FI62068B - Foerfarande foer framstaellning av n-alkenyl-2-aminometyl-pyrrolidiner - Google Patents

Description

RSF^l M {11)KUULUTUSJULKAISU .0n.Q

Ma 1 j 1 1 utlAooningsskkipt 6z0 68 • MV c(4S) Patentti &fy.:jnnvtty 10 11 1902

Patent meddelat ' (51) Kv.lk.3/»m.a.3 0 07 D 207/09 SUOMI—FINLAND (21) RK«ittHwk«mw>-Ρκ·Μ·ΜβΐΜΐη| 7601+59 (21) —Ameknlnf«d«c 23.02.76 (23) Alkupttvt—GHtighMadag 23.02.76 (41) Tullut JuHOmM — Mvlt offwcllg 20.06.77 juntti. )· rckitterihallitu· NMUvtlu!^ ,. kuutjuitahun 30.07.Ö2

Patent- och reglcterttyrelaen ' 7 Anittan utiagd och uti-ikrtfwn pubimrad (32)(33)(31) Pyydetty «tuoilnin —B«|M prMw 19.12.79

Sveitsi-Schweiz(CH) 16U85/75 (Tl) Sachim S.A., 2, Boulevard, du Theatre , CH-120U Geneve, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Eric Alain Denzler, Zurich, Sveitsi-Schveiz(CH) (7^) Oy Heinänen Ab (51+) Menetelmä N-alkenyyli-2-aminometyyli-pyrrolidiinien valmistamiseksi -Förfarande för framställning av N-alkenyl-2-aminometyl-pyrrolidiner Tämän keksinnön kohteena on menetelmä N-alkenyyli - 2 - aminometyy1i-py rro 1 i d i i n i en valmistamiseksi, varsinkin N-a 1lyy1i-2-aminometyy1i-pyrro1 idiinin valmistamiseksi.

N-suöstituoidut 2-aminometyy1i-pyrro1 idiinit ovat amiinikomponentteina tunnetut farmaseuttisesti arvokkaiden bensamidien valmistamiseksi, joilla on käyttöä lääkeaineina gastro-enterologiassa ja neurologiassa. Tällöin ei kuitenkaan voida valmistaa pyrrolidiinirenkaan typpiatomiin liittyneessä sivuketjussa tyydyttymattömiä alke-nyy 1 ijohdannaisi a tunnettuun tapaan käsittelemällä pyrrolidiini-renkaan C- atomiin liittyvää nitrometyleeniryhmää syntymistilassa olevalla vedyllä tai hydraamalla sitä ka ta lyy11isesti (Oi-OS 1 941 536, 1 966 195 ja 2 152 371), koska tällöin tulisi samalla ·'· ' 2 62068 N-sivuketjussa oleva tyydyttymätön kaksoissidos hydratuksi.

Tämän N-sivuketjussa olevien kaksoissidosten haitallisen hydrau-tumisen välttämiseksi käytettäessä vetyä nitrometyleaniryhmän pelkistämiseksi on jo ennestään tunnettua niiden selektiivinen pelkistys litiumaluminiumhydridillä (LiAlH^) (DT-OS 2 216 738), jolloin N-sivuketjussa olevat kaksöissidokset jäävät koskemattomiksi, vaan sensijaan tapahtuu ainoastaan pyrrolidiinirenkaan «.C-atomiin liittyen nitrometyleeniryhmän pelkistyminen amino-metyy1iryhmäksi.

FR-patenttiju1kaisusta 2 229 693 tunnetaan menetelmä, jossa tetrahydrofurfuryyliamiinia käsitellään kaasumaisella bromive-dyllä, jolloin rengas avautuu ja syntyy 2,5-dibromipentyyliamiini-hydrobromidia, jonka annetaan edelleen reagoida alkenyyliamidin kanssa niin, että muodostuu N-alkenyyli-2-aminometyylipyrrolidii-nia, jossa rengas on jälleen sulkeutunut. Dibromipentyy1iamiinin kondensoinnissa syntyy kuitenkin huomattava määrä sivutuotteita, varsinkin 3-bromipiperidiiniä, mitä voidaan estää ainoastaan voimakkaalla reaktioseoksen laimentamisella. Tällöin joudutaan kuitenkin käyttämään ja talteenottamaan suuria liuotinmääriä, minkä vuoksi menetelmä on teknisesti hankala ja epätaloudellinen.

