FI64578B - FRAMEWORK FOR THE PREPARATION OF A PHARMACOLOGICAL ACTIVE PROSTAGLAND ANALOGUE - Google Patents
FRAMEWORK FOR THE PREPARATION OF A PHARMACOLOGICAL ACTIVE PROSTAGLAND ANALOGUE Download PDFInfo
- Publication number
- FI64578B FI64578B FI760002A FI760002A FI64578B FI 64578 B FI64578 B FI 64578B FI 760002 A FI760002 A FI 760002A FI 760002 A FI760002 A FI 760002A FI 64578 B FI64578 B FI 64578B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- group
- hydrogen
- formula
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 11
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PQGAHNJECSVDEI-UHFFFAOYSA-N [CH2]CCCCC Chemical compound [CH2]CCCCC PQGAHNJECSVDEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VELDYOPRLMJFIK-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCC1 VELDYOPRLMJFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZKCZXVODRKOWIY-UHFFFAOYSA-N diphenylstannane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[SnH2]C1=CC=CC=C1 ZKCZXVODRKOWIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 59
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 56
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 30
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 description 26
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 9
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 5
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 3
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKGAPNASZQDWOE-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3-methoxyheptan-2-one Chemical compound CCCCC(OC)C(=O)CP(=O)(OC)OC CKGAPNASZQDWOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZAWFKKYWRMNLU-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3-methoxy-3-methylheptan-2-one Chemical compound CCCCC(C)(OC)C(=O)CP(=O)(OC)OC WZAWFKKYWRMNLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFLUTIBQKCBLNG-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3-phenoxyheptan-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)C(CCCC)OC1=CC=CC=C1 QFLUTIBQKCBLNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004797 2,2,2-trichloroethoxy group Chemical group ClC(CO*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKIIKRJAQOSWFT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[1-(2,2-difluoroethyl)piperidin-4-yl]oxy-4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound FC(CN1CCC(CC1)OC1=NN(C=C1C=1C=NC(=NC=1)NC1CC2=CC=CC=C2C1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)F SKIIKRJAQOSWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTLHLZWKJIXJI-LXIBVNSESA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-17-chloro-16-formyl-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] acetate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)C(Cl)=C(C=O)C[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)C)C1 UCTLHLZWKJIXJI-LXIBVNSESA-N 0.000 description 1
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- MKJQIOMCOYQKNP-UHFFFAOYSA-N bromomethane;magnesium Chemical compound [Mg].BrC MKJQIOMCOYQKNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003529 luteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYDYWTJEGDZLTH-UHFFFAOYSA-N methylenetriphenylphosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=C)C1=CC=CC=C1 XYDYWTJEGDZLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N prostane Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
-'-Ί Γ η, KUULUTUSJULKAISU-'- Ί Γ η, ADVERTISEMENT
[Β] ί11) UTLÄGGNINCSSKRIFT 64 5 78 C Fr.t:;:;ttl nycnnetty 1Z 1C 1933 *-ÄjVj? (45) Patent cedds lut ^ ^ ^ (51) K*.ik.^nt.a.3 C 07 C 177/00 SUOMI —FINLAND (21) P««nttlh»k*mui — PaMntanrtknlng 760002 (22) Hftkcmiipthrt — Araöknlngidij 05.01.76 ^ ^ ^ (23) AlkupUvft—GUtlghetsdag 05.01.76 (41) Tullut Julkiseksi — Btivlt crffsntllg 2^ 07 76[Β] ί11) UTLÄGGNINCSSKRIFT 64 5 78 C Fr.t:;:; ttl nycnnetty 1Z 1C 1933 * -ÄjVj? (45) Patent cedds lut ^ ^ ^ (51) K * .ik. ^ Nt.a.3 C 07 C 177/00 FINLAND —FINLAND (21) P «« nttlh »k * mui - PaMntanrtknlng 760002 (22) Hftkcmiipthrt - Araöknlngidij 05.01.76 ^ ^ ^ (23) AlkupUvft — GUtlghetsdag 05.01.76 (41) Become Public - Btivlt crffsntllg 2 ^ 07 76
Patentti- ja rekisterihallitus (44) Nthtivtksiptnon ji kuuLJulkaisun pvm. —National Board of Patents and Registration (44) Date of publication. -
Patent· och registerstyrelsen Ansöksn utlsgd oeh ucl.skrtftM publicersd 31.08.S3 (32)(33)(31) P/ydstty etuoikeus —Begird priority 2U .01.75Patent · och registrstyrelsen Ansöksn utlsgd oeh ucl.skrtftM publicersd 31.08.S3 (32) (33) (31) P / ydstty etuoikeus —Begird priority 2U .01.75
Englanti-England(GB) 321+8/75 (71) Gruppo Lepetit S.p.A.* via Durando 38, 20158 Milano, Italia-Italien(IT) (72) Umberto Guzzi, Milano, Romeo Ciabatti, Milano, Italia-Italien(IT) (7I+) Munsterhielm Ky KTb (5I+) Menetelmä uusien farmakologisesti aktiivisten prostaglandiini-analo-gien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya farmako-logiskt aktiva prostaglandin-analoger Tämä keksintö koskee menetelmää uusien prostaglandiini-tyyppis-ten yhdisteiden valmistamiseksi. Uusilla prostaglandiini-analogeilla on seuraava yleinen kaava:English-England (GB) 321 + 8/75 (71) Gruppo Lepetit SpA * via Durando 38, 20158 Milan, Italy-Italy (IT) (72) Umberto Guzzi, Milan, Romeo Ciabatti, Milan, Italy-Italy (IT) (7I +) Munsterhielm Ky KTb (5I +) A process for the preparation of novel pharmacologically active prostaglandin analogs This invention relates to a process for the preparation of novel prostaglandin-type compounds. The novel prostaglandin analogs have the following general formula:
/ V'·' 2 ^ A ^ CO0R/ V '·' 2 ^ A ^ CO0R
X L X -R2 (I) 5 l R3 jossa rengas P tarkoittaa jotakin seuraavista ryhmistä: f 9 / Cff" / CH / X. OH \ .CH CH 'X L X -R 2 (I) 5 l R 3 wherein ring P represents one of the following groups: f 9 / Cff "/ CH / X. OH \ .CH CH '
ψ' V f' XCH/CXψ 'V f' XCH / CX
OH 0HOH 0H
a b c ί 2 ; 64578 symboli A tarkoittaa ryhmää tai cis-CH=CH-, symboli B tarkoittaa ryhmää -CH2-CH2- tai trans-CH=CH-, R on vety, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai kationi, on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai fenyyli, R2 on suoraketjuinen metyyli-, etyyli-, propyyli-, butyyli-, pentyy-li- tai heksyyliradikaali, R3 on vety tai metyyli, R4 on vety tai metyyli, R,. on hydroksi, tai R4 ja R^ muodostavat yhdessä oksoryhmän.a b c ί 2; 64578 symbol A represents a group or cis-CH = CH-, symbol B represents a group -CH2-CH2- or trans-CH = CH-, R is hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms or a cation, alkyl having 1 to 6 carbon atoms or phenyl, R 2 is a straight-chain methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl or hexyl radical, R 3 is hydrogen or methyl, R 4 is hydrogen or methyl, R 1. is hydroxy, or R 4 and R 4 together form an oxo group.
Kaavassa I edellä katkoviivat tarkoittavat sidoksia, jotka ulottuvat paperin tason alapuolelle (o<-konfiguraatio) ja paksut viivat tarkoittavat sidoksia, jotka ulottuvat paperi tason yläpuolelle (/?--konfiguraatio).In Formula I above, dashed lines indicate bonds that extend below the plane of the paper (o <configuration) and thick lines indicate bonds that extend above the plane of the paper (β configuration).
Sanonta ”1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli” tarkoittaa, ellei toisin ole määritelty, suora- tai haaraketjuista alkyyliradikaalia, kuten esimerkiksi metyyli, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, butyyliä, isobutyyliä, tert.-butyyliä, pentyyliä tai heksyyliä.The term "alkyl having 1 to 6 carbon atoms" means, unless otherwise specified, a straight-chain or branched alkyl radical such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl or hexyl.
Sanonta "kationi” tarkoittaa farmaseuttisesti hyväksyttävää, myrkytöntä kationia, kuten esimerkiksi Na+ , Ca+ , NH^+ ja orgaanisia ammoniumkationeja.The term "cation" means a pharmaceutically acceptable, non-toxic cation such as Na +, Ca +, NH 4 + and organic ammonium cations.
Uusilla yhdisteillä on prostaglandiini-tyyppinen aktiviteetti, ts. niillä on luteolyyttinen, antihypertensiivinen, keuhkoputkea laajentava ja antisekretorinen vaikutus; joissakin tapauksissa niillä on myös estävä vaikutus luonnollisten prostaglandiinien katabolismiin.The new compounds have prostaglandin-type activity, i.e. they have luteolytic, antihypertensive, bronchodilator and antisecretory activity; in some cases, they also have an inhibitory effect on the catabolism of natural prostaglandins.
Keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan seuraavien yleisten menetelmien avulla, joita yleisesti käytetään prostaglandiinikemiassa.The compounds of the invention are prepared by the following general methods commonly used in prostaglandin chemistry.
Tämän keksinnön mukaisten uusien tuotteiden valmistamiseksi käytetyt lähtöyhdisteet ovat syklopentaanialdehydejä, joiden kaava on 0RCThe starting materials used to prepare the novel products of this invention are cyclopentane aldehydes of the formula 0RC
. b ^ch2\ /-ch2\. b ^ ch2 \ / -ch2 \
\ > ^C00R\> ^ C00R
. CHO (11 * f / 3 / 64578 jossa A ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, r6 J'a ^7 toisistaan riippumatta tarkoittavat vetyä tai hydroksifunktion suojaryhmää, kuten esimerkiksi 1-6 hiiliatomia sisältävää alempialkyy-liä, alempialkoksi-alempialkyyliä, jossa alempialkoksi- ja alempia 1-kyyliosat sisältävät 1-6 hiiliatomia, trityyliä, tetrahydropyran-2--yyliä, (^--alempialkoksi i-tetrahydropyran-^-yyliä, fenyylikarbamyyliä, bifenylyylikarbamyyliä, terfenylyylikarbamyyliä, tai asyyliradikaalia, j oka on 1) 2-8 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli (esim. asetyyli, propionyyli, butyryyli, isobutyryyli, pentanoyyli, pivaloyyli, heksanoyyli, hep-tanoyyli, oktanoyyli), 2) bentsoyyli tai monosubstituoitu bentsoyyli, jossa substituenttina on kloori, bromi, fluori, nitro, karbo(alempialkoksi), alempialkyyli, alempialkoksi, fenyyli-alempialkyyli (jossa"alempialkoksi" ja "alempialkyyli" sisältävät 1-*+ hiiliatomia), fenyyli tai sykloheksyyli, 3) alempialkoksi-karbonyyli, jossa "alempialkoksi" sisältää 1-*+ hiili-atomia ja tarkoittaa myös halogenoituja alempialkoksi-radikaaleja, esim. 2,2,2-trikloorietoksia ja 2,2,2-tribromietoksia, *f) fenoksikarbonyyli, 5) bentsyylioksikarbonyyli ja 6) bifenylyylioksikarbonyyli.. CHO (11 * f / 3/64578 wherein A and R are as defined above, r6 J'a ^ 7 independently of one another denote hydrogen or a hydroxy-functional protecting group such as lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms, lower alkoxy-lower alkyl, where lower alkoxy- and the lower 1-alkyl moieties contain 1 to 6 carbon atoms, trityl, tetrahydropyran-2-yl, (N-lower alkoxy-1-tetrahydropyran-4-yl, phenylcarbamyl, biphenylcarbamyl, terphenylcarbamyl, or an acyl radical of 1) carbon-containing alkanoyl (e.g. acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, pivaloyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl), 2) benzoyl or monosubstituted benzoyl substituted with chloro, bromo, fluoro, nitro, carbo (alpha) lower alkyl, lower alkoxy, phenyl-lower alkyl (wherein "lower alkoxy" and "lower alkyl" contain 1 to * + carbon atoms), phenyl or cyclohexyl, 3) lower alkoxy-carbonyl where "lower alkoxy" contains 1 to * + carbon atom and also denotes halogenated lower alkoxy radicals, e.g. 2,2,2-trichloroethoxy and 2,2,2-tribromoethoxy, * f) phenoxycarbonyl, 5) benzyloxycarbonyl and 6) biphenyloxycarbonyl.
Edellä mainitut lähtöyhdisteet voidaan valmistaa kirjallisuudessa kuvattujen menetelmien mukaisesti. Esimerkiksi DE-hakemusjul-kaisussa 2 217 930 ja BE-patentissa 807 161 on selitetty käyttökelpoisia menetelmiä näiden välituotteiden valmistamiseksi.The above starting compounds can be prepared according to methods described in the literature. For example, DE-A-2 217 930 and BE-Patent 807 161 describe useful methods for preparing these intermediates.
Menetelmä uusien prostaglandiini-analogien valmistamiseksi käsittää sen että kaavan II mukainen aldehydi kondensoidaan fosfonaat-ti- tai fosforianylideenireagenssin kanssa jolla on seuraava kaava OR, I 1 Z-C-R0 jossa Z tarkoittaa R3 0 3 &A process for the preparation of novel prostaglandin analogs comprises condensing an aldehyde of formula II with a phosphonate or phosphorusnylidene reagent of the following formula OR, I 1 Z-C-R 0 wherein Z represents R 3 0 3 &
Il IIl I
ryhmää (R' O^P-CI^^O- tai (C^H^)^P=CH-C- jossa R-^ , R2 , ja R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja R' on alempialkyyliryhmä jossa on 1-5 hiiliatomia.a group (R 1 O 2 P -Cl 2 O 2 - or (C 1 H 2) 2 O- or (C 1 H 2) 2 P = CH-C- wherein R 1, R 2, and R 1 and R 2 have the same meaning as above and R 'is a lower alkyl group has 1 to 5 carbon atoms.
Aldehydi II voidaan valmistaa välittömästi ennen sen saatta-mistä kosketukseen fosforireagenssin kanssa lohkaisemalla vastaava if 64578 asetaali tai vastaava johdannainen jossa karbonyylifunktio on suojattu.Aldehyde II can be prepared immediately before it is contacted with a phosphorus reagent by cleavage of the corresponding if 64578 acetal or an equivalent derivative in which the carbonyl function is protected.
