FI64164C - Foerfarande foer framstaellning av 2-(2-acylamino-2-desoxi-(d)-glukosyl-3-0)-alkankarboxylsyrapeptid-derivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 2-(2-acylamino-2-desoxi-(d)-glukosyl-3-0)-alkankarboxylsyrapeptid-derivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI64164C FI64164C FI763541A FI763541A FI64164C FI 64164 C FI64164 C FI 64164C FI 763541 A FI763541 A FI 763541A FI 763541 A FI763541 A FI 763541A FI 64164 C FI64164 C FI 64164C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- deoxy
- carbamoyl
- benzyl
- water
- glucopyranoside
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 79
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 61
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims description 3
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 160
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 124
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 105
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- -1 benzyl radicals Chemical class 0.000 description 64
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 47
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 31
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 30
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 30
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 27
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 17
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 14
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 14
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 10
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 10
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 10
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 10
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 9
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 8
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethyl-1,2-oxazol-2-ium-5-yl)benzenesulfonate Chemical compound O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- WGIVURYDDUMTGJ-NHMWIVBRSA-N CC(N[C@H]([C@H]1OCC(O)=O)[C@@H](OCC2=CC=CC=C2)O[C@H](CO)[C@H]1O)=O Chemical compound CC(N[C@H]([C@H]1OCC(O)=O)[C@@H](OCC2=CC=CC=C2)O[C@H](CO)[C@H]1O)=O WGIVURYDDUMTGJ-NHMWIVBRSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 230000002434 immunopotentiative effect Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYZAGTDAHUIRQA-CRCLSJGQSA-N L-alanyl-D-glutamic acid Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CCC(O)=O VYZAGTDAHUIRQA-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- VLTDBILPDKRMSH-MBQAPQQFSA-N (2S)-2-aminopropanoic acid benzyl (4R)-4,5-diamino-5-oxopentanoate 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.C(C1=CC=CC=C1)OC(CC[C@@H](N)C(N)=O)=O.N[C@@H](C)C(=O)O VLTDBILPDKRMSH-MBQAPQQFSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ULQPAWYOMMXUOS-OOSKHDCMSA-N 2-[(3R,4R,5R,6R)-3-amino-2,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]acetic acid Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@@H]([C@H]([C@@]1(O)CC(=O)O)O)CO ULQPAWYOMMXUOS-OOSKHDCMSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 3
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- HSDUZTTWPNJKPQ-UYXJWNHNSA-N (2R)-2-[[(2S)-2-aminopropanoyl]amino]pentanediamide hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CCC(=O)N)C(=O)N HSDUZTTWPNJKPQ-UYXJWNHNSA-N 0.000 description 2
- JDRAOGVAQOVDEB-KTKRTIGZSA-N (3-hydroxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-6-yl) (z)-octadec-9-enoate Chemical compound OC1COC2C(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC21 JDRAOGVAQOVDEB-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropene Chemical compound COC(C)=C YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- URYJJPWKHYCEFA-UOERWJHTSA-N dimethyl (2r)-2-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]pentanedioate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)CC[C@H](C(=O)OC)NC(=O)[C@H](C)N URYJJPWKHYCEFA-UOERWJHTSA-N 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N glucosamine group Chemical group OC1[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 2
- ZDGGJQMSELMHLK-UHFFFAOYSA-N m-Trifluoromethylhippuric acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZDGGJQMSELMHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 125000001446 muramyl group Chemical group N[C@@H](C=O)[C@@H](O[C@@H](C(=O)*)C)[C@H](O)[C@H](O)CO 0.000 description 2
- WTBAHSZERDXKKZ-UHFFFAOYSA-N octadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O WTBAHSZERDXKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- NWLREMKEFHDCSV-FYZOBXCZSA-N tert-butyl (4r)-4,5-diamino-5-oxopentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)CC[C@@H](N)C(N)=O NWLREMKEFHDCSV-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAFKUZYWNCHOHT-CRCLSJGQSA-N (2R)-2-[[(2S)-2-amino-3-hydroxypropanoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(=O)O)C(=O)O LAFKUZYWNCHOHT-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical compound NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 description 1
- GKHCBYYBLTXYEV-LBELIVKGSA-N (2r,3s,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-phenylmethoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OCC1=CC=CC=C1 GKHCBYYBLTXYEV-LBELIVKGSA-N 0.000 description 1
- VIQPJYYBNXYJAE-UOERWJHTSA-N (4R)-4-[[(2S)-2-aminopropanoyl]amino]-5-(dimethylamino)-5-oxopentanoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C([C@H](NC([C@@H](N)C)=O)CCC(=O)O)=O)C VIQPJYYBNXYJAE-UOERWJHTSA-N 0.000 description 1
- NKUHWWPUOXOIIR-CRCLSJGQSA-N (4r)-5-amino-4-[[(2s)-2-azaniumylpropanoyl]amino]-5-oxopentanoate Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(N)=O)CCC(O)=O NKUHWWPUOXOIIR-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- LSJCKEGOHYRWGV-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C=CC(C(O)=O)(OCC)N(OCC)C2=C1 LSJCKEGOHYRWGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical class C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNGZOOYFZQCZBS-RNMRRNDGSA-N 2-[(2R,3R,4S)-3,4,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]acetic acid Chemical compound C(=O)(O)C[C@]1(CC(O)O[C@@H]([C@H]1O)CO)O JNGZOOYFZQCZBS-RNMRRNDGSA-N 0.000 description 1
- LRNCXOVMHBSIQD-LMLQULGWSA-N 2-[(2r,3r,4r,5r,6s)-5-acetamido-3,4-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-phenylmethoxyoxan-4-yl]acetic acid Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H](O)[C@](CC(O)=O)(O)[C@@H](NC(=O)C)[C@H]1OCC1=CC=CC=C1 LRNCXOVMHBSIQD-LMLQULGWSA-N 0.000 description 1
- OIBLUAANZMMKGA-CNAZJETESA-N 2-[(3R,4R,5R,6R)-3-[(2-acetamidoacetyl)amino]-2,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]acetic acid Chemical compound N(C(=O)C)CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@@H]([C@H]([C@@]1(O)CC(=O)O)O)CO OIBLUAANZMMKGA-CNAZJETESA-N 0.000 description 1
- LEBNANVSLFFGOB-FASZPHOHSA-N 2-[(3R,4R,5S,6R)-3-benzamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxyacetic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)N[C@H]1C(O)O[C@@H]([C@H]([C@@H]1OCC(=O)O)O)CO LEBNANVSLFFGOB-FASZPHOHSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCJODSMQBXMELN-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazol-2-ium Chemical compound O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JCJODSMQBXMELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKUKMDNHGBXAPN-UHFFFAOYSA-N 3H-1,2-oxazol-3-ide Chemical compound O1N=[C-]C=C1 GKUKMDNHGBXAPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWOPHJSSBMABBD-QRPNPIFTSA-N 4-methylbenzenesulfonate;[(2s)-1-oxo-1-phenylmethoxypropan-2-yl]azanium Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NWOPHJSSBMABBD-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXQDLEHCXQQSCH-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1,2-oxazole Chemical compound O1N=CC=C1C1=CC=CC=C1 BXQDLEHCXQQSCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010042708 Acetylmuramyl-Alanyl-Isoglutamine Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BENGGCLGRKUEGC-HHHGZCDHSA-N C(C)(=O)NO[C@H]1C(OCC2=CC=CC=C2)O[C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O)CO Chemical compound C(C)(=O)NO[C@H]1C(OCC2=CC=CC=C2)O[C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O)CO BENGGCLGRKUEGC-HHHGZCDHSA-N 0.000 description 1
- TYBPKMHHTOMNOR-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OC1N(C2=CC=CC=C2C=C1)C(=O)OCC Chemical compound C(C)(=O)OC1N(C2=CC=CC=C2C=C1)C(=O)OCC TYBPKMHHTOMNOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEWVFCKOIREKDZ-NZBFACKJSA-N C(C1=CC=CC=C1)O[C@@H]1[C@](O)([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)NC(CC)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)O[C@@H]1[C@](O)([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)NC(CC)=O VEWVFCKOIREKDZ-NZBFACKJSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOGIHDTWJSHDRF-SOVKYJEMSA-N Cl.C(C)(C)(C)OC(CC[C@@H](N)C(N)=O)=O.N[C@@H](CCC)C(=O)O Chemical compound Cl.C(C)(C)(C)OC(CC[C@@H](N)C(N)=O)=O.N[C@@H](CCC)C(=O)O QOGIHDTWJSHDRF-SOVKYJEMSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- CLMZMILVSHKNLI-HONWWXKESA-N N-Glycolyl-Muramic Acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@@H]1NC(=O)CO CLMZMILVSHKNLI-HONWWXKESA-N 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- SRTICSKFRSWAOL-SECBINFHSA-N N[C@@](NC(C(C)C)=O)(CCC(=O)O)C(=O)O Chemical compound N[C@@](NC(C(C)C)=O)(CCC(=O)O)C(=O)O SRTICSKFRSWAOL-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanol Chemical compound OC.CC(O)=O ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant effect Effects 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 229940059756 arava Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWAPCRSSMCLZHG-UHFFFAOYSA-N cyclopentylidene Chemical group [C]1CCCC1 PWAPCRSSMCLZHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N decanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCC(Cl)=O IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- UFJCWHGKEGWBCF-ZKKBRJJYSA-N dibenzyl (2r)-2-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]pentanedioate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C([C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 UFJCWHGKEGWBCF-ZKKBRJJYSA-N 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- AEDZKIACDBYJLQ-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;hydrate Chemical compound O.OCCO AEDZKIACDBYJLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOC(C)=O NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000013905 glycine and its sodium salt Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000035931 haemagglutination Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000021760 high fever Diseases 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000000968 medical method and process Methods 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N muramyl dipeptide Chemical group OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N 0.000 description 1
- SKOZFDIGKDPQBO-UHFFFAOYSA-N n-[4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-phenylmethoxyoxan-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1=CC=CC=C1 SKOZFDIGKDPQBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000172 poly(styrenesulfonic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 1
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrate Chemical compound O.[Na] NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000004367 thymic lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/001—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure
- C07K9/005—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure containing within the molecule the substructure with m, n > 0 and m+n > 0, A, B, D, E being heteroatoms; X being a bond or a chain, e.g. muramylpeptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
ΓβΙ m1^uulutusjulkaisu
Ma (11) utläggningsskmft 64164 c (45) p ’ ’ ’ ’'': ^ v ' (51) K».ik.3/i«.a3 G 07 H 15/04, 15/18 SUOMI—FIN LAN D (21) Pitanttlhakunu*— Pstantanattkning 7635^*1 (22) H«k*ml»ptJY* — AnaAkntngvdkg 09.12.76 * * (23) Alkuplivt—GIMgh«t>dag 09.12.76 (41) Tulkit julkMcsI — Bihrit offamMg 11.06.77
Patentti- la rekisterihallitu· .... ......... . . , _ * (44) Nlhttvlktlpanon μ kuuLfcilkalsun pvm. —
Patent* och regitterctyrelaen Amekan uttogd oeh utlakrifun publkvrad 30.06.83 (32)(33)(31) Pyydetty utuolkvut—Begird priorket 10.12.75
Sveitsi-Schweiz(CH) 160^2/75 (71) Ci ba-0ei gy AG, CH-U002 Ban ei , fJveitni-öchvoi x.(CIl)
Gerhard Janehang, Hot,l Lageri, dunuilnv [Ltnnok , BirnfeJ den ,
Alex Cole, Mutten·/., i'.vei t:; i-flehwe i 7, (01!), Albert Ilari, mrum ,
Oren/.neh, lin.knn.11 l.i i t toi,arava) ta-KörbiimJnropiib] ikcri Ty::k I and(DK) { (Ά ) Oy Jalo Anl,~Wuorj non Ai) {'jh ) Meno to Lmä 2-(2-aiiyyliami no-2-denokni- (i>)-glukoi;yy 1 i -3-0)-aikaani -karboknyylihappopeptidijohdannainten valmistumiaekai - Förfarande för framställning av 2-(2-acylamino-2-desoxi-(D)-glukouyl-3-0)--alkankarboxylsyrapeptid-derivat Tämä keksintö koskee analogiamenetelmää sellaisten immunomodu-loivien 2-(2-asyyliamino-2-desoksi-(D)-glukosyyli-3-θ)-alkaanikarbo-nihappopeptidijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on W*6 \o ^V0 - Ri a» V1—r ?
/ NH - c - R
R, “ G - H
2 \ R7 Ro (D) N I7 I8 CO - NH - CH - CONH - CH(CH,)- - R- (L) (D) 2 1 9 jossa r tarkoittaa alkyylitähdettä tai mahdollisesti alempialkyylillä substituoitua fenyylitähdettä, vetyä, ai- 2 64164 kyyli tai bentsyylitähdettä, R2 vetyä tai alempialkyvliä, ja Rg vetyä tai alkanoyyliä, R? vetyä, alempialkyyliä, hydroksimetyyli tai fenyyliä, Rg karboksyyliä, karbamoyyliä, N-alempialkyylikarbamoyyliä, N-bentsyylikarbamoyyli, N-(karbamoyyli-metyyli)-karbamoyyli tai alem-pialkoksikarbonyyliä, ja Rg karboksyyliä, karbamoyyliä, N-alempial-kyyli-karbamoyyliä tai alempialkoksikarbonyyliä, edellyttäen, että alkyylitähde R sisältää enemmän kuin yhden hiiliatomin, mikä tähde R2 tarkoittaa metyyliä, tai mikäli tähde R2 tarkoittaa vetyä ja Rg ja Rg kumpikin karboksyyliryhmää, sellaisten yhdisteiden suoloja, joissa yhdisteissä on vapaita karboksyyliryhmiä.
Seuraavassa tarkoittavat sanonnalla "alempi” merkityt tähteet, radikaalit tai yhdisteet sellaisia, jotka sisältävät enintään 7, ensisijassa enintään 4 hiiliatomia, mikäli toisin ei ole mainittu.
Alkyyli on erityisesti alempialkyyli, esim. isopropyyli, suora tai haarautunut, mielivaltaisesta asemasta sitoutunut butyyli, pen-tyyli, heksyyli tai heptyyli, ja ennenkaikkea metyyli, etyyli tai n-propyyli.
Alkanoyylissä on mieluimmin 2-18 hiiliatomia ja se on esim. asetyyli tai propionyyli.
Alempialkoksi on varsinkin metoksi tai etoksi, edelleen n-pro-poksi, isopropoksl, n-butoksi tai isobutoksi.
Alempialkoksikarbonyyliryhminä ovat varsinkin metoksikarbonyyli tai etoksikarbonyyli, mutta myös n-propoksikarbonyyli tai isopropok-sikarbonyyli mainittava.
Edellämainituissa yhdisteissä, joissa R2 merkitsee alkyylitäh-dettä, glukosiamiinitähteen 3-asemassa olevaan happiatomiin kytketyn R2_etikkahappoamiditähde on optisesti aktiivinen, ts. se on D-muo-dossa. Jos R^ ei ole vety, on R^-aminoetikkahappo L-muodossa.
Uudet yhdisteet ovat aina substituenttiensa laadun mukaisesti neutraaleja tai happamia yhdisteitä. Jos niissä on ylimääräisiä happamia ryhmiä, ne muodostavat suoloja emästen, kuten ammoniumsuoloja tai suoloja alkali- tai maa-alkalimetallien, kuten natriumin, kaliumin, kalsiumin tai magnesiumin kanssa.
Muramyylipeptidit ovat ennestään tunnettuja.
Julkaisussa J.Med.Chem. 9, 971-973 (1966) on kuvattu, tosin ilman käyttö- tai vaikutusmainintaa, kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R tarkoittaa metyyliä, R1, R4 ja R^ vetyä, R? metyyliä, Rg ja 3 64164
Rg karboksia ja R£ vetyä tai metyyliä.
DE-hakemusjulkaisu 24 50 355 koskee ymppiaineita, jotka sisältävät immunogeenisen aineen ja adjuvanssin, joka koostuu monomeeris-tä tai tästä monomeeristä johdetusta oligomeeristä, joka monomeeri on N-asetyyli- tai N-glykolyyli-muramiinihappo, johon on liittynyt 2-8 aminohaposta koostuva peptidiketju. Tämän peptidiketjun ensimmäinen aminohappo on alaniini, seriini tai glysiini, ja toinen aminohappo on glutamiinihappo tai asparagiinihappo.
Tämän hakemusjulkaisun piiriin kuuluvat siis vain sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R tarkoittaa metyyliä tai hydrok-simetyyliä, tähteet R1 , R. ja R,. vetyä, tähde R~ metyyliä ja tähde R^ metyyliä, hydroksimetyyliä tai vetyä. Toisen aminohapon karbok-syylit voivat olla vapaassa muodossa tai N-substituoimattoman amidin muodossa.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti selvä immuunipotensoiva vaikutus. Tämä voidaan osoittaa seuraavassa selitetyn koejärjestelmän avulla: 1. Soluimmuniteetin potensointi in vivo: ovalbumiiniin nähden myö-häistyyppisen yliherkkyyden voimistuminen marsuissa.
Pirbright-marsuja immunisoidaan päivänä 0-10 mg:11a ovalbumii-nia täydellisessä Freund'in adjuvanssissa, ruiskuttamalla kulloinkin 0,1 ml antigeeni-adjuvanssi-seosta molempiin takakäpäliin. 4 viikkoa myöhemmin aikaansaadaan ihoreaktiot ruiskuttamalla intrakutaani-sesti 100 yg ovalbumiinia 0,1 ml:ssa puskuroitua fysiologista suolaliuosta ja määritetään kvantitatiivisesti 24 tunnin kuluttua punoituksen pinta-alan ja ihon paksuuden lisäyksen perusteella laskettu reaktiotilavuus. 24 tunnin kuluttua (myöhäistyyppireaktio) havait tua reaktiotilavuuden antigeenispesifistä kasvua käytetään soluväli-tetyn immuniteetin mittana. Ovalbumiini on liian heikko immunigee-ni, jotta se sellaisenaan tai vesiöljyemulsiona epätäydellisen Freund' in adjuvanssin kanssa (10 osaa ovalbumiiniliuosta 0,9 %:sessa nat-riumkloridissa sekoitettuna 8,5 osan kanssa Bayol F:ää ja 1,5 osan kanssa Arlacel A:ta) pystyisi indusoimaan myöhäistyyppireaktion, vaan tehokkaan immunisoinnin aikaansaamiseksi sitä on käytettävä täydellisessä adjuvanssissa mykobakteereiden kanssa (5 mg kuollutta ja lyofilisoitua M butyrium’ia 10 ml kohti Bayol F:ää/Arlacel A:ta). Koeyhdistciden immunipotensoivan vaikutuksen osoittamiseksi voidaan 4 64164 nämä lisätä mykobakteereiden asemasta 10-100 yg:n annoksina antigee-ni-öljyseokseen.
Keksinnön mukaiset glukoosiamiinipeptidit pystyvät matkimaan mykobakteereiden vaikutusta selitetyssä koejärjestelmässä ja ovat niitä kvantitatiivisesti parempia.
Ovalbumiiniin nähden myöhäistyyppisen reaktiviteetin huomattava potensoiti voidaan myös aikaansaada lisäämällä edellämainittuja yhdisteitä ei antigeeni-öljyseokseen, vaan antamalla niitä subkutaani-sesti keittosuolaliuoksena 10-100 yg:n annoksina eläintä kohti muutamina päivinä immunisoinnin jälkeen (esim. päivinä 0, 1, 2, 5, 6 ja 7) .
Näin on osoitettu, että edelläselitetyt yhdisteet pystyvät potensoimaan soluimmuniteetin huomattavasti ja tällöin sekä seoksena itse antigeenin kanssa (adjuvanssivaikutus rajoitetummassa merkityksessä), sekä myös annettaessa niitä eri aikaan ja paikkaan kuin antigeeni-injektio (systeeminen immuunipotensointi).
2. Humoraalisen immuniteetin potensointi in vivo: vasta-aine-muodos-tuksen lisääntyminen naudan seerumialbumiinia (BSA) vastaan hiiressä NMRI-hiiriä immunisoidaan ruiskuttamalla intraperitoneaalises-ti (i.p.) 10 yg presipitaattivapaata BSA:ta päivänä 0, 9, 15 ja 29 päivää myöhemmin otetaan seeruminäytteitä ja määritetään niiden anti-BSA-vasta-ainepitoisuus passiivisella hemagglutinaatio-tekniikalla. Käytettyinä annoksina on liukoinen BSA subimmunogeeninen vastaanotta-jaeläimille, ts. se ei pysty aikaansaamaan vasta-aineiden muodostu-msita lainkaan tai muodostus on erittäin vähäistä. Hiirien lisäkä-sittely tietyillä immuunipotensoivilla aineilla ennen antigeenien antamista tai sen jälkeen aikaansaa vasta-ainepitoisuuden kasvun seerumissa. Käsittelyn teho ilmaistaan saavutettuna Score-arvona, ts. log2-pitoisuuserojen summana kolmena näytteenottopäivänä.
Keksinnön mukaiset yhdisteet pystyvät intraperitoneaalisesti tai subkutaanisesti (s.c.) annettuina annoksissa 100-300 mg/kg/päivä viitenä peräkkäisenä päivänä (päivät 0-4) immunisoinnin jälkeen BSA:11a, huomattavati lisäämään vasta-aineiden muodostusta BSA:ta vastaan.
Mainittujen yhdisteiden immuunistimuloiva vaikutus on vastakohtana muihin bakteriaalisiin immunoleptisiin aineisiin nähden (esim.
