FI63020C - Foerfarande foer framstaellning av substituerade fenylguanidiner anvaendbara som maskmedel - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av substituerade fenylguanidiner anvaendbara som maskmedel Download PDFInfo
- Publication number
- FI63020C FI63020C FI751399A FI751399A FI63020C FI 63020 C FI63020 C FI 63020C FI 751399 A FI751399 A FI 751399A FI 751399 A FI751399 A FI 751399A FI 63020 C FI63020 C FI 63020C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- bis
- phenoxy
- methoxycarbonyl
- Prior art date
Links
- -1 C (CH 2) g - groups Chemical group 0.000 claims description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- QRJZGVVKGFIGLI-UHFFFAOYSA-N 2-phenylguanidine Chemical class NC(=N)NC1=CC=CC=C1 QRJZGVVKGFIGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002490 anilino group Chemical class [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical group BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 claims 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical group CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 71
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 44
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 43
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 35
- 241000243976 Haemonchus Species 0.000 description 33
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000244186 Ascaris Species 0.000 description 5
- 241000931178 Bunostomum Species 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000760148 Aspiculuris tetraptera Species 0.000 description 3
- 241000242722 Cestoda Species 0.000 description 3
- 241001126260 Nippostrongylus Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000607216 Toxascaris Species 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YACRZPZDVSEDGI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-phenoxy-n-phenylbenzamide Chemical compound C1=C(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)C(N)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 YACRZPZDVSEDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001147657 Ancylostoma Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001464384 Hymenolepis nana Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUGRPPRAQNPSQD-UHFFFAOYSA-N OOOOO Chemical compound OOOOO KUGRPPRAQNPSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000243796 Trichostrongylus colubriformis Species 0.000 description 2
- 241000571980 Uncinaria stenocephala Species 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229940051881 anilide analgesics and antipyretics Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N chloric acid Chemical compound OCl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940005991 chloric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZUBGXXPPAMZOX-UHFFFAOYSA-N methyl n-[(methoxycarbonylamino)-[5-phenoxy-2-(propanoylamino)anilino]methylidene]carbamate Chemical compound C1=C(NC(NC(=O)OC)=NC(=O)OC)C(NC(=O)CC)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 DZUBGXXPPAMZOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTSSLAJKHSPYMV-UHFFFAOYSA-N methyl n-[[2-(butanoylamino)-4-phenylsulfanylanilino]-(methoxycarbonylamino)methylidene]carbamate Chemical compound C1=C(NC(NC(=O)OC)=NC(=O)OC)C(NC(=O)CCC)=CC(SC=2C=CC=CC=2)=C1 YTSSLAJKHSPYMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- KSSUKVIDUDTKEY-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfinyl)-1-phenylguanidine Chemical class C1(=CC=CC=C1)S(=O)N(C(=N)N)C1=CC=CC=C1 KSSUKVIDUDTKEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRSRNTJGTDYRFT-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)guanidine Chemical class NC(N)=NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 BRSRNTJGTDYRFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YERCHTOSYPJWTE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(benzenesulfonyl)-n-phenylbutanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C(N)CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 YERCHTOSYPJWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDBZOYHQIPSPGH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n,4-diphenylbutanethioamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=S)C(N)CCC1=CC=CC=C1 BDBZOYHQIPSPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYTVCSKPYOHQAE-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-5-phenoxyaniline Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 DYTVCSKPYOHQAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCWXYZBQDNFULS-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O ZCWXYZBQDNFULS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 101001074684 Arabidopsis thaliana Probable aquaporin PIP1-4 Proteins 0.000 description 1
- 241000931177 Bunostomum trigonocephalum Species 0.000 description 1
- RKGCQNMOUORRJE-UHFFFAOYSA-N C(CC)(=O)NC1=C(C=CC(=C1)OC1=CC=CC=C1)N(C(=NC(=O)OC)N)C(=O)OC Chemical compound C(CC)(=O)NC1=C(C=CC(=C1)OC1=CC=CC=C1)N(C(=NC(=O)OC)N)C(=O)OC RKGCQNMOUORRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDSPZAJOCDRWTR-UHFFFAOYSA-N C(CCC)(=O)NC1=C(C=CC(=C1)OC1=CC(=CC=C1)F)N(C(=NC(=O)OC)N)C(=O)OC Chemical compound C(CCC)(=O)NC1=C(C=CC(=C1)OC1=CC(=CC=C1)F)N(C(=NC(=O)OC)N)C(=O)OC GDSPZAJOCDRWTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTLOZIYYJSEJPZ-UHFFFAOYSA-N C(CCC)(=O)NC1=C(C=CC(=C1)OC1=CC=C(C=C1)Cl)N(C(=NC(=O)OC)N)C(=O)OC Chemical compound C(CCC)(=O)NC1=C(C=CC(=C1)OC1=CC=C(C=C1)Cl)N(C(=NC(=O)OC)N)C(=O)OC ZTLOZIYYJSEJPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCEIUDAMUFAQMG-UHFFFAOYSA-M CC(C)(C)O[Cr](O)(=O)=O Chemical compound CC(C)(C)O[Cr](O)(=O)=O BCEIUDAMUFAQMG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100322243 Caenorhabditis elegans deg-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000189163 Dipetalonema Species 0.000 description 1
- 241000244163 Echinococcus multilocularis Species 0.000 description 1
- HMCCXLBXIJMERM-UHFFFAOYSA-N Febantel Chemical compound C1=C(NC(NC(=O)OC)=NC(=O)OC)C(NC(=O)COC)=CC(SC=2C=CC=CC=2)=C1 HMCCXLBXIJMERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100134925 Gallus gallus COR6 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000243974 Haemonchus contortus Species 0.000 description 1
- 241000338991 Heterakis spumosa Species 0.000 description 1
- 101000989653 Homo sapiens Membrane frizzled-related protein Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000243994 Litomosoides carinii Species 0.000 description 1
- 102100029357 Membrane frizzled-related protein Human genes 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 1
- MMPOTNFPDMJTRR-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOOOOO MMPOTNFPDMJTRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001673868 Oesophagostomum columbianum Species 0.000 description 1
- 241000243795 Ostertagia Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241001480236 Strongyloides ratti Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001672170 Taenia pisiformis Species 0.000 description 1
- 241000607143 Toxascaris leonina Species 0.000 description 1
- 241000244030 Toxocara canis Species 0.000 description 1
- 241001221734 Trichuris muris Species 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007809 chemical reaction catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 241001233061 earthworms Species 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LVUHKVRTGUIFRB-UHFFFAOYSA-N ethyl (ne)-n-[(2-acetamido-4-phenoxyanilino)-(ethoxycarbonylamino)methylidene]carbamate Chemical compound C1=C(NC(C)=O)C(NC(NC(=O)OCC)=NC(=O)OCC)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 LVUHKVRTGUIFRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPCQCRQBSPOBRF-UHFFFAOYSA-N ethyl (ne)-n-[(2-benzamido-4-phenoxyanilino)-(ethoxycarbonylamino)methylidene]carbamate Chemical compound C1=C(NC(=O)C=2C=CC=CC=2)C(NC(NC(=O)OCC)=NC(=O)OCC)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 ZPCQCRQBSPOBRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNCATNGTYZDORI-UHFFFAOYSA-N ethyl (ne)-n-[(ethoxycarbonylamino)-[4-phenoxy-2-(propanoylamino)anilino]methylidene]carbamate Chemical compound C1=C(NC(=O)CC)C(NC(NC(=O)OCC)=NC(=O)OCC)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 UNCATNGTYZDORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTWGSZCORRTPQJ-UHFFFAOYSA-N ethyl (nz)-n-[(2-acetamido-4-phenoxyanilino)-benzamidomethylidene]carbamate Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=C(NC(C)=O)C=1NC(=NC(=O)OCC)NC(=O)C1=CC=CC=C1 PTWGSZCORRTPQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- HBMUNBYFEGQSSQ-UHFFFAOYSA-N methyl (ne)-n-[[2-(butanoylamino)-4-(3-chlorophenoxy)anilino]-(propanoylamino)methylidene]carbamate Chemical compound C1=C(NC(NC(=O)CC)=NC(=O)OC)C(NC(=O)CCC)=CC(OC=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1 HBMUNBYFEGQSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFGHFULKTCUWPH-UHFFFAOYSA-N methyl (ne)-n-[[2-(butanoylamino)-4-(4-methylphenoxy)anilino]-(propanoylamino)methylidene]carbamate Chemical compound C1=C(NC(NC(=O)CC)=NC(=O)OC)C(NC(=O)CCC)=CC(OC=2C=CC(C)=CC=2)=C1 RFGHFULKTCUWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJDHBKAOXIYUQI-UHFFFAOYSA-N methyl (ne)-n-[[2-(butanoylamino)-4-phenoxyanilino]-(propanoylamino)methylidene]carbamate Chemical compound C1=C(NC(NC(=O)CC)=NC(=O)OC)C(NC(=O)CCC)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 HJDHBKAOXIYUQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YREZYBNKGLIJRG-UHFFFAOYSA-N methyl (ne)-n-[[2-(butanoylamino)-4-phenoxyanilino]-[(2-ethoxyacetyl)amino]methylidene]carbamate Chemical compound C1=C(NC(NC(=O)COCC)=NC(=O)OC)C(NC(=O)CCC)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 YREZYBNKGLIJRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUZLTMFBWXZGTH-UHFFFAOYSA-N methyl (ne)-n-[[4-(benzenesulfonyl)-2-[(2-methoxyacetyl)amino]anilino]-(methoxycarbonylamino)methylidene]carbamate Chemical compound C1=C(N\C(NC(=O)OC)=N/C(=O)OC)C(NC(=O)COC)=CC(S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 LUZLTMFBWXZGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMFKBAYGDYCTSY-UHFFFAOYSA-N methyl (ne)-n-[[4-phenoxy-2-(propanoylamino)anilino]-(propanoylamino)methylidene]carbamate Chemical compound C1=C(NC(=O)CC)C(NC(NC(=O)CC)=NC(=O)OC)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 NMFKBAYGDYCTSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWEBVWIQDVUNPL-UHFFFAOYSA-N methyl (nz)-n-[[4-(benzenesulfinyl)-2-[(2-methoxyacetyl)amino]anilino]-(methoxycarbonylamino)methylidene]carbamate Chemical compound C1=C(N\C(NC(=O)OC)=N/C(=O)OC)C(NC(=O)COC)=CC(S(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 PWEBVWIQDVUNPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCISOGPFZLHQAK-UHFFFAOYSA-N methyl N-(N-propanoylcarbamimidoyl)carbamate Chemical compound COC(=O)NC(N)=NC(CC)=O KCISOGPFZLHQAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLZHHKPQRPQFBR-UHFFFAOYSA-N methyl N-[N'-[4-(4-acetamidophenoxy)-2-(propanoylamino)phenyl]-N-propanoylcarbamimidoyl]carbamate Chemical compound C1=C(NC(=O)CC)C(NC(NC(=O)CC)=NC(=O)OC)=CC=C1OC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 KLZHHKPQRPQFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N methyl hypochlorite Chemical compound COCl UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPDZCCPAGVOHFD-UHFFFAOYSA-N methyl n-[[2-(butanoylamino)-4-phenoxyanilino]-(methoxycarbonylamino)methylidene]carbamate Chemical compound C1=C(NC(NC(=O)OC)=NC(=O)OC)C(NC(=O)CCC)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 QPDZCCPAGVOHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVVCYQCAKAGLA-UHFFFAOYSA-N