Kaavan II mukaisen aldehydin ja fosfonaatti- tai fosforianyli-deenijohdannaisen välisessä kondensaatiossa saadaan kaavan I mukainen prostaglandiini-tyyppinen yhdiste jossa B on ryhmä -CH=CH- . Käyttämällä edellä mainittuja fosfonaatteja tai stabiloituja fosforianylidee-nijohdannaisia (R^ + = okso) saadaan erittäin spesifisesti vinylee- niryhmä jolla on trans(E)konformaatio kun taas käyttämällä ei-stabi-loituja fosforianylideenijohdannaisia voidaan saada cis(Z)- ja trans(E)-tuotteiden seos. Viimemainitussa tapauksessa voi olla välttämätöntä erottaa cis- ja trans-isomeerien seos kromatografoimalla. Tästä syystä pidetään edullisempana menetelmää jossa käytetään fosfonaatteja. Kun lähtöaine-aldehydissä toinen tai molemmat hydroksisubstituentit asemissa 9 ja 11 ovat suojatut ja suojaryhmä (t) on (ovat) edelleen läsnä lopullisissa kondensaatiotuotteissa, ne voidaan poistaa lohkaisemalla hydrolyyttisesti. Voidaan käyttää happo- tai emäskatalysoitua hydro-lyysiä riippuen suojaryhmien kemiallisesta luonteesta. Eetteri- ja asetaaliryhmät lohkaistaan edullisesti happamasti kun taas esteriryh-mät lohkaistaan mieluimmin hydrolysoimalla laimennetuilla emäksillä tai transesteröimällä.Condensation between an aldehyde of formula II and a phosphonate or phosphoranylidene derivative gives a prostaglandin-type compound of formula I wherein B is -CH = CH-. Using the above-mentioned phosphonates or stabilized phosphoroanylidene derivatives (R 1 + = oxo), a vinylene group having a trans (E) conformation is obtained very specifically, while using non-stabilized phosphoroanylidene derivatives, cis (Z) and trans (E) mixture of products. In the latter case, it may be necessary to separate the mixture of cis and trans isomers by chromatography. For this reason, a process using phosphonates is preferred. When one or both of the hydroxy substituents at positions 9 and 11 in the starting aldehyde are protected and the protecting group (s) is (are) still present in the final condensation products, they can be removed by hydrolytic cleavage. Acid or base catalyzed hydrolysis can be used depending on the chemical nature of the protecting groups. The ether and acetal groups are preferably cleaved acidically, while the ester groups are preferably cleaved by hydrolysis with dilute bases or transesterification.
Kaavan I mukainen yhdiste, jossa B tarkoittaa ryhmää -CH=CH-, voidaan helposti muuttaa vastaavaksi johdannaiseksi, jossa B on ryhmä -CHg-CHg-) hydraamalla vinyleeniryhmä hydrauskatalysaattorin, kuten jalometallin läsnäollessa. Tässä vaiheessa hydrautuu samanaikaisesti vinyleeniryhmä yläketjussa jos A tarkoittaa cis-CH-CH- .A compound of formula I wherein B represents -CH = CH- can be readily converted to the corresponding derivative wherein B is -CHg-CHg-) by hydrogenation of a vinylene group in the presence of a hydrogenation catalyst such as a noble metal. At this point, the vinylene group in the upper chain is simultaneously hydrogenated if A represents cis-CH-CH-.
Tuote I, joka saadaan aldehydin II ja forforireagenssin kondensaatiossa ja jossa on oksoryhmä prostaglandiinirungon asemassa 15 (R^ + = okso) voidaan pelkistää vastaavaksi hydroksijohdannaiseksi boorihydridi-tyyppisellä reagenssilla, esim. NaBH:lla, Zn(BH^Ha tai difenyyli-tina-dihydridillä tai litium-trialkyyli-boorihydridillä. Vaihtoehtoisesti voidaan oksoryhmä asemassa 15 muuttaa hydroksiryhmäksi liittämällä samanaikaisesti metyyliryhmä samaan niilikeskukseen Grignard-reagenssin, kuten esimerkiksi magnesiummetyylibromidin avulla.Product I, obtained by condensation of aldehyde II and a phosphorus reagent and having an oxo group at position 15 of the prostaglandin backbone (R 1 + = oxo) can be reduced to the corresponding hydroxy derivative with a borohydride-type reagent, e.g. NaBH, Zn (BH 2 Ha or diphenyltin dihydride). or with lithium trialkyl borohydride Alternatively, the oxo group at position 15 can be converted to a hydroxy group by simultaneously attaching the methyl group to the same nile center using a Grignard reagent such as magnesium methyl bromide.
Kondensaatio aldehydin ja fosforireagenssin välillä suoritetaan pääasiassa samoissa olosuhteissa jotka on laajalti selitetty kemiallisessa kirjallisuudessa koskien prostaglandiinien synteesiä syklopentaanialdehydilähtöaineista ja fosforireagensseista.The condensation between the aldehyde and the phosphorus reagent is performed essentially under the same conditions that have been extensively described in the chemical literature regarding the synthesis of prostaglandins from cyclopentane aldehyde starting materials and phosphorus reagents.
Kondensaatioreaktio suoritetaan vedettömän inertin liuottimen, kuten tetrahydrofuraanin, dimetoksietaanln, bentseenin, dioksaanin läsnäollessa 0 - 80° C:sen lämpötilassa.The condensation reaction is carried out in the presence of an anhydrous inert solvent such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane, benzene, dioxane at a temperature of 0 to 80 ° C.
5 1 64578 ( Ί i Käytettäessä fosfonaattijohdannaista reaktiokomponenttina se muutetaan ensin vastaavaksi anioniksi lisäämällä noin ekvimolaarinen määrä alkalimetallihydridiä. Fosforianylideenireagenssit saadaan puolestaan in situ dehydrohalogenoimalla vastaavat fosfoniumhalogenidit lisäämällä noin ekvimolaarinen määrä litium-alempialkaania tai -al-keenia, kuten butyylilitiumia tai vinyylilitiumia. Kun fosfoniumhalo-genidin alifaattinen ketjuosa sisältää yhden tai kaksi hydroksiryhmää (esimerkiksi = H ja/tai = OH) tarvitaan vastaavasti kaksi tai kolme ekvimolaarista määrää dehydrohalogenointiemästä.When a phosphonate derivative is used as a reaction component, it is first converted to the corresponding anion by the addition of about an equimolar amount of alkali metal hydride. Phosphorianylidene reagents are obtained the aliphatic chain moiety contains one or two hydroxy groups (e.g. = H and / or = OH) two or three equimolar amounts of dehydrohalogenation base are required, respectively.
Kaavan I mukaisten tuotteiden alemmassa sivuketjussa voi olla yksi tai kaksi asymmetristä hiiliatomia. Erityisesti kun symboli R^ tarkoittaa hydroksiryhmää, tämän substituentin sisältävä hiiliatomi ja ryhmän OR·^ sisältävä viereinen hiiliatomi ovat asymmetriakeskuksia. Näin ollen voidaan saada neljä isomeeristä kaavan I mukaista yhdistettä jolla kullakin, prostaglandiinirungon vastaavasti substituoiduissa hiiliatomeissa (C·^ ja C-^), on jokin seuraavista absoluuttisten kon-figuraatioiden yhdistelmistä: (R,R), (P,S), (S,R) ja (S,S).The products of formula I may have one or two asymmetric carbon atoms in the lower side chain. In particular, when the symbol R 1 represents a hydroxy group, the carbon atom containing this substituent and the adjacent carbon atom containing the group OR 1 'are centers of asymmetry. Thus, four isomeric compounds of formula I can be obtained in which each of the carbon atoms (C 1 and C 2), respectively, substituted on the prostaglandin backbone, has one of the following combinations of absolute configurations: (R, R), (P, S), (S , R) and (S, S).
Kun kaavan I mukaisissa yhdisteissä symbolit R^ ja R^ yhdessä tarkoittavat oksoryhmää asemassa 15 mahdollisia isomeerejä on kaksi johtuen atomissa C-^ olevasta asymmetriakeskuksesta.When, in the compounds of the formula I, the symbols R 1 and R 2 together denote an oxo group in position 15, there are two possible isomers due to the center of asymmetry in the atom C 1-4.
Eri isomeerit voidaan valmistaa suoraan käyttämällä reagensseja joilla on sopiva konfiguraatio asymmetriakeskuksissa tai käyttämällä stereospesifisiä reaktioita, tai vaihtoehtoisesti kun reaktiokulun aitona stereokemiaa ei voida kontrolloida, isomeerit voidaan erottaa tavallisilla, asiantuntijoille hyvin tunnetuilla menetelmillä, kuten esimerkiksi kromatografoimalla.The various isomers may be prepared directly using reagents of appropriate configuration at the centers of asymmetry or by using stereospecific reactions, or alternatively, when the true stereochemistry of the reaction cannot be controlled, the isomers may be separated by conventional methods well known to those skilled in the art.
Edellä selitetyn menetelmän mukaisesti saadaan F-sarjaan kuuluvia prostaglandiini-tyyppisiä johdannaisia (ts. renkaan P rakenne on a)) suoraan aldehydin II ja fosforireagenssien kondensaatioreaktios-sa. Kaavan I mukaisia A- ja E-sarjoihin kuuluvia prostaglandiini-tyyppisiä johdannaisia (ts. joiden renkaat P vastaavat rakenteeltaan b ja c)) valmistetaan yksinkertaisesti muuttamalla F-sarjan johdannaiset prostaglandiinialalla hyvin tunnettujen kemiallisten menetelmien mukaisesti .According to the method described above, prostaglandin-type derivatives belonging to the F series (i.e. the structure of ring P is a)) are obtained directly in the condensation reaction of aldehyde II and phosphorus reagents. The A and E series prostaglandin-type derivatives of formula I (i.e., having rings P corresponding to the structure b and c)) are prepared simply by modifying the F series derivatives according to chemical methods well known in the prostaglandin industry.
Lähtöaineina käytettävät fosforaanireagenssit valmistetaan kon-densoimalla metyylifosfonihappo-alempialkyyliestereitä o(-substituoi-tujen karboksyylihappo-alempialkyyliestereiden (tai vastaavien happo-kloridien) kanssa seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: 64578 ί6 Ο OR. ρ OR, II I 1 II I 1The phosphorane reagents used as starting materials are prepared by condensing methylphosphonic acid lower alkyl esters with o (-substituted carboxylic acid lower alkyl esters (or corresponding acid chlorides) according to the following reaction scheme: 64578 ί6 Ο OR. II ρ OR, II I 1 ρ OR, II I 1
(R’0)2PCH3 + xoc-c-r2 (r»o)2-p-ch2-co-c-r2 + XH(R'0) 2PCH3 + xoc-c-r2 (r »o) 2-p-ch2-co-c-r2 + XH
i3 R3 X = OR" ; Cl jossa R]_ ? R2 > R^ ja R' tarkoittavat samaa kuin edellä ja R" tarkoittaa 1-5 hiiliatomia sisältävää alifaattista radikaalia. Tämä menetelmä käsittää sen että metyylifosfonaatit ensin muutetaan vastaavaksi anio-niksi lisäämällä butyylilitiumia -78°C:sessa tetrahydrofuraanissa, ja saatetaan sen jälkeen kosketukseen karboksyylihappoesterin (tai vastaavan happokloridin) kanssa noin yhden tunnin ajan samassa lämpötilassa.i3 R3 X = OR "; Cl where R1-R2> R1 and R 'have the same meaning as above and R" represents an aliphatic radical having 1 to 5 carbon atoms. This method involves first converting the methylphosphonates to the corresponding anion by adding butyllithium at -78 ° C in tetrahydrofuran, and then contacting with the carboxylic acid ester (or the corresponding acid chloride) for about one hour at the same temperature.
Fosforaanilähtöaineet valmistetaan vastaavista fosfoniumhalo-genideista jotka puolestaan saadaan saattamalla trifenyylifosfiini reagoimaan sopivan halogenidin kanssa, jonka kaava onThe phosphorane starting materials are prepared from the corresponding phosphonium halides, which in turn are obtained by reacting triphenylphosphine with a suitable halide of formula
Rlf°Rl halo-CH0-C-C-R0 li R5R3 jossa halo tarkoittaa jodia, klooria tai bromia ja symbolit R^ , R2 , R^ , ja tarkoittavat samaa kuin edellä.R1f ° R1 is halo-CH0-C-C-R0 and R5R3 wherein halo is iodine, chlorine or bromine and the symbols R1, R2, R1, and have the same meaning as above.
Kun ja R^ yhdessä tarkoittavat oksoryhmää, valmistetaan vastaavat fosforaanireagenssit yksinkertaiseemin asyloimalla metylee-nitrifenyylifosforaania hapon, jonka kaava on OR, HOOC-C-R- R3 alempialkyyliesterillä tai kloridilla, jossa kaavassa R-^ , R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä.When and R 1 together represent an oxo group, the corresponding phosphorane reagents are prepared in a simpler manner by acylation of methylene triphenylphosphorane with an acid of the formula OR, HOOC-C-R-R 3 with a lower alkyl ester or chloride in which R 1, R 2 and R 2 are as defined above.
Nämä alifaattiset hapot ja vastaavat esterit ja kloridit valmistetaan kirjallisuudessa tunnettujen menetelmien mukaan, vrt. esimerkiksi E.J. Salmi, Ann. Acad. Sei. Fennicae, A }+8, 17, 1937 (vrt. C.A.These aliphatic acids and the corresponding esters and chlorides are prepared according to methods known in the literature, cf. for example, E.J. Salmi, Ann. Acad. Sci. Fennicae, A} +8, 17, 1937 (cf. C.A.
33* 817^) ja V.F. Kucherov, Zhur. Obshchei Khim. 20, 1885, 1950 (C.*. iti, 2928).33 * 817 ^) and V.F. Kucherov, Zhur. Obshchei Khim. 20, 1885, 1950 (C. *. Iti, 2928).
Keksintöä havainnollistetaan seuraavilla ei-rajoittavilla esimerkeillä.The invention is illustrated by the following non-limiting examples.
7 645787 64578
Esimerkki 1 (esimerkin 2 lähtöaine) 9c^-asetoksi-ll'^-hydroksi-l6-metoksi-l5-okso-prosta-5(Z),13 (E)--dieeni-l-happo-metyyliesteri (16R- ja l6S-isomeerit) A) 1,3 g GOmmoolia) natriumhydridin 55 $:sta mineraaliöljysus-pensiota pestään typpiatmosfäärissä heksaanilla ja sen jälkeen siihen lisätään 20 ml vedetöntä dimetoksietaania. Tähän suspensioon lisätään noin 0°C:sen lämpötilassa 8 g (32 mmoolia) (3-metoksi-2-okso-heptyyli)--fosfonihapon dimetyyliesteriä liuotettuna 50 mitään vedetöntä dimetoksietaania. Annetaan seistä 15 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen seos jäähdytetään 0°C:seen ja lisätään 6,2*+ g 7- (5t>(-asetoksi--2^/? -f ormyyli-3o< -hydroksi sykiopent-lc^-yyli) -5 (Z) -hepteeni-l-hapon metyyliesteriä (20 mmoolia) liuotettuna 100 mitään vedetöntä dimetoksietaania. Lämpötilan annetaan sitten nousta noin 20°Ctseen ja seosta hämmennetään neljä tuntia. Reaktioseos kaadetaan sitten Nal^PO^rllä kyllästettyyn vesiliuokseen ja uutetaan sitten etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute haihdutetaan, jolloin saadaan lU-, 1 g raakaa tuotetta, joka sisältää kaksi komponenttia. Molemmat tuotteet, jotka ovat R-ja S-isomeereja aseman 16 suhteen erotetaan preparatiivisella ohutker-roskromatografiällä aluoimalla ensin etyylieetteri/heksaanilla 7:3 ja sitten etyylieetteri/heksaanilla 85:15· Tällä tavalla saadaan 1,38 g vähemmän polaarista isomeeriä ja 1,^-10 g polaarisempaa isomeeriä.Example 1 (starting material of Example 2) 9α-Acetoxy-11β-hydroxy-16-methoxy-15-oxo-Prosta-5 (Z), 13 (E)-diene-1-acid methyl ester (16R- and The 16S isomers) A) 1.3 g GOmmol) of a $ 55 mineral oil suspension of sodium hydride are washed under nitrogen with hexane and then 20 ml of anhydrous dimethoxyethane are added. To this suspension is added at a temperature of about 0 ° C 8 g (32 mmol) of (3-methoxy-2-oxo-heptyl) -phosphonic acid dimethyl ester dissolved in 50 g of anhydrous dimethoxyethane. After standing for 15 minutes at room temperature, the mixture is cooled to 0 [deg.] C. and 6.2 * + g of 7- (5'-acetoxy-2H-formyl-30 <-hydroxycyclopentyl) are added. -yl) -5 (Z) -heptene-1-acid methyl ester (20 mmol) dissolved in 100% anhydrous dimethoxyethane, then the temperature is allowed to rise to about 20 ° C and the mixture is stirred for four hours. The reaction mixture is then poured into aqueous Na 2 SO 4 and saturated. The organic extract is evaporated to give 10.1 g of crude product containing the two components, both R and S isomers at position 16 being separated by preparative thin layer chromatography, first eluting with ethyl ether / hexane 7: 3. and then with ethyl ether / hexane 85:15 · In this way 1.38 g of less polar isomer and 1.10-10 g of more polar isomer are obtained.
