FI63401B - Nytt foerfarande foer framstaellning av 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylsyra- och 1-oxo-1h-pyrimido(1,2-a)kinolin-2-karboxylsyraderivat - Google Patents
Nytt foerfarande foer framstaellning av 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylsyra- och 1-oxo-1h-pyrimido(1,2-a)kinolin-2-karboxylsyraderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI63401B FI63401B FI781393A FI781393A FI63401B FI 63401 B FI63401 B FI 63401B FI 781393 A FI781393 A FI 781393A FI 781393 A FI781393 A FI 781393A FI 63401 B FI63401 B FI 63401B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- oxo
- alkyl
- isopropylidene
- pyrimidine
- pyrido
- Prior art date
Links
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 69
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 31
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- PBPJARVCNLMOJA-UHFFFAOYSA-N 1-oxopyrimido[1,2-a]quinoline-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC2=CC=CC=C2N2C1=NC=C(C(=O)O)C2=O PBPJARVCNLMOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- YGHFAYBPBVHKHY-UHFFFAOYSA-N 4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CN2C(=O)C(C(=O)O)=CN=C21 YGHFAYBPBVHKHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims 1
- 238000007342 radical addition reaction Methods 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 60
- -1 ethanolamine Chemical class 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- GCMNJUJAKQGROZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dihydroquinolin-2-imine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(N)=CC=C21 GCMNJUJAKQGROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJDDYWYYTKNZPM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1,3-dioxane-4,6-dione Chemical compound NC1OC(=O)CC(=O)O1 DJDDYWYYTKNZPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005013 2-aminoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- CSOYDALHEQEMAK-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrimidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CN=CC=C1 CSOYDALHEQEMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical class NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGVXSKKYJAOHOM-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)N2C(C)=CC=CC2=N1 BGVXSKKYJAOHOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHAQEKYGTIQOGF-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-4-oxo-3-pyrido[1,2-a]pyrimidinecarboxylic acid ethyl ester Chemical compound C1=C(C)C=CN2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN=C21 BHAQEKYGTIQOGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMOKAARFXLVOEA-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)COC(=O)C2=CN=C3C=CC4=CC=CC=C4N3C2=O Chemical compound C1=CC=C(C=C1)COC(=O)C2=CN=C3C=CC4=CC=CC=C4N3C2=O OMOKAARFXLVOEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCKYVZNKXWXFAU-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(CC)N2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN=C21 Chemical compound C1=CC=C(CC)N2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN=C21 KCKYVZNKXWXFAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HODINOYTAIJOAM-UHFFFAOYSA-N CC(=C1C(N=C2C=CC=CC2=C1Cl)NC3OC(=O)CC(=O)O3)C Chemical compound CC(=C1C(N=C2C=CC=CC2=C1Cl)NC3OC(=O)CC(=O)O3)C HODINOYTAIJOAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYYPNQZJZVZNT-UHFFFAOYSA-N CC(=C1C=CC=NC1NC2OC(=O)CC(=O)O2)C Chemical compound CC(=C1C=CC=NC1NC2OC(=O)CC(=O)O2)C OGYYPNQZJZVZNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZOJEZWFHFCHDP-UHFFFAOYSA-N CC(=C1CCCCN1C2=CC(=NC3=CC=CC=C32)NC4OC(=O)CC(=O)O4)C Chemical compound CC(=C1CCCCN1C2=CC(=NC3=CC=CC=C32)NC4OC(=O)CC(=O)O4)C MZOJEZWFHFCHDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGBPMCDPQSVVON-UHFFFAOYSA-N CC(=CCOC1=CC(=NC2=CC=CC=C21)NC3OC(=O)CC(=O)O3)C Chemical compound CC(=CCOC1=CC(=NC2=CC=CC=C21)NC3OC(=O)CC(=O)O3)C FGBPMCDPQSVVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYICBZGKJUJWEQ-UHFFFAOYSA-N CC(=COC1=CC(=NC2=CC=CC=C21)NC3OC(=O)CC(=O)O3)C Chemical compound CC(=COC1=CC(=NC2=CC=CC=C21)NC3OC(=O)CC(=O)O3)C BYICBZGKJUJWEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPWQBXGMERGORS-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C1=CC(=O)N2C3=CC=CC=C3C(=CC2=N1)Cl Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(=O)N2C3=CC=CC=C3C(=CC2=N1)Cl FPWQBXGMERGORS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YFGIGBSEOSLHSD-UHFFFAOYSA-N butyl 6-methyl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound C(CCC)OC(=O)C1=CN=C2N(C1=O)C(=CC=C2)C YFGIGBSEOSLHSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- NWSJRMUWUWCSOY-UHFFFAOYSA-N diethyl 4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidine-3,9-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CN2C1=NC=C(C(=O)OCC)C2=O NWSJRMUWUWCSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- SDMSGNXFHZBVSF-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-oxopyrimido[1,2-a]quinoline-2-carboxylate Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N2C1=NC=C(C(=O)OCC)C2=O SDMSGNXFHZBVSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LURYFDMBWJWDQH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=CN2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN=C21 LURYFDMBWJWDQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBPNCKOPLFRVBH-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-methoxy-1-oxopyrimido[1,2-a]quinoline-2-carboxylate Chemical compound C1=C(OC)C2=CC=CC=C2N2C1=NC=C(C(=O)OCC)C2=O RBPNCKOPLFRVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLYHSYOPYSDSHB-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-methyl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C(C)N2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN=C21 ZLYHSYOPYSDSHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000374 eutectic mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N meldrum's acid Chemical class CC1(C)OC(=O)CC(=O)O1 GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUCUMXZHBMUJIL-UHFFFAOYSA-N methyl 1-oxopyrimido[1,2-a]quinoline-2-carboxylate Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N2C1=NC=C(C(=O)OC)C2=O RUCUMXZHBMUJIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKFQNAKEKPOTSM-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 1-oxopyrimido[1,2-a]quinoline-2-carboxylate Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N2C1=NC=C(C(=O)OC(C)C)C2=O FKFQNAKEKPOTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHOWXRRMROGVRH-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 6-methyl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound C(C)(C)OC(=O)C1=CN=C2N(C1=O)C(=CC=C2)C FHOWXRRMROGVRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTDVVJLYXSIROL-UHFFFAOYSA-N propyl 1-oxopyrimido[1,2-a]quinoline-2-carboxylate Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N2C1=NC=C(C(=O)OCCC)C2=O YTDVVJLYXSIROL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPHFYIJICYOERM-UHFFFAOYSA-N propyl 6-methyl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound C(CC)OC(=O)C1=CN=C2N(C1=O)C(=CC=C2)C BPHFYIJICYOERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Chemical class OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
f5Sr^l ΓβΙ m,KUULUTU8jULKAI*U ϋΎ A (ΛΛ JB[i lbj (11)Mtj.äqgninq5suciuat 63401 C *(W) Patentti myönnetty 10 06 1983 Patent meddelat v (51) K».lk?/li*t.CI.3 C 07 D 471/04 SUOMI—FINLAND PV Paunttlhakaimn —Pat«ntMtBknlnt 781393 (22) HakamltpUvt — AiMeknlnpd·! OU.05·78 * ' (23) Alkupllvt — Glltighatadag oU. 05.78 (41) Tullut Julklaakal — Blhrlt offancHf q<- ^ γη !!*!*"^** re^rr:lh*Li.ttU· (44) Nlht«vlk*lp«nofl Ja kuuL}ulluUa>n pvm. — R ? n.
Patent· och regiataratyralsan ' ' Amektn utltfd och utUkrtftm puUkanrf 2». 02. ö3 (32)(33)(31) Pyykätty utuolkuu»—Bujird prlorHat (71) Chinoin Gyogyszer es Vegylszeti Term£kek Gyära R.T., 1-5 To utca, Budapest IV, Unkari-Ungern(HU) (72) Istvan Hermecz, Budapest, Zoltan Mlsziros, Budapest, Agnes Horväth, Budapest, Lelle Vasväri nee Debreczy, Budapest, Gäbor Nagy, Budapest, Sandor Viräg, Budapest, Peter Rittli, Budapest, Unkari-Ungern(HU) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 Uusi menetelmä *+-okso-*+H-pyrido/l ,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappo-ja 1-okso-lH-pyrimido/1,2-a/kinoliini-2-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi - Nytt förfarande för framställning av **-oxo-*+H-pyrido-/l,2-a/pyrimidin-3-karboxylsyra- och l-oxo-lH-pyrimido/ϊ,2-a7kinolin--2-karboxylsyraderivat
Tämän keksinnön kohteena on uusi menetelmä 4-okso-4H-pyrido-/l,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappo- ja l-okso-lH-pyrimido/l,2-a7-kinoliini-2-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
!i ,|R o 2 63401 jossa R on vety, C^g-alkyyli- tai C7_9-aralkyyliryhmä (esimerkiksi bentsyyli), R1 on vety, halogeeni, C^g-alkyyli-, C^^-alkoksi- tai C9_,--alkoksikarbonyyli- tai piperidinoryhmä, R2 on vety tai C, ,- o 2 3 alkyyliryhmä, ja R on vety, tai R ja R muodostavat yhdessä katkoviivalla esitetyn -(CH=CH)2-ryhmän, tai niiden suolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että iso-propylideeni-2-heteroaryyliaminometyleenimalonaatti, jolla on yleinen kaava III
R2 R1 H/ch3 N^\NH-CH=C C (III) ' k I |^Η3
COO
12 3 jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, syklisoidaan kuumentamalla 50-200°C:ssa, edullisesti 90-150°C:ssa fosforioksiklori-din ja fosforihapon läsnäollessa, ja saatua reaktioseos hajotetaan veden tai kaavan V mukaisen alkoholin: R-OH (V) avulla jossa R merkitsee samaa kuin edellä, ja saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on 2-4 hiili- 12 3 atomia sisältävä alkyyliryhmä ja R , R , katkoviiva ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä siten, että yleisen kaavan II mukainen yhdiste: R2 R1 y jr [ 5 : COOR3 (II)
N
i3 NH-CH=C
5 2
COOR
3 63401 12 3 jossa R , R , katkoviiva ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja
E
R on 2-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, syklisoidaan kuumentamalla tai käyttäen sopivaa väliainetta. (Kts. esim. J.Am.Chem.Soc.