LPS E.coli'sta) antigeenistä riippuvainen: ruiskuttamalla uusia yhdisteitä aikaansaadaan anti-BSA-pitoisuuden kasvu vain BSA-immunisoi- I! 6 416 4 duissa, muttei immunisoimattomissa hiirissä. Maininnanarvoista on, että mainittujen yhdisteiden s.c.-annostus on yhtä tehokas kuin niiden i.p.-annostus, ts. havaittu immuunipotensoiva vaikutus on systeeminen eikä ole riippuvainen siitä annetaanko stimulanssia samaa tietä kuin antigeeniä tai sekoitettuna antigeenin kanssa, niinkuin asianlaita on klassisten adjuvanssien ollessa kysymyksessä.
Selitetyillä kokeilla on osoitettu että selitetyntyyppiset yhdisteet pystyvät potensoimaan myös humoraalista immuniteettiä spesifisesti, että ne parantavat immunologista ärsytysvastareakiota ja että niiden immuunipotensoiva vaikutus johtuu immuunijärjestelmän systeemisestä aktivoinnista.
3. Humoraalisen immuniteetin potensointi in vitro: T-solu-substituoi-va vaikutus hiiripernasolujen vasta-ainevastareaktiossa schaferytro-syyttejä (SE) vastaan.
Vasta-aine-vastareaktion indusoimiseksi tarvitaan monessa tapauksessa kateenkorvasta peräisin olevia lymfosyyttejä (T-soluja). Nämä solut toimivat yhdessä vasta-aineista muodostuvien lymfosyyttien edeltäjien (B-solujen) kanssa ja auttavat näitä, stimuloimalla niinkut-sutuilla T-riippuvaisilla antigeeneillä, reagoimaan proliferaatiolla, differentoinnilla ja vasta-ainesynteesillä. Kongenitaalisesti atyy-misten nu/nu hiirien pernasolususpensiot eivät sisällä lainkaan funktionaalisia T-soluja eivätkä pysty esim. in vitro SE:n läsnäollessa muodostamaan mitään anti-SE-vasta-aineita. Yllättävästi keksinnön mukaiset yhdisteet pystyvät korvaamaan funktionaalisesti T-solut tällaisissa viljelmissä ja aikaansaamaan vasta-aine-vastareaktion SE:tä vastaan. Lisäämällä näitä aineita nu/nu pernasoluviljelmiin SE:n läsnäollessa kasvaa neljän päivän sisällä vasta-aineita muodostavien solujen lukumäärä huomattavasti. Havainnot osoittavat, että mainitut yhdisteet pystyvät potensoimaan humoraalista vasta-aine-muodostusta in vitro ja kompensoimaan T-solusysteemissä esiintyvän defektin.
4. Selektiivinen mitoqeniteetti B-soluihin nähden: proliferaatiota edistävä vaikutus B-lymfosyytti-viljelmissä.
Pitkälle rikastettujen B-lymfosyyttien (kongenitaalisesti atyy-misten nu/nu hiirien imusolukesoluja), sekä erittäin puhtaiden epäkypsien ja kypsien T-lymfosyyttien (kateenkorvasoluja vast, kortiso-niresistentteja, ts. 48 tuntia kortisoniruiskeen jälkeen jäljellä olevien kateenkorvasoluja Balb/c-hiiristä) suspensiota inkuboidauu 6 64164 3 koeyhdisteiden läsnäollessa kolme päivää. H -tymidiinin inkorporointia lymfosyytteihin viljelyajanjakson 18 viimeisen tunnin aikana pidetään proliferaatioaktiviteetin mittana.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat B-lymfosyytteihin (ts. vasta-aineita muodostavien solujen edeltäjien) mutta ei T-lymfosyytteihin nähden mitogeenisia.
Niinpä ne pystyvät kiihdyttämään niiden lymfosyyttien prolife-raatiota jotka osallistuvat humoraaliseen immuunivastareaktioon.
5. Siedettävyys♦
Vaikkakin edelläselitettyjen yhdisteiden potensoiva vaikutus esiintyy marsuissa esimerkiksi jo 0,05 mg/kg/s.c.:n yksittäisannok-sen jälkeen, hiiressä 5 x 10 mg/kg:n s.c. annosten jälkeen, ei voitu havaita mitään toksisia vaikutuksia hiirissä edes 5 x 300 mg/kg:n i.p. annosten jälkeen. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on näinollen erittäin laaja terapeuttinen vaikutus.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on taipumus potensoida seoksena antigeenin kanssa tämän immunogeniteettiä, ja myös systeemisesti annettuina käsiteltävän organismin immunologista reaktiviteettia. Niinpä pystyvät mainitut yhdisteet edistämään sekä solu- että humo-raalista immuniteettia että aktivoimaan niitä lymfosyyttejä, jotka vastaavat vasta-aineiden muodostuksesta.
Uusia yhdisteitä voidaan täten käyttää adjuvansseina sekoitettuina rokotusaineiden kanssa parantamaan rototustulosta ja parantamaan humoraalista vasta-aineista ja/tai soluimmuniteetista johtuvan infektiosuojän bakteerisia, viraalisia tai parasitäärisiä ärsykkeitä vastaan.
Lisäksi voidaan selitettyjä yhdisteitä käyttää sekoitettuina mitä erilaisimpien antigeenien kanssa adjuvansseina antiseerumien kokeellisessa ja teollisessa valmistuksessa terapiaa ja diagnostiikkaa varten ja immunologisesti aktivoitujen lymfosyyttipolulaatioiden indusoimi seksi solu-transfermenetelmiä varten.
Lisäksi voidaan uusia yhdisteitä käyttää myös ilman samanaikaisesti annettavaa antigeeniä edistämään jo tiedottamattomasti edistyviä immuunireaktioita ihmisessä ja eläimessä. Yhdisteet sopivat täten erityisesti kehon oman vastustuskyvyn stimuioimiseksi, esim. kroonisissa ja akuuttisissa tulehduksissa tai selektiivisissä (anti-geenispesifisissä) immunologisissa defekteissä, sekä synnynnäisissä, 7 64164 mutta myös jälkeenpäin ilmenneissä (ts. ei antigeenispesifisissä) immunologisissa defektiolotiloissa, joita esiintyy iän mukaan, vaikeiden primäärisairauksien yhteydessä ja ennenkaikkea ionisoivilla säteilyillä tai immuunisupressiivisesti vaikuttavilla hormooneilla suoritetun terapian jälkeen. Mainittuja yhdisteitä voidaan näinollen edullisesti antaa myös yhdessä tulehdusta vastustavien antibioottien, kemoterapeuttisten aineiden tai muiden lääkintämenetelmien yhteydessä, vastustamaan immunologisia vaurioita. Lisäksi sopivat edelläse-litetyt aineet myös ihmisissä ja eläimissä esiintyvien infektiosairauksien yleiseen profylaksiaan.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä rakenteellisesti ja ominaisuuksiinsa nähden lähinnä olevat ja ennestään tunnetut ja tekniikan tasosta edullisena esiintynyt aine on N-asetyyli-muramyyli-L-alanyyli-D-iso-glutamiini, joka myös voidaan sanoa 2-asetamido-3-0-{D-1-(L-1-karba-moyyli-3-karboksipropyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli }- 2-desoksi-D-glukoosiksi tai 2-(2-asetamido-2-desoksi-D-glukos-3-0-yyli)-D-propionyyli-L-alanyyli-D-isoglutamiiniksi.
Tämän aineen ominaisuuksia on julkaisussa DE-OS 27 18 010 (etuoikeus 26.4.1976) verrattu sellaisiin yhdisteisiin, jotka osaksi on selitetty myös tässä hakemuksessa.
Mainitun saksalaisen hakemusjulkaisun esimerkin 16 taulukossa vastaavat:
Yhdiste 1 sivulla 205 edellämainittua tunnettua vertailuyhdistettä. Yhdiste 1 sivulla 206 esimerkin 5 mukaista lopputuotetta,
Yhdiste 2 sivulla 206 esimerkin 2 mukaista lopputuotetta,
Yhdiste 3 sivulla 206 esimerkin 37 mukaista lopputuotetta,
Yhdiste 4 sivulla 206 esimerkin 39 mukaista lopputuotetta.
Yhdiste 9 sivulla 206 esimerkin 7 mukaista lopputuotetta, ja
Yhdiste 1 sivulla 207 esimerkin 4 mukaista lopputuotetta.
Taulukko osoittaa, että kaikki edellämainituissa esimerkeissä selitetyt yhdisteet ovat paremmat kuin tekniikan tasoon kuuluva ver-tailuyhdiste. Erikoisen selvästi käy tämä paremmuus ilmi, kun verrataan ei-toivottuja sivuvaikutuksia. Niinpä nähdään mainitun hakemus julkaisun esimerkistä 17B, sivut 210 ja 211, että kissat reagoivat tekniikan tasoon kuuluvan vertailuyhdisteen 1500 ug:n annokseen pahoinvoinnilla, ripulilla, depressiolla, ruokahalun puutteella ja korkealla kuumeella, kun taas antamalla samansuuruinen annos tämän hakemuksen esimerkissä 2 seliteltyä ainetta, oi voitu todeta minkäänlaisia hyvinvointia häiritseviä oireita.
8 64164 Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet eroavat siis sekä rakenteellisesti että kokonaisvaikutukseltaan aikaisemmin tunnetuista yhdisteistä. Ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2 merkitsee vetyä, ovat lisäksi puuttuvan asymmetriakeskuksen johdosta paljon helpommin valmistettavissa kuin analogiset yhdisteet, joissa R2 on alempialkyyli. Keksinnön mukaan on havaittu, että ensimmäinen, muramyylipeptidiin sidottu amii-nihappo vaatimuksen puitteissa voi vaihella ilman että immunomoduloiva vaikutus häviää, mutta että toisen aminohapon aina täytyy olla gluta-miinihappo tai jonkin sen amideista tai estereistä. Tämä havainto oli yllättävä eikä se ollut ennakolta arvattavissa ensimmäisen aminohapon vaihtelumahdollisuuksiin nähden, koska peptideistä on aivan yleisesti tunnettua, ettei yhtä ainoata aminohappoa voida vaihtaa toiseen, ilman että ko. peptidin alkuperäinen biologinen vaikutus häviää.
Erityisen arvokkaita ovat yhdisteet, joissa R2 tarkoittaa vetyä ja muut tähteet samaa kuin edellä.
Erityisen maininnanarvoisia ovat yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, jossa R tarkoittaa alempialkyyliä tai fenyyliä, R^ vetyä tai alempialkyyliä, R2 vetyä tai metyyliä, R4 ja Rg vetyä, R? vetyä, alempialkyyliä tai hydroksimetyyliä, Rg karbamoyyliä ja Rg karboksyyliä, edellyttäen, että alempialkyylitähteessä R on enemmän kuin yksi hiili-atomi, mikäli R2 tarkoittaa metyyliä, sekä niiden suolat.
Erityisesti mainittakoon kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R tarkoittaa alempialkyyliä tai fenyyliä, R1 vetyä, R2 vetyä tai metyyliä, R4 ja Rg vetyä, R7 vetyä, metyyliä tai hydroksimetyyliä, Rg karbamoyyliä ja Rg karboksyyliä, edellyttäen että alempialkyylitähde R sisältää enemmän kuin yhden hiiliatomin, mikäli R2 tarkoittaa metyyliä, ja niiden suolat.
Uudet yhdisteet voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla siten, että yhdiste, jonka kaava on CHjOR6° K ,0 Vo - R. (III) r4°o/i—r
/ NH - X - R
R, - CH
2 <°>\cooH
jossa X, R ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R°, R4 ja Rg tarkoittavat tähteitä R.j, R4 vast. Rg tai helposti lohkaistavissa olevaa suo-jaryhmää, tai sen reaktiokykyinen happojohdannainen kondensoidaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 11 9 6 416 4 ?7 ?8 0
Η-,Ν - CH - CONH - CH(CH0)0 - Rq IV
2 (L) (D) 2 2 9 jossa R°, Rg ja R° tarkoittavat samaa kuin , R^, Rg ja R^ edellyttäen, että näissä tähteissä läsnäolevat karboksyyli- ja haluttaessa vapaat hvdroksyyliryhmät ovat suojatut helposti lohkaistavilla suojaryhmil-lä, ja mahdollisesti läsnäolevat suojaryhmät lohkaistaan.
Kondensaatio tapahtuu esimerkiksi siten, että kaavan III mukainen yhdiste aktivoidun karbonihapon muodossa saatetaan reagoimaan aminoyhdisteen IV kanssa, tai että happo III saatetaan reagoimaan yhdisteen IV kanssa, jonka aminoryhmä on aktivoidussa muodossa. Aktivoitu karboksyyliryhmä voi esimerkiksi olla happoanhydridi, mieluimmin seka-anhydridi, kuten happoatsidi, happoamidi, kuten imidat-solidi, isoksatsolidi tai aktivoitu esteri. Aktivoituina estereinä mainittakoon esimerkiksi: syaanimetyyliesteri, karboksimetyyliesteri, p-nitrofenyylitioesteri, p-nitrofenyyliesteri, 2,4,5-trikloorifenyy-liesteri, pentakloorifenyyliesteri, N-hydroksisukkiini-imidiesteri, N-hydroksiftaali-imidiesteri, 8-hydroksikinoliiniesteri, 2-hydroksi- 1,2-dihydro-l-karboetoksi-kinoliiniesteri, N-hydroksipiperidiinies-teri tai enoliesterit, jotka on saatu N-etyyli-5-fenyyli-osoksatso-lium-3'-sulfonaatilla. Aktivoituja estereitä voidaan saada mahdollisesti myös karbodi-imidin kanssa lisäämällä N-hydroksisukkiini-imidiä, tai substituoimattoman tai esim. halogeenilla, metyylillä tai nietoksilla substituoidun 1-hydroksibentsotriatsolin, 3-hydroksi-4-okso- 3,4-dihydro-bentsofd}-1,2,3-triatsiinin kanssa.
Aminoryhmä on esimerkiksi aktivoitu reaktiolla fosfiittiamidin kanssa.
Reaktioista aktivoitujen estereiden kanssa mainittakoon erityisesti ne joissa käytetään N-etyyli-5-fenyyli-isoksatsolium-3'-sulfo-naattia (Woodward-reagenssia K) tai 2-etoksi-l,2-dihydro-l-karboetok-si-kinoliinia tai karbodi-imidiä.
Helposti lohkaistavia suojaryhmiä ovat ne jotka ovat tunnettuja peptidi- vast, sokerikemiasta. Karboksyyliryhmien suojaryhmistä mainittakoon erityisesti tertiäärinen butyyli, bentsyyli tai bents-hydryyli, ja hydroksiryhmien suojaryhminä erityisesti asyylitähteet, esim. alempialkanoyylitähteet, kuten asetyyli, aroyylitähteet, bent-soyyli ja ennenkaikkea hiilihaposta peräisin olevat tähteet, kuten bentsyylioksikarbonyyli tai alempialkoksikarbonyyli, tai alkyyli, erityisesti tert. butyyli, mahdollisesti nitrolla, alempialkoksilla tai halogeenilla substituoitu bentsyyli tai tetrahydropyranyyli tai 10 641 64 mahdollisesti substituoidut alkylideenitähteet, jotka yhdistävät happiatomit 4- ja 6-asemassa. Tällaisia alkylideenitähteitä ovat erityisesti alempialkylideeni-, ensisijassa etylideeni-, isopropylidee-ni- tai propylideenitähde tai mahdollisesti substituoitu, mieluimmin p-asemassa substituoitu bentsylideenitähde.
Nämä suojaryhmät voidaan lohkaista sinänsä tunnetulla tavalla. Niinpä ne voidaan poistaa hvdrogenolyyttisesti esim. vedyllä jalometalli-, kuten palladium- tai platinakatalysaattorin läsnäollessa tai happamella hydrolyysillä.
Käytetyt lähtöaineet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla. Niinpä voidaan kaavan III mukaiset yhdisteet saada esim. saattamalla vastaava, 3-asemassa substituoimaton sokeri reagoimaan halogeeni-R2~etikkahapon, jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, ja niiden estereiden kanssa, vahvan emäksen läsnäollessa. Tällöin halogeeni on mieluimmin bromi tai ensisijassa kloori .
Toinen menetelmämuunnos uusien glukoosiani!inijohdannaisten valmistamiseksi käsittää sen, että sinänsä tunnetulla tavalla yhdiste, jonka kaava on CH2 - OR° i.....—'\ (o Wo - rt v »; - h y
/ NH - X - R
R, - CH
\ R° \ ?7 (D) CONH - CH - COOH (L) jossa R, R°, Rj, R^, Rg ja R° tarkoittavat samaa kuin edellä, kon-densoidaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
H2N - CH - (CH2)2 - R° VI
(l>) jossa Rg ja Rg tarkoittavat samaa kuin edel lä, (»del lyttäen että tähteissä Ry, Rg ja Rg läsnäolevat karboksyyli- ja haluttaessa vapaat hydroksiryhmät ovat suojatut helposti lohkaistavissa olevilla suoja- li n 64164 ryhmillä, ja mahdollisesti läsnäolevat suojaryhnät lohkaistaan.
Kondensaatio tapahtuu tällöin esim. siten, että yhdiste V aktivoidun karboksyylibapon muodossa saatetaan reagoimaan aminoyhdisteen VI kanssa, tai että happo V saatetaan reagoimaan yhdisteen VI kanssa, jonka aminoryhmät ovat aktivoidussa muodossa. Aktivoitu karboksyyli-ryhmä voi olla esimerkiksi happoanhydridi, mieluimmin seka-anhydridi, happoamidi tai aktivoitu esteri. Tällaisena tulevat kysymykseen erityisesti edellämainitut happoanhydridit, amidit tai esterit. Amino-ryhmä on esimerkiksi aktivoitu reaktiolla fosfiittiamidin kanssa.
Myös helposti lohkaistavissa olevat suojaryhmät vastaavat jo edellämainittuja ryhmiä. Ne voidaan lohkaista sinänsä tunnetulla tavalla; esim. hydrogenolyyttisesti esimerkiksi vedyllä jalometalli-, kuten palladium- tai platinakatalysaattorin läsnäollessa tai happa-mella hydrolyysillä.
Lähtöaineet voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla. Niinpä voidaan esim. vastaava, 3-asemassa substituoimaton sokeri saattaa reagoimaan halogeeni-R2-asetamido-R°-etikkahapon kanssa, tai kaavan III mukainen yhdiste voidaan saattaa reagoimaan amino-R^-etikkahapon kanssa, jonka karboksyyliryhmä on suojattu, edellä mainitulla tavalla, ja suojaryhmät lohkaistaan.
Vielä eräs menetelmä sokeritähteen 3-asemassa olevan sivuketjun liittämiseksi käsittää sen, että yhdiste, jonka kaava on ch2 - 0 - R6° KOH V° - R1° VI1 *4° - —r
NH - X - R
jossa X, R, R^°,R4° ja Rg° tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 7° ?8° o Z - CH - CONHCH - CONH - CH - (CH2)2 - VIII 1 jossa Z tarkoittaa reaktiokykyistä esteröityä hydroksiryhmää ja R^ R^°, 2 (D) 12 641 64
Rg° ja Rg° samaa kuin edellä, ja mahdollisesti läsnäolevat suojaryh-mät lohkaistaan.
Reaktiokykyisesti esteröity hydroksiryhmä on ensisijaisesti vahvalla epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla esteröity hydroksiryhmä, ensisijassa halogeenivetyhapoilla, kuten kloori-, bromi-tai jodivetyhapolla esteröity hydroksiryhmä.
Helposti lohkaistavissa olevat suojaryhmät vastaavat edellämainittuja. Ne voidaan lohkaista sinänsä tunnetulla tavalla, esim. hydrogenolyyttisesti, esimerkiksi vedyllä jalometalli-, kuten palladium- tai platinakatalysaattorin läsnäollessa, tai happamella hydro-lyysillä.
Tässä menetelmämuunnoksessa käytetyt lähtöaineet ovat tunnettuja.
Uusia yhdisteitä voidaan kuitenkin saada myös siten, että yhdisteessä, jonka kaava on O “1 V -o-l 5ηλ
/ 1 N = C - R
R2 - C» R_° Rr° f ' 1 ö _ (D) ^CONHCH - CONH - CH - (CH„) . - RQ° (L) (D) 22 9 jossa R, Β·2> R7°» r8° ja Rg° tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R^ on alkylideeni- tai sykloalkylideenirvhmä, oksatsoliini- ja diokso-laanirengas lohkaistaan happamasti ja mahdollisesti läsnäolevat suojaryhmät lohkaistaan.
Alkylideeni on tässä erityisesti alempialkylideeni, kuten iso-propylideeni, ja sykloalkylideeni ensisijassa syklopentylideeni tai svkloheksylideeni.
Tämä lohkaisu tapahtuu myös sinänsä tunnetulla tavalla esim. happamella ioninvaihtajalla, erityisesti sellaisella, jossa on sulfo-nihapporyhmiä, kuten Amberlite IR-120:lla (styreenihartsi jossa on voimakkaasti happamia sulforvhmiä) tai Dowex 50:11a (polystyreeni-sulfonihappoja) tai vahvalla epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla, kuten suolahapolla, bromivetyhapolla, rikkihapolla tai suifonihapolla, esim. metaanisulfonihapolla tai aromaattisessa renkaassa mahdolli- h ,3 641 64 sesti substituoidulla fenyylisulfonihapolla, kuten p-tolueenisulfoni-hapolla, tai trifluorietikkahapolla. Jos tällöin työskennellään veden läsnäollessa, saadaan 1-asemassa vapaa hydroksiryhmä; jos sitä vastoin työskennellään kaavan HO-R^ mukaisen alkoholin läsnäollessa, jossa R.j tarkoittaa mahdollisesti substituoitua alkyylitähdettä, saadaan 1-0-R.j-yhdistettä. Jos myös karboksyyliryhmä Rg ja/tai Rg on esteröity alkoholilla, erityisesti alempialkanolilla, voidaan se saippuoida vesipitoisella hapolla, erityisesti korkeammassa lämpötilassa.
