FI64938B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bensoxa- och bensotiadiazolyl-1,4-dihydropyridinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bensoxa- och bensotiadiazolyl-1,4-dihydropyridinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI64938B FI64938B FI781867A FI781867A FI64938B FI 64938 B FI64938 B FI 64938B FI 781867 A FI781867 A FI 781867A FI 781867 A FI781867 A FI 781867A FI 64938 B FI64938 B FI 64938B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- therapeutic
- alkyl
- compound
- procedure
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- NECCTJBSCUGWPW-UHFFFAOYSA-N 4-(4H-pyridin-1-yl)-1,2,3-benzothiadiazole Chemical class S1N=NC2=C1C=CC=C2N1C=CCC=C1 NECCTJBSCUGWPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- -1 acetoacetic acid ester Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBRQAXNTWMMFZ-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzoxadiazole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC2=NON=C12 YBBRQAXNTWMMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003445 Hantzsch reaction Methods 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical group O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- QERUYFVNIOLCHV-UHFFFAOYSA-N darodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC2=NON=C12 QERUYFVNIOLCHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940085304 dihydropyridine derivative selective calcium channel blockers with mainly vascular effects Drugs 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
• tAto·.*! rftl KUULUTUSJULKAISU
Jgag| L] (11> uTLÄGGNI NGSSKAIFT 6 4 938 ^ " (51) Kv.ik.3/im.CL3 C 07 D 417/04, 413/04 SUOM I—FINLAND (21) PtMflUlhakamus — Patanauueknlng 701867 (22) H«k*m)«pilvt—Ameknlnpdag 12.06.78 ' * (23) Alkupilvt—Glltlghttsdtg 12.06.78 (41) Tullut julkiseksi — Bllvlt offentllg 21.12.78
Patentti- ja rekisteri halittu· ............. , ,, ., _ . (441 Nihtivikslpunon I· kuuLlulkalaun pvm.— οί in Οο
Patent- och regittentyrelaen ' 7 Aieekan utla«d och utl.tkriftM pubiicmd 01:5 (32)(33)(31) Pyydetty #tuofk*u« —Begird prlorltec 20.06.77 l6.03.78 Sveitsi-Schweiz(CH) 7520/77, 2865/78 (71) Sandoz A.G., Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Peter Neumann, Bern, Sveitsi-Schveiz(CH) (71*) Oy Kolster Ab C53*) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsoksa- ja bentsotiadiatsolyyli-l,U-dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt an-vändbara bensoxa- och beneotiadiazolyl-l,1-dihydropyridinderivat Tämä keksintö koskee bentsoksa- ja bentsotiadiatsolyyli-1/4— dihydropyridiini j ohdannaisi a.
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsoksa- ja bentsotiadiatsolyyli-1,4-dihydro-pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on >γ\
R,0C / COR, I
Ä, R1 jossa R1 on vety tai C1_g-alkyyli R2 ja R5 ovat toisistaan riippu- 2 64938 matta _g-alkyyli, ja ovat toisistaan riippumatta C^_^-alkyyli tai _6~alkoksi, R^ on vety, halogeeni tai _^-alkoksi, ja X on happi tai rikki.
1-6 hiiliatomia sisältävistä alkyyliryhmistä ovat edullisia 1-4 hiiliatomia sisältävät ja varsinkin 1-2 hiiliatomia sisältävät alkyyliryhmät. 1-4 hiiliatomia sisältävistä alkoksiryhmistä ovat edullisia 1-2 hiiliatomia sisältävät ryhmät. Halogeeni tarkoittaa fluoria, klooria tai bromia ja varsinkin klooria. Kun R^ ja/tai R4 on alkoksi, niin se on edullisesti etoksi tai metoksi.
R^ on edullisesti vety. R£ on sopivasti sama kuin R<-, ja R2 ja/tai Rt- on edullisesti metyyli. R^ ja/tai R^ on edullisesti alkoksi.
