FI64590C - Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva indoler - Google Patents

Description

rBl KUULUTUSJULKAISU s A C Q ft ™ UTLÄCGN! NGSSKRIFT 6 4 *J 9 0 es) Γ:.Γ;;.:ΐΐ;:·Γι"........ ' (51) κ.Λ.>η.α.3 c 07 D 403/12 // C 07 I) 209/30 SUOM I —FI N LAN D (21) PK*nttlh»k#mu* — P>Unun*Oknlng 753669 (22) Htkmilspllvt —An*ekntn{«dag 29.12.75 ' (23) Alku pilvi—Glklghattdag 29.12.75 (41) Tullut ]ulklMk*l — BllvK olTwttllf 01.07.76

Patentti- ja rekisterihallitus /44) Nlhtivikslpanon ja kuuL|ulk»lwn pvm. — a

Patent- och registerstyrelsen ' ' Amskan uttagd och utUkrHtan pubttcmd 11. uo. 01 (32)(33)(31) pyydetty *tuolk*u*—Bagird prlorltet 30.12. jh , 13-11.75 USA(US) 537612, 63179Ö (71) McNeil Laboratories, Incorporated, Camp Hill Road, Fort Washington,

Pennsylvania, USA (US) (72) Michael Zelesko , Warminister, Pennsylvania, David McComsey, Hatboro , Pennsylvania, USA(US) (7^) Oy Kolster Ab (5k) Analogiamenetelmä terapeuttisesti aktiivisten indolien valmistamiseksi -Analogiförfarande för framställning av terapeutiskt aktiva indoler

Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti aktiivisten indolien tai niiden happoadditio-suolojen valmistamiseksi, X A ~ - S- (CH„) -CH-N=* 1 (1) · s ^ b Π I 's

>1---------' H ’ N-B

1 :i I; I

/ N - ' - R ° 3 1 1 K2 X Rx jossa kaavassa X ja X1 kumpikin ovat vetyatomeja, alempia C^-Cg-al-kyyliryhmiä, halogeeniatomeja tai alempia C-^-C^-alkoksiryhraiä; on 2 64590 vetyatomi, alempi C^-Cg-alkyyli-, C^-Cg-sykloalkyyli-, fenyyli-, bentsyyli-, alempi C,-C -alkoksialkyyli-, C„-C -alkenyyli-, C„-C - ib z b z 6 alkinyyli-, C^-Cg-sykloalkyylialkyyli- tai furaanimetyyliryhmä; R2 on vetyatomi, alempi C^-C^-alkyyli- tai fenyyliryhmä; n on kokonaisluku 1, 2 tai 3-, A ja B yhdessä muodostavat -CH2CH (R^) CH2~, -CH2CH2 CH(Rt-)-, -NHCH2CH2-, -(CH2)4“, tai -(CH2)^-ryhmän, jolloin on vetyatomi tai fenyyliryhmä.

"Alempi alkyyliryhmä" ja "alempi alkoksiryhmä" tarkoittavat tässä suoraketjuista tai haaroittunutta, tyydytettyä alifaattista hiilivetyryhmää, joka sisältää 1 - noin 8 hiiliatomia, kuten metyyli-» etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, pentyyli-, heksyy-li-, heptyyli- ja oktyyliryhmätja vastaavasti metoksi-, otoksi-, pro-poksi-, isopropoksi-, pentoksi- ja heksoksiryhmät. Tässä käytettynä termi "halogeeni" tarkoittaa fluori-, kloori-, bromi- ja jodiatome-ja. Termi "sykloalkyyliryhmä" tarkoittaa syklisiä alifaattisia hii-livetyradikaaleja, kuten syklopropyyli-, syklobutyyli-, syklopentyyli- ja sykloheksyyliryhmiä.

Alkenyyliryhmät ja alkinyyliryhmät käsittävät suoraketjuisia ja haaroittuneita, tyydyttämättömiä alifaattisia hiilivetyryhmiä, jotka sisältävät 2 - noin 6 hiiliatomia, esimerkiksi vinyyli-, al-lyyli- ja 1-butenyyliryhmät, vastaavasti propargyyli-, 2-butynyyli-ja 3-butynyyliryhmät.

Keksinnön piiriin kuuluvia edullisia yhdisteitä ovat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R^ on muu kuin vetyatomi ja vielä edullisempia ovat ne, joissa R^ on alempi alkyyli- tai alkenyy-liryhmä. Näitäkin edullisempia ovat sellaiset yhdisteet, joissa X ja ovat vetyätomeita, R2 on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä, n on 1, R2 on alempi alkyyliryhmä ja A-B on

Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että a) kaavan (II) mukainen yhdiste “Ί + / 'A ! (II) OC2H5 i BP® B-N | 4 I ! I ! ch3 i 3 64590

saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa X

' S-(CH_) -CH9-NH9 r ·.--------f- 2 n 2 2 (ΠΙ) 1 i · i * » if 1 ' X N ' x1 | R2 R1 sopivassa orgaanisessa liuottimessa kaavan (I) mukaisen yhdisteen fluoriboraattisuolan muodostamiseksi, ja sen jälkeen muutetaan mainittu fluoriboraattisuola emäsmuotoon käsittelemällä sitä sopivalla emäksellä tai b) saatetaan kaavan (III) mukainen yhdiste reagoimaan pienen mooliylimäärän kanssa kaavan (IV) mukaista yhdistettä: /'t (IV) W~ OPO e. © / N-B- 1 O ch3 W w jossa W on bromi- tai klooriatomi, sopivassa orgaanisessa liuottimessa kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen happaman suolan muodostamiseksi, tai c) saatetaan kaavan (V) mukainen yhdiste X o ©Na0 wa (V)

(> Γ IL

X1 1 R2 X R1 reagoimaan emäksisessä vesiliuoksessa kaavan (VI) mukaisen yhdisteen kanssa A" / \

Cl-(CH2)n-CH-N= , H >-B' (VI) CH3 4 64590 sopivassa orgaanisessa liuottimessa kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tai d) saatetaan kaavan (III) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan (VII) mukaisen yhdisteen kanssa

H

' N

©\ p (VII) ch2 w s-r7

N

CH3 jossa W on sopiva anioni, kuten halogeeni, ja R? on alkyyli, sopivassa alemmassa alkanolissa kaavan (I) mukaisen yhdisteen happaman suolan valmistamiseksi, jossa A-B on -NHCH2CH2-, ja haluttaessa muutetaan mainittu happoadditiosuola vapaaksi emäkseksi käsittelemällä sitä sopivalla emäksellä, ja haluttaessa muutetaan menetelmä-vaihtoehdoista a-d saadut tuotteet terapeuttisesti aktiivisiksi myrkyttömiksi happoadditiosuoloiksi.

Menetelmävaihtoehdossa a) sopiva kaavan (II) mukainen fluori-boraattisuola saatetaan reagoimaan sopivan kaavan (III) mukaisen 3-(aminoalkyylitio)indolin kanssa, jossa X, R^, R2, A, B ja n merkitsevät samaa kuin edellä. Pieni mooliylimäärä fluoriboraattisuolaa on edullinen. Sopivia orgaanisia liuottimia reaktion suorittamiseksi ovat alemmat alifaattiset alkoholit, kuten metanoli, etanoli, 2-propanoli, tert.-butanoli ja vastaavat; eetterit, kuten dietyyli-eetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani ja vastaavat; alemmat haloge-noidut hiilivedyt, kuten kloroformi, metyleenikloridi, 1,2-dikloori-etaani ja vastaavat; ja aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni ja vastaavat. Lämpötila ei ole kriittinen. Huoneen lämpötila on edullinen, mutta korotettuja lämpötiloja voidaan käyttää reaktion nopeuttamiseksi. Saatu fluoriboraattisuola muutetaan vastaavaksi emäsmuodoksi tavallisilla tavoilla; esimerkiksi käsittelemällä sitä sopivalla emäksellä, kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetallihydroksidilla, -karbonaatilla ja vastaavilla. Reaktiota voidaan kuvata seuraavasti: 5 64590 — ; +

^ -s I

ί' "Α ί 1 I ! X ._________,.S-(CH2)n-CH2-NH2 . Β Κ / ' <Μ'2"'·· BF4- + V !t. ν ^ —.(I) ·ΗΒΓ4

I χ1 I R2 (III) L NaOH

I (ID R1 (I) 3 .!

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan myös valmistaa saattamalla sopiva kaavan (III) mukainen yhdiste reagoimaan pienen mooli-ylimäärän kanssa kaavan (IV) mukaista sopivaa yhdistettä, jossa X, X , R^, R2, A, B ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja W on bromi-tai klooriatomi, jolloin saadaan yhdiste (I) happamana suolanaan. Reaktio suoritetaan sopivassa inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten aromaattisessa hiilivedyssä (esimerkiksi bentseeni, tolueeni, ksyleeni, jne); eetterissä (esimerkiksi dietyylieetteri, tetrahydro-furaani (THF), dioksaani, jne); halogenoidussa alemmassa alkaanissa (esimerkiksi kloroformi, dikloorimetaani, dikloorietaani, jne); ja vastaavissa. Lämpötila ei ole kriittinen, mutta kiehumislämpötila on edullinen. Näitä yhdisteitä voidaan valmistaa myös saattamalla sopiva kaavan (V) mukainen natrium-3-indolyylitiolaatti reagoimaan emäksisessä vesiliuoksessa stökiömetrisen määrän kanssa sopivaa kaavan (VI) mukaista yhdistettä, jossa X, X1, R^, A, B ja n merkitsevät samaa kuin edellä, sopivassa inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten edellä on kuvattu. Lämpötila ei ole kriittinen. Huoneen lämpötila on edullinen, voidaan korotettuja lämpötiloja käyttää reaktion nopeuttamiseksi. Näitä kahta reaktiota voidaan kuvata seuraavasti: X _/S- <CH2> n-CH2-BH2 a ' +W opo ( (I) · m χ1^^ T r2 (III) 2 \© B' R1 f wö (IV) CH3 6 64590 x . s O Na Θ · " ; ! I ' + Cl- (CH ) -CH -N= ' - 7 d>

' N" XR -N^B

Λ < 2

x p (V) I

K1 CH3 (VI)

Halutun tuotteen happoadditiosuola voidaan muuttaa vapaaksi emäkseksi (I) kuten edellä on kuvattu.

Ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa A-B on -NHCH2CH2~, voidaan myös valmistaa saattamalla sopiva kaavan (III) mukainen tio-indoli reagoimaan sopivan kaavan (VII) mukaisen alkyylitioimidatso-liinisuolan kanssa, jossa X, x\ R^, R2 ja n merkitsevät samaa kuin edellä, W on sopiva anioni, esimerkiksi mineraalihapon anioni, kuten halogeeni, ja R? on alempi alkyyliryhmä. Edullisesti käytetään stökiömetrisiä määriä. Tämä reaktio suoritetaan sopivassa alemmassa alkanolissa, kuten etanoli, isopropanoli, 2-metyyli—4-propanoli ja vastaavat. Lämpötila ei ole kriittinen, mutta kiehumislämpötila on edullinen. Tätä reaktiota voidaan kuvata seuraavasti:

H

X S-(CH ) -CH -NH

'·-------/ N. ^

i i: I; + CH s-r7 »ö (i) - HW

X^ 2 N’

Rx (III) CH (VII)

Halutun tuotteen happoadditiosuola voidaan muuttaa vapaaksi emäkseksi (I) kuten edellä on kuvattu.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan eristää vapaina emäksinä tavanomaisilla synteesimenetelmillä. Nämä yhdisteet emäsmuodossa ovat muutettavissa terapeuttisesti aktiivisiksi myrkyttömiksi happoaddi-tiosuoloiksi käsittelemällä niitä sopivalla hapolla, kuten epäorgaanisella hapolla (esimerkiksi halogeenivetyhappo, kuten kloorivety-, bromivety- tai jodivetyhappo; rikki- tai ryppihappo; fosforihappo), orgaanisella hapolla (kuten etikka-, propioni-, glykoli-, maito-, 64590 palorypäle-, maloni-, meripihka-, maleiini-, fumaari-, omena-, viini-, sitruuna-, bentsoe-, kaneli-, manteli-, metaanisulfoni-, p-to-lueenisulfoni-, sykloheksaanisulfaami-, salisyyli-, p-aminosalisyy-li-, 2-fenoksibentsoe- tai 2-asetoksibentsoehappo). Päinvastoin voidaan suolamuoto muuttaa tavallisella tavalla vapaaksi emäkseksi.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä vapaassa emäs- tai happoaddi-tiosuolamuodossa on todettu olevan hyödyllinen sydämen lyöntirytmiä hidastava vaikutus nisäkkäillä seuraavan refluksogeenisen takykar-diakokeen mukaan. Molemminpuolinen vagotomia suoritetaan nukutetulle koiralle (nukutuksessa annetaan tiopentaalinatriumia laskimonsisäisesti (20 mg/kg) ja nukutus ylläpidetään edelleen laskimonsi-säisilläc^- kloraloosiruiskeilla (60 mg/kg)). Kaksi aminofylliini-annosta (5 mg/kg laskimonsisäisesti) annetaan 15 minuutin välein. Aminofylliinin hypotensiivinen vaikutus aiheuttaa sinus caroticuk-sessa baroreseptorien toiminnan, joka vuorostaan saa aikaan sympaattisen hermoston aiheuttaman sydämen lyöntirytmin refleksinousun. Viisitoista minuuttia toisen aminofylliiniannoksen jälkeen kokeiltavaa yhdistettä annetaan laskimonsisäisesti ja vaikutusta sydämen lyöntirytmiin seurataan 30 minuutin aikana. Yhdisteitä, jotka aiheuttavat sydämen lyöntirytmin hidastumista vähintään 18 sinuslyöntiä minuuttia kohti, pidetään aktiivisina. Sellaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä angina pectoriksen hoitamisessa, koska sydämen lyöntirytmin katsotaan olevan pääasiallisin vaikuttava tekijä sydänlihaksen hapen kulutuksessa.

Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat aktiivisia edellä olevan kokeen mukaan annoksissa alueella noin 0,25 - noin 18,5 mg/kg ruumiin painoa.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä vapaassa emäsmuodossa tai happoadditiosuolamuodossa on myös havaittu olevan aktiivisuutta verihiutaleiden kasaantumisen inhibiittoreina. Yhdisteiden verihiutaleiden kasaantumista estävä vaikutus on tutkittu käyttämällä kollageenilla indusoitua verihiutaleiden kasaantumistestiä tutkittavan yhdisteen lopullisen pitoisuuden ollessa 100 )uM/l runsaasti verihiutaleita sisältävässä plasmassa (turbidimetrinen menetelmä, G.V.R. Born, Nature 194 (1962) 927). Tulokset ilmoitettiin keskimääräisinä inhibointi-%:eina.

8 64590

Lisäksi kaavan I mukaisilla yhdisteillä on havaittu olevan mahapon eritystä estävä vaikutus. Mahahapon eritystä estävä vaikutus tutkittiin naaraspuolisilla Sprague-Dawley-rotilla, joille annettiin intraduodenaalisesti (i.d.) injektoimalla tutkittavia yhdisteitä niiden annoksen ollessa 2,5- 40 mg/kg. Rottien annetaan paastota 24 tuntia ennen kokeen suorittamista jolloin vettä on kuitenkin vapaasti saatavissa. Kokeen alkaessa rotat punnitaan, ja kuhunkin kokeeseen valitaan anoastaan sellaiset yksilöt, joiden painot eivät poikkea toisistaan enempää kuin - 20 g. Rotat nukutetaan, niiden hampaat poistetaan, ja vatsan keskelle tehdään noin 1 - 1/2 cm pitkä viilto, jolloin mahalaukku ja pohjukaissuoli saadaan näkyville. Jos tässä vaiheessa mahassa on ruokaa tai eritteitä, tutkimuksia ei ko. koe-eläimellä enää jatketa. Kirurgin langalla ommellaan vetosilmukkatikki vatsan pohjaosaan varoen vahingoittamasta alueen verisuonistoa. Vatsaan vetosilmukan keskelle tehdään pieni lovi, ja kanyyli, jonka muodostaa pieni vinyyli-putki, jonka toisessa päässä on laippa, asetetaan vatsaan, ja vetosilmukkatikki suljetaan tiiviisti laipan ympäriltä.

Välittömästi tämän jälkeen kokeltavaa yhdistettä annetaan i.d. 0,5 ml tilavuus 100 g rottaa kohti. Yleensä käytetään kolmea rottaa kutakin kokeiltavaa lääkeannosta kohti. Vertailurotat saavat pelkkää kantaja-ainetta tavallisesti 0,5 % metyyliselluloosan vesiliuosta. Koeyhdisteen antamisen jälkeen pohjukaissuolen seinä ja iho suljetaan samanaikaisesti 3-4:llä 18 mm haavanipistimellä ja kanyyliin sijoitetaan keräysputki. Sitten jokainen rotta sijoitetaan laatikkoon, johon on tehty pitkittäisrako, jotta kanyyli voi riippua vapaasti ja rotta voi liikkua haitatta. Kun rotan on annettu rauhoittua 30 minuutin ajan, kanyylistä poistetaan keräysputki ja se korvataan puhtaalla putkella, johon mahaneste kerääntyy. Keräykset tehdään tunnin aikana. Tutkimuksen lopussa kanyyli poistetaan ja rotta lopetetaan.

Kerätty mahanestenäyte tyhjennetään sentrifugiputkeen ja sentrifugoidaan sakan konsetroimiseksi. Tilavuudet luetaan ja 1 ml supernatanttia otetaan dekantteriin, joka sisältää 10 ml tislattua vettä, ja titrataan pHrhon 7 käyttäen Ο,ΟΙΝ HaOH. Tuloksista päätellään tilavuus, titrattava happo ja kokonaispaino, jossa tilavuus = kokonais ml mahanestettä miinus sakka; titrattava happo 9 64590 (milliekvivalenttia/1) = Ο,ΟΙΝ NaOH-määrä, joka tarvittiin hapon titraamiseksi pH:hon 7; ja kokonaishappo = titrattava happo X tilavuus. Tulokset ilmoitetaan inhibointi-%:eina vertailujen suhteen, jolloin 50-% inhibointi määrittelee "aktiivisen" yhdisteen.