Eräs toinen menetelmämuunnos keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi tunnetaan siitä, että yhdisteessä, jonka kaava II on ^H2OR6 i\/> - *, (II> "yi—r
/ NH
/
R, - C - H
2 \ R7 Rq (D)\ «' I8 CO - NH - CH - CONH - CH(CH_), - R0 (LI (D) 2 2 9 jossa substituentit tarkoittavat samaa kuin edellä, edellyttäen että läsnäolevat funktionaaliset ryhmät haluttaessa ovat suojatut helposti lohkaistavilla suojaryhmillä, asyloidaan aminoryhmä tähteen R-X-liittävällä asylointiaineella ja mahdollisesti lohkaistaan siinä olevat suojaryhmät.
Saaduista yhdisteistä voidaan peptiditähteessä olevat suoja-ryhmät lohkaista jälkeenpäin, esim. hydrogenolyysillä, kuten esim. katalyyttisesti synnytetyllä vedyllä, tai hydrolyysillä.
Tällöin käytetyt lähtöaineet voidaan saada esim. siten, että vastaavaan oksatsoliiniin, jossa on vapaa hydroksiryhmä sokeritähteen 3-asemassa, liitetään R2-asetamidopeptiditähde yhdessä tai useammassa vaiheessa.
Saadut yhdisteet, jossa on vähintään yksi karboksyyliryhmä, voidaan sinänsä tunnetulla tavalla muuttaa suoloikseen, esim. saattamalla happamet yhdisteet reagoimaan alkali- tai maa-alkalihydroksidien kanssa.
14 641 64
Edelläselitetyt menetelmät suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla mieluimmin käyttämällä mukana laimennus- tai liuotinaineita, tai ilman niitä, tarvittaessa samalla jäähdyttäen tai lämmittäen, korotetussa paineessa ja/tai inerttikaasu-, kuten typpiatmosfäärissä.
Tällöin on kaikki molekyylissä olevat substituentit huomioonottaen, erityisesti kun läsnä on helposti hydrolysoituvia O-asyyli-tähteitä, tarvittaessa käytettävä erityisen lieviä reaktio-olosuhteita, kuten lyhyitä reaktioaikoja, lievästi happamia tai emäksisiä aineita alhaisina väkevyyksinä, stökiömetrisiä määräsuhteita, ja katalysaattori, liuottimet, lämpötila- ja/tai paino-olosuhteet on valittava sopivasti.
Keksinnön mukaisen menetelmän avulla saatavia yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi, jotka sisältävät kaavan I mukaisia yhdisteitä. Farmaseuttiset valmisteet ovat sellaisia, joita voidaan antaa enteraalisesti, kuten oraalisesti tai rektaalisesti, sekä parenteraalisesti lämminverisille, ja jotka sisältävät pelkkää farmakologista tehoainetta tai sitä yhdessä farmaseuttisesti käyttökelpoisen kantaja-aineen kanssa. Tehoaineen annostus riippuu lämminverisen lajista, iästä ja yksilöllisestä olotilasta, sekä annostustavasta.
Uudet farmaseuttisest valmisteet sisältävät noin 10 - noin 95 %, mieluimmin noin 20 - noin 90 % tehoainetta. Valmisteet voivat olla esim. yksikköannostusmuotoina, kuten rakeina, tabletteina, kapseleina, suppositorioina tai ampulleina.
il 15 64164
Seuraavat esimerkit havainnollistavat edellä selitettyä keksintöä. Lämpötilat on annettu Celsius-asteina.
Esimerkki 1:
Liuos, jossa on 2,6 g bentsyyli-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli- 3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-deoksi- 2- propionyyliamino-a-D-glukopyranosidi-bentsyyliesteriä 67 ml:ssa 60 %:sta etikkahappoa, hydrataan 0,6 g:lla 5 %:sta palladium-hiili-katalysaattoria normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa kunnes reaktio on päättynyt (hydrausaika noin 20 minuuttia). Katalysaattori suodatetaan pois, pestään pienellä määrällä 60 %:sta etikkahappoa ja suodos haihdutetaan vesisuihkutyhjössä kuiviin. Jäännös kiteytetään etanoli/eetteristä. Näin saadaan bentsvyli-3-0-{D-l-(l-1-(D- l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli]-karbamoyyli-etyyli }-2-deoksi-2-propionyyliamino-a-D-glukopyranosidia, sul.p. 155-160° (hajoten); optinen kierto (a)D = +105° -1° (dimetyyliformamidi, c = 0,58).
Lähtöaineena käytetty bentsyyli-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli- 3- karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-deoksi-2-propionyyliamino-a-D-glukopyranosidi-bentsyyliesteri voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 4,1 g bentsyyli-2-amino-4,6-0-bentsvlideeni-3-0-(D-l-karboksi-etyyli)-2-deoksi-u-D-glukopyranosidia liuotetaan 200 ml:aan metanolia ja 3 ml:aan trietyyliamiinia ja siihen lisätään tipoittain huoneen lämpötilassa samalla hämmentäen 0,95 ml pripionihappokloridia. Hämmennetään 2 tuntia, minkä jälkeen reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan 100 ml:aan vettä. Liuoksen pH säädetään arvoon 4 jääkylmällä 2n suolahapolla, erottunut tuote imetään pois, pestään tämä vedellä ja kuivataan tyhjössä natriumhydroksidilla. Näin saatu bentsyyli-4,6-0-bentsylideeni-3-0-(D-l-karboksietyyli)-2-deoksi-2-propionyyliamino-a-D-glukopyranosidi voidaan kiteyttää uudestaan metanolista, sul.p. 257° (°0q^ - +132° -1° (dimetyyliformamidi, c = 1,086).
16 6 41 6 4
Liuokseen, jossa on 3,1 g saatua yhdistettä 150 ml:ssa asetonit-riiliä ja 0,9 ml:ssa trietyyliamiinia, lisätään 1,5 g N-etyyli-5-fenyyli-isoksatsolium-31-sulfonaattia (Woodward-reagenssia K) ja hämmennetään huoneen lämpötilassa (noin 60 minuuttia) kunnes aine on liuennut täydellisesti. Lisään 2,2 g L-alanyyli-D-glutamiinihappo-l-amidi-y-bentsyyliesteri-hydrokloridia ja 0,9 ml trietyyliamiinia ja hämmennetään edelleen huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Liuotin tislataan pois vesisuihkutyhjössä, minkä jälkeen jäännökseen lisätään vettä, liukenematon aines imetään pois, pestään huolellisesti vedellä ja kuivataan. Saatu bentsyyli-4,6-0-bentsylideeni-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyy-li-etyyli}-2-deoksi-2-propionyyliamino-a-D-glukopyranosidi-bentsyy-liesteri, jonka Rf-arvo on 0,45 piihappogeeli-ohutkerroslevyillä systeemissä metyleenikloridi/metanoli 10/1, liuotetaan 200 mlraan 60 %:sta etikkahappoa ja pidetään 1,5 tuntia 95-100°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin tislataan pois. Jäännös liuotetaan vielä kaksi kertaa pieneen määrään vettä ja haihdutetaan kulloinkin kuiviin. Saatu bentsyyli-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-deoksi-2-propionyyliamino-α-D-glukopyranosidi-bentsyyliesteri kiteytetään metanolista, sul.p. 189° (a)^ = +100° -1° (dimetyyliformamidi, c = 1,268).
Esimerkki 2:
Liuos, jossa on 4 g bentsyyli-2-asetamido-3-0-{(l-1-(D-l-kar-bamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli }-2-deoksi-a-D-glukopyranosidi-bentsyyliesteriä 80 ml:ssa metanolia, hydrataan 0,4 g:11a 50 %:sta palladium-hiili-katalysaattoria normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa, kunnes reaktio on päättynyt. Katalysaattori suodatetaan pois, pestään pienellä määrällä metanolia ja suodos haihdutetaan vesisuihkutyhjössä kuiviin. Jäännös liuotetaan 50 mitään tislattua vettä ja hydrataan 1 g:11a 5 %:sta palladium-hiili-katalysaattoria normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa kunnes reaktio on päättynyt. Katalysaattori suodatetaan pois, pestään pienellä määrällä vettä ja suodos haihdutetaan kuiviin. Saatu 2-asetamido-3-Ο-ί(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksyyli-propyyli)-karbamoyyli-etyyli) -karbamoyyli-metyyli}-2-deoksi-D-glukoosi kuivataan suurtyhjössä fosforpentoksidilla (u)^ = -10° -1° (vesi, c = 0,930).
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa on 9,5 g bentsyyli-2-asetamido-4,6-O-bentsyli-deeni-3-0-karboksimetyyli-2-deoksi-a-D-glukopyranosidia 400 ml:ssa asetonitriiliä ja 3 ml:ssa trietyyliamiinia, lisätään 5,3 g N-etyyli-
II
641 64 17 5-fenyyli-isoksatsolium-3'-sulfonaattia (Woodward-reagenssia K) ja hämmennetään niin kauan huoneen lämpötilassa kunnes muodostuu kirkas liuos. Lisätään 7,15 g L-alanyyli-D-glutamiinihappo-l-amidi-y-bent-syyliesteri-hydrokloridia, 3 ml trietyyliamiinia ja 200 ml asetonit-riiliä ja reaktioseosta hämmennetään edelleen 18 tuntia huoneen lämpötilassa . Kiteytynyt bentsyyli-2-asetamido-4,6-O-bentsylideeni-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-deoksi-a-D-glukopyranosidi-bentsyyliesteri imetään pois, pestään puolikyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuok-sella ja vedellä ja kuivataan, (a)D = +81° -1° (dimetyyliformamidi, c = 0,816) .
Liuos, jossa on 8 g tätä yhdistettä 400 mlrssa 60 %:sta etikka-happoa, pidetään 1 tunti 80°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen liuos haihdutetaan kuiviin, jäännökseen lisätään vielä kaksi kertaa 50 ml vettä ja haihdutetaan kulloinkin kuiviin. Saatu kiteinen jäännös hämmennetään pienen määrän kanssa vettä, kiteet imetään pois ja kuivataan. Näin saadaan bentsyyli-2-asetamido-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli- 3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-deoksi-a-D-glukopyranosidi-bentsyyliesteriä, sul.p. 200-202°, (a)^ = +77° -1° (dimetyyliformamidi, c = 0,599).
Esimerkki 3:
Liuos, jossa on 0,9 g bentsyyli-2-asetamido-3-0-(l-1-(D-l-karbamoyy 1 i-3-karboksi-propyy 1 i) -karbamoyy 1 i-etyy 1 i) -karbamoyy1i-metyyli-2-deoksi-6-0-stearoyyli-a-glukopyranosidi-bentsyyliesteriä 40 ml:ssa metanolia, hydrataan käyttämällä 0,2 g 5 %:sta palladium-hiili-katalysaattoria normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa kunnes 22,4 ml vetyä on imeytynyt. Katalysaattori suodatetaan pois, pestään metanolilla ja suodos haihdutetaan kuiviin. Näin saadaan bentsyyli-2-asetamido-3-0-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli-2-deoksi-6-0-stearoyyli-a-D-glukopyranosidia, (ot)p^ = +33° -1° (kloroformi, c = 1,046).
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa on 2,8 g bentsyyli-2-asetamido-3-0-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli-2-deoksi-a—D-glukopyranosidi-bentsyyliestoriä 30 mlrssa py-ridiiniä, lisätään samalla hämmentäen ja kojiteudolta suojaten liuos, jossa on 1,4 g stcariinihappokloridia 7,5 mlrssa metyleenlkloridia, tipoittain yhden tunnin kuluessa ja hämmennetään 48 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan jääveteen ja uutetaan metyleeni- 18 641 64 kloridilla. Orgaaninen faasi pestään jääkylmällä 2n suolahapolla ja vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti piihappogeelillä eluoi- malla etyyliasetaatilla. Näin saadaan bent.syyli-2-asetamido-3-0-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyy-li-metyyli-2-deoksi-6-0-stearoyyli-a-D-glukopyranosidi-bentsyylieste-riä, (a)p^ = +30° -1° (kloroformi, c = 1,203).
Esimerkki 4:
Esimerkkiä 2 vastaavasti kondensoidaan bentsyyli-2-asetamido- 4,6-0-bentsylideeni-3-0-(D-l-karboksi-propyyli)-2-deoksi-a-D-gluko-pyranosidia L-alanyyli-D-glutamiinihappo-l-amidi-y-bentsyyliesteri-klorokloridin kanssa ja lohkaistaan suojaryhmät pois. Näin saadaan 2-asetamido-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-propyyli}-2-deoksi-D-glukoosia.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa on 60 g fc>entsyyli-2-asetamido-4,6-O-bentsyli-deeni-2-deoksi-ot-D-glukopyranosidia 600 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään 10 g natriumhvdridiä ja hämmennetään 1,5 tuntia typpiatmos-fäärissä 45°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen 0°:seen, lisätään 75 ml D,L-a-bromi-voihappoetyvliesteriä. Reaktioseosta hämmennetään kulloinkin yhden tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja 50°:ssa, neutraloidaan etikkahapolla ja liuotin haihdutetaan pois vesisuihkutyhjös-sä. Jäännös jaetaan metyleenikloridiin ja veteen, orgaaninen faasi pestään vielä kerran vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan pois. Suurtyhjössä kuivattu jäännös puhdistetaan pylväskromatografoimalla piihappogeelillä. Eluoimalla metyleeniklo-ridi-etikkaesterillä (85/15) saadaan bentsyyli-2-asetamido-4,6-0-bentsylideeni-3-O-(D-l-karboksi-propyyli)-2-deoksi-ot-D-glukopyrano-sidi-etyyliesteriä, (a)^ = + H3° -1° (kloroformi, c = 0,5), sul.p. 154° (metyleenikloridi/eetteristä) ja Rf-arvo 0,21, sekä bentsyyli- 2-asetamido-4,6-0-bentsylideeni-3-0-(L-l-karboksi-propyyli)-2-deoksi-α-D-glukopyranosidi-etyyliesteriä, («)p° = +42° -1° (kloroformi, c = 0,511), sul.p. 240° (etikkaesteristä, Rf-arvo 0,04.
Liuokseen, jossa on 38,1 g bentsyyli-2-asetamido-4,6-O-bentsy-lideeni-3-O-(D-l-karboksi-propyyli)-2-deoksi-a-D-glukopyranosidi-etyyliesteriä 300 ml:ssa metanolia, lisätään 100 ml In natriumhyd-roksidia ja pidetään 1 tunti 60°:ssa. Sen jälkeen liuos jäähdytetään, väkevöidään noin 150 ml:aan, laimennetaan 400 ml:11a jäävettä ja siihen lisätään 100 ml In jääkylmää suolahappoa. Kiteytynyt tuote imu- I) 19 641 64 suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan bentsyyli-2-aset-amido-4,6-0~bentsylideeni-3-0-(D-l-karboksi-propyyli)-2-deoksi-a-D-glukopyranosidia, sul.p. 210-213° ja (a)^ = +110° -1° (dimetyyliform-amidi, c = 0,554).
Vastaavalla tavalla saadaan bentsyyli-2-asetamido-4,6-O-bentsy-lideeni-3-0-(L-l-karboksi-propyyli)-2-deoksi-a-D-glukop^ranosidia, sul.p. 285° ja (a)^ = +71° -1° (dimetyyliformamidi, c = 0,589). Esimerkki 5: 3,77 g 2-fenyyli-4,5-(3-0-(D-l-karboksietyyli)-5,6-0-isopropy- 2 lideeni-D-glukofurano)-Δ -oksatsoliinia 60 ml:ssa asetonitriiliä ja 15 mlrssa dimetyyliformamidia hämmennetään yhdessä 1,4 ml:n kanssa trimetyyliamiinia ja 2,55 g:n kanssa N-etyyli-5-fenyyli-isoksatsolium--3’-sulfonaattia 1,5 tuntia 0°:ssa, jolloin aines liukenee melkein kokonaan. Sen jälkeen lisätään 3,44 g L-alanyyli-D-glutamiinihappo-1-amidi-y-bentsyyliesteri-hydrokloridia ja vielä 1,4 ml trietyyliamii-nia ja hämmennetään 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Haihdutetaan öljytyhjössä siirapiksi ja kromatogragoidaan piihappogeelillä kloroformin ja asetonin 8/2-seoksella. Saadaan väritön kiinteä siirappi, joka hierrettäessä eetterillä kiteytyy, sul.p. 96-99°, (a)p0 = +13° (kloroformissa).
Kiteinen bentsyyliesteri hydrataan 5 %:sella palladium-hiilillä dioksaanissa huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa ja haihduttamisen jälkeen tyhjössä saadaan vastaavaa happoa siirappina.
Tämä hämmennetään veteen yhdessä 10 ml:n kanssa Dowex-50-H+ huoneen lämpötilassa 15 tuntia. Suodattamisen ja jäähdytyskuivaami-sen jälkeen saadaan väritön jauhe, jonka hajoamispiste on 140°. Saatu 2-bentsoyyliamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-pro-pyyli)-1-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyylietyyli}-2-deoksi-a,β-D-glu-koosi sisältää, aina riippuen kuivatusolosuhteista, vaihtelevan määrän kidevettä, edellämainitussa tapauksessa kuivaamisen jälkeen 60°:ssa, 0,01 torria, 15 tuntia: 1/3 vettä.
Esimerkki 6: 6,0 g 2-fenyyli-4,5-(3-0-(D-l-karboksipropyyli)-5,6-O-isopro-pylideeni-D-glukofurano)-Λ^-oksatsoliinia, 4,08 g N-etyyli-5-fenyyli-isoksatsolium-3'—sulfonattiia ja 2,25 ml trietyvliamiinia hämmennetään 100 ml:ssa asetonitriiliä ja 25 ml:ssa dimetyyliformamidia 1 tunnin ajan 0—5 :ssa, jolloin kaikki liukenee. Sen jälkeen lisätään 5,55 g L-alanyyli-D-glutamiinihappo-l-amidi-γ—bentsyyliesteri—hydro— kloridia ja vielä 2,35 ml trietyyliamiinia ja hämmennetään 48 tuntia huoneen lämpötilassa. Haihdutetaan öljytyhjössä ja kromatogragoidaan 20 641 64 piihappogeelillä kloroformin ja etanolin 19/1-seoksella. 9 g näin saatua väritöntä siirappia hydrataan sitten dioksaanissa 5 %:sella palladium-hiilillä, katalysaattori suodatetaan pois, liuos haihdutetaan tyhjössä ja jäännös hydrolysoidaan seoksessa, jossa on 40 ml tetrahydrofuraania ja 30 ml vettä 1,5 ml:11a trifluorietikkahappoa, huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen vesi haihdutetaan tyhjössä neljä kertaa kuiviin, liuos liuotetaan veteen ja lyofilisoidaan. Saatu 2-bentsoyyliamino- 3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyy-li)- karbamoyyli-propyyli}-2-deoksi-a,β-D-glukoosi kiteytyy 0,5 moolin kanssa vettä, sul.p. 114-152°,(a)^ = +17° (metanolissa).
Esimerkki 7: 3,63 g 2-fenyyli-4,5-(3-0-karboksimetyyli-5,6-O-isopropylidee-ni-D-glukofurano)-Δ -oksatsoliinia, 3,43 g L-alanyyli-D-glutamiini-happo-l-amidi-y-bentsyyliesteri-hydrokloridia, 1,21 g N-hydroksi-sukkiini-imidiä, 2,16 g disykloheksyylikarbodi-imidiä ja 1,45 ml tri-etyyliamiinia liuotetaan 40 ml saan dimetyyliformamidia ja hämmennetään 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Haihdutetaan öljytyhjössä, liuotetaan dikloorietaaniin ja veteen, saostunut disykloheksyyli-virtsa-aine suodatetaan pois ja orgaaninen faasi ravistellaan kahdesti vedellä ja vesifaasi kahdesti dikloorietaanilla. Orgaanisten faasien kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen saadaan kiinteä siirappi, joka kromatografoidaan piihappogeelillä kloroformin ja etanolin 9/1-seoksella. Saatu peptidiesteri, joka hierrettäessä eetterillä kiteytyy, sulaa 167-168°, (°0q^ = “5° (kloroformissa) .
4,5 g mainittua esteriä hydrataan dioksaanissa 5 %:sella palladium-hiilellä, katalysaattori suodatetaan pois ja jälkiuutetaan etanolilla. Yhdistetyt suodokset haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudestaan isopropyylialkoholista. Saatu happo sulaa 200-207°: ssa.
Siitä hämmennetään 2,85 g seokseen, jossa on 30 ml vettä ja 50 ml tetrahydrofuraania ja 5 ml Dowex-50-H+, 15 tuntia huoneen lämpötilassa, suodatetaan kovasuodattimen läpi ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Hierrettäessä eetterillä saadaan väritön jauhe, joka on 2-bentsoyyli-amino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-1-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-deoksi-a,β-D-glukoosia, sul.p. 175-177° (hydraattina).
Julkaisussa Acta Chem. Scand. 18, 185 (1964) selitetyn menetelmän muunnoksen mukaan voidaan lähtöaine valmistaa seuraavasti: 100 g 2-fenyyli-4,5-(5,6-O-isopropylideeni-D-glukofurano)-Λ - li 21 6 4164 oksatsoliinia liuotetaan saunalla kosteudelta suojaten ja hiilidiok-sidiatmosfäärissä 1 litraan asetonitriiliä ja lisätään annoksittain 15,2 g 55 %:sta natriumhydridi-mineraaliöljy-dispersiota samalla huolellisesti hämmentäen, ja hämmennetään edelleen 1 tunti huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen lisätään tipoittain 0°:ssa 42 ml kloorietik-kahappoetyyliesteriä ja 1,5 tunnin kuluttua vielä 42 ml. 1,5 tunnin kuluttua lisätään vielä 11,4 g natriumhydridi-dispersiota, hämmennetään 1/2 tuntia ja lisätään tipoittain 0°:ssa vielä 42 ml kloorietik-kaesteriä. Vielä kahden tunnin kuluttua annetaan seoksen lämmetä huoneen lämpötilaan ja haihdutetaan tyhjössä - loppupuolella öljytyh-jössä - siirapiksi. Tämä liuotetaan eetteriin, ravistellaan kolmesti vedellä, eetterifaasi kuivataan natriumsulfaatilla ja saadaan haihduttamisen jälkeen 155 g ruskeata öljyä. Tämä liuotetaan 150 mitään metanolia ja siihen lisätään liuos, jossa on 30 g kaliumhydroksidia 150 mltssa vettä, uutetaan kahdesti eetterillä, ja eetterifaasi pestään kerran vedellä. Vesifaaseista poistetaan eetteri tyhjössä ja säädetään pH-arvoon 4,In suolahapolla pH-mittaria käyttäen.