Vähemmän polaarinen isomeeri on öljymäinen tuote, jolla on seuraavat fysikaaliset tunnusmerkit: = + 85Λ (c = 0,985 % CHCl^:ssa UV-absorptiospektri metanolissa: Λ maks (mji) 238 , E^m = 267 IR-absorptiospektri sekoittamaton: tärkeimmät absorptiojuovat seuraa-villa taajuuksilla (cm-1) : 3*f00, 2910, 2860, 17*K>, 1700 (terävä), 1625, lMfO, 1370, 12*+0, 1100.The less polar isomer is an oily product with the following physical characteristics: = + 85Λ (c = 0.985% in CHCl 3 UV absorption spectrum in methanol: Λ max (mji) 238, E ^ m = 267 IR absorption spectrum unmixed: main absorption lines follow -wool frequencies (cm-1): 3 * f00, 2910, 2860, 17 * K>, 1700 (sharp), 1625, 1MfO, 1370, 12 * + 0, 1100.
NMR-spektri: tärkeimmät absorptiopiikit CDCl^tssa seuraavilla taajuuksilla <5-yksikköinä: 0,88; 1,08-2,88; 2,03; 3,30; 3,6*f; 3,67; 3,83-^,32; Μ8-5Λ5; 6,50; 6,90.NMR spectrum: major absorption peaks in CDCl 3 at the following frequencies in <5 units: 0.88; 1.08 to 2.88; 2.03; 3.30; 3.6 * f; 3.67; 3.83 - ^, 32; Μ8-5Λ5; 6.50; 6.90.
Mikroanalyyttiset arvot vastaavat kaavaa ¢21+^38^7 .The microanalytical values correspond to the formula ¢ 21 + ^ 38 ^ 7.
Polaarisempi isomeeri on öljymäinen tuote, jolla on seuraavat fysikaaliset tunnusmerkit: >—,20 W = +19,8 (c = 1,05 CHCl.rssa)The more polar isomer is an oily product with the following physical characteristics:> -, 20 W = +19.8 (c = 1.05 in CHCl 3)
D JD J
8 64578 UV-absorptiospektri metanolissa: maks (ταμ) 238 , Eicm = IR-absorptiospektri(sekoittamaton): tärkeimmät absorptiojuovat seuraa-villa taajuuksilla (cm-1): 3>+50 , 2920 , 2860, 1730, 1700 (terävä), 1620, l>+35, 1370, 1320, 12^+0, 1100, 10^+0, 985.8 64578 UV absorption spectrum in methanol: max (ταμ) 238, Eicm = IR absorption spectrum (unmixed): main absorption bands at the following frequencies (cm-1): 3> +50, 2920, 2860, 1730, 1700 (sharp), 1620, 1> +35, 1370, 1320, 12 ^ + 0, 1100, 10 ^ + 0, 985.
NMR-spetri: tärkeimmät absorptiopiikit CDCl^issa seuraavilla taajuuksilla s -yksikköinä: 0,88; 1,07-2,81+; 2,05; 3,30; 3,63; 3,67; 3,8^,28; *+,98-5Λ5$ 6,50; 6,90.NMR specific: major absorption peaks in CDCl 3 at the following frequencies in s units: 0.88; 1.07 to 2.81 +; 2.05; 3.30; 3.63; 3.67; 3.8 ^, 28; * +, 98-5Λ5 $ 6.50; 6.90.
Mikroanalyyttiset arvot vastaavat kaavaa ^2^38^7' B) Lähtöaineena käytetty 7~(5<=^-asetoksi-2^!?-formyyli-3o^--hydroksi-syklopent-lo(-yyli)-5(Z)-hepteeni-l-hapon raaka metyyliesteri valmistetaan BE-patentissa 807 l6l läheiselle analogille, 7-^5^-0+--fenyyli-bentsoyylioksi )-2β-formyyli-3^-hydroksi-syklopent-lo(-yylj] --5(Z)-hepteeni-l-happo-metyyliesterille, selitetyn menetelmän mukaisesti, ainoa ero on että syklopentaanirenkaan 5 o(.-hydr oksi ryhmän asy-lointi tapahtuu asetyylikloridilla eikä ^-fenyylibentsoyylikloridilla.The microanalytical values correspond to the formula ^ 2 ^ 38 ^ 7 'B) The starting material is 7- (5 = N-acetoxy-2H-formyl-30β-hydroxy-cyclopent [1-yl) -5 (Z) The crude methyl ester of -heptene-1-acid is prepared in BE patent 807-16l for a close analog, 7- (5- (O-O-phenyl-benzoyloxy) -2β-formyl-3β-hydroxy-cyclopentolo) For the 5 (Z) -heptene-1-acid methyl ester, according to the method described, the only difference is that the acylation of the 5 ° (.-Hydroxy group) of the cyclopentane ring takes place with acetyl chloride and not with 4-phenylbenzoyl chloride.
Vastaava lähtöaine josta edellä mainittu lähtöaine saadaan hydrolysoimalla 60 %i sella etikkahapolla on 7~ ^5c^-asetoksi-2^/3-dimetoksi-metyyli-3o(- (tetrahydropyran-2-yylioksi J-syklopent-l^-yylQ^ (Z)--hepteeni-l-hapon metyyliesteri, joka· on öljy, jolla on seuraavat fysikaaliset tunnusmerkit: r _ 20 = + 26,5 Cc = 1,02 % CHCly ssa) IR-absorptiospektri (sekoittamaton): tärkeimmät absorptiojuovat seuraavilla taajuuksilla (cm ^): 2900, 2850, 1730, 1^35, 13 6 5, 12*+0, 1120, 1080-10^+0, 1020, 870.The corresponding starting material from which the above starting material is obtained by hydrolysis with 60% acetic acid is 7-trans-3-acetoxy-2H-dimethoxymethyl-3 - (- (tetrahydropyran-2-yloxy) -cyclopent-1-yl-N Z) - methyl ester of heptene-1-acid, which · is an oil with the following physical characteristics: r _ 20 = + 26.5 Cc = 1.02% in CHCl 3) IR absorption spectrum (unmixed): main absorption bands at the following frequencies (cm -1): 2900, 2850, 1730, 1 ^ 35, 13 6 5, 12 * + 0, 1120, 1080-10 ^ + 0, 1020, 870.
NMR-spektri: tärkeimmät absorptiopiikit CDCl^ssa seuraavilla taajuuksilla S -yksikköinä: 1,2b-2,1+8; 2,02 ja 2,03; 3,22-1+,¥+5 3,l+o ja 3,*+2; ^,5^,75; >+,90-5,20; 5,22-5,51.NMR spectrum: major absorption peaks in CDCl 3 at the following frequencies in S units: 1.2b-2.1 + 8; 2.02 and 2.03; 3.22-1 +, ¥ + 5 3, l + o and 3, * + 2; ^, 5 ^, 75; > +, 90 to 5.20; 5.22-5.51.
Mikroanalyyttiset arvot vastaavat kaavaa CggH-^gOg*The microanalytical values correspond to the formula CggH- ^ gOg *
Esimerkki 2 9^,11 r^,l5-trihydroksi-l6-metoksi-prosta-5 (Z) ,13 (E)-dieeni-l--hapot jj.someerit: (15S,l6S), (l5S,l6R), (15R,16S) ja (15R,16R) 9 64578 A) Liuokseen, jossa on 1,3 g esimerkin 1 mukaan saatua polea-risempaa C-^-isomeeria (ts. yhdistettä jonka Jj-y] ^ = + 19,8) 150 ml:ssa metanolia, lisätään tipoittain -10°C:sessa 300 mg NaBH^iää 15 mlrssa jäävettä. Reaktioseosta hämmennetään -10°C:sessa kunnes reaktio on tapahtunut täydellisesti (reaktion kulkua seurataan ohutkerroskromato-graafisesti) ja kaadetaan sitten kyllästettyyn Nai^PO^-liuokseen. Uuttamalla etyyliasetaatilla ja haihduttamalla orgaaninen uute saadaan 1,15 g isomeeristen 9o^-asetoksi-llo<,l5-dihydroksi-l6-metoksi-prosta--5(Z),13(E)-dieeni-l-happojen metyyliestereiden seosta, joilla yhdisteillä on sama absoluuttinen konfiguraatio asemassa 16 ja päinvastainen absoluuttinen konfiguraatio asemassa 15· NMR-spektri ja mikroana-lyyttiset arvot vastaavat tätä rakennetta.Example 2 9β, 11β, 15-trihydroxy-16-methoxy-Prosta-5 (Z), 13 (E)-diene-1-acids and isomers: (15S, 16S), (15S, 16R) , (15R, 16S) and (15R, 16R) 9 64578 A) To a solution of 1.3 g of the more polar C 1-4 isomer obtained according to Example 1 (i.e. a compound having Jj-y] ^ = + 19, 8) In 150 ml of methanol, 300 mg of NaBH 4 in 15 ml of ice water are added dropwise at -10 ° C. The reaction mixture is stirred at -10 ° C until the reaction is complete (the reaction is monitored by thin layer chromatography) and then poured into saturated Na 2 SO 4 solution. Extraction with ethyl acetate and evaporation of the organic extract gives 1.15 g of a mixture of isomeric methyl esters of 9? -Acetoxy-11,5-dihydroxy-16-methoxy-Prosta-5 (Z), 13 (E)-diene-1-acids with the compounds have the same absolute configuration at position 16 and the opposite absolute configuration at position 15 · The NMR spectrum and microanalytical values correspond to this structure.
Saatu tuote liuotetaan ^6 ml:aan metanolia yhdessä 30 ml:n kanssa vettä. Sen jälkeen siihen lisätään liuos, jossa on 2,1 g KOHrta 30 ml:ssa 50 $:sta metanolia ja seosta hämmennetään yksi tunti huoneen lämpötilassa minkä ajan jälkeen reaktio on yleensä päättynyt.The product obtained is dissolved in 66 ml of methanol together with 30 ml of water. A solution of 2.1 g of KOH in 30 ml of 50% methanol is then added and the mixture is stirred for one hour at room temperature, after which time the reaction is generally complete.
Reaktioseokseen lisätään kyllästettyä NaH^O^-liuosta ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi haihdutetaan tyhjössä jolloin saadaan 1 g tuotetta joka koostuu vastaavien prostaanihappojen isomeeriseoksesta, joka kromatografoidaan happopestyn piihappogeeli-pylvään läpi. Eluoimalla etyylieetteri/heksaanilla saadaan molempia isomeerituotteita käytännöllisesti katsoen puhtaassa muodossa.Saturated NaH 2 O 3 solution is added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The organic phase is evaporated in vacuo to give 1 g of product consisting of a mixture of isomers of the corresponding prostanoic acids, which is chromatographed on an acid-washed silica gel column. Elution with ethyl ether / hexane gives both isomeric products in substantially pure form.
Ensin eluoitu tuote (530 mg) on öljy jolla on seuraavat fysikaaliset tunnusmerkit: r ti 20 - + 7,6 (c = 0,92# CHClyssa) IR-absorptiospektri (CHCl-,:ssa): tärkeimmät absorptiojuovat seuraa- -l 3 villa taajuuksilla (cm ): 3580, 3500, 2960, 2935, 2870, 2830, 22»+0 (kompleksinen CDCl^-tuote), 1710 (leveä), 1600, l>+52, l*+05, 12^0 (leveä), 1090, 10^0, 970* NMR-spektri: tärkeimmät absorptiopiikit CDCl^ssa seuraavilla taajuuksilla § -yksikköinä: 0,88; 1,12-2,57? 2,8*f-3,29; 3,^0; 3,80-1+,32; · 5,21-5,70.The first eluted product (530 mg) is an oil with the following physical characteristics: r ti 20 - + 7.6 (c = 0.92 # in CHCl 3) IR absorption spectrum (in CHCl 3): main absorption bands follow -1 wool at frequencies (cm): 3580, 3500, 2960, 2935, 2870, 2830, 22 »+0 (complex CDCl 3 product), 1710 (broad), 1600, l> +52, l * + 05, 12 ^ 0 (broad), 1090, 10 ^ 0.970 NMR spectrum: major absorption peaks in CDCl3 at the following frequencies in § units: 0.88; 1.12 to 2.57? 2.8 * f 3.29; 3 ^ 0; 3.80 to 1 + 32; · 5.21-5.70.
Toisena eluoitu tuote (200 mg) on öljy, jolla on seuraavat fysikaaliset tunnusmerkit: = + 31,2 (c= 1,05 % CHCl3:ssa) 10 64578 NMR-spektri: tärkeimmät absorptiopiikit CDClyssa seuraavilla taajuuksilla 3-yksikköinä: 0,88; 1,13-2,62; 3,01+-3,37; 3,*+0; 3,72->+,35; i+,8i+; 5,21-5,70.The second product eluted (200 mg) is an oil with the following physical characteristics: = + 31.2 (c = 1.05% in CHCl 3) 10 64578 NMR spectrum: major absorption peaks in CDCl 3 at the following frequencies in 3 units: 0.88 ; 1.13 to 2.62; 3.01 + -3.37; 3, * + 0; 3.72 -> +, 35; i + + 8i; From 5.21 to 5.70.
B) Työskentelemällä samalla tavalla kuin edellä l,35g esimerkin 1 mukaan saatua vähemmän polaarista C^^-isomeeria (ts. tuotetta jonka r -|20 \_°ö = + ^5,*+) pelkistetään NaBH^_:llä ja hydrolysoidaan sitten K0H:lla 50 $:sessa metanolissa, jolloin saadaan 920 mg molempien vastaavien isomeeristen prostaanihappojen seosta, joilla on päinvastainen konfiguraatio ^-atomissa.B) By working in the same manner as above, 1.35 g of the less polar C 1-4 isomer obtained according to Example 1 (i.e. the product of r = 20 = 0 +), is reduced with NaBH 4 and hydrolyzed. then with KOH in $ 50 methanol to give 920 mg of a mixture of the two corresponding isomeric prostanoic acids having the opposite configuration on the ^ atom.