Edelleen tiettyjen keksinnön kohteena olevien kaavan (I) mukaisten yhdisteiden vapaassa emäs- tai happoadditiosuolamuodossa on todettu olevan lisäksi alla kuvatulla tavalla farmakologisesti aktiivisia. Erityisesti kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa sisältää syklisen osan (sykloalkyyli-, fenyyli-, substituoitu fe-nyyli- tai heterosyklinen ryhmä) ja A-B on alempi alkyyliryhmä, CI-^CH (R^) -CH2 tai C^CH^CI^CH t ovat aktiivisia antiarytmia-ainei-ta ja inhibiittoreita epinefriinin ja kafeiinin aiheuttamille ly-polyyseille, kuten seuraavat kolme koetta osoittavat:

Atriaalinen antiarytmiakoe:

Nukutetun koiran (nukutus sama kuin refleksogeenisessä ta-kykardia-kokeessa) oikea atrium paljastetaan oikeanpuoleisella to-rakotomialla ja vetämällä perikardium sivuun. Atriaalinen värinä määriteltynä normaalilla EKG-jäsenjohdolla (II), saadaan aikaan asettamalla kaksi tippaa 10 % asetyylikoliiniliuosta atriumille ja sitten sivelemällä atriumia tylpällä spaatelilla.

Värinäaika rekisteröidään. Kaksi värinän tarkistuskautta aiheutetaan 15 minuutin aikavälein. Kokeltava yhdiste annetaan laskimonsisäisesti kymmenen sekuntia seuraavan indusoinnin jälkeen, yhdistettä pidetään aktiivisena, jos se lyhentää värinäaikaa vähintään 50 %. Yllä kuvatut tietyt kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat aktiivisia annoksina noin 1,0 - noin 18,5 mg/kg ruumiin painoa.

Epinefriinillä aikaansaatu lipolyysi:

Kahta rotan lisäkivesten rasvakudosnäytettä inkuboidaan Krebs-Ringerin bikarbonaattipuskurissa 5 ^g/ml epinefriinibitart-raattiliuoksen läsnäollessa yhden tunnin ajan. Toista näytettä käytetään vertailuna ja kokeiltava yhdiste lisätään toiseen ennen inkubointia, niin että lopullinen kokeiltavan yhdisteen konsentraa-tio on 1,0 mM. Lipolyysiaste päätellään mittaamalla glyserolin tuotanto muunnellulla Wielandin kaksoisentsyymimenetelmällä /Wieland, Biochem Z., 329, 313 (1957j7. Yhdisteitä, jotka 1,0 mM väkevyydessä estävät glyserolin kehittymistä enemmän kuin 30 % tai ovat merkitseviä 95 % varmuusrajoissa, pidetään "aktiivisina".

64590 10

Kafeiinilla aikaansaatu lipolyysi:

Menettely on sama kuin yllä, paitsi että epinefriinin asemasta kafeiini on mukana inkubointiseoksessa 1,0 mM väkevyydessä.

Esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä verrattiin tunnettuihin sydämen lyöntinopeutta hidastaviin yhdisteisiin, pro-pranololiin ja perheksileeniin. Vertailukokeena käytettiin triat-siini-infuusiokoetta. Tässä koe-eläimet ensin nukutettiin. Vasen päänvaltimo ja vasen kaulalaskimo eristettiin ja niihin liitettiin kanyylit, jotka oli täytetty suolaliuoksella, johon oli lisätty hepariinia (1000 U.S.P.-yksikköä/ml). Koirien suolisto tyhjennettiin ja eläinten annettiin toipua kirurgisesta käsittelystä. Noin 24 tunnin kuluttua eläimille annettiin yhdistettä U20388 12 mg/kg p.o. Noin tunnin kuluttua valtimon paine ja ECG mitattiin. Sen jälkeen koe-eläimille annettiin tutkittavia yhdisteitä kanyylin kautta nopeudella 0,8 mg/kg/min. i.v. Määritettiin pienin tehokas annos eli annos, joka alentaa sydämen lyöntinopeuden arvoon 18-20 lyöntiä/minuutti (CS . ), ja annos, joka aiheuttaa maksimi- mm laskun sydämen lyöntinopeuteen (csmx) sekä annos, joka vähentää koe-eläimen sydämen lyöntinopeutta 50 %:lla (CS^^). Eläimille annettiin tutkittavaa yhdistettä yhteensä 30 mg/kg. Mahdolliset sivuvaikutukset ja kuolettavuus huomioitiin.

Myös yhdisteiden vaikutusta sydämen supistusvoimaan tutkittiin. Tällöin eläimet nukutettiin ensin tiopentaalilla (20 mg/kg i.v.) ja alfa-kloraloosilla (60 mg/kg i.v.). Valtimon paine mitattiin liittämällä kanyyli reisivaltimoon, ja sydänsähkökäyrä (Limb Lead II) rekisteröitiin. Koe-eläimen rinta avattiin rintalastan kohdalta ja sydämen oikeaan kammioon sijoitettiin Brodie-Walton-sondi sydämen supistusvoiman mittaamiseksi. Mitattiin seuraavat parametrit: valtimon paine, sydämen lyöntinopeus, sydämen supistus-voima ja sydänsähkökäyrä. Tutkittavia yhdisteitä annettiin koe-eläimille intravenöösisti reisilaskimoon sijoitetun katetrin kautta. Yhdisteitä annettiin eläimille annoksittain, ja tutkittavat parametrit mitattiin 1, 5, 15 ja 30 minuutin kuluttua siitä, kun tietty annos tutkittavaa yhdistettä oli annettu. Tarkoitus oli määrittää se annos, joka aiheuttaa sydämen supistusvoiman alenemisen 25-30 %:lla (MD2^_3q%)· il 64 590

Terapeuttinen indeksi arvioitiin vertaamalla MO-c ,.,-ar- 2 b" jU i) voa, jota pidetään suurimpana sallittavana arvona, jolla sydämen supistusvoimaa voidaan alentaa, CSQ-arvoon, joka aiheuttaa sydämen iyöntinopeuden hidastumisen 50 %:iia.

Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.

Yhdiste CS Kokeiden MDoc _n „ Kokeiden MDoc ΟΛ „ Terapeut- 5U 25-30 % 25-30 % mg/kg lukumäärä mg/kg i.v. lukumäärä tinen in- C&50 deksi suhteessa pro-pranololiin

Propranololi 0,7 4 3,5 3 0,52 1,0

Perheksileeni 22,0 2 18,5 3 0,88 1,69 1· 2,53 7 3,5 4 1,38 2,65 2. 3,78 5 3,5 2 0,93 1,79 3. 2,85 4 3,5 3 1,23 2,37 4. 2,72 5 1,0 2 0,37 0,71 5- 1,20 5 8,5 5 7,10 13,65 6. 2,32 3 3,5 2 3,66 7,04 7. 0,83 6 4,0 4 4,90 9,42 8. 4,53 5 9,0 4 1,99 3,82 9. 0,92 2 3,5 1 3,80 7,31 10. 0,99 5 9,0 5 9,1 17,5 11. 3,49 4 8,5 2 2,5 4,81 12. 2,95 4 3,5 3 1,19 2,29 13. 1,54 5 8,5 3 5,5 10,58 14. 1,40 3 3,5 3 2,5 4,81 15. 7,32 2 8,5 3 1,16 2,23 16. 2,63 3 1,0 2 0,4 0,77 17. 1,01 3 8,5 2 8,42 16,19 1. 3-/2-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeniamino)etyylitio/indoli.

2. 3-/3-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeniamino)propyylitio/indoli.

3 . 3-/2- (l-metyyli-2-imidatsolinyyliamino) etyylitiö/'indoli .

4. 3-/2-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeniamino)propyylitio7indoli.

i2 64 590 5 . 3-/2- (l-metyyli-2-pyrrolidinylideeniamino) etyylitip7-l-metyyli-indoli.

6 . 5-metoksi-3-/J- (l-metyyli-2-pyrrolidinylideeniamino) etyylitio/in-doli .

7. 1-etyyli-3-/2-(1-metyyli-2-pyrrolidinylideeniamino)etyylitio/indoli .

8. 3-/2-(1-metyyli-2-pyrrolidinylideeniamino)etyylitiq7~2-metyyli-indoli.

9. 1,2-dimetyyli-3-/2-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeniamino)etyylitio/ indoli .

10. 1-(1-metyylietyyli)-3-/2-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeniamino) etyylitio/indoli.

11. 5-kloori-3-/2-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeniamino)etyylitip7in-doli .

12. 3-/2-(l-metyyli-2-piperidinylideeniamino)etyylitio/indoli.

13. 3-/2-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeniamino)etyylitio/-l-(2-metok-sietyyli)-indoli .

14. 1-(syklopropyylimetyyli)-3-/2-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeni-amino)etyylitio/indoli.

15. 3-/2-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeniamino)etyylitiq7-l-(n-ok-tyyli)indoli .

16. 1-(2-furanyylimetyyli)-3-/2-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeniami-no) etyyl.itio/indoli .

17. 3-/2-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeniamino)etyylitiö/-1-(2-pro-penyyli)indoli .