Rg on sopivasti halogeeni tai alkoksi tai varsinkin vety. R^.:n sijainti on edullisesti dihydropyriiniryhmän vieressä, joka puolestaan on edullisesti 4-asemassa.
Keksinnön mukainen menetelmä kaavan I-mukaisen yhdisteen valmistamiseksi on tunnettu siitä, että kaavan II
Rfi rc> HC=0 / mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavojen III, IV ja V mukaisten yhdisteiden kanssa saattamalla kaikki neljä komponenttia reagoimaan toistensa kanssa vaiheittain
III IV V
R.OC-CH, H„C-COR, H_N-R, 4 | 2 21 3 2 1 R5 o \2 joissa kaavoissa ja X merkitsevät samaa kuin edellä.
Menetelmä voidaan suorittaa saattamalla kaikki neljä komponenttia reagoimaan toistensa kanssa tai vaiheittain, esimerkiksi seuraavasti: a) II saatetaan reagoimaan III:n kanssa ja sitten IV:n ja V:n 3 64938 kanssa/ b) li saatetaan reagoimaan III:n kanssa ja sitten IV:n ja V:n reaktiotuotteen (enamiini) kanssa, c) II saatetaan reagoimaan III:n ja V:n reaktiotuotteen (enamiini) kanssa ja sitten IV:n kanssa, tai d) II saatetaan reagoimaan III:n ja V:n reaktiotuotteen (enamiini) ja sitten IV:n ja V:n reaktiotuotteen (enamiini) kanssa.
Edullisesti reaktio suoritetaan noudattaen a), b) tai c) menettelyä, edullisimmin a) tai b) menettelyä.
a) ja b) menettelyssä viimeisenä vaiheena yhdiste, jonka kaava on R^
H
R40c“G VI
% saatetaan reagoimaan asetoetikkahappoesterin kanssa, jonka kaava on H2C-COR3 // \ c r2
ja amiinin kanssa, jonka kaava on H2N-R^ V
tai niiden reaktiotuotteen kanssa, jonka kaava on HC-COR-,
Il 3 c / \ HN R~ I 2 R1
Edullisesti reaktio suoritetaan kaavan VI ja kaavan VII mukaisten yhdisteiden kesken.
Edellä esitetty reaktio voidaan suorittaa tavallisella, di-hydropyridiinien synteeseissä käytetyllä menetelmällä, esimerkiksi Hantzsch-synteesillä.
R-^ on edullisesti vety.
4 64938
Edellä esitetyissä reaktioissa voidaan tietyissä tapauksissa, kun 1*2* R-j, R^ ja eivät ole identtisiä, saada useampia kaavan I mukaisia isomeerejä. Nämä voidaan erottaa toisistaan tavanomaisin menetelmin, esimerkiksi ohutkerroskromatografiällä.
Edellä olevat reaktiot voidaan suorittaa kaikki samoissa olosuhteissa.
Reaktio suoritetaan sopivasti liuoksessa. Sopiva liuotin on vesi, etanoli, dioksaani, dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi, pyridiini tai jääetikka. Sopiva reaktiolämpötila on 20-160°C, edullisesti 60-120°C.
Jollei lähtöyhdisteiden valmistusta ole erikseen kuvattu, niin nämä ovat tunnettuja tai voidaan valmistaa tunnettujen yhdisteiden valmistuksen kanssa analogisesti.
Seuraavissa esimerkeissä kaikki lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina, ja ne ovat korjaamattomia.
Esimerkki 1 4-(2,1,3-bentsoksadiatsol-4-yyli)-2,6-dimetyyli-l,4-dihydro- pyridiini-3,5-dikarboksyylihappodietyyliesteri 3,2 g 2,1,3-bentsoksadiatsoli-4-aldehydiä, 5,7 g asetetik-kahappoetyyliesteriä, 2,5 ml väkevää ammoniumhydroksidia ja 10 ml etanolia keitetään palautusjäähdyttäen 6 tuntia. Seos haihdutetaan sitten kuiviin, ja jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä klo-roformi/etikkahappoetyyliesteri-seoksella (9:1), jolloin saadaan otsikon yhdiste. Kiteytettynä tolueenista sillä on sp. 153-155°C.