Ensin eluoitu tuote (300 mg) on öljy, jolla on seuraavat fysikaaliset tunnusmerkit: 1¾ = + 16,2 (c = 1,85 % CHCl^:ssa) NMR-rspektri: tärkeimmät absorptiopiikit CDClyssa seuraavilla taajuuksilla S -yksikköinä: 0,88; 1,11-2,63; 3,0^-3,375 3Λ0; 3,72-^+,35; ^86; 5,21-5,70.The first eluted product (300 mg) is an oil with the following physical characteristics: 1¾ = + 16.2 (c = 1.85% in CHCl 3) NMR spectrum: major absorption peaks in CDCl 3 at the following frequencies in S units: 0.88 ; 1.11 to 2.63; 3.0 ^ -3.375 3Λ0; 3.72 - ^ +, 35; ^ 86; From 5.21 to 5.70.
Toinen eluoitu tuote (200 mg) on öljy, jolla on seuraavat fysikaaliset tunnusmerkit: \οΠ = +31,7 (c = 1,26 % CHCl,:ssa) u -iD o NMR-spektri: tärkeimmät absorptiopiikit CDCl^:ssa seuraavilla taajuuksilla S-yksikköinä: 0,88; 1,11-2,63; 3,0^-3,375 3Λ0; 3,72-»+,35; »+,86; 5,21-5,70.The second eluted product (200 mg) is an oil with the following physical characteristics: ν = +31.7 (c = 1.26% in CHCl 3) u -iD o NMR spectrum: main absorption peaks in CDCl 3 with the following at frequencies in S units: 0.88; 1.11 to 2.63; 3.0 ^ -3.375 3Λ0; 3.72 - »+, 35; »+, 86; From 5.21 to 5.70.
Kaikkien neljän isomeerin mikroanalyyttiset arvot vastaavat teoreettista kaavaa: ^21^36^6 *The microanalytical values of all four isomers correspond to the theoretical formula: ^ 21 ^ 36 ^ 6 *
Esimerkki 3 (esimerkin ·+ lähtöaine) 9olk-asetoksi-llr^-hydroksi-l6-metoksi-l5-okso-prost-13 (E)-eeni--1-happo-metyyliesteri (16R- ja l6S-isomeerit) A) 2 g 7"\^°<‘_asetoksi-2^?-formyyli-3 o(- (hydroksi)-syklopent--lo(-yylij-hepteeni-l-hapon metyyliesteriä saatetaan reagoimaan (3--metoksi-2-okso-heptyyli)-fosfonihapon dimetyyliesterin anionin kanssa käyttämällä esimerkin 1 kohdasssa A selitettyä menetelmää.Example 3 (Example · + starting material) 9α-acetoxy-11β-hydroxy-16-methoxy-15-oxo-prost-13 (E) -ene-1-acid methyl ester (16R and 16S isomers) A) 2 g of 7'-acetoxy-2H-formyl-3 - (- (hydroxy) -cyclopentolo (1-yl) -heptene-1-acid methyl ester are reacted with (3-methoxy-2-oxo) -heptyl) -phosphonic acid dimethyl ester anion using the method described in Example 1 (A).
Molemmat isomeerit asemassa 16 erotetaan preparatiivisella ohutkerroskromatografialla piihappogeelilevyillä käyttämällä samaa eluointisysteemiä kuin esimerkissä 1. Otsikoidun tuotteen vähemmän polaarinen C^-isomeeri on öljymäinen tuote, jolla on seuraavat tun- 11 64578 nusmerkit: Γ ~Ί 20 = + 69 (c = l,Ob% CHCIt : ssa)The two isomers at position 16 are separated by preparative thin layer chromatography on silica gel plates using the same elution system as in Example 1. The less polar C 1-4 isomer of the title product is an oily product having the following characteristics: Γ ~ Ί 20 = + 69 (c = 1.0%) In CHCl 3)
L I d JL I d J
IR-absorptiospektri (pelkkä): tärkeimmät absorptiojuovat seuraavilla taajuuksilla (cm-·'"): 3Mt0 (leveä), 2920 , 2850 , 2820, 17>+0, 1695, 1625, Mo, lkkO, 1375, 12^-0 (leveä), 1170, 1120, 1100, 1030, 980.IR absorption spectrum (alone): main absorption bands at the following frequencies (cm- · '"): 3Mt0 (broad), 2920, 2850, 2820, 17> +0, 1695, 1625, Mo, lkkO, 1375, 12 ^ -0 ( broad), 1170, 1120, 1100, 1030, 980.
NMR-spektri: tärkeimmät absorptiopiikit CDCl^ssa seuraavilla taajuuksilla S -yksikköinä: 0,9; 2,10; 3Λ8; 3,70; 3,7**; 3,90-^-,36; 5,12-5Λ5; 6,6; 7,0if.NMR spectrum: major absorption peaks in CDCl 3 at the following frequencies in S units: 0.9; 2.10; 3Λ8; 3.70; 3.7 **; 3.90 - ^ -, 36; 5,12-5Λ5; 6.6; 7,0if.
Polaarisempi C-^-isomeeri on öljymäinen tuote, jolla on seu-raavat tunnusmerkit: j— —(20 = + 8,3 (c = 1,07 % CHCl^ssa) IR- ja NMR-spektreissä ei ole mitään huomattavia eroja verrattuna vähemmän polaarisen C^-isomeerin spektreihin.The more polar C 1-4 isomer is an oily product with the following characteristics: J - (20 = + 8.3 (c = 1.07% in CHCl 3) There are no significant differences in the IR and NMR spectra compared to to the spectra of the less polar C 1-4 isomer.
B) 7- [5^-asetoksi-2^3 -dimetoksimetyyli-3°( - (tetrahydropyran--2-yylioksi)-syklopent-lo(-yylT| -5(Z)-hepteeni-l-hapon metyyliesteri valmistetaan BE-patentissa 807 161,vastaavalle 5°^-0·*—fenyylibentsyy-lioksi)-homologille selitetyn menetelmän mukaan käyttämällä asetyyli-kloridia ^--fenyylibentsoyylikloridin asemasta, vrt. esimerkin 1 kohtaa B.B) 7- [5β-Acetoxy-2,3β-dimethoxymethyl-3 ° (- (tetrahydropyran-2-yloxy) -cyclopentolo (-yl] -5 (Z) -heptene-1-acid methyl ester is prepared BE 807 161, according to the method described for the corresponding 5 ° (-O 2 -phenylbenzyloxy) homologue using acetyl chloride instead of N-phenylbenzoyl chloride, cf. Example 1 (B).
32 g edellä mainittua tuotetta hydrataan *+ litrassa etyyliasetaattia atmosfääripaineessa ja huoneen lämpötilassa käyttämällä mukana 10 g 5 #:sta Pd-hiiltä katalysaattorina. Liuottimen pois-haihduttamisen jälkeen saadaan 32 g 7-[5o(-asetoksi-2/3-dimetoksimetyy-li-3°(-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-syklopent-l o^-yylij-heptaani-l--hapon metyyliesteriä: Tämä tuote, jonka = + 3*+,3 (c = 1, 95 % CHClyssa) muutetaan kuumentamalla höyryhauteella 30 minuuttia 60 %isen etikkahapon kanssa 7-jj>o(-asetoksi-2^-formyyli-3(hydroksi)-syklo-penti-lc^-yylij-heptaani-l-hapoksi, jota käytetään kondensaatiovai-heessa ilman enempää puhdistamista.32 g of the above product are hydrogenated * + per liter of ethyl acetate at atmospheric pressure and room temperature using 10 g of 5 # Pd carbon as catalyst. After evaporation of the solvent, 32 g of 7- [5 (aceto-2/3-dimethoxymethyl-3 ° (- (tetrahydropyran-2-yloxy) -cyclopent-10-yl] -heptan-1-acid) are obtained. methyl ester: This product, which = + 3 * +, 3 (c = 1.95% in CHCl 3) is converted by heating on a steam bath for 30 minutes with 60% acetic acid 7-jj> o (-acetoxy-2H-formyl-3- (hydroxy) -cyclo-pent-1-yl-1-heptane-1-acid, which is used in the condensation step without further purification.
Esimerkki *f 9 o(,llo(,l5-trihydroksi-l6-metoksi-prost-13 (E)-eeni-l-happo--metyyliesteri jisomeerit (15S,16S); (15S,16R); (15R,16S) ja (15R,16R) A) Esimerkin 3 kohdan A) mukaisesti saatu polaarisempi C,Example * f 9 o (, 10 (, 15-trihydroxy-16-methoxy-prost-13 (E) -ene-1-acid-methyl ester isomers (15S, 16S); (15S, 16R); (15R, 16S ) and (15R, 16R) A) The more polar C obtained according to Example 3 A),
*· .—« pA* · .— «pA
-isomeeri (ts. tuote jonka ^ = + 8,3) pelkistetään NaBH^llä 12 64578 esimerkin 2 kohdan A) selitetyn menetelmän mukaisesti. Saatu 9c?<-ese-taattijohdannainen hydrolysoidaan osittain K^CO-^-metanolilla otsikossa mainittujen isomeeristen estereiden seoksen muodostamiseksi joilla isomeereillä on sama absoluuttinen konfiguraatio C-^.ssa ja päinvastainen absoluuttinen konfiguraatio Olissa.isomer (i.e. the product with ^ = + 8.3) is reduced with NaBH 2 12 64578 according to the procedure described in Example 2 (A). The resulting 9c? - esethate derivative is partially hydrolyzed with K 2 CO - β - methanol to form a mixture of the title isomeric esters which have the same absolute configuration in C 1-4 and the opposite absolute configuration in Ol.
Molemmat ^-isomeerit erotetaan preparatiivisella ohutkerros-kromatografiällä työskentelemällä vastaavalla tavalla kuin esimerkin 2 kohdassa A, ja niillä on seuraavat tunnusmerkit: a) vähemmän polaarinen tuote (öljy): j— —r 20 L U = + 6,1 (C = 1Λ7 % CHCl^ssa) IR-absorptiospektri (pelkkä): tärkeimmät absorptiojuovat seuraavilla taajuuksilla (cm-'1'): 3500 (leveä), 2920, 2855, 1755, 1670, 1560, 1550, 1260 (leveä), 1200, 1175, 1095 (leveä), 1030, 970.Both? -Isomers are separated by preparative thin layer chromatography in a manner similar to Example 2 (A) and have the following characteristics: a) less polar product (oil): j— —r 20 LU = + 6.1 (C = 1Λ7% CHCl 3) IR absorption spectrum (alone): main absorption bands at the following frequencies (cm-1): 3500 (broad), 2920, 2855, 1755, 1670, 1560, 1550, 1260 (broad), 1200, 1175, 1095 ( broad), 1030, 970.
NMR-spektri: tärkeimmät absorptiopiikit CDCl^:ssa seuraavilla taajuuksilla δ-yksikköinä: 0,91-1,12; 2,81+; 2,90; 3,35-3,56; 3,68-3,80; 5,50; 5,52-5,78. ' b) polaarisempi tuote (öljy): r 20 = + 19,3 (c = l,8l % CHCl··^: ssä) IR-absorptiospektri (pelkkä): tärkeimmät absorptiojuovat seuraavilla taajuuksilla (cm-1): 3380 (leveä), 2920, 2850, 1750, 1670, 1560, 1550, 1260, 1190, 1170, 1090, 1025, 970, 800.NMR spectrum: major absorption peaks in CDCl 3 at the following frequencies in δ units: 0.91-1.12; 2,81+; 2.90; 3.35 to 3.56; 3.68 to 3.80; 5.50; From 5.52 to 5.78. 'b) more polar product (oil): r 20 = + 19.3 (c = 1.8% in CHCl 2) IR absorption spectrum (pure): main absorption bands at the following frequencies (cm-1): 3380 (broad ), 2920, 2850, 1750, 1670, 1560, 1550, 1260, 1190, 1170, 1090, 1025, 970, 800.
MR-spektri: tärkeimmät absorptiopiikit CDCl^ssa seuraavilla taajuuksilla S-yksikköinä: 0,91-1,12; 2,90; 2,95; 3,35-3,57; 3,68-3,85; 5,38; 5,53-5,75.MR spectrum: major absorption peaks in CDCl 3 at the following frequencies in S units: 0.91-1.12; 2.90; 2.95; 3.35 to 3.57; 3.68 to 3.85; 5.38; From 5.53 to 5.75.
B) Esimerkissä 3, kohdassa A saatu vähemmän polaarinen C^-r —! 20 -isomeeri ( = + 69) pelkistetään NaBH^llä ja hydrolysoidaan sitten osittain I^CO^lla metanolissa sellaisten isomeeristen prostaa-niestereiden seoksen muodostamiseksi, joilla on sama absoluuttinen konfiguraatio C^-atomissa ja päinvastainen absoluuttinen konfiguraatio Cf^-atomissa.B) In Example 3, the less polar C The 20 isomer (= + 69) is reduced with NaBH 4 and then partially hydrolyzed with 1 CO 2 in methanol to form a mixture of isomeric prostane esters having the same absolute configuration at the C 1-4 atom and the opposite absolute configuration at the C 1-4 atom.
Molemmat isomeerit erotetaan preparatiivisella ohutkerroskro-matografiällä ja niillä on seuraavat tunnusmerkit: c) vähemmän polaarinen tuote (öljy): 13 64578 Γ Ti20 =+ 13,5 (c = 0,96 % CHCIt:ssa) K · d ·* d) polaarisempi tuote (öljy): Γ -1 20Both isomers are separated by preparative thin layer chromatography and have the following characteristics: c) less polar product (oil): 13 64578 Γ Ti 2 O = + 13.5 (c = 0.96% in CHCl 3) K · d · * d) more polar product (oil): Γ -1 20
o/ = + 19,7 (c = 0,66 % CHCl-j: ssa) u D Jo / = + 19.7 (c = 0.66% in CHCl 3) u D J
Näillä kahdella isomeerillä on samat IR- ja NMR-spektrit kuin kahdella kohdassa A selitetyllä isomeerillä.These two isomers have the same IR and NMR spectra as the two isomers described in A.
Esimerkki 5 (esimerkin 6 lähtöaine) 9°^-asetoksi-llr^-hydroksi-l6-fenoksi-l5~okso-prosta-5 (Z),13 (E)- -dieeni-l-happo-metyyliesteri (16R- ja l6S-isomeerit)Example 5 (starting material of Example 6) 9 ° -acetoxy-11β-hydroxy-16-phenoxy-15-oxo-Prosta-5 (Z), 13 (E) -diene-1-acid methyl ester (16R- and l6S isomers)
Esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti mutta käyttämällä (3-fenoksi-2-okso-heptyyli)-fosfonihapon dimetyyliesteriä (3-metoksi- -2-okso-heptyyli)-fosfonihapon dimetyyliesterin asemesta, saadaan 9^- -asetoksi-llo( -hydroksi-16-fenoksi-l5-okso-prosta-5(Z),13(E)-dieeni-l- -hapon metyyliesteriä (16r- ja l6S-isomeerit) 65 %:n saantona.Tässä tapauksessa ei molempia isomeerejä eroteta.According to the procedure described in Example 1, but using (3-phenoxy-2-oxo-heptyl) -phosphonic acid dimethyl ester instead of (3-methoxy--2-oxo-heptyl) -phosphonic acid dimethyl ester, 9β-acetoxy-10 (hydroxy) 16-Phenoxy-15-oxo-Prosta-5 (Z), 13 (E)-diene-1-acid methyl ester (16r and 16S isomers) in 65% yield. In this case, the two isomers are not separated.