Kaavan (III) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa suoraan liittämällä sopiva kaavan (XVIII) mukainen indoli sopivaan kaavaan (XIX) mukaiseen aminoalkyylitioliin, jossa X, X^, , R„, ja n ovat kuten edellä on määritelty ja lisäämällä hapettimeksi jodin vesi-liuos tai joku peroksidi (esim. vetyperoksidi tai natriumperoksidi). Kaikkien kolmen aineen stökiömetriset määrät ovat edullisia. Reaktio suoritetaan sopivassa alemmassa alkanolissa, kuten edellä on määritelty. Lämpötila ei ole kriittinen ja korotettuja lämpötiloja voidaan käyttää reaktionopeuden lisäämiseksi, mutta ympäröivä lämpötila on edullinen. Reaktio suoritetaan ilmattomassa tilassa, kuten typpiatomosfäärissä. Kun reaktio on edennyt loppuun, alkanoli haihdutetaan tyhjössä ja tuote puhdistetaan alalla hyvin tunnetuilla i3 64 5 90 menetelmillä. Tätä reaktiota voidaan kuvata seuraavasti: x 12 I! j1 + HS- (CH„) -CH„-NH~ -> (li!)

Sx ':· k 2 n 2 2 X1" | R2 R1 (XVIII) (XIX)

Kaavan (III) mukaiset yhdisteet voidaan myös valmistaa jollain kolmesta muusta menetelmästä. Ensimmäiseksi, kun n= 1, saatetaan sopiva kaavan (VIII) mukainen 3-indolyylitioli reagoimaa^ sopivan kaavan (IX) mukaisen atsiridiinin kanssa, jossa X, R^ -ja R2 ovat kuten edellä on määritelty. Reaktio suoritetaan sopivässa alemmassa alkanolissa, kuten edellä on määritelty. Stökiömetrisiä määriä käytetään edullisesti. Jäähdyttäminen kahta reagoivaa ainetta sekoitettaessa on edullista, jonka jälkeen reaktion annetaan edullisesti jatkua ympäröivässä lämpötilassa. Kuitenkaan lämpötila ei ole kriittinen ja korotettuja lämpötiloja voidaan käyttää reaktionopeuden lisäämiseksi. Toiseksi, kun n on 1 tai 2, saatetaan sopiva kaavan (V) mukainen natrium-3-indolyylitiolaatti reagoimaan emäksisessä vesiliuoksessa sopivan kaavan (X) mukaisen kloorialkyy-liamiinin hydrokloridin kanssa, jossa X, ja R2 ovat kuten edellä on määritelty. On edullista että hydrokloridisuola neutraloidaan lisäämällä yhden moolin ylimäärä emästä tai edullisemmin itse 3-indolyylitiolaattia. Kuitenkin voidaan käyttää stökiömetrisiä määriä. Ympäröivä lämpötila on myös edullinen, mutta jälleen lämpötila ei ole kriittinen ja korotettuja lämpötiloja voidaan käyttää lisäämään reaktionopeutta.

Kolmanneksi, kun n on 1 tai 2, pelkistetään sopiva kaavan (XI) mukainen indol-3-yylitioalkyylinitriili, jossa X, X1, ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä. Pelkistin on boraani, litiumalumiinihydridi/alumiinikloridi tai vastaava. Reaktio suoritetaan sopivassa inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten edellä on määritelty, käyttäen suurta pelkistinylimäärää. Lämpötila ei ole kriittinen. Huoneen lämpötila on edullinen, mutta korotettuja lämpötiloja käytetään reaktion nopeuttamiseksi. Kun pelkistinyli- ΐ4 64590 ί ι määräon tuhottu mineraalihapolla, (boraani) tai emäksellä (litium-alumiinihydridi/alumiinikloridi), tuote saadaan happamana suolana tai vapaana emäksenä vastaavasti. Näitä kolmea reaktiota voidaan kuvata seuraavasti:

X H

\ /__. sh N

' : ,| + ‘ ι (III) (n=l) xlX/ '7 R2 (IX)

RjL (VIII) \ , _______^ s 0Na+

| h I

j ij | + Cl- (CH2)n-CH2-NH2—7 HC1 (III)

λ/' N"" R

x k (V) (X)

_____/ S-(CH_) -CN

I |! i| n pelkistys (m) x 7 1' K2 x k (XI)

Halutut yhdisteet (III) voidaan eristää vapaina emäksinä kemian alalla hyvin tunnetuilla synteesimenetelmillä. Vapaat emäkset vuorostaan voidaan muuttaa terapeuttisesti aktiivisiksi myrkyttömiksi happoadditiosuoloiksi, kuten yllä on esitetty kaavan (I) mukaisille yhdisteille.

Mainitut yhdisteet (III) ovat hyödyllisiä farmakologisesti hyödyllisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden pre-kursoreina. Edelleen kaavan (III) mukaisilla yhdisteillä itsellään on hyödyllisiä farmakologisia ominaisuuksia. Ne ovat aktiivisia ihmisen trombosyyttien kasautumisen estäjinä, kuten on esitetty kokeella, joka yllä on kuvattu yhdisteille (I). Edelleen tietyt yhdisteet (III) ovat tehokkaita ylläkuvatussa refleksogeenisessä sinus-ta-kykardiakokeessa, erityisesti kun R^ on alempi alkoksi, alempi al-kyyli-, fenyylialkyyli-, alkenyyli-, metyyli- tai isopropyyliryhmä; ja tietyt yhdisteet (III) ovat tehokkaita ylläkuvatussa atriaalises-

15 64590 I

sa anti-arytmiakokeessa, erityisesti kun R2 on fenyyliryhmä tai j kun on metyyli- tai isopropyyliryhmä, kaikkien muiden substi-tuenttien ollessa vetyatomeita ja n ollessa 1. j

Tietyt kaavan (III) mukaiset yhdisteet ovat uusia, erityi- 1 sesti ne, joissa vähintään yksi ryhmästä , R2, X ja X1 on muu kuin vetyatomi, tai jossa n on kaksi tai kolme.

Kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamal- j la sopiva kaavan (XII) mukainen yhdiste, jossa A ja B merkitsevät j samaa kuin edellä reagoimaan trietyylioksoniumfluoriboraatin (XIII) kanssa menetelmän mukaan, joka on kuvattu julkaisussa Berichte, 89, 3063 (1956). Reaktio suoritetaan sopivassa orgaanisessa liuottimes-sa, kuten edellä on määritelty, edullisesti ympäröivässä lämpötilassa. Tätä reaktiota voidaan kuvata seuraavasti:

/ — ^ A

' \ _ >0 + <c2h5)3o+bf4- ......... V (II) j (χΐ1) (XIII) ch3

Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla sopiva kaavan (XII) mukainen yhdiste, jossa A ja B merkitsevät j samaa kuin edellä, reagoimaan fosforioksikloridin kanssa bentsee-nissä menetelmän mukaan, joka on kuvattu julkaisussa Brederick, et ! ai., Berichte, 94, 2278 (1961). Tätä reaktiota voidaan kuvata seuraavasti: j [ /S + POC13 7 i —OPOCl9 Y (XU) θ CH, I C1 (IV) 3 CH3

Kaavan (V) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla sopiva kaavan (VIII) mukainen yhdiste, jossa X, X1, R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, reagoimaan NaOH:n vesiliuoksen kanssa.

Sekä tämä reaktio että yhdisteen (VIII) valmistus on kuvattu jul- ie 64 5 90 kaisussa R.L.N. Harris, Tetrahedron Letters, 4465 (1969). Yhdisteiden (VIII) prekursorit voidaan valmistaa menetelmällä julkaisun C.E. Blades ja A.L. Wilds, Journal of Organic Chemistry, 21, 1013 (1956) mukaan.

Kaavan (V) mukaiset yhdisteet voidaan myös valmistaa sopivan kaavan (XVIII) mukaisen indolin ja tiourean välisessä reaktiossa hapettimen läsnäollessa. Stökiömetriset määrät indolia, tioureaa ja hapetinta ovat edulliset. Hapetin voi olla esimerkiksi jodi/ka-liumjodidi, vetyperoksidi, kaliumperjodaatti, natriumhypokloriitti tai vastaava. Reaktiolämpötila voi olla sama kuin ympäristössä tai korotettu aina kiehumispisteeseen asti. Liuotin voi olla vesi, alempi alkanoli, eetteri (esim. dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, jne), glykoli tai vastaava. Kun reaktio on päättynyt, saatua yhdistettä käsitellään väkevällä vahvalla emäksellä (esim. natrium-hydroksidin vesiliuos) edullisesti lämmittäen, jolloin saadaan yhdiste (V) .