Noudattamalla esimerkin 1 menetelmää ja käyttämällä vastaavia lähtöaineita, esimerkiksi kaavan II mukaista yhdistettä ja kaavan III ja V mukaisia yhdisteitä, ja esimerkeissä 12-13 kaavan VI mukaista yhdistettä ja kaavan VII mukaista yhdistettä, saadaan seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet. Taulukossa y merkitsee di-hydropyridiiniryhmän asemaa.
Esim. R·^ R2 R3 R4 Rj Rg X y Sp. °C
2 H CH3 OC2H5 OC2H5 CH3 h S 4 146-148 3 " " OC(CH3)3 OC(CH3)3 " " " " 193-199 4 " " OCH3 OCH3 " 7-C1 O " 207-211 5 " " " " "H S * 215-216 6 " " OC2H5 OC2H5 " 5-OCH3 " " 201-203 7 " " " ” 7-C1 " " I135-155 j atkuu...
Il 5
Taulukko jatkuu... 64 938
Esim. r2 r3 r4 r5 R6 X y Sp. °C
8 ! H CH3 OC2H5 °C2H5 CH3 H S 5 152-153 9 " ' " " " " 4-C1 " " 198-200 10 : " i " CH3 CH3 "H "4 225-228 11 | " ' " " " " " O " 218-222 12 j " · " " OC2H5 " " " " 186-188 13 1 " i " | " " " " S " 146-148
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on farmakologista aktiivisuutta. Varsinkin niillä on sydänverisuonia laajentava vaikutus, kuten on voitu osoittaa kokeissa, joissa on mitattu nukutetun kissan verivirta sydänlihakseen mikrosfäärimenetelmällä, jolloin aktiivista yhdistettä annettiin i.v. tai i.d. Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on myös edullinen vaikutus angina pectoris-tautiin, kuten on voitu osoittaa nukutetulla kissalla suoritetussa kokeessa aktiivista yhdistettä annettaessa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan siten käyttää sydämen vajaatoiminnan käsittelyyn. Päivittäinen annos on tällöin noin 5-100 mg, joka annetaan sopivasti 2-4 osa-annoksena päivässä yksikkö-annoksina, jotka sisältävät noin 1,25- noin 50 mg aktiivista yhdistettä, tai hitaasti aktiivisen yhdisteen vapauttavana lääkemuotona.
Lisäksi kaavan I mukaisilla yhdisteillä on verenpainetaudissa s.c. lääkeannossa annoksilla 0,1-10 mg/kg eläimen painoa verenpainetta alentavaa aktiivisuutta, kuten on voitu osoittaa standar-dikokeilla, esimerkiksi Grollman'in rottakokeella /ks. A. Grollman, Proc. Soc. Exp.t. Biol. and Med. 57, 104 (1944)/·
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan siten käyttää verenpainetta alentavina lääkkeinä. Päivittäinen annos on tällöin noin 5- noin 1 000 mg, joka annetaan sopivasti 2-4 kertaa päivässä yksikköannoksina, jotka sisältävät noin 1,25- noin 500 mg aktiivista yhdistettä, tai hitaasti aktiivisen yhdisteen vapauttavana lääkevalmisteena.
Rakenteeltaan läheisiä dihydropyridiinejä tunnetaan esim DE-hakemusjulkaisusta 2 117 571. Keksinnön mukaisten yhdisteiden sepelvaltimoa laajentava vaikutus ja verenpainetta alentava vaikutus on kuitenkin selvästi suurempi kuin DE-hakemusjulkaisussa 2 117 571 esitetyillä asymmetrisillä 4-fenyyli-1,4-dihydropyridiini-karboksyylihappoestereillä, joiden fenyyliryhmä on substituoitu N^2~' cn_ tai atsido-tai SQn-alkyyliryhmillä (n = 0-2).
