FI63035C - Foerfarande foer framstaellning av 7-alfa-aminoacyl-3-klorcefalosporinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 7-alfa-aminoacyl-3-klorcefalosporinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI63035C FI63035C FI525/74A FI52574A FI63035C FI 63035 C FI63035 C FI 63035C FI 525/74 A FI525/74 A FI 525/74A FI 52574 A FI52574 A FI 52574A FI 63035 C FI63035 C FI 63035C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- chloro
- cephem
- amino
- ester
- Prior art date
Links
- -1 p-methoxybenzyl Chemical group 0.000 claims description 32
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims description 4
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Chemical group O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- ZHLWNJSSXKEXEX-JKUGGJCLSA-N NC([C@H](N1C=C(C2)Cl)[S+]2C([O-])=O)C1=O Chemical compound NC([C@H](N1C=C(C2)Cl)[S+]2C([O-])=O)C1=O ZHLWNJSSXKEXEX-JKUGGJCLSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000047 product Substances 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 15
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 9
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 9
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 9
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 6
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 5
- JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N dichloramine Chemical class ClNCl JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- OAZLXJCFUYYYGO-ZCFIWIBFSA-N (6r)-3-chloro-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1CC(Cl)=CN2C(=O)C[C@H]21 OAZLXJCFUYYYGO-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 4
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 4
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 3
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 3
- HOBFSNNENNQQIU-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-phenylacetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 HOBFSNNENNQQIU-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- GVVFCAFBYHYGEE-OGFXRTJISA-N (2r)-2-amino-2-phenylacetyl chloride;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 GVVFCAFBYHYGEE-OGFXRTJISA-N 0.000 description 2
- XUBBQEJANHRFDQ-GCZXYKMCSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6R)-7-amino-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-4-carboxylate Chemical compound NC1[C@@H]2N(C=C(C(S2)C(=O)OCC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])Cl)C1=O XUBBQEJANHRFDQ-GCZXYKMCSA-N 0.000 description 2
- MDTNTKLGRUURFT-RXMQYKEDSA-N (6r)-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Cl)CS[C@@H]2CC(=O)N12 MDTNTKLGRUURFT-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiazine Chemical group C1CC=CSN1 NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 2
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M ozonide Chemical compound [O]O[O-] WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- HSFQBFMEWSTNOW-UHFFFAOYSA-N sodium;carbanide Chemical group [CH3-].[Na+] HSFQBFMEWSTNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- HYIFHHBKPRPXJC-UHFFFAOYSA-N (2-methylpropan-2-yl)oxyurea Chemical compound CC(C)(C)ONC(N)=O HYIFHHBKPRPXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPHXXNDGPZIYJP-RRKGBCIJSA-N (2R)-2-[(1-methoxy-1-oxobut-3-en-2-yl)amino]-2-phenylacetic acid Chemical compound C(=O)(OC)C(C=C)N[C@H](C1=CC=CC=C1)C(=O)O XPHXXNDGPZIYJP-RRKGBCIJSA-N 0.000 description 1
- OWZGHJNAVZKAIL-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-(3-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)C1=CC=CC(O)=C1 OWZGHJNAVZKAIL-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- LRWJRIFKJPPAPM-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-(4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 LRWJRIFKJPPAPM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- MRFJAULKKHVIGF-OGFXRTJISA-N (2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC(=O)[C@H](N)C1=CC=C(O)C=C1 MRFJAULKKHVIGF-OGFXRTJISA-N 0.000 description 1
- YLIOIMWNSIRKDG-ZWNOBZJWSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r,7r)-7-amino-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N11)=O)N)CC(Cl)=C1C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YLIOIMWNSIRKDG-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 1
- HDNUMGDZIXEMSU-GCZXYKMCSA-N (6R)-7-amino-3-chloro-4-[(4-nitrophenyl)methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(CC2S[C@H]3N(C=C2Cl)C(C3N)=O)C=C1 HDNUMGDZIXEMSU-GCZXYKMCSA-N 0.000 description 1
- IJMNERSRKXESBV-BBZZFXJRSA-N (6r)-7-amino-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(O)=O)C(Cl)=CN2C(=O)C(N)[C@H]21 IJMNERSRKXESBV-BBZZFXJRSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical class N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- ICGITFUXQDQAIE-UHFFFAOYSA-N 2-(thiophen-3-ylamino)acetyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.S1C=C(C=C1)NCC(=O)Cl ICGITFUXQDQAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDVRFCMLTBIMGE-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl-thiophen-2-ylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(CC(O)=O)C1=CC=CS1 IDVRFCMLTBIMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UUPZTFTUZUQRQT-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CS1 UUPZTFTUZUQRQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQSAFIZCBAZPMY-UHFFFAOYSA-N 7-azaniumyl-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1CC(Cl)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)C21 OQSAFIZCBAZPMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000588779 Bordetella bronchiseptica Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588919 Citrobacter freundii Species 0.000 description 1
- FRQYVBSDMCKTKY-OGRNLCLOSA-N Cl.NC1[C@@H]2N(C=C(C(S2)C(=O)OCC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])Cl)C1=O Chemical compound Cl.NC1[C@@H]2N(C=C(C(S2)C(=O)OCC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])Cl)C1=O FRQYVBSDMCKTKY-OGRNLCLOSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N D-alpha-phenylglycine Chemical class OC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000283160 Inia Species 0.000 description 1
- 241000588754 Klebsiella sp. Species 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- JFBZXSHCKIFVPP-PSWXDAAZSA-N NC([C@H](N1C=C(C2)Cl)[S+]2C(OCC(C=C2)=CC=C2[N+]([O-])=O)=O)C1=O.Cl Chemical compound NC([C@H](N1C=C(C2)Cl)[S+]2C(OCC(C=C2)=CC=C2[N+]([O-])=O)=O)C1=O.Cl JFBZXSHCKIFVPP-PSWXDAAZSA-N 0.000 description 1
- DBCRYQOAQCEJDK-GXOAENINSA-N NC1[C@@H]2N(C=C(C(S2)C(=O)OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)Cl)C1=O Chemical compound NC1[C@@H]2N(C=C(C(S2)C(=O)OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)Cl)C1=O DBCRYQOAQCEJDK-GXOAENINSA-N 0.000 description 1
- 241000982698 Prorodonopsis coli Species 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000588777 Providencia rettgeri Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000589771 Ralstonia solanacearum Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000607132 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Gallinarum Species 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000607758 Shigella sp. Species 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKMCPWJJNQFOTL-APIDFNJCSA-O [O-][N+](C1=CC=C(COC([S+](CC(Cl)=C2)[C@H](C3NC(CC4=CC=CS4)=O)N2C3=O)=O)C=C1)=O Chemical compound [O-][N+](C1=CC=C(COC([S+](CC(Cl)=C2)[C@H](C3NC(CC4=CC=CS4)=O)N2C3=O)=O)C=C1)=O PKMCPWJJNQFOTL-APIDFNJCSA-O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEIHHVGIYYSXAY-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;tetrachloromethane Chemical compound O=C=O.ClC(Cl)(Cl)Cl UEIHHVGIYYSXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 1
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 1
- FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N cefaloglycin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229950004030 cefaloglycin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- 125000001271 cephalosporin group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002333 glycines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940127249 oral antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
I US*»·! ΓΒΐ iiuKUULUTUSJULKA,SVJ 7 IJ (11) UTLÄGGNI NGSSKRIFT 6 3 0 3 5 • gill C(45) Γ-lcr/.ti cyör.nctty 11 04 1933 ^ v ^ (51) Kv.ik?/int.a.3 C 07 D 501/59 SUOMI—FINLAND pi) h^ttiii^-htwwatahi 525/7¾ • (22) H»k*ml»pUv« — AmBknlnf*d«g 22.02.71 ^ ^ (23) Alkupllvl — GUtighttidag 22.02.7^
(41) Tullut |ulklMk*l — Bllvit offentllf gl 08 7U
PttMttl· j. r.kiMril»llltu. (44) NlhttvIkHpaMn Ja klwtlutkaMun pvm.—
Patent- och ragistaratyraltan ' Amekan utiafd och utUkrifUn pubiicond 31.12.82 (32)(33)(31) Idetty «tuoUcMi -8t|W priority 23.02.73 USA(US) 335381 (Tl) Eli Lilly and Company, 307 East McCarty Street, Indianapolis,
Indiana, USA(US) (72) Robert Raymond Chauvette, Indianapolis, Indiana, USA(US) (7^) Oy Kolster Ab (5I+) Menetelmä 7-o£-aminoasyyli-3-kloorikefalosporiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av 7-t^-aminoacyl-3-klorcefalo-sporinderivat Käsiteltävänä oleva keksintö koskee menetelmää Ί-έλ- aminoasyyli-3-kloori-kefalosporiinien ja niiden myrkyttömien, farmakologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jotka ovat arvokkaita, suun kautta annettavia antibiootteja.
Tunnetaan useita 7-(/-aminoasyylikefalosporiiniantibiootteja, joiden molekyylin 3-asemassa on erilaisia substituentteja. Esimerkiksi voidaan mainita hyvin tunnettu antibiootti kefaleksiini, 7-(D-</-fenyyliglysyyliamido)-3-metyyli-kefem-U-karboksyylihappo, deasetoksikefalosporaanihappo, jonka 3-asemassa on metyyliryhmä, antibiootti kefaloglysiini; 7~(D- </-fenyyliglysyyliamido)-3-asetoksimetyyli-3-kefem-It-karboksyylihappo; kefalosporaanihappo, jonka 3-asemassa on asetoksimetyyliryhmä; ja ö^-aminoasyylikefalosporiinit, jotka 3-asemassa on substituoitu tiadiatsolitio-metyylillä tai tetratsolitiometyylillä. Kaikki nämä ovat arvokkaita lääkkeitä. On myös kuvattu useita kefalosporiiniyhdisteitä, joiden 3-aseman substituenttina on 3-halogeenimetyyliryhmä, esimerkiksi 3-bromimetyyli-3-kefem-k-karboksyylihappoesterit. Tunnettujen 3-halogeenimetyylikefalosporiiniestereiden sanotaan olevan arvokkaita välituotteita valmistettaessa kefalosporiiniantibiootteja Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut kloorisubstituoidut kefalosporiiniyh-disteet ovat rakenteellisesti kefalosporiiniryhmän ainutlaatuisia yhdisteitä syystä, että klooriatomi on suoraan liittynyt dihydrotiatsiinirenkaan 3-asemassa olevaan 2 63035 hiileen. Verrattaessa kefalosporiinien aikaisempiin halogeenijohdannaisiin, esimerkiksi yllä kuvattuihin, niissä halogeeniatomi on liittyneenä dihydrotiatsiini-renkaan 3-asemassa olevan hiiliatomin metyleeniryhmään. Siten uusissa yhdisteissä yhdistyvät kefalosporiiniytimeen liittyneen 7- <λ-aminoasyylin ja ytimen 3-asemassa substituoivan klooriatomin erikoisedut.