methyl n-[[2-(butanoylamino)-5-phenylsulfanylanilino]-(methoxycarbonylamino)methylidene]carbamate Chemical compound C1=C(NC(NC(=O)OC)=NC(=O)OC)C(NC(=O)CCC)=CC=C1SC1=CC=CC=C1 COVVCYQCAKAGLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLIKVHZEGNKQDM-UHFFFAOYSA-N methyl n-[[4-(4-acetamidophenoxy)-2-(butanoylamino)anilino]-(methoxycarbonylamino)methylidene]carbamate Chemical compound C1=C(NC(NC(=O)OC)=NC(=O)OC)C(NC(=O)CCC)=CC(OC=2C=CC(NC(C)=O)=CC=2)=C1 YLIKVHZEGNKQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVCVYPKHUBZTOO-UHFFFAOYSA-N methyl n-[[4-(benzenesulfonyl)-2-(propanoylamino)anilino]-(methoxycarbonylamino)methylidene]carbamate Chemical compound C1=C(NC(NC(=O)OC)=NC(=O)OC)C(NC(=O)CC)=CC(S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 LVCVYPKHUBZTOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFLKVBFJJYTDBI-UHFFFAOYSA-N methyl n-[[5-(benzenesulfonyl)-2-(butanoylamino)anilino]-(methoxycarbonylamino)methylidene]carbamate Chemical compound C1=C(NC(NC(=O)OC)=NC(=O)OC)C(NC(=O)CCC)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JFLKVBFJJYTDBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUGWFWQVYXATQ-UHFFFAOYSA-N n-phenylbenzenesulfonamide Chemical class C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 XAUGWFWQVYXATQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- QBPFLGQMJZOZIV-UHFFFAOYSA-N oxourea Chemical compound NC(=O)N=O QBPFLGQMJZOZIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- YXPIYBHVIOGILV-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl (ne)-n-[(2-acetamido-4-phenoxyanilino)-(propan-2-yloxycarbonylamino)methylidene]carbamate Chemical compound C1=C(NC(C)=O)C(NC(NC(=O)OC(C)C)=NC(=O)OC(C)C)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 YXPIYBHVIOGILV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYYQBHIPOIHCNT-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl (ne)-n-[[2-(butanoylamino)-4-phenoxyanilino]-(propan-2-yloxycarbonylamino)methylidene]carbamate Chemical compound C1=C(NC(NC(=O)OC(C)C)=NC(=O)OC(C)C)C(NC(=O)CCC)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 YYYQBHIPOIHCNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D45/00—Separating dispersed particles from gases or vapours by gravity, inertia, or centrifugal forces
- B01D45/04—Separating dispersed particles from gases or vapours by gravity, inertia, or centrifugal forces by utilising inertia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D47/00—Separating dispersed particles from gases, air or vapours by liquid as separating agent
- B01D47/06—Spray cleaning
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Ι*α£&»·Ι ΓβΊ ί1υ kuulutusjulka.su , 7ηοη lBJ (11) UTLÄCGN I NGSSKRI FT 6 Ο 0 λ 0 JgjS· C(45) Patent! syönr.ctty 11 04 1933 ^ (51) K*.ik?/I«.a.3 e 07 C 129/12, 149/427, 147/00 SUOMI —FINLAND (21) Psunttlhskumu* — PKamameknlnf T51399 (22) Hakamispiivi —AiM5knin{*dix 13.09-75 ^ ^ (23) Alkupilvi— Glltifh«t*dag 13.05*75 (41) Tullut juIMMlnl — Blivit offwtlig l6.11.75
Patentti-ja rekisterihallitus .... , , ...... ,0 Qo _ 1 (44) Nlhtivlkilpanoo ja kutiLJulksifun pvm. — 31·12.Ö2
Patent· OCh regtsterstyrelsen ' An*»kan utlafd och utUkriftun publtcerad (32)(33)(31) Pyydetty Muolkuus—B«glrd priori» tt 15·05·74 18.12.74 Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken Tyskland(DE) P 2423679*1» p 21+23679.1 (71) Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken lyskland(DE) (72) Heinrich Kölling, Haan, Herbert Thomas, Wuppertal-Elberfeld,
Arno Widdig, Blecher, Hartmund Wollweber, Wuppertal-Elberfeld,
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä matolääkkeinä käytettävien substituoitujen fenyyliguani-diinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av substi-tuerade fenylguanidiner användbara som maskmedel
Keksinnön kohteena on menetelmä matolääkkeinä käytettävien kaavan I mukaisten substituoitujen fenyyliguanidiinien valmistamiseksi R3 O - m ^/rr\ 2 7-MH-CO-R (I} 1 \ 6 1/ r 1 2 yNCOOR-’ mh-c<^hcorg
jossa kaavassa CH
4 1 ^ R on C1 - C5 - alkyyli, ryhmä -C = CH2, sykloheksyyli, fenyyli, -CH2 - OCH3, -CH2 - 0 - C2 H5 tai-CH2 - 0 - C6 H5; R5 on C1 - C3- alkyyli; RG on - C^ -alkyyli, C. - C3 -alkoksi, sykloheksyyli, etoksimetyyli tai fenyyli; R2 ja R* voivat olla samoja tai erilaisia ja ovat tällöin vetyatomeja, kloori-, bromi tai fluoriatomeja, metyyli- tai etyyliryhmiä, C (CH3)3-ryhmiä, metoksi- tai etoksiryhmiä, tai trifluorimetyyli- tai asetamidoryhmiä; ja X on 4-tai 5-asemassa oleva happiatomi, rikkiatomi, sulfinyyliryhmä tai sulfonyyliryhmä, 63020
On jo tunnettua, että fenyyliguanidiineilla, joilla on yleiskaava
U.COOR
^NH.COCR
NH.CO.R' jossa R merkitsee alkyyliä ja R' alempaa alkyyliä tai vetyä, on ma-tolääkeominaisuuksia (katso DE-patenttijulkaisua 2 117 293).
Niiden varjopuolena on kuitenkin se, että niiden matolääke-vaikutus on oleellisesti vähemmän selväpiirteinen kuin keksinnön substituoitujen fenyyliguanidiinien.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että a) kaavan II mukaisten substituoitujen aniliinijohdannaisten, f / " - X 3Λ, \,-W -(j' 2/-NH-CO-K (II) NH.
2 3 4 1 jossa kaavassa R :11a, R :lla, R :llä ja X:llä on edellä mainittu merkitys ja jossa X voi olla liittynyt kaavan (II) mukaisen substi-tuoidun amino-fenyyliryhmän 4-tai 5 asemaan, annetaan reagoida kaavan III mukaisten isotiovirtsa-aineiden kanssa, ^ -v (III) ^MH-COR0 5.6 7
jossa kaavassa R :llä ja R :11a on edellä mainittu merkitys ja R
on alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia, laimentimen ja mahdollisesti hapon läsnäollessa, tai b) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistami- 2 3 4 5 6 seksi, joissa ryhmillä R , R , R , r ja R on edellä mainittu merkitys ja X on ryhmä SO tai S02' yhdisteiden, joilla on kaava R3 '==/ '1=^ ^JICOOR5 U Xkh-<Nhcor6 3 63020 jossa R2;lla, R :11a, R :llä, Ritilä ja R6;lla on edellä mainittu merkitys, annetaan reagoida vastaavan hapetinmäärän kanssa yhdisteiksi, joilla on kaava
O
Τ'» w rv i ^VsOri^^-NH- CO-R4 \|=< „_NCOOR5 lp2 ^H-C\„„COR6 2 3 4 5 6
Dossa ryhmillä R , R ,R , R ja R on edellä mainittu merkitys ja n on 1 tai 2. Siten hapettamalla kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa X merkitsee rikkiatomia, yhden ekvivalentin kanssa saadaan fenyylisulfinyylifenyyliguanidiineja, ja hapettamalla kahden ekvivalentin kanssa H O^a saadaan fenyylisulfonyyliguanidiineja. Seuraava esimerkki selventää menetelmää: \^y S'7rr\-NH-C0-C3 H7 ^nh-c*n-cooch> nNH-C00CH3 2 H202 / 20°c\ 1 H202
(ch5co),o/20°c \ (CH,CO)sO
CO c H ^V^NH-CO-^K, ^™'“η-3ο&οη5 Wn„-c",:-cooch= NH'%h-cooch, 'hh-cooch, 1^02:n asemasta voidaan käyttää myös hapettimia; esimerkkeinä mainittakoon : orgaaniset perhapot, kuten peretikkahappo, permuurahaishappo, per-bentsoehappo, m-klooriperbentsoehappo, monoperftaalihappo, epäorgaaniset peroksidit, kuten vetyperoksidi, liuotettuna veteen tai laimeisiin orgaanisiin happpoihin, epäorgaaniset hapettimet, kuten kromihappo, typpihappo, kaliumpermanganaatti, kloori, bromi, halogeeni-happihapot, kuten alikloorihapoke, kloorihapoke, kloorihappo tai perkloorihappo, tert.-butyylihypokloriitti, metyylihypokloriitti, tert.-butyylikromaatti, orgaaniset N-halogeeniyhdisteet, kuten N-kloorisukkiini-imidi, N-bromisukiini-imidi samoin kuin N-halogeeni- 4 63020 sulfonihappoamidit tai N-halogeenikarbonihappoamidit.
Valitsemalla kirjallisuuden perusteella tunnetut reaktio-olosuhteet sopiviksi hapetuspotentiaalia voidaan säätää vastaavasti ja säättää vastaavasti ja reaktiota voidaan ohjata sulfoksidien tai sulfonien muodostumisen suuntaan.
Keksinnön mukaiset kaavaa I vastaavat yhdisteet voivat esiintyä tautomeerimuotoina, kuten seuraava esimerkki osoittaa:
0“ X'Q-NH-COrT~ Λ-A
Vhc-*-*00^ *=* O- x-Q-nh-cor
Tw-cor6 NH-qrJffl“C00R5 . , Λί-CO-Rft λν / cor4 ^Ntfl-C0-R6
Keksinnön mukaisesti substituoidulla fenyyliguanidiineilla on yllättäen havaittu olevan huomattavasti parempi matolääkevaiku-tus kuin DE-patenttijulkaisussa 2 117 293 mainituilla fenyyligua-nidiineilla, jotka lähinnä vastaavat kemialliset samantapaisen vaikutuksen omaavia aineita. Keksinnön mukaiset vaikutusaineet merkitsevät täten arvokasta lisää lääketieteen alalla.
Jos lähtöaineina käytetään Ν,Ν’-bis-metoksikarbonyyli-S-metyyli-isotiovirtsa-ainetta ja 2-amino-5-fenoksi-n-butyyrianilidia, reaktion kulku voidaan esittää seuraavan kaavion avulla: Z' — 0 " — ^N-COOCH^ N>’^\_NH-C0-C,U7(n) + CH^S-C —: ^ \- { 5 * \hh-cooch3
V^--.HH-C0-C5HY(n) + C113SH
K-COOCIU
Kil-tr "^wii-coou^ 63020
Jos lähtöaineina käytetään N-metoksikarbonyyli-N1-propionyyli-S-metyyli-isotiovirtsa-ainetta ja 2-amino-5-fenyylitio-asetanilidia, reaktion kulku voidaan esittää seuraavan reaktiokaavan avulla: {iy~s\_ .n-coochj /—NH-CO-CH^ + CHjS-C _^ NH2 d p
Ch
Λ \—NH-CO-CH^ + CH^SH
^N-COOCH, x NH-C * *^nh**co-c2h5
Kaava III määrittelee lähtöaineina käytettävät tiovirtsa-ai-neet. Ne ovat osittain tunnettuja (vrt. Olin ja Dains, J.Amer.chem. Soc. 52, 3326(1930) sekä US-patenttijulkaisu 2 993 502) ja muuten niitä voidaan saada helposti tunnetujen menetelmien mukaisesti.
Niitä valmistettaessa lähtöaineina käytetään yleensä tunnettuja N-asyylitiovirtsa-aineina /vrt. esim. Berichte der deutschen Chemischen Gesellschaft , 6, 755(1873); Ann. chim. (5) 11, 313 (1877); J.Amer. Chem. Soc. 62, 3274 (1940/7, joiden annetaan niinikään tunnetuin tavoin reagoida alkylointiaineiden, kuten alkyylihalogenidien, -sulfaattien ja -sulfonaattien kanssa vastaavaksi S-alkyyli-N-asyyli-iso-tiovirtsa-aineiksi /vrt. esim. J. org.Chem. 30, 560, (1965); Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), 9, 245, (1961/7. Näiden S-alkyyli-N-asyyli-iso-tiovirtsa-aineiden voidaan sitten antaa reagoida halogeenimuu-rahaishappoesterien tai myöskin pyrohiilihapppodialkyyliesterien kanssa /vrt. Ber. deutsh. Chemischen Ges. 71 , 1797 (1938YJ S-alkyyli-N-asyyli-N'-alkoksikarbonyyli-isotiovirtsa-aineiksi.
Tämä viimeksi mainittu reaktio vastaa periaatteeltaan tunnettua S-alkyyliL-isotiovirtsa-aineiden substituointia kloorimuurahais-happoalkyy 1 iesterei 1 lä {viet. J. Amer. Chem. Soc. 52, 3326 (1930/7- Lähtöaineina käytettävistä substituoiduista 2-aminoanilideista osaa ei ole toistaiseksi tunnettu. Niitä voidaan valmistaa helposti kirjallisuudessa selostettujen tunnettujen menetelmien mukaisesti.
6 63020
Siten esim. 2-amino-5-fenoksi-butyyrianilidia voidaan saada tunnetusta 2-nitro-5-fenoksi-aniliinista asyloimalla tämä butyryyli-kloridin kanssa 2-nitro-5-fenoksi-butyynianilidiksi ja hydraamalla sen jälkeen katalyyttisesti seuraavalla tavalla: ^—V—o ch3-ch2-ch2-coci 'ö-·* * NN02 y—0 Raney-Ni/H2 ^ ^-NH-CO-CH2-CH2-CH3 * no2 o-\ <T^-nh-co-ch2-ch2-ch3 nh2
Fenyylisulfinyyli-anilideja voidaan saada tunnetulla tavalla hapettamalla fenyylitio-anilideja etikkahappoanhydridissä tai bent- so-operhapolla dioksaanissa tai kloroformissa, esim.: O -s- O -11¾ —-► -s-f\ -m2 \ (CH,C0)?0 0 NH-COC^Hc 5 2 / * 5 nh-coc2h5 7 63020
Hapettamalla H :11a jääetikassa normaalia korkeammassa lämpötilassa saadaan fenyylisulfonyyli-anilideja, esim.: nh-coc2h5 ^0oc nh-coc2h5
Eräitä fenyylisulfonyyli-aniliineja voidaan saada myös antamalla bentseenisulfiinihapon natriumsuolan reagoida 2-nitro-5-kloori-aniliinin kanssa seuraavan yhtälön mukaisesti: ^__^-S02Na + Cl-^ ^-N02 _^
DMF
xNH2 -S°2“ y -N02
Keksinnön mukaista menetelmää sovellettaessa laimentimina tulevat kysymykseen kaikki polaariset orgaaniset liuottimet. Näitä ovat lähinnä alkoholit, kuten metanoli, etanoli, iso-propanoli sekä näiden veden seokset, ketonit, kuten asetoni (myös seoksena veden kanssa), etikkahappo (myös seoksena veden kanssa), ja myöskin eetterit, kuten dioksaani tai tetrahydrofuraani.