Saostunut kiteinen 2-fenyyli-4,5-(3-0-(karboksimetyyli)-5,6-0-isopropylideeni-D-glukofurano)-Δ -oksatsoliini imetään nois, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 107 g, 95 % teoreettisesta, sul.p. 186-188°, (ct)p° = -23° (CHC13, c = 3) .
Esimerkki 8: 2,5 g 2-bentsamido-2-desoksi-3-0-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-kar-boksi-propyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyylimetyyli-D-glukopyranoo-sia liuotetaan seokseen, jos'sa on 17 ml absoluuttista pyridiiniä ja 4 ml voihappoanhydridiä. 20 tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa ja 2 tunnin kuluttua 50°:ssa lisätään vettä ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan kloroformiin, ravistellaan In suolahapolla ja vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja kloroformifaasi haihdutetaan, öljymäinen jäännös uutetaan useita kertoja eetterillä ja näin saadaan kiinteä amorfinen massa, sul.p. 110-120°, joka on a,β-l,4,6-tri-butyroyyli-2-bentsamido-2-desoksi-3-0-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-kar-boksi-propyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyyli-metyyli-D-glukopyra-noosia, = 0,52 CHCl^rCH^OH:ssa = 7:2 (piihappogeeliohutkerros, Merck).
Esimerkki 9: 2,3 g 2-bentsamido-2-desoksi-3-0- (l.-l-(D-l-karbamoyyli-3-kar-boksi-propyy1i)-karbamooylietyy1i)-karbamoyy1imetyy1i-D-glukopyranoo-sia liuotetaan 20 ml:aan pyridiiniä ja 5 ml:aan asetanhydridiä. 3 64164 tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa lisätään vettä ja haihdutetaan tyhjössä. Puhdistetaan 70 g:11a piihappogeeliä seoksella CHCl^: ^ 20 CH^OH = 3:1 ja saadaan väritön jauhe, jonka sul.p. on 122-158, (a)D = +48° (CH,OH, c = 1,074), joka on a,β-l,4,6-triasetyyli-2-bentsamido-2-desoksi-3-0-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli-D-glukopyranoosia, Rp = 0,54, CHCl^CH^OH = 3:2 (piihappogeeliohutkerros, Merck).
Esimerkki 10: 6,33 g 2-fenyyli-4,5-(3-0-karboksimetyyli-5,6-O-isopropylidee-2 ni-D-glukofurano)-Δ -oksatsoliinia, 5,75 g 2-etoksi-N-karboetoksi- 1,2-dihydrokinoliinia (EEDQ) ja 9,3 ml trietyyliamiinia lisätään L-alanyyli-D-glutamiinihappo-dibentsyyliesterin trifluoriasetaatin liuokseen (saatu 8,3 g:sta N-tert.-butyloksikarbonyyli-L-alanyyli-D-glutamiinihappodibentsyyliesteriä 5,1 ml:n kanssa trifluorietikka-happoa ja 2,6 ml:n kanssa dikloorietaania hydrolysoimalla 4 tuntia 40°:ssa) 70 ml:ssa dikloorietaania. Seoksen annetaan reagoida 15 tuntia 40°:ssa, laimennetaan kloroformilla, ravistellaan kahdesti vedellä ja vesifaasi kerran kloroformilla. Kuivaamisen jälkeen nat-riumsulfaatilla ja kloroformiliuoksen haihduttamisen jälkeen saadaan 19,1 g öljyä, joka puhdistetaan 400 g:ssa piihappogeeliä, Merck, aluoimalla eetterillä, ja sen jälkeen kloroformi:asetoni11a 17:3.
Näin saadaan puhdasta 2-fenyyli-4,5-(3-0-(l-L-{1-D,3-dibentsyylioksi-karbonyy1i-propyyli}-karbamoyy1i etyy1i)-karbamoyy1imetyy1i-5,6-0-isopropylideeni-D-glukofurano)-Δ -oksatsoliinia, sul.p. 113-116° ja (a)p° = -47° (CHCI3, c = 1,54).
7 g edellä mainittua yhdistettä hydrataan 1,8 g:n kanssa 5 %: sta palladium-hiiltä seoksessa, jossa on 80 ml tetrahydrofuraania ja 20 ml vettä kunnes reaktio on päättynyt, katalysaattori imetään pois, suodos haihdutetaan tyhjössä ja jäännös hierretään eetterillä. Näin saadaan 4,9 g dikarboksyylihappoa värittömänä jauheena.
4,4 g edellä mainittua dikarboksyylihappoa hänmennetään 20 tuntia 40°:ssa 11 ml:n kanssa ioninvaihtajaa Dowex-50 W x 4 seoksessa, jossa on 45 ml tetrahydrofuraania ja 20 ml vettä. Suodattamisen ja hiilillä kirkastamisen jälkeen (Darco G 60) liuos jäähdvtyskuivataan ja saadaan väritöntä, amorfista 2-bentsamido-2-desoksi-3-0-(l-L-(1-D,3-dikarboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli-D- glukopyranoosia, jonka optinen kierto on fa)^° = +25° (H O, c = 0,997).
u a 23 6 416 4
Esimerkki 11;
Esimerkkiä 10 vastaavasti kondensoidaan 5,7 g 2-fenyyli-4,5-(3-O-karboksimetyyli-5,6-O-isopropylideeni-D-glukofurano)-Δ -oksatso-liinia 4,9 g:n kanssa L-seryyli-D-glutamiinihappo-a-amidi-y-tert.-butyyliesteri-hydrokloridia lisäämällä 2,3 ml trietyyliamiinia ja 5,2 g 2-etoksi-N-karbetoksi-l,2-dihydrokinoliinia 45 ml:ssa dikloo-rietaania. 18 tunnin kuluttua 40°:ssa muodostuu kristallisaatti. Lisätään vielä 50 ml dikloorietaania, jäähdytetään jäissä, kiteet imetään pois ja pestään kylmällä dikloorietaanilla. 2-fenyyli-4,5-(3-0-(l-L-{l-D-karbamoyyli-3-tert,-butyylioksi-karbonyyli-propyyli}-ka rbamoyyli-2-hydroks ietyy1i)-karbamoyy1imetyyli-5,6-0-i sopropyli-deeni-D-glukofurano)-Δ -oksatsoliinin analyysipuhtaat värittömät kiteet sulavat 187-188°:ssa,(a)^° = +7° (CH3OH, c = 1,125).
2 g tätä yhdistettä hydrolysoidaan huoneen lämpötilassa 20 tuntia seoksessa, jossa on 15 ml metyleenikloridia ja 5 ml trifluori-etikkahappoa. Haihdutetaan öljytyhjössä, jäännös hierretään eetterillä ja saadaan 2-bentsamido-2-desoksi-3-0-(l-L-(l-D-karbaraoyyli-3-karboksipropyyli)-karbamoyyli-2-hydroksietyyli)-karbamoyylimetyyli-D-glukopyranoosia beige-värisenä jauheena, sul.p. 100-115°,(a)^ = +23° (HjO, c * 0,886), joka kiteytyy kahden moolin kanssa vettä ja yhden moolin kanssa trifluorietikkahappoa, Rp = 0,28 CHCl^iCH^OH = 1:1 (piihappogeeliohutkerros, Merck).
Esimerkki 12:
Esimerkkiä 10 vastaavasti kondensoidaan 5,25 g 2-fenyyli-4,5- 2 (3-O-karboksimetyyli-5,6-O-isopropylideeni-D-glukofurano)-Δ -oksat-soliinia ja L-alanyyli-D-glutamiinihappo-a-n-propyyliamidi-Y-bent-syyliesterin trifluorietikkahapanta suolaa - saatu 6,2 g:sta N-tert.-butyylioksi-karbonyyli-L-alanyyli-D-glutamiinihappo-a-n-pro-pyyliamidi-y-bentsyyliesteriä ja 4,2 mlista trifluorietikkahappoa 2,5 ml:ssa dikloorietaania 6 tunnin aikana 40°:ssa - 60 ml:ssa dikloorietaania lisäämällä 7,75 ml trietyyliamiinia ja 4,8 g 2-etoksi-N-karbetoksi-l, 2-dihydrokinoliinia. 20 tunnin kuluttua 40°:ssa laimen netaan 50 ml:11a kloroformia, ravistellaan kahdesti vedellä ja vesi kahdesti kloroformilla. Kloroformifaasin kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen saadaan 15 g öljyä, joka puhdistetaan 200 g:ssa pii-happogeeliä, Merck, eluoimalla eetterillä, ja sen jälkeen kloroformi :asetonilla 7:3. Saadaan 6,4 g väritöntä amorfista ainetta, jonka Rp = 0,35, CHClj:asetoni = 7:3 (piihappogeeliohutkerros, Merck).
Tämä hydrataan 1,8 g:n kanssa 5 %:sta palladium-hiiltä 80 ml: •>'f \ - 641 64 24 ssa tetrahydrofuraania ja 20 ml:ssa vettä kunnes reaktio on päättynyt, katalysaattori suodatetaan pois ja liuos haihdutetaan pienenpään tilavuuteen. Hapon Rf -arvo on 0,58 CHCl^sCH^OH = 3:i (piihappogeeli-ohutkerros, Merck). Sen jälkeen siihen hämmennetään 10 ml ionin-vaihtajaa Dowex 50-W x 4, 50 ml tetrahydrofuraania ja 25 ml vettä 15 tuntia huoneen lämpötilassa ja 12 tuntia 40°:ssa. Suodatetaan, kirkastetaan hiilillä (Darco-G-60) ja jäähdytyskuivataan, jolloin saadaan väritöntä, amorfista 2-bentsamido-2-desoksi-3-0-(l-L-(l-D-N-n-propyyli-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyyli-metyyli-D-glukopyranoosia, sul.p. 65-140° ja (ot)^ = +28° {vesi, c = 1,03), Rp = 0,48 CHCl^CH^OH = 1:1 (piihappogeeli-ohutkerros, Merck).
Esimerkki 13: 7.3 g 2-fenyyli-4,5-(3-0-karboksimetyyli-5,6-O-isopropylidee- 2 ni-D-glukofurano)-Δ -oksatsoliinia, 6,5 g a-amino-isobutyroyyli-D-glutamiinihappo-a-amidi-y-tert.-butyyliesteri-hydrokloridia ja 2,9 g kloorimuurahaishappo-isobutyyliesteriä liuotetaan 25 ml:aan dimetyy-liformamidia ja 50 mitään dikloorietaania. Sen jälkeen siihen tiputetaan -15 - -10°:ssa 30 minuutin sisällä liuos, jossa on 6,1 ml tri-etyyliamiinia 20 ml:ssa dikloorietaania. Sen jälkeen seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja hämmennetään vielä 15 tuntia huoneen lämpötilassa. Laimennetaan 50 ml:11a dikloorietaania, ravistellaan vedellä, kahdesti 0,5n natriumhydroksidilla ja kolme kertaa vedellä, ja vesifaasit ravistellaan kahdesti dikloorietaanilla, orgaaniset faasit kuivataan ja haihduttamisen jälkeen saadaan 16,6 g öljyä. Tämä puhdistetaan piihappogeelillä, Merck, eluoimalla seoksella CHCl^ !C2HjjOH = 19:1. Saadaan 9,7 g väritöntä, amorfista 2-fenyy-li-4,5-(3-0-(l-metyyli-1-(l-D-karbamoyyli-3-tert-butyylioksikarbonyy-li-propyyli)-karbamoyylietyyli)-5,6-0-isopropylideeni-D-glukofurano}-Λ^-oksatsoliinia; optinen kierto (a)^ = +6° (CHCl^, c = 1,027) , sul.p. = 75-89°, Rj, = 0,35, CHCl^iCjH^OH = 9:1 (piihappogeeliohutker-ros, Merck).
8.3 g edellä mainittua yhdistettä saa seistä 15 tuntia huoneen lämpötilassa seoksessa, jossa on 20 ml trifluorietikkahappoa, 60 ml metyleenikloridia ja 2 ml vettä. Sen jälkeen haihdutetaan tyhjössä ja jäännös hierretään eetterillä. Muodostunut vaaleanpunainen jauhe liuotetaan 200 ml:aan vettä ja kirkastetaan 0,5 g:lla Darco-G-60-hiiltä. Suodattamisen ja haihduttamisen jälkeensaadaan väritöntä amorfista 2-bentsamido-2-desoksi-3-0-(l-metyyli-1-(D-l-karbamoyyli- 3-ksrboksi-propyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyy1imetyyli-D-gluko- 25 641 64 pyranoosia, sul.p. 110-120°, (α)^° = +31° (H20, c = 0,88), Rp = 0,52 asetoni:etanoli = 1:1 (piihappogeeliohutkerros, Merck), joka kiteytyy 0,6 moolin kanssa trifluorietikkahappoa ja 1,7 moolin kanssa vettä.
Esimerkki 14:
Esimerkkiä 10 vastaavasti saadaan 2-bentsamido-2-desoksi-3-0-karboksimetyyli-8-etyyli-D-glukopyranosidista ja L-alanyyli-D-gluta-miinihappo-a-amidi-y-tert.-butyyliesterin trifluorietikkahappamesta suolasta yhdessä 2-etoksi-N-karbetoksi-l,2-dihydrokinoliinin kanssa vastaavaa glykopeptidiä, (a)^ = -23° (CH^OH, c = 1,107) ja R^, = 0,47 (CH2CI2:€2Η^ΟΗ = 8:2) ja hydraamisen jälkeen 5 %:sella palladium-hiilellä tetrahydrofuraani/vedessä 2-bentsamido-2-desoksi-3-0-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyy-limetyyli-8-etyyli-D-glukopyranosidia, sul.p. 215-217°, (a)p^ = -22° (CH^OH, c = 0,97), Rp = 0,36 seoksessa CHCl^iCH^OH = 1:1 (piihappogeeliohutkerros, Merck).
Lähtöaineena käytetty 2-bentsamido-2-desoksi-3-0-karboksime-tyyli-B-etyyli-D-glukopyranosidi saadaan seuraavalla tavalla: 2-fenvyli-4,5-(3-0-karboksimetyyli-5,6-O-isopropylideeni-D-glukofurano)-Δ -oksatsoliinia liuotetaan 0,ln kloorivety/etanoliin ja annetaan seistä 6 tuntia huoneen lämpötilassa. Neutraloidaan nat-riumetylaatilla etanolissa, haihdutetaan kuiviin ja liuotetaan asetoniin. Liuos suodatetaan piihappogeelikerroksen läpi, Merck, eluaat-ti haihdutetaan kuiviin ja jäännös uutetaan kaksi kertaa eetterillä huoneen lämpötilassa. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen etikkaesteris-tä saadaan 2-bentsamido-2-desoksi-3-0-karbetoksimetyyli-8-etyyli-D-glukopyranosidia, sul.p. 185-188° ja (a)^ = -35° (CH3OH, c = 1,121).
9,4 g tätä esteriä saippuoidaan liuoksessa, jossa on 1,7 g kaliumhydroksidia 250 ml:ssa etanolia ja 25 ml:ssa vettä 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen pH säädetään In suolahapolla arvoon 3,5 ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös hierretään ensin eetterillä ja sen jälkeen kolme kertaa kulloinkin 20 ml:11a jäävettä ja imetään pois. Näin saadaan 2-bentsamido-2-desoksi-3-0-karboksimetyy-li-6-etyyli-D-glukopyranosidin kiteitä, sul.p. 205-210° ja = -40° (CH3OH, c = 1,04).
Esimerkki 15: 2—asetamido-2-desoksi-3-0-((D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyy-li)-karbamoyylimetyyli)-karbamoyylimetyyli-D-glukoosia saadaan 3 g: sta 2-fenyyli-4,5-(3-0-{(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba- 26 641 64 moyylimetyyli}-karbamoyylimetyyli-5,6-0-isopropylideeni-D-glukofura-2 noj-Δ -oksatsoliiniä hydrolysoimalla 1,5 ml:11a trifluorietikkahappoa seoksessa, jossa on 15 ml dimetoksietaania ja 15 ml vettä 40°:ssa 3 tunnin ajan. Haihdutetaan tyhjössä kuiviin ja jäännös uutetaan vielä kerran eetterillä. Jäljelle jäävä jauhe käsitellään veteen liuotettuna Darco-G-60-hiilellä, suodatetaan ja jäähdytyskuivataan. Näin saadaan väritöntä amorfista ainetta, sul.p. 115-155° ja (a)^° = +34° (vesi, c = 0,81), Rp = 0,28 CHCl^CH^OH = 1:1 (piihappogeeliohutker-ros, Merck).
Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: 8,0 g N-tert.-butyyloksikarbonyyli-glysyyli-D-glutamiinihappo-a-amidi-Y-bentsyyliesteriä liuotetaan seokseen, jossa on 6,3 ml tri-fluorietikkahappoa ja 7 ml dikloorietaania ja annetaan reagoida kaksi päivää huoneen lämpötilassa ja 3 tuntia 45°:ssa. Sen jälkeen lisätään samalla jäähdyttäen 12,1 ml trietyyliamiinia, 7,0 g 2-asetok-si-N-karbetoksi-1,2-dihydrokinoliinia (EEDQ) ja 8,1 g 2-fenyyli-4,5-(3-0-karboksimetyyli-5,6-O-isopropylideeni-D-glukofurano)-Δ -oksatso-liinia ja 20 ml dimetyyliformamidia. 20 tunnin kuluttua 40°:ssa haihdutetaan öljytyhjössä ja jäännös jaetaan metyleenikloridiin ja veteen. Metyleenikloridifaasien kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen saadaan kiinteä jäännös, joka uutetaan kahdesti eetterillä ja kiteytetään uudestaan tolueenista. Saanto 8,25 g; sul.p. 157°, (al^0 = +10° (CHCl^/ c = 1,48), Rp = 0,35 (CHCl^:etanoli = 9:1) (piihappo-geeliohutkerros, Merck).
Näin saatu bentsyyliesteri hydrataan 1 g :11a 5 %:sta palladium-hiiltä 100 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 25 ml:ssa vettä kunnes reaktio on päättynyt. Katalysaattorin poissuodattamisen ja haihduttamisen jälkeen aine kromatografoidaan 250 g:11a piihappogeeliä, Merck, seoksella CHCl^CH^OH = 4:1. Saadaan 5,8 g väritöntä, amorfista 2- fenyyli-4,5-(3-0-{(D-l-karbamoyyli-3-karboksipropyyli)-karbamoyyli- 2 metyyli}-karbamoyylimetyyli-5,6-O-isopropylideeni-D-glukofurano)-Δ -oksatsoliinia, Rp = 0,43, CHCl^iCH^OH = 3:2 (piihappogeeliohutkerros, Merck).
Esimerkki 16:
Esimerkkiä 10 vastaavasti kondensoidaan 9,5 g 2-fenyyli-4,5-(3- 2 0-karboksimetyyli-5,6-0-isopropylideeni-D-glukofurano)-Λ -oksatsoliinia 6,25 g:n kanssa L-alanyyli-D-glutamiinihappo-a,Y-diamidihydroklo-ridia samalla lisäten 3,4 ml trietyyliamiinia ja 7,95 g 2-etoksi-N-karbetoksi-1,2-dihydro-kinoliinia (EEDQ) seoksessa, jossa on 50 ml li 27 6 416 4 dikloorietaania ja 150 ml dimetyyliformamidia. Annetaan reagoida samalla hämmentäen 2 vuorokautta huoneen lämpötilassa ja 4 tuntia 40°: ssa. Väkevöidään öljytyhjössä ja jäännös uutetaan ensin kahdesti eetterillä, sen jälkeen kahdesti jäävedellä. Kuivaamisen jälkeen kiteytetään tuote uudestaan dikloorietaanista. Näin saadaan värittömiä kiteitä, sul.p. 170-184°; (ot)= +3° (DMSO, c = 1,43), Rp = 0,64 CHCl^sCH^OH = 3:1 (piihappogeeliohutkerros, Merck).
6,1 g tätä yhdistettä hydrolysoidaan 13,5 ml:n kanssa ionin-vaihtajaa Dowex 50 seoksessa, jossa on 60 ml dimetoksietaania ja 60 ml vettä, 15 tuntia huoneen lämpötilassa. Suodattamisen ja väkevöi-misen jälkeen jäännös liuotetaan veteen, kirkastetaan hiilillä Darco-G-60, imusuodatetaan ja suodos jäähdytyskuivataan. Saadaan väritöntä , amorfista 2-bentsamido-2-desoksi-3-0-(l-1-(D-l,3-dikarbamoyyli-propyy1i)-karbamovy1ietyy1i)-karbamoyy1imetyy1i-D-glukopyranoos i a, sul.p. 82-143°; (ct)^° = +24° (H20, c = 0,98), Rp = 0,45 CHCl3:CH3OH = 1:1 (piihappogeeliohutkerros, Merck). Aine kiteytyy 1,23 moolin kanssa kidevettä.
