FI62840C - Foerfarande foer framstaellning av antibakteriellt verkande 6-2-aryl-2-(imidoylaminoalkanoylamino)acetamido)penicillans yrr och farmaceutiskt godtagbara salter daerav - Google Patents

Description

Γβ1 rt1.KUULUTUSJUUKAISU ,0öyin W (11) utlAggninosskript 62 84 0 ^ ^ (S1) Kv.lk.3/lm.cu3 c 07 D 499/68

SUOMI~FIN LAND pi) N^tai^-htwtwWuihi 226/7U

(22) HakMilltpaiv·—Araeknlngfdtg 28.01.7