Keksinnön kohteena on tarkemmin esitettynä menetelmä 7-<^-aminoasyyli-3-kloorikefalosporiinijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia oraalisesti aktiivisina bakteerinvastaisina aineina ja joiden kaava on
HÖH Q
R-C-ί-Ν--/ \ ^2 --N Cl (I)
COOH
jossa R on fenyyli, hydroksifenyyli tai halogeenifenyyli.
"Hydroksifenyyli" tarkoittaa mono- ja dihydroksifenyyliryhmiä, esim. k-hydroksifenyyliä, 3-hydroksifenyyliä, 2-hydroksifenyyliä, 3,^-dihydroksifenyyliä ja 2,U-dihydroksifenyyliä. 'Halogeenifenyyli" tarkoittaa mono-jadihalogeenisubstituoituja fenyyliryhmiä,joissa halogeeni on fluori,kloori tai bromi,esim.U-fluorifenyyli-,h-kloorifenyyli, Sj^-dikloorifenyyli, 3-kloorifenyyli, 2-kloorifenyyli, 3-bromifenyyli tai U-bromifenyyli.
Keksinnölle on tunnusomaista, että 7-amino-3-kloori-3-kefem-i+-karboksyy- lihappo tai sen esteri, jonka kaava on ν-τ-γΝ u" C00R1 jossa on vety tai karboksyylihapon suojaryhmä, joka on bentsyyli, p-metoksibent-syyli, p-nitrobentsyyli, difenyylimetyyli, 2,2,2-trikloorietyyli, trimetyylisilyyli tai t-butyyli, saatetaan reagoimaan karboksyylihapon kanssa, jonka kaava on
H
R-C-COOH
NH
R2 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R^ on vety tai aminon suojaryhmä, joka on t-butyylioksikarbonyyli, bentsyylioksikarbonyyli, p-nitrobentsyylioksikarbo- 3 63035 nyyli, trikloorietoksikarbonyyli tai trityyli tai metyyliasetoasetaatin ja ase-tyyliasetaatin kanssa muodostettu enamiini, sillä edellytyksellä, että molemmat ryhmät ja eivät voi samanaikaisesti tarkoittaa vetyä, tai sen reaktiokykyi-sen johdannaisen kanssa, ja että karboksyylihapon ja aminon suojaryhmät poistetaan.
Edellä esitetyssä kaavassa R^:n edustamat esteriryhmät ovat kaikki tunnettuja estereitä, joita tavallisesti käytetään kefalosporiinikemiassa suojaamaan kefalosporiinimolekyylin C^-karboksyyliryhmää suoritettaessa reaktioita, joissa tarvitaan molekyylin muita reaktiokykyisiä kohtia. Kaavan I mukaisia estereitä (R^ muu kuin vety) valmistetaan menetelmillä, joissa samoja esteriryhmiä käytetään suojaamaan tunnettujen kefalosporiinien C^-karboksyyliryhmiä.
"Farmakologisesti hyväksyttävät, myrkyttömät suolat" tarkoittavat sekä C^-karboksyylihapposuoloja että 7-glysyyliamidosivuketjun -aminoryhmän happo- additiosuoloja. C^-karboksyylihappofunktion omaavia, farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja ovat epäorgaanisten emästen kanssa muodostuneet suolat, esimerkiksi natrium-, kalium- ja kalsiumsuolat, jotka voidaan valmistaa natriumbikarbonaatin, kaliumkarbonaatin, kalsiumhydroksidin tai natriumhydroksidin avulla. Farmakologisesti hyväksyttäviä amiinisuoloja voidaan myös valmistaa orgaanisten amiinien, esimerkiksi disykloheksyyliamiinin, bentsyyliamiinin, 2-aminoetanolin, dietanoli-amiinin tai di-isopropyyliamiinin avulla. <7C-aminoryhmän happoadditiosuoloja ovat suolat, jotka ovat muodostuneet mineraalihappojen avulla, esimerkiksi hydro-kloridit, hydrobramidit ja sulfaatit sekä orgaanisten sulfonihappojen avulla, esim. p-tolueenisulfonaatti.
On helposti havaittavissa, että R^ ollessa vety intramolekulaarinen suo-lanmuodostus saattaa aiheuttaa yhdisteiden kahtaisionimuodostuksen.
Koska cA-aminoasyy1iryhmässä on asymmetrinen hiiliatomi, edellä kuvattuihin 3-kloorikefalosporiineihin kuuluvat D-, L- ja DL-muodot. D-muoto on käsiteltävänä olevan keksinnön suositeltava isomeriamuoto.
Esimerkkejä edellä kuvatun kaavan I mukaisista *?t-aminoasyyli-3-kloori-kefalosporiineista ovat: 7-(D-fenyyliglysyyliamido)-3-kloori-3-kefem-U-karboksyylihappo 7-(D-3-hydroksifenyyliglysyyliamido)-3-kloori-3-kefem-U-karboksyylihappo 7-/D-2-(2-tienyyli)-glysyyliamido7-3-kloori-3-kefem-U-karboksyylihappo 7-/P-2-(3-tienyyli)-glysyyliamidfi7“3-kloori-3-kefem-U-karboksyylihappo sekä kahtaisionimuodot ja farmakologisesti hyväksyttävät suolat.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmakologisesti hyväksyttävät, myrkyttömät suolat ovat arvokkaita antibiootteja torjuttaessa 4 63035 gram-positiivisten ja gram-negatiiviston mikro-organismien lämminverisissä imettäväisissä aiheuttamia infektioita. Ne ovat tehokkaita annettaessa ruuansulatuskanavan ulkopuolitse esim. ihon alle tai lihakseen ja yhtä hyvin annettaessa suun kautta.
7-<t-aminoasyyli-3“kloorikefalosporiineilla on laaja "bakteerien vastai- - ~ nen vaikutusepektri, mikä ilmenee seuraavien taulukkojen 7-(D-fenyyligly-syyliamido)-3-kloori-3~kefem-4-karbok8yylihapon in vitro-spektristä.
Taulukossa I on esitetty pienimmät estokonsentraatiot (MIC-) mikro-grammoina per millilitra (yg/ml), jotka tällä yhdisteellä on saavutettu vakioagarlaimennuskokeessa.
Taulukko I
7-(D-fenyyliglysyyliamido)-3-kloori-3-kefem-4-karbokeyylihapon in vitro-epektri
Organismi4^ MIC
___(yq./ml.)
Staphylococcus aureus 3055 1
Staphylococcus aureus 3074 1
Streptococcus faecalis X66 16
Proteus morganii PH15 >128
Salmonella typhosa SA12 < .5
Klebsiella pneumoniae KL14 .2
Enterobacter aerogenes EB17 8
Serratia marcescens SE3 >128
Escherichia coli EC14 2
Citrobacter freundii CF17 >128
Pseudomonas aeruginosa X239 >128
Bordetella bronchiseptica 16 64
Salmonella typhimurium 1
Pseudomonas solanacearum X185 >128
Erv;inia amylovora 1 + Organismin nimen jälkeiset numerot ja/tai kirjaimet tarkoittavat kantoja.
5 63035
Alla olevassa taulukossa II on esitetty 7-(D-fenyyligly8yyliamido)- 3-kloori-3-kefem-4-karboksyylihapon vakiopyörölevykokeesea ko. mikro-orga-nisaeilla saavutettu kasvunestovyöhykkeen halkaisija millimetreinä.
Taulukko II
Estovyöhyke
Mikro-organismi (halkaisija mm)
Konsentraatio (mg/ml) 1.0 0.1 0.01
Staphylococcus auraus 35 28 20
Bacillus subtilis 44 32 21
Sareina lutea 48 27 27
Mycobacterium avium 24
Proteus vulgaris 23 —
Salmonella gallinarum 35 25 13
Escherichia coli 30 20 11
Klebsiella pneumoniae 28 20 12
Pseudomonas solanacearcum 32 23 + JälkiÄ vyöhykkeestä viiva (—) el havaittavaa vyöhykettä.
63035 6
Ali* olevassa taulukossa III oa esitetty agarlaiaennuskokeessa 7-(D-fenjryliglysyylianido)-3-kloori-3-kefen-4-karbokeyylihapon MlC-arvot graa-positiivisten ja graa-negatllvlsten aikro-organisaien erään spektrin yhteydessä*
Taulukko III
7-(B-fenyyliglyeyyliaaido)-3-kloori-3-kefe»-4-karhokeyylihapon antibioottinen spektri in vitro.
Pienin estokonsentraatio
Koeorganisai*) MIC Jig./ml.
Staphylococcus aureus 3055 1.0 saaa 3123 1.0 saa* 3074 2.0
Streptococcus (ryhaä D) 9901 64
Enterobacter cloacae EB9 >128
Enterobacter aerogenes EB17 64
Escherichia coli EC14 1.0 sana EC35 2.0 saaa EC38 1.0
Klebsiella sp. KL3 <0.5 eaaa KL·14 2.0 esaa KL25 2.0
Proteus mirabilis PR6 1.0
Proteus morganii PRl 128
Proteus rettgeri PR9 . >128 saa* PR2 >128
Salmonella SA12 < 0.5
Shigellr. sp. SH3 2,0 + Organisäin niaen jälkeiset nuaerot ja/tai kirjaiaet tarkoittavat kantoja.
7 63035
Vakioagarlaimennuskokeessa 7”(D-fenyyliglysyyliamido)~3-kloori-3-kefem-4-karboksyylihappo, jonka "MiC-arvot olivat 1-4 pg/ml, tehosi Hemophilus indluenzaen moniin kantoihin.
Seuraavassa taulukossa IV on osoitettu 7-(D-fenyyliglysyyliamido)- 3-kloori-3-kefem-4-karboksyylihapon suun kautta imeytyminen hiirien veri-ja virtsapitoisuuksien avulla· Kokeessa 11-13 g painavat McAllister Swiss-hiirien annettiin paastota yli yön ja tämän jälkeen niille annettiin suun kautta 20 mg/kg 7-(D-fenyyliglysyyliamido)-3-kloori-3-kefem-4-karboksyyli-happoa. Veri- ja virtsanäytteet otettiin kuvatuin väliajoin ja kunkin näytteen antibioottikcnsentraatio määritettiin mikrobiologisesti käyttäen Sareina luteaa pH:ssa 6,0 pyörölevyagarkokeessa.