Kaavan (VI) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla sopiva kaavan (XIV) mukainen yhdiste, jossa A ja B merkitsevät samaa kuin edellä, reagoimaan tionyylikloridin kanssa. Reaktio suoritetaan sopivassa inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten edellä on määritelty, ja hapettomassa tilassa. Edullisesti käytetään suurta tionyylikloridiylimäärää. Kun aineet edullisesti jäähdytetään noin 0°C:seen sekoittamisen ajaksi, voidaan korotettuja lämpötiloja käyttää reaktion aikana. Seosta sekoitetaan edullises- ' ti ympäröivissä olosuhteissa ja keitetään lopuksi pystyjäähdyttimen alla. Tätä reaktiota voidaan kuvata seuraavasti: 5 i HO- (CH2)n-CH2-N=<-'A \ + S0Ci ^ (VI) I \

i N — B

} ! (xiv) f CH3

Kaavan (XI) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla sopiva kaavan (XVI) mukainen N-substituoimaton yhdiste reagoimaan edellä määritellyssä inertissä orgaanisessa liuottimessa sopi- t- ; 17 64590 van halogenidin R..W kanssa sekoitettuna emäksen vesiliuokseen, 1 .

jossa X, X , R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, ja W on ha-logeeniatomi, edullisesti jodi, bentsyylitrietyyliammoniumkloridin läsnäollessa. Edullisesti käytetään yhden moolin alkyylihalogenidi-ylimäärää, mutta myös stökiömetrisiä määriä voidaan käyttää. Reaktio suoritetaan edullisesti ympäröivissä lämpötiloissa ja sitä voidaan kuvata seuraavasti:

x w yf S- (CH ) -CN ><· . -S-(CH2) -CN

fv ,Γ jf 2 n ^ :[" '"N \R f , .· ' N \ X | ^ X R2 H (XVI) R1 (XI)

Kaavan (I) mukaiset 1-substituoidut tuotteet voidaan myös valmistaa saattamalla 1-substituoimattomat (R^ = H) kaavan (I) mukaiset yhdisteet vastaavasti reagoimaan vahvan emäksen ja sitten sopivan halogenidin R^W, kanssa, kaikki sopivassa inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten edellä on määritelty. Sopivia vahvoja emäksiä ovat esimerkiksi natriumhydridi, litumhydridi, natriumamidi ja vastaavat, joiden kanssa substituoimaton yhdiste (I) edullisesti sekoitetaan hitaasti. Halogenidissa W on edullisesti jodi tai bromi, vaikka kloridiakin voidaan käyttää. Haluttu tuote eristetään ja puhdistetaan vakiomenetelmillä. Tätä reaktiota voidaan kuvata seuraavasti:

X /A

V , ' „ S-(CH0)„-CH0-N

rX' ,--v 2 n 2 \ b

I I N·-' vahva emäs R,W

.. K J i 7 —y

x1 N - R_ CH

I 2

H

X Α Χ - S-(CH-) -CH_-N v /

N II ,1 V

1^ , ίχΝ Λ R CH

XX N R2 3 R1 18 64590

Kaavan (XIV) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla sopivan kaavan (II) mukainen yhdiste reagoimaan sopivan kaavan (XV) mukaisen aminoalkanolin kanssa, jossa A, B ja n merkitsevät samaa kuin edellä. Reaktio suoritetaan sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten edellä on määritelty. Stökiömetrisiä määriä käytetään edullisesti. Lämpötila ei ole kriittinen ja korotettuja lämpötiloja voidaan käyttää, mutta ympäröivä lämpötila on edullinen. Reaktiota voidaan kuvata seuraavasti: x A\ ! !v . - OC2H5 bf4" + H°- (CH2) n-CH2-NH2 ^ (XIV) B \ N-' ' ' j i I i CH3 i - (II) (XV)

Kaavan (XVI) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla sopiva kaavan (V) mukainen yhdiste reagoimaan sopivassa inertis-sä orgaanisessa liuottimessa, kuten edellä on määritelty, sopivan kaavan (XVII) mukaisen halogeenialkyylinitriilin kanssa sekoitettuna emäksiseen vesiliuokseen, jossa X, x\ ja n merkitsevät samaa kuin edellä. Stökiömetrisiä määriä käytetään edullisesti. Ympäröivät lämpötilat ovat edullisia, vaikka lämpötila ei ole kriit-tinen. Korotettuja lämpötiloja voidaan käyttää reaktion nopeutta-\5iseksi. Reaktiota voidaan kuvata seuraavasti: s

’*V

x v^|. B x . ;i..........r,CH^"-CN

l| I! + W-ICH ) -CN ------------7 j li * H * x H 2 (V) (XVII) (XVI)

Kaavojen (VII), (VIII), (IX), (X), (XII), (XV), (XVII), (XVIII) ja (XIX) mukaiset yhdisteet ovat suurimmaksi osaksi tunnettuja ja ne voidaan valmistaa kemian alalla hyvin tunnettujen mcne- \ i9 6 4 5 9 0 telmien mukaan. Seuraavat esimerkit on tarkoitettu kuvaamaan esillä olevan keksinnön piiriä.

Välituotteiden valmistus;

Valmistus I

3-indolyylitioli 240 osaan metanolia lisätään 23,4 osaa indolia, 15,2 osaa tioureaa ja riittävä määrä IN kaliumjodidin vesiliuosta ja jodia niin, että ekvivalentti kutakin on läsnä kutakin indoliekvivalent-tia kohti. Seosta sekoitetaan 16 tunnin ajan, jonka jälkeen liuotin haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan S-/3’-indolyylf7-isotiou-runiumjodidia värittöminä kiteinä; sp. 214-216°C. Tätä tuotetta käsitellään natriumhydroksidin väkevällä vesiliuosylimäärällä typpi-atomosfäärissä 80°C:ssa kymmenen minuutin ajan, minkä jälkeen seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, jolloin saadaan 3-indolyylitiolin emäksinen liuos. Kun tämä neutraloidaan laimealla kloorivetyhapolla, saadaan puhdas tuote, 3-indolyylitioli; sp. 100-101°.

Valmistus II

Seuraamalla kohdan I menettelyä, mutta korvaamalla siinä käytetty indoli ekvivalentilla määrällä sopivasti substituoitua indolia, valmistettiin seuraavat substituoidut 3-indolyylitiolit: X ..

JTn“ I 2

H

X X1 r2 H H _C6H5

5-CH30- H H

H H -CH3

5-Cl H H

Haluttaessa substituoitu tai substituoimaton 3-indolyylitioli voidaan jättää liuokseen natrium-3-indolyylitiolaattina jättämällä pois lopullinen jäähdyttäminen ja neutralointi, ja tätä liuosta käytetään seuraavissa valmistuksissa.

20 , 64590

Valmistus III

3-indolyylitioasetonitriili

Kohdassa I valmistetun 3-indolyylitiolaatin emäksiseen liuokseen lisätään 12,1 osaa klooriasetonitriiliä noin 70 osan dietyyli-eetteriä kanssa. Seosta sekoitetaan typpiatmosfäärissä noin 16 tunnin ajan, jonka jälkeen eetterikerros erotetaan. Vesikerros uutetaan noin 400 osalla dikloorimetaania ja sitten noin 140 osalla dietyylieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset fraktiot pestään laimealla natriumhydroksidilla ja kuivataan magnesiumsulfaatilla, jonka jälkeen liuotin haihdutetaan tyhjössä, jolloin jäljelle jää ruskea, kiteinen kiinteä aine. Tämän kiinteän aineen uudelleen kiteytys metanoli/isopropanolista tuottaa 3-indolyylitioasetonitriilin; sp. 52-54,5°.

Valmistus IV

Seuraamalla kohdan III menettelyä, mutta korvaamalla kohdan II substituoiduilla natrium-3-indolyylitiolaateilla siinä käytetty substituoimaton natrium-3-indolyylitiolaatti, valmistetaan seuraavat substituoidut 3-indolyylitioalkyylinitriilit: ' x -v.

>< --^SCH2-CN

! L l: i X1 l R2 X xi R2 s ,p.

H H -C,Hc 150-153°

O D

5-CH30- H H 106-110° H H -CH-, 137-138° c 3 I 5-Cl H H 106-107.5° ) 5_C2H5 H H 61-63° i | Haluttaessa substituoitu tai substituoimaton 3-indolyylitio- / asetonitriili voidaan pitää liuoksessa ja käyttää seuraavissa valmistuksissa eristämättömänä.

Valmistus V

l-metyyli-indol-3-yylitioasetonitriili

Kohdan ITI 3-indolyylitioasetonitriili liuotetaan 100 osaan eetteriä ja yhtä suuri määrä 50-¾ natriumhydroksidin vesiliuosta li- 2i 64590 sätään. Tähän yhdistelmään lisätään ensin 2 osaa bentsyylitri-etyyliammoniumkloridia ja sitten 56,8 osaa metyylijodidia jäähdyttäen. Astia suljetaan ja seosta sekoitetaan noin 16 tunnin ajan. Saatu liuos uutetaan 500 osalla dietyylieetteriä ja 650 osalla dikloorimetaania. Jokainen uute pestään kahdesti laimealla natrium-hydroksidiliuoksella ja kerran suolavedellä ja kuivataan kalium-karbonaatilla. Sitten uutteet yhdistetään ja liuottimet haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan raakatuote, joka kiteytetään uudelleen metanoli/isopropanolista, jolloin saadaan puhdasta 1-metyyli-indol- 3-yylitioasetonitriiliä; sp. 92,5-93,5°.

Valmistus VI

Seuraamalla kohdan V menettelyä, mutta korvaamalla substi-tuoimaton 3-indolyylitioasetonitriili ekvivalentilla määrällä sopivasti substituoitua 3-indolyylitioasetonitriiliä ja korvaamalla siinä käytetty metyylijodidi sopivalla alkyylijodidilla, valmistetaan seuraavat substituoidut l-alkyyli-indol-3-yylitioasetonitriilit: X _< sch2cn

I I

i/'·’-·· "'-s „ X | 2 R1 x >d: r2 s. p.