Esimerkki 17:
Esimerkkiä 16 vastaavasti saadaan etyyli-2-bentsamido-2-desok-si-3-0-karboksimetyyli-8-D-glukopyranosidista ja L-alanyyli-D-gluta-miinihappo-a,γ-bis-metyyliamidi-hydrokloridistä 8-etyyli-2-bentsami-do-2-desoksi-3-0-(l-1-(D-l,3-bis-N-metyyli-karbamoyyli-propyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyylimetyyli-D-glukopyranosidia, sul.p. 233-240° (a)£° -20° (CH3OH, c = 0,937), Rp = 0,38 CHC13:etanolissa 7:3 (piihappogeeli, ohukerroslevyt, Merck).
Esimerkki 18:
Esimerkkiä 16 vastaavasti saadaan 2-bentsamido-2-desoksi-3-0-karboksimetyyli-D-glukopyranoosista 2-bentsamido-2-deoksi-3-0-(l-1-(D-l,3-bis-N-metyylikarbamoyyli-propyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamo-yylimetyyli-D-glukopyranoosia, sul.p. 125-132°,(a)= +24° (HjO, c = 0,93) Rp = 0,26 CHCl3:etanoli = 7:3 (piihappogeeliohutkerrosle-vyt, Merck).
Esimerkki 19:
Esimerkkiä 16 vastaavasti saadaan 2-bentsamido-2-desoksi-3-0-karboksimetyyl i-D-glukopyranoosista ja J.-alanyy] i-D-glutaini i n i happo-d ime tyy 1 i ester in hydroklor idistä 2-bont:;amido-2-desoksi- 3-0- (1,-1 -(D-l,3-bis-metoksikarbonyyli-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyy-limetyyli-D-glukopyranoosia hydraattina, sul.p. 80-90°, (a)^° = +25° (CH3OH, c = 1,017) Rp-arvo = 0,23 CHCl3:etanolissa = 9:1 (piihappo-ohutkerroslevyt, Merck).
28 6 41 6 4
Esimerkki 20;
Esimerkkiä 16 vastaavasti saadaan etyyli-2-bentsamido-2-desok-si-3-0-karboksimetyyli-8-D-glukopyranosidista etyyli-2-bentsamido-2-desoksi-3-0-(l-1-(D-1,3-bis-metoksi-karbonyyli-propyyli)-karbamoyy-lietyyli)-karbamoyylimetyyli-8-D-glukopyranosidia, sul.p. 127-135°, = -17° (CH^OH, c = 1,024), = 0,26 etikkaesteri-asetonissa =2:1 (piihappogeeliohutkerroslevyt, Merck).
Esimerkki 21:
Esimerkkiä 12 vastaavasti saadaan 2-bentsamido-2-desoksi-3-0-(l-1-(D-1-N-karbamoyylimetyyli-karbamoyyli-3-karboksipropyyli)-kar-bamoyylietyyli)-karbamoyylimetyyli-D-glykopyranoosia, sul.p. 163— 170°. Peptidiosan lähtöaineena on N-tert.-butoksikarbonyyli-L-ala-nyyli-D-glutamiinihappo-y-bentsyyliesteri-a-glysiiniamidi.
Esimerkki 22:
Esimerkkiä 12 vastaavasti saadaan 2-bentsamido-2-deoksi-3-0-(L-1-(D-1-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyylipropyyli)-kabamoyylimetyyli-D-glukopyranoosia, sul.p. 114-155°.
Esimerkki 23:
Esimerkkiä 12 vastaavasti saadaan 2-bentsamido-2-deoksi-3-0-f L—1 —(D-1-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-2-metyyli-propyyli)-1-karbamoyylimetyyli-D-glukopyranoosia, (a)^° = +32° (c = 0,75 vesi).
Esimerkki 24:
Liuos, jossa on 10,7 g bentsyyli-2-asetamido-4,6-0-bentyslidee-ni-3-O-((D-1-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyylimetyyli-karbamoyylimetyyli)-2-deoksi-a-D-glukopyranosidi-bentsyyliesteriä 200 ml:ssa jääetikkaa ja 100 mlrssa vettä, hydrataan 2 g:n kanssa 5 %:sta palladium-hiiltä normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa 57 tuntia. Katalysaattori suodatetaan pois, pestään tämä vedellä ja li 64164 29 suodos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan veteen, suodatetaan 100 ml:n läpi ioninvaihtajaa Amberlite IR 120 (H+ muoto) ja suodos jäähdytys-kuivataan. 2-asetamido-3-0-((D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyylimetyyli-karbamoyylimetyyli)-2-deoksi-D-glukoosi kiteytetään metanoli/etikkaesteristä ja kuivataan suurtyhjössä. Tuotteella, 2 0 joka sisältää 1/4 moolia etikkaesteriä, on optinen kierto (ot)D = +27° -1° (vesi, c = 0,944).
Käytetty lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 8 g N-t-butyylioksikarbonyyli-glysyyli-D-isoglutamiinibentsyy-liesteriä liuotetaan huoneen lämpötilassa ja kosteudelta suojaten seokseen, jossa on 18 ml 1,2-dikloori-etaania ja 8,4 ml trifluori-etikkahappoa ja annetaan seista 10 tuntia huoneen lämpötilassa. Reak-tioseos laimennetaan nyt 200 ml :11a tetrahydrofuraania, neutraloidaan trietyyliamiinilla samalla ulkopuolisesti jäähdyttäen, ja siihen lisätään liuos, jossa on 8,3 g bentsyyli-2-asetamido-4,6-O-bentsylidce-ni-3-0-karboksi-metyyli-2-deoksi-a-D-glukopyranosidia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania 2,52 ml:ssa trietyyliamiinia. Lisätään 5,05 g 2-etoksi-N-etoksikarbonyyli-l,2-dihydrokinoliinia (EEDQ), minkä jälkeen hämmennetään 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Kiteytynyt tuote imusuodatetaan, pestään tetrahydrofuraani11a ja eetterillä ja kuivataan. Saadulla bentsyyli-2-asetamido-4,6-0-bentsylideeni-3-0-((D-l-karbamoyy1i-3-karboksipropyyli)-karbamoyy1imetyy1i-karbamoyy1imetyy -li)-2-deoksi-a-D-glukopyranosidi-bentsyyliesterillä on optinen kierto (ot)^ = +66° -1° (Ν,Ν-dimetyyliformamidi, c = 1,308).
Esimerkki 25:
Liuos, jossa on 4,5 g metyyli-2-asetamido-3-0-((l-1-(D-l-kar-bamoyyli-3-karboksipropyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli)-2-deoksi-a-D-glukopyranosidi-bentsyyliesteriä 125 ml:ssa 50 %:sta metanolia, hydrataan 1,0 g:n kanssa 5 %:sta palladium-hiiltä normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa kunnes 178 ml vetyä on imeytynyt. Katalysaattori suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan vesisuihkutyh-jössä. Jäännös liuotetaan 50 ml:aan tislattua vettä ja jäähdytys-kuivataan. Näin saadaan metyyli-2-asetamido-3-0-{(l-1-(D-l-karbamo-yyli-3-karboksipropyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli)-2-deoksi-a-D-glukopyranosidia, (a)p0 = +49° -1° (vesi, c = 0,939) .
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 8,1 g N-t-butyylioksikarbonyyli-L-alanyyli-D-isoglutamiini-bentsyyliesteriä liuotetaan huoneen lämpötilassa ja kosteudelta suojaten seokseen, jossa on 8,1 ml 1,2-dikloorietaania ja 8,1 ml tri- 30 64164 fluorietikkahappoa, ja annetaan seistä 16 tuntia. Reaktioseos laimennetaan 200 ml:11a tetrahydrofuraania, neutraloidaan samalla ulkopuolisesta jäähdyttäen trietyyliamiinilla ja siihen lisätään liuos, jossa on 7,62 g metyyli-2-asetamido-4,6-0-bentsylideeni-3-0-karboksi-metyyli-2-deoksi-ot-D-glukopyranosidia ja 2,77 ml trietyyliamiinia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania. Lisätään 5,0 g 2-etoksi-N-etoksikar-bonyyli-l,2-dihydrokinoliinia (EEDQ), minkä jälkeen reaktioseos lämmitetään 40°:seen, hämmennetään tässä lämpötilassa 30 tuntia ja annetaan seistä vielä 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Saostunut tuote, metyyli-2-asetamido-4,6-0-bentsylideeni-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli- 3-karboksipropyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-deoksi-α-D-glukopyranosidi-bentsyyliesteri imusuodatetaan, pestään tetrahyd-rofuraanilla ja eetterillä ja kuivataan, (a)D = +58° -1° (N,N-di-metyyliformamidi, c = 1,125).
Liuos, jossa on 10,5 g metyyli-2-asetamido-4,6-O-bentsylidee-ni-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksipropyyli)-karbamoyyli-etyyli]-karbamoyyli-metyyli}-2-deoksi-a-D-glukopyranosidi-bentsyyliesteriä 320 mlsssa jääetikkaa, laimennetaan samalla hämmentäen 200 ml:11a vettä ja seosta hämmennetään 2 tuntia 50-55°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen liuos haihdutetaan kuiviin, jäännökseen lisätään vielä neljä kertaa 100 ml vettä ja haihdutetaan kulloinkin kuiviin. Näin saadaan metyyli-2-asetamido-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-pro-pyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-deoksi-a-D-gluko-pyranosidi-bentsyyliesteriä, (<*)^ = +64° -1° (N,N-dimetyyliformami-di, c = 1,268) .
Esimerkki 26:
Liuos, jossa on 3,0 g metyyli-2-asetamido-3-0-{(l-1-(D-l-kar-bamoyyli-3-karboksipropyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli }-2-deoksi-6-0-stearoyyli-a-D-glukopyranosidi-bentsyyliesteriä 100 ml:ssa etanolia ja 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, hydrataan 0,6 g:n kanssa 5 %:sta palladium-hiiltä huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa, katalysaattori suodatetaan pois ja haihdutetaan vesi-suihkutyhjössä kuiviin. Kiteinen jäännös on metyyli-2-asetamido-3- O—{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksipropyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyy li-metyy li}-2-deoksi-6-0-stearoyyli-ot-D-glukopyranosidia, (a)p^ = +50° -1° (Ν,Ν-dimetyyliformamidi, c = 0,921).
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa on 3,98 g metyyli-2-asetamido-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-rnetyyli }-2-deoksi-f*-D-ylukopyranosidi-bentsyyliesteriä 40 ml:ssn ab- li 3i 6 41 6 4 soluuttista pyridiiniä, lisätään samalla hämmentäen ja kosteudelta suojaten 0-5°:ssa tipoittain 3 tunnin sisällä liuos, jossa on 2,12 g steariinihappokloridia 20 ml:ssa 1,2-dikloorietaania ja annetaan seista 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos laimennetaan kloroformilla, pestään vedellä, jääkylmällä 2n suolahapolla ja vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Tuote, me-tyyli-2-asetamido-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksipropyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-deoksi-6-0-stearoyyli- -D-glukopyranosidi-bentsyyliesteri, kiteytetään etanoli/eetteristä, (a)^ = +22° -1° (kloroformi, c = 1,030).
Esimerkki 27:
Liuos, jossa on 6,8 g bentsyyli-2-asetamido-3-0-{(L-1-(D-l,3-dikarbamoyylipropyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-deoksi-a-D-glukopyranosidia 200 ml:ssa 50 %:sta vesipitoista metano-lia, hydrataan 5 %:sella palladium-hiilellä normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa 60 tuntia. Katalysaattori suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 50 mliaan vettä ja lyofili-soidaan. Näin saadaan 2-asetamido-3-0-{(l-1-(D-l,3-dikarbamoyyli- propyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-deoksi-D-glukoo- 2 0 siä, joka sisältää 1,24 moolia vettä, valkoisena jauheena, (a)^ = + 7° -1° (vesi, c = 0,514).
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa on 9,1 g bentsyyli-2-asetamido-4,6-O-bentsy-lideeni-3-0-karboksimetyyli-2-deoksi-a-D-glukopyranosidia 100 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja 2,77 ml trietyyliamiinia, lisätään 5,0 g L-alanyyli-D-glutamiinihappodiamidi-hydrokloridia ja 5,1 g 2-etoksi-N-etoksikarbonyyli-1,2-dihydrokinoliinia (EEDQ) ja annetaan seistä 48 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuottimen poistislaamisen jälkeen jäännös uutetaan perusteellisesti eetterillä ja vedellä, kuivataan ja kiteytetään uudestaan kloroformi/metanolista, (a)^ = +83° -1° (Ν,Ν-dimetyyliformamidi, c = 0,531).
Liuos, jossa on 4 g bentsyyli-2-asetamido-4,6-O-bentsylideeni- 3-0-{(l-1-(D-l,3-dikarbamoyylipropyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamo-yylimetyyli}-2-deoksi-a-D-glukopyranosidia 120 ml:ssa jääetikkaa, laimennetaan 80 ml:11a vettä ja hämmennetään 3 tuntia 60°:ssa. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytetään, haihdutetaan, jäännökseen lisätään vielä 3 kertaa 100 ml vettä ja tislataan tämä kulloinkin pois. Saatu bentsyy1i-2-asetamido-3-0-{(l-1-(D-l,3-dikarbamoyylipropyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyyli-metyyliI-2-deoksi-a-D-glukopyranosidi 32 641 64 kiteytetään uudestaan metanolista, sul.p. 223-225°.
Esimerkki 28:
Liuos, jossa on 5,7 g bentsyyli-2-asetamido-3-0-{D-l-((D-l-karbamoyyli-3-karboksipropyyli)-karbamoyylimetyyli)-karbamoyyli-pro-pyyli}-2-deoksi-a-D-glukopyranosidi-bentsyyliesteriä 100 ml:ssa jää-etikkaaa, hydrataan käyttämällä mukana 5 %:sta palladium-hiiltä normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa. Katalysaattori suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Jäljelle jäävä 2-asetamido-3-0-{D-l-((D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyylimetyyli)-karbamo-yylipropyyli}-2-deoksi-D-glukoosi liuotetaan 50 ml taan vettä ja jäähdy tvskuiva taan, (a)^ - +46° -1° (vesi, c = 0,630).
Käytetty lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 5,1 g N-t-butyylioksikarbonyyli-glysyyli-D-isoglutamiini-bent-syyliesteriä liuotetaan huoneen lämpötilassa ja kosteudelta suojaten suokseen, jossa on 5,1 ml 1,2-dikloorietaania ja 5,1 ml trifluori-etikkahappoa, ja annetaan seistä 16 tuntia. Tämä liuos laimennetaan 100 ml:11a tetrahydrofuraania, neutraloidaan samalla ulkopuolisesti jäähdyttäen trietyyliamiinilla ja siihen lisätään liuos, jossa on 6,3 g bentsyyli-2-asetamido-4,6-0-bentsylideeni-3-0-(D-l-karboksi-propyyli)-2-deoksi-a-D-glukopyranosidia ja 1,8 ml trietyyliamiinia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 3,2 g 2-etoksi-N-etoksikarbonyyli- 1,2-dihydrokinoliinia (EEDQ). 24 tunnin kuluttua haihdutetaan kui viin ja jäännös jaetaan etikkaesteriin ja veteen. Orgaaninen faasi pestään vielä jääkylmällä 2n suolahapolla, vedellä, kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä. Jäljelle jäävä bentsyyli-2-asetamido-4,6-0-bentsylideeni-3-0-iD-l-((D-l-karbamoyyli-3-karbok-sipropyyli)-karbamoyylimetyyli)-karbamoyylipropyyli}-2-deoksi-a-D-glukopyranosidi-bentsyyliesteri kiteytetään tetrahydrofuraani/eetteristä, (a)j^ = +76°-l° (N,N-dimetyyliformamidi, c = 0,457).
Hydrolysoimalla lievästi happamasti tätä tuotettä 60 %:sessa vesipitoisessa etikkahapossa saadaan bentsyyli-2-asetamido-3-0-{D-l-((D-l-karbamoyyli-3-karboksipropyyli)-karbamoyylimetyyli)-karbamoyylipropyyli }-2-deoksi-a-D-glukopyranosidi-bentsyyliesteriä, joka kiteytyy metanoli/eetteristä, sul.p.180-185°, {α)^° = +87° -1° (meta-noli, c = 1,035).
Esimerkki 29: 4 g N-t-butyloksikarbonyyli-L-alanyyli-D-isoglutamiini-bentsyy-liesteriä liuotetaan huoneen lämpötilassa ja kosteudelta suojaten seokseen, jossa on 4 ml trifluorietikkahappoa ja 4 ml 1,2-dikloori- h 33 64464 etaania, ja annetaan seistä 16 tuntia. Tämä reaktioseos laimennetaan nyt 30 mlrlla 1,2-dikloorietaania, neutraloidaan trietyyliamiiniila samalla ulkopuolisesti jäähdyttäen ja siihen lisätään liuos, jossa on 3,7 g bentsyyli-2-asetamido-3-0-karboksimetyyli-2-deoksi-a-D-glu-kopyranosidia ja 1,38 ml trietyyliamiinia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania. Lisätään 2,6 g 2-etoksi-N-etoksikarbonyyli-l,2-dihydrokinolii-nia (EEDQ) ja annetaan sitten seistä 24 tuntia huoneen lämpötilassa ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan kloroformi/metanoliin 9/1 ja tämä liuos pestään vedellä, jääkylmällä 2n suolahapolla, vedellä, kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä, ja liuotin haihdutetaan pois. Näin saatu bentsyvli-2-asetamido-3-0-{(l- 1- (D-l-karbamoyyli-3-karboksipropyyli)-karbamovyli-etyyli)-karbamo-yylimetyyli}-2-deoksi-a-D-glukopyranosidi-bentsyyliesteri kiteytetään etanolista, sul .p. 208-212°, (a)^ = +77° -1° (Ν,Ν-dimetyyliformamidi, c = 0,546) .
Molempien bentsyylitähteiden hydrogenolyyttisen lohkaisun jälkeen esimerkkiä 2 vastaavasti, saadaan 2-asetamido-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksipropyy1i)-karbamoyylietyy1i)-karbamoyy1imetyy-li}-2-deoksi-D-glukoosia, = +10° (c = 0,822, vesi).
Esimerkki 30:
Liuos, jossa on 3,8 g bentsyyli-2-asetamido-3-0-{(L-1-(D-l,3-dikarboksipropyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-deoksi-a-D-glukopyranosidi-dimetyyliesteriä 100 ml:ssa metanolia, hydrataan käyttämällä mukana 5 %:sta palladium-hiiltä normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa. Vedyn imeytymisen päätyttyä katalysaattori suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 70 ml:aan vettä ja jäähdytyskuivataan. Saatu vaahto on 2-asetamido-3- 0—{(L-1—(D-l,3-dikarboksipropyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyylime-tyyli}-2-deoksi-D-glukoosi-dimetyyliesteriä, (a)j^ = +23° -1° (vesi, c * 0,814).
Käytetty lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa on 12,9 g bentsyyli-2-asetamido-4,6-O-bentsy-lideeni-3-0-karboksimetyyli-2-deoksi-u-D-glukopyranosidia ja 4,0 ml trietyyliamiinia 100 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformaraidia, lisätään 8,1 g L-alanyyli-D-glutamiinihappodimetyyliesteri-hydrokloridia ja 6,95 g 2- etoksi-N-etoksikarbonyyli-l,2-dihydrokinoliinia (EEDQ) ja annetaan seistä 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen haihdutetaan liuotin pois, jäännös liuotetaan kloroformiin ja liuos pestään vedellä, jääkylmällä 2n suolahapolla, vedellä, kyllästetyllä natriumvety- 34 64164 karbonaattiliuoksella ja vedellä. Kuivaamisen jälkeen magnesiumsulfaatilla haihdutetaan kuiviin. Jäännös uutetaan lämpimällä etanolilla, liukenematon bentsyyli-2-asetamido-4,6-0-bentsylideeni-3-0-{(l- 1- (D-l,3-dikarboksipropyyli)-karbarcoyylietyyli)-karbamoyylimetyyli}- 2- deoksi-a-D-glukopyranosidi-dimetyylie.‘3teri suodatetaan ja kuivataan, (a)^° = +22° -1° (kloroformi, c = 1,160).
Liuos, jossa on 15,6 g bentsyyli-2-asetamido-4,6-O-bentsylidee-ni-3-0-{(l-1-(D-l,3-dikarboksipropyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamo-yylimetyyli}-2-deoksi-a-D-glukopyranosidi-dimetyyliesteriä 420 ml:ssa jääetikkaa ja 280 ml:ssa vettä, lämmitetään 10°:seen. Hämmennetään 4 tuntia tässä lämpötilassa minkä jälkeen reaktioseos jäähdytetään ja haihdutetaan kuiviin. Jäännökseen lisätään vielä kolme kertaa 100 ml vettä ja haihdutetaan kulloinkin kuiviin. Jäännös liuotetaan sitten kloroformiin, tämä liuos pestään vedellä, kuivataan magnesium-sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Näin saadaan bentsyyli-2-aset-amido-3-0-{(l-1-(D-l,3-dikarboksipropyyli)-karbamoyylietyyli)-karba-moyylimetyyli}-2-deoksi-a-D-glukopyranosidi-dimetyyliesteriä kellertävänä hartsina, (a)p0 = +31° -1° (kloroformi, c = 1,070).
Esimerkki 31 :
Liuos, jossa on 6,1 g bentsyyli-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksipropyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-deoksi-2-pripioniamido-ra-D-glukopyranosidi-bentsyyliesteriä 200 ml:ssa tetra-hvdrofuraani/vettä 2/1, hydrataan käyttämällä mukana 0,6 g 5 %:sta palladium-hiiltä normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa. Vedyn imeytymisen päätyttyä katalysaattori imetään pois ja suodos haihdutetaan. Jäännökseen lisätään 150 ml vettä ja hydrataan niin kauan käyttämällä mukana 5 %:sta palladium-hiiltä, kunnes vedyn imeytyminen on lakannut. Katalysaattori suodatetaan pois ja lyofilisoidaan. Näin saadaan 3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksipropyyli)-karbamoyylietyyli) -karbamoyylimetyyli}-2-deoksi-2-propioniamidi-D-glukoosia, (a)p° = +8° (c = 1,146, vesi) .