70, 3348 (1948), J.Het.Chem. 10, 143 (1973), Arzneim. Forch. (Drug. Res.) 22, 815 (1972), J.Org.Chem. 33, 3015 (1968), US-patenttijulkaisu n:o 3 072 485, HU-patenttijulkaisu n:o 166 577, DE-patentti-julkaisu n:o 2 513 930).
Kun GB-patenttijulkaisun n:o 1 147 760 ja US-patenttijulkaisun n:o 3 907 798 mukaisesti suoritetaan yleisen kaavan III mukaiselle isopropylideeni-2-heteroaryyliaminometyleenimalonaatille: R2 R1
Olx m/ch3 ''"'λ r TJH-CH=C C. (III)
Ro II CH
coo J
12 3 jossa R , R , katkoviiva ja R ovat edellä määriteltyjä, renkaan-sulkemisreaktio 250°C:ssa, saadaan 25-60 % saannolla yleisen kaavan IV mukaisia fuusiotuneita pyrido/l,2-a/pyrimidiinijohdannaisia: r2—ikO <iv) ° 12 3 joissa R , R , katkoviiva ja R ovat edellä määriteltyjä. Tämä reaktio suoritetaan "difyylissä" eli difenyylin ja difenyylieetterin eutektisessa seoksessa.
Esillä oleva keksintö perustuu siihen yllättävään havaintoon, että yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa erinomaisella saannolla siten, että yleisen kaavan III mukaiselle 2-he-teroaryyliaminometyleenimalonaatille suoritetaan renkaansulkemis-reaktio happaman kondensointireagenssin läsnäollessa korotetussa lämpötilassa. Odottamattoman korkeat saannot johtuvat siitä, että tässä menetelmässä saadaan vältetyksi dekarboksylaatio, joka aina tapahtuu tunnetuissa menetelmissä. (Tunnettujen menetelmien suhteen kts. GB-patenttijulkaisu n:o 1 147 760 ja US-patenttijulkaisu n:o 4 63401 3 907 798).
Yleisen kaavan III mukaisia lähtöaineita valmistetaan GB-pa-tenttijulkaisun n:o 1 147 759 mukaisella menetelmällä 2-heteroaryyli-amiineista ja isopropylideenimalonaateista ortomuurahaishapon tri-etyyliesterin läsnäollessa. Edullisia 2-heteroaryyliamiineja ovat 2-aminopyridiini- ja 2-aminokinoliinijohdannaiset. Näistä yhdisteistä ovat edullisia esim. 2-aminometyylipyridiini, 2-aminohalogeeni-pyridiinit, 2-aminoalkoksikarbonyylipyridiinit, 2-aminoalkoksipyri-diinit, 2-aminopyridiini, 2-aminokinoliini, 2-aminohalogeenikinolii-nit, 2-aminoalkoksikinoliinit, 2-aminoalkenyylioksikinoliinit ja 2-aminometyleenidioksikinoliinit.
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä välituotteita valmistettaessa sellaisia yhdisteitä, joilla on kipuapoistava, tulehduksenvastainen tai valtimonkovetusta estävä vaikutus. Toisaalta niitä voidaan sinänsä tai sopivaan inerttiin, myrkkyvaikutukset-tomaan kiinteään tai nestemäiseen kantajaan tai laimentimeen sekoitettuina käyttää lääkkeinä, joilla on bakteerinvastainen, sientenvas-tainen tai allergisten reaktioiden vastainen vaikutus.
Yhdisteistä voidaan valmistaa farmaseuttisia seoksia. Vastaavia happoadditiosuoloja ja epäorgaanisten emästen kanssa muodostettuja suoloja voidaan myös käyttää farmaseuttisiin tarkoituksiin.
Edullisia happoadditiosuoloja ovat kloorivetyhapon, bromi-vetyhapon, rikkihapon, sitruunahapon, fumaarihapon ym. suolat.
Käyttökelpoisia ovat myös sellaiset suolat, jotka ovat muodostuneet yleisen kaavan I mukaisesta yhdisteestä, jossa R on vety, ja orgaanisesta emäksestä kuten aminoalkoholista, esim. etanoliamiinistä, tai epäorgaanisesta emäksestä, mielellään sellaisesta, joka sisältää alkalimetallia, varsinkin natriumia.
Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä.
Esimerkki 1
Etyyli-6-metyyli-4-okso-4H-pyrido/l,2-a7pyrimldiini-3-karbok- sylaatti.