H H C^H5 ΪΓ 37.5-3 9°C

H H i-C^H^ H öljy

H H -CH3 -CH3 133-138°C

H H —^ | H öljy H H -CH2CgH5 H öljy H H -d^CHjOCHj H öljy H H -CH^<1 H öljy H H -n-CgH^ H öljy H H -CH2_£> H öljy

H H -CH2CH=CH2 H 4 5-47°C

H H -CgH5 h H H -CH2=CH h öljy H H -CH2C(CH3)=CH2h öljy 64590

Valmistus VII

3-/~(2-aminoetyyli) tio7-l-metyyli-indolifumaraatti

Liuokseen, jossa on 45 osaa l-metyyli-indol-3-yylitioase-tonitriiliä noin 80 osassa tetrahydrofuraania (THF), lisätään hitaasti jäähdyttäen 415 osaa IM boraania liuotettuna THF:ään. Saatua liuosta sekoitetaan noin 16 tunnin ajan kosteudelta suojattuna, vielä 112,5 osaa boraania lisätään ja seosta sekoitetaan edelleen 16 tunnin ajan. Tätä sekoitettua liuosta käsitellään hitaasti laimealla kloorivetyhapolla, kunnes vedyn kehitys lakkaa (noin 6 tuntia) ja se tehdään sitten emäksiseksi IN natriumhydroksidilla. Tämä emäksinen liuos uutetaan kolme kertaa 150 osalla dietyylieette-riä; yhdistetyt uutteet pestään kolme kertaa laimealla natriumhyd-roksidiliuoksella ja kerran suolavedellä ja kuivataan kaliumkarbonaatilla. Eetteriliuos haihdutetaan noin puoleen tilavuudestaan ja kloorivetykaasua johdetaan sen läpi, mikä aiheuttaa hydrokloridin kiteytymisen. Se kiteytetään uudelleen metanoli/etyyliasetaatti-seoksesta, jolloin saadaan puhdasta 3-/12-aminoetyyli)tip/-l-me-tyyli-indolihydrokloridia; sp. 159-160,5°. Fumaraattisuola valmis- / tetaan väkevöimällä yllä mainittu eetteriliuos ennen kloorivetyka'a-sun lisäystä ja saatu keltainen öljy liuotetaan metanoliin. Tähän liuokseen lisätään 9 osaa fumaarihappoa liuotettuna metanoliin ja liuotin haihdutetaan hitaasti lisäämällä asteittain isopropanolia. Muodostunut tuote kiteytetään uudelleen metanoli/isopropanolista, jolloin saadaan puhdasta 3-/j(2-aminoetyyli)-tipZ-l-metyyli-indolifuma-raattia; sp. 169° (haj.).

Laskettu C11H14N2S*C4H4°4: c' 55'88? H, 5,63; N, 8,69.

Saatu; C, 56,04; H, 5,60; N, 8,57.

Valmistus VIII

Seuraamalla kohdan VII menettelyä, mutta korvaamalla siinä käytetty l-metyyli-indol-3-yylitioasetonitriili sopivasti substi-tuoidulla 3-indolyylitioasetonitriilillä valmistetaan seuraavat substituoidut 3-/12-aminoetyyli)tip7-indolit: \ 23 64 5 90

XX - . ^ SCH„CH..,NH„ .S

I \ /1-;i 2 2 2 I 1 ! ,:

' R

X ί K2 kl — 2L_ R2 — s ,p.

H H H~ H~ HCl 212-215° 5_CH3°- H H H HCl 192-196° H H C2H5 H 1/2C4H4°4 181-132° H K i_c3H7 H C4H4°4 176-177.5° H H -CH3 -CH3 HCl 161-165° H H H “C6H5 " 125-126.5° 5“cl H H H HCl 245-247.5° (hajoaa) 5“C2H5 H H H hc1 197-198° H H JL CH3 - 124-127° H H H C4H4°4 160-161° H H -CH2CH2OCH3 H C4H4°4 147-148° H H -CH2—<1 H 1/2 C4H404 168-17 0° H H ’£‘CA7 H C4H4°4 152-153° H H “CHrO H C4H4°4 166-167° H H -CH2-C=CH H C6H13N03S 136.5-141° H H -n-C3H? H 1/2C4H404 159.5-160.5° H H -CH2CH=CH2 H C4H4°4 158-159° H H -CH2CgH5 H C4H4°4 183-185° H H -CH,C(CH„KH, H C.H 0 151.5-153° £· Δ 4 4 4

Valmistus IX

3-(2-aminopropyylitio)indoli 4,9 osaan kohdassa I valmistettua 3-indolyylitiolia liuotettuna noin 24 osaan absoluuttista metanolia lisätään 1,71 osaa propylee-ni-imiiniä. Seosta sekoitetaan hitaasti typpiatmosfäärissä noin 40 minuutin ajan, jonka jälkeen metanoli haihdutetaan tyhjössä ja jäännös liuotetaan dietyylieetteriin. Eeetteriliuos uutetaan kolme kertaa 50 osalla IN kloorivetyhappoa. Yhdistetyt uutteet pestään noin 180 osalla dietyy1ieetteriä ja tehdään sitten emäksiseksi 2N natriumhyd-roksidiliuoksella. Tämä emäksinen vesiliuos uutetaan sitten kolme 24 64590 kertaa 60 osalla dlet.yylieetteriä; yhdistetyt eetteriuutteet pestään kahdesti 50 osalla IN natriumnydroksidiliuosta ja. kerran suolavedellä ja kuivataan kaliumkarbonaatilla. Eetteri haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiteinen tuote, joka sitten liuotetaan etyyliasetaattiin ja lisätään aktiivihiiltä. Kun hiili on suodatettu pois, cuottaa suodoksen raaputtaminen raakatuotteen, iosta uudelleen kiteyttämällä bentseenistä saadaan puhdas tuote, 3-(2-aminopropyylitio)-indoli; sp. 110,5-112,5°C.

Valmistus X

Seuraamalla kohdan IX menettelyä, mutta korvaamalla siinä käytetty propyleeni-imiini ekvivalentilla määrällä atsiridiiniä, saadaan seuraava tuote: 3-/CI2- aminoe tyy l.i} tio/ indoli ; sp. 87-89°C.

Valmistus XI

2- /T(3-ami nopropyyli) tip/indoli

Kohdassa I kuvatulla tavalla 63,8 osasta 3-indolyylitiouro-niumjodidia valmistettuun 3-indolyylitiolin emäksiseen liuokseen lisätään 13,0 osaa 3-klooripropyyliamiinihydrokloridia vesiliuoksessa tipoittain sekoittaen. Seosta sekoitetaan sitten noin kolmen tunnin ajan typpiatmosfäärissä, jonka jälkeen liuos uutetaan noin 280 osalla dietyylieetteriä. Eetteriuute pestään kolme kertaa noin 150 osalla IN natriumhydroksidiliuosta ja kerran suolavedellä ja kuivataan kaliumkarbonaatilla. Eeetteri haihdutetaan, jolloin saadaan öljy, joka kiteytyy seisoessaan kiteiseksi tuotteeksi. Tämä tuote kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista ja kiteytetään sitten uudelleen bentseenistä, johon on lisätty pieni määrä aktiivihiiltä, jolloin saadaan puhdasta kiteistä 3-/_(3-aminopropyyli) tio/-indolia; 72,5-73,5°.

Laskettu c1ih14n2S: C, 64,03; H, 6,84.

Saatu: C, 64,02; H, 6,84.

Lopputuotteiden valmistus:

Esimerkki 1 3- /2- (l-metyyli-2-imidatsoiinyyliamino) etyylitio/indolifu-maraatti 25,8 osaa l-metyyli-2-metyyli-tio-2-imidatsoliinihydroklori-clia ja L9,2 osaa 3-//2-aminoetyyli) tio/indolia, joka on valmistettu Hohdan IX menettelylIä, 160 osassa 2-propanolio keitetään pysty- 25 6 4 5 9 0 jäähdyttimen alla 18 tunnin ajan valolta suojattuna. Isopropanoli haihdutetaan tyhjössä, ja jäljelle jäänyt keltainen öljy käsitellään 90 osalla 2N natriumhydroksidiliuosta, ja seos uutetaan 400 osalla dikloorimetaania. Uute pestään kahdesti laimealla natrium-hydroksidiliuoksella ja kerran suolavedellä ja kuivataan kaliumkarbonaatilla. Dikloorimetaani haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan raaka kiteinen 3-/12-(l-metyyli-2-imidatsolinyyliamino)etyyli-tio/indolifumaraatti; sp. 198,5° (hajoaa).

Laskettu C14H18N4S-C^C^, C, 55,37; H, 5,68; N, 14,35

Saatu; C, 55,33; H, 5,75; N, 14,25.

Esimerkki 2 3-/T- (l-metyyli-2-pyrrolidinylideeniamino)etyylitip7-indoli a) Liuokseen, jossa on 7,76 osaa epikloorihydriiniä 14 osassa vedetöntä dietyylieetteriä, lisätään hitaasti 15,9 osaa trifluo-ridieteraattia 14 osassa vedetöntä dietyylieetteriä ja seosta sekoitetaan kosteudelta suojattuna 3-1/2 tunnin ajan. Eetteri kaadetaan pois saadusta kiinteästä trietyylioksoniumtetrafluoriboraanista, joka pestään kahdesti vedettömällä eetterillä ja kuivataan sitten typpivirrassa.