Käytetty lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuos, jossa on 90 g bentsyyli-2-asetamido-2-deoksi-a-D-gluko-pyranosidia 900 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisätään samalla hämmentäen, kosteudelta suojaten ja jäävedellä jäähdyttäen 0,3 ml metaa-nisulfonihappoa. Sen jälkeen lisätään tipoittain tunnin sisällä (>0 ml isopropenyylimetyylieetteriä 240 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, hämmennetään 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja tehdään alkaliseksi trietyyliamiinilla. Liuotin tislataan pois, jäännös liuotetaan etik- 35 6 4 1 64 kaesteriin, tämä liuos pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Tuote, bentsyyli-2-asetamido-2-deoksi- 4,6-0-isopropylideeni-a-D-glukopyranosidi, kiteytetään eetteristä, sul.p. 136-137°,(a)£°= +103° ±1° (kloroformi, c = 1,125).
52,5 g bentsyyli-2-asetamido-2-deoksi-4,6-O-isopropylideeni-a-D-glukopyranosidia liuotetaan liuokseen, jossa on 225 g kaliumhydrok-sidia 750 ml:ssa etanolia ja 40 ml:ssa tislattua vettä, ja keitetään 4 1/2 tuntia palautusjäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen reaktio-seos haihdutetaan puoleen tilavuuteen ja kaadetaan jäihin. Uutetaan kloroformilla, orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan magnesium-sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös, bentsyyli-2-amino-2-deoksi-4,6-O-isopropylideeni-a-D-glukopyranosidi, kiteytetään eetteristä, sul.p. 145-146°,(a)p° = +117° -1° (kloroformi, c = 1,295).
Liuokseen, jossa on 24,7 g bentsyyli-2-amino-2-deoksi-4,6-0-isopropvlideeni-ct-D-glukopyranosidia 192 ml:ssa kloroformia, lisätään liuos, jossa on 16,0 g kaliumvetykarbonaattia 192 ml:ssa tislattua vettä, ja jäähdytetään 0°:seen. Sen jälkeen lisätään tipoittain samalla hämmentäen 20 minuutin kuluessa 8,16 g propionihappokloridia ja seosta hämmennetään tässä lämpötilassa vielä 50 minuuttia. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Tuote, bentseyyli-2-deoksi-4,6- O-isopropylideeni-2-propioniamido-a-D-glukopyranosidi, kiteytetään etikkaesteri/petrolieetteristä, sul.p. 121-122°, (a)^° = +112° ^1° (kloroformi, c = 0,977).
Liuokseen, jossa on 9,1 g bentsyyli-2-deoksi-4,6-O-isopropyli-deeni-2-propioniamido-a-D-glukopyranosidia 90 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään 1,25 g natriumhydrodiä pract. (Fluka) ja hämmennetään 2 tuntia 40°:ssa. Sen jälkeen jäähdytetään -5 - -10°:seen ja lisätään 4,2 ml bromietikkaesteriä. 20 minuutin kuluttua lisätään 10 ml eta nolia, reaktioseos neutraloidaan etikkaesterillä ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös jaetaan eetteriin ja veteen, eetteriliuos pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Tuote, bent-syyli-3-0-karboksimetyyli-2-deoksi-4,6-0-isopropylideeni-2-propioni-araido-a-D-glukopyranosidi-etyyliesteri, kiteytetään eetteri/petroli-eetteristä, sul.p. 94-95°, (a)p® =+145° -1° (kloroformi, c = 1,218).
Liuokseen, jossa on 6,8 g bentsyyli-3-0-karboksimetyyli-2-deok-si-4,6-0-isopropylideeni-2-propioniamido-a-D-glukopyranosidi-otyyli-esteriä 70 ml:ssa metanolia, lisätään 22,5 ml In natronlipeää. Kste-rihydrolyysin päätyttyä lisätään 7,5 ml In suolahappoa ja haihduto- 36 641 64 taan kuiviin. Tuote liuotetaan 50 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia ja kondensoidaan 15 mmoolin kanssa L-alaniini-D-isoglutamiinibentsyvli-esteritrifluoriasetaattia käyttämällä mukana 3,72 g 2-etoksi-N-etok-sikarbonyyli-1,2dihydrokinoliinia (EEDQ). Sen jälkeen haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan kloroformiin. Tämä liuos pestään vedellä, jääkylmällä 2n suolahapolla, vedellä, kyllästetyllä natrium-vetykarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Tuote kiteytetään laimennetusta etanolista, sul.p. 177-180°, (α)ρ° = +71° -1° (kloroformi, c = 1,047).
Liuokseen, jossa on 8,1 g bentsyyli-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli- 3-karboksipropyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-deoksi- 4,6-0-isopropylideeni-2-propioniamido-a-D-glukopyranosidi-bentsyyli-esteriä 150 mlrssa metanolia, lisätään 15 ml In suolahappoa ja annetaan seistä tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Nyt lisätään 15 ml In natriumhydroksidia ja haihdutetaan kuiviin. Saatu bentsyyli-3-O-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksipropyyli)-karbamoyylietyyli)-karba-moyylimetyyli}-2-deoksi-2-propioniamido-a-D-glukopyranosidi-bentsyy-liesteri kiteytetään metanoli/vedestä ja kuivataan, sul.p. 208-210°, (a)^ = +75° -1° (N ,N-dimetyyliformamidi, c = 1,120).
Esimerkki 32;
Katalyyttisesti hydraamalla bentsyyli-3-Ο-ί(l-1-(D-l-karbamoyy-li-2-karboksipropyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-kap-rinoyyliamido-2-deoksi-a-D-glukopyranosidi-bentyyliesteriä N,N-di-metyyliformamidissa käyttämällä mukana 5 %:sta palladium-hiiltä, saadaan 3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksipropyyli)-karbamoyylietyyli) -karbamoyylimetyyli}-2-kaprinoyyliamido-2-deoksi-D-glukoosia valkoisena vaahtona, (a)^ = +11° (vesi, c = 1,052).
Käytetty lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti:
Esimerkkiä 33 vastaavasti saatetaan 24,7 g bentsyyli-2-amino-2-deoksi-4,6-O-isopropylideeni-a-D-glukopyranosidia reagoimaan 16,7 g:n kanssa kaprinoyylikloridia ja käsitellään edelleen. Saadaan bentsyyli-2-kaprinoyyliamido-3-deoksi-4,6-O-isopropylideeni-a-D-glu-kopyranosidia, (a)^ = +81° -1° (kloroformi, c = 1,019).
Liuokseen, jossa on 3,8 g bentsyyli-2-kaprinoyyliamido-2-deok-si-4,6-O-isopropylideeni-a-D-glukopyranosidia 40 ml:ssa asetonitrii-liä, lisätään 0,4 g natriumhydridiä pract. ja hämmennetään 2 tuntia 40°:ssa. Sen jälkeen tämä seos jäähdytetään -10°:seen, lisätään 1,4 ml bromietikkaesteriä ja hämmennetään vielä yhden tunnin ajan 0°:ssa. Käsitellään edelleen esimerkissä 33 selitetyllä tavalla, jolloin saa- 37 641 64 daan bentsyyli-3-0-karboksimetyyli-2-kaprinoyyliamido-4,6-0-isopro-pylideeni-2-deoksi-a-D-glukopyranosidi-etyyliesteriä keltaisenruskea-na öljynä, (a)*° * +114° ±1° (kloroformi, c = 1,242).
Esimerkkiä 33 vastaavasti hydrolysoidaan etyyliesteri, tuote kondensoidaan L-alaniini-D-isoglutamiinibentsyyliesteritrifluoriase-taatin kanssa käyttämällä mukana EEDQ:ta ja isopropylideeniketaali lohkaistaan lievällä happamella hydrolyysillä. Näin saadaan bentsyy-li-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksipropyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-kaprinoyyliamido-2-deoksi-a-D-glukopyranosidi-bentsyyliesteriä kellertävänä hartsina, sul.p. 192-193°.
Esimerkki 33:
Bentsyyli-2-asetamido-2-desoksi-3-0-{(L-1-(D-l,3-bis-metyyli-karbamoyylipropyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyylimetyyli}-a-D-glu-kopyranosidin 5 %:sta liuosta tislatussa vedessä/metanolissa 1/1 hyd-rataan 5 %:sella palladium-hiilellä, katalysaattori suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Tuote, 2-asetamido-2-deoksi-3-0-{(L-1-(D-l,3-bis-metyylikarbamoyylipropyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyylimetyyli )-D-glukoosi, jäähdytyskuivataan, (a)^° « +31° (vesi, c = 0,41).
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa on 9,1 g bentsyyli-2-asetamido-4,6-O-bentsy-lideeni-3-0-karboksimetyyli-2-deoksi-a-D-glukopyranosidia 100 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja 2,77 ml:ssa trietyyliamiinia, lisätään 5,6 g L-alanyyli-D-glutamiinihappo-bis-metyyliamidi-hydrokloridia ja 5,1 g 2-etoksi-N-etoksikarbonyyli-l,2-dihydrokinoliinia ja annetaan seistä 48 tuntia huoneen lämpötilassa. Nyt liuotin tislataan pois, öljymäiseen jäännökseen lisätään vettä, liukenematon aines suodatetaan pois, pestään vedellä ja kuivataan. Tämä tuote hämmennetään vielä kahdesti eetterin kanssa, suodatetaan ja kuivataan ja saadaan bentsyyli-2-asetamido-4,6-0-bentsylideeni-2-deoksi-3-0-{(l-1-(D-l,3-bis-metyylikarbamoyylipropyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyylimetyyli} -α-D-glukopyranosidia.
Lievällä happamella hydrolyysillä esimerkkiä 29 vastaavasti lohkaistaan bentsylideeniryhmä 60 %:sella etikkahapolla ja tuote, bentsyyli-2-asetamido-2-deoksi-3-0-{(l-1-(D-l,3-bis-metyylikarbamo-yylipropyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyylimetyyli}-a-D-glukopyrano-sidi, eristetään.
op 6416 4
Esimerkki 34:
Bentsyyli-2-asetamido-3-0-{ (l-1- (D-l-karbamoyyli-3-karboksipro-pyyli)-karbamoyyli-2-hydroksietyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-deoksi-a-D-glukopyranosidin 5 %:sta vesiliuosta hydrataan käyttämällä mukana 5 %:sta palladium-hiiltä, suodatetaan ja jäähdytyskuivataan. Näin saadaan 2-asetamido-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksipropyyli)-karbamoyy1i-2-hydroksietyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-deoksi-D-glukoo-siä, [a)D » +10° (vesi, c = 1,653).
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa on 3,7 g bentsyyli-2-asetamido-3-0-karboksi-metyyli-2-deoksi-a-D-glukopyranosidia ja 1,38 ml trietyyliamiinia 150 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 3,26 g L-seriini-D-isogluta-miini-tert.-butyyliesteri-hydrokloridia ja 2,6 g 2-etoksi-N-etoksi-karbonyyli-1,2-dihydrokinoliinia (EEDQ), ja annetaan seistä 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuottimen poishaihduttamisen jälkeen jäännös liuotetaan kloroformi/metanoliin 9/1, pestään vedellä, jääkylmällä 2n suolahapolla, vedellä, kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä, suodatetaan ja liuotin poistetaan. Näin saadaan bentsyyli-2-asetamido-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksipropyyli)-karbamoyyli-2-hydroksi-etyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-deoksi-a-D-glu-kopyranosidi-tert.-butyyliesteriä.
Lievällä happamella hydrolyysillä hydrolysoidaan tert.butyyli-esteri esimerkkiä 11 vastaavasti, jolloin saadaan bentsyyli-2-aset-amido-3-O-((l-1-(D-l-karbarooyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-2-hydroksietyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-deoksi-a-D-glukopyranosidia. Esimerkki 35:
Bentsyyli-2-asetamido-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksipro-pyyli)-karbamoyylibutyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-deoksi-a-D-gluko-pyranosidin 5 %:sta liuosta metanoli/vedessä 1/1 hydrataan käyttämällä mukana 5 %:sta palladium-hiiltä, suodatetaan ja haihdutetaan.
Jäännös liuotetaan tislattuun veteen ja jäähdytyskuivataan. Näin saadaan 2-asetamido-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksipropyyli)-karbamoyy libutyy li) -karbamoyyliiretyyli}-2-deoksi-D-glukoosia, (a) ^=+1 2° (vesi, c=0,722) Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa on 3,7 g bentsyyli-2-asetamido-3-0-karboksi-metyyli-2-deoksi-u-D-glukopyranosidia ja 1,38 ml trietyyliamiinia 100 ml. :ssa tetrahydrof uraania, lisätään 3,28 q L-norval i ini-D-iso-glutamiini-tert.-butyyliesterihydrokloridia ja 2,6 g 2-etoksi-N-etoksikarbonyy1i-1,2-dihydrokinoliinia (EEDQ), ja annetaan seistä 24 39 64164 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseosta käsitellään edelleen esimerkkiä 38 vastaavasti. Saadaan bentsyyli-2-asetamido-3-0-{(L-1-(D- 1- karbamoyyli-3-karboksipropyyli)-karbamoyyli-butyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-deoksi-a-D-glukopyranosidi-tert.-butyyliesteriä.
Tert.butyyliesteri lohkaistaan lievällä happamella hydrolyysil-lä.
Esimerkki 36:
Liuos, jossa on 8,3 g bentsyyli-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksipropyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-deoksi-2-stearoyyliamido-a-D-glukopyranosidi-bentsyyliesteriä 200 ml:ssa jää-etikkaa, hydrataan käyttämällä mukana 5 %:sta palldium-hiiltä normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa. Edelleenkäsittelemisen jälkeen saadaan 3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksinropyyli)-karbamoyylietyyli) -karbamoyylimetyyli}-2-deoksi-2-stearoyyliamido-D-glukoosia 2 0 valkoisena jauheena,(a)^ = +24 (dimetyyliformamidi, c = 0,663).
Käytetty lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa on 6,2 g bentsvyli-4,6-0-bentsylideeni-2-de-oksi-2-stearoyyliamido-ot-D-glukopyranosidia 150 mlrssa N,N-dimetyyli-formamidia, lisätään 0,75 g natriumhydridiä pract. ja hämmennetään 1 1/2 tuntia 40°:ssa. Sen jälkeen seos jäähdytetään -5°:seen, siihen lisätään 2,2 ml bromietikkaesteriä ja hämmennetään 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Lisätään 10 ml jääetikkaa ja 400 ml tislattua vettä ja uutetaan kloroformilla, orgaaninen faasi pestään vedellä ja haihdutetaan kuiviin. Saatu bentsyyli-4,6-0-bentsylideeni-3-0-kar-boksimetyyli-2-deoksi-2-stearoyyliamido-a-D-glukopyranosidi-etyyli-esteri kiteytetään etanolista, sul.p. 151-154°, (a)^ = +94° -1° (kloroformi, c = 1,186).
Liuokseen, jossa on 23,4 g bentsyyli-4,6-0-bentsylideeni-3-0-karboksimetyyli-2-deoksi-2-stearoyyliamido-a-D-glukopyranosidi-etyy-liesteriä 334 ml:ssa metanolia ja 334 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 50,1 ml In natriumhydroksidia, hämmennetään 90 minuuttia 50°:ssa ja haihdutetaan. Jäännös hämmennetään jääveteen, tuote imu-suodatetaan, pestään vedellä, kuivataan ja kiteytetään uudestaan etanolista . Bentsyyli-4,6-0-bentsylideeni-3-0-karboksimetyyli-2-deoksi- 2- stearoyyliamido-a-D-glukopyranosidi-natriumsuola * 1 HjO sulaa 225-242°:ssa (hajoten). (a)p^ = +45° -1° (kloroformi, c = 1,097).
Liuokseen, jossa on 14,4 g (20 mmoolia) bentsyyli-4,6-0-bent-sylideeni-3-0-karboksimetyyli-2-deoksi-2-stearoyyliamido-a-D-gluko-pyranosidi-natriumsuola-monohydraattia 120 ml:ssa tetrahydrofuraania, 4 0 6 416 4 lisätään 20 mmoolia L-alaniini-D-isoglutamiinibentsyyliesteritrifluo-riasetaattia ja 4,95 g (20 mmoolia) 2-etoksi-N-etoksikarbonyyli-l, 2-dihydrokinoliinia (EEDQ), annetaan seistä 20 tuntia huoneen lämpötilassa ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan kloroformiin, liuos pestään vedellä, jääkylmällä 2n suolahapolla, vedellä, kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Tuote, bentsyyli-4,6-O-bentsyli-deeni-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksipropyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-deoksi-2-stearoyyliamido-«-D-glukopy-ranosidi-bentsyyliesteri, kiteytetään etanolista, i«)l° = +62° ±1° (Ν,Ν-dimetyyliformamidi, c = 1,148).
Hydrolysoimalla tämä bentsylideenijohdannainen lievästi ja happamasti 65 %:sessa etikkahapossa saadaan bentsyyli-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksipropyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyylimetyyli }-2-deoksi-2-stearoyyliamido-a-D-glukopyranosidi-bent.syylieste-riä, sul.p. 188-189°, (a)^ = +59° -1° (Ν,Ν-dimetyyliformamidi, c = 1,022) .
Esimerkki 37:
Bentsyyli-2-asetamido-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-2-metyylipropyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-deok-si-a-D-glukopyranosidin 5 %:nen vesiliuos hydrataan käyttämällä 5 %:sta palladium-hiiltä, suodatetaan ja suodos lyofilisoidaan. Näin saadaan 2-asetamido-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksipropyyli)-karbamoyyli-2-metyylipropyyli) -karbamoyylimetyyli}-2-deoksi-D-glu-koosia, (α)ρ° = + 11° (vesi, c = 1,096).
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa on 3,7 g bentsyyli-2-asetamido-3-0-karboksi-metyyli-2-deoksi-a-D-glukopyranosidia ja 1,38 ml trietyyliamiinia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 3,38 g L-valiini-D-isoglu-tamiidi-tert.-butyyliesteri-hydrokloridia ja 2,6 g 2-etoksi-N-etok-sikarlx3nyyli-l,2-dihydrokinoliinia, annetaan seistä 24 tuntia huoneen lämpötilassa ja käsitellään edelleen kuten esimerkissä 38 on selitetty. Näin saadaan bentsyyli-2-asetamido-3-0-{(L-l-(D-l-karba-moyyli-3-karboksipropyyli)-karbamoYyli-2-metyylipropyyli)-karbamoyy-limetyyli}-2-deoksi-a-D-glukopyranosidi-tert.-bytyyliesteriä, joka lievällä happamella hydrolyysillä muutetaan bentsyyli-2-asetamido-3- O—{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksipropyyli)-karbamoyyli-2-metyyli-propyyli)-karbamoyylimetyyli ί-2-deoksi-a-D-glukonyranosidiksi.
41 64164
Esimerkki 38;
Bentsyyli-2-asetamido-3-0-((l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksipro-pyyli)-karbamoyyli-3-metyylibutyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-deoksi-o-D-glukopyranosidin 5 %:nen liuos 50 %:sessa vesipitoisessa metanolis-sa hydrataan käyttämällä mukana 5 %:sta palladium-hiiltä, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan tislattuun veteen, suodatetaan vielä kerran ja jäähdytyskuivataan. Näin saadaan 2-asetamido- 3-0-{ (L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksipropyyli)-karbamoyyli-3-metyy-libutyyli}-karbamoyylimetyyli}-2-deoksi-D-glukoosia, = + 16° (vesi ,j<§y£etiy61ähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa on 3,7 g bentsvyli-2-asetamido-3-0-karboksi-metyyli-2-deoksi-a-D-glukopyranosidia ja 1,58 ml trietyyliamiinia 100 ml:ssa tetrahydrfuraania, lisätään 3,52 g L-leusiini-D-isoglu-tamiini-tert.-butyyliesteri-hydrokloridia ja 2,6 g 2-etoksi-N-etok-sikarbonyyli-1,2-dihydrokinoliinia (EEDQ), annetaan seistä 24 tuntia huonaan lämpötilassa ja käsitellään edelleen esimerkkiä 38 vastaavasti. Saadaan bentsyyli-2-asetamido-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyvli-3-karboksipropyyli)-karbamoyyli-3-metyylibutyyli)-karbamoyylimetyyli]-2-deoksi-a-D-glukopvranosidi-tert.-butyyliesteriä, joka lievällä hap-pamella hydrolyysillä muutetaan bentsyvli-2-asetamido-3-0-((l-1-(D- l-karbamoyyli-3-karboksipropyyli)-karbamoyyli-3-metyylibutyyli)-karbamoyylimetyy li}-2-deoksi-a-D-glukopyranosidiksi.
Esimerkki 39:
Bentsyyli-2-asetamido-3-0-((l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksipro-pyyli)-karbamoyylipropyyli)-karbamoyylimetyvii}-2-deoksi-a-D-gluko-pyranosidin 5 %:nen liuos 50 %:sessa vesipitoisessa metanolissa hydrataan käyttämällä mukana 5 %:sta palladium-hiiltä normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa, katalysaattori suodatetaan pois ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan tislattuun veteen ja jäähdytyskuivataan. Näin saadaan 2-asetamido-3-0-((l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karoksipropyy- n 20 li^-karbamo^rlipropyyli)-karbamoyvlimetyyli}-2-deoksi-D-glukoosia, Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa on 3,7 g bentsyyli-2-asetamido-3-0-karboksi-metyyli-2-desoksi-a-D-glukopyranosidia ja 1,38 ml trietyyliamiinia 100 mlsssa tetrahydrofuraania, lisätään 3,24 g N-a-L-aminobutyryyli-D-isoglutamiini-tert.-butyyliesteri-hydrokloridia ja 2,6 g 2-etoksi-N-etoksikarbonyyli-1,2-dihydrokinoliinia ja 24 tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa sitä käsitellään edelleen esimerkkiä 36 vastaavasti. Muodostunut bent syy 1 i-2-asetamido-3-0- f (D-l-karbamoyy 1 i-3- 42 641 64 karboksipropyyli)-karbamoyy1ipropyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-deoksi-α-D-glukopyranosidi-tert.-butyyliesteri muutetaan sen jälkeen lievällä happamella hydrolyysillä bentsyyli-2-asetamido-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyy1i-3-karboks ipropyy1i)-karbamoyy1ipropyy1i)-karbamoyy1ime-tyyli}-2-deoksi-a-D-glukopyranosidiksi.