US-patenttijulkaisusta 3 597 447 tunnetaan edelleen menetelmä, jossa halogeenimetyy1i-tetrahydrofuraanin annetaan ensin reagoida alka1i-ftaaliimidin kanssa ja sen jälkeen suoritetaan lohkaisu käyttäen kaliumjodidia, fosforipentakloridia ja fosforihappoa. Menetelmässä on kuitenkin epäkohtana se, että joudutaan käyttämään huomattavia määriä kalliita aineita ja että reaktioajat ovat pitkiä.

Nyt on todettu, että nitromety leeniryhmän hydraus tai yleensä pelkistäminen N-sivuketjussa olevien tyydyttymättomien, reaktio-• kykyisempien kaksoissidosten läsnäollessa voidaan välttää, jos käytetään sellaista lähtöainetta, joka jo alunperin sisältää aminometyyliryhmän, ja tähän molekyyliin tällöin liitetään alke-nyy1i s i vuketj u.

Tälle menettelytavalle on keksinnön mukaan tunnusomaista se, että te trahyd ro f urf uryy 1 i ami i n i a käsitellään kaasumaisella k lopriv)edy 1 lä ja tio nyy1ik 1 oridi1 la, jolloin renkaan avautumiareaktiossa syntyy 3 62068 2, 5-diklooripentyyliamiini-hydrokloridia, joka tämän jälkeen ase-tyloidaan N-asetyy1i-2,5-diklooripentyy1iamiiniksi ja kondensoi-Öaan sen jälkeen alkenyyliamiini1la renkaan jälleen sulkeutuessa N-alkenyyli-2-asetyyliaminometyylipyrrolidiiniksi, josta lopuksi asetyyliryhmä jälleen lohkaistaan pois.

Menetelmä tapahtuu noudattaen seuraavaa reaktiokaavaa: I 1 \ />CH7NH9 0 * HC1^ S0C12 \ Y CH2NH2.HC1 ' Cl Cl ^ Asetylointi ^ CH2NHC0CH3 CL Cl V + Allyyliami ini ^-CH2NHCQCH3 CH2-CH=CH2 ^ Desasetylointi k N/^CH2NH2 CH2-CH=CH2 Tällöin tapahtuu 2,5-di klooripentamiinin asetylointi yksinkertaisella ja tarkoituksenmukaisella tavalla käyttämällä asetyyli-kloridia, dikloorietaanissa trietyyliamiinin läsnäollessa tai myös käyttämällä etikkahappoanhydridiä, kun taas uudelleen tapahtuneen renkaan su1 kerni s rea ktio n jälkeen asetyy1iryhmä voidaan lohkaista jälleen pois sekä happamessa että myös alkaalisessa väli-a i neessa.

Tämän menetelmän teknilliset ja taloudelliset edut perustuvat ennen kaikkea toisaalta siihen, että voidaan välttää sinänsä kalliin litiumaluminiumhydridin käyttö ja sen vaikea käyttötapa matalissa lämpötiloissa, jot<a ovat tarpeen, koska tällä l«il nee 1 la on sen rea ktio ky kyisyydqn joudosta taipumus aiheuttaa sivureaktioita, 4 62 0 68 ja toisaalta siihen, että huolimatta näennäisesti lisääntyneistä menetelmän vaiheista on aikaansaatavissa suunnilleen sama lopputulos kvalitatiivisissa ja kvantitatiivisissa suhteissa.

Keksinnön mukaisen menetelmän käytännöllistä sovellutusta selostetaan lähemmin seuraavassa esimerkissä, jossa on lähemmin kuvattu N-allyyli-2-aminometyylipyrrolidiinin valmistus: a) 2,5-diklooripentyy1iamiini-hydrokloridin (M=192.5) valmistus

Mekaanisella sekoittimella ja jäähdyttime1lä varustettuun 5 litran keittopulloon, johon on kytketty rikkihapolla täytetty kaasunpesu-pullo sekä kaasunsyöttöjohto, pannaan 202g (=2 moolia) tetrahydro-furfuryy1iami inia.

Kaasunsyöttöputkea myöten johdetaan kaasumaista kloorivetyä.

Reaktio on hyvin eksoterminen ja lämpötila nousee nopeasti arvoihin 100-110°C. Tämä lämpötila säilytetään jäähdyttämällä keit-topulloa ja säätämällä kaasumaisen kloorivedyn syöttöä. Noin 4 tunnin kuluttua ei kloorivetyä enää absorboidu.