Ö1jyhauteella 135-140°C:ssa olevaan seokseen, joka sisältää 30,6 g fosforioksikloridia ja 4,0 g polyfosforihappoa, lisätään 13,1 g isopropylideeni-/T6-metyyli-2-pyridyyli)aminometyleeni^malo-naattia. Kuumennusta jatketaan kunnes kloorivedyn kehittyminen lakkaa ja sen jälkeen reaktioseokseen lisätään 80 ml etanolia. Saadun liuoksen annetaan jäähtyä ja sitä pidetään yön yli jääkaapissa. Saostuneet kiteet suodatetaan talteen ja pestään etanolilla. Näin 5 63401 saadaan 12,3 g (91,6 %) etyyli-6-metyyli-4-okso-4H-pyrido/l,2-a/-pyrimidiini-3-karboksylaatin hydrokloridia. Saadusta hydrokloridi-suolasta vapautetaan vastaava emäs käyttämällä 10-painoprosenttista natriumkarbonaattiliuosta ja sen jälkeen uudelleenkiteyttämällä etanolista. Näin saadaan otsikon yhdiste, sp. 99-101°C.
Analyysi: ci2H12N2°3
Laskettu: C 62,10 %, H 5,17 %, N 12,06 % Löydetty: C 62,08 %, H 5,14 %, N 12,11 %.
Esimerkki 2
Isopropyyli-6-metyyli-4-okso-4H-pyrido/I,2-a7pyrimidiini-3- karboksylaatti
Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään isopropylideeni-/?6-metyyli-2-pyridyyli)aminometyleeni^-malonaatista ja reaktioseos hajotetaan isopropanolilla, saadaan otsikon yhdiste, sp. 120-121°C (saanto 88 %).
Analyysi:
Laskettu: C 63,41 %, H 5,73 %, N 11,38 % Löydetty: C 63,24 %, H 5,69 %, N 11,44 %
Esimerkki 3 n-Propyyli-6-metyyli-4-okso-4H-pyrido/I,2-a7pyrimidiini-3-karboksylaatti
Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään isopropylideeni-/(6-metyyli-2-pyridyyli)aminometyleeni/malonaatista ja reaktioseos hajotetaan n-propanolilla, saadaan otsikon yhdiste, sp. 99-100°C.
Analyysi: ci3Hi4N2°3
Laskettu: C 63,41 %, H 5,73 %, N 11,38 % Löydetty: C 63,28 %, H 5,70 %, N 11,42 %.
Esimerkki 4 n-Butyyli-6-metyyli-4-okso-4H-pyrido/I,2-a7pyrlmidiini-3-karboksylaatti
Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään isopropylideeni-^(6-metyyli-2-pyridyyli)aminometyleeni^malonaatista ja reaktioseos hajotetaan n-butanolilla, saadaan otsikon yhdiste, sp. 92°C.
Analyysi: C14H16N2°3
Laskettu: C 64,56 %, H 6,19 %, N 10,79 % Löydetty: C 64,76 %, H 6,16 %, N 10,80 %.
6 63401
Esimerkki 5
Etyyli-4-okso-4H-pyridoyT,2-a7pyrimldllnl-3-karboksylaatti Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten/ että lähdetään isopropylideeni-(2-pyridyyliaminometyleeni)malonaatista ja reaktio-! seos hajotetaan etanolilla, saadaan otsikon yhdiste, sp. 111°C.
Analyysi: chhiqN2°3
Laskettu: C 50,55 %, H 4,62 %, N 12,84 % Löydetty: C 50,38 %, H 4,58 %, N 12,93 %.
Esimerkki 6
Etyyli-9-metyyli-4-okso-4H-pyrldoi/i, 2-a7pyrimidiini-3-karb-oksylaatti
Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään isopropylideeni-_/( 3-metyyli-2-pyridyyli) aminometyleenij^malonaatista, saadaan otsikon yhdiste, sp. 149°C.
Analyysi: ci2H12N2°3
Laskettu: C 62,10 %, H 5,17 %, N 12,06 % Löydetty: C 62,24 %, H 5,31 %, N 12,11 %.
Esimerkki 7
Etyyli-8-metyyli-4-okso-4H-pyrido/I,2-a7pyrimldlini-3-karb- oksylaatti
Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään isopropyl ideeni-^4-metyyli-2-pyridyyli) aminometyleeni/Wlonaatista ja reaktioseos hajotetaan etanolilla, saadaan otsikon yhdiste, sp. 172-173°C.
Analyysi: ci2Hi2N2°3
Laskettu: C 62,10 %, H 5,17 %, N 12,06 % Löydetty: C 62,08 %, H 5,24 %, N 12,15 %.
Esimerkki 8
Etyyli-7-metyyll-4-okso-4H-pyrido/l,2-a7pyrlmidiini-3-karbok-sylaatti
Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään isopropylideeni-^75-metyyli-2-pyridyyli)aminometyleeni^malonaatista ja reaktioseos hajotetaan etanolilla, saadaan otsikon yhdiste, sp. 137°C.
Analyysi: ci2H16N2°3
Laskettu: C 62,10 %, H 5,17 %, N 12,06 % Löydetty: C 62,18 %, H 5,14 %, N 12,01 %.