Isomeeriseoksella on seuraavat tunnusmerkit: NMR-spektri: tärkeimmät ahsorptiopiikit CDCl^rssa seuraavilla taajuuksilla & -yksikköinä: 0,9; 2,05; 3,70; 3,8-^,3; ^,6^+; 5,1-5,5; 6,66; 6,8-7,6.The isomeric mixture has the following characteristics: NMR spectrum: main absorption peaks in CDCl 3 at the following frequencies in & units: 0.9; 2.05; 3.70; 3.8 - ^, 3; ^, ^ 6 +; 5.1-5.5; 6.66; 6.8-7.6.
Mikroanalyyttiset arvot vastaavat kaavaa 02^11^0^ .The microanalytical values correspond to the formula 02 ^ 11 ^ 0 ^.
Esimerkki 6 9 oi,Ilot ,l5-trihydroksi-l6-fenoksi-prosta-5 (Z) ,13 (E)-dieeni--1-happojen metyyliesterit jjLsomeerit: (15S, 16S ja 16R) ja.Example 6 9 oi, Ilot, methyl esters of 15-trihydroxy-16-phenoxy-Prosta-5 (Z), 13 (E)-diene-1-acids and isomers: (15S, 16S and 16R) and.
(15R, 16S ja 16r3J(15R, 16S and 16r3J
Esimerkissä 2 kuvatulla tavalla pelkistetään esimerkissä 5 saatu 9 ^-a set oksi-11 a^-hydroksi-l6-fenoksi-l5-okso-prosta-5 (Z) ,13 (E) - -dieeni-l-happo-metyyliesteri (C-^-isomeerien seos, 10 g) NaBH^.'lla -78°C:sessa. Neljän isomeerisen 9c^-asetoksi-llo(,l5-dihydroksi-l6--fenoksi-prosta-5(Z),13(E)-dieeni-l-happometyyli-esterin seoksesta koostuva tuote kromatografoidaan piihappogeelipylvään läpi. Eluoimal-la etyylieetteri/heksaanilla saadaan kaksi isomeeristen tuotteiden seosta. Kumpikin näistä kahdesta seoksesta koostuu kahdesta tuotteesta, joilla on samat absoluuttiset konfiguraatiot C-^ssa ja päinvastaiset absoluuttiset konfiguraatiot C-^ssa.As described in Example 2, the 9β-oxy-11α-hydroxy-16-phenoxy-15-oxo-Prosta-5 (Z), 13 (E)-diene-1-acid methyl ester obtained in Example 5 is reduced ( Mixture of C 1-4 isomers, 10 g) with NaBH 4 at -78 ° C. The product consisting of a mixture of four isomeric 9α-acetoxy-10 (1,5-dihydroxy-16-phenoxy-Prosta-5 (Z), 13 (E)-diene-1-acid methyl esters is chromatographed on a column of silica gel, eluting with ethyl ether / hexane gives two mixtures of isomeric products, each of which consists of two products having the same absolute configurations in C 1-4 and the opposite absolute configurations in C 1-4.
Ensimmäisenä eluoitu seos (*f,3 g) on öljy, jolla on seuraavat tunnusmerkit: NMR-spektri: tärkeimmät ahsorptiopiikit CDCl^ssa seuraavilla taajuuksilla rS -yksikköinä: lif 64578 2,0Μ·; 3,67; 3,7-*+Λ; 5,0-5,8, 6,8-7,5-The first mixture eluted (* f, 3 g) is an oil with the following characteristics: NMR spectrum: main absorption peaks in CDCl 3 at the following frequencies in rS units: lif 64578 2.0Μ ·; 3.67; 3.7 - * + Λ; 5.0-5.8, 6.8-7.5-
Toisena eluoitu seos (2,5 g) on öljy, jolla on seuraavat tunnusmerkit: NMR-spektri: tärkeimmät absorptiopiikit CDCl^ssa seuraavilla taajuuksilla A -yksikköinä: 2,0i+; 3,67; 3,7-*+Λ; 5,0-5,8; 6,8-7,5- Nämä molemmat seokset hydrataan erikseen molemmiksi otsikossa mainituiksi yhdisteiksi liuottamalla ne 160, vastaavasti 80 ml:aan meta-nolia ja lisäämällä 3,2, vastaavasti 1,6 g KgOO-^ia ja antamalla seoksen seistä noin 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Neutraloidaan reaktio-seos NaHgPO^n kyllästetyillä vesiliuoksilla ja uutetaan etyyliasetaatilla, jolloin saadaan otsikossa mainittuja yhdisteitä haihduttamalla.The second mixture eluted (2.5 g) is an oil with the following characteristics: NMR spectrum: main absorption peaks in CDCl 3 at the following frequencies in A units: 2.0i +; 3.67; 3.7 - * + Λ; 5.0 to 5.8; 6.8-7.5- These two mixtures are hydrogenated separately to the two title compounds by dissolving them in 160 and 80 ml of methanol, respectively, and adding 3.2 and 1.6 g of KgOO4, respectively, and allowing the mixture to stand for about 20 g. hours at room temperature. The reaction mixture is neutralized with saturated aqueous NaH 2 PO 4 solutions and extracted with ethyl acetate to give the title compounds by evaporation.
Vähemmän polaarinen seos (3,7 g) on öljy, jolla on seuraavat tunnusmerkit: NMR-spektri: tärkeimmät absorptiopiikit CDCl^tssa seuraavilla taajuuksilla A -yksikköinä: 3,68; 3,8-*+,>+; 5,3-5,8; 6,8-7,5-The less polar mixture (3.7 g) is an oil with the following characteristics: NMR spectrum: main absorption peaks in CDCl 3 at the following frequencies in A units: 3.68; 3.8 - * +,> +; 5.3-5.8; 6,8-7,5-
Polaarisempi seos (1,9 g) on öljy, jolla on seuraavat tunnusmerkit: NMR-spektri: tärkeimmät absorptiopiikit CDCl^:ssa seuraavilla taajuuksilla A -yksikköinä: 3,65? 3,7-^,- 5,2-5,8; 6,8-7,5-Esimerkki 7 (esimerkin 8 lähtöaine) 9o(-asetoksi-llo(>-hydroksi-l6-metoksi-l6-metyyli-l5-okso-prosta--5(2),13(S)-dieeni-l-happometyyliesterit (16R- ja l6S-isomeerit) Molemmat otsikossa mainitut tuotteet saadaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla käyttämällä 1,2 g NaH:ta (55 $:nen suspensio mineraaliöljyssä) 60 ml:ssa dimetoksietaania, 8,65 g (3-metyyli-3~metoksi--2-okso-heptyyli)-fosfonihapon dimetyyliesteriä 60 ml:ssa dimetoksietaania ja 5 g 7-(5ol-asetoksi-2/3-formyyli-3°(-hydroksi-syklopent--lo(-yyli )-5 (z)-hepteeni-l-happo-metyyliesteriä U-5 ml:ssa dimetoksietaania.A more polar mixture (1.9 g) is an oil with the following characteristics: NMR spectrum: main absorption peaks in CDCl 3 at the following frequencies in A units: 3.65? 3.7-5.5-5.8; 6,8-7,5-Example 7 (starting material of Example 8) 90 ° -acetoxy-10 (> - hydroxy-16-methoxy-16-methyl-15-oxo-Prosta - 5 (2), 13 (S) -diene-1-acid methyl esters (16R and 16S isomers) Both title products are obtained as described in Example 1 using 1.2 g of NaH ($ 55 suspension in mineral oil) in 60 ml of dimethoxyethane, 8.65 g ( 3-Methyl-3-methoxy-2-oxo-heptyl) -phosphonic acid dimethyl ester in 60 ml of dimethoxyethane and 5 g of 7- (5-ol-acetoxy-2/3-formyl-3 ° (-hydroxy-cyclopentyl) ( -yl) -5 (z) -heptene-1-acid methyl ester in U-5 mL of dimethoxyethane.
Molemmat tuotteet ovat R- ja S-isomeereja atomissa C-^ ja ne erotetaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.Both products are R and S isomers at C 1-4 and are separated as described in Example 1.
Vähemmän polaarinen isomeeri (2,5 g) on öljy, jolla on seuraavat tunnusmerkit: r —t 20 \y\ = + 58,7 (C = 0,98 l CHCl.:ssa) D -3 1 !5 / 64578 NMR-spektri: tärkeimmät absorptiopiikit CDCl^tssa seuraavilla taajuuksilla ^ -yksikköinä: 1,28; 2,06; 3,20; 3,67; 3,8-»+,3; 5,0-5,5; 6,7-7,0.The less polar isomer (2.5 g) is an oil having the following characteristics: r = t 20 [mu] l = + 58.7 (C = 0.98 l in CHCl3) D -3.5.5 / 64578 NMR spectrum: major absorption peaks in CDCl 3 at the following frequencies in ^ units: 1.28; 2.06; 3.20; 3.67; 3.8 - "+, 3; 5.0-5.5; 6.7-7.0.
Polaarisempi tuote on öljy, jolla on seuraavat tunnusmerkit: Γ 71 20 \ rt = + 26,8 (C = 0,86% CHOI·,: ssa) L. - D -5 NMR-spektri: tärkeimmät absorptiopiikit CDCl^:ssa seuraavilla taajuuksilla ^ -yksikköinä: 1,28; 2,06; 3,18; 3,66; 3,8-*f,3? 5,0-5,5; 6,6-6,70.The more polar product is an oil with the following characteristics: Γ 71 20 \ rt = + 26.8 (C = 0.86% in CHOI ·,) L. - D -5 NMR spectrum: main absorption peaks in CDCl3 with at frequencies in ^ units: 1.28; 2.06; 3.18; 3.66; 3,8-f *, 3? 5.0-5.5; 6.6 to 6.70.
Esimerkki 8 ,ll°i ,l5-trihydroksi-l6-metoksi-l6-metyyli-prosta-5 (Z) ,13 (E)--dieeni-l-happo-metyyliesterit ^isomeerit: (15S,16S), (15R,16S), (15R,16R), (15S,16R) A) 2,31 g esimerkin 7 mukaisesti saatua polaarisempaa tuotetta 7 "'"l (jo{| = + 26,8) pelkistetään NaBH^llä ja otsikossa mainittujen yhdis- teidefi molempien 9o(-asetaatti-välituotteiden kromatograafisen erottamisen jälkeen hydrolysoidaan osittain esimerkissä 6 kuvatulla tavalla.Example 8, 11,11,15-Trihydroxy-16-methoxy-16-methyl-Prosta-5 (Z), 13 (E)-diene-1-acid methyl esters Isomers: (15S, 16S), (15R , 16S), (15R, 16R), (15S, 16R) A) 2.31 g of the more polar product 7 "" 1 (already {| = + 26.8) obtained according to Example 7 are reduced with NaBH 4 and the title compounds. - After chromatographic separation of the two 9o (-acetate intermediates), the hydrolysis is partially hydrolyzed as described in Example 6.
Molemmat saadut tuotteet ovat diastereoisomeerisia 9^,11^,15--trihydroksi-l6-metoksi-l6-metyyli-prosta-5(Z),13(E)-dieeni-l-happo--metyyliestereitä, joilla on samat absoluuttiset konfiguraatiot C-^ssa ja päinvastaiset absoluuttiset konfiguraatiot C^:ssa. Molemmat tuotteet puhdistetaan kromatografoimalla happopestyn piihappogeelipylvään läpi eluoimalla etyylieetteri/heksaanilla.Both products obtained are diastereoisomeric 9β, 11β, 15-trihydroxy-16-methoxy-16-methyl-Prosta-5 (Z), 13 (E)-diene-1-acid-methyl esters having the same absolute configurations In C ^ and the opposite absolute configurations in C ^. Both products are purified by chromatography on an acid washed silica gel column eluting with ethyl ether / hexane.
Vähemmän polaarinen tuote (310 mg) on öljy, jolla on seuraavat tunnusmerkit: NMR-spektri: tärkeimmät absorptiopiikit CDCl^:ssa seuraavilla taajuuksilla £-yksikköinä: 1,07; 3,23; 3,67; 3,8-*f,3; 5,2-5,7- r” ~i 20The less polar product (310 mg) is an oil with the following characteristics: NMR spectrum: major absorption peaks in CDCl 3 at the following frequencies in £ units: 1.07; 3.23; 3.67; * 3,8-f 3; 5.2-5.7- r ”~ i 20
\^l\ = + 6,h (C = 2,67 % CHCIO1 H = +6, h (C = 2.67% CHCl3
L D °L D °
Polaarisempi tuote (220 mg) on öljy, jolla on seuraavat tunnusmerkit: X —r 20 lofj = + 50 (0,8 % CHC1 ) U ' d o NMR-spektri: tärkeimmät absorptiopiikit CDCl^:ssa seuraavilla taajuuksilla £ -yksikköinä: 1,07; 3,23; 3,68; 3,8-*+,3; 5,2-5,65- 16 64578 B) Työskentelemällä edellä kohdassa A) vastaavasti, mutta käyttämällä lähtöaineena 1,5 g esimerkin 7 mukaisesti saatua vähemmän po- -I 20 laarista tuotetta ( = + 58,7) saadaan seuraavat kaksi diastereo-The more polar product (220 mg) is an oil with the following characteristics: X - r 20 lofj = + 50 (0.8% CHCl 3) U 'do NMR spectrum: main absorption peaks in CDCl 3 at the following frequencies in-units: 1, 07; 3.23; 3.68; 3.8 - + *, 3; 5.2-5.65-16 64578 B) By working up in A) above, but using as starting material 1.5 g of the less polar product obtained according to Example 7 (= + 58.7), the following two diastereo-
' D'D
isomeeristä yhdistettä joilla on sama absoluuttinen konfiguraatio ^I6'ssa *^a Päinvastainen absoluuttinen konfiguraatio C-^:ssa.an isomeric compound having the same absolute configuration in C 1-6 The opposite absolute configuration in C 1-6.
Vähemmän polaarinen tuote on öljy, jolla on seuraavat tunnusmerkit: NMR-spektri: tärkeimmät absorptiopiikit CDCl-^rssa seuraa villa taajuuksilla S -yksikköinä: 1,12; 3,25; 3,67; 3,8-^,3; 5,3-5,8.The less polar product is an oil with the following characteristics: NMR spectrum: major absorption peaks at CDCl 3 at the following frequencies in S units: 1.12; 3.25; 3.67; 3.8 - ^, 3; 5.3-5.8.
r —t 20 L°y = 9,9 (c = 2,2% CHClO D -3r - t 20 L ° y = 9.9 (c = 2.2% CHClO D -3
Polaarisempi tuote on öljy, jolla on seuraavat tunnusmerkit: NMR-spektri: tärkeimmät absorptiopiikit CDClySsa seuraavilla taajuuksilla -yksikköinä: 1,1; 3,25; 3,68; 3,8-^,3; 5,3-5,8.The more polar product is an oil with the following characteristics: NMR spectrum: main absorption peaks in CDCl 3 at the following frequencies in units: 1.1; 3.25; 3.68; 3.8 - ^, 3; 5.3-5.8.