Taulukko IV
7-(D-fenyyliglysyyliamido)-3-kloori-3-kefem-4-karboksyylihappo
Veri- ja virtsapitoisuus
Hiiri n:o Konsentraatio }ig/ml aikavälein (min.) 5 15 30 60 90 120 240 1 29.1 16.2 11.6 3.5 1.2 0.5 0.2 2 23.7 19.2 11.0 5.2 3.2 2.0 0.6 3 17.6 10.1 9.1 5.7 2.1 1.3 0.7 4 23.3 13.6 10.1 4.0 1.6 1.6 1.0
Veren keskiarvo 23.4 14.8 10.5 4.6 2.0 1.4 0.6
Yhdistetyn virtsan keskiarvo — 1474 1764 843 305 308 226
Keksinnön yhdisteille ominainen tehokas annos (ED^) 7-(H-fenyyli-glysyyliamido)-3-kloori-3-kefem-4~karboksyylihapolla on Streptococcus pyogenesin kohdalla 0,74 mg/kg kaksi kertaa suun kautta ja 0,46 mg/kg ihon alaisesti, Escherichia colin kohdalla 5t5 ®g/kg kaksi kertaa suun kautta ja Diplococcus pneumoniaen kohdalla 17»6 mg/kg kaksi kertaa suun kautta rotissa määritettäessä.
Alla olevassa taulukossa V on esitetty keksinnölle ominaisten 3-kloori- 3-kefemyhdisteiden pienimmät estokonsentraatiot (MIC ) eräiden tyypillisten bakteerien kohdalla. Estokonsentraatiot määritettiin gradienttilevykokeon 8 63035 avails, jossa pääosin seurattiin Brijson ja Szybalski, Science, 116, 45 (1952) kuvaamaa menetelmää. Taulukossa V R viittaa rakennekaavaan.
Taulukko V
Substituoidun 7-(fenyyliglysyyliamido)-3-kloori-3-kefem-4-karbok-syylibappojen antibioottinen teho gram-negatiivisiin bakteereihin.
NH. J—N^-C'
COOH
Pienin estokonsentraatio
Koeorganisrai (pq/ml)
R 3-OH 4-OH 4-Cl H
Shigella sp. 1.0 2.0 11.36.7
Escherichia coli 1.0 2.0 17.2 5.7
Klebsiella pneumoniae 0.9 1.5 8.0 0.9
Acrobacter aerogencs 0.8 1.0 5.0 0.8
Salmons13 a Heidelberg 0,5 0.8 10.7 0.2
Pseudomonas aeruginosa >200 >200 >200 >200
Seuraavassa taulukossa VI on esitetty tyypillisten 3«kloori-3-kefem-yhdisteiden teho erilaisiin kliinisesti eristettyihin, penisilliiniresis-tentteihin stafylokokkeihin. Teho on esitetty koeyhdisteen pienempinä esto-konsentraatioina. Pienin estokonsentraatio määritettiin gradienttilevykokeen avulla.
9 63035
Taulukko VI
Substituoidun 7-( fenyyliglysyyliamido )-3-kloori-3-kefem-l+-karboksyyli-happojen antibioottinen teho penisilliiniresistenttiin stafylokokkiin.
/—\ 2H
\V_ CH-C-N-^_ ' nh2 Jci
COOH
Staphylococcus- Pienin estokonsentraatio kantal) (^ig/ml)
R 3-OH 1+-0H 1+-C1 H
Vl+1 3.0/ 5.0/ 10.5/>20 11.5/>20 V32 3.5/ 7.0/ 18/>20 17/>20 XU00 >20/ >20/ >20/>20 >20/>20 V8U 0.5/ 0.6/ 3.0/>20 2.7/15
Xl.l 0.1+/ 0.6/ 0.1+/0.7 0.1+/1.0 1) Kirjaimet ja numerot tarkoittavat kliinisesti eristettyjä, penisilliini esistenttejä stafylokokkikantoja.
2) Sarakkeissa vinoviivaa edeltävä arvo tarkoittaa pienintä estokonsent-raatiota ilman ihmisveriheraa. Mahdollinen arvo vinoviivan jälkeen tarkoittaa pienintä estokonsentraatiota ihmisveriheran läsnäollessa.
63035 10
Taulukko VII
Biologiset vartailukokeet
Viistoviljelmä MIC pg/ml
Shigella E. K. A. Sai. Ser. Penisilliini sp. coli pneu- aero- heidel- mar- resistantti moniae genes berg cescens Staph.
cefaclor 0,7 0,8 0,6 0,6 0,5 21,5 3,0 cephalexin 15,0 13,5 6,9 5,2 6,3 200 6,2
Uudet yhisteet valmistetaan N-asyloimalla 7-amino-3-kloori-3-kefem-U-karboksyylihappo tai sen esteri, esim. bentsyyli-, p-metoksibentsyyli-, p-nitro-bentsyyli-, difenyylimetyyli-, 2,2,2-trikloorietyyli, trimetyylisilyyli- tai t ert.-butyyli e st er i.
Asyloitäessä suojataan glysiinin aminoryhmä esimerkiksi hydrokloridi-suolana tai aminon tavanomaisilla suojaryhmillä, esim. tert.-butyylioksikar-bonyyIillä, bentsyylioksikarbonyylillä, p-nitrobentsyylioksikarbonyylillä, trikloorietoksikarbonyylillä tai trityylillä, metyyliasetoasetaatista ja asetyyliasetoasetaatista ja asetyyliasetonista muodostuneilla enamiineilla tai vastaavilla ryhmillä. Substituoidun glysiinin karboksyyliryhmän aktivoituina johdannaisina voivat olla happohalogenidit, esimerkiksi happokloridit, aktivoidut esterit, esimerkiksi pentakloorifenolin kanssa muodostuneet esterit, atsidi tai seka-anhydridi, joka on muodostunut glysiinistä, metyylikloorifor-miaatista tai isobutyyliklooriformiaatista. Aminosuojattua glysiiniä voidaan myös käyttää suoraan asyloitaessa haluttua 3-klooriesteriä käyttämällä konden-soimisaineena esimerkiksi N-etoksikarbonyyli-2-etoksi-l,2-dihydrokinoliinia (EEDK). Annetaan esimerkiksi p-nitrobentsyyli-7~amino-3-kloori-3-kefem-it-karboksylaatin reagoida N-(tert.Tbutyylioksikarbonyyli)-D-fenyyliglysiinin 63035 11 kanssa kuivassa, inertissä liuottimessa, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, jolloin muodostuu p-nitrobentsyyli-7-(D-fenyyliglysyyliamido)-3-kloori-3-kefem-U-karboksylaatti.
Asyloitaessa 7-amino-3-kloori-3-kefem-U-karboksyylihappoja tai este-reitä voidaan yleensä käyttää mitä tahansa tunnettua amidin kytkemismenetelmää. Aktivoidun johdannaisen ollessa happohalogenidi asylointi suoritetaan vety-halogenidiakseptorin, esimerkiksi natriumbikarbonaatin, pyridiinin, natrium-bisulfiitin tai alkyleenioksidin, esimerkiksi propyleenioksidin läsnäollessa. Käytettäessä asyloinnissa seka-anhydridiä tällainen voidaan valmistaa käyttämällä N-etoksikarbonyyli-2-etoksi-l,2-dihydrokinoliinia (EEDK). Käytettäessä N-suojattua fenyyli-, tai tienyyliglysiiniä asylointi voidaan suorittaa kon-densoimisaineen, esimerkiksi Ν,Ν'-disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa.
Esimerkkejä keksinnön mukaisia yhdisteitä valmistettaessa käytettävistä substituoiduista glysiineistä ovat D-fenyyliglysyylikloridihydrokloridi, D-4-hydroksifenyyliglysyylikloridihydrokloridi, pentakloorifenyyli-D-fenyyli-(N-tert.-butyylioksikarbonyyli)glysinaatti, pentakloorifenyyli-D~2-tienyyli-N-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli)glysinaatti, N-(tert.-butyylioksikarbo-nyyli)-D-fenyyliglysiini, N-(l-karbometoksi-2-propenyyli)-D-fenyyliglysiini, 3-tienyyliglysyylikloridihydrokloridi, N-(tert.-butyylioksikarbonyyli)-2-tienyyliglysiini.
Asylointi suoritetaan inertissä liuottimessa, esimerkiksi asetonissa, asetonitriilissä, dimetyyliformamidissa tai metyleenikloridissa ja edullisesti lämpötilassa noin välillä -20° ja +20°C. Esimerkiksi 7-(E>-fenyyliglysyyli-amido]-3-kloori-3-kefem-H-karboksyylihappo valmistetaan antamalla D-fenyyli-glysyylikloridihydrokloridin reagoida p-nitrobentsyyli-7-amino-3-kloori-3-kefem-k-karboksylaatin kanssa asetonitriilissä propyleenioksidin läsnäollessa. Sitten esteriryhmä poistetaan hydrogenolysoimalla.
Esimerkkejä kaavan II mukaisista lähtöaineina käytetyistä 7-amino-3-kloori-3-kefem-U-karboksyylihapoista ja estereistä ovat 7-amino-3-kloori-3-kefem-it-karboksyylihappo, p-nitrobentsyyli-7"-amino-3-kloori-3-kefem-U-karb-oksylaatti j a difenyylimetyyli-7-amino-3-kloori-3-kefem-U-karboksylaatti.
63035
Kaavan II mukaisia 7-amino-3-kloori-3-kefein-n-karboksyylihappoja ja estereitä voidaan valmistaa seuraavasti. 7-asyyliamidokefalosporaanihappo tai sen esteri muutetaan 7-asyyliamido-3-eksometyleenikefam-U-karboksyyli-hapoksi tai esteriksi. Sitten 3-eksometyleenikefsmyhdisteen esteri hapetetaan otsonilla, jolloin välituotteena muodostuu 3-eksometyleeniryhmän sisältävä otsonidi, josta hajottaessa muodostuu 7-asyyliamido-3-hydroksi-3-kefem-U-karboksyylihappoesteri. Sitten 3-hydroksi-3-kefemesteri kloorataan, jolloin saadaan vastaava 3-kloori-3-kefem. 3-kloorikefemin 7-asyyliryhmä poistetaan hyvin tunnetun sivuketjupilkkoamisreaktion avulla käyttäen fosforipenta-kloridia pyridiinissä, jolloin saadaan sivuketjun iminokloridijohdannainen. Iminokloridin annetaan reagoida alkoholin, esimerkiksi metanolin kanssa imino-eetteriksi, joka helposti hydrolysoituu 7-amino-3-kloori-3-kefem-i+-karboksyy-lihappoesteriksi.
Klooraus suoritetaan lisäämällä halogenoimsiaine 3-hydroksi-3-kefem-esterin liuokseen kuivassa DMF:ssä lämpötilassa noin 5°-15°C ja reaktio-seoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa U-8 tuntia ja kauemmin. Aluksi reaktio on eksoterminen ja alussa siis reaktioastiaa jäähdytetään jäävesi-hauteessa ja loput reaktiosta tapahtuu lämpötilassa noin 25°C. Ennen käyttöä DMF edullisesti kuivataan molekyyliseulan avulla. Joskin reaktio voidaan suorittaa DMF:n ollessa liuottimena, DMF:n ohella voidaan käyttää toistakin liuotinta. DMF:n lisäksi voidaan käyttää esimerkiksi tetrahydrofuraania, dioksaaniä, metyleenikloridia, dimetyyliaset amidia tai dimetyylisulfoksidia.