7 63401
Esimerkki 9
Etyyli-6-etyyli-4-okso-4H-pyrido/l#2-a7pyrimidiini-3-karboksy- laatti
Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään isopropylideeni-/T6-etyyli-2-pyridyyli)aminometyleeni7malonaatista ja reaktioseos hajotetaan etanolilla, saadaan otsikon yhdiste, sp.
89°C.
Analyysi: ^3^4^2^3
Laskettu: C 63,41 %, H 5,73 %, N 11,38 % Löydetty: C 63,55 %, H 5,74 %, N 11,40 %.
Esimerkki 10
Etyyli-6/8-dimetyyli-4-okso-4H-pyridoy,T, 2-a7pyrimidiini-3-karboksylaatti
Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään isopropylideeni-/(4,6-dimetyyli-2-pyridyyli)aminometyleeni/malonaa-tista ja reaktioseos hajotetaan etanolilla, saadaan otsikon yhdiste, sp. 150°C.
Analyysi: ^3^4^2^3
Laskettu: C 63,41 %, H 5,73 %, N 11,38 % Löydetty: C 63,39 %, H 5,80 %, N 11,45 %.
Esimerkki 11
Etyyli-7-kloori-4-okso-4H-pyrido./l,2--a7pyrlmldiini-3-karboksylaatti
Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään isopropylideeni-^5-kloori-2-pyridyyli)aminometyleeni^nalonaatista ja reaktioseos hajotetaan etanolilla, saadaan otsikon yhdiste, sp. 134°C.
Analyysi: C^Hg^O^Cl
Laskettu: C 52,29 %, H 3,59 %, N 11,09 %, Cl 14,03 % Löydetty: C 52,41 %, H 3,60 %, N 11,12 %, Cl 14,08 %.
Esimerkki 12
Dietyyli-5-okso-4H-pyrido/I,2-a7pyrimidiini-3,7-dikarboksylaat-ti
Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään isopropylideeni-y(5-etoksikarbonyyli-2-pyridyyli)aminometyleeni/-malonaattia ja reaktioseos hajotetaan etanolilla, saadaan otsikon yhdiste, sp. 117°C.
Analyysi: ci3H14N2°5
Laskettu: C 57,93 %, H 4,86 %, N 9,66 % Löydetty: C 57,95 %, H 4,86 %, N 9,54 %.
63401 δ
Esimerkki 13
Etyyli-l-okso-lH-pyrlmido/l,2-a7kinoliinl-2-karboksylaatti Isopropyylideeni(2-kinolyyliaminometyleeni)malonaattia (14,9 g) kuumennetaan 130-140°C:ssa öljyhauteessa fosforioksikloridin (24 g) ja polyfosforihapon (3,5 g) kanssa. Reaktio tapahtuu aluksi kaasua kehittäen; kaasunkehityksen lakattua noin 2,5 tunnin kuluttua jäähtyneeseen reaktioseokseen lisätään 60 ml etanolia, ja reaktioseos jäähdytetään 0-5°C:seen. Muodostuneet kiteet suodatetaan ja pestään etanolilla, jolloin saadaan 14,4 g (94,5 %) otsikon yhdisteen hydro-kloridia. Vapaa emäs saadaan käsittelemällä 10-%:isella natrium-karbonaattiliuoksella. Sp. 89-90°C (kiteytys etanolista).
Analyysi: ci5Hi2N2°3
Laskettu: C 67,16 %, H 4,52 %, N 10,46 % Löydetty: C 67,14 %, H 4,49 %, N 10,32 %.
Esimerkki 14
Metyyli-6-metyyli-4-okso-4H-pyrido^I,2-a7pyrimidiini-3-karboksylaatti
Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään isopropylideeni-/l6-metyyli-2-pyridyyli)aminometyleenf7malonaatista ja reaktioseos hajotetaan metanolilla, saadaan otsikon mukainen yhdiste, sp. 137-139°C.
Analyysi: C11H10N2°3
Laskettu: C 60,55 %, H 4,62 %, N 12,84 % Löydetty: C 60,70 %, H 4,65 %, N 12,80 %.
Esimerkki 15 6-metyyli-4-okso-4H-pyrldo/L,2-a7pyrimldiinl-3-karboksyyli- happo
Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään isopropylideeni-/T6-metyyli-2-pyridyyli)aminometyleeni7malonaatista, reaktioseos hajotetaan vedellä, pH säädetään 10-painoprosenttisella natriumkarbonaattiliuoksella välille 3-4, suodatetaan ja kiteet kuivataan, saadaan otsikon yhdiste, sp. 188-190°C (haj.).
Analyysi: CjLoH8N2°3
Laskettu: C 58,82 %, H 3,95 %, N 13,72 % Löydetty: C 58,75 %, H 3,96 %, N 13,68 %.
9 63401
Esimerkki 16
Etyyli-6-metoksl-l-okso-lH-pyrimido^r, 2-a/kinoliinl-2-karboksylaatti
Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään isopropylideeni-/(4-metoksi-2-kinolyyli) aminometyleeni7malonaatista ja reaktioseos hajotetaan etanolilla, saadaan otsikon yhdiste, sp. 130-132°C.