Claims (2)
1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsoksa- ja bentsotiadiatsolyyli-1,4-dihydropyridiini-johdannaisten valmistamiseksi, joitten kaava on R6 R.OC ^ COR-, 4 3 R, N R-, R1 jossa R^ on vety tai C^_^-alkyyli, R£ ja R^ ovat toisistaan riippumatta C.j_6~alkyyli, R^ ja R^ ovat toisistaan riippumatta C^g-alkyyli tai C^_g-alkoksi, R^ on vety, halogeeni tai C^_^-alkoksi ja X on happi tai rikki, tunnettu siitä, että kaavan II R6 II HC=0 ^ mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavojen III, IV ja V mukaisten yhdisteiden kanssa saattamalla kaikki neljä komponenttia reagoimaan toistensa kanssa tai vaiheittain III IV V R,0C-CHo HoC-C0Ro H^N-R. 4 j 2 2 | 3 2 1 JC=0 C r5 /\ joissa kaavoissa R^-R^ ja X merkitsevät samaa kuin edellä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on li 7 64938 Rf*V\ y·"' // r4oc-c r5 o jossa R^ , R,., Rg ja X merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan asetoetikkahappoesterin kanssa, jonka kaava on H^C-COR., Ί c IV A jossa R2 ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, ja amiinin kanssa, jonka kaava on H2NR1 v tai näiden reaktiotuotteen kanssa, jonka kaava on H|-COR3 ,C VII /\ HM R„ R1 jossa R·^, R2 ja merkitsevät samaa kuin edellä. 64938 8
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH752077 | 1977-06-20 | ||
| CH752077 | 1977-06-20 | ||
| CH286578 | 1978-03-16 | ||
| CH286578 | 1978-03-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI781867A7 FI781867A7 (fi) | 1978-12-21 |
| FI64938B true FI64938B (fi) | 1983-10-31 |
| FI64938C FI64938C (fi) | 1984-02-10 |
Family
ID=25691589
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI781867A FI64938C (fi) | 1977-06-20 | 1978-06-12 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bensoxa- och bensotiadiazolyl-1,4-dihydropyridinderivat |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0000150B1 (fi) |
| JP (1) | JPS54103876A (fi) |
| AT (1) | AT376220B (fi) |
| AU (1) | AU524000B2 (fi) |
| CA (1) | CA1105463A (fi) |
| CY (1) | CY1239A (fi) |
| DE (1) | DE2860708D1 (fi) |
| DK (1) | DK149855C (fi) |
| ES (1) | ES470917A1 (fi) |
| FI (1) | FI64938C (fi) |
| HK (1) | HK65184A (fi) |
| IE (1) | IE47212B1 (fi) |
| IL (1) | IL54948A (fi) |
| IT (1) | IT1105364B (fi) |
| LU (1) | LU88342I2 (fi) |
| MY (1) | MY8500041A (fi) |
| NL (1) | NL930126I2 (fi) |
| NZ (1) | NZ187617A (fi) |
| PT (1) | PT68191A (fi) |
| SG (1) | SG20584G (fi) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH639659A5 (de) * | 1978-12-18 | 1983-11-30 | Sandoz Ag | Neue 1,4-dihydropyridinderivate, deren herstellung und verwendung. |
| FI793848A7 (fi) * | 1978-12-18 | 1981-01-01 | Sandoz Ag | Bensoksadiatsoleja ja bensotiadiatsoleja, niiden valmistus ja farmaseuttisia yhdisteitä, jotka sisältävät näitä |
| BE886259A (fr) * | 1979-11-23 | 1981-05-20 | Sandoz Sa | Nouveaux medicament a base de derives de la 1,4-dihydropyridine, pour le traitement de l'insuffisance cerebrovasculaire ou a action spamolytique |
| CH655658B (fi) * | 1980-09-18 | 1986-05-15 | ||
| FI813460A7 (fi) * | 1980-11-10 | 1982-05-11 | Sandoz Ag | Uusia 4-(2,1,3-bentsoksadiatsol-4-yyli)- 1,4-dihydro- pyridiinijohdannaisia, niiden valmistusmenetelmä ja niitäsisältävät farmaseuttiset yhdistelmät. |
| EP0080220B1 (en) * | 1981-11-17 | 1986-02-19 | FISONS plc | Dihydropyridines, methods for their production and their formulation and use as pharmaceuticals |