Lei] = + 23,3 (C = 1,33 % CHCl.) D 0Lei] = + 23.3 (C = 1.33% CHCl.) D 0
Esimerkki 9 llo( ,l5-dihydroksi-l6-metoksi-9-okso-prosta-5(Z),13(E)-dieeni--1-hapot ja metyyliesterit ^isomeerit: (15S,16S), (15R,16S), (15S,16R), (15R,16rT| A) 11,10 g isomeeristen 90(-asetoksi-l·lcsί,,l5-dihydroksi-16--metoksi-prosta-5(Z) ,13 (E)-dieeni-l-happo-metyyliestereiden seosta (saatu esimerkin 1 kohtaa A vastaavasti) liuotettuna 600 ml:aan bent-seeniä ja kuivattu atseotrooppisesti tislaamalla käsitellään 7.2 mltlla 3,^-dihydro-2H-pyraania ja 102 mg:lla vedetöntä p-tolueenisulfonihap-poa. 35 minuutin kuluttua reaktioseos neutraloidaan NaHCO^tn liuoksella ja uutetaan etyylieetterillä. Orgaaninen uute haihdutetaan jolloin saadaan 1*+ g vastaavaa 1115-bis-tetrahydropyranyylieetteriä. 8,^+6 g:aan tätä viimemainittua yhdistettä liuotettuna 150 ml:aan metanolia ja 100 ml:aan vettä lisätään liuos, jossa on 21 g K0H:ta 100 ml:ssa 80 $:sta metanolia ja seosta hämmennetään kaksi tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseokseen lisätään kyllästetty Ν3Η2Ρ0^-1ΐηθ3 joka sen jälkeen uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 6,5 g llol,l5-bis- |ctetrahydro-2H-pyran-2--yyli)-oks7j -9-hydroksi-l6-metoksi-prosta-5(Z),13(E)-dieeni-l-happon.Example 9 10 (1,5-Dihydroxy-16-methoxy-9-oxo-Prosta-5 (Z), 13 (E)-diene-1-acids and methyl esters Isomers: (15S, 16S), (15R, 16S ), (15S, 16R), (15R, 16rT | A) 11.10 g of isomeric 90 (-acetoxy-1α, 5-dihydroxy-16-methoxy-Prosta-5 (Z), 13 (E) of a mixture of β-diene-1-acid methyl esters (obtained according to Example 1 (A)) dissolved in 600 ml of benzene and dried by azeotropic distillation is treated with 7.2 ml of 3,3-dihydro-2H-pyran and 102 mg of anhydrous p-toluenesulphonic acid. After 35 minutes, the reaction mixture is neutralized with NaHCO3 solution and extracted with ethyl ether, and the organic extract is evaporated to give 1 * + g of the corresponding 1115-bis-tetrahydropyranyl ether, dissolved in 8 + 6 g of the latter compound in 150 ml of methanol and To 100 ml of water is added a solution of 21 g of KOH in 100 ml of $ 80 methanol, and the mixture is stirred for two hours at room temperature, and saturated Ν3Η2Ρ0 ^ -1ΐηθ3 is added to the reaction mixture. yl acetate. The organic phase is evaporated in vacuo to give 6.5 g of 11,15-bis- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -ox7-9-hydroxy-16-methoxy-Prosta-5 (Z), 13 (E ) -diene-l-Acid.
( 17 f 64578 f /(17 f 64578 f /
Yhdiste on öljy, jolla en seuraavat tunnusmerkit: NMR-spektri: tärkeimmät absorptropiikit CDCl^:ssa seuraavilla taajuuksilla S -yksikköinä: !,*+-!,9; 3,1-*+, 5; *+,7-5,0; 5,3-5,8; 3,*+0-3,*+l; 3,*+*+-3,*+8.The compound is an oil with the following characteristics: NMR spectrum: major absorption peaks in CDCl 3 at the following frequencies in S units:!, * + - !, 9; 3.1 - * +, 5; * +, From 7 to 5.0; 5.3-5.8; 3, 0-3 * + * + l; 3 + + + + - 3 + + 8.
22 g:aan Collins-reagenssia (Py2Cr02) liuotettuna *+00 ml:aan vedetöntä metyleenikloridia lisätään 20 g celite'ä ja edellä selitetyn yhdisteen liuos (6,5 g liuotettuna 100 ml:aan vedetöntä metyleenikloridia).To 22 g of Collins reagent (Py 2 CrO 2) dissolved in * + 00 ml of anhydrous methylene chloride are added 20 g of celite and a solution of the compound described above (6.5 g dissolved in 100 ml of anhydrous methylene chloride).
Reaktioseosta hämmennetään huoneen lämpötilassa 30 minuuttia minkä ajan jälkeen reaktio on yleensä päättynyt. Reaktioseos kaadetaan litraan etyylieetteriä ja suodatetaan ja pestään vedellä.The reaction mixture is stirred at room temperature for 30 minutes after which time the reaction is generally complete. The reaction mixture is poured into 1 liter of ethyl ether and filtered and washed with water.
Orgaaninen faasi väkevöidään kuiviin tyhjössä. Öljymäinen jäännös kromatografoidaan piihappogeelipylVäässä eluoimalla etyylieetteri/ heksaanilla käyttäen suurenevia määriä etyylieetteriä jolloin saadaan 3,*+ g 11^ ,15-Ms- jjtetrahydro-2H-pyran-2-yyli )-oksi]-9-oksa-l6-metok-si-prosta-5 (Z),13(E)-dieeni-l-happoa.The organic phase is concentrated to dryness in vacuo. The oily residue is chromatographed on a silica gel column eluting with ethyl ether / hexane using increasing amounts of ethyl ether to give 3.3 g of 11,15-Ms-tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -9-oxa-16-methoxy- Prosta-5 (Z), 13 (E)-diene-1-acid.
1,650 g tätä viimemainittua yhdistettä liuotetaan 250 ml:aan etikkahappo/vesi/tetrahydrofuraanin liuokseen (19:11:3)· Reaktioseosta kuumennetaan l+0°C:sessa 2*+ tuntia minkä ajan jälkeen reaktio on yleensä päättynyt. Reaktioseos kyllästetään lisäämällä NaCl:ää ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään sitten tyhjössä, jolloin saadaan 1,*+ g 15-asemaan nähden diastereoisomeeristen yhdisteiden seosta.1.650 g of the latter compound are dissolved in 250 ml of an acetic acid / water / tetrahydrofuran solution (19: 11: 3). · The reaction mixture is heated at 1 + 0 ° C for 2 * + hours, after which time the reaction is generally complete. The reaction mixture is saturated by adding NaCl and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water, dried and then concentrated in vacuo to give 1.0 g of a mixture of diastereoisomeric compounds at the 15-position.
Näin saatu vastaavien diastereoisomeeristen prostaanihappojen seos kromatografoidaan happopestyn piihappogeelipylvään läpi eluoimalla etyylieetteri/heksaanilla käyttäen yhä suurempia määriä etyylieetteriä, jolloin saadaan kaksi neljästä otsikossa mainitusta isomeerisestä haposta käytännöllisesti katsoen puhtaassa muodossa. Näillä hapoilla on sama absoluuttinen konfiguraatio asemassa C-^ ja päinvastainen absoluuttinen konfiguraatio asemassa C-^.The mixture of diastereoisomeric prostanoic acids thus obtained is chromatographed through an acid-washed silica gel column eluting with ethyl ether / hexane using increasing amounts of ethyl ether to give two of the four title isomeric acids in practically pure form. These acids have the same absolute configuration at the C- ^ position and the opposite absolute configuration at the C- ^ position.
Ensimmäisenä eluoitu tuote (630 mg) on öljy, jolla on seuraa-vat fysikaaliset tunnusmerkit: r—(20 joi = 77,9 (C = 0,77 % CHCIt:ssa) I--o -5 NMR-spektri: tärkeimmät absorptiopiikit CHCl^:ssa seuraavilla taajuuksilla -yksikköinä: 3,*+3; 3,9-*+,*+; 5,3-5,5; 5,6-5,8; 5,2-5,6 18 64578 IR-absorptiospektri (liuos CDCl^rssa): tärkeimmät absorptiojuovat seu-raavilla taajuuksilla (cm ^): 3^00 , 3005 , 2955, 2930, 2870, 2660, 22*tO, 17UO, 1710, 1600, l*+55, l*+05, 121+0, II50, 1090, 970.The first product eluted (630 mg) is an oil with the following physical characteristics: r - (20 joi = 77.9 (C = 0.77% in CHCl 3) I - o -5 NMR spectrum: main absorption peaks In CHCl 3 at the following frequencies in units: 3, * + 3, 3.9 - * +, * +, 5.3-5.5, 5.6-5.8, 5.2-5.6 18 64578 IR absorption spectrum (solution in CDCl 3): main absorption bands at the following frequencies (cm -1): 3 00, 3005, 2955, 2930, 2870, 2660, 22 * tO, 17UO, 1710, 1600, l * + 55, l * + 05, 121 + 0, II50, 1090, 970.
Toisena eluoitu tuote (300 mg) on öljy, jolla on seuraavat tunnusmerkit: 71 20 ^1 = - lf6 (c = 0,93# CHCl7:ssa)The second product eluted (300 mg) is an oil with the following characteristics: 71 20 ^ 1 = - lf6 (c = 0.93 # in CHCl7)
D JD J
NMR-spektri: tärkeimmät absorptiopiikit CDCl^:ssa seuraavilla taajuuksilla ^ -yksikköinä: 3Λ7; 3,8-ΐ+Λ; 5,3-5,5; 5,6-5,8,- 5,2-5,6 IR-absorptiospektri (liuos CDCl^ssa): tärkeimmät absorptiojuovat seu- -1 2 raavilla taajuuksilla (cm ): 3380, 3010, 2955, 2930, 2870 , 2660 , 221+0, 17Ϊ+7, 1715, 1610, 1510, 11+55, 11+10, 1265, 121+0, 1155, 1090, 970.NMR spectrum: major absorption peaks in CDCl 3 at the following frequencies in ^ units: 3 :7; 3.8-ΐ + Λ; 5.3-5.5; 5.6-5.8, - 5.2-5.6 IR absorption spectrum (solution in CDCl 3): main absorption bands at the following frequencies (cm): 3380, 3010, 2955, 2930, 2870, 2660 , 221 + 0, 17Ϊ + 7, 1715, 1610, 1510, 11 + 55, 11 + 10, 1265, 121 + 0, 1155, 1090, 970.
B) 1,35 g isomeeristen 9o(.-asetoksi-llo(,l5-dihydroksi-l6--metoksi-prosta-5(Z),13 (E)-dieeni-l-happo-metyyliestereiden seosta, joka on saatu pelkistämällä NaBH^rllä esimerkin 1 vähemmän polaarinen C^-isomeeri (vrt. myös esimerkin 2 vaihetta B), muutetaan vastaavaksi Hoi, 15-bis-tetrahydropyranyylieetteriksi käyttämällä edellä kohdassa A selitettyä menetelmää.B) 1.35 g of a mixture of isomeric 9o (.-Acetoxy-10 (1,15-dihydroxy-16-methoxy-Prosta-5 (Z), 13 (E)-diene-1-acid methyl esters obtained by reduction With NaBH 4, the less polar C 1-4 isomer of Example 1 (cf. also Step 2 of Example 2) is converted to the corresponding Hoi, 15-bis-tetrahydropyranyl ether using the procedure described in A above.
1,30 g llo<,i5-bis-tetrahydropyranyylieetteriä liuotetaan 50 ml:aan vedetöntä metanolla ja sen jälkeen lisätään 800 mg vedetöntä K^CO^ta. Reaktioseosta hämmennetään huoneen lämpötilassa 2l+ tuntia minkä ajan jälkeen reaktio on yleensä päättynyt. Reaktioseos neutraloidaan lisäämällä vahvasti hapanta hartsia joka poistetaan yksinkertaisesti suodattamalla. Suodos väkevöidään tyhjössä kuiviin, jolloin saadaan 1,18 g molempien diastereoisomeeristen 9°^-hydroksi-lloi, ,15--bis- j(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)-oksiJ -9-oksa-l6-metoksi-prosta--5(Z),13(E)-dieeni-l-happo-metyyliestereiden seosta. Kohdassa A selitettyä menetelmää vastaavasti saatu seos muutetaan molempien diastereoisomeeristen llo(,15-dihydroksi-l6-metoksi-9-oksa-prosta-5(Z),13(E)--dieeni-l-happo-metyyliestereiden seokseksi. Näillä estereillä on sama absoluuttinen konfiguraatio asemassa C-^ (joka on päinvastainen verrattuna molempiin kohdassa A saatuihin happoihin) ja päinvastainen absoluuttinen konfiguraatio asemassa C-^ . Diastereoisomeeristen es-tereiden seos kromatografoidaan (kuten kohdassa A on selitetty molemmille C-^-isomeerisille hapoille) jolloin saadaan molempia tuotteita käytännöllisesti katsoen puhtaassa muodossa.1.30 g of 11,5-bis-tetrahydropyranyl ether are dissolved in 50 ml of anhydrous methanol and then 800 mg of anhydrous K 2 CO 2 are added. The reaction mixture is stirred at room temperature for 2 + + hours after which time the reaction is usually complete. The reaction mixture is neutralized by adding a strongly acidic resin which is simply removed by filtration. The filtrate is concentrated to dryness in vacuo to give 1.18 g of both diastereoisomeric 9 ° -hydroxy-1,15-bis- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -9-oxa-16-methoxy- Prosta - a mixture of 5 (Z), 13 (E)-diene-1-acid methyl esters. The mixture obtained according to the procedure described in A is converted into a mixture of both diastereoisomeric 11β, 15-dihydroxy-16-methoxy-9-oxa-Prosta-5 (Z), 13 (E)-diene-1-acid methyl esters. the same absolute configuration at position C- (opposite to both acids obtained in A) and the opposite absolute configuration at position C. The mixture of diastereoisomeric esters is chromatographed (as described in A for both C 1-4 isomeric acids) to give both products in virtually pure form.
ίο / 64578ίο / 64578
Ensimmäisenä eluoitu österi on öljy, jolla on seuraavat tunnusmerkit: r20 = - 85 (C = 0,82$ CHC13) NMR-spektri: tärkeimmät absorptiopiikit CDCl^rssa seuraavilla taajuuksilla -yksikköinä: 3Λ7; 3,72; 3,8-*+,5; 5,3-5,6; 5,7-5,9.The first ester eluted is an oil with the following characteristics: r20 = -85 (C = 0.82 $ CHCl3) NMR spectrum: major absorption peaks in CDCl3 at the following frequencies in units: 3 to 7; 3.72; 3.8 - * +, 5; 5.3 to 5.6; 5.7 to 5.9.
IR-absorptiospektri (CDdU liuos): tärkeimmät absorptiojuovat seuraa-villa taajuuksilla (cm ): 3^70, 3005, 2950 , 2925, 2870, 221+0, i7*+0, 1600, 1^55, 1^38, 1^05, 12if5, 1220, 1155, 1090, 970.IR absorption spectrum (CDdU solution): main absorption bands at the following frequencies (cm): 3 ^ 70, 3005, 2950, 2925, 2870, 221 + 0, 17 * + 0, 1600, 1 ^ 55, 1 ^ 38, 1 ^ 05, 12if5, 1220, 1155, 1090, 970.
Toisena eluoitu esteri on öljy, jolla on seuraavat tunnusmerkit: R = - 77,7 (C = 0,67 % CHOI·,) D 0 NMR-spektri: tärkeimmät absorptiopiikit CDClyssa seuraavilla taajuuksilla £ -yksikköinä: 3,*+3,· 3,68; 3,9-^Λ; 5,2-5,5; 5,6-5,8.The second eluted ester is an oil having the following characteristics: R = - 77.7 (C = 0.67% CHOI ·,) D 0 NMR spectrum: major absorption peaks at CDCl 3 at the following frequencies in ε units: 3, * + 3, · 3.68; 3,9-^ Λ; 5.2-5.5; 5.6-5.8.