Keksinnön mukaista menetelmää sovellettaessa reaktiota jouduttaviksi katalysaattoreiksi lisättävät hapot voivat olla tunnettuja orgaanisia tai epäorgaanisia happoja. Lähinnä käytetään kuitenkin helposti saatavia, teknisesti merkittäviä, näihin yhdiste-luokkiin kuuluvia happoja. Esimerkkeinä mainittakoon suolahappo, rikkihappo, muurahaishappo, etikkahappo, p-tolueenisulfonihappo.
8 63020
Reaktiolämpötiloja voidaan vaihdella laajoissa rajoissa.
Yleensä reaktiot suoritetaan lämpötilojen ollessa välillä 0°C - 120°c, edullisesti välillä 30-100°C. Reaktio suoritetaan tavallisesti normaalipaineessa.
Keksinnön mukaista menetelmää suoritettaessa 1 moolin joukkoon substituoitua 2-amino-anilidia lisätään 1 mooli isotiovirtsa-aine-eetteriä. Nämä määrät voidaan ylittää tai alittaa jopa 20 %:lla saannon oleellisesti vähentymättä. Rektio suoritetaan edullisesti kiehuvassa liuottimessa, jolloin sivutuotteena muodostuu alkyyli-nerkaptaania. Lopputuotteet erottuvat reaktioseoksesta jäähdytettäessä kiteisinä ja ne voidaan eristää suodattamalla ja puhdistaa haluttaessa liuottamalla uudelleen sekä kiteyttämällä uudelleen.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on yllättävän hyvä ja laajaspektinen tuhoava vaikutus seuraaviin sukkula-ja heisimatöihin: 1. okakärsämadot (esim. Uncinaria stenocephala,
Ancylostoma canium, Bunostomum trigonocephalum).
2. trichostrongylidit (esim. Nippostrongylus muris,
Haemonchus contertus,
Trichostrongylus colubriformis, Ostertagia circumcinota), 3. limakalvomadot (esim. Oesophagostomum columbianum), 4. pikkusukkulamadot (esim. Strongyloides ratti), 5. suolinkaiset (esim. Ascarsi suum, Toxocara canis, Toxas-caris leonina), 6. Kihomadot (esim. Aspiculuris tetraptera), 7. heterakidit (esim. Heterakis spumosa), 8. piiskamadot (esim. Trichuris muris), 9. rihmamadot (esim. Litomosoides carinii, Dipetalonema witei), 10. heisimadot (esim. Hymenolepis nana, Taenia pisiformis,
Echinococcus multilocularis).
Vaikutusta tutkittiin eläinkokein antamalla yhdisteitä suun lautta ja parenteraalisesti loisien ankarasti vaivaamille koe-eläi-mille. Eläimet sietivät erittäin hyvin käytetyt annosmäärät.
Uusia vaikutusaineita voidaan käyttää matolääkkeinä sekä ih-·· misten että myös eläinten lääkintään.
Uusista vaikutusaineista voidaan valmistaa tunnetulla tavalla tavanomaisia lääkeseoksia.
9 63020
Uusia yhdisteitä voidaan käyttää joko sellaisenaan*tai myös farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien yhteydessä. Erilaisten neutraalien kantajien yhteydessä käytettävinä antomuotoina tulevat kysymykseen tabletit, kapselit, rakeet vesisuspensiot, injektoitavat liuokset, emulsiot ja suspensiot, eliksiirit, siirapit, pastat ja vastaavat valmisteet. Tällaisia kantajia ovat kiinteät laimen-timet tai täyteaineet, steriili vesipitoinen väliaine sekä erilaiset myrkyttömät orgaaniset liuottimet ja näitä vastaavat aineet. Suun kautta annettavat kysymykseen tulevat tabletit ja vastaavat valmisteet voivat luonnollisestikin sisältää makeutus-lisäainetta ja muuta vastaavaa ainetta. Terapeuttisesti vaikuttavan määrän on edellä mainitussa tapauksessa oltava noin 0,5 - 90 paino-% seoksen kokonaispainosta, so. niin suuren, että se riittää edellä mainitun annosalueen saavuttamiseen.
Lääkeseoksia valmistetaan tunnetulla tavalla, esim. laimentamalla vaikutusaineita liuottimilla ja/tai kantajilla, käyttämällä mahdollisesti emulgointiaineita ja/tai dispergointiaineita, jolloin esim. käytettäessä laimentimena vettä, apuliuottimina voidaan mahdollisesti käyttää orgaanisia liuottimia.
Apuaineina mainittakoon esimerkiksi: vesi, myrkyttömät orgaaniset liuottimet, kuten paraffiinit (esim. maaöljyfraktiot), kasvi-öljyt (esim. maapähkinä-/seesamöljy), alkoholit (esim. etyylialkoholi, glyseriini), glykolit (esim. propyleeniglykoli, polyetyleeniglykoli) ja vesi; kiinteät kantajat, kuten esim. luonnosta saatavat mineraali-jauheet (esim. kaoliinit, savimaat, talkki, liitu), synteettiset mineraaliset jauheet (esim. erittäin hienojakoinen piihappo, silikaatit), sokerit (esim. raaka-, maito- ja rypälesokeri); emulgointiaineet, kuten ionittomat ja anioniset emulgaattorit (esim. polyoksietyleeni-rasvahappo-esterit, polyoksietyleeni-rasva-alkoholi-eetterit, alkyy-lisulfonaatit ja aryylisulfonaatit), dispergointiaineet (esim. ligniini, sulfiittijätelipiät, metyyliselluloosa, tärkkelys ja polyvi-nyylipyrrolidoni) ja luistoaineet (esim. magnesiumstearaatti, talkki, steariinihappo ja natriumlauryylisulfaatti.
Kun kyseessä ovat suun kautta annettavat valmisteet, tabletit voivat edellä mainittujen kantaja-aineiden lisäksi luonnollisestikin sisältää myös lisäaineita, kuten natriumsitraattia, kalsiumkarbo-naattia ja dikalsiumfosfaattia yhdessä erilaisten täyteaineiden kuten 10 63020 tärkkelyksen, lähinnä perunatärkkelyksen, gelatiinin ja vastaavien aineiden kanssa. Tabletointia varten voidaan edelleen lisätä luis-toaineita kuten magnesiumstearaattia, natriumlauryylisulfaattia ja talkkia.
Kun kyseessä ovat vesisuspensiot ja/tai eliksiirit, jotka on ajateltu suun kautta annettaviksi, vaikutusaineiden joukkoon voidaan edellä mainittujen apuaineiden ohella lisätä erilaisia parantavia aineita tai väriaineita.
Kun kyseessä on parenteraalinen anto, voidaan käyttää vaikutusaineiden liuoksia käyttämällä sopivia nestemäisiä kantajama-teriaaleja.
Kapselit, tabletit, pastillit, rakeet, ampullit jne. voivat sisältää vaikutusaineita myös annosyksikköjen muodossa, jolloin kustakin annosyksiköstä vapautuu yksi annos aktiivista osaa.
Uudet yhdisteet voivat olla lääkeseoksissa myös sekoitettuina muiden tunnettujen vaikutusaineiden kanssa.
Uusia vaikutusaineita voidaan käyttää tavalliseen tapaan.
Anto tapahtuu lähinnä suun kautta, joskin anto voi tapahtua myös pa-renteraalisesti, erityisesti ihonalaisesti, tai myös iholle.
Yleensä on osoittautunut edulliseksi, että vaikuttavan tuloksen saavuttamiseksi uusia yhdisteitä annetaan noin 0,1 - noin 50 mg kehon painon kiloa kohden päivässä.
Tästä huolimatta voi joskus olla välttämätöntä poiketa mainituista määristä paitsi koe-eläinten kehon painosta tai antotavasta myös eläinlajista ja niiden yksilöllisestä suhtautumisesta lääkkeeseen tai tämän koostumuksesta ja annon ajankohdasta tai antointer-vallista. Siten eräissä tapauksissa voidaan riittävän hyvin tulla toimeen edellä mainittuja minimimääriä pienemmin määrin, kun taas toisissa tapauksissa mainitut ylärajat joudutaan ylittämään. Suurehkoja määriä annettaessa voi olla suositeltavaa, että nämä jaetaan useammiksi päivän kuluessa annettaviksi erillisiksi annoksiksi. Ihmisten ja eläinten lääkkeiksi annettavat annosrajat on suunniteltu samoiksi. Samoin pätevät myös muut edellä mainitut annostusselos-tukset.
Keksinnön mukaisten vaikutusaineiden matolääkevaikutusta selvennetään lähemmin seuraavien sovellutusesimerkkien yhteydessä.
Esimerkki A
63020
Okakärsämatö-koe / lammas, koira
Lampaat, jotka oli koetta varten infektoitu Bunostomum tri-gonocephalummadoilla, käsiteltiin loisien kehitysajan päätyttyä. Vaikutusaineannokset annettiin puhtaana vaikutusaineena gelatiini-kapseleissa suun kautta.
Koirat, jotka oli infektoitu koetta varten Uncinaria steno-cephala- tai Ancylostoma canium-raadoilla, käsiteltiin loisien kehitysajan päätyttyä. Vaikutusaineannokset annettiin puhtaan vaikutusaineena gelatiini-kapseleissa suun kautta.
Vaikutusaste määrätään siten, että lasketaan koe-eläinten avaamisen jälkeen niistä käsittelyn jälkeen poistuneiden ja niissä elossa olevien matojen lukumäärät ja sitten lasketaan poistuneiden matojen määrä prosentteina.
Kokeissa käytetyt vaikutusaineet, käytetyt annosmäärät ja vaikutus ilmenevät seuraavasta taulukosta. Seuraavassa taulukossa on esitetty vaikutusaineet ja pienin annosmäärä vaikutusainetta milligrammoina koe-eläimen kehon painon kiloa kohden, jonka vaikutuksesta koe-eläimen matojen määrä pienenee enemmän kuin 90 %.
12 .
» « 6 3.0 20
Taulukko 1 (esimerkki A)
Tehokas minimiannos
Keksinnön mukainen vaikutusaine^ (väh. > 9Q %)# mg/kq
Os-co-och3 jRJ-CO-C^-CHg-CHj Bunostomum trig.
-’S-^VirH‘’C“NH"C0"0CH3 \ N-C0-0CH, Bunostomum trig. 1 HH-CO-C^
Esimerkki B
Nippostrongylus muris-rotta
Rotat, jotka oli koetta varten infektoitu Nippostrongylus muris-madoilla, käsiteltiin loisien kehitysajan päätyttyä. Vaikutus-aineannokset annettiin suun kautta vesisuspensiona.
Preparaatin vaikutusaste määritetään siten, että koe-eläimistä lasketaan avaamisen jälkeen koe-eläinten jäljelle jääneiden matojen määrä verrattuna käsittelemättömien kontrollieläinten vastaavaan määrään, minkä jälkeen lasketaan prosenttiluku.
Seuraavassa taulukossa on esitetty vaikutusaineet ja pienin annosmäärä, joka alnetaa koe-eläinten matomäärää enemmän kuin 90 %, verrattuna sukulai‘spreparaatteihin.
Taulukko 1 jatkuu (esimerkki A) 6 3 0 2 0 13
Tehokas minimiannos
Keksinnön mukainen vaikutusaine_(väh. > 90 %) , mg/kg__ ^3$^JVnh-c-nh-co-och3 ^ N-CO-OCH^ Uncinaria sten. ^ KÄ-CO-CHg-OCH^ Bunostomum trig. 1 \ n-co-ooh3 Bunostomum trig. 2,5 ilH-C0-CH2-0CH3
Taulukko 2 (esimerkki B) 6 3020 14
Tehokas minimiannos
Keksinnön mukainen vaikutusaine_(väh > 90 %), mq/kq β \-NH-C=N-C0-0CHj 25 KH-CO-OCH, NH-C0-CH5 ^3" S “^VnH-^N-CO-OCHj 'i NH-CO-CCK^ 25 NH-C0-CH2-0CH5 \=S \—/ ^-NH-C0-0C2H5 50 THi-CO-C^ X^s ^m-co-oc^ 100 NH-C0-CH2-0CI!3 63020
Vertailuun käytettyjä sukulaispreparaatteja (tunnettu, DOS 2 117 293):
Tehokas minimiannos (väh. > 90 %), mg/kg n-co-och5
Cs-EH-S-ITH-CO- OCH, H 3 >500
J
N-C0-0CH3 α-Ι,Ή-C-liH-CO-OCHj 500 NH-C0-C,E.
2 p
Esimerkki C
Maha- ja suolimato-koe/lammas
Lampaat, jotka oli koetta varten infektoitu Haemonchus contortus- tai Trichostrongylus colubriformis-madoilla, käsiteltiin loisien kehitysajan päätyttyä. Vaikutusaineannokset annettiin puhtaan vaiku-tusäineena gelatiini-kapseleissa suun kautta.