3-kloori-3-kefemesterit eristetään reaktioseoksesta kaatamalla seos vesi-etyyliasetaattiseokseen ja eristämällä tuotteen sisältävä orgaaninen faasi. Orgaaninen faasi pestään, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin 3-kloori-3-kefemesteri saadaan amorfisena jäännöksenä. Monissa tapauksissa tuote saadaan kiteytymään hiertämällä jäännöstä eetterissä tai n- heksaanissa.
7-asyyliamido-3-kloori-3-kefem-U-karboksyylihappoesterien yllä kuvatun valmistuksen jälkeen vastaavat 7-amino-3-kloori-3-kefem-U-karboksylaatti-happoesterit saadaan suorittamalla 7-asyyliamidosivuketjun hyvin tunnettu N-deasylointi. Esimerkiksi 7-asyyliamido-3-kloorikefalosporiiniesterin annetaan reagoida fosforipentakloridin kanssa metyleenikloridissa pyridiinin läsnäollessa, jolloin saadaan iminokloridivälituote. Sitten iminokloridin annetaan reagoida alkoholiliuottimen, esimerkiksi metanolin tai isobutanolin kanssa 13 63035 vastaavaksi iminoeetteriksi. Iminoeetteri hydrolysoidaan, jolloin saadaan 7-amino-3'<‘kloori-3-kefem-l+-karboksyylihappoesteri hydrokloridisuolanaan.
Kuten aikaisemmin mainittiin, voidaan 7-amino-3-kloorilähtöaine asy-loida joko vapaana happona tai vastaavana esterinä. 7-amino-3-klooriytimen asylointi tapahtuu yllä kuvatulla tavalla.
Valmistettaessa keksinnössä käytettäviä lähtöaineita ja uusia yhdisteitä annetaan erään suoritusmuodon mukaan 7-fenoksiasetamidokefalosporaani-hapon reagoida tiourean kanssa isotiouroniumsuolaksi poistamalla kefalo-sporaanihapon dihydrotiatsiinirenkaan 3-asemassa oleva asetoksiryhmä. Sitten isotiouroniumsuolan annetaan reagoida sinkin ja 90-prosenttisen muurahaishapon ylimäärän kanssa dimetyyliformamidin läsnäollessa lämpötilassa noin 25°C, jolloin saadaan 7-fenoksiasetamido-3-eksometyleenikefam-U-karboksyyli-happo. 3-eksometyleenikefamkarhoksyylihappo esteröidään p-nitrobentsyyli-bromidilla vetyhalogenidiakseptorin läsnäollessa, jolloin saadaan 3-ekso-metyleenikefam-i+-karboksyylihappo-p-nitrobent syyliest eri. Sitten 3-ekso-metyleenikef sanesteri otsonoidaan metyleenikloridissa lämpötilassa noin ~70°C ja otsonolyysiseosta käsitellään rikkidioksidilla otsonidivälituotteen hajottamiseksi, jolloin saadaan p-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefem-l+-karboksylaatti. Sitten 3-hydroksiesterin annetaan reagoida fosforitri-kloridin kanssa kuivassa DMF:ssa, jolloin saadaan p-nitrobentsyyli-7-fenoksi-asetamido-3-kloori-3-kefem-U-karboksylaatti. Sitten 3-klooriesterin annetaan reagoida metyleenikloridissa fosforipentakloridin kanssa pyridiinin läsnäollessa, jolloin heti syntyy iminokloridivälituote, jonka annetaan reagoida metanolin kanssa vastaavaksi iminoeetterivälituotteeksi. Lisättäessä reaktioseokseen yettä iminoeetteri hajoaa ja muodostuu p-nitrobentsyyli-7-amino-3-kloori-3-kefem-karboksylaatti. Sitten 7-amino-3-kloori-3-kefem-U-karboksyylihappoesteri voidaan yllä kuvatulla tavalla asyloida D-fenyyliglysyylikloridihydrokloridilla tai aminosuojatulla D-fenyyliglysiinijohdannaisella, jolloin saadaan 7-(L-fenyyli-glysyyliamido)-3-kloori-3-kefem-lt-karboksyylihappo-p-nitrobentsyyliesteri tai sen N-suojattu johdannainen, «^-aminosuojaryhmän ja C^-karboksyyliesteriryhmän poistamisen jälkeen saadaan 7-(D-fenyyliglysyyliamido)-3-kloori-3-kefem-H-karboksyyli-happo. Lähtöaineen valmistuksen yllä olevasta kuvauksesta havaitaan, että tässä kuvattujen 7-amino-3-kloori-3-kefem-U-karboksyylihappojen valmistuksessa voidaan käyttää lukuisia tunnettuja 7-asyyliamidokefalosporaanihappoja.
. lh 63035 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettu edullinen yhdiste on sellainen, jossa R on fenyyli sekä sen farmakologisesti hyväksyttävät, myrkyttömät suolat. 7-(D-£*-fenyyliglysyyliamido)-3-kloori-3-kefem-U-karboksyylihappo on suositeltava yhdiste.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden erään toisen edullisen ryhmän kaavassa R on hydroksifenyyli, sekä yhdisteiden farmakologisesti hyväksyttävät, myrkyttömät suolat. Tästä yhdisteryhmästä on esimerkkeinä: 7-(D-<7c-U-hydroksifenyyliglysyyliamido)-3-kloori-3-kefem-4-karboksyyli-happo ja 7-(D-c^-3-hydroksifenyyliglysyyliamido)-3-kloori-3-kefem-U-karhoksyyli-happo.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettu erittäin suositeltava antibiootti on 7-(D-fenyyliglysyyliamido)-3-kloori-3-kefem-U-karboksyylihappo.
Lähtöaineiden valmistus p-nitrobentsyyli-7-amino-3-metyleenikefam-U-karboksylaattt;iiydrokloridi Liuokseen, jossa oli 965 mg (2 mmoolia) p-nitrobentsyyli-7-fenoksi-asetamido-3-metyleenikefam-U-karboksylaattia 10 ml:ssa metyleenikloridia lisättiin 175 mg kuivaa pyridiiniä ja U60 mg fosforipentakloridia ja seosta sekoitettiin kuusi tuntia huoneen lämpötilassa. Seokseen lisättiin 1 ml isobutanolia ja seisotettiin 0°C:ssa yli yön. Reaktiotuote p-nitrobentsyyli-7-amino-3-metyleenikefb:m-l+-karboksylaattihydrokloridi saostui kiteisenä, saanto U30 mg (58 %).
Alkuaineanalyysi C^H^gN^O^SCl
Laskettu: C, 1*6,69; H, H,18; N, 10,89
Saatu: C, U6,l*0; H, U,20; N, 10,62 IR (Nujolissa): karbonyyliabsorptio 5,65 (/3-laktaami) ja 5,75 (esteri) mikronia.
NMR (DMSO dg): signaalit 6,3** (2d, 2H, Cg-Hg), U,98 (d, 1H, Cg-H), 1*»7-1t,1t (m, 6h, Cu-H, esteri CHg, C^-CHg ja C^-H), 2,U-1,6 (m, Uh, aromaat tinen H) tau.
p-nitrobentsyyli-7-amino-3-hydroksi-3-kefem-U-karboksylaattihydro- kloridi
Liuosta, jossa oli H g p-nitrobentsyyli-7-amino-3-metyleenikefam-U-karboksylaattihydrokloridia 620 ml:ssa metanolia jäähdytettiin kuivajää-asetonihauteessa ja otsonia kuplitettiin kylmän liuoksen läpi noin 20 minuut- 63035 15 tia. Otsonin ylimäärä poistettiin kuplittamalla liuoksen läpi typpeä ja lisättiin 10 g natriumbisulfiittia.
Reaktioseosta sekoitettiin tunti jäähaudelämpötilassa, jolloin kalium-jodidi-tärkkelyskoe oli negatiivinen.
Seos haihdutettiin vakuumissa ja reaktiotuote saatiin keltaisena, amorfisena jäännöksenä. Tämä kiteytettiin asetonista, jolloin saatiin3,l+ g p-nitrobentsyyli-7-amino-3-hydroksi-l+-kefem-l+-karboksylaattihydrokloridia kiteisenä asetonisolvaattina.
IR (Nujolissa): karbonyyliabsorptio 5»6θ i/3 -laktaami) ja 6,0U (esterikarbonyylivety liittyneenä 3-hydroksiin) mikronia.
NMR (DMSO dg): signaalit 7,92 (s, 3H 1/2 moolia asetonia), 6,22 (2d, 2H, C2-H2), 5,07 (d, 1H, CgH) 1+,8-1+,5 (m, 3H, esteri CHg ja C^H), 2,1+-1,6 (m, 1+H, aromaattinen H) tau.
p-nitrobentsyyli-7-amino-3-kloori-3-kefem-l+-karboksylaattihydro- kloridi
Liuokseen, jossa oli 500 mg p-nitrobentsyyli-7_Z2-(2-tienyyli)-aset-amido7-3-kloori-3-kefem-l+-karboksylaattia 6 ml:ssa metyleenikloridia lisättiin 95 mg kuivaa pyridiiniä ja 237 mg fosforipentakloridia. Reaktioseosta sekoitettiin puolitoista tuntia huoneen lämpötilassa, jäähdytettiin sitten jäävesihauteessa noin Soseen ja lisättiin 0,6 ml isobutyylialkoholia. Jatkuvasti jäähdyttäen ja sekoittaen reaktiotuote p-nitrobentsyyli-7~amino-3-kloori-3-kefem-l»-karboksylaattihydrokloridi kiteytyi reaktioseoksesta. Tuote suodatettiin, pestiin kylmällä metyleenikloridilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 200 mg kiteistä tuotetta, sp. noin l68°C hajoten.
Alkuaineanalyysi C^H^CIN^O^S . HC1
Laskettu: C, Ui,39; H, 3,20; N, 10,3U; Cl, 17,U5 Saatu: C, Ui.ll+; H, 3,31; N, 10,1+1+; Cl, 17,29 IR (Nujolissa): absorptio 5»55 (/3-laktaamikarbonyyli) ja 5,78 (esterikarbonyyli) mikronia.
UV (pH 7-puskuri): ^maks. = 268 T’ 13 800 16 63035 NMR (DMSO dg): signaalit 5,97 (s, 2H, Cg-H ), (m, i+H, Cg-H, C^-H ja esteri CH2) ja 2,35 - 1,6 (q, 1+H, aromaattinen H) tau.
7-amino-3-kloori-3-kefem-it-karboksyylihappo
Liuokseen, jossa oli 750 mg (1,85 mmoolia)' p-nitrobentsyyli-7-amino-3-kloori-3-kefem-it-karboksylaattihydrokloridia 20 ml:ssa tetrahydrofuraania ja UO ml :ssa metanolia lisättiin suspensio, jossa oli 750 mg esipelkistettyä, 5 $:sta palladium-hiilikatalyyttiä 20 ml:ssa etanolia ja suspensiota hydrat-tiin vetypaineessa 3,5 aty it 5 minuuttia huoneen lämpötilassa. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja pestiin THF:llä ja vedellä. Suodos ja kata-lyyttipesut yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin vesi-etyyliasetaattiseokseen ja pH säädettiin arvoon 3. Liukenematon tuote eristettiin suodattamalla ja hierrettiin asetonissa. Tuote kuivattiin, jolloin saatiin 115 mg 7-amino-3-kloori-3-kefem-it-karboksyylihappoa.