Esimerkki 40:
Bentsyyli-2-asetamido-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksipro-pyyli)-karbamoyy1ifenyyli-metyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-deoksi-a-D-glukopyranosidin 5 %:nen liuos 50 %:sessa vesipitoisessa metanolissa hydrataan käyttämällä mukana 5 %:sta palladium-hiiltä normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa, katalysaattori suodatetaan pois ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan tislattuun veteen ja jäähdytyskui-vataan, jolloin saadaan 2-asetamido-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksipropyyli)-karbamoyylifenyyli-metyyli)-karbamovylimetyyli}-2-deoksi-D-glukoosia.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa on 3,7 g bentsyyli-2-asetanido-3-0-karboksi-metyyli-2-desoksi-a-D-glukopyranosidia ja 1,38 ml trietyyliamiinia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 3,72 g 1-fenyyliglysiini-D-isoglutamiini-tert.-butyyliesteri-hydrokloridia ja 2,6 g 2-etoksi-N-etoksikarbonyyli-1,2-dihydrokinoliinia (EEDQ), annetaan seistä 24 tuntia huoneen lämpötilassa ja käsitellään edelleen esimerkkiä 36 vastaavasti. Näin saadaan bentsyyli-2-asetamido-3-0-{(l-1-{D-1-karbamoyy li- 3-karboks ipropyy li) -karbamoyyli-fenyylimetyyli)-karbamovy-limetyyli}-2-deoksi-a-D-glukopyranosidi-tert.-butyyliesteriä, joka lievällä happamella hydrolyysillä muutetaan bentsyyli-2-asetamido-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksipropyyli)-karbamoyylifenyyli-me-tyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-deoksi-a-D-glukopyranosidiksi.
Esimerkki 41:
Liuokseen, jossa on 3,5 g bentsyyli-2-asetamido-3-0-{(L-1-(ΟΙ ,3-bis-karbamovylipropyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyylimetyyli}- 2-deoksi-4,6-0-isopropylideeni-8-D-glukopyranosidia 50 mlrssa jääetik-kaa, lisätään samalla hämmentäen 50°:ssa tipoittain 15 minuutin kuluessa 50 ml tislattua vettä ja hämmennetään 1 tunti tässä lämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään vielä 100 ml tislattua vettä ja liuotin haihdutetaan pois vesisuihkutyhjössä. Jäännökseen lisätään 20 ml vettä ja jäähdytyskuivataan. Saadaan bentsyyli-2-asetami-do-3-O-{(L-1-(D-l,3-bis-karbamoyylipropyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyy limetyyli}-2-deoksi-B-D-glukopvranosidia, (α)^° = -44° -1° (Ν,Ν-dimetyyliformamidi, c = 0,989).
i 43 6 41 6 4 Käytetty lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa on 30 g bentsyyli-2-asetamido-2-deoksi-0-D-glukopyranosidia 300 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisätään samalla hämmentäen, ulkopuolisesta jäähdyttäen ja kosteudelta suojaten 0,1 ml metaanisulfonihappoa. Sen jälkeen lisätään tipoittain yhden tunnin kuluessa liuos, jossa on 20 ml isopropenyylimetyylieetteriä 60 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, hämmennetään 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja tehdään alkaliseksi trietyyliamiinilla. Liuottimen poishaihduttamisen jälkeen kiteytetään bentsyyli-2-asetamido-2-deok-si-4,6-O-isopropylideeni-B-D-glukopyranosidi etikkaesteristä, sul.p. 194°, (a)p° = -104° ±1° (kloroformi, c = 0,850).
Liuokseen, jossa on 36,2 g bentsyyli-2-asetamido-2-deoksi-4,6-O-isopropylideeni-B-D-glukopyranosidia 400 mlrssa asetonitriiliä ja 100 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisätään 4,95 g natriumhydridiä ja hämmennetään 2 tuntia 40°:ssa. Sen jälkeen tämä seos jäähdytetään -10°:seen, lisätään 17,2 ml bromietikkaesteriä ja hämmennetään 30 minuuttia 0°:ssa. Nyt lisätään 40 ml etanolia, neutraloidaan jää-etikalla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös jaetaan eetteriin ja tislattuun veteen, eetterifaasi pestään vedellä, kuivataan magnesium-sulfaatilla ja haihdutetaan. Tuote, bentsyyli-2-asetamido-3-0-kar-boksimetyyli-2-deoksi-4,6-O-isopropylideeni-B-D-glukopyranosidi-etyy-liesteri, kiteytetään eetteristä, sul.p. 93-94°, (a)^ = -49° -1° (CHC13, c = 1,001).
Liuokseen, jossa on 6,56 g bentsyyli-2-asetamido-3-O-karbamo-yylimetyyli-2-deoksi-4,6-0-isopropylideeni-B-D-glukopyranosidi-etyy~ liesteriä 70 ml:ssa metanolia, lisätään 22,5 ml In natriumhydroksi-dia. Esterihydrolyysin päätyttyä lisätään 7,5 ml In suolahappoa ja haihdutetaan kuiviin. Saatu natriumsuola liuotetaan 50 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia ja lisätään 3,7 g L-alanyyli-D-glutamiinihappo-diamidi-hydrokloridia ja 3,72 g 2-etoksi-N-etoksikarbonyyli-l,2-di-hydrokinoliinia (EEDQ). Annetaan seistä 24 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan veteen ja uutetaan metyleenikloridilla ja kahdesti n-butanolilla. Tuote, joka jää jäljelle n-butanolin poistislaamisen jälkeen, on bentsyyli-2-asotamido-3-0-f fl.-l- (D-l, 3-bis-karbamoyylipropyyli) -karbamoyyl Ιο tyyli )-karbamoyylimetyyliI-3-deoksi-4,6-0-isopropylidecni-H-D-glu-kopyranosidia.
Esimerkki 42:
Liuokseen, jossa on 5,1 g bentsyyli-2-asetamido-3-0-{ (l-1-(d- << 64164 1/3-bis-karboksipropyyli)-karbamoyylietyyli]-karbamoyylimetyyli}-2-deoksi-4,6-0-isopropylideeni-8-D-glukopyranosidi-dimetyyliesteriä 120 ml:ssa jääetikkaa, lisätään samalla hämmentäen 50°:ssa tipoittain 80 ml tislattua vettä ja hämmennetään 1 tunti tässä lämpötilassa. Erikkahapon poishaihduttamisen jälkeen saadaan bentsyyli-2-asetamido- 3-0-{(l-1-(D-l,3-bis-karboksipropyyli)-karbamovylietyyli}-karbamoyy-limetyyli}-2-deoksi-8-D-glukopyranosidi-dimetyyliesteriä,sul.p. 195-197°. Käytetty lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 6,56 g bentsyyli-2-asetamido-3-0-karboksimetyyli-2-deoksi-4,6-O-isopropylideeni-8-D-glukopyranosidi-etyyliesteriä hydrolysoidaan esimerkkiä 43 vastaavasti natriumhydroksidilla ja kondensoidaan 4,24 g:n kanssa L-alanyyli-D-glutamiinihappo-dimetyyliesteri-hydroklori-dia käyttämällä mukana 3,72 g 2-etoksi-N-etoksikarbonyyli-l,2-dihyd-rokinoliinia. Liuottimen poishaihduttamisen jälkeen liuotetaan jäännös kloroformiin, pestään vedellä, jääkylmällä 2n suolahapolla, vedellä kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös on bentsyyli-2-asetaraido-3-0-{(l-1-(D-l,3-bis-karboksipropyyli)-karba-moyylietyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-deoksi-4,6-0-isopropylideeni-6-D-glukopyranosidi-dimetyyliesteriä.
Esimerkki 43:
Bentsyyli-2-asetamido-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyylimetyylikarba-moyyli-3-karboksipropyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-deoksi-a-D-glukopyranosidi-bentsyyliesterin 5 %:nen liuos tetrahyd-rofuraani/vedessä 2/1 hydrataan käyttämällä mukana 5 %:sta palladium-hiiltä normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa. Kun noin 50 % teoreettisesta vetymäärästä on imeytynyt, katalysaattori suodatetaan pois ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan nyt tislattuun veteen ja hydrataan edelleen. Kun teoreettinen määrä vetyä on imeytynyt, katalysaattori suodatetaan pois ja suodos jäähdytyskuivataan. Näin saadaan 2-asetamido-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyylimetyylikarbamoyyli-3-kar-boksipropyyli)-karbamoyylietyyli]-karbamoyylimetyyli)-2-deoksi-D-glukoosia valkoisena jauheena, = +10° (vesi, c = 0,706).
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 4,8 g N-tert.-butoksikarbonyyli-L-alaniini-D-glutarniini-y-bent-syyliesteri-glysiiniamidi-monohydraattia liuotetaan seokseen, jossa on 5 ml trifluorietikkahappoa ja 5 ml 1,2-dikloorietaania ja annetaan seistä kosteudelta suojaten 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten tämä liuos laimennetaan 50 ml:11a tetrahydrofuraania, jäähdytetään < 45 64 1 64 jäähauteessa ja neutraloidaan trietyyliamiinilla. Liuokseen lisätään 3,7 g bentsyyli-2-asetamido-3-karboksimetyyli-2-deoksi-a-D-glukopyra-nosidia ja 1,38 ml trietyyliamiinia 100 mlrssa tetrahydrofuraania, minkä jälkeen tähän seokseen lisätään 2,6 g 2-etoksi-N-etoksikarbo-nyyli-1,2-dihydrokinoliinia, annetaan seistä 24 tuntia huoneen lämpötilassa ja käsitellään edelleen kuten esimerkissä 36 on selitetty. Näin saadaan bentsyyli-2-asetamido-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyylimetyy-likarbamoyyli-2-karboksipropyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyylime-tyyli}-2-deoksi-a-D-glukopyranosidi-bentsyy1iesteriä.
Esimerkki 44:
Liuos, jossa on 5,2 g bentsyyli-4,6-0-bentsylideeni-3-0-{(L-l-(D-l-karbamoyyli-3-karboksipropyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-2-p-tolyylisulfonyyliamino-a-D-glukopyranosidi-bentsyyliesteriä 120 ml:ssa 70 %:sta vesipitoista etikkahappoa, hyd-rataan käyttämällä mukana palladium-hiiltä normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa. Kun toereettinen määrä vetyä on imeytynyt, katalysaattori suodatetaan pois ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 30 ml:aan tislattua vettä ja jäähdytyskuivataan. Näin saadaan 3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksipropyyli)-karbamoyylietyyli) -karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-2-p-tolyylisulfonyyliamino-D-glu-koosia valkoisena jauheena.
Käytetty lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa on 6,0 g bentsyyli-2-anino-4,6-O-bentsvlidee-ni-3-0-karboksimetyyli-2-desoksi-a-D-glukopvranosidia 100 ml:ssa me-tyleenikloridia ja 6,3 ml trietyyliamiinia, lisätään tipoittain 5°: ssa liuos, jossa on 3,1 g p-tolueenisulfonihappokloridia 30 ml:ssa metyleenikloridia ja annetaan seistä 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen tämä liuos pestään vedellä, 2n natriumhydroksidilla, vedellä, kylmällä 2n suolahapolla ja vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös uutetaan toistuvasti eetterillä, kuivataan, jolloin saadaan bentsyyli-4,6-0-bentsylideeni- 3-0-karboksimetyyli-2-desoksi-2-tolyylisulfonvyliamino-a-D-glukopy-ranosidia, sul.p. 185-187°, (a)^ - +75° -1° (kloroformi, c = 0,855).
Liuokseen, jossa on 5,7 g bentsyyli-4,6-0-bentsylideeni-3-0-karboksimetyyli-2-desoksi-2-tolyylisulfonyyliamino-oi-D-glukonyrano-sidia ja 1,01 g trietyyliamiinia 80 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisätään 10 mmoolia L-alanyyli-D-Isogiutamlinibontsyvliesteri-tri-fluor1asetaattia ja 2,5 q 2-otoksi-N-otoksikarbonyyli-1,2-dihydrokinoliinia ja annetaan seistä 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen 46 6 41 6 4 jälkeen haihdutetaan kuiviin, lisätään vettä, liukenematon aines suodatetaan pois, pestään vedellä ja eetterillä ja kuivataan tyhjössä. Näin saadaan bentsyyli-4,6-0-bentsylideeni-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyy-li-3-karboksipropyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-2-tolyylisulfonyyliamino-a-D-glukopyranosidibentsyyliesteriä valkoisena jauheena.
Esimerkki 45: 20 g 2-amino-2-desoksi-3-(karboksimetyyli)-D-glukopyranoosia (30 %:nen, sekoitettuna kaliumkloridin kanssa) liuotetaan hienojakoisena 100 ml:aan absoluuttista asetonitriiliä. Samalla huolellisesti hämmentäen ja lievästi jäähdyttäen siihen lisätään ensin 26,6 ml tri-metyylikloorisilaania ja sen jälkeen 31,5 ml trietyyliamiinia. 4 tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa on ohutkerroskromatogrammissa (piihappogeeli, Merck), käytettäessä eluoimisaineena kloroformi:meta-nolia 3:1, käytännöllisesti katsoen vain yksi persilvloidun aminohapon ninhydriinipositiivinen täplä (Rp = 0,7). Lisätään vielä 3,4 ml trietyyliamiinia ja 42,5 ml 2-metyylioksatsolinonin-(5) 0,62n liuosta absoluuttisessa dimetyyliformamidissa ja annetaan seistä 15 tuntia huoneen lämpötilassa. 2-metyylioksatsolinoni-(5) liuos valmistettiin 5,85 g:sta N-asetyyliglysiiniä ja 11,4 g:sta disykloheksyy-likarbodi-imidiä 40 ml:ssa dimetyyliformamidia, jolloin 85 % (9,6 g) muodostuneesta disykloheksyylivirtsa-aineesta suodatetaan pois.
Suolat suodatetaan pois, jaetaan metyleenikloridiin ja veteen ja silyylieetteri hydrolysoidaan metyleenikloridifaasissa muutamilla tipoilla etikkahappoa, jolloin saadaan 2-(asetaminometyylikarbonyyli-amino)-2-desoksi-3-karboksimetyyli-D-glukopyranoosia värittömänä jauheena hiertämällä etikkaesterillä.
Reaktio L-alanyyli-D-glytamiinihappo-a-amidi-y-bentsyyliesteri-trifluoriasetaatin ja 2-etoksi-N-karbetoksi-l,2-dihydrokinoliinin kanssa seoksessa DMF:metyleenikloridi = 1:1 tapahtuu esimerkkiä 33 vastaavasti. Hydraamisen jälkeen 5 %:sella palladium-hiilellä saadaan 2-(asetaminometyylikarbonyyliamino)-2-desoksi-3.0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-1-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-a,β-D-glukoosia lyofilisaattina.
Esimerkki 46: 3,2 g 2-amino-2-desoksi-3-karboksimetyyli-D-glukopyranoosia, 2,5 g kaliumkarbonaattia ja 4,5 g pivaliinihappo-3-nitrofenyylieste-riä hämmennetään 100 mlrssa dimetyyliformamidia 100°:ssa 15 tuntia. Sen jälkeen suolat suodatetaan pois, suodos haihdutetaan öljytyhjös- h 47 641 64 sä ja lisätään vesiliuoksessa ioninvaihtajaan IR-120. Eluaatti ravistellaan kloroformilla ja haihdutetaan tyhjössä siirapiksi. Hiertämällä etikkaesterillä saadaan heikosti kellertävänä jauheena 2-pivaloyyliamido-*2-desoksi-3-karboksimetyvli-D-glukopyranoosia, sul.p. 89-93°.
Lähtöaine, 2-amino-2-desoksi-3-karboksimetyyli-D-glukopyranoo- si, saadaan seuraavasti: 100 g 2-fenyyli-4.5-(3.0 karboksimetyyli- 2 5.6-isopropylideeni-D-glukofurano)-Δ -oksatsoliinia 1000 ml:ssa 2,6n suolahappoa keitetään 4 tuntia palautusjäähdyttäen. Saostunut bent-soehappo suodatetaan pois ja suodos uutetaan kolme kertaa eetterillä. Vesifaasi säädetään pH-mittarilla ja 3n kaliumhydroksidilla tarkasti pH-arvoon 7 ja kirkastetaan aktiivihiilellä. Sen jälkeen haihdutetaan tyhjössä noin 500 ml:n tilavuuteen ja lisätään 3 litraa asetonia, jäähdytetään jäillä ja muodostunut sakka suodatetaan pois. Kuivaamisen jälkeen 40°:ssa tyhjössä saadaan 247 g kellertävää jauhetta, josta 85 % on kaliumkloridia ja 15 % otsikossa mainittua yhdistettä.
Emäliuoksesta saadaan vielä 22 g otsikkoyhdisteen ja vastaavan laktaamin seosta.
2-pivaloyyliamido-2-desoksi-3-karboksimetyyli-D-glukopyranoo- sin reaktio L-alanyyli-D-glutamiinihappo-a-amidi-y-bentsyyliesteri- trifluoriasetaatin kanssa tapahtuu esimerkkiä 31 vastaavasti 2-etok- si-N-karbetoksi-l,2-dihydrokinoliinin kanssa seoksessa DMF/CH2C1? = 1:1. Hydraamisen jälkeen 5 %:sella palladium-hiilellä saadaan 2-tri- metyyliasetamido-2-desoksi-3.0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi- propyyli)-1-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli}-a,β-D-glukoosia 2 0 lyofilisaattina, (ot)D = “7° (c = 0,6, metanoli).
4β 64164
Esimerkki 47: 4,1 g bentsyyli-2-asetamido-2-desoksi-4,6-bentsylideeni-a-D-glukopyranosidia liuotetaan 30 ml:an N,N-dimetyyliformamidia ja hämmennetään huoneen lämpötilasta aina 40°:seen 0,5 g:n kanssa natrium-hydridi-mineraaliöljy-dispersiota samalla sulkien kosteus pois, kunnes on muodostunut homogeeninen liuos. Sen jälkeen lisätään tipoittaan samalla jäähdyttäen 10°:n lämpötilassa liuos, jossa on 4,76 g N-jodiasetyyli-L—alanyyli-D—isoglutamiini—γ-bentsyyliesteriä 1 5 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia ja hämmennetään 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Haihdutetaan tyhjössä siirapiksi.
Liuos, jossa on 8 g tätä yhdistettä 400 ml:ssa 60 %:sta etikka-happoa pidetään 1 tunti 80°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen liuos haihdutetaan kuiviin, jäännökseen lisätään vielä kaksi kertaa 50 ml vettä ja haihdutetaan kulloinkin kuiviin. Saatu kiteinen jäännös hämmennetään pienen määrän kanssa vettä, kiteet imetään pois ja kuivataan. Näin saadaan bentsyyli-2-asetamido-3-0-{(l-1-(D-1-karbamoyy-li-3-karboksi—propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-deoksi-a-D-glukopyranosidi-bentsyyliesteriä, sul.p. 200-202°, (a)p^ = +77 + 1° (dimetyyliformamidi, c = 0,599).
Liuos, jossa on 4 g bentsyyli-asetamido-3-0-{(l-1-(D-1-karba-moyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyylil-2-deoksi-a-D-glukopyranosidi-bentsyyliesteriä 80 ml:ssa metanolia hydrataan 0,4 g:11a 5 %:sta palladium-hiili-katalysaattoria normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa, kunnes reaktio pysähtyy. Katalysaattori suodatetaan pois, pestään se pienellä määrällä metanolia ja suodos haihdutetaan kuiviin vesisuihkutyhjössä. Jäännös liuotetaan 50 mlraan tislattua vettä ja hydrataan 1 g:11a 5 %:sta palla-dium-hiili-katalysaattoria normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa kunnes reaktio on pysähtynyt. Katalysaattori suodatetaan pois, pestään se pienellä määrällä vettä ja suodos haihdutetaan kuiviin. Saatu 2-asetamido-3-0-{(L-1-(D-1-karbamoyyli-3-karboksyyli-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-deoksi-D-glukoosi kuivataan suurtyhjössä fosforipentoksidilla = -10 *· 1° (vesi, c = 0,930).
Esimerkki 48: 5,31 g:aan bentsyyli-2-asetamido-3-0-karboksimetyyli-2-deoksi-α—D-glukopyranosidia, liuotettuna 40 ml:aan absoluuttista dimetyy- l! 49 6 41 6 4 liformamidia, lisätään 3,87 g L-alaniinibentsyyliesteri-p-tolueeni-sulfonaattia, 1,07 ml N-metyylimorfoliinia ja 3,00 g 2-etoksi-N-etok-sikarbonyyli-1,2-dihydrokinoliinia (EEDQ) ja hämmennetään seosta 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäljelle jäävää öljymäistä jäännöstä käsitellään edelleen esimerkin 31 mukaisesti. Liuottimen haihduttamisen ja etikkahappoetyyliesteris-tä uudelleenkiteyttämisen jälkeen jää jäljelle 4,5 g bentsyyli-2-asetamido-3-O-((L-1-karboksietyyli)-karbamoyylimetyyli)-2-deoksi-a-D-glukopyranosidi-bentsyyliesteriä, sul.p. 180-181°;(a)^° - +82 + 1° (c = 1+ metanoli); R^ = 0,61 (systeemi: asetonitriili/vesi 3:1) ja Rf = 0,81 (systeemi: etikkahappoetyyliesteri/n-putanol.i/pyridiini/ etikkahappo/vesi 42:21:21:6:10) .