Vaikutusaste määritetään siten, että lasketaan kvantitatiivisesti ulosteen mukana erittyneet matojen munat ennen käsittelyä ja sen jälkeen.
Munien erittymisen täydellinen lakkaaminen käsittelyn jälkeen merkitsee, että madot oli ajettu pois tai ne ovat niin vahingoittuneet, etteivät ne enää kykene tuottamaan munia (tehokas annos).
Kokeissa käytetyt vaikutusaineet ja tehokkaat annosmäärät (tehokas minimiannos) ilmenevät seuraavasta taulukosta.
16
A
Taulukko 3 (esimerkki C) 63020
Tehokas minimiannos
Keksinnön mukainen vaikutusaine (väh. > 90 %), mg/kg O -0O-NHi=N-COOCH3 Haemonchus cont. 5 ^m-CO-CH,'00”3 Trichostrong. ool. 9 -0-/_VlIK-C=N-C0-0CH5 Haemonchus cont. 2,5 NH-CO-OCH, Trichostrong. col. 2,5 hh-co-ch2-ch55
On-co-och3 /“kh“C-ÄH-C0-0CH3 Haemonchus cont. 2,5 ' Trichostrong. col. 2,5 nkh-co-ch2-ch2-ch3 \ _0-^ yNH-C-KH-CO-C^, Haemonchus cont. 5 N-Cö-OCH·, Trichostrong. col. 5 NH-CO-C^-CH^·5 O'0O'SH"?=K'CQ'00H3 Haemonchus cont. 5 \ KH-CO-OjHj Trichostrong. col.10 NH-00Vh\ 17 ''**· .
63020
Taulukko 3 (jatkuu)
Tehokas minimiannos
Keksinnön mukainen vaikutusalue (väh. > 90 %), mg/kg C3”S"CVNH'C=1T"C0”0CH3 Haemonchus cont. 2,5 ^ \ NH-CO-OCH, Trichostrong.col. 2,5 nh-co-ch3 * '£—<i /T\ ™-C°-0CH3 Haemonchus font. 2,5 W/S"\=y'HH_C=1,*00-0CH3 Trichostrong.col. 2,5 'NH-OO-CjHj O_sX\-hh_c-KH-C0-0CH, Haemonchus cont. 1 \=-/ K-CO-OCH ^ Trichostrong.col. 1 nh-co-c3h7 0/r-A ^IH-CO-CpHf.
“s\ ;“NH-cT 3 Haemonchus cont. 2,5 »*C0-0CH3 Trichostrong.col. 5 NH-C0-CH3 18
f: 6 3 Q 2 O
Taulukko 3 (jatkuu)
Tehokas minimiannos
Keksinnön mukainen vaikutusaine (väh. > 90 %), mg/kg P-O-rVNH-C=N-C0-0CH3 Haemonchus cont. 5
JfH-CO-OCH·* H3CO xiH-CO-CHj
Haemonchus cpnt. 5 Trichostrong.col. 1 NNH-C=H-C0-0CH3 NH-C0-0CH3 A \-S-/ V-NH-^N-CO-OC^H^ Haemonchus cont. 2,5 NH-CO-OCH3 Trlcht-i:rong.col. 2,5' nh-co-ch3
Trlchootrong. col. 5 ^ΝΗ-0-ΗΗ-00-σ2Η5 ' Haemonchus cont. 10 l-CO-OCHj
Tehokas minimiannos
Keksinnön mukainen vaikutusaine (väh. > 90 %), mg/kg 19 63020
Taulukko 3 (jatkuu) _/T\_ Λί-CO-OCH} \ \ /~"^“C^tGi-CQ-QCH^ Haemonchus coxit. 0,5 KH-C0-CH2-0CHj Trlchostrong. col. 1 \ Haemonchus cont. 2,5 ^''"'NH-CO-C H Trlchostrong. col. 2,5 2 5 \=·-/ \— / ^NH-CO-C^H^ Haemonchus cent. 2,5 «H-CO-CjHy Trlchostrong. col» 2,5 \_/ \_^^ίίΗ-CO-OCHaemonchus cont. 1 NH-CO-C^-OCHj Trlchostrong. col. 2,5
Taulukko 3 (jatkuu) ' 20 63020
Tehokas minimiannos
Keksinnön mukainen vaikutusaine (väh. > 90 %), mg/kg / ^^N-CO-OCKj
Trichostrong. col. 5 h^co Sra-co-c2H5 li-CO-OCH3 CH3-C0-HN-^J^-0-^y-Wi-^H.co.QCH^ Haemonchus cont. 2,5
SiH-C0-C2H5 .
f^-r\NH^C°'°CH3 \=>y \—/ ιΊΗ-CO-OCH* Haemcrchus 2,5 XNH-CO-CK2-OC5H5 O-C 3H7 V^-COOCH^ 'Trichostrong.col. 5 "^löi-CO-C2H5 / 63020
Taulukko. 3 (jatkuu)
Tehokas minimiannos
Keksinnön mukainen vaikutus ^ (väh. > 90 %), mq/kq NH-C-NH-CO-OCH3 Haemonchus cont. 2,5 \ N-CO-OCH, Trichostrong. col.2,5 KH-C0-CH2-0CH, '—( HH-CO-OCHj Haemonchus cont. 1 NH-C0-C5H11 0Ks-fyNH-^'co'OCH3 '““C ^"UH-CO-OCH^ . Haemonchus cont. 1 NH-C0-C4H9 / O /-rv .xN-CO-OCH, '“"N. ^HH-CO-OCH* Haemonchus cont. 2,5 N^I“co"ScC^y5 . 1 ' ........ ‘ " 1,1 " '" ....... ! ' 22 6 3 0 2 0
Taulukko 3 (jatkuu)
Tehokas minimiannos
Keksinnön mukainen vaikutusaine (väh. > 90 %), mq/kq C0 0CH5 ^NH-CO-OCHj Haemonchus cont. 2,5 \h-CO-CH2-O-0> Trichostrong. col.2,5
Pys-O-m-c^^0'™* 'x. ^"NH-CO-OCH^ Haemonchus cont. 1 \ Trichostrong. col. 1 NH-C0-CH2-0C2H5 o f, λ " ,τ-λ ^N-CO-OCH, y-NH-Q^ D Haemonchus cont. 1 N, ^NH-CO-OCH^ Trichostrong. col. 1 hh-co-c5h7 Γ\1 f\- NH c^-C0~0CE3 \—/ \—/~ '\Nh_co_och Haemonchus cont. 0,5 \ ^ Trichostrong. col. 1 TIH-C0-CH2-0CH3
Taulukko 3 (-jatkuu)
Tehokas minimiannos
Keksinnön mukainen vaikututajne (väh. > 90 %), mg/kg 23 63020
Ci* S __ ^n-co-och, y-S-r \V-NH-CT^ 3 Haemonchus cont. 1 q '"K ijh-co-och3 kh-co-c3h7 , __ ^JJ-CO-OCH, CH,-r Vs-f V-NH-Cr" ^ Haemonchus cont. 5 5 \=/ x=j ^hh-co-och3 NH-CO-CjHy \ λ-λ JN-CO-OCH, CI-^V-S-^VnH-C^ 3 i^H-CO-OCHj Haemonchus cont. 5 nh-co-c3h7 __ __ ^N-CO-OCH, F-^Vs-^V-NH-C^^ 3 \=/ ^^NH-CO-OCH3 Haemonchus oont. 2,5 \h-co7c3h7 ' N. Haemonchus cont. 2,5 NH-C0-CH2-0C2H5 24 6 3020
Vertailuun käytettyjä sukulaispreparaatteja (tunnettu, DOS 2 117 293)
Tehokas minimiannos (väh. > 90 %), mg/kg 5-C0-0CHj -NH-C-KE-C0-0CHj Haemonchus cent. >100 ^ \ nh_cO-CH3 Trichostroug.col. 50 5-C0-0CHj α-NH-C-NH-CO-OCHj Haemonchus cont. 50 HH-C0-C,Hc Irichoetrong.ool. 10 2.5'
Esimerkki E
Suolinkaiskoe/koira, rotta
Luonnollista tietä infektoituneille tai koetta varten Toxas-caris leoninamadoilla infektoiduille koirille vaikutusaineannokset annettiin puhtaana vaikutusaineena gelatiini-kapseleissa suun käutta.
Koetta varten Ascaris suum-madoilla infektoidut rotat käsiteltiin 2-4 vuorokautta infektoimisen jälkeen. Vaikutusaineannokset annettiin vesisuspensiona suun kautta.
Preparaatin vaikutusaste määritetään siten, että avaamisen jälkeen lasketaan koe-eläimeen jääneiden matojen määrä verrattuna käsittelemättömiin kontrollieläimiin jääneiden matojen määrään ja sen jälkeen lasketaan vaikutuksen prosenttiluku.
Seuraavassa taulukossa on esitetty väikutusaineet ja pienin annostus, joka vähentää koe-eläinten matojen määrää enemmän kuin 90 %, verrattuna sukulaispreparaatteihin.
25
*·’ '1. V
i
6 3 C 2 O
Taulukko 6 (esimerkki E)
Tehokas minimiannos
Keksinnön mukainen vaikutusaine (väh. > 90 %) mg/kg __^ k-co-och3 ^ Vo-^ \-NH-C-NH-CO-OCH.. Toxascaris 25 ^ leonina NNH-CO-CH2-CH2-CH3 \ -S-^VnH-CsN-C0-0CH3 Ascaria suum - 25 NH-C0-0CH, Larv.
KH-C0-CH3 d O-S-/ \ -NH-C=N-C0-0CpHc Ascaria suum- 25 fei-C0-0CH3 LarVe ^NH-CO-CHj \==S \=/^ ^^NH-C0-0C2H3 Ascaris suum- '100 NH-C0-CH2-0CH3 Larv.
__________f *_'_ ,—v , . N rrunrH Toxascaris 5 fVs-f’W/5 \=S \—/ ^NH-CO-OCH^ Ascaris suum 25 KH-C0-CH2-0CK3 Larv, .
26 - - .
63020' .Taulukko 6 (iatkuu) T, , . ' . . J Tehokas minimiannos
Keksinnön muKainen vaiKutusaine (väh. > 90 %), mg/kg ^=·' \=/ ^NH-C0-C2H5 Ascaris suum 50 hh-co-c2h5 LarVe * .
>—-/ ^^IH-C0-PC2H^ Ascaris suum 50 NH-CO-CjHy Larv· /V-f^-SH-cf"'10"00"3 \=/ \=/ jHL-J0-0C2H^ Ascaris suum 50 \h-co-ch3 Larv· 63020
Taulukko 6 (jatkoa)
Tehokas minimiannos
Keksinnön mukainen vaikutusaine (väh. > 90 %), mg/kg
Vertailuun käytettyjä sukulaispreparaatteja (tunnettu, DOS 2 117 293)
Tehokas minimiannos (väh. > 90 %), mg/kg JJ-CO-OCH, j^-HH-S-im-CO-ÖCHj tehoton N-CO-OCH^ -BH-O-HH-OO-OOHj tehoton MM·»* ΤΤΙΓΠΜΠΙ——ΙΠ—Miwrui——un—UM. I J— f 1MMII II -f —| « ♦ 63020 28
Esimerkki F
Aspiculuris tetraptera/hiiri
Luonnollisella tavalla Aspiculuris tetraptera-madoilla infek-toituja hiiriä käsiteltiin loisien kehitysajän päätyttyä.
Vaikutusaineannokset annettiin vesisuspensiona suun kautta. Preparaatin vaikutusaste määrätään siten, että avaamisen jälkeen lasketaan koe-eläimeen jääneiden matojen lukumäärä verrattuna kontrollieläimiin jääneisiin määriin ja sen jälkeen lasketaan vaikutuksen prosenttiluku.
Taulukko 8 (esimerkki"7 F "—· -----
Tehokas minimiannos
Keksinnön mukainen vaikutusaine (väh. > 90 %), mg/kg - - KH-CO-OCK, VH-CO-CH^ * / ^NH-C0-C2H5 25 NH-C0-C2H5 ; ··. · 29
Taulukko 8 (jatkoa) . . 63Q2Q
Tehokas minimiannos
Keksinnön mukainen vaikutusaine (väh. > 90 %), mg/kg —- JN-CO-CCH, \_/ \-V ^ί4Η«^0-02Η5 25 \h-C0-C5H7 0-0. ^~^HiH~C0-C2H5 X=nkh_c^n-co-oc h3 50 ^NH-CO-OCH^
Vertailussa käytetty tunnettu preparaatti (tunnettu, DOS 2 117 293)
Tehokas minimiannos (väh. > 90 %) , mg/kg N-C0-0CK5 a-NH-C-NH-CO-OCH* tehoton NH-CO-CH, 3 • ·· 30 · ·.; 63020 /
Esimerkki G Hymenolepis nana/hiiri
Koetta varten H, nana-madoilla infektoidut koe-eläimet käsitellään loisien kehitysajän päätyttyä. Vaikutusaineannokset annetaan vesisuspensiona suun kautta.