IR (Nujolissa): absorptio 5,6l (fb -laktaamikarbonyyli) ja 6,2 (karboksyy1ihappo).
NMR (DgO-NaHCO^): signaalit 6,25 (ABq, 2H, Cg-Hg), it,88 (d, 1H, Cg-H) ja i+, (d, 1H, C^-H) tau.
UV (pH 7-puskuri): = 265 Ψ· e - 7550·
Difenyylimetyyli-7-amino-3-kloorj-3-kefem-U-karboksylaatti Liuokseen, jossa oli 525 mg difenyylimetyyli-7-/2-(2-tienyyli)-aset-amidq7-3-kloori-3-kefem-U-karboksylaattia 20 ml:ssa metyleenikloridia lisättiin 0,1 ml kuivaa pyridiiniä ja 237 mg fosforipentakloridia. Reaktioseosta sekoitettiin kaksi tuntia huoneen lämpötilassa ja jäähdytettiin sitten jää-vesihauteessa. Kylmään seokseen lisättiin 0,6 ml isobutanolia ja 30 minuutin kuluttua reaktioseos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, liuosta pestiin 5 $:lla natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä ja kuivattiin. Kuivattu liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä hierrettiin eetterissä, jolloin saatiin 190 mg 3-klooriydinesteriä, difenyylimetyyli-7~amino-3-kloori-3-kefem-it-karboksylaattia.
IR (Nujolissa): absorptio 5,7 ja 5,9 (β-laktaami ja esterikarbonyyli) mikronia.
NMR (CDC13): signaalit 6,35 (ABq, 2H, Cg-Hg), it,78 (2d, 2H, Cg-H ja C^-H), 3,05 (s, 1H, esteri CH) ja 2,65 (s, 10H, aromaattinen H).
IT
63035
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
Esimerkki 1 7~(D-jpA-fenyyliglysyyliamido)-3-kloori-3-kefem-4-karboksyylihappo
Suspensioon, jossa oli 280 mg (1,2 mmoolia) 7-amino-3-kloori-3-kefem- 4-karboksyylihappoa 14 ml:ssa asetonitriiliä lisättiin huoneen lämpötilassa sekoittaen 0,5 ml N,0-bis-(trimetyylisilyyli)-asetamidia muodostamaan edellisen liukenevan disilyylimetyylijohdannaisen. Liuos jäähdytettiin 0°C:seen ja lisättiin hitaasti seka-anhydridiliuokseen, joka oli muodostunut antamalla reagoida 4o8 mg (1,5 mmoolia) natrium-metyyli-3-G**-karboksibentsyyliamino-krotonaattia ja l6l mg (1,7 moolia) metyylikloroformaattia kahden dimetyyli-hentsyyliamiinitipan läsnäollessa 7 ml:ssa asetonitriiliä. Seosta sekoitettiin kaksi tuntia jäähaudelämpötilassa, lisättiin 1 ml metanolia ja seos suodatettiin liukenemattomien epäpuhtauksien poistamiseksi. Suodokseen lisättiin 2 ml vettä ja pH säädettiin hetkeksi arvoon 1,5 enamiiniestoryhmän poistamiseksi ja sitten arvoon 4,5 trietyyliamiinilla. Kun vielä oli sekoitettu tunti jäähaudelämpötilassa reaktiotuote 7~(D-<9t-fenyyliglysyyliamido)-3-kloori- 3-kefem-4-karboksyylihappo (kahtaisioni) saostui reaktioseoksesta kiteisenä. Tuote suodatettiin, pestiin asetonitriilillä ja kuivattiin vakuumissa, saanto 200 mg.
Tuotteella on seuraavat fysikaaliset ominaisuudet:
Alkuaineanalyysi C^H^N^O^SCl . 1/2 H20
Laskettu: C, 47,80; H, 4,01; N, 11,15; Cl, 9,40
Saatu: C, 1+7,55; H, 4,12; N, 10,98; Cl, 9,21 IR (Nujolissa): absorptio 2,9 (amidi NH), 5,70 (/?-laktaamikarbonyyli), 5,95 (amidikarbonyyli) ja 6,28 (karboksylaatti) mikronia.
MR (DgO/DCl): signaalit 6,5 - 6,7 (ABq, 2H, CgH ), 4,84 (d, 1H, Cg-H), 4,26 (d. 1H, Ογ-H) ja 2,44 (s, 5H, aromaattinen H) tau.
UV (pH 7-puskuri): = 265 nyi, £ 6800.
Esimerkki 2
Liuokseen, jossa oli 500 mg (1,85 mmoolia) natriummetyyli-3-cX-karb-oksibentsyyliaminokrotonaattia (muodostunut fenyyliglysiinistä ja metyyli-asetoasetaatista) 20 ml:ssa asetonitriiliä lisättiin 4 tippaa dimetyyli-bentsyyliamiinia ja liuos jäähdytettiin sekoittaen kuivajää-hiilitetraklo-ridiseoksessa. Kylmään liuokseen lisättiin hitaasti 184 mg (1,95 mmoolia) metyylikloroformaattia seka-anhydridin muodostamiseksi. Kahdenkymmenen minuu- 18 63035 tin kuluttua lisättiin esijäähdytetty liuos» jossa oli 750 mg (l>85 mmoolia) p-nitrobentsyyli-7-amino-3-kloori-3-kefem-4-karboksylaattia ja 188 mg (1,85 mmoolia) trietyyliamiinia 40 ml:ssa asetonia. Lisäys kesti kolme minuuttia ja sitten reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia kylmässä ja kaksi tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos suodatettiin liukenemattomien epäpuhtauksien poistamiseksi ja haihdutettiin vakuumissa. Reaktio-tuotejäännös liuotettiin etyyliasetaatin ja veden seokseen ja liuoksen pH säädettiin arvoon 7. Orgaaninen kerros eristettiin ja pestiin vedellä. Magnesiumsulfaatin päällä kuivaamisen jälkeen orgaanista kerrosta konsentroitiin vakuumissa pieneen tilavuuteen. Kun konsentraattiin oli lisätty n-hek-saania, reaktioseoksesta saostui 620 mg p-nitrobentsyyli-7-[N-(l-karbometok-si-2-propanyyli)-D-a-fenyyliglysyyliamido]-3-kloori-3-kefem-4“karboksylaat-tia.
tuotteen alkuaineanalyysi ja NMR-spektri olivat seuraavat:
Alkuaineanalyysi C27H26N4°8SC1
Laskettu! C, 53,87? H, 4,35? N, 9,31
Saatu: C, 54.05? H, 4,13? N, 9,36.
HMR (DMSO dg): signaalit 8,20 (s, 3H, enamiini CH^), 6,60 (ABq, 2H, 6,45 (s, 3H, esteri CH^), 5,48 (s, 1H, enaamiinivinyyli H), 4,90- 4,1 (m, 5H, Cg-H, Ογ-Η, oc-CH ja esteri CHg) ja 3,10-1,5 (m, 9H» aromaattinen H) tau.
Tuote, 540 mg (0,9 mmoolia) liuotettiin 40 ml:aan asetonitriiliä, joka sisälsi 20 ml vettä ja liuos jäähdytettiin jää-vesiseoksessa, hapotet-tiin hetkeksi pH-arvoon 1,5 ja pH säädettiin sitten arvoon 2,5· Seos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 40 mitään tetrahydrofuraania ja 80 mitään metanolia.
Liuokseen lisättiin 540 mg 5 $*sta palladium-hiilikatalyyttiä (esipelkistetty 43 minuuttia huoneen lämpötilassa 20 mltssa etanolia vety-paineessa 3,5 aty) ja liuosta hydrattiin 2,5 tuntia huoneen lämpötilassa vetypaineessa 3,5 aty. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja pestiin suodattimena metanolilla, THFtllä ja vedellä. Suodos ja pesunesteet yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Reaktiotuotejäännös liuotettiin veden ja etyyliasetaatin seokseen ja liuoksen pH säädettiin arvoon 4,3· Vesifaasi eristettiin, pestiin etyyliasetaatilla ja haihdutettiin tilavuuteen n. kaksi ml. Jäähdytettäessä kylmästä konsentraatista saostui 65 mg 7-(D-a-femyyliglysyyliamido)-3-kloori-3-kefem-4-karboksyylihappoa.
Esimerkki 3
Suspensioon, jossa oli 3,0 g (8,1 mmoolia) p-nitrobentsyyli-7-amino- 19 63035 3-kloori-3-kefem-4-karboksylaattia 200 ml:sea tetrahydrofuraania (kuivattu molekyylisiivilän läpi) lisättiin 2,1 g (8,3 mmoolia) N-(tert.-butyyli-oksikarbonyyli)-D-<x-fenyyliglysiiniä ja 2,0 g (8,3 mmoolia) N-etoksikarbo-nyyli-2-etoksi-l,2-dihydrokinoliinia (EEDK). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yli yön ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaatin ja veden seokseen ja orgaaninen faasi eristettiin. Orgaaninen faasi jäähdytettiin ja pestiin peräkkäin kylmällä, 5 %:lla natriumbikarbonaattivesiliuoksella, kylmällä, 3 $:lla kloorivetyhappoliuok-sella ja vedellä. Pesty liuos kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, suodatettiin ja konsentroitiin haihduttamalla vakuumissa tilavuuteen n. 30 ml. Konsentraatista saatiin kiteisenä 3,7 g (63 #) p-nitrobentsyyli-7“[D-2-(tert.-butyylioksikarbamido)-2-fenyyliasetamido]-3-kloori-3-kefem-4-karbok-sylaattia. Tuotteen toinen, n. 2 g painava saanto saatiin konsentroimalla suodosta lisää ensimmäisen saannon suodattamisen jälkeen.
Alkuaineanalyysi C0„H_„C1N.0QS
<( 40
Laskettu: C, 53*78; H, 4,51; N, 9.29
Saatu: C, 52,66; H, 4*36; N, 8,88.
UV (asetonitriill): \ - 268 mp, e - 17 100.
IR. Tuotteen IR-spektreissä havaittiin seuraavat tunnusomaiset absorptiohiput: amidi RH absorptiohuippu 3*05 mu ja karbonyyliabsorptiohui-put 5*59» 5*75 ja 6,0 mp.
NMR (CDClj): signaalit 8,60 (s, 9H, t-BOC), 6,45 (ABq, 2H, Cg-Hg), 5,03 (d, 1H, C6-H), 4,67 (s, 3H, α-CH, esteri CHg), 4,12 (m, 3H, C?-H, amidi RH) ja 2,72-1,74 (m, 10H, aromaattinen H, amidi HH)-tau.