Kuivattu trietyylioksoniumtetrafluoriboraatti liuotetaan 26 osaan kuivaan dikloorimetaania ja siihen lisätään liuos, joka si- / sältää 8,32 osaa N-metyyli-2-pyrrolidonia 26 osassa kuivaa dikloor,i-metaania. Seosta sekoitetaan 6 tunnin ajan kosteudelta suojattina, jolloin saadaan O-etyyli-N-metyylipyrrolidonifluoriboraatti.

b) Kohdan VII mukaan valmistettu emäksinen vesisuspensio, jossa on 16,0 osaa 3-/~(2-aminoetyyli) tiq7-indolihydrokloridia, uutekaan 230 osalla bentseeniä. Uute pestään sitten IN natriumhydroksidi-liuöksella ja kerran suolavedellä ja kuivataan kaliumkarbonaatilla. Sitten bentseeni haihdutetaan tyhjössä ja jäljelle jäänyt punainen öljy liuotetaan 60 osaan kuivaa dikloorimetaania. Saatu liuos lisätään kohdassa a) valmistettuun liuokseen ja seosta sekoitetaan noin 18 tunnin ajan kosteudelta suojattuna. Saatu ruskea liuos uutetaan kahdesti 60 osalla 20-% natriumhydroksidia ja kuivataan kaliumkarbonaatilla; sitten dikloorimetaani haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan raaka vapaa emäs. Tämä raaka vapaa emäs kiteytetään uudelleen isopropanolista, jolloin saadaan puhdasta 3-/7-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeniamino)etyylitip/-indolia; s.p. 143,5-145,5°C.

26 64 5 90

Laskettu C-.^-N.S: C, 65,89; H, 7,00; N, 15,37.

i j j- y 4

Saatu: C, 65,83; H, 6,92; N, 15,37.

Esimerkki 3

Seuraamalla esimerkin 2 menettelyä, mutta korvaamalla siinä käytetty 3-/72-aminoetyyli)tio/indolihydrokloridi ekvivalentilla määrällä sopivaa 3-(aminoalkyylitio)indolihydrohalogenidia ja käyttämällä ekvivalentti määrä sopivaa esimerkin 2 kohdan a) mukaan valmistettua fluoriboraattia, saadaan seuraavat vastaavat tuotteet: 3-/1(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeniamino)propyylitiq/indoli-hydrokloridi; sp. 216,5-218,5°C; 3-/2-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeniamino)propyylitio/indoli; sp. 178,5-180°C; 3-/1-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeniamino)etyylitiq/-l-me-tyyli-indolihemi-2-buteenidioaatti (E); sp. 186-189°C; 5-metoksi-3-//f- (l-metyyli-2-pyrrolidinylideeniamino) etyyli-tiq/indoli; sp. 154-157°C (jauhettuna); 1- etyyli-3-/1- (l-metyyli-2-pyrrolidinylideenianimo) etyylitio'/ indolisykloheksaanisulfamaatti; sp. 113,5-115,5°C; 3-/2-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeniamino)etyylitio/-2-me-tyyli-indoli; sp. 167-168,5°C (jauhettuna); 1,2-dimetyyli-3-/7-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeniamino)etyy-litiq7"indoli-2-buteenidioaatti (E); sp. 149-150°C; 3-/2- (l-metyyli-2-pyrrolidinylideeniamino)etyylitio/-2-fe-nyyli-indoli; sp. 181-183,5°C; S-kloori-S-y/jT- (l-metyyli-2-pyrrolidinylideeniamino) etyylitio/ indoli; sp. 164,5-165,5°C; 3-/2-(l-metyyli-4-fenyyli-2-pyrrolidinylideeniamino)etyyli-tio/indoli; sp. 162-163°C; 3-/2-(l-metyyli-2-piperidinylideeniamino)etyylitio/indoli-sakkarinaatti; sp. 124-124,5°C; 3-/4-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeniamino)butyylitiö/indoli- 2- buteenidioaatti (E); sp. 172,5-173,5°C.

1-(1-metyylietyyli)-3-/2-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeniami-no) etyylitiq/iridoli; sp. 82-84°C; 5-etyyli-3-/2-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeniamino)etyylitiq7 indoli; sp. 131,5-132,5°C; 27 6 4 590 3-/2-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeniamino)etyylitio7-l-bent-syyli-indolisykloheksyylisulfamaattimonohydraatti; sp. 133-134°C} 3-/2-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeniamino)etyylitfo7-l-(2-metoksietyyli)-indolisykloheksyylisulfamaatti; sp. 107,5-109°C; l-syklopentyyli-3-/2-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeniamino)-etyylitioy-indolibentsoaatti; sp. 108,5-110°C; 1- (2-furanyylimetyyli)-3-//1 (l-metyyli-2-pyrrolidinylideeni-amino)etyylitio/-indoli-2-buteenidioaatti (E) ; sp. 167-168,5°C; 1-syklopropyylimetyyli-3-//- (1-metyyli-2-pyrrolidinylideeni-amino)etyylitiö/-indoli-2-buteenidioaatti (E); sp. 133-134°C; 3-/2-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeniamino)etyylitiq7-l-(2-propenyyli)-indolisykloheksyylisulfamaatti; sp. 105-107,5°C? 3-/2-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeniamino)etyylitio/-l-(n-oktyyli)indolifumaraatti; sp. 98-100°C; 3-/2"- (l-metyyli-2-pyrrolidinylidieeniamino) etyylitio/-l- (2-propynyyli)indolisykloheksyylisulfamaatti; sp. 114,5-115,5°C; 1-(2-metyyli-2-propenyyli)-3-/2-(l-metyyli-2-pyrrolidinyli-deeniamino)etyylitio/indoli; sp. 126,5-128°C; 3-/2- (l-metyyli-2-pyrrolidinylideeniamino) etyylitio/-l-prc-pyyli-indoli-2-naftaleenisulfonaatti; sp. 98,5-100,5°C? Esimerkki 4 3-/2-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeniamino)etyyl^tiö/indoli Liuokseen, jossa on 23,8 osaa N-metyyli-2-pyrrolidinonia 450 osassa kuivaa bentseeniä, lisätään tipoittain 36,7 osaa fosfori-oksikloridia 70 osassa kuivaa bentseeniä. Väritöntä liuosta keitetään pystyjäähdyttimen alla typpiatmosfäärissä 2 tuntia. Nyt keltainen liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja siihen lisätään 38,4 osaa 3-/(2-aminoetyyli)tid/indolia 90 osassa kuivaan bentseeniä 20 minuutissa. Sitten seosta keitetään pystyjäähdyttimen alla 4-1/2 tuntia typpiatmosfäärissä ja sen annetaan seisoa huoneen lämpötilassa noin 18 tuntia.

Saatu seos tehdään emäksiseksi lisäämällä 300 osaa vettä ja 120 osaa 50 % natriumhydroksidiliuosta ja seos lämmitetään höyry-hauteella öljymäisen kompleksin hajoamisen päättämiseksi. Bentsee-nikerros erotetaan ja vesikerros uutetaan kahdesti eetterillä. Uutteet yhdistetään, kuivataan kaliumkarbonaatilla ja eetteri haihdute- 28 64590 : taan tyhjössä, jolloin saadaan öljymäinen kiinteä aine. Aine ki- 1 teytetään uudelleen kahdesti isopropanoli-pentaanista, jolloin saadaan 3-/2-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeniamino)etyylitiö/indo-liaj sp. 143-144°C.

Esimerkki 5 3-/2-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeniamino)etyylitio/indoli

Esimerkin 2 kohdassa a) valmistettuun tuotteeseen lisätään liuos, joka sisältää 4,27 osaa 2-aminoetanolia 260 osassa dikloori-metaania ja seosta sekoitetaanympäröivässä lämpötilassa 16 tuntia. Sitten liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan raakatuote fluoriboraat-tisuolana. Fluoriboraattisuola muutetaan vapaaksi emäkseksi, joka puolestaan muutetaan perkloraattisuolaksi, jolloin saadaan 2-(pyr-rolidinylideeniamino)etanoliperkloraattia; sp. 67-69°C.

Liuosta, joka sisältää 3,5 osaa yllämainittua vapaata emästä 130 osassa kuivaa kloroformia 0°C:ssa, käsitellään tipoittain 15 minuutin aikana typpiatmosfäärissä 8,4 osalla tionyylikloridia. Seoksen annetaan sitten lämmetä ympäröivään lämpötilaan ja sitä sekoitetaan noin 16 tunnin ajan. Lopuksi seosta keitetään pystyjääh-dyttimen alla typpiatmosfäärissä puolen tunnin ajan, jonka jälkeen kloroformi ja tionyylikloridiylimäärä poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan raakatuote. Tämä jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin ja saatua liuosta käsitellään 6N natriumhydroksidiliuoksella voimakkaasti sekoittaen. Dikloorimetaanikerros erotetaan, kuivataan kaliumkarbonaatilla ja suodatetaan. Dikloorimetaanin haihdutus tyhjössä tuottaa tuotteen, 2-(kloorietyyli-imino)-pyrrolidiinin.

3-indolyylitiolin emäksinen liuos valmistetaan 7,65 osasta 3-indolyylitiouroniumjodidia, kuten kohdassa I, ja se pestään kahdesti 175 osalla dietyylieetteriä. Tämä vesiliuos käsitellään sitten kaikella yllä valmistetulla 2-(kloorietyyli-imino)pyrrolidiinin eetteriliuoksella typpiatmosfäärissä ja seosta sekoitetaan ympäröivässä lämpötilassa noin 16 tunnin ajan. Dikloorimetaania lisätään korvaamaan kaikki haihtunut eetteri, orgaaninen kerros erotetaan ja vesikerros uutetaan dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset liuokset kuivataan kaliumkarbonaatilla, suodatetaan ja suodos haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan tuote meripihkan värisenä öljynä, joka kiinteytyy hitaasti raaputettaessa. Tämä kiinteä aine kiteytetään uudelleen isopropanoli/petroliectteristä, jolloin saadaan puhtaana tuotteen 3-/2-(1-metyyii-2-pyrroLidjny 1ideenL- 64590 29 amino)etyylitiö/indoli. Puhtaan tuotteen infrapunaspektri on identtinen toisella tavalla valmistetun autenttisen näytteen spektrin kanssa.