Preparaatin vaikutusaste määrätään sitn, että avauksen jälkeen lasketaan koe-eläimeen jääneiden matojen lukumäärä verrattuna käsittelemättömiin kontrollieläimiin jääneisiin määriin ja sen jälkeen lasketaan vaikutuksen prosenttiluku.
Tehokas minimiannos
Keksinnön mukainen vaikutusaine (väh. > 90 %), mg/kg E-C'liE-C0-C2H5 500 . 'S ^H-COOCHj kh-co-ch5 - . ; ' « » i ι^— ι^^ι—ι>^ι i_—1_ mm —f··__i—j- \=/ \—./ ^UH-CO-CCHj
TiH-COCK2-OCH-j 31 63020 'V Λ
Valmistusesimerkkejä Esimerkki 1 ö-v - (/ ^-NH-CO-CH^ \ ^N-COOCH^
NH-C
^NH-COOCH^
Seosta, jossa on 24,2 g (0,1 moolia) 2-amino-5-fenoksi-aseta- nilidia, jonka sp on 120°C, 20,6 g (0,1 moolia) N,N'-bis-metoksikar-bonyyli-isotiovirtsa-aine-S-metyylieetteriä ja 2,6 g (0,015 moolia) p-tolueenisulfonihappoa 200 ml:ssa metyylieetteriä, keitetään palautus jäähdyttäen 3 tuntia sekoittaen. Sen jälkeen suodatetaan kuumana ja jäähdyttämisen jälkeen erilleen kiteytynyt H-(2-asetamido-4-fe-noksi-fenyyli)-N',N"-bis metoksikarbonyyli-guanidiini suodatetaan imussa, pestään sen jälkeen eetterillä ja kuivataan suurvakuumissa; sp. 168°C.
Saanto 27 g = 67,5 % teoreettisesta määrästä.
Saantoa voidaan lisätä käsittelemällä edelleen emänestettä.
Esimerkin 1 mukaisesti saatiin: 2-amino-5-fenoksi-asetanilidista ja N,N"-bis-etoksikarbonyyli-iso-tiovirtsa-aine-3-metyylieetteristä N-(2-asetamido-4-fenoksi-fenyyli)-N',N"-bis-etoksikarbonyyliguanidiinia, jonka sp. on 159°C; 2-amido-5-fenoksi-asetanilidista ja N,N'-bis-propoksikarbonyyli-iso-tiovirtsa-aine-S-metyylieetteristä N-(2-asetamido-4-fenoksi-fenyyli)-N',N"-bis-iso-propoksikarbonyyli-guanidiinia, jonka sp. on 165°C; 2-amino-5-fenoksi-propionianilidista, jonka sp on 122°C ja N,N”-bis-metoksikarbonyyli-isotiovirtsa-aine-S-metyylieetteristä N-(2-propio-niamido-4-fenoksi-fenyyli)-N 1,N"-bis-metoksikarbonyyli-guanidiinia, sp. 14 3°C; 2-amino-5-fenoksi-propionianilidista ja N,N'-bis-etoksi-karbonyyli-isotiovirtsa-aine-S-metyylieetteristä N-(2-propioniamido-4-fenoksifenyyli)-N',N"-bis-etoksi-karbonyyli-guanidiinia, jonka sp. on 167°C; 2-amino-5-fenoksi-propioniamilidista ja N,N'-bis-iso-propoksikarbonyyli-isotiovirtsa-aine-3-metyylieetteristä N-(2-propio-niamido-4-fenoksi-fenyyli)-N',N"-bispropoksikarbonyyli-guanidiinia, j onka sp. on 1 61 °C; 32 63020 2-amino-5-fenoksi-butyyrianilidista, jonka sp. on 118°c ja*ty*N'-bis-metoksikarbonyyli-isotiovirtsa-aine-S-metyylieetteristä N- (2-butyyriamido-4-fenoksi-fenyyli)-Ν',N"-bis-metoksikarbonyyli-guani-diinia, jonka sp. 136°C; 2-amino-5-fenoksi-butyyrianilidista ja N,N"-bis-etoksikarbonyyli-isotiovirtsa-aine-S-metyylieetteristä N-(2-butyyriamido-4-fenoksi-fenyyli)-Ν',N"-bis-etoksikarbonyyli-guanidiinia, jonka sp. on 142°C; 2-amino-5-fenoksi-butyyrianilidista ja N ,N'-bis-iso-propoksikarbonyyli-isotiovirtsa-aine-S-metyylieette-ristä N-(2-butyyriamido-4-fenoksi-fenyyli)-N',N"-bis-isopropoksikar-bonyyli-guanidiinia, jonka sp. on 163°C; 2-amino-5-fenoksi-bentani-lidista, jonka sp. on 140°c ja N,N'-bis-metoksikarbonyyli-isotiovirtsa-aine-S-metyylieetteristä N-(2-bentsamido-4-fenoksi-fenyyli)-Ν',N"-bis-metoksikarbonyyli-guanidiinia, jonka sp. on 157°C; 2-amino-5-fenoksi-bentsanilidista ja N,N'-bis-etoksikarbonyyli-isotiovirtsa-aine-S-metyylieetteristä N-(2-bentsamido-4-fenoksi-fenyyli)-Ν',N”-bis-etoksikarbonyyli-guanidiinia, jonka sp. on 141°C? 2-amino-5-fenoksi-bentsanilidista ja N,N1-bis-iso-propoksikarbonyyli-isotio-virtsa-aine-S-metyylieetteristä N-(2-bentsamido-4-fenoksi-fenyyli)-N',N"-bis-iso-propoksikarbonyyli-guanidiinia, jonka sp. on 188°C; 2-amino-5-fenoksi-sykloheksaanikarbonianilidista, jonka sp. on 142°C ja N,N'-bis-metoksikarbonyyli-isotiovirtsa-aine-S-metyylieet-teristä N-(2-sykloheksaanikarboniamido-4-fenoksi-fenyyli)-Ν'N"-bis-metoksikarbonyyli-guanidiinia, jonka sp. on 155°C; 2-amino-5-fenoksi-sykloheksaanikarbonianilidistä ja N,N'-bis-etoksi-karbonyyli-isotiovirtsa-aine-S-metyylieetteristä N-(2-sykloheksaani-karboniamido-4-fenoksifenyyli)-Ν',N"-bis-etoksikarbonyyli-guanidiinia, jonka sp. on 132°C; 2-amino-5-fenoksi-metoksiasetanilidista, jonka sp. on 93°c ja N,N'-bis-metoksikarbonyyli-isotiovirtsa-aine-S-me-tyylieetteristä N-(2-metoksiasetamido-4-fenoksi-fenyyli)-Ν',N"-bis-metoksikarbonyyli-guanidiinia, jonka sp. on 145°C; 2-amino-5- (3-kloori-fenoksi) -asetanilidista ja Ν,Ν''-bis-metoksikar-bonyyli-isotiovirtsa-aine-S-metyylieetteristä N-_/2-asetamido-4- (kloo-r if enoksi) -fenyyli-Z-N' fN"-bis-metoksikarbonyyli-guanidiiniaf jonka sp. on 160-161°C; 2-amino-5-(3-kloori-fenoksi)-butyyrianilidista ja N,N'-bis-metoksikarbonyyli-isotiovirtsa-aine-S-metyylieetteristä N-/"2-butyyriamido-4- (3-kloori-fenoksi) -fenyyliy-N* ,N"-bis-metoksikar-bonyyli-guanidiinia, jonka sp. on 163°C; 2-aminp-5-(4-kloori-fenoksi)-asetanilidista, jonka sp. on 150-151°C ja Ν,Ν'-bismetoksi-karbonyy 1 i-isot iovirtsa-aine-S-metyy lieetter istä N-J/‘2-asetamido-4-(4-kloori-fenoksi)-fenyyliZ-N',N"-bis-metoksikarbonyyli-guanidiinia# jonka sp. on 1700(3; 33 63020 2-amino-5-(4-kloori-fenoksi)-butyyrianilidista, jonka sp. on 101°C ja N,N'-bismetoksikarbonyyli-isotiovirtsa-aine-S-metyylieetteristä N-/2-butyyriamido-4-(4-kloori-fenoksi)-fenyyl£7-N,N"-bis-metoksikar-bonyyli-guanidiinia, jonka sp. on 201°C; 2-amino-5-(3-fluori-fenoksi)-butyyrianilidista, jonka sp. on 121°C ja N,N1-bis-metoksikarbonyyli-isotiovirtsa-aine-S-metyylieetteristä N-/2-butyyriamido-4-(3-fluori-fenoksi)-fenyyli7-N,N"-bis-metoksikar-bonyyli-guanidiinia, jonka sp. on 138°C; 2-amino-5-(3-fluori-fenoksi) -metoksiasetanilidista, jonka sp on 106°C ja N,N'-bis-metoksi-karbonyyli-isotiovirtsa-aine-S-metyylieetteristä N-/2-metoksiaseta-mido-4-(3-fluorifenoksi)-fenyyl£7-N',N"-bis metoksikarbonyyli-gua-nidiinia, jonka sp. on 148°C; 2-amino-5-(3-metoksi-fenoksi)-aseta-nilidista, jonka sp. on 107-108°C ja N,N'-bis-metoksikarbonyyli-iso-tiovirtsa-aine-S-metyylieetteristä N-/2-asetamido-4-(3-metoksi-fe-noksi)-fenyyl£7-N',N"-bis-metoksikarbonyyli-guanidiinia, jonka sp. on 16 4°c; 2-amino-5-(3-metoksi-fenoksi)-propionianilidista, jonka sp. on 129-130°C ja N,N'-bis-metoksikarbonyyli-isotiovirtsa-aine-S-metyylieetteristä N-/"2-propioniamido-4- (3-metoksi-fenoksi) -fenyyl£7-N1,N"-bis-metoksikarbonyyli-guanidiinia, jonka sp. on 133-134°C; o 2-amino-5-(4-metyyli-fenoksi)-propionianilidista, jonka sp. on 125 C ja N,N'-bis-metoksikarbonyyli-isotiovirtsa-aine-S-metyylieetteristä N-/‘2-propiomiamido-4- (4-metyyli-fenoksi) -fenyyli/-N' N"-bis-metoksikar-bonyyli-guanidiinia, jonka sp. on 165-166°C; 2-amino-5-(4-metyyli-fenoksi)-butyyrianilidista, jonka sp. on 122°C ja Ν,Ν’-bis-metoksi-karbonyyli-isotiovirtsa-aine-S-metyylieetteristä N-/^2-butyyriamido-4-(4-metyyli-fenoksi)-fenyyli/-N',N"-bis-metoksikarbonyyli-guanidiinia, jonka sp. on 161-162°C; 2-amino-5-(4-asetamido-fenoksi)-propionianilidista, jonka sp. on 200°C ja N,N'-bismetoksikarbonyyli-isotiovirtsa-aine-S-metyylieetteristä N-/^-propionioamido-4-(4-asetamido-fenoksi)-fenyylf7-N',N"-bis-metoksikarbonyyli-guanidiinia, jonka sp. on 197-199°C; 2-amino-5-(4-asetamino-fenoksi)-butyyrianilidista, jonka sp. on 150°c ja N,N'-bismetoksikarbonyyli-isotiovirtsa-aine-S-metyylieette-ristä N-/2-butyyriamido-4-(4-asetamido-fenoksi)-fenyyli/-N',N"-bis-metoksikarbonyyli-guanidiinia, jonka sp. on 190°C; 34 6302Ö 2-amino-5-(4-syaani-fenoksi)-butyyrianilidista ja N,N'-bis-metoksi-karbonyyli-isotiovirtsa-aine-S-metyylieetteristä N-/2-butyyriamido-4-(4-syaani-fenoksi)-fenyylf7-N’,N"-bis-metoksikarbonyyli-guanidiinia; 2-amino-5-(4-fluori-fenoksi)-butyyrianilidista ja N,N'-bis-metoksi-karbonyyli-isotiovirtsa-aine-S-metyylieetteristä N-/2-butyyridiamido-4-(4-syaani-fenoksi)-fenyyl£7-N',N"-bis-metoksikarbonyyli-guanidiinia; 2-amino-5-(4-asetyyli-fenoksi)-butyyrianilidista ja N,N'-bis-metoksi-karbonyyli-isotiovirtsa-aine-S-metyylieetteristä N-/2-butyyriamido-4- (4-asetyyli-fenoksi) -fenyyliJ-N' ,N"-bis-metoksikarbonyyli-guani-diinia; 2-amino-5-(3-asetyyli-fenoksi)-butyyrianilidista ja N,N'-bis-metoksi-karbonyyli-isotiovirtsa-aine-S-metyylieetteristä N-/Z-butyyriamido-4-(3-asetyyli-fenoksi)-fenyyli7-N',N"-bis-metoksikarbonyyli-guanidiinia; 2-amino-5-(4-metyylitio-fenoksi)-butyyrianilidista ja N,N'-bis-metok-sikarbonyyli-isotiovirtsa-aine-S-metyylieetteristä N-AZ-butyyriamido-4-(4-metyylitio-fenoksi)-fenyyli7-N',N"-bis-metoksikarbonyyli-guani-diinia; 2-amino-5-(3-trifluorimetyyli-fenoksi)-butyyrianilidista ja N ,N'-bis-metoksikarbonyyli-isotiovirtsa-aine-S-metyylieetteristä N-/2-butyyri-amido-4-(3-trifluorimetyyli-fenoksi)-fenyyliJ-N1,N"-bis-metoksikarbo-nyyli-guanidiinia.