Liuokseen, jossa oli 3,0 g (5*0 mmoolia) tuotetta 15 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania (kuivattu molekyylisiivilän läpi) ja 185 ml metanolia lisättiin 3 S esipelkistettyä, 5 %:sta palladium-hiilikatalyyttiä. Katalyytti esipelkistettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa etanolissa vetypai-neessa 3*5 aty. Ssipelkistetyn katalyytin lisäämisen jälkeen tuotetta hyd-rattiin tunti huoneen lämpötilassa vetypaineessa 3*5 aty. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja pestiin suodattimena tetrahydrofuraanilla ja metanolilla. Suodos ja pesunesteet yhdistettiin ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja lisättiin vettä. Seoksen pH säädettiin arvoon 7 lisäämällä 1-n natriumhydroksidiliuosta. Vesifaasi eristettiin ja pestiin etyyliasetaatilla. Sitten vesifaasin päälle kaadettiin etyyliasetaattia ja tiirattiin takaisin pH-arvoon 2,5 1-n kloorivetyhapolla. Orgaaninen faasi eristettiin vesifaasista, pestiin vedellä ja kuivattiin 20 63035 magnesiumsulfaatin päällä. Kuivattu orgaaninen faasi haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin reaktiotuote 7-[D-2-(tert.-butyylioksikarbami-do)-2-fenyyliasetamido]-3-kloori-3-kefem-4-karboksyylihappo kuivana, kiinteänä aineena. Tuote kiteytettiin 70 mltsta eetteriä ja 20 ml:sta petroli-eetteriä, jolloin saatiin 1,75 g (75 $) kiteistä tuotetta.
Alkuaineanalyysi C20H22ClNj0gS
Laskettu: C, 51*34» H, 4»74f N, 6,98} Cl, 7*58
Saatu: C, 51,02? H, 4,96; N, 8,75? Cl, 7,30.
UV (asetonitriili): \ maicB “ 268 mp * ε - 7400.
NMR (CDClj): signaalit 8,55 (e, 9H, t-BOC), 6,48 (ABq, 2H, Cg-Hg), 5,0 (d, 1H, Cg-H), 4,63 (d, 1H, α-CH), 4,25 (q, 1H, C?-H), 3,90 (d, 1H, amidi NH) ja 2,59 (β, 5H, aromaattinen Ξ) tau.
Liuokseen, jossa oli 420 mg (2,2 mmoolia) p-tolueenisulfonihappoa 5 mliesa asetonitriiliä lisättiin 468 mg (l mmooli) kiteistä hydrogenolyy-situotetta. Liuosta seisotettiin n. 16 tuntia huoneen lämpötilassa ja sitten laimennettiin 0,5 ml:11a vettä. Liuoksen pH säädettiin arvoon 4,8, jolloin liuoksesta saostui 329 mg (87 %) kiteistä, vapautettua tuotetta 7-(D-fenyyliglysyyliamido)-3-kloori-3-kefem-4-karboksyylihappoa. Tuote eristettiin suodattamalla ja kuivattiin.
Alkuaineanalyysi C,ΕΗΊ .CIN^O.S . l/2 H„0 •O i4 ? 4 2
Laskettu: C, 47,80; H, 4,01; N, 11,15? Cl, 9,40
Saatu: C, 48,04? H, 3,82? N, 11,18? Cl, 9,70.
Esimerkki 4
Myös antibioottinen yhdiste 7-(D-fenyy1iglysyyliamido)-3-kloori-3-kefem-4-karboksyylihappo valmistettiin p-nitrobentsyyli-7-[l>-2-(tert.-butyy-liok8ikarbamido)-2-fenyyliasetamido]-3-kloori-5-kefem-4-karbokeylaatin avulla edellisen esimerkin vapauttamismenetelmälle vaihtoehtoisen menetelmän avulla. Tässä menetelmässä poistetaan ensin tert.-butyylioksikarbonyyliami-nosuojaryhmä ja sitten p-nitrobentsyyliesteriryhmä pilkotaan sinkillä ja kloorivetyhapolla dimetyyliformamidiesa. Tätä vaihtoehtoista valmistusta kuvataan seuraavissa luvuissa.
Liuokseen, jossa oli 2,4 g (12,6 mmoolia) p-tolueenisulfonihappoa 60 ml:ssa asetönitriiliä lisättiin 3,6 g (6 mmoolia) p-nitrobentsyyli-7~[B- 2-(tert.-butyylioksikarbamido)-2-fenyyliasetamido]-3-kloori-3-kefem-4-karboksylaattia. Heaktioseosta sekoitettiin n. 15 tuntia huoneen lämpötilassa, jona aikana amino-vapautettu tuote p-nitrobentsyyli-7-(L-fenyyligly-syyliamido)-3-kloori-3-kefem-4-karboksylaatti saostui kiteisenä p-tolueeni-sulfonihapposuolana.
21 63035
Tuote suodatettiin, pestiin asetonitriilillä ja kuivattiin vakuumis-sa, saanto 3,1 g (81 $).
Alkuaineanalyysi C^Hg^ClN^O^S,,
Laskettu: C, 51,58? H, 4,06? N, 8,29? Cl, 5.25
Saatu: C, 51.51* H, 4,14» E, 8,12? Cl, 5,60.
IE (kloroformi): karbonyyliabsorptiohuiput 5,61, 5.80 ja 5*95 mu, toeylaattisuolan absorptiohuippu 6,29 mji.
ΕΜΕ (DMSO dg): signaalit 7,70 (s, 3H, p-tolueenisulfonihapposuola-CHj), 6,61 (s, 3H, sivuketju BH^), 6,20 (A£q, 2H, Cg-Hg), 4.94 (leveä sing-letti, 1H, a-CH), 4,80 (d, 1H, Cg-H), 4,51 (s, 2H, esteri CHg), 4,08 (q, 1H, Ογ-Ξ), 2,95-1,62 (m, 14H, aromaattinen H ja amidi EH) ja 0,32 (d, 1H, amidi MH).
Yllä kuvatulla tavalla saatu amino-vapautettu p-tolueenisulfoni-Happosuola de-esteröitiin seuraavasti antibioottiyhdisteen saamiseksi. Liuosta, jossa oli 1,5 g (2,2 mmoolia) yllä saatua, amino-vapautettua p-to-lueenisulfonihapposuolaa 10 ml:esa kuivaa dimetyyliformamidia (kuivattu molekyylisiivilän läpi) jäähdytettiin jää-alkoholihauteessa. Kylmään liuokseen lisättiin 2 ml konsentroitua kloorivetyhappoa. Kylmään liuokseen lisättiin annoksittain 400 mg (6,1 mmoolia) sinkkipölyä n. 15 minuutin aikana. Eeaktioseosta sekoitettiin kylmässä 30 minuuttia ja sen annettiin sitten lämmetä huoneen lämpötilaan sekoitusta jatkaen. Eeaktioseosta sekoitettiin n. tunti huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen suodatettiin. Suodok-sen pH säädettiin arvoon 6,8 trietyyliamiinilla. Tuote 7-(D-fenyyliglysyyli-amido)-3-kloori-3-kefem-4-karboksyylihappo saostui kahtaisionin bisdimetyy-liformamidisolvaatin valkoisina kiteinä. Tuote suodatettiin, pestiin 10 ml:11a kylmää dimetyyliformamidia ja 6 ml:11a dietyylieetteriä. Pesty tuote kuivattiin vakuumissa, saanto 800 mg (71 $).
Alkuaineanalyysi G21S28C1N5°6S *
Laskettu: C, 49,07? H, 5,49? E, 14,63? Cl, 6,90
Saatu: C, 48,84? H, 5,53? E, 13,48? Cl, 7,18.
UV (asetonitriili): y - 265 mji e - 6000.
Elektrometrinen titraus (66 DMF-vesiliuos) pKft 4,55 ja 7,2.
EMS (DgO/DCl): signaalit 6,34 (2β, 6H, DMP-CHj), 6,33 (ABq, 2H, Cg-Hg), 4,85 (d, 1H, Cg-H), 4,64 (s, 1H, oc-CH), 4,27 (d, 1H, 0?-Η), 2,41 s, 5Ξ, aromaattinen H) ja 1,84 (e, 2H, LMF-CH) tau.
22 63035
Esimerkki 5 7-(l>-3-hydrokeifenyyliglyeyyliamido)-3-kloori-3-kefem-4-karbokeyyli- happo
Annettiin reagoida 2*9 g (li mmoolia) N-(tert.-butyylioksikarbo-nyyli)-D-3-hydroksifenyyliglysiiniä, 3,7 g (10 mmoolia) p-nitrobentsyyli-7-amino-3-kloori-3-kefem-4-karboksylaattia ja 2,6 g (10,5 mmoolia) kytkemis-reagene8ia EEDK. Reaktio suoritettiin ja tuote eristettiin esimerkin 3 asyloimismenetelmän yhteydessä kuvattujen menetelmien avulla. Eetterissä hiertämisen jälkeen saatiin 2,8 g (46 i») amorfista, kiinteätä ainetta.
Alkuaineanalyysi Cg^Eg^ClN^O^S
Laskettu: C, 52,39; H, 4*40$ N, 9,05
Saatu: C, 52,16; E, 4,59; N, 8,79* UV (asetonitriili): ^ makg< - 270 ap, ε - 17 200.
NMR (CDClj): signaalit 8,59 (s, 9H, T-BOC), 6,50 (ABq, 2H, Cg-Bg), 5,06 (d, 1H, C6-H), 4,66 (s, 1H, a-CH), 4,09 (m, 2H, C?-B), 3,54-1,70 (m, 9H, aromaattinen H, amidi NE) taa.
3,5 g (5,6 mmoolia) tuotetta p-nitrobentsyyli-7-[D-2-(tert.-butyyli-oksikarbamido)-2-(3-hydroksi)-fenyyliasetamido]-3-kloori-3-kefem-4-karboksy-laattia hydrattiin etanolissa, kun mukana ali esipelkistettyä, 5 #*eta palladium-hiilikatalyyttiä seuraten esimerkin 3 de-esteröintimenetelmää. Tuote 7-[D-2-(tert.-butyylioksikarbamido)-2-(3-hydrokei)-fenyyliasetamido]- 3-kloori-3-kefem-4-karbokeyylihappo saatiin kiteisenä hiertämällä amorfista, epäpuhdasta tuotetta heksaanin dietyylieetteriliuoksessa, saanto 1,5 g (55 *).
UV (asetonitriili): y Tna^g ^ 272 myi, ε - 8280
Elektrometrinen titraus (66 $ IMF-vesi liuos) pK 4,5·
Annettiin 1,3 g (2,7 mmoolia) yllä mainittua tuotetta reagoida 1,1 g:n (5,9 mmoolin) kanssa p-tolueenisulfonihappoa 28 ml:ssa asetonitriiliä tert.-butyylioksikarbonyylisuojaryhmän poistamiseksi. Poistaminen suoritettiin pääkohdittain esimerkin 3 menetelmän mukaan.