Analyysi: C16H14N2°4
Laskettu: C 64,42 %, H 4,73 %, N 9,39 % Löydetty: C 64,60 %, H 4,78 %, N 9,36 %
Esimerkki 17
Metyyli-l-okso-lH-pyrimido-/I,2-a7kinollini-2-karboksylaatti Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään isopropylideeni-(2-kinolyyliaminometyleeni)malonaatista ja reaktio-seos hajotetaan metanoiilla, saadaan otsikon yhdiste, sp. 167-168°C. Analyys i: ClAoN203
Laskettu: C 66,14 %, H 3,96 %, N 11,02 % Löydetty: C 66,25 %, H 3,89 %, N 11,05 %
Esimerkki 18 n-propyyli-l-okso-lH-pyrimido/1,2-a7kinoliinl-2-karboksylaattl Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään isopropylideeni-(2-kinolyyliaminometyleeni)malonaatista ja reaktio-seoksen hajottamiseen käytetään n-propanolia, saadaan otsikon yhdiste, sp. 81-82°C.
Analyysi: C16H14N2°3
Laskettu: C 68,08 %, H 5,0 %, N 9,93 % Löydetty: C 68,94 %, H 4,98 %, N 10,05 %
Esimerkki 19
Isopropyyli-l-okso-lH-pyrimido/1,2-a7kinolilni-2-karboksylaattl Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään isopropylideeni-(2-kinolyyliaminometyleeni)malonaatista ja reaktio-seos hajotetaan isopropanolilla, saadaan otsikon yhdiste, sp. 166-167°C.
Analyysi: ci6Hi4N2°3
Laskettu: C 68,08 %, H 5,00 %, N 9,93 % Löydetty: C 68,18 %, H 5,06 %, N 9,65 % 10 63401
Esimerkki 20 n-butyyli-l-okso-lH-pyrimldoTl,2-a7klnolilnl-2-karboksylaattl Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään isopropylideeni-(2-kinolyyliaminometyleeni)malonaatista ja reaktio-seos hajotetaan n-butanolilla, saadaan otsikon yhdiste, sp. 76-77°C. Analyysi: ci7HigN2°3
Laskettu: C 68,91 %, H 5,44 %, N 9,45 % Löydetty: C 68,80 %, H 5,41 %, N 9,48 %
Esimerkki 21
Bentsyyli-l-okso-lH-pyrimido/l,2-a7kinoliinl-2-karboksylaatti Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään isopropylideeni-(2-kinolyyliaminometyleeni)malonaatista ja reaktio-seos hajotetaan bentsyylialkoholilla, saadaan otsikon yhdiste, sp. 113-114°C.
Analyysi: C20H14N2C>3
Laskettu: C 72,72 %, H 4,28 %, N 8,51 % Löydetty: C 72,75 %, H 4,22 %, N 8,68 %
Esimerkki 22 6-metoksl-l-okso-lH-pyrimido,/I,2-a7kinoliini-3-karboksyyll-ha£po
Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään isopropylideeni-/( 4-metoksi-2-kinolyyli)aminometyleeni/malonaatista ja reaktioseos hajotetaan vedellä, saadaan otsikon yhdiste, sp. 220°C. Analyysi: C14H1QN204
Laskettu: C 62,22 %, H 3,73 %, N 10,37 % Löydetty: C 61,98 %, H 3,75 %, N 10,40 %
Esimerkki 23
Etyyli-6-kloori-l-okso-lH-pyrlmido/L,2-a.7kinollini-3- karboksylaatti
Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään isopropylideeni-/{4-kloori-2-kinolyyli)aminometyleeni7malonaatista ja reaktioseos hajotetaan vedellä, saadaan otsikon yhdiste, sp. 179°C. Analyysi: ci5HnN2°3C1
Laskettu: C 59,52 %, H 3,66 %, N 9,25 % Cl 11,71 % Löydetty: C 59,00 %, H 3,46 %, N 9,11 %, Cl 11,92 % 11 63401
Esimerkki 24
Dietyyli-4-okso-4H-pyrido^,2-a7pyrimldiini-3, 9-dikarboksy-laatti
Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään i sopropy1ideeni-/(3-etoksikarbonyy1i-2-pyridyy1i)aminomety1eeni7malo-naatista ja reaktioseos hajotetaan etanolilla, saadaan otsikon yhdiste, sp. 106-108°C.
Analyys i: C14H14N205
Laskettu: C 57,93 %, H 4,86 %, N 9,66 % Löydetty: C 57,48 %, H 4,86 %, N 9,65 %.
Esimerkki 25
Etyyli-3-metoksikarbonyyli-4-okso-4H-pyrido./I,2-a7pyrimidiini- 9-dikarboksylaatti
Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään isopropylideeni-/73-etoksikarbonyyli-2-pyridyyli)aminometyleeni/malo-naatista ja reaktioseos hajotetaan metanolilla, saadaan otsikon yhdiste, sp. 171-173°C.