Esimerkki 2 o-°- λ\ -NH-CO-CH- ^nh-co-c2h5 nfh-c_ \N-COOCHj
Seosta, jossa on 24,2 g (0,1 moolia) 2-amino-5-fenoksi-asetani-lidia, 22 g (0,1 moolia) N-metoksikarbonyyli-N'-propionyyli-isotio-virtsa-aine-S-metyylieetteriä ja 2,6 g (0,015 moolia) p-tolueenisulfo-nihappoa 200 ml:ssa absoluuttista metanolia, keitetään palautusjäähdyttäen 3 tuntia sekoittaen. Sen jälkeen suodatetaan kuumana ja jäähdyttämisen jälkeen erilleen kiteytynyt N-(2-asetamido 63020 4-fenoksi-fenyyli)-Ν'-metoksikarbonyyli-N"-propionyyli-guanid±ini · suodatetaan imussa, pestään sitten hyvin eetterillä ja kuivataan suur-vakuumissa, sp. 134°C, saanto 20 g = 50 % teoreettisesta määrästä.
Saantoa voidaan lisätä käsittelemällä edelleen emäliuosta.
Esimerkin 2 mukaisesti saatiin: 2-amin-5-fenoksi-propioniamilidista ja N-metoksikarbonyyli-N'-propio-nyyli-isotiovirtsa-aine-S-metyylieetteristä N-(2-propioniamido-4-fe-noksi-fenyyli)-N'-metoksikarbonyyli-N"-propionyyli-guanidiinia, jonka sp. oli 132°C; 2-amino-5-£enoksi-butyyrianilidista ja N-metoksikarbonyyli-N'-propio-nyyli-isotiovirtsa-aine-S-metyylieetteristä N-(2-butyyriamido-4-fe-noksi-fenyyli)-N'-metoksikarbonyyli-N"-propionyyli-guanidiinia, jonka sp. oli 125°C; 2-amino-5-fenoksi-bentsanilidista ja N-metoksikarbonyyli-N'-propionyyli- isotiovirtsa-aine-S-metyylieetteristä N-(2-bentsamido-4-fenoksi-fenyyli)- o N'-metoksi-karbonyyli-N"-propionyyli-guanidiinia, jonka sp. oli 151 C; 2-amino-5-fenoksi-sykloheksaanikarbonianilidista ja N-metoksikarbonyyli-N '-propionyyli-isotiovirtsa-aine-S-metyylieetteristä N-(2-syklo-heksaani-karboniamido-4-fenoksi-fenyyli)-N’-metoksikarbonyyli-N"-pro-pionyyli-guanidiinia, jonka sp. oli 139°C; 2-amino-5-fenoksi-asetanilidista ja N-etoksikarbonyyli-N'-bentsoyyli-isotiovirtsa-aine-S-metyylieetteristä N-(2-asetamido-4-fenoksi-fenyyli)-N'-etoksikarbonyyli-N"-bentsoyyli-guanidiinia, jonka sp. oli 179°C? 2-amino-5-fenoksi-butyyriänilidistä ja N-metoksikarbonyyli-N'-syklohek-syylikarbonyyli-isotiovirtsa-aine-S-metyylieetteristä N-(2-butyyriamido-4-fenoksi-fenyyli)-N'-metoksikarbonyyli-N"-sykloheksyyli-karbonyyli-guanidiinia, jonka sp. oli 146°C; 2-amino-5-fenoksi-butyyrianilidista ja N-metoksikarbonyyli-N1-etoksimetyylikarboyyli-isotiovirtsa-aine-S-metyylieetteristä N-(2-butyyriamido-4-fenoksi-fenyyli)-N'.metoksikar-bonyyli-N"-etoksimetyylikarbonyyli-guanidiinia, jonka sp. oli 137°C; 2-amino-5-(3-kloori-fenoksi)-asetanilidista ja N-metoksikarbonyyli-N'-propionyyli-isotiovirtsa-aine-S-metyylieetteristä N-/‘Z-asetamido-4-(3-kloori-fenoksi)-fenyyli7~N'-metoksikarbonyyli-N"-propionyyli-guani-diinia, jonka sp. oli 163°C; 2-amino-5-(3-kloori-fenoksi)-butyyriani-lidista ja N-metoksikarbonyyli-N'-propionyyli-isotiovirtsa-aine-S-me-tyylieetteristä N-/2-butyyriamido-4-(3-kloori-fenoksi)-fenyyli/-N'-metoksikarbonyyli-N"-propionyyli-guanidiinia, jonka sp. oli 163°C; 2-amino-5-(4-asetamido-fenoksi)-propionianilidista ja N-metoksikarbo-nyyli-N’-propionyyli-isotiovirtsa-aine-S-metyylieetteristä N-/2-pro-pioniamido-4- (4-asetamido-fenoksi) -fenyyli./~N' -metoksikarbonyyli-N"-propionyyli-guanidiinia, jonka sp. oli 190°C? ♦ 36 63020 2-amino-5- (4-asetamido-fenoksi) -butyyrianilidistä ja N-metoksikar-bonyyli-N'-propionyyli-isotiovirtsa-aine-S-raetyylieetteristä N-/2-butyyrimido-4(4-asetamidofenoksi)-fenyyli^-N'-metoksikarbonyyli-N"-propionyyli-guanidiinia, jonka sp. oli 178-180°C; 2-amino-5-(4-metyyli-fenoksi)-butyyrianilidista ja N-metoksikarbo-nyyli-N'-propionyyli-isotiovirtsa-aine-S-metyylieetteristä N-/2-bu-tyyriamido-4-(4-metyylifenoksi)-fenyyli7-N'-metoksikarbonyyli-N"-propionyyli-guanidiinia, jonka sp. oli 135°C;
Esimerkki 3 ö -0-^ y-NH-C0-C2H^ \ - N-COOCH·* \ <5
NH-C
^NH-COOCHt
Seosta, jossa on 12,8 g (0,05 moolia) 2-amino-4-fenoksi-pro-pionianilidia, (sp. 110-111°C), 100 ml metanolia ja 10,3 g (0,05 moolia) N,N'-bis-metoksikarbonyyli-isotiovirtsa-aine-S-metyylieetteriä keitetään 1 g:n kanssa p-tolueenisulfonihappoa 3 tuntia palautusjäähdyttäen .
Jäähdyttäen jälkeen sakka suodatetaan erilleen, pestään eetterillä ja kuivauksen jälkeen saadaan 11,1 g N-(2-propioniamido-5-fe-noksifenyyli)-N',N"-bismetoksikarbonyyli-guanidiinia, jonka sp. on 148-149°C.
Jäähdyttämisen jälkeen sakka suodatetaan erilleen, pestään eetterillä ja kuivauksen jälkeen saadaan 11,1 g N-(2-propioniamido- 5-fenoksifenyyli)-N',N"-bis-metoksikarbonyyli-guanidiinia, jonka sp. on 148-149°C.
N,N-disubstituoiduista isotiovirtsa-aine-S-metyylieettereistä ja 2-amino-4-fenoksi-anilideista saadaan vastaavalla työtavalla seu-raavia yhdisteitä: 37 * i * .
63020 CM tr\ Ό
O GO VD «TV
O r— r- T“
I I I
,- r- <J* ITV
CO vO Ό iTv O, r- ,- T— T” to " frv tf\ κ> «ΓΝ +* K ä Ä s jj) O CM o cvl 2 oooo 5 s o o o o a os ο ο υ o +> 3
4-> S
0) _ ^ H · % / ^ ^ ^ <d pi O K SC S Ä > Ξ « oooo g fE 0 0*00
-H I g e O O O O
» « u U u O
1 U ' ε *? ' ΚΛ ΚΛ sT" sT*
r* A K K ΙΛ fO
:0 yy·^^ ο ο ο O
e CM> - OOOO
g VO I os o o o o
'H I
o os a a a a
CS
Q
to
CM
PS mol _ 2 CM -h +J CM ©
S X E m CM O
I S >,·* T- tf r I ό k\ a a: 0 a a κ> κλ 1 oooo
·* y*\ - OOOO
g a oooo •j VD CM.
<u
’2 «rv J
3 SK, «8 K X X = M at 38 63020
Esimerkki 4 Ö-V-.
0 \ -NH-CO-C^Hy """^v ^N-COOCH, XNH-C ^ ^NH-COOCH5
Seosta, jossa on 14,3 g (0,05 moolia) 2-amino-5-fenyylitio-butyyrianilidia (sp. 152°C), 100 ml metanolia ja 10 g (0,05 moolia) N,N1-bis-metoksikarbonyyli-isotiovirtsa-aine-S-metyylieetteriä, lämmitetään 1 g:n kanssa p-tolueenisulfonihappoa 3 tuntia. Esimerkin 3 mukaisen jatkokäsittelyn jälkeen saadaan 13,8 g N-(2-butyyriamido-4-fenyylitiofenyyli)-N',N"-bis-metoksikarbonyyli-guanidiinia, jonka sp. on 155°C.
N,N'-disubstituoiduista isotiovirtsa-aine-S-metyylieettereistä ja 2-amino-5-fenyylitio-anilideista saadaan vastaavalla työtavalla seuraavia yhdisteitä: 39 ‘ , 63020
/> W VO
O m -t O r- r- || ..
o «- m ιο o oo t*— ί*- ·η c-
ft VO ΙΛ ί N tM N J· m C\J °J
(fl t— T- T- r- r- T" r r· r· r· ^ m mx^ m m χ°^ n m m S'
χ χ CM X X cm X X X X X X
O CMO O CM O (MOO OO CM
.. · ooooo oooo oo o
jj - OOOOO OOOO OO O
Φ X OOOOO oooo oo o Φ c
•H
co c s x §2 m m m m rn m rn tn m JT*
+> ZX XX XXX x-xxx XX X
φ v\ / ooooo oooo o o o -p - \i / ooooo oooo oo o
m XO = 00000 OOOO OO O
•rl XI X ooooo oooo oo o
E S X
Ι-H I Z
l fT 8 +J Jk i -H m r- T-
? m Ln t-j- σ\ 'Μ-,*- JT
¢)/ ΚΊ K\ mX X X X X X CM X X
« to xxx cm cm to ^ 4 o m ir\ ·* » OOOOOOOOOOO o co M -OOOOO OOOO OO o ^ .^-N. X ooooo oooo OO o E VO (Mi ,5 in kn * X XXXXXX XXXX XX x 03 .* Φ * σι x CM cn in cm i S X ® c· -i m x- in ZZÄ r- T- r- 0\ o jtf i , φ Jv n Ki ioaf'x*'' 'n5 aT" aP* a^ ^cm x~ as” CJ A-\ XXX CM CM ΙΛ tf\ 4 4 Öin m 43 fS > OOOOO OOOO OO o o lO (Ml - OOOOO OOO O OO O' X, x . ooooo oooo oo o +j in ml
' XXXXXX XXXX XX X
X
3 ' 63020 40 0 0 . O T- T-
* VO VO VO
in ^ ^ o m γλ κλ
W M M M
m »>M M4 NN
.5 - o^B 8
o = o o O
01 o o o +> 3 jr»
-P X
φ «> ΙΛ o
•p X X · O
w O O O
-h O O O
gs O O
H Ti O O CM
O >
<N X
·* X O
p CTnO rc\ m af il x x ® <fu- o o « - o t i T-ι X O O o « o o o
X
a
E
H
:c
g X X X X
•H
m
V
Φ «
U
O
£ f- O
* r- C* •H 1- ·«- f Λ rv,
φ v\J
• e ·« *c o o CT» O ΚΛ —
c X II X X
h <t o - o υ te Oli
:c ‘ “ O O O
p> X O O O
X
«
, X XX X
41 O VO 63020 ky r— * σν I -Jvo c\j o
Sjjp ? t 2 ^ r~ T“ o o 4* a
•H
CU
0> »3 *-}
KV KV KV KV KV Kv KV KV LTV
X E E s x s xxx
O O O O O L5 ö U N
*· O O O O O D O O O
- O O O O O D O O O
x o o u o o lj ooo *3
D
ai a rl * KV KV KV KV Kv KV κν κ\^
.p X .X X X X 2 XXX
n oooo o e> ooo
4» O O O O O D O O O
2 = oooo O O o o p to X OOOO O O ooo KVilTi Λ ' •3 XXX: ; > O CVJ VO i ' , O O O K-! ! ΙΠ t"·' t— — -ri CVJ o o X I X = i = = 3= -
g X l CO KV CVJ KV ! KV KV KV
S o ro x o o o i o o o m ~ οχοο o o o o o *3 cc i O O O U ! O | O I o o o
Bi S ! ! : ^
1 1 ! pP
n . uvP
'm kv; ; : X Ä -kv
2 Xi M fc, i cvJ Γ X
ΐ o o ώ l o m o * I I I ; i ** i .X X x X -d- ! ro a- ; 4 N -i r ö— - - —T.