| DE3207982A1 (de) * | 1982-03-05 | 1983-09-08 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung in arzneimitteln |
| DE3208628A1 (de) * | 1982-03-10 | 1983-09-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| ZA83959B (en) * | 1982-03-10 | 1984-09-26 | Sandoz Ltd | 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2528431B1 (fr) * | 1982-06-15 | 1986-01-10 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
| FR2554109A1 (fr) * | 1983-11-01 | 1985-05-03 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leur preparation et leur utilisation en therapeutique comme medicaments |
| IE57810B1 (en) * | 1984-03-27 | 1993-04-21 | Delagrange Lab | 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and their use |
| NL194389C (nl) * | 1984-06-14 | 2002-03-04 | Novartis Ag | Werkwijze voor het bereiden van een vaste dispersie van een farmaceutisch actief middel dat een lage oplosbaarheid in water heeft, in een vaste matrix van een in water oplosbaar polyalkyleenglycol als drager. |
| US5260321A (en) * | 1984-11-12 | 1993-11-09 | Sandoz Ltd. | Use of 1,4-dihydropyridine derivatives and combinations thereof with calcitonins |
| GB8428552D0 (en) * | 1984-11-12 | 1984-12-19 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| GB8616047D0 (en) * | 1986-07-01 | 1986-08-06 | Sandoz Ltd | A 1 4-dihydropyridine derivatives |
| EP2316469A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1552911A (en) * | 1975-07-02 | 1979-09-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof |
-
1978
- 1978-06-12 FI FI781867A patent/FI64938C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-06-12 DK DK262578A patent/DK149855C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-06-15 DE DE7878100165T patent/DE2860708D1/de not_active Expired
- 1978-06-15 CY CY1239A patent/CY1239A/xx unknown
- 1978-06-15 EP EP78100165A patent/EP0000150B1/en not_active Expired
- 1978-06-19 IE IE1231/78A patent/IE47212B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-06-19 AT AT0443178A patent/AT376220B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-06-19 IL IL54948A patent/IL54948A/xx unknown
- 1978-06-19 IT IT49939/78A patent/IT1105364B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1978-06-19 NZ NZ187617A patent/NZ187617A/xx unknown
- 1978-06-19 PT PT68191A patent/PT68191A/pt unknown
- 1978-06-19 AU AU37252/78A patent/AU524000B2/en not_active Expired
- 1978-06-19 JP JP7332778A patent/JPS54103876A/ja active Granted
- 1978-06-19 ES ES470917A patent/ES470917A1/es not_active Expired
- 1978-06-19 CA CA305,727A patent/CA1105463A/en not_active Expired
-
1984
- 1984-03-05 SG SG205/84A patent/SG20584G/en unknown
- 1984-08-23 HK HK651/84A patent/HK65184A/en not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-30 MY MY41/85A patent/MY8500041A/xx unknown
-
1993
- 1993-06-30 LU LU88342C patent/LU88342I2/fr unknown
- 1993-07-01 NL NL930126C patent/NL930126I2/nl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA443178A (de) | 1984-03-15 |
| HK65184A (en) | 1984-08-31 |
| IL54948A0 (en) | 1978-08-31 |
| EP0000150A1 (en) | 1979-01-10 |
| AU3725278A (en) | 1980-01-03 |
| NL930126I2 (nl) | 1995-02-16 |
| CY1239A (en) | 1984-06-29 |
| NL930126I1 (nl) | 1993-11-01 |
| IT7849939A0 (it) | 1978-06-19 |
| CA1105463A (en) | 1981-07-21 |
| PT68191A (fr) | 1978-07-01 |
| JPS6360755B2 (fi) | 1988-11-25 |