Esimerkki 6 3-/2-(l-metyyli-2-heksahydroatsapinylideeniamino)etyylitio/ indoli-2-buteenidioaatti (E)

Liuos, joka sisältää 6,1 g (48 mM) N-metyleenikaprolaktaamia 15 mlrssa kuivaan C^C^, lisätään trietyylioksoniumfluoriboraatti-liuokseen, joka on valmistettu 9,1 g:sta (64 mM) booritrifluoridi-eteraattia ja 4,45 g:sta (48 mM) epikloorihydriiniä, ja seosta sekoitetaan kuivissa olosuhteissa 2 1/2 tuntia. Sitten lisätään 7,7 g (40 mM) 3-(2-aminoetyylitio)indolia 20 mlrssa kuivaa CH^Cl^ ja liuosta sekoitetaan kuivissa olosuhteissa huoneen lämpötilassa 72 tuntia. Yhtä suuri määrä Ci^C^ lisätään sitten ja tämä liuos pestään kerran 7 0 ml :11a IN NaOH, kerran vedellä ja kerran suolavedellä ja kuivataan kaliumkarbonaatilla. Liuos suodatetaan ja suodos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 8,6 g oranssia öljymäistä tuotetta, joka kiinteytyy. Tuotteen puhdistaminen fumaraattisuola-na antaa 3-/2-(l-metyyli-2-heksahydroatsapinylideeniamino)etyylitio/' indoli-2-buteenidioaatin (E) valkoisina kiteinä; sp. 128-130°C.

Esimerkki 7 3-/2-(l-metyyli-5-fenyyli-2-pyrrolidinylideeniamino)etyylitio/ indol isy kloheksaanisulf aittaa tti 6,3 g (36 mM) N-metyyli-5-fenyyli-2-pyrrolidonia 10 mlrssa kuivaa C^Clj sisältävä liuos lisätään trietyylioksoniumfluoribo-raattiin 20 mlrssa kuivaa CI^C^· Tätä liuosta sekoitetaan 3 tunnin ajan huoneen lämpötilassa kuivissa olosuhteissa. Sitten lisätään 5,75 g (30 mM) 3-(2-aminoetyylitio)-indolia 20 mlrssa kuivaa ja saatua liuosta sekoitetaan kuivissa olosuhteissa 3 päivän ajan. Sitten lisätään 50 ml CH2C12 ja liuos pestään kerran 50 ml:11a IN NaOH, kerran vedellä ja kerran suolavedellä ja kuivataan kaliumkarbonaatilla. Kuivattu liuos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan vapaa emäs viskoosina öljymäisenä tuotteena. Puhdistus sykloheksaanisulfamaattisuolana antaa 3-/2"- (l-metyyli-5-fenyyli-2-pyrrolidinylideeniamino)etyylitiö/-indolisykloheksaanisulfamaatin valkoisina kiteinä: sp. 190,5-191,5°C.

Laskettu C01H„0N0S-C-H.,N0,S(349,72) C, 61,33; H, 6,86; N, 10,60.

21 23 3 6 13 3

Saatu: C , 61,4 0 ; H , 6,89 ; N, 10,56.

Claims (2)

30 64590 Patenttivaatimus Analogiamenetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti aktiivisten indolien tai niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, X A ^ ' \ S- (CHL·) -CH-N*: ' Λ ' " N " N-P 3

1 K2 x jossa kaavassa X ja X^ kumpikin ovat vetyatomeja, alempia C, C,- 1- o alkyyliryhmiä, halogeeniatomeja tai alempia C,-Cc-alkoksiryhmiä; R1 on vetyatomi, alempi C^-Cg-alkyyli-, Cg-Cg-sykloalkyyli-, fenyy-li-, bentsyyli-, alempi C^-Cg-alkoksialkyyli-, C2-Cg-alkenyyli-, C2~Cg*-alkinyyli-, C^-Cg-sykloalkyylialkyyli- tai furaanimetyyliryh-mä; R2 on vetyatomi, alempi C^-Cg-alkyyli- tai fenyyliryhmä; n on kokonaisluku 1, 2 tai 3; A ja B yhdessä muodostavat -CH2CH(Rg)CH2~, -CH2CH2CH(R5)-, -NHCH2CH2-, -(CH2)4-, tai -(CH2)5-ryhmän, jolloin on vetyatomi tai fenyyliryhmä; tunnettu siitä, että a) kaavan (II) mukainen yhdiste ; ~ + I > *2h5 I BF.® ” i 'B—N;' | 4 1 ’ 1 ! tH3 ! i -1 saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa XV\,____r S-<CH2>n-CH2-NH2 I π Ί III X1 lRi *2 31 64590 sopivassa orgaanisessa liuottimessa kaavan (I) mukaisen yhdisteen fluoriboraattisuolan muodostamiseksi, ja sen jälkeen muutetaan mainittu fluoriboraattisuola emäsmuotoon käsittelemällä sitä sopivalla emäksellä tai b) saatetaan kaavan (III) mukainen yhdiste reagoimaan pienen mooliylimäärän kanssa kaavan (IV) mukaista yhdistettä: / A~ W-, OPO<5n® '

2 Nj-b x (IV) I w® CH3 jossa W on bromi- tai klooriatomi, sopivassa orgaanisessa liuottimessa kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen happaman suolan muodos-^, tamiseksi, tai " c) saatetaan kaavan (V) mukainen yhdiste ^ SöNa® Γ Γ 1 x1 I R2 R1 reagoimaan emäksisessä vesiliuoksessa kaavan (VI) mukaisen yhdisteen kanssa Cl-(CH-) -CH-N= \ I (VI)

2. L ch3 sopivassa orgaanisessa liuottimessa kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tai d) saatetaan kaavan (III) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan (VII) mukaisen yhdisteen kanssa 32 6 4 5 9 0 H CB2®V-S-R7 W® ' N ' (VII) CH3 jossa W on sopiva anioni, kuten halogeeni, ja on alkyyli, sopivassa alemmassa alkanolissa kaavan (I) mukaisen yhdisteen happaman suolan valmistamiseksi, jossa A-B on -NHCI^CHj-» ja haluttaessa muutetaan mainittu happoadditiosuola vapaaksi emäkseksi käsittelemällä sitä sopivalla emäksellä, ja haluttaessa muutetaan me-netelmävaihtoehdoista a-d saadut tuotteet terapeuttisesti aktiivisiksi myrkyttömiksi happoadditiosuoloiksi. 33 64590 Analogiförfarande för framställning av terapeutiskt aktiva indoler med formeln I eller syraadditionssalter därav, X .A ^ N \ .. S— (CH^) -CH-N= ! T \ - - 2 n | X / 1 ; r H i \ tH3 x1 ! R2 R1 i vilken formel X och X"*" bäda är väteatomer, lägre C, -C -alkylgrupper, 1 6 halogenatomer eller lägre C-,-C -alkoxigrupper; R, är en väteatom, en lägre C^-Cg-alkyl-, Cg-Cg-cykloalkyl-, fenyl-, bensyl-, lägre C1~C6-alkoxialkyl-, C2-C6~alkenyl-, C^-Cg-alkinyl-, C^-Cg-cyklo-alkylalkyl- eller furanmetylgrupp; R2 är en väteatom, en lägre C^-Cg-alkyl- eller fenylgrupp; n är ett heltal 1,2 eller 3; A och B bildar tillsammans en grupp -CH2CH(R^)CH2~, -CH2CH2CH(R ) - , -NHCH2CH2~, — (CH2)^~ eller -(CH^,.-, varvid är en väteatom eller en fenylgrupp; kännetecknat därav, att a) en förening med formeln + "a ii OC~Hc Θ B-N - 2 5 , BF CHL omsätts med en förening med formeln(III) X · x. ........ S-(CH2)n-CH2-NH2 ! ' 1 ί! III / ' N' "" x1 f *2 R1 3“ 64590 i ett lämpligt organiskt lösningsmedel för bildande av ett fluorboransalt av föreningen med formeln (I), och därefter omvandlas nämnda fluorboransalt tili basform genom att behandla det med en lämplig bas, eller b) en förening med formeln (III) omsätts med ett litet molöverskott av en förening med formeln (IV) W~ 0P0 Λ ,

2 SU' e (IV) ! we CH3 väri W är en brom- eller kloratom, i ett lämpligt organiskt lösningsmedel för bildande av föreningen med formeln (I) eller ett surt sait därav, eller c) en förening med formeln (V) X / ^ S Na C rt x1 i R2 bi omsätts i en basisk vattenlösning med en förening med formeln (VI) ,A'"> Cl-(CH_) —CH—N= C / (VI) 2 n | 'N-B' H ! CH3 i ett lämpligt organiskt lösningsmedel för framställning av föreningen med formeln I, eller d) en förening med formeln (III) omsätts med en förening med formeln (VII)