T- .· 77 'D 0v vO VO O CO vD · o ^ O KV CO k\ Oi <f w·
~ Ifv ^ *” j ^ *“ CM
o x irv I i , -r- .-
w CVJ X
.2 kv o vo »I x o o “ o i o g * o M N s tn Γ- >.
:·§ OJ X X X X j X XXX
hj X o o »n cvj kv k» k> k*.
OilO o o o o o - OOOO o o ooo ..X OOOO o o ooo
0) -fl C\J
•H
« k\ •2 x ~ LT" 3 •4 ‘KV X *=> K.
^ X r-4 t, C\) I X
I o O O O UV o
I I I I I - I
X ΧχΧ-4 ! cm -cr <r cvJ <f 42 63020
VO lf\ -ί OO CO O rt in Ό o H 00 O
fs. lt\ ^ n ^ Π rtf »n CM CM Π N H
r- r- “< iH rrt »rt Ή <rt H »rt .-{ »H irt
O
0 • e.
W
Λ lfv m m m kv mmm *m mmm .. a^^x X x x x x x x xxx ; 8 J-B 8 8 8 8 8 8 8 888 S^OO00°0 o o o o o o o 2αΐουυυυυ υ o o o o o· o w* “ <9 u
S
+> 0 « KMft ^ ^ ^ ^ mmm λ ro mmm
" χ χ Ä XXX XXX X XXX
h _ B o oB 8 o 8 8 8 8 888
s * H80000 OOO O OOO
o o o o o o o «r*f V) _
Φ »O K“\ K\ K> pr\ fO
« Ä X X X X X
e *£"aT' tfN t^· 8 m8 o o t^-8 1 . oVWSNBk> KNÄCXN x" e * X g o 8 8 8 888 8 888
fi ΟΟυυυ° OOO O OOO
S k u c « ra
rt t I
2 , , <f <f im ir\ X j j H H t - ir\ vTv tmx x
® n n u U « m mK x tm X cvi (M
^ I l f I IX X N CO ir» OOO
Λ I CM C\J <t o O OO O OOO
°* I III I III
------- - tm tm <Γ «a· tm _ 4· CM CO
VD ih ^ oj ^ \o m O m· -s- -s· m ^ φτ-ΗΗΗ CsJC\Os Ό Ό JJ? 1 *
>” ^ a* sP aP aP aP aP
1 :£:£>3 «x I» 8 «8 8 8 t-o
^ tm ίΓνχ CM X X COX CO CM COX CM
o O ΚΊΧ CM m X COX X X tmX
cc 008888 888 8 888
·· o O u O O O OOO o OOO
o C »H tl rt en ra
ro II
2 _ iin ir\ ** i - ·> im tm tmx x •e : tm mx x tm x cm cv
Μ3 ^ Γί H “* £ X X CM CM Dm OOO
“rt I o o O O CQ O OOO O OOO
^ I * 1 I 1 I III I III
irc 4 <f cm cj 4 m κλ -4 <r tm <j-cvcm 43 I 63020 o r*» o > cm ^
; . Λ CD £ ΙΛ O N
: a o» ro £ CO VO ~ IT\ lT\ ~ X JT^C JO ro *» CVK W K 2 * ® o cmo o o o v ~ o o » o o o C = o o o oo o £ a o o <-> o o o e +j s +» Φ m ro ro h rox K ro ro jo
E χ $ O X X X
H O o o o o o
o · O o O o o O
> = ooo oo o x o au o H O o +> : to» k
n χ vO CM
Φ o O o ® O O I Jf'-J'- h <\i CMO XX en ffl X K I to (O s X O O OI O O o s - O O X OO o E Oi OOO OO cv/
e 8 S
® O
g h ro ro
n XX
X O O
Φ O O ta « lii x xxx -i to <r — o U το T- • * »rv 00 O' «. JD g VO g 00 00 ® Ον O rri υ +> w T- tn _ ir\ ir\ ^ •| ^¾¾. =f | 8 8 V t~.t~ o S CM CM O X X jvi ^ x x I KV tn - Φ O O CM o O “ e - oox o O · o J X ooo oo °
ra O
:o O
+-> ä 2 ro ro
^ XX
O O
O O X
I I I
IX X x u: ro ä 44 6 30 2 0 Ν'* f -— »r\ i o ir* vo ·ί σι ·ί σ* O »* (O r· (M {\J *0 w t” r- t— t“ x- • a w IO «\ ΙΟ ΙΛ ΙΛ to a a a a a a - O C\JO o o o = 000000 a o o o o o o o o o o o u tl· a S η ίΛ k* ro ro n s a a a a a k +» oooooo
^ e OOOOOO
% a oooooo 5 oooooo 4>
-g NO NO
.3 aa 1 v v S C"- t^o o > a a i is i c^ .h no no oj a cm a p - o o a no a no g a » \ o o o o $ o o i i i i .3 o o o o o o e o o o o
1 NO
| af* J k H H 3 « a Cm a o o o •g _ I II i l| j§a«i«a-*a-N0N0<f
• O T- NO CO] NO
O CM <t <r r- ---- T- V x- T~
V
P
»
•H
Cu
O NO KO
a aa •G o o
« t^· I I
*> a a o o
NO NO I f- I
- o o cm a cvja a i i a no a no oooooo
O O I I I I
·· o o o o ® o o o o c
® NO
» a Z o
•G h H H
3 Cu Cu a O O O
-1 I I I I I I
a 4 <f NO NO
45
Esimerkki 5 63020 rt '- X x^N-COOCH^ m' \nh-cooch3 14,3 g:sta (0,05 moolia) 2-amino-4-fenyylitio-butyyrianilidia ja 10,3 g:sta (0,05 moolia) N,N'-bis-metoksikarbonyyli-isotiovirtsa-aine-S-metyylieetteriä saadaan esimerkissä 3 selostetulla menetelmällä 14,5 g N-(2-butyyriamido-5-fenyylitio-fenyyli)-N',N"-bis-metok-sikarbonyyli-guanidiinia, jonka sp. on 164-166°C.
Esimerkki 6 Q-\ / ^-NH-C0C2H5 X κ N-C00CH, WH-C^ p ^NH-COOCH^ 14,2 g:sta (0,05 moolia) 2-amino-5-fenyylisulfinyyli-propioni- anilidia ja 10,3 g:sta (0,05 moolia) N,N*-bis-metoksikarbonyyli-iso-tiovirtsa-aine-S-metyylieetteriä saadaan esimerkissä 3 selostetulla menetelmällä 12,7 g N-(2-propioniamido-4-fenyylisulfinyyli-fenyyli)-N1,N"-bis-metoksikarbonyyli-guanidiinia, jonka sp. on 193-195°C.
46 * 6 3020 ί * τ— 9 ft (Λ Κ\
X
Ο - ο = ο X ο ·· Φ Φ
C
•Η ·
CD C
« il ^ s 2 χ χ φ \/ 8 +» - 'o S Ο ” g i « ° Β g g ! , ® Μ ΓΟ · ο I A * 8 5 VO CVi .5 ! mm!
a V<L
m Ä Φ
* oi X
i 0 o X v S CSJ ,p ί 5 ^ o.
i 1 Λ-'1 5 ^
M tT
·: >\ * 8 •W to ftj C5 :o mm s S^r »<.*> ^ '
X
iU:‘ 47 ·ν* 63020
VO
KV
_ I
ο ΙΓ\ ο ΙΟ «—
CU
w
aP
o
r O
Oi O
M
5 0 •a kv k •g o 2 o
<5 e O
«Oi w ► «4 K^
4> K
e C) £ 1° •3 ^ ! - 8· ΰ Oi o 0
•H
0
X
6 oi w # ^ o 0 *» m •ri
Pi
1 aP
S ,8
CVJ
'k u o
» oi O
0 a ?o
P
3 r cxl K _ 48 63020
Esimerkki 7 Q-SV_ A \-NH-C0C2H5 \ ^^ooch3 nh-c
^NH-COOCH-J
14,4 g:sta (0,05 moolia) 2-amino-5-fenyylisulfonyyli-propio-nianilidia, jonka sp. on 137°C, ja 10,3 g:sta (0,05 moolia) N,N'~ bis-metoksikarbonyyli-isotiovirtsa-aine-S-metyylieetteriä saadaan esimerkissä 3 selostetulla menetelmällä 12,7 g N-(2-propioniamido- 4-fenyylisulfonyylifenyyli)-N',N”-bis-metoksikarbonyyli-guanidiinia, jonka sp. on 197°C.
N,N'-disubstituoiduista isotiovirtsa-aine-S-metyylieettereistä ja 2-amino-5-fenyylisulfoni-anilideista saadaan vastaavalla työtavalla seuraava yhdiste: 63020 49 of g ' τ- « 5· to
KV
X
ο - ο c Ο £έ ο .. ε +> e ! . ν r ! Μ & § ! ^ η Ο7
g CO S
•h · ! >s s
B VO CNJI O
»o tn km ! v!
* X
iti
Ci x
«o N
SO «Λ
. CM
XX t> I S -g β i , O7 o co - o I OS o i *3 vo <\ji +» if\ fo!
a S^C
Di oi x ^
Esimerkki 8 63020 50 Q -SVQ .«WC0.C3H, \ x,N-C00CH NH-CT -5 ^NH-COOCH,
Seosta, jossa on 14,4 g (0,05 moolia) 2-amino-4-fenyylisulfo-nyyli-butyyrianilidia (sp. 143-145) 100 ml:ssa metanolia ja 10,3 g (0,05 moolia) N,N'-bis-metoksikarbonyyli-isotiovirtsa-aine-S-metyyli-eetteriä, lämmitetään 1 g:n kanssa p-tolueenisulfonihappoa 3 tuntia. Esimerkin 3 mukaisen jatkokäsittelyn jälkeen saadaan 15,8 g N-(2-bu-tyyriamido-5-fenyylisulfonyyli-fenyyli)-N',N"-bis-metoksikarbonyyli-guanidiinia, jonka sp. on 173°C.
Esimerkki 9 (j ^Vso> - v \=/ (/ \VnH-C0-C3 Hy rsN-C00CH3 nh“c-NH-C0CCH3
Liuokseen, jossa on 8,9 g N-(2-butyyriamido-4-fenyylitio-fe-nyyli)-N*,N"-bis-metoksikarbonyyli-guanidiinia /sp. 155°c, esimerkki (4J_7 1/4 litrassa etikkahappoanhydridiä tiputetaan 2,3 ml H2°2:a (30 %:sta.) 10 tunnin kuluttua erä konsentroidaan vakuumissa, jään nökseen lisätään etikkaesterin ja petrolieetterin seosta ja suodatetaan.
Saadaan 8,5 g N-(2-butyyriamido-4-fenyylisulfinyylifenyyli)-Ν,Ν’-bis -metoksikarbonyyli-guanidiinia, jonka sp. on 186°C (haj.) (saostettu uudelleen metanoli/etikkaesteri-seoksesta). Massaspekt-rissä näkyy mooli-piikku 460.
31,2 g:sta N-(2-metoksiasetamido-4-fenyylitio-fenyyli)-N',N" -bis-metoksi-karbonyyli-guanidiinia ja 8,5 ml:sta ^2°2:a (30-%) saadaan vastaavalla työtavalla 30 g N-(metoksiasetamido-4-fenyylisulfinyyli-fenyyli)-N',N”-bis-metoksi-karbonyyli-guanidiinia, jonka sp. on 134°C.
Esimerkki 10 51 63020 // \Vnk-coc3h7 ^Na-c;N-COOCH^ nh-cooch3 13,3 g:sta N-(2-butyyriamido-4-fenyylitio-fenyyli)-N',N"-bis- metoksi-karbonyyli-guanidiinia ja 20 ml:sta Ua (30-%) saadaan esimerkissä 9 selostetulla menetelmällä 12,7 g N-(2-butyyriamido-4-fe-nyyli-sulfonyyli-fenyyli)-N',N"-bis-metoksikarbonyyli-guanidiinia, jonka sp. on 180°C. Massaspektrissä näkyy mooli-piikki 476.
8,9 g:sta N-(2-metoksi-asetamido-4-fenyylitio^fenyyl,i)-N',N-bis-metoksi-karbonyyli-guanidiinia ja 14 g:st»d H2°2:a* (30-%) saadaan vastaavalla työtavalla 8,0 g N-(2-metoksiasetamido-4-fenyyli-sulfonyyli-fenyyli)-N',N"-bis-metoksikarbonyyli-guanidiinia, jonka sp. on 142°C.