Tuote 7-(D-3-hydroksifenyyliglysyyliamido)-3-kloori-3-kefem-4-karbok-syylihappo kiteytyi reaktioseoksesta ja se suodatettiin ja kuivattiin vakuu-missa, saanto 700 mg (64 $>),
Alkuaineanalyysi C^B^ClNjO^S . 1 EgO
Laskettu: C, 44,63; H, 4,01; N, 10,46.
Saatu: C, 45,12; H, 4,06; N, 10,31* 63035 23 UV (pH 6-puskuri): ^ malrp *° 268 myi, ε » 9750.
HMR (DgO/DCl): signaalit 6,31 (ABq, 2H, Cg-Hg), 4,81 (d, 1H, Cg-H), 4»52 (s, 1H, a-CH), 4,26 (d, 1H, C^-H) ja 3»1“2,5 (n» 4H, aromaattinen H) taa.
Eeimerkki 6 7-(D-4-kloorifenyyliglyeyyliamido)-3-kloori-3-k*fem-4-karboksyyli- happo
Seuraten esimerkin 3 menetelmää 830 mg (2,3 mmoolia) p-nitrobent-syyli-7-afflino-3-kloori-3-kefem-4-lcarbokeylaattia asyloitiin 700 mg:11a (2,5 mmoolilla) N-tert.-butyylioksikarbonyyli-D-4-kloorifenyyliglysiiniä ja 367 mg:11a (2,3 mmoolilla) EEDK, jolloin saatiin 1,2 g p-nitrobentsyyli-7-[D-2-(tert.-butyylioksikarbamido)-2-(4-kloorifenyyliasetamido)]-3-kloori- 3- kefem-4-karboksylaattia.
1,2 g (1,9 mmoolia) tuotetta hydrattiin huoneenlämpötilassa, kun mukana oli esipelkistettyä 3 #*sta palladium-hiilikatalyyttiä p-nitrobent-syyliesteriryhmän poistamiseksi, jolloin saatiin kiteisenä 450 mg 7-[D--2-(tert.-butyyliokslkarbamido)-2-(4-kloorifenyyliasetamido)]-3-kloori-3“kefem~ 4- karboksyylihappoa. Tuote saatiin kiteisenä hiertämällä amorfista pelkis-tystuotetta dietyylieetterissä.
Alkuaineanalyysi ^Q^g^ClgNjOgS
Laskettu: C, 47,82; H, 4,21; H, 8,36; 01, 14,11.
Saatu: C, 47,75; H, 4,43l N, 8,11; Cl, 14,15·
Elektrometrinen titraus (66 56 DMF-vesiliuos) pK 4,4, näennäinen molekyylipaino 508, laskettu molekyylipaino 302.
Annettiin 430 mg (0,9 mmoolia) de-esteröityä tuotetta reagoida p-to-lueenieulfonihapon kanssa asetonitriilissä seuraten edellisten esimerkkien menetelmää tert.-butyylioksikarbonyylisuojaryhmän poistamiseksi, jolloin saatiin 160 mg (44 #) kiteistä 7-(D“4-kloorifenyyliglysyyliamido)-3-kloori- 3-kefem-4-karboksyylihappoa kahtai sionimuodossa.
Alkuaineanalyysi °15H15012W · 1 H2°
Laskettu: C, 42,86; H, 4*59; N, 9,99; 01, 16,87*
Saatu: C, 43»07; H, 3,63; N, 9,69f Cl, 16,75* UV (pH 6-puskuri): y Wfl1rff “ 265 myi, ε - 8100 \maks. - 225 >μ, ε - 13 900.
Elektrometrinen titraus (66 i» DMF-vesiliuos) pKft 4,15 jm 6,8, näennäinen molekyylipaino 407, laskettu molekyylipaino 403* 2k 63035
Esimerkki 7 7-(D-4-hydroksifenyyliglysyyliamido)-3-kloori-3-kefem-4-karboksyyli- happo
Annettiin 2,9 g (ll mmoolia) N-(tert.-butyylioksikarbonyyli)-D-4-hydroksifenyyliglysiiniä reagoida 5*7 g:n (10 mmoolin) kanssa p-nitrobent-syyli-7-amino-5“kloori-5-kefem-4-karboksylaattia ja 2,6 g:n (10,5 mmoolin) kanssa kytkemisreagenssia EEM kuivassa tetrahydrofuraanissa. Reaktio suoritettiin ja tuote eristettiin esimerkin 3 asyloimismenetelmän yhteydessä kuvattujen menetelmien avulla. Tuote 5»7 g (saanto 60 i» 5 saatiin kiteisenä kylmästä dietyylieetteristä.
Tuotteella p-nitrobentsyyli-7-[D-2-(tert.-butyylioksikarbamido)-2-(4-hydrokai)-fenyyliasetamido]-3-kloori-5-kefem-4-karboksylaatti oli seuraa-va prosentuaalinen alkuaineanalyysi ja HMR-spektri.
Alkuaineanalyysi .0nDCl £( cf 47
Laskettu: C, 52,39} H, 4,40} N, 9,05·
Saatu: C, 52,12} H, 4.26} N, 8,91.
NMR (DMSO dg): signaalit 8,62 (s, 9Hf t-BOC-CHj), 6,16 (ABq, 2H, C2-H2), 4,81 (d, 1H, Cg-H), 4,75 (d, 1H, a-CH), 4,55 (β, 2H, esteri CH2), 4,18 (q, 1H, C^-H), 7,04 ja 2,0 (2q, 8H, aromaattinen H), 0,76 (d, 1H, C^-NH) ja 0,58 (s, 1H, p-OH) tau.
2,2 g (5,5 mmoolia) tuotetta hydrattiin etanolissa, kun läsnä oli esipelkistettyä, 5 $«sta palladium-hiilikatalyyttiä p-nitrobentsyyliryhmän poistamiseksi. De-esteröity tuote 7-[D-2-(tert.-butyylioksikarbamido)-2-(4-hydroksi)-fenyyliasetamido]-3-kloori-5-kefem-4-karbok8yylihappo saatiin kiteisenä dietyylieetterin ja heksaanin seoksesta· Tuotetta saatiin yksi gramma, mikä vastaa saantoa 59 $>,
Alkuaineanalyysi C2oH22C1N3°7®
Laskettu: C, 49,64} H, 4,58} N, 8,08.
Saatu: C, 48,92} H, 4,40} N, 8,24* KMH (DMSO dg): signaalit 8,61 (s, 9H, t-BOC-CHj), 6,26 (ABq, 2H, 4,89 (*» 1H» cg”H), 5,06 (q, 4H, aromaattinen H) ja 1,20 (d, 1H, C^-NH) tau.
t-BOC-suojaryhmä poistettiin de-esteröintituotteesta antamalla tuotteen reagoida p-tolueenisulfonihapon kanssa asetonitriilissä* Yhdestä grammasta tuotetta saatiin 350 mg (40 96) lopullista tuotetta 7-(D-4-hydroksi-f enyyliglysyy1iamido)-3-kloori-3*kefem-4-karboksyylihappoa, j onka alkuaineanalyysi, UMR-spektri ja titrausarvo olivat seuraavat: 63035 25
Alkuaineanalyysi C^H^ClN^Oj-S . 1 HgO
Laskettu: C, HL,83; H, H,01; N, 10,Π6.
Saatu: C, ΠΠ.92;, H, 3.Π5; N, 10,63.
Elektrometrinen titraus (66 % DMF-vesiliuos) pK -arvot H,2, 7,7 ja 12,H, Näennäinen molekyylipaino 3ÖH, laskettu molekyylipaino 383,8.
NMR (D20/DC1): signaalit 6,32 (ABq, 2H, Cg-Hg), H,8H (d, 1H, Cg-H), H,27 (d, 1H, C -H) ja 2,79 (q, Hh, aromaattinen H) tau.