IR-absorptiospektri (pelkkä): tärkeimmät absorptiojuovat seuraavilla taajuuksilla (cm-1): 3V00, 3005, 2950, 2930, 2870, 221+0, 17^0, 11+55, 1^0, i»+05, 1250, 1220, 1155, 1090, 970.IR absorption spectrum (alone): main absorption bands at the following frequencies (cm-1): 3V00, 3005, 2950, 2930, 2870, 221 + 0, 17 ^ 0, 11 + 55, 1 ^ 0, i »+05, 1250, 1220, 1155, 1090, 970.
Esimerkki 10 11 o(,i5-dihydroksi-l6-metyyli-l6-metoksi-9-okso-prosta-5 (Z),-13 (E)-dieeni-l-happo-metyyliesterit jjLSomeerit: (15S,16S), (15R,16S), (15S,16R), (15R,i6r3 A) 310 mg esimerkin 8 kohdan A polaarisemman tuotteen T n20 (|o(j = + 50) 9W-asetaattilähtöainetta liuotetaan 30 ml:aan bentsee- niä ?a kuivataan atseotrooppisesti tislaamalla. Kuivattuun tuotteeseen lisätään 1 ml 3,lt-dihydro-2H-pyraania ja 3° mg p-tolueenisulfonihappoa. 15 minuutin kuluttua on reaktio yleensä päättynyt. Reaktioseos neutraloidaan ravistelemalla se NaHCO^n liuoksella ja pesemällä vedellä. Orgaaninen faasi väkevöidään kuiviin tyhjössä, jolloin jäännöksenä saadaan *+00 mg llo(,l5-bis-tetrahydropyranyylieetteri-johdannaista.Example 10 11 o (15S-Dihydroxy-16-methyl-16-methoxy-9-oxo-Prosta-5 (Z), - 13 (E)-diene-1-acid methyl esters and isomers: (15S, 16S), (15R, 16S), (15S, 16R), (15R, i6r3 A) 310 mg of the more polar product T n20 (| o (j = + 50) 9W-acetate starting material of Example 8 (A) are dissolved in 30 ml of benzene. 1 ml of 3, 3-dihydro-2H-pyran and 3 ° of p-toluenesulfonic acid are added to the dried product, 15 minutes after which the reaction is generally complete, the reaction mixture is neutralized by shaking with NaHCO3 solution and washed with water, and the organic phase is concentrated to dryness. in vacuo to give * + 00 mg of the 11β (1,5-bis-tetrahydropyranyl ether derivative) as a residue.
Tähän tuotteeseen, liuotettuna 100 ml:aan vedetöntä metanolia, lisätään *+00 mg vedetöntä ^CO^a. ^+ tunnin kuluttua reaktioseos neutraloidaan lisäämällä hapanta hartsia ja suodatetaan. Suodos väkevöidään kuiviin tyhjössä jolloin saadaan 360 mg 9^-hydroksi-ll'^( ,15-bis-- j(tetrahydropyran-2-yyli )-oksi"j -16-raetyyli-l6-metoksi-prosta-5 (Z), - 20· 64578 13(E)-dieenihappo-metyyliesteriä. 50 ml:aan vedetöntä metyleeniklori-dia lisätään samalla mekaanisesti hämmentäen 2,5 g Collins-reagenssia (Py^CrO^), 2 g celite'ä ja 360 mg edellä saatua yhdistettä.To this product, dissolved in 100 ml of anhydrous methanol, is added * + 00 mg of anhydrous ^ CO 2. After 1 hour, the reaction mixture is neutralized by adding acidic resin and filtered. The filtrate is concentrated to dryness in vacuo to give 360 mg of 9β-hydroxy-11β- (15-bis - [(tetrahydropyran-2-yl) oxy] -16-methyl-16-methoxy-Prosta-5 (Z) 20 - 64578 13 (E) -Dienic acid methyl ester To 50 ml of anhydrous methylene chloride is added, with mechanical stirring, 2.5 g of Collins reagent (Py 2 CrO 2), 2 g of celite and 360 mg of the above product. compound.
2 tunnin kuluttua reaktioseos kaadetaan 200 ml:aan etyylieet-teriä, suodatetaan ja pestään NaHCO^-liuoksella ja vedellä. Eetterifaa-si väkevöidään tyhjössä jäännökseksi joka on 350 mg llo(,l5-bis-jj/tet-rahydro-2H-pyran-2-yyli)-oksoJ-l6-metyyli-16-metoksi-9-okso-prosta--5(Z),13(E)-dieeni-l-happo-metyyliestereitä. 150 mg tätä tuotetta liuotetaan 2 ml:aan ΟΗ-,ΟΟΟΗ: HpO : THF-seosta (19:11:3) ja kuumennetaan Λ •+0 C:sessa 2 tuntia. Tämän ajan jälkeen reaktioseos neutraloidaan kiinteällä NaHC0^:lla ja uutetaan etyylieetterillä. Orgaaninen faasi väkevöidään tyhjössä kuiviin jäännökseksi, joka kromatografoidaan happopestyssä piihappogeelipylväässä. Saatu yhdiste on yksi otsikon neljästä isomeerisestä esteristä ja sillä on seuraavat tunnusmerkit: 20 = -1+5 (C = 0,1+6 % CHClyssa) B) Käyttämällä kohdassa A kuvattua menetelmää saadaan 630 mg:sta esimerkin 8 kohdan A tuotteen = + 6,0) vähemmän polaa rista 9e(-asetaatti-edeltäjää 1+00 mg yhtä otsikon neljästä isomeerisestä tuotteesta. Tällä tuotteella on t~ —| 20 = - 60,6 (C = 1,15 % CHCl^: ssa) C) Käyttämällä kohdassa A kuvattua menetelmää saadaan 600 mg:sta esimerkin 8, kohdan B tuotteen (\^J = + 9,9) vähemmän polaa rista 90^-asetaatti-edeltäjää 1+00 mg yhtä otsikon ndjästä isomeerises-tä tuotteesta. Tällä yhdisteellä on -''x V *1 20 M = - 62 (C = 2,52$ CHClo:ssa) D 3 D) Käyttämällä kohdassa A kuvattua menetelmää saadaan 700 mg: s ta esimerkin 8, kohdan B tuotteen = - 23,3) polaarisempaa 9o^-asetaatti-edeltäjää 1+20 mg yhtä otsikon neljästä isomeerisestä tuotteesta. Tällä tuotteella onAfter 2 hours, the reaction mixture is poured into 200 ml of ethyl ether, filtered and washed with NaHCO3 solution and water. The ether phase is concentrated in vacuo to a residue of 350 mg of 10β, 1,5-bis-η 3 -tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxo-16-methyl-16-methoxy-9-oxo-Prosta-5 (Z), 13 (E) -diene-l-oic acid methyl esters. 150 mg of this product are dissolved in 2 ml of ΟΗ-, ΟΟΟΗ: HpO: THF (19: 11: 3) and heated at Λ • + 0 C for 2 hours. After this time, the reaction mixture is neutralized with solid NaHCO 3 and extracted with ethyl ether. The organic phase is concentrated in vacuo to a dry residue which is chromatographed on an acid-washed silica gel column. The compound obtained is one of the four isomeric esters of the title and has the following characteristics: 20 = -1 + 5 (C = 0.1 + 6% in CHCl 3) B) Using the procedure described in A, 630 mg of the product of Example 8, A are obtained = + 6.0) less polar 9e (-acetate precursor 1 + 00 mg of one of the four isomeric products of the title. This product has t ~ - | 20 = - 60.6 (C = 1.15% in CHCl 3) C) Using the procedure described in A, 600 mg of the less polar 90β-acetate precursor of the product of Example 8, B ((^ J = + 9.9)) gives 1 + 00 mg of one of the title isomeric products. This compound has - '' x V * 1 20 M = - 62 (C = 2.52 $ in CHCl 3) D 3 D) Using the procedure described in A, 700 mg of the product of Example 8, B are obtained = - 23 , 3) a more polar 9o-acetate precursor 1 + 20 mg of one of the four isomeric products of the title. This product has
Idi]20 =-1+8 (C = 1,02 % CHOU:ssa)Idi] 20 = -1 + 8 (C = 1.02% in CHOU)
D JD J
Esimerkki 11Example 11
Ho(,l5-dihydroksi-l6-metoksi'-9-oksa-prosta-13 (E)-eeni-l-hapot jj.someerit: (15S,16S), (15R,16S), (15S,16R), (15R,16rT| 21 64578 O 1,7 g esimerkin ^f, kohdan B vähemmän polaarisen tuotteen w - + 13?5) 9^-asetaatti-edeltäjää muutetaan esimerkin lo, kohdan A menetelmää vastaavasti vastaavaksi llo<,l5-dihydroksi-l6-metoksi-9--oksa-prost-1'3 (E)-eeni-l-happo-metyyliesteriksi. Saanto 1,02 g. Tällä yhdisteellä on seuraavat tunnusmerkit: V Ί 20 dJ = - 67,6 (C = 1,08 % CHCUissa)Ho (, 15-dihydroxy-16-methoxy'-9-oxa-Prosta-13 (E) -ene-1-acids and isomers: (15S, 16S), (15R, 16S), (15S, 16R), (15R, 16rT | 21 64578 O 1.7 g of the less polar product w - + 13? 5 of Example B, point B) The 9β-acetate precursor is converted to the method of Example 10, point A according to the procedure of Example 10, A-15-dihydroxy- 16-Methoxy-9-oxa-prost-1'3 (E) -ene-1-acid methyl ester Yield 1.02 g This compound has the following characteristics: V Ί 20 dJ = - 67.6 (C = 1.08% in CHCl 3)
^ D J^ D J
NMR-spektri: tärkeimmät absorptiopiikit CDCl^:ssa seuraavilla taajuuksilla S -yksikköinä: 0,93; 3,^7; 3,69; 3,8-^,5; 5,6-5,9.NMR spectrum: major absorption peaks in CDCl 3 at the following frequencies in S units: 0.93; 3 ^ 7; 3.69; 3.8 - ^, 5; 5.6 to 5.9.
B) Työskentelemällä edellä kohdassa A kuvatulla tavalla, lähtemällä esimerkin *+, kohdan B polaarisemman tuotteen (Hjf = * 19,7) 9 o( —a s e taa 11 i — e del tä j ä s tä, saadaan vastaavaa 11d,15—dihydroksi—16— -metoksi-9-oksa-prost-13(E)-eeni-l-happo-metyyliesteri-isomeeriä, jolla on seuraavat tunnusmerkit:B) Working as described in A above, starting from 9 * of the more polar product (Hjf = * 19.7) in Example * +, position 11 i to e del e, gives the corresponding 11d, 15-dihydroxy —16--Methoxy-9-oxa-prost-13 (E) -ene-1-acid methyl ester isomer having the following characteristics:
IcJ] = - 63,6 (C = 1,07 % CHCl.issa) D -5 NMR-spektri: tärkeimmät absorptiopiikit CDCl^issa seuraavilla taajuuksilla § -yksikköinä: 0,93; 3Λ8; 3,70; 3,8-^,3; 5,6-5,9.IcJ] = - 63.6 (C = 1.07% in CHCl 3) D -5 NMR spectrum: major absorption peaks in CDCl 3 at the following frequencies in § units: 0.93; 3Λ8; 3.70; 3.8 - ^, 3; 5.6 to 5.9.
Edellä selitettyä menetelmää vastaavasti ja käyttämällä lähtöaineina esimerkin *+, kohdan A mukaan saatua kahta diastereoisomeeriä, saadaan vastaavat diastereoisomeeriset Ilo(,l5-dihydroksi-l6-metoksi--9-oksa-prost-13(E)-eeni-l-happo-metyyliesterit.According to the procedure described above and starting from the two diastereoisomers obtained according to Example * +, point A, the corresponding diastereoisomeric Ilo (, 15-dihydroxy-16-methoxy-9-oxa-prost-13 (E) -ene-1-acid) methyl esters.
Esimerkki 12 l5-hydroksi-l6-metyyli-l6-metoksi-9-oksa-prosta-5(Z), 10,13 (E)-,- ' -trieeni-l-happo-metyyliesterit [isomeerit: (15S,16S), (15^','” 16S), (15S,16R), (15R,16R)| Γ A) 300 mg esimerkin 10, kohdassa A saatua 11 <d,l5dDis- \(tetra- s v— hydro-2H-pyran-2-yyli)-oksi] -l6-metyyli-l6-metoksi-9-okso-prosta-5(Z), -13(E)-dieeni-l-happo-metyyliesteriä liuotetaan seokseen jossa on 2 ml 2N oksaalihappoa ja 2 ml THF:ää ja kuumennetaan sitten 50°C:sessa ^8 tuntia. Reaktioseos neutraloidaan kiinteällä NaHC0^:lla ja uutetaan etyylieetterillä. Orgaaninen faasi väkevöidään tyhjössä; jäännös kromatografoidaan happopestyssä piihappogeelipylVäässä eluoimalla etyylieetteri/heksaanilla, jolloin saadaan käytännöllisesti katsoen puhdasta tuotetta (150 mg), jolla on T —f 20 |_o(| = + >f8,2 (C = 1,68# CHCl3:ssa) ! \ 22 64578 B) Saman menetelmäni mukaisesti mutta käyttämällä lähtöaineena esimerkin 10, kohdan B mukaisesti saatua 11^ ,15-bis- ^(tetrahydro-2H--pyran-2-yyli)-oksiJ-l6-metyyli-l6-metoksi-9-okso-prosta-5(Z),13(E)--dieeni-l-happo-metyyliesteriä, saadaan vastaavaa l5-hydroksi-l6-metyy-li-l6-metoksi-9-oksa-prosta-5(Z),10,13(E)-trieeni-l-happo-metyyliesteri -isomeeriä. Tällä yhdisteellä on Y~ —I 20 = + 7^,1 (C = 1,3 % CHCl.rssa) D -3Example 12 15-Hydroxy-16-methyl-16-methoxy-9-oxa-Prosta-5 (Z), 10,13 (E) -, - '- triene-1-acid methyl esters [isomers: (15S, 16S ), (15 ^ ',' ”16S), (15S, 16R), (15R, 16R) | Γ A) 300 mg of 11 <d, 15dDis- (tetrasv-hydro-2H-pyran-2-yl) oxy] -1,6-methyl-16-methoxy-9-oxo-Prosta obtained in Example 10, point A. -5 (Z), -13 (E) -diene-1-acid methyl ester is dissolved in a mixture of 2 ml of 2N oxalic acid and 2 ml of THF and then heated at 50 ° C for 88 hours. The reaction mixture is neutralized with solid NaHCO 3 and extracted with ethyl ether. The organic phase is concentrated in vacuo; the residue is chromatographed on an acid-washed silica gel column, eluting with ethyl ether / hexane, to give practically pure product (150 mg) having a T-f 2 O (| 64578 B) According to the same procedure but using as starting material 11β, 15-bis- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -1,6-methyl-16-methoxy-9-oxo obtained according to Example 10, point B. -prosta-5 (Z), 13 (E)-diene-1-acid methyl ester, the corresponding 15-hydroxy-16-methyl-16-methoxy-9-oxa-Prosta-5 (Z), 10 , 13 (E) -triene-1-acid methyl ester isomer. This compound has Y ~ -I 20 = + 7 ^, 1 (C = 1.3% in CHCl 3) D -3
Molemmat muut diastereoisomeerit valmistetaan saman menetelmän mukaisesti käyttämällä lähtöaineina molempia muita esimerkin 10 kohdissa C ja D saatuja isomeerisiä llc^,l5-bis-jl/tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)--oksi^j-l6-metyyli-l6-metoksi-9-okso-prosta-5(Z) ,13 (E)-dieeni-l-happo--metyyliestereitä.The other two diastereoisomers are prepared according to the same procedure using as starting materials both other isomeric (11 - ((5-bis - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)) oxy] (? -16-methyl-16-) obtained in Example 10, points C and D. methoxy-9-oxo-Prosta-5 (Z), 13 (E)-diene-1-acid methyl esters.