Claims (2)
- 52 63020 Patenttivaatimus Menetelmä matolääkkeinä käytettävien kaavan I mukaisten substituoitujen fenyyliguanidiinien valmistamiseksi R2 X===»/ VNCOOR5 NH-C<5^HCOR6 jossa kaavassa " „„ ϋι*5
- 4. J R on - Cj - alkyyli, ryhmä -C = CH2, sykloheksyyli, fenyyli, -CH2 - OCH3, -CH2 - O - C2 H5 tai-CH2 - O - Cg Hgj R5 on C1 " C - alkyyli; R° on - Cg -alkyyli, C^ - C3 -alkoksi, sykloheksyyli, etoksimetyyli tai fenyyli; R ja R voivat olla samoja tai erilaisia ja ovat tällöin vetyatomeja, kloori-, bromi- tai fluoriatomeja, metyyli- tai etyyliryhmiä, C (CHg)g-ryhmiä, metoksi- tai etoksiryhmiä, tai trifluorimetyyli- tai asetamidoryhmiä; ja X on 4-tai 5-asemassa oleva happiatomi, rikkiatomi, sulfinyyliryhmä tai sulfonyyliryhmä, tunnettu siitä, että a) kaavan II mukaisten substituoitujen aniliinijohdannaisten, \4=/ 2/-NH-CO-R4 (II) 1 2 \ 6 1 / N NH2 2 3 4 jossa kaavassa R :11a, R :11a, R :llä ja X:llä on edellä mainittu merkitys ja jossa X voi olla liittynyt kaavan (II) mukaisen substi-tuoidun amino-fenyyliryhmän 4-tai 5 asemaan, annetaan reagoida kaavan III mukaisten isotiovirtsa-aineiden kanssa, >?N-COOR5 r7_s~c (III) ^NH-COR6 53 63020 5 6 7 jossa kaavassa R :llä ja R :lla on edellä mainittu merkitys ja R on alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia, laimentimen ja mahdollisesti hapon läsnäollessa, tai b) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa ryhmillä R2, R3, r4, R5 ja R6 on edellä mainittu merkitys ja X on ryhmä SO tai S02, yhdisteiden, joilla on kaava R3 / \_s —NH-CO-R4 W S^kJT ^COOR5 r2 \NHCOR 2 3 4 5 6 jossa R :11a, R :11a, R :llä, R :llä ja K :11a on edellä mainittu merkitys, annetaan reagoida vastaavan hapetinmäärän kanssa yhdisteiksi, joilla on kaava R3 (m, co-r4 NS==sSih-g—^NCOOR5 K ^-NHCOR 2 3 4 5.6 jossa ryhmillä R , R , R , R ja R on edellä mainittu merkitys ja n on 1 tai 2. 54 6 3 0 2 0 Förfarande för framställning av substituerade fenylguanidiner med formeln I användbara som maskmedel, R3 '2 y^NGOOR5 nh-C^HCOr6 CH 4 ’ 3 i vilken formel R är C^-C5-alkyl, gruppen -C=CH2» cyklohexyl, fenyl, -CH2-OCH3, -CH2-0-C2H5 eller-CH2-0-C6H5; R5 är C^K^-alkyl; g R är C1-C3-alkyl, C.,-C3-alkoxi, cyklohexyl, etoximetyl eller fenyl; 2 3 R och R kan vara lika eller olika och är d& väteatomer, klor-, brom- eller fluoratomer, metyl- eller etylgrupper, C(CH3)3-grupper, metoxi- eller etoxigrupper, eller trifluormetyl- eller acetamido-grupper; och X är en syreatom, svavelatom, sulfinylgrupp eller sulfonylgrupp närvarande i 4- eller 5-ställningen, känne-t e c k n a t därav, att a) substituerade anilinderivat med formeln II Π*χχ/Λ 4 (II) \_L_y ^ 2^-NH-CO-R 'XI' "2 NH2 * 2 3 4 i vilken formel R , R , R och X har ovan angivna betydelse och i vilken X kan vara förbunden vid 4- eller 5-ställningen i den substituerade amino-fenylgruppen med formeln (II), omsättes med isotiourinämnen med formeln III, ^N-COOR5 r7-s-c^ (m) VNs>NH-COR6
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2423679 | 1974-05-15 | ||
| DE19742423679 DE2423679C3 (de) | 1974-05-15 | Substituierte Phenylguanidine, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI751399A7 FI751399A7 (fi) | 1975-11-16 |
| FI63020B FI63020B (fi) | 1982-12-31 |
| FI63020C true FI63020C (fi) | 1983-04-11 |
Family
ID=5915671
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI751399A FI63020C (fi) | 1974-05-15 | 1975-05-13 | Foerfarande foer framstaellning av substituerade fenylguanidiner anvaendbara som maskmedel |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3993682A (fi) |
| JP (3) | JPS5833842B2 (fi) |
| AR (2) | AR208696A1 (fi) |
| AT (2) | AT348540B (fi) |
| BE (1) | BE829052A (fi) |
| BR (1) | BR7503008A (fi) |
| CA (1) | CA1071649A (fi) |
| CH (1) | CH612925A5 (fi) |
| DD (1) | DD119224A5 (fi) |
| DK (1) | DK134282C (fi) |
| EG (1) | EG11983A (fi) |
| ES (1) | ES437692A1 (fi) |
| FI (1) | FI63020C (fi) |
| FR (1) | FR2270861B1 (fi) |
| GB (1) | GB1466839A (fi) |
| HK (1) | HK1680A (fi) |
| HU (1) | HU174257B (fi) |
| IE (1) | IE41058B1 (fi) |
| IL (1) | IL47269A (fi) |
| IN (1) | IN142490B (fi) |
| IT (1) | IT1047751B (fi) |
| KE (1) | KE2773A (fi) |
| LU (1) | LU72462A1 (fi) |
| MY (1) | MY8000187A (fi) |
| NL (1) | NL186811C (fi) |
| NO (1) | NO751618L (fi) |
| PH (1) | PH17307A (fi) |
| PL (2) | PL98595B1 (fi) |
| SE (1) | SE430887B (fi) |
| SU (1) | SU662006A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA753122B (fi) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2609994A1 (de) * | 1976-03-10 | 1977-09-15 | Bayer Ag | 2-formylamino-phenylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2651467A1 (de) * | 1976-11-11 | 1978-05-18 | Bayer Ag | Substituierte o-phenylendiaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2653766A1 (de) * | 1976-11-26 | 1978-06-01 | Bayer Ag | Substituierte benzolsulfonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| US4293569A (en) * | 1978-05-12 | 1981-10-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted phenylguanindines and method |
| DE2841882A1 (de) * | 1978-09-26 | 1980-04-03 | Bayer Ag | Endoparasitizide pasten fuer pferde |
| US4217358A (en) * | 1979-04-18 | 1980-08-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted phenylguanidines and method |
| US4328241A (en) * | 1981-07-20 | 1982-05-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted phenylguanidines and method |
| DE3705227A1 (de) * | 1987-02-19 | 1988-09-01 | Bayer Ag | Anthelminthische wirkstoffkombinationen |
| US5107126A (en) * | 1987-08-22 | 1992-04-21 | Shusuke Yano | Far infrared generator |
| US6593466B1 (en) | 1999-07-07 | 2003-07-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Guanidinium functionalized nucleotides and precursors thereof |
| US7001889B2 (en) * | 2002-06-21 | 2006-02-21 | Merial Limited | Anthelmintic oral homogeneous veterinary pastes |
| US20060205681A1 (en) * | 2002-06-21 | 2006-09-14 | Maryam Moaddeb | Homogenous paste formulations |
| US7396819B2 (en) * | 2003-08-08 | 2008-07-08 | Virbac Corporation | Anthelmintic formulations |
| WO2005094210A2 (en) * | 2004-03-12 | 2005-10-13 | The Hartz Mountain Corporation | Multi-action anthelmintic formulations |
| US7893271B2 (en) * | 2005-07-28 | 2011-02-22 | Intervet International B.V. | Benzimidazole carbamates and (thio) carbamates, and the synthesis and use thereof |
| US20080027011A1 (en) * | 2005-12-20 | 2008-01-31 | Hassan Nached | Homogeneous paste and gel formulations |
| JP5406022B2 (ja) * | 2006-06-12 | 2014-02-05 | スミス アンド ネフュー インコーポレーテッド | 脛骨切除システム、方法、及び装置 |
| EP2037914B1 (en) | 2006-06-14 | 2013-10-23 | Intervet International BV | A suspension comprising benzimidazole carbamate and a polysorbate |
| CN113773221B (zh) * | 2021-10-08 | 2023-09-29 | 湖北工业大学 | 一种对苯醌类化合物及其制备方法 |
| CN117466786A (zh) * | 2023-12-25 | 2024-01-30 | 湖南一格制药有限公司 | 盐酸戊乙奎醚杂质及其制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE758608A (fr) * | 1969-11-06 | 1971-05-06 | Bayer Ag | Nouvelles ureidophenylguanidines leur procede de preparation etleur application comme fongicides |
-
1975
- 1975-04-16 IN IN765/CAL/75A patent/IN142490B/en unknown
- 1975-04-28 US US05/572,224 patent/US3993682A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-05-06 PH PH17141A patent/PH17307A/en unknown
- 1975-05-06 NO NO75751618A patent/NO751618L/no unknown
- 1975-05-07 CA CA226,458A patent/CA1071649A/en not_active Expired
- 1975-05-10 EG EG279/75A patent/EG11983A/xx active
- 1975-05-11 SU SU752132095A patent/SU662006A3/ru active
- 1975-05-12 IL IL7547269A patent/IL47269A/xx unknown
- 1975-05-13 PL PL1975193602A patent/PL98595B1/pl unknown
- 1975-05-13 DD DD185999A patent/DD119224A5/xx unknown
- 1975-05-13 CH CH615375A patent/CH612925A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-05-13 PL PL1975180339A patent/PL99857B1/pl unknown
- 1975-05-13 IT IT49558/75A patent/IT1047751B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1975-05-13 LU LU72462A patent/LU72462A1/xx unknown
- 1975-05-13 JP JP50055545A patent/JPS5833842B2/ja not_active Expired
- 1975-05-13 FI FI751399A patent/FI63020C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-05-13 NL NLAANVRAGE7505603,A patent/NL186811C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-05-13 JP JP50055544A patent/JPS5915904B2/ja not_active Expired
- 1975-05-13 AT AT365475A patent/AT348540B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-05-14 SE SE7505527A patent/SE430887B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-05-14 GB GB2036275A patent/GB1466839A/en not_active Expired
- 1975-05-14 DK DK211775A patent/DK134282C/da active
- 1975-05-14 BE BE156330A patent/BE829052A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-05-14 IE IE1078/75A patent/IE41058B1/xx unknown
- 1975-05-14 ZA ZA00753122A patent/ZA753122B/xx unknown
- 1975-05-14 ES ES437692A patent/ES437692A1/es not_active Expired
- 1975-05-15 AR AR258791A patent/AR208696A1/es active
- 1975-05-15 FR FR7515272A patent/FR2270861B1/fr not_active Expired
- 1975-05-15 HU HUBA003268 patent/HU174257B/hu unknown
- 1975-05-15 BR BR3831/75A patent/BR7503008A/pt unknown
-
1976
- 1976-04-06 AR AR262796A patent/AR210116A1/es active
-
1977
- 1977-06-29 AT AT0462777A patent/AT365475B/de active
- 1977-09-08 KE KE2773A patent/KE2773A/xx unknown
-
1980
- 1980-01-10 HK HK16/80A patent/HK1680A/xx unknown
- 1980-12-31 MY MY1980187A patent/MY8000187A/xx unknown
-
1983
- 1983-01-07 JP JP58000561A patent/JPS5945672B2/ja not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI63020C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av substituerade fenylguanidiner anvaendbara som maskmedel | |
| FI59094C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya kockidiostatiskt aktiva 1-(4-fenoxifenyl)-1,3,5-triazin-2,4,6(1h 3h 5h)-trioner | |
| PL85278B1 (fi) | ||
| FI81095C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-/4-(benzotiazol-, benzoxazol-2-yltio- eller -2-yloxi)-fenyl/-1,3,5-triazin-2,4,6- (1h,3h,5h)-trioner. | |
| US3297708A (en) | Method of preparing thiazolidines | |
| FI62830C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sustituerade o-fenylendiaminderivat | |
| DE2434183C2 (de) | Substituierte Phenylisothioharnstoffe, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE2334355A1 (de) | Diphenylharnstoffderivate und ihre herstellung | |
| US4024176A (en) | Substituted phenylguanidines and processes for their preparation and use | |
| CS196278B2 (en) | Method of producing 2-alkoxycarbonylamino-5/6/-phenylsulphonyl oxybenzimidazoles | |
| HU196390B (en) | Process for producing barbituric acid derivatives | |
| IE41680B1 (en) | Substituted 2-alkoxyxarbonylamino-benzimidazolyl-5(6)-phenyl ethers and -ketones and process for preparing them | |
| CS196282B2 (en) | Method of producing phenylesters of 2-alkoxycarbonyl aminobenzimidazol-5/6/-ylsulphonic acid | |
| DE2215787A1 (de) | Schädlingsbekämpfungsmittel | |
| US4148799A (en) | Process for the preparation of 2-aryliminothiazoline solutions | |
| HU193531B (en) | Process for preparing benzene-sulphonic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE3210063A1 (de) | Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung | |
| US4723029A (en) | Organic acid-substituted guanidine anthelmintics | |
| KR790001481B1 (ko) | 치환된 페닐구아니딘류의 제조방법 | |
| RU2627277C1 (ru) | 4"-О,5-О-ди(метилкарбамат)ивермектина, способ его получения и антипаразитарное средство на его основе | |
| US4127670A (en) | 2-Formamido phenylguanidines and processes for their preparation and use | |
| PL90955B1 (fi) | ||
| DE2436653A1 (de) | 1-chlor-acrylsaeureamid-derivate | |
| PL91111B1 (fi) | ||
| JPS6323877A (ja) | チアジアジノンの内部寄生生物防除のための使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BAYER AG |