4,32 g bentsyyli-2-asetamido-3-0-((L-1-karboksi-etyyli)-karba-moyylimetyyli)-2-deoksi-a-D-glukopyranosidi-bentsyyliesteriä liuotettuna 40 ml:aan etyleeniglykolidimetyylieettertä/vettä 9:1, käsitellään vedyllä kahden tunnin ajan käyttämällä mukana 0,4 g palladium-hiiltä (10 %:sta). Katalysaattori suodatetaan pois, ja suodos haihdutetaan kuiviin. Fosforipentoksidilla kuivattu jäännös (2,84 g; = 0,47; systeemi: etikkahappoetyyliesteri/n-butanoli/pyridiini/ etikkahappo/vesi 42:21:21:6:10) liuotetaan 40 ml:aan absoluuttista dimetyyliformamidia, siihen lisätään 2,18 g D-isoglutamiini-y-bent-syyliesteri-hydrokloridia, 0,89 g N-metyylimorfoliinia ja lopuksi 2,16 g EEDQ:ta ja seosta hämmennetään 23 tuntia huoneen lämpötilassa. Käsittelemällä edelleen esimerkin 31 mukaisesti saadaan 3,95 g bent-syyli-2-asetamido-3-0-{(l-1-(D-1-karbamoyyli-3-karboksipropyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-deoksi-a-D-glukopyranosidi-bentsyyliesteriä, sul.p. 203-205°, (a)^ = +66° (90) ' 1° (c = 1; dimetyyliformamidi); Rf = 0,59 (systeemi: asetonitriili/vesi 3:1),
Rf - 0,66 (systeemi: metyleenikloridi/metanoli(etikkahappo).
Claims (4)
1. Analogiamenetelmä immunomoduloivien 2-(2-asyyliamino-2-desoksi- (D) -glukosyyli-3-θ) -alkaanikarboksyylihappopeptidi johdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on 9'2OR6 / NH - c - R - C- H (D)\ ?7 CO - NH - CH - CONH - CH(CH_)0 - RQ (U (D) 2 2,9 jossa r tarkoittaa alkyylitähdettä tai mahdollisesti alempialkyyIillä substituoitua fenyylitähdettä, vetyä, alkyyliä tai bentsyylitähdettä, Rj vetyä tai alempialkyyliä, R^ ja Rg vetyä tai alkanoyyliä, R^ vetyä, alempialkyyliä, hydroksimetyy-liä tai fenyyliä, Rg karboksyyliä, karbamoyyliä, N-alempialkyyli-karbamoyyliä, N-bentsyylikarbamoyyliä, N-(karbamoyyli-metyyli)-karbamoyyliä, tai alempialkoksikarbonyyliä, ja Rg karboksyyliä, karbamoyyliä, N-alempialkyylikarbamoyyliä tai alempialkoksikarbonyyliä, edellyttäen, että alkyylitähde R sisältää enemmän kuin yhden hiili-atomin, mikäli tähde R2 tarkoittaa metyyliä, tai mikäli tähde Rj tarkoittaa vetyä ja Rg ja Rg kumpikin karboksyyliryhmää sekä sellaisten yhdisteiden suolojen valmistamiseksi, joissa yhdisteissä on vapaita karboksyyliryhmiä, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on CIU - O - R° «4° - Esp ^ ’Rl ,VII) NH - C - R si 64164 jossa X ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja R1°' R4° 3a R6° tarkoittavat edellä mainittuja tähteitä R^, R4 vast. Rg tai kulloinkin helposti lohkaistavissa olevaa suojaryhmää, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R?° Rft° *7 «ö o Z - CH - CONHCH - CONH - CH - (CH2)2 - Rg (VIII) R2 (L) (D) jossa Z tarkoittaa reaktiokykyistä esteröityä hydroksiryhmää, R2 tarkoittaa samaa kuin edellä ja R^°# Rg° vast. Rg° tarkoittavat samaa kuin R^, Rg vast. Rg edellä, edellyttäen, että näissä tähteissä läsnäolevat karboksyyli- ja vapaat hydroksyyliryhmät ovat suojatut helposti lohkaistavissa olevilla suojaryhmillä, ja lohkaistaan mahdollisesti läsnäolevat suojaryhmät, tai b) yhdiste, jonka kaava on ?h2or6° „ 0K,° S~° - R1 (iri> h°/1—K ? / NH - c - R R2 " CH iD>VSs>COOH jossa X. R ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R^0, R4° ja Rg° tarkoittavat tähteitä R^, R^ vast. Rg tai kulloinkin helposti lohkaistavissa olevaa suojaryhmää, tai sen reaktiokykyinen happojohdannainen, kondensoidaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R7° rR° \ ' 1° o H-N - CH - CONH - CH(CH-)- - RQ (IV) 2 (L) (D) 2 2 9 jossa R^°, Rg° vast. Rg° tarkoittavat samaa kuin edellä mainitut tähteet R^, Rg vast. Rg edellyttäen, että näissä tähteissä läsnäolevat karboksyyli- ja haluttaessa vapaat hydroksyyliryhmät ovat suojatut helposti lohkaistavissa olevilla suojaryhmillä, ja mahdollisesti läsnäolevat suojaryhmät lohkaistaan, tai 52 6416 4 c) yhdiste, jonka kaava on CH0 - 0R° J-°\ Co V 0 - Ri° (v) R4°-0/|-/ o / NIi - C - U R., - ClI (D)\ R7° XCONH - CH - COOH (LJ jossa , R^°f ^2' R4°' Rg° 3a R7° tark°ittavat samaa kuin edellä, kondensoidaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on H-N - CH - (CH.,)- Rq (VI) (D) jossa Rg° ja Rg° tarkoittavat samaa kuin edellä, edellyttäen että tähteissä R^0, Rg° ja Rg° läsnäolevat karboksyyli- ja haluttaessa vapaat hydroksyyliryhmät ovat suojatut helposti lohkaistavissa olevilla suojaryhmillä, ja mahdollisesti läsnäolevat suojaryhmät lohkaistaan, tai d) yhdisteessä, jonka kaava on R- - CII <D,\ ?e° CONUCll - CONH - CH - (CH2)2 - Rg (L) (D) n 53 64164 jossa R, R2* R7°' Κβ° 3a R9° tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^ alkylideeni- tai sykloalkylideenitähdettä, oksatsoliini- ja diokso-laanirengas lohkaistaan happamasti, ja mahdollisesti läsnäolevat suojaryhmät lohkaistaan, tai e) yhdiste, jonka kaava on jH;°*6 Lo Τ'0 - Ri (II> 71—r / MH2 R2 ’ \ “ K7 R8 (D|\ I' I8 CO - NH - CU - CONH - CH(CH,I, - R. (L) (D) i i 9 jossa substituentit tarkoittavat samaa kuin edellä, edellyttäen, että läsnäolevat funktionaaliset ryhmät haluttaessa ovat suojatut helposti lohkaistavilla suojaryhmillä, aminoryhmä asyloidaan tähteen R-8- liittävällä asylointiaineella ja mahdollisesti läsnäolevat suojaryhmät lohkaistaan, ja haluttaessa menetelmämuunnosten a)-e) mukaisesti saadut kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on ainakin yksi karboksyyliryhmä, muutetaan suoloikseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään lähtöaineita, joissa R2 on vety.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että käytetään lähtöaineita, joissa R1 on vety tai helposti lohkaistava suojaryhmä.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään lähtöaineita, joissa R4 ja R^ on vety tai helposti lohkaistava suojaryhmä. 54 6416 4
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1604275 | 1975-12-10 | ||
| CH1604275A CH613709A5 (en) | 1975-12-10 | 1975-12-10 | Process for the preparation of glucosamine derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI763541A7 FI763541A7 (fi) | 1977-06-11 |
| FI64164B FI64164B (fi) | 1983-06-30 |
| FI64164C true FI64164C (fi) | 1983-10-10 |
Family
ID=4414012
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI763541A FI64164C (fi) | 1975-12-10 | 1976-12-09 | Foerfarande foer framstaellning av 2-(2-acylamino-2-desoxi-(d)-glukosyl-3-0)-alkankarboxylsyrapeptid-derivat |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5273820A (fi) |
| AR (2) | AR224091A1 (fi) |
| AT (1) | AT365607B (fi) |
| AU (1) | AU508764B2 (fi) |
| BE (1) | BE849214A (fi) |
| CA (1) | CA1262400A (fi) |
| CH (2) | CH613709A5 (fi) |
| CS (4) | CS205028B2 (fi) |
| DD (1) | DD129781A5 (fi) |
| DE (1) | DE2655500A1 (fi) |
| DK (1) | DK154654C (fi) |
| ES (2) | ES454118A1 (fi) |
| FI (1) | FI64164C (fi) |
| FR (1) | FR2361902A1 (fi) |
| GB (1) | GB1570625A (fi) |
| GR (1) | GR61647B (fi) |
| HK (1) | HK32883A (fi) |
| HU (1) | HU177970B (fi) |
| IE (1) | IE44190B1 (fi) |
| IL (1) | IL51076A (fi) |
| MY (1) | MY8400123A (fi) |
| NL (1) | NL7613666A (fi) |
| NO (1) | NO144850C (fi) |
| NZ (1) | NZ182837A (fi) |
| PL (4) | PL110787B1 (fi) |
| PT (1) | PT65946B (fi) |
| SE (1) | SE445923B (fi) |
| SG (1) | SG11083G (fi) |
| SU (3) | SU660589A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA767333B (fi) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4186194A (en) * | 1973-10-23 | 1980-01-29 | Agence Nationale De Valorisation De La Recherche (Anvar) | Water soluble agents effective as immunological adjuvants for stimulating, in the host the immune response to various antigens and compositions, notably vaccines containing said water soluble agents |
| US4370265A (en) * | 1974-10-22 | 1983-01-25 | Agence Nationale De Valorisation | Water soluble agents effective as immunological adjuvants for stimulating in the host the immune response to various antigens and compositions, notably vaccines containing said water soluble agents |
| CH636887A5 (en) * | 1976-04-26 | 1983-06-30 | Syntex Inc | Process for the preparation of novel immunological adjuvant compounds |
| DE2862107D1 (en) | 1977-12-02 | 1982-11-18 | Takeda Chemical Industries Ltd | Glucosamine-peptide derivatives and their pharmaceutical compositions |
| CA1138436A (en) * | 1978-02-24 | 1982-12-28 | Gerhard Baschang | Process for the manufacture of novel antigens |
| US4397844A (en) * | 1978-02-24 | 1983-08-09 | Ciba-Geigy Corporation | Antigen derivatives and processes for their preparation |
| FR2420545A1 (fr) * | 1978-03-20 | 1979-10-19 | Anvar | Nouveaux esters de l'acide n-acetyl-muramyl-aminoacyl-glutamique ou des derives de substitution de celui-ci a proprietes anti-infectieuses et/ou d'adjuvants immunologiques |
| FR2442241A2 (fr) * | 1978-03-20 | 1980-06-20 | Anvar | Nouveaux composes esters de muramyl-peptide, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant, notamment sous forme de liposomes |
| FR2428050A1 (fr) * | 1978-06-05 | 1980-01-04 | Anvar | Oligomeres de composes du type muramyl-peptide et medicaments les contenant |
| FR2428051A1 (fr) * | 1978-06-05 | 1980-01-04 | Anvar | Nouveaux composes du type muramyl-peptide et medicaments les contenant |
| FR2446292A1 (fr) * | 1979-01-12 | 1980-08-08 | Anvar | Muramyl-peptides fixes sur polymeres peptidiques et medicaments les contenant |
| US4256735A (en) * | 1979-01-29 | 1981-03-17 | Merck & Co., Inc. | Immunologically active dipeptidyl saccharides and methods of preparation |
| FR2449697A1 (fr) | 1979-02-20 | 1980-09-19 | Anvar | Nouveaux muramyl-peptides substitues sur un azote peptidique et medicaments les contenant |
| JPS55111499A (en) * | 1979-02-21 | 1980-08-28 | Takeda Chem Ind Ltd | Glucosamine derivative and its preparation |
| JPS5618996A (en) * | 1979-06-21 | 1981-02-23 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Muramyldipeptide derivative |
| FI75578C (fi) * | 1979-07-25 | 1988-07-11 | Ciba Geigy Ag | Analogifoerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande lipofila fosfatidylmuramylpeptider. |
| JPS5649396A (en) * | 1979-09-28 | 1981-05-02 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Novel muramyldipeptide derivative |
| EP0026746B1 (de) * | 1979-10-02 | 1985-04-10 | Ciba-Geigy Ag | Kombinationspräparate zur Anwendung in einem Verfahren zur Steigerung der Wirkung von Antibiotika, antibiotische Präparate mit gesteigerter Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung |
| US4409209A (en) * | 1979-10-12 | 1983-10-11 | Ciba-Geigy Corporation | Novel phosphorylmuramyl peptides and processes for the manufacture thereof |
| FI803077A7 (fi) * | 1979-10-12 | 1981-04-13 | Ciba Geigy Ag | Foerfarande foer framstaellning av myramylpeptider |
| US4406889A (en) * | 1980-02-15 | 1983-09-27 | Ciba-Geigy Corporation | Derivatives of aldohexoses, intermediates, processes for their manufacture, preparations containing such compounds, and their use |
| US4368190A (en) * | 1980-04-17 | 1983-01-11 | Merck & Co., Inc. | Immunologically active dipeptidyl 4-O-,6-O-acyl-2-amino-2-deoxy-D-glucose derivatives and methods for their preparation |
| US4310514A (en) | 1980-05-05 | 1982-01-12 | Merck & Co., Inc. | Immunologically active dipeptidyl 5-0,6-0-acyl-2-amino-2-deoxy-D-glucofuranose derivatives and methods of preparation |
| EP0056560A1 (de) * | 1981-01-19 | 1982-07-28 | Ciba-Geigy Ag | Antibiotische Präparate mit gesteigerter Wirksamkeit, Verfahren zu deren Herstellung und Verfahren zur Steigerung der antibiotischen Wirkung von Antibiotika |
| GR78246B (fi) * | 1981-01-23 | 1984-09-26 | Ciba Geigy Ag | |
| JPS6042398A (ja) * | 1983-08-18 | 1985-03-06 | Toshiyuki Hamaoka | ムラミルジペプチド活性エステル誘導体 |
| EP0541486A1 (de) * | 1991-11-07 | 1993-05-12 | Ciba-Geigy Ag | Polycyclische Konjugate |
| RU2181729C1 (ru) * | 2000-09-20 | 2002-04-27 | Калюжин Олег Витальевич | Производные мурамовой кислоты |
| US7838685B2 (en) | 2005-04-27 | 2010-11-23 | Shinji Takeoka | Cationic amino acid type lipid |
| US10610564B2 (en) | 2015-02-26 | 2020-04-07 | Stc.Unm | IRGM and precision autophagy controls for antimicrobial and inflammatory disease states and methods of detection of autophagy |
| CN108884132B (zh) * | 2015-12-10 | 2022-10-04 | 巴拉特生物技术国际有限公司 | 胞壁酰肽衍生物化合物、其合成及其用途 |
| US12134664B2 (en) | 2015-12-10 | 2024-11-05 | Bharat Biotech International Ltd. | Muramyl peptide derivatives |
| EP3389643B1 (en) * | 2015-12-15 | 2023-05-03 | Bharat Biotech International Limited | Novel muramyl peptide derivative compound, synthesis and uses thereof |
| JP7399846B2 (ja) | 2017-08-21 | 2023-12-18 | セルジーン コーポレイション | （ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４，５－ジアミノ－５－オキソペンタノエートの調製プロセス |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4186194A (en) * | 1973-10-23 | 1980-01-29 | Agence Nationale De Valorisation De La Recherche (Anvar) | Water soluble agents effective as immunological adjuvants for stimulating, in the host the immune response to various antigens and compositions, notably vaccines containing said water soluble agents |
-
1975
- 1975-12-10 CH CH1604275A patent/CH613709A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1976
- 1976-12-08 GB GB51228/76A patent/GB1570625A/en not_active Expired
- 1976-12-08 CA CA000267474A patent/CA1262400A/en not_active Expired
- 1976-12-08 GR GR52361A patent/GR61647B/el unknown
- 1976-12-08 SU SU762428152A patent/SU660589A3/ru active
- 1976-12-08 NL NL7613666A patent/NL7613666A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-12-08 DE DE19762655500 patent/DE2655500A1/de active Granted
- 1976-12-09 AU AU20422/76A patent/AU508764B2/en not_active Expired
- 1976-12-09 IL IL51076A patent/IL51076A/xx unknown
- 1976-12-09 AT AT0909276A patent/AT365607B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-12-09 IE IE2689/76A patent/IE44190B1/en not_active IP Right Cessation
- 1976-12-09 NZ NZ182837A patent/NZ182837A/xx unknown
- 1976-12-09 CS CS768063A patent/CS205028B2/cs unknown
- 1976-12-09 CS CS768063A patent/CS205025B2/cs unknown
- 1976-12-09 FR FR7637091A patent/FR2361902A1/fr active Granted
- 1976-12-09 SE SE7613851A patent/SE445923B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-12-09 CS CS768063A patent/CS205027B2/cs unknown
- 1976-12-09 FI FI763541A patent/FI64164C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-12-09 NO NO764191A patent/NO144850C/no unknown
- 1976-12-09 DK DK552476A patent/DK154654C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-12-09 ZA ZA767333A patent/ZA767333B/xx unknown
- 1976-12-09 CS CS768063A patent/CS205026B2/cs unknown
- 1976-12-09 BE BE173091A patent/BE849214A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-12-09 PT PT65946A patent/PT65946B/pt unknown
- 1976-12-09 DD DD7600196215A patent/DD129781A5/xx unknown
- 1976-12-09 HU HU76CI1702A patent/HU177970B/hu unknown
- 1976-12-10 JP JP51147903A patent/JPS5273820A/ja active Granted
- 1976-12-10 ES ES454118A patent/ES454118A1/es not_active Expired
- 1976-12-10 PL PL1976210827A patent/PL110787B1/pl unknown
- 1976-12-10 PL PL1976194291A patent/PL110353B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1976-12-10 PL PL1976210826A patent/PL112672B1/pl unknown
- 1976-12-10 AR AR265799A patent/AR224091A1/es active
- 1976-12-10 PL PL1976210828A patent/PL110794B1/pl unknown
-
1977
- 1977-09-08 SU SU772521659A patent/SU747430A3/ru active
- 1977-09-08 SU SU772518658A patent/SU1060118A3/ru active
- 1977-09-30 AR AR269405A patent/AR220686A1/es active
- 1977-12-28 ES ES465514A patent/ES465514A1/es not_active Expired
-
1978
- 1978-08-24 CH CH898378A patent/CH614718A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-03-14 SG SG110/83A patent/SG11083G/en unknown
- 1983-08-25 HK HK328/83A patent/HK32883A/xx unknown
-
1984
- 1984-12-30 MY MY123/84A patent/MY8400123A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI64164C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-(2-acylamino-2-desoxi-(d)-glukosyl-3-0)-alkankarboxylsyrapeptid-derivat | |
| FI83524C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande n-/n-alkanoyl-s-(2,3-dialkanoyloxi-propyl) kysteinyl/-peptider. | |
| FI75578C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande lipofila fosfatidylmuramylpeptider. | |
| US4397844A (en) | Antigen derivatives and processes for their preparation | |
| IL132739A (en) | Substances that affect the immune system and their supplements, which are aminoalkyl glucosamidide phosphate compounds that are converted by many nobles, vaccines and pharmaceuticals that contain them | |
| EP0015468B1 (en) | 6-deoxyglucosamine-peptide derivatives, their production and use | |
| US4368190A (en) | Immunologically active dipeptidyl 4-O-,6-O-acyl-2-amino-2-deoxy-D-glucose derivatives and methods for their preparation | |
| US4315913A (en) | Immunologically active dipeptidyl 2-amino-1,2-dideoxy-D-glucose derivatives and methods of preparation | |
| DK161026B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af antigenderivater | |
| US4427659A (en) | Muramyl peptide substituted on a peptide nitrogen and medicaments containing the same | |
| US4310514A (en) | Immunologically active dipeptidyl 5-0,6-0-acyl-2-amino-2-deoxy-D-glucofuranose derivatives and methods of preparation | |
| US4868155A (en) | Dipeptidyl 4-0-,6-0-acyl-2-amino-2-deoxy-D-glucose compositions and methods of use in AIDS-immunocompromised human hosts | |
| JPH0371440B2 (fi) | ||
| Lockhoff et al. | Syntheses of glycosylamides as glycolipid analogs | |
| US4256735A (en) | Immunologically active dipeptidyl saccharides and methods of preparation | |
| US4866035A (en) | Dipeptidyl saccharides as host resistance enhancers in AIDS-immuno-compromised hosts and methods of use | |
| US4868157A (en) | Dipeptidyl 2-amino-1,2-dideoxy-D-glucose derivatives as host resistance enhancers in AIDS-immunocompromised hosts and methods of use | |
| US4391800A (en) | Immunologically active peptidyl disaccharides and methods of preparation | |
| US4377570A (en) | Immunologically active dipeptidyl saccharides and methods of preparation | |
| EP0410883A2 (en) | Di-lysogangliosides derivatives | |
| JPH0352478B2 (fi) | ||
| JPH06206893A (ja) | 新規なジサッカライド誘導体 | |
| CA1183528A (en) | Processes for the manufacture of novel glucose derivatives | |
| WO2025027624A1 (en) | Cyclic glycolipopeptide vaccine adjuvants and the process for preparation thereof | |
| KR830002059B1 (ko) | 멀아밀-펲타이드형태인 신규 화합물의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CIBA-GEIGY AG |