| ES470917A1 (es) | 1979-10-01 |
| EP0000150B1 (en) | 1981-05-20 |
| DK262578A (da) | 1978-12-21 |
| DE2860708D1 (en) | 1981-08-27 |
| IE47212B1 (en) | 1984-01-25 |
| IE781231L (en) | 1978-12-20 |
| AU524000B2 (en) | 1982-08-26 |
| DK149855C (da) | 1987-04-21 |
| LU88342I2 (fr) | 1994-05-04 |
| AT376220B (de) | 1984-10-25 |
| IT1105364B (it) | 1985-10-28 |
| DK149855B (da) | 1986-10-13 |
| IL54948A (en) | 1982-01-31 |
| JPS54103876A (en) | 1979-08-15 |
| FI64938C (fi) | 1984-02-10 |
| MY8500041A (en) | 1985-12-31 |
| NZ187617A (en) | 1980-12-19 |
| FI781867A7 (fi) | 1978-12-21 |
| SG20584G (en) | 1985-03-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI64938B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bensoxa- och bensotiadiazolyl-1,4-dihydropyridinderivat | |
| US4466972A (en) | Benzoxadiazoles and benzothiadiazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5037844A (en) | Substituted 1H-indazole-3-carboxamides | |
| NL193066C (nl) | Methyl,isopropyl-4-(2,1,3-benzoxadiazool-4-yl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro pyridine-3,5-dicarboxylaat en farmaceutisch preparaat dat deze verbinding bevat. | |
| US4556653A (en) | Pyrido[1,5]benzodiazepinone derivatives and pharmacological activities thereof | |
| CS228506B2 (en) | Method for the production of optical active ester of 1,4-dihydropyridincarboxyl acid | |
| CH633266A5 (en) | Process for preparing 1,4-dihydropyridine compounds | |
| US4808718A (en) | Fused polycyclic and bridged compounds useful as calcium channel blockers | |
| US4069322A (en) | Pro-drugs for the improved delivery of certain selected anti-inflammatory steroids | |
| EP0289746A2 (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
| JP2005505621A5 (fi) | ||
| Taylor et al. | 2-(2-Aryl-2-oxoethylidene)-1, 2, 3, 4-tetrahydropyridines. Novel isomers of 1, 4-dihydropyridine calcium channel blockers | |
| JPH01319479A (ja) | ５―アミノメチル―２―フラノメタノールの新規な誘導体、その製造及び使用 | |
| EP0039919B1 (en) | Benzoxazole and benzothiazole derivatives with anti-allergic activity | |
| EP0106276B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| EP0093945A2 (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives | |
| US4659707A (en) | Aminoacyl derivatives of 4,9-dihydro-10H-pyrido[3,2-b]thieno[3,2-e][1,4]diazepinone and of 4,9-dihydro-10H-pyrido[3,2-b]thieno[3,4-e][1,4]diazepinone, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0160451B1 (en) | Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivative isomers, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4567271A (en) | Benzoxadiazoles and benzothiadiazoles | |
| NO842092L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2,6-disubstituerte-1,4-dihydropyridin-derivater | |
| EP0330470A2 (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives useful against tumour cells | |
| JPH0155268B2 (fi) | ||
| EP0285267A2 (en) | Pyridine derivatives for treatment and prevention of liver damage, and their preparation | |
| HU193786B (en) | Process for producing dihydropyridine derivatives | |
| EP0216542B1 (en) | Dihydropyridine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| ND | Supplementary protection certificate (spc) granted | ||
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L45 Extension date: 20030612 |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
| MA | Patent expired |
Owner name: NOVARTIS AG |