Reaktioseos jäähdytetään lämpötilaan 55-60°C ja reaktioseokseen lisätään 1 litra kloroformia. Kaasunsyöttöputki vaihdetaan tiputus-suppiloon, jossa on 350 millilitraa juuri tislattua tionyylikloridia. Tämän tionyy1ikloridi n annetaan tippua hitaasti, jolloin se vähitellen liukenee reaktioseokseen. Seosta keitetään sen jälkeen vielä 2 tuntia pystyjäähdyttimen alla, jolloin syntyy runsas sakka. Reaktio-seoksen annetaan jäähtyä ja seistä yön yli. Sen jälkeen suodatetaan saostunut sakka pois, pestään kloroformilla ja saatu tuote kuivataan kuivauskaapissa.

Tällä tavalla saadaan 306 g (noin Θ0 %) 2,5-di kloori pentyy1iamiini-hydrokloridia, jonka sulamispiste on 160°C.

b N - as etyy1i-2,5 - di klooripentyy1iamiinin (M = 19Θ) valmistus

Sekoi11ime 1 la, jäähdyttime 1lä, lämpömittarilla ja tiputussuppilo1la varustettuun kolmen litran keittopulloon pannaan 193 g (= 1. mooli) 2,5 - d i k loori pe n tyy 1 i ami i n i - hyd roklori dia, 300 g t ri e tyy 1 i ami i.nia ja B50 ml dikloorietaania. Sekoittamalla tätä seosta annetaan tiputus-suppilosta tippua hitaasti 100 g asetyy1ik lor idia liuotettuna 400 62068 5 mlraari di Kloorie taania . Reaktioseokse n lämpötila pidetään arvossa 25°C jäähdyttämällä keittopulloa jäähdytysseokse1 la. Kun kaikki as etyy1ik 1 oridi on lisätty, sekoitetaan reaktioseosta vielä 2 tuntia. Tämän jälkeen suodatetaan seoksesta pois siihen saostunut tri. e tyy 1 i ami i n i n k loori hydraa tt i minkä jälkeen suoritetaan pesu dikloori etaani1 la. Suodosta ravistetaan veden kanssa ja orgaaninen liuos kuivataan ja haihdutetaan tyhjiössä kuiviin. Saatu jäännös toistokiteytetään tolueenista, suodatetaan ja kuivataan kuivaus-kaap i ssa.

Tällöin saadaan 172 g (noin Θ7 %) N-asetyyli-2,5-diklooripentyy1i-ami i nia.

c) N - a 1lyy1i-2-asetyyli aminometyy1i-pyrro1idiinin (M - 182) valmistus

Sekoitteme1 la ja lämpömittarilla varustettuun kahden litran keitto-pulloon pannaan 160 g (=0,8 moolia) N - asetyy1i-2,5-dikloori pentyy1i-amiinia ja 1Θ2 g a 1lyy1iamiinia. Sekoitetaan, kunnes reaktioseos on liuennut, ja seoksen annetaan olla 2 päivää tavallisessa huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen sitä pidetään vielä 7 tuntia lämpötila-alueella 60-65°C. Seoksen jäähdytyksen jälkeen lisätään siihen hitaasti liuos, jossa on 110 g kaliumkarbonaattia 300 ml:ssa metanolia, jolloin seosta jäähdytetään. Syntynyt ka 1iumk1 oridi poistetaan suodattamalla. Suodos haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan eetteriin. Eetterin poistis 1 aamis e n jälkeen jää jäljelle öljymäinen tuote, joka tislataan tyhjiössä ja kiteytetään nopeasti.

Saadaan 101 g (noin 69 %) N - a 1lyy1i-2 - as etyy1iaminometyy1i-pyrro- l i d i in L a, jonka sulamispiste on 420C.

d) N-alIyyii-2-aminometyyli-pyrrolidiinin (M = 140) valmistus Lämpö,mi f; tari i la, seko i 11 ime 1 la , j äähdy 11 i me 11 ä ja tiputussuppi -1 o 11a varustettuun kahden litran kei ttopulloon pannaan 350 ml väkevää suolahappoa ja siihen lisätään hitaasti ja jäähdyttämällä 132 g (;; 1 mooli) N - a 1 ly y 1 i - 2-as e t yy 1 i ami nome tyy 1 i - py rro 1 i d i i n i a .

Seosta kuumennetaan 4 tuntia pystyjäähdy11ime n alla, seos jäähdytetään, suodatetaan ja suodos tehdään natro n 1ipeä11ä a 1kaa 1 iseksi . rämä n jä;. kuuri n uh ulaan saat , a suspensiota 4 kertaa 200 ml:llavmety-i e n r! i e 1 n: idin. liuotin tislataan pois ja jäännös rektifioidaan.