Esimerkki 13 l5-hydroksi-l6-metoksi-9~oksa-prosta-5(Z),1Q,13(E)-trieeni-l- -hapot ja metyyliesterit j~Lsomeerit: (15S,16S), (17H,16S),Example 13 15-Hydroxy-16-methoxy-9-oxa-Prosta-5 (Z), 10,13 (E) -trien-1-acids and methyl esters and isomers: (15S, 16S), (17H, 16S )
(15S,16R), (15R,16R)J(15S, 16R), (15R, 16R) J
A) Esimerkin 12 menetelmän mukaisesti ja käyttämällä lähtöaineina esimerkin 9, kohdan A mukaan saatujen isomeeristen llo(,l5-bis-- j(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )-oksij-l6-metoksi-9-oksa-prosta-5(Z),-13(E)-dieeni-l-happojen seosta saadaan diastereoisomeeristen 15-hyd-roksi-l6-metoksi-9-oksa-prosta-5(Z),10,13(E)-trieeni-l-happoj en vastaava seos.A) According to the procedure of Example 12 and using as starting materials the isomeric 11β (1,5-bis - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -16-methoxy-9-oxa-prostate obtained according to Example 9, point A. A mixture of 5 (Z), -13 (E)-diene-1-acids is obtained from diastereoisomeric 15-hydroxy-16-methoxy-9-oxa-Prosta-5 (Z), 10,13 (E) -triene-1 corresponding mixture of acids.
Seoksella on seuraavat tunnusmerkit: NMR-spektri: tärkeimmät absorptiopiikit CDCl^:ssa seuraavilla taajuuksilla % -yksikköinä: 3Λ7; 3,68; 3,8-M; 5-5,5; 6,16; 7Λ5.The mixture has the following characteristics: NMR spectrum: main absorption peaks in CDCl 3 at the following frequencies in%: 3Λ7; 3.68; 3.8 M; 5-5,5; 6.16; 7Λ5.
B) Esimerkin 12 menetelmän mukaisesti ja käyttämällä lähtöaineena esimerkin 9, kohdan B mukaan saatujen 11 ,15-bis-^(tetrahydro- -2H-pyran-2-yyli)-oksi| -l6-metoksi-9-oksa-prosta-5(Z),13(E)-dieeni--1-happo-metyyliestereiden seosta, saadaan vastaava, diastereoisomeeristen l5-hydroksi-l6-metoksi-9-oksa-prosta-5(Z),10,13(E)-trieeni--1-happo-metyyliestereiden seos. Molemmat diastereoisomeerit erotetaan preparatiivisella ohutkerroskromatografialla (eluoimisaine heksaani: etyyliesteri) ja niillä on seuraavat tunnusmerkit: H 20 = + *+1,2 (C = 1,02 % CHCl^:ssa)B) According to the procedure of Example 12, and starting from the 11,15-bis-β- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy obtained according to Example 9, point B. | A mixture of -1-methoxy-9-oxa-Prosta-5 (Z), 13 (E)-diene-1-acid methyl esters gives the corresponding diastereoisomeric 15-hydroxy-16-methoxy-9-oxa-Prosta-5 (Z), 10,13 (E) -triene - mixture of 1-acid methyl esters. Both diastereoisomers are separated by preparative thin layer chromatography (eluent hexane: ethyl ester) and have the following characteristics: H 2 O = + * + 1.2 (C = 1.02% in CHCl 3)
D JD J
1 —t 20 b) polaarisempi tuote: \ ^1 = + 170,8 (C = 0,35 % CHClo:ssa) u D -5 23 645781 - t 20 b) more polar product: 1 = + 170.8 (C = 0.35% in CHCl 3)
Edustavissa biologisissa kokeissa on osoittautunut että esimerkin 2 kohdassa B selitetyllä viimeisellä isomeerillä (1=¾ if = +31i7) on 100 %inen keskenmenon aiheuttava vaikutus raskaan? olevissa naaras-hamstereissa annettuna subkutaanisesti raskauden *f:nä - 6:na päivänä annoksen ollessa 0,5 mg/kg.Representative biological experiments have shown that the last isomer described in Example 2, Part B (1 = ¾ if = + 31i7) has a 100% miscarriage effect on the heavy? administered subcutaneously in female hamsters on days * to 6 days of gestation at a dose of 0.5 mg / kg.
Esimerkin 9 kohdassa A selitetyllä viimeisellä isomeerillä " *+6) ja sen kohdassa B selitetyllä viimeisellä isomeerillä (|j^]i)0= ~ 71,1) on pitkäaikainen verenpainetta alentava vaikutus annettuina nukutetuille koirille j? kissoille suoneen annosten ollessa 3-10 jig/kg.The last isomer described in Example 9 (A) "* + 6) and its last isomer described in Example B (| j ^] i) 0 = ~ 71.1) have a long-lasting antihypertensive effect when administered to anesthetized dogs and cats at intravenous doses of 3-10 ug / kg.
Esimerkin 2 kohtien A ja B mukaan saatujen prostaanihappojen kahden isomeeriseoksen estävä vaikutus mahaeritykseen on, ennen niiden kromatograafista erottamista, kokeiltu nukutetuissa koirissa Bertaccini et al.'in julkaisuissa Jour. Pharmacol. 28, 360, 197^ ja British J. Pharmacol. j[2, 219, 197^ selitetyn tekniikan mukaan. On todettu molempien seosten olevan tehokkaita annoksissa b - 10 pg/kg.The inhibitory effect on gastric secretion of the two isomeric mixtures of prostanoic acids obtained according to Example 2 (A) and (B) has been tested in anesthetized dogs in Bertaccini et al., Jour., Before their chromatographic separation. Pharmacol. 28, 360, 1974 and British J. Pharmacol. j [2, 219, 197 ^. Both mixtures have been found to be effective at doses of b to 10 pg / kg.
Esimerkin 2 kohdan A mukaan saadulla seoksella, ennen isomeerien kromatograafista erottamista, on osoittautunut olevan hyvä rauhoittava vaikutus ilmatorveen in vitro ilman suolta stimuloivaa vaikutusta konsentraatiossa 5 ]ig/ml.The mixture obtained according to Example 2 (A), before chromatographic separation of the isomers, has been shown to have a good sedative effect on the trachea in vitro without a gut stimulating effect at a concentration of 5 [mu] g / ml.
Claims (3)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3248/75A GB1538871A (en) | 1975-01-24 | 1975-01-24 | Prostaglandins |
| GB324875 | 1975-01-24 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI760002A7 FI760002A7 (en) | 1976-07-25 |
| FI64578B true FI64578B (en) | 1983-08-31 |
| FI64578C FI64578C (en) | 1983-12-12 |
Family
ID=9754749
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI760002A FI64578C (en) | 1975-01-24 | 1976-01-05 | FRAMEWORK FOR THE PREPARATION OF A PHARMACOLOGICAL ACTIVE PROSTAGLAND ANALOGUE |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6024098B2 (en) |
| AR (1) | AR212328A1 (en) |
| AT (1) | AT351186B (en) |
| BE (1) | BE837865A (en) |
| CA (1) | CA1076569A (en) |
| CH (1) | CH609682A5 (en) |
| CS (1) | CS187333B2 (en) |
| DD (1) | DD122517A5 (en) |
| DE (1) | DE2601646A1 (en) |
| DK (1) | DK27376A (en) |
| FI (1) | FI64578C (en) |
| FR (1) | FR2298322A1 (en) |
| GB (1) | GB1538871A (en) |
| GR (1) | GR58537B (en) |
| HU (1) | HU174185B (en) |
| IE (1) | IE43821B1 (en) |
| IL (1) | IL48870A (en) |
| LU (1) | LU74240A1 (en) |
| NL (1) | NL185203C (en) |
| NO (1) | NO147714C (en) |
| NZ (1) | NZ179816A (en) |
| PH (1) | PH14040A (en) |
| PT (1) | PT64737B (en) |
| RO (1) | RO71901A (en) |
| SE (1) | SE446726B (en) |
| SU (1) | SU607550A3 (en) |
| YU (1) | YU40805B (en) |
| ZA (1) | ZA7681B (en) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4064350A (en) * | 1976-11-22 | 1977-12-20 | G. D. Searle & Co. | 15,16-Dihydroxyprostaglandins |
| US4194055A (en) * | 1976-03-03 | 1980-03-18 | American Cyanamid Company | 15,16-dioxy prostenoic acids and esters |
| IT1162731B (en) * | 1979-04-10 | 1987-04-01 | Lepetit Spa | 16-METHYL-16-METHOXY-5,6-DIHYDRO-PROSTA-GLANDINE OF THE E1 SERIES WITH ANTI-SECRETORY ACTIVITY |
| JPS56162014A (en) * | 1980-05-16 | 1981-12-12 | Nippon Denso Co Ltd | Measuring device for flow rate of gas |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1392716A (en) * | 1971-05-11 | 1975-04-30 | Ici Ltd | Moulding |
| US4304907A (en) * | 1972-05-10 | 1981-12-08 | The Upjohn Company | Bicyclo lactone intermediates for prostaglandin analogs |
-
1975
- 1975-01-24 GB GB3248/75A patent/GB1538871A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-01-05 FI FI760002A patent/FI64578C/en not_active IP Right Cessation
- 1976-01-07 ZA ZA00760081A patent/ZA7681B/en unknown
- 1976-01-09 GR GR49742A patent/GR58537B/en unknown
- 1976-01-15 YU YU111/76A patent/YU40805B/en unknown
- 1976-01-16 CS CS76305A patent/CS187333B2/en unknown
- 1976-01-17 DE DE19762601646 patent/DE2601646A1/en active Granted
- 1976-01-19 IL IL48870A patent/IL48870A/en unknown
- 1976-01-21 AT AT36776A patent/AT351186B/en not_active IP Right Cessation
- 1976-01-21 RO RO7684563A patent/RO71901A/en unknown
- 1976-01-22 PH PH18006A patent/PH14040A/en unknown
- 1976-01-22 DD DD190915A patent/DD122517A5/xx unknown
- 1976-01-22 IE IE120/76A patent/IE43821B1/en unknown
- 1976-01-22 FR FR7601707A patent/FR2298322A1/en active Granted
- 1976-01-23 AR AR262009A patent/AR212328A1/en active
- 1976-01-23 SU SU762311606A patent/SU607550A3/en active
- 1976-01-23 JP JP51006567A patent/JPS6024098B2/en not_active Expired
- 1976-01-23 CA CA244,132A patent/CA1076569A/en not_active Expired
- 1976-01-23 NZ NZ179816A patent/NZ179816A/en unknown
- 1976-01-23 PT PT64737A patent/PT64737B/en unknown
- 1976-01-23 CH CH83176A patent/CH609682A5/en not_active IP Right Cessation
- 1976-01-23 NO NO760214A patent/NO147714C/en unknown
- 1976-01-23 NL NLAANVRAGE7600696,A patent/NL185203C/en not_active IP Right Cessation
- 1976-01-23 DK DK27376*#A patent/DK27376A/en not_active Application Discontinuation
- 1976-01-23 SE SE7600729A patent/SE446726B/en not_active IP Right Cessation
- 1976-01-23 HU HU76LE788A patent/HU174185B/en not_active IP Right Cessation
- 1976-01-23 LU LU74240A patent/LU74240A1/xx unknown
- 1976-01-23 BE BE163765A patent/BE837865A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4020097A (en) | Bicyclo [3.1.0]hexane-3-one derivatives of 11-deoxy PGE | |
| DE69008851T2 (en) | METHOD FOR PRODUCING 5,6,7, -TRINOR- 4,8, -INTER-m-PHENYLENE PGI, 2 derivatives. | |
| EP3556743B1 (en) | Process for preparing (9e,11z)-9, 11-hexadecadienal | |
| FI64578B (en) | FRAMEWORK FOR THE PREPARATION OF A PHARMACOLOGICAL ACTIVE PROSTAGLAND ANALOGUE | |
| US4169895A (en) | Antisecretory 16,16-dimethyl-17-oxaprostaglandins | |
| US4151361A (en) | Prostaglandin derivatives | |
| GB2030144A (en) | Keto-bicyclooctanes | |
| US4035415A (en) | Omega-nor-cycloalkyl-13,14-dehydro-prostaglandins | |
| US4000305A (en) | 15-, 16- AND 17-Indolyl or indolinyl nor prostanoic acid derivatives | |
| KITAGAWA et al. | Chemical Transformation of Terpenoids. VI. Syntheses of Chiral Segments, Key Building-Blocks for the Left Half of Taxane-Type Diterpenoids | |
| DE2610503C2 (en) | Optically active 13,14-dehydro-11-deoxy-prostaglandins, process for their preparation and pharmaceutical agent containing them | |
| Banwell et al. | Diastereoselective synthesis of the tetrahydropyranoid core of the polyketide herbicide herboxidiene and model studies pertaining to attachment of the side-chain | |
| Harashima et al. | Sodium bis (2-methoxyethoxy)(1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoro-2-propoxy) aluminum hydride, a new stereoselective reducing agent in a carbacyclin synthesis | |
| US4918202A (en) | Precursor of prostaglandin | |
| US4041064A (en) | 16-Methyl prost-5-en-13-ynoic acid derivatives | |
| US4170596A (en) | Novel monoesters of cis-cyclopentenediol, process for preparation thereof, and process for preparation of lactones from the monoesters | |
| NO146280B (en) | BIS-TETRAHYDROPYRANYLETERS FOR USE AS INTERMEDIATE FOR PREPARING A PHYSIOLOGY ACTIVE P-BIFENYLESTER OF A PROSTAGLANDIN ANALOGUE OF THE E OR F SERIES | |
| SU1291587A1 (en) | Method of producing f2 alpha prostaglandine or analogues thereof | |
| KR810001216B1 (en) | Method for preparing prostaglandin compound | |
| US4201865A (en) | Novel prostaglandin analogues | |
| Leppard et al. | Preparation of 4‐(4′‐Methyl‐2′‐oxo‐cyclohex‐3′‐en‐1′‐yl)‐pentan‐1‐ol and Derivatives of 3‐(4′‐Methyl‐2′‐oxo‐cyclohex‐3′‐en‐1′‐yl)‐butan‐1‐ol | |
| CA1254577A (en) | 7-oxabicycloheptane prostaglandin intermediates and method for preparing same | |
| US4499292A (en) | 7-Oxabicycloheptane prostaglandin intermediates and method for preparing same | |
| US4213907A (en) | Prostaglandin intermediates | |
| JPS5921864B2 (en) | Fluoroprostaglandins and their production method |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: GRUPPO LEPETIT S.P.A. |