Claims (1)
- 26 63035 Pat entt ivaat imua: Menetelmä 7-(^--aminoasyyli-3-kloorikefaiosporiinijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia oraalisesti aktiivisina bakteerinvastaisina aineina ja joiden kaava on HÖH I II I s R-C-C-N----X \ 1 n NH J-N J—Cl (I) COOH jossa R on fenyyli, hydroksifenyyli tai halogeenifenyyli, tunnettu siitä, ett 7~amino-3-kloori-3-kefem-l+-karboksyylihappo tai sen esteri, jonka kaava on h2n-i— ---H J—Cl (II) C00R1 jossa R^ on vety tai karboksyylihapon suojaryhmä, joka on bentsyyli, p-metoksi-bentsyyli, p-nitrobentsyyli, difenyylimetyyli, 2,2,2-trikloorietyyli, trimetyyli-silyyli tai t-butyyli, saatetaan reagoimaan karboksyylihapon kanssa, jonka kaava on H R-C-COOH NH *2 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R^ on vety tai aminon suojaryhmä, joka on t-butyylioksikarbonyyli, bentsyylioksikarbonyyli, p-nitrobentsyylioksikarbo-nyyli, trikloorietoksikaxbonyyli tai trityyli tai metyyliasetoasetaatin ja ase-tyyliasetaatin kanssa muodostettu enamiini, sillä edellytyksellä, että molemmat ryhmät R^ ja R^ eivät voi samanaikaisesti tarkoittaa vetyä, tai sen reaktiokykyi-sen johdannaisen kanssa, ja että karboksyylihapon ja aminon suojaryhjät poistetaan. 27 Patentkrav: ^ ^ O 3 5 Forfar and e för framstalining av 7-^-ami noacyl-3-kloreef alospori n-derivat, vilka är användbara säsom oralt aktiva antibakteriella ämnen och vilka har formeln HOE I I! i s R-C-C-N--S \ I I NH2 -N—C1 (I) COOH väri R är fenyl, hydroxifenyl eller halogenfenyl, kannet ecknat därav, att en 7-amino-3- klor—3-cefem-U-karboxylsyra eller en ester därav ν-|-γΝ -"ύ^-01 (π) C00R1 väri R.j är väte eller en skyddsgrupp för karboxylsyra, vilken utgörs av bensyl, p-metoxibensyl, p-nitrobensyl, difenylmetyl, 2,2,2-trikloretyl, trimetylsilyl eller t-butyl, amsätts med en karboxylsyra med formeln H R-C-COOH NH R2 väri R har ovan angiven betydelse och R2 är väte eller en skyddsgrupp för amino, vilken utgörs av t-butyloxikarbonyl, bensyloxikarbonyl, p-nitrobensyloxikarbonyl, trikloretoxikarbonyl eller trityl eller en enamin bildad med metylacetoacetat och acetylacetat, under förutsättning, att bäda grupperna R^och R^ ioke kansamtidigt beteckna väte, eller med ett reaktivt derivat därav, och att skyddsgrupperna för karboxylsyra och amino avlägsnas*
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33538173A | 1973-02-23 | 1973-02-23 | |
| US33538173 | 1973-02-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI63035B FI63035B (fi) | 1982-12-31 |
| FI63035C true FI63035C (fi) | 1983-04-11 |
Family
ID=23311540
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI525/74A FI63035C (fi) | 1973-02-23 | 1974-02-22 | Foerfarande foer framstaellning av 7-alfa-aminoacyl-3-klorcefalosporinderivat |
| FI793178A FI793178A7 (fi) | 1973-02-23 | 1979-10-12 | 3-kloori-7- - aminoasyylikefalosporiinijohdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia välivälituotteina valmistettaessa oraalisesti vaikuttavia, 3-kloorisubstitkloorisubstituoituja kefalosporiiniantibiootteja. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI793178A FI793178A7 (fi) | 1973-02-23 | 1979-10-12 | 3-kloori-7- - aminoasyylikefalosporiinijohdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia välivälituotteina valmistettaessa oraalisesti vaikuttavia, 3-kloorisubstitkloorisubstituoituja kefalosporiiniantibiootteja. |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (4) | JPS6139313B2 (fi) |
| AR (1) | AR199510A1 (fi) |
| AT (1) | AT333953B (fi) |
| BE (1) | BE811495A (fi) |
| BR (1) | BR7401384D0 (fi) |
| CA (1) | CA1016537A (fi) |
| CH (1) | CH593988A5 (fi) |
| CS (1) | CS187409B2 (fi) |
| CY (1) | CY1043A (fi) |
| DD (1) | DD110278A5 (fi) |
| DE (1) | DE2408698C2 (fi) |
| DK (1) | DK153157C (fi) |
| EG (1) | EG11104A (fi) |
| ES (1) | ES423531A1 (fi) |
| FI (2) | FI63035C (fi) |
| FR (1) | FR2218877B1 (fi) |
| GB (1) | GB1461323A (fi) |
| GT (1) | GT197432133A (fi) |
| HK (1) | HK20080A (fi) |
| HU (1) | HU166849B (fi) |
| IE (1) | IE39046B1 (fi) |
| IL (1) | IL44262A (fi) |
| IN (1) | IN139620B (fi) |
| KE (1) | KE3027A (fi) |
| MW (1) | MW674A1 (fi) |
| MY (1) | MY8100024A (fi) |
| NL (1) | NL179057C (fi) |
| NO (2) | NO148375C (fi) |
| OA (1) | OA04809A (fi) |
| PH (1) | PH9616A (fi) |
| PL (1) | PL88702B1 (fi) |
| RO (1) | RO64663A (fi) |
| SE (1) | SE411212B (fi) |
| SU (1) | SU676166A3 (fi) |
| YU (1) | YU36970B (fi) |
| ZA (1) | ZA741191B (fi) |
| ZM (1) | ZM3574A1 (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT342197B (de) * | 1975-02-20 | 1978-03-28 | Ciba Geigy Ag | Neues verfahren zur herstellung von 3-cephemverbindungen |
| CH619233A5 (fi) * | 1975-07-31 | 1980-09-15 | Ciba Geigy Ag | |
| CH622802A5 (fi) * | 1975-08-20 | 1981-04-30 | Ciba Geigy Ag | |
| IE45158B1 (en) * | 1976-08-16 | 1982-06-30 | Lilly Co Eli | 3-chloro-cephem synthesis |
| DE3508258A1 (de) * | 1985-03-08 | 1986-09-18 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Ss-lactamantibiotika, verfahren zur herstellung und ihre verwendung als und in arzneimitteln |
| DE3509618A1 (de) * | 1985-03-16 | 1986-09-18 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Ss-lactam-antibiotika, verfahren zur herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS6436445U (fi) * | 1987-08-28 | 1989-03-06 | ||
| DE3803169A1 (de) | 1988-02-03 | 1989-08-17 | Bayer Ag | Ss-lactam-antibiotika, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als und in arzneimitteln |
| ES2010075A6 (es) * | 1989-01-10 | 1989-10-16 | Antibioticos Sa | Un procedimiento para la preparacion de compuestos de 3-cloro-cefem. |
| JP2539459Y2 (ja) * | 1991-12-18 | 1997-06-25 | 三重ホーロー株式会社 | 組立式塵芥焼却器 |
| IT1255458B (it) * | 1992-05-11 | 1995-11-02 | Col Marco Da | Procedimento per la preparazione di derivati beta-lattamici alogenati |
| ES2079327B1 (es) * | 1994-12-13 | 1996-08-01 | Lilly Sa | Formulaciones farmaceuticas de cefaclor. |
| CN101805357B (zh) * | 2010-04-28 | 2012-01-11 | 陶灵刚 | 一种头孢克洛化合物及其制法 |
| CN103588790A (zh) * | 2013-11-29 | 2014-02-19 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯的制备方法 |
| CN106632400A (zh) * | 2016-12-16 | 2017-05-10 | 石家庄柏奇化工有限公司 | Pd‑C催化氢化脱除4‑硝基苄基制备7‑ACCA的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3641021A (en) * | 1969-04-18 | 1972-02-08 | Lilly Co Eli | 3 7-(ring-substituted) cephalosporin compounds |
| DE2265798C2 (de) * | 1971-06-24 | 1985-09-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka | Verfahren zur Herstellung von Oxoazetidin-Derivaten |
| AR206201A1 (es) * | 1972-06-29 | 1976-07-07 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento para la obtencion de compuestos de acido 7beta-amino-3-cefem-3-01-4-carboxilico0-substituidos |
-
1974
- 1974-02-18 YU YU0399/74A patent/YU36970B/xx unknown
- 1974-02-21 AT AT142574A patent/AT333953B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-02-22 CY CY1043A patent/CY1043A/xx unknown
- 1974-02-22 FR FR7406153A patent/FR2218877B1/fr not_active Expired
- 1974-02-22 HU HUEI528A patent/HU166849B/hu unknown
- 1974-02-22 AR AR252493A patent/AR199510A1/es active
- 1974-02-22 GB GB809774A patent/GB1461323A/en not_active Expired
- 1974-02-22 IN IN381/CAL/74A patent/IN139620B/en unknown
- 1974-02-22 NO NO740606A patent/NO148375C/no unknown
- 1974-02-22 GT GT197432133A patent/GT197432133A/es unknown
- 1974-02-22 DE DE2408698A patent/DE2408698C2/de not_active Expired
- 1974-02-22 NL NLAANVRAGE7402489,A patent/NL179057C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-22 ZA ZA00741191A patent/ZA741191B/xx unknown
- 1974-02-22 SU SU742000614A patent/SU676166A3/ru active
- 1974-02-22 MW MW6/74*UA patent/MW674A1/xx unknown
- 1974-02-22 BR BR1384/74A patent/BR7401384D0/pt unknown
- 1974-02-22 ZM ZM35/74A patent/ZM3574A1/xx unknown
- 1974-02-22 DK DK095274A patent/DK153157C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-02-22 IE IE00356/74A patent/IE39046B1/en unknown
- 1974-02-22 ES ES423531A patent/ES423531A1/es not_active Expired
- 1974-02-22 BE BE1005741A patent/BE811495A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-22 FI FI525/74A patent/FI63035C/fi active
- 1974-02-22 IL IL44262A patent/IL44262A/en unknown
- 1974-02-22 DD DD176751A patent/DD110278A5/xx unknown
- 1974-02-22 SE SE7402413A patent/SE411212B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-22 CA CA193,236A patent/CA1016537A/en not_active Expired
- 1974-02-22 PH PH15540*UA patent/PH9616A/en unknown
- 1974-02-23 RO RO7477796A patent/RO64663A/ro unknown
- 1974-02-23 JP JP49021870A patent/JPS6139313B2/ja not_active Expired
- 1974-02-23 PL PL1974169035A patent/PL88702B1/pl unknown
- 1974-02-23 OA OA55128A patent/OA04809A/xx unknown
- 1974-02-23 EG EG52/74A patent/EG11104A/xx active
- 1974-02-25 CH CH265374A patent/CH593988A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-25 CS CS741376A patent/CS187409B2/cs unknown
-
1979
- 1979-08-16 NO NO792681A patent/NO148377C/no unknown
- 1979-10-12 FI FI793178A patent/FI793178A7/fi not_active Application Discontinuation
-
1980
- 1980-02-27 KE KE3027A patent/KE3027A/xx unknown
- 1980-04-17 HK HK200/80A patent/HK20080A/xx unknown
-
1981
- 1981-02-20 JP JP2532981A patent/JPS56138191A/ja active Granted
- 1981-02-20 JP JP2532881A patent/JPS56138190A/ja active Granted
- 1981-02-20 JP JP2533081A patent/JPS56138192A/ja active Granted
- 1981-12-30 MY MY24/81A patent/MY8100024A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3925372A (en) | Alpha-aminoacyl-3-halo cephalosporins | |
| FI63035C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-alfa-aminoacyl-3-klorcefalosporinderivat | |
| US3962227A (en) | 3-halo cephalosporins | |
| US4064343A (en) | 3-Halo cephalosporins | |
| US3917588A (en) | {60 -Aminoacyl cephalosporin ethers | |
| IE43845B1 (en) | 4-thia-1-azabicyclo/4.2.0/oct-2-ene derivatives | |
| FI63240C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antibakteriella 3-klorcefalosporinderivat | |
| US4103086A (en) | 8-Oxo-4-thia-1-azabicyclo (4.2.0)-oct-2-ene derivatives | |
| KR870000528B1 (ko) | 3-아지도 세팔로스포린의 제조방법 | |
| US4208515A (en) | 3-Halo cephalosporins | |
| US4501741A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| US3941779A (en) | Method for producing 2-(substituted thio)-3-cephem derivatives | |
| US3985737A (en) | 3-Sulfonate esters of cephalosporin | |
| US4252950A (en) | 3-Halo cephalosporins | |
| US4281116A (en) | 3-Halo cephalosporins | |
| Applegate et al. | DIASTEREOMERIC 7-UREIDOACETYL CEPHALOSPORINS. II 7β-[[[(AMINOCARBONYL) AMINO]-2-THIENYLACETYL] AMINO]-7-METHOXY-3-[[(1-METHYL-1H-TETRAZOL-5-YL) THIO] METHYL]-8-OXO-5-THIA-1-AZABICYCLO [4.2. 0] OCT-2-ENE-2-CARBOXYLIC ACID | |
| US4260745A (en) | 3-Halo cephalosporins | |
| US4490370A (en) | Naphthylglycyl cephalosporin derivatives | |
| GB2137997A (en) | Improvements in or relating to indolylglycyl cephalosporin derivatives | |
| EP0122154A2 (en) | Improvements in or relating to benzothienylglycyl cephalosporin derivatives | |
| US4304774A (en) | Bis-tetrazolmethyl substituted β-lactam antibiotics | |
| US3971776A (en) | Thio-β-lactam penicillins | |
| EP0188781B1 (en) | 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same | |
| US4497811A (en) | 1-Oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the _same | |
| GB2137993A (en) | Improvements in or relating to naphthylglycyl cephalosporin derivatives |