Analyysi: C^3H22N2°5
Laskettu: C 56,72 %, H 4,38 %, N 10,14 % Löydetty: C 56,97 %, H 4,28 %, N 10,09 %.
Esimerkki 26
Dietyyli-4-okso-4H-pyrido/l,2-a7pyriroldllni-3,8-dikarboksy- laatti
Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään isopropylideeni-/l4-etoksikarbonyyli-2-pyridyyli)aminometyleeni/malo-naatista ja reaktioseos hajotetaan etanolilla, saadaan otsikon yhdiste, sp. 132-134°C.
Analyysi: C14H14N2°5
Laskettu: C 57,93 %, H 4,89 %, N 9,66 % Löydetty: C 57,94 %, H 4,89 %, N 9,67 %.
Esimerkki 27
Etyyli-3-metoksikarbonyyli-4-okso-4H-pyrldo^I,2-a7pyrimi-diini-8-karboksylaatti
Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään isopropylideeni2f(4-etoksikarbonyyli-2-pyridyyli)aminometyleeni7malo-naatista ja reaktioseos hajotetaan metanolilla, saadaan otsikon yhdiste, sp. 148-150°C.
Analyysi: ci3Hi2N2°5
Laskettu: C 56,72 %, H 3,38 %, N 10,14 % Löydetty: C 56,36 %, H 4,38 %, N 10,02 %.
12 63401
Esimerkki 28
Etyyli-3-metoksikarbonyyli-4-okso-4H-pyrido/i/2-a7pyrimidii-nl-7-karboksylaatti
Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään isopropylideeni-/(5-etoksikarbonyyli-2-pyridyyli)aminometyleenlj^ialo-naatista ja reaktioseos hajotetaan metanolilla, saadaan otsikon yhdiste, sp. 153-154°C.
Analyysi: ci3Hi2N2°5
Laskettu: C 56,72 %, H 4,38 %, N 10,14 % Löydetty: C 56,25 %, H 4,27 %, N 9,98 %.
Esimerkki 29
Etyyli-6-etoksi-l-okso-lH-pyrimido/i,2-a7kinoliinl-2-karboksy-laatti
Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään isopropylideeni-/(4-etoksi-2-kinolyyli)aminometyleeni7malonaatista ja reaktioseos hajotetaan etanolilla, saadaan otsikon yhdiste, sp. 145-146°C.
Analyysi: ci7Hi6N2°4
Laskettu: C 65,38 %, H 5,16 %, N 8,97 % Löydetty: C 65,50 %, H 5,29 %, N 9,06 %.
Esimerkki 30
Etyyli-6-plperidlno-l-okso-lH-pyrimido^i,2-a7kinolilnl-2-karboksylaatti
Kun noudatetaan esimerkin 1 menettelyä siten, että lähdetään isopropylideeni-/(4-piperidino-2-kinolyyli)aminometyleeni7malonaatis-ta ja reaktioseos hajotetaan etanolilla, saadaan otsikon yhdiste, sp. 223-224°C (hydrokloridisuola, hajoaa).
Analyysi: C20H22N3°3C1
Laskettu: C 61,93 %, H 5,72 %, N 10,83 % Löydetty: C 62,11 %, H 5,81 %, N 10,90 %.
Claims (1)
- 63401 13 Patenttivaatimus: 'Uusi menetelmä 4-okso-4H-pyrido^l,2-a7pyrimidiini-3-karbok-syylihappo- ja 1-okso-lH-pyrimido/l,2-a7kinoliini-2-karboksyylihappo-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I i ' ^ jossa R on vety, C^g-alkyyli- tai C7_g-aralkyyliryhmä (esimerkiksi bentsyyli), R1 on vety, halogeeni, C^_g-alkyyli-, C^_4-alkoksi- tai C9_,--alkoksikarbonyyli- tai piperidinoryhmä, R2 on vety tai C, fi- ^ ~ -3 3 2 3 alkyyliryhmä, ja R on vety, tai R ja R muodostavat yhdessä katkoviivalla esitetyn -(CH=CH)2-ryhmän, tai niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että isopropylideeni-2-heteroaryyli-aminometyleenimalonaatti, jolla on yleinen kaava III R2 R1 \ f Ί COO CH k 3 R3 | PvCH3 COO 12 3 jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, syklisoidaan kuumentamalla 50-200°C:ssa, edullisesti 90-150°C:ssa fosforioksiklori-din ja fosforihapon läsnäollessa, ja saatua reaktioseos hajotetaan veden tai kaavan V mukaisen alkoholin: R-OH (V) avulla jossa R merkitsee samaa kuin edellä, ja saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi. 14 Patentkrav: 63401 Ett nytt förfarande för framställning av 4-oxo-4H-pyrid.o-</I,2-a7pyrimidin-3-karboxylsyra- och l-oxo-lH-pyrimido^l,2-a7kinolin- 2-karboxylsyraderivat med den allmänna formeln R1 2 -- | (I) ff 'Nj'^NVtlVVCOOR ' 1 ' O R väri R är väte, en C^__g-alkyl- eller C7_g-aralkylgrupp (tili exempel bensyl) , är väte, halogen, en C^^-alkyl-, Cj^-alkoxi- eller C_ .-alkoxikarbonyl- eller piperidinogrupp, R2 är väte eller en 3 2 3 C^_g-alkylgrupp, och R är väte, eller R och R bildar tillsammans den med den streckade linjen betecknade -(CH=CH)2~gruppen, och deras syraadditionssalter, kännetecknat därav, att man cykli-serar ett isopropyliden-2-heteroarylaminometylenmalonat med den allmänna formeln III R2 R1 i0?^CH3 / XNH-CH=C C (III) R | I ^CH- coo -3 12 3 väri R , R och R har ovan nämnda betydelse, genom upphettning vid 50-200°C, företrädesvis 90-150°C, i närvaro av fosforoxiklorid och fosforsyra, och den erh&llna reaktionsblandningen sönderdelas med vatten eller en alkohol med formeln V: R-OH (V) väri R har ovan nämnda betydelse, och, ifall man önskar, omvandlar den erhällna föreningen med formeln I tili ett farmaceutiskt godtag-bart syraadditionssalt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI781393A FI63401C (fi) | 1978-05-04 | 1978-05-04 | Nytt foerfarande foer framstaellning av 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylsyra- och 1-oxo-1h-pyrimido(1,2-a)kinolin-2-karboxylsyraderivat |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI781393A FI63401C (fi) | 1978-05-04 | 1978-05-04 | Nytt foerfarande foer framstaellning av 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylsyra- och 1-oxo-1h-pyrimido(1,2-a)kinolin-2-karboxylsyraderivat |
| FI781393 | 1978-05-04 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI781393A7 FI781393A7 (fi) | 1979-11-05 |
| FI63401B true FI63401B (fi) | 1983-02-28 |
| FI63401C FI63401C (fi) | 1983-06-10 |
Family
ID=8511683
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI781393A FI63401C (fi) | 1978-05-04 | 1978-05-04 | Nytt foerfarande foer framstaellning av 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylsyra- och 1-oxo-1h-pyrimido(1,2-a)kinolin-2-karboxylsyraderivat |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (1) | FI63401C (fi) |
-
1978
- 1978-05-04 FI FI781393A patent/FI63401C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI63401C (fi) | 1983-06-10 |
| FI781393A7 (fi) | 1979-11-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100261209B1 (ko) | 피리다지노퀴놀린 화합물 | |
| KR20140023341A (ko) | 항신생물제로서의3- 및 4환성 피라졸로[3,4-b]피리딘 화합물 | |
| CA2114727C (en) | Quinoline derivatives as immunostimulants | |
| KR100416833B1 (ko) | 피리딘유도체,피리딘유도체의제조방법및그를위한중간체 | |
| HUT68455A (en) | Quinolon-and naphtiridon-carboxylic acid derivatives, pharmaceutical preparations, feedstuffes and premixes containing them and process for producing these compounds | |
| KR910002645B1 (ko) | 6,7-이치환 1-시클로프로필-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 제조방법 | |
| KR100523422B1 (ko) | 테트라히드로피리도 화합물 | |
| CA2946258A1 (en) | Fused triazole derivatives as phosphodiesterase 10a inhibitors | |
| JP3244276B2 (ja) | ４−アミノ−３−アシルナフチリジン誘導体 | |
| EP1613626A1 (en) | Cyclic benzimidazoles | |
| CA1275100A (en) | ANTIPSYCHOTIC .gamma.-CARBOLINES | |
| AU2002325493B2 (en) | Condensed Polycyclic Compounds | |
| Coates et al. | Cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibition by imidazopyridines: Analogs of sulmazole and isomazole as inhibitors of the cGMP specific phosphodiesterase | |
| FI63401B (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylsyra- och 1-oxo-1h-pyrimido(1,2-a)kinolin-2-karboxylsyraderivat | |
| JP2007514714A (ja) | 胃酸分泌阻害剤として使用するための三環式のイミダゾピリジン | |
| US4970213A (en) | Benzo(1,8)naphthyridine derivatives as intermediates | |
| EP0790996B1 (en) | Pyridazinoquinoline compounds | |
| US4044134A (en) | Fused pyrimidin-4(3H)-ones as antiallergy agents | |
| US3974161A (en) | Fused pyrimidin-4(3H)-ones as antiallergy agents | |
| US4134981A (en) | Pyrimidal [2,3,d]Pyrimidin-4(3H)-ones as antiallergy agents | |
| JPH02247178A (ja) | ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン誘導体類、それらの調製およびそれらを含有する組成物 | |
| US4330543A (en) | Imidazoazines and imidazodiazines | |
| SK40494A3 (en) | Method for preparing benzo/b/naphthyridines | |
| KR100295148B1 (ko) | 피리다지노퀴놀린 화합물 | |
| SU791240A3 (ru) | Способ получени производных пиридопиримидинов или их солей |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CHINOIN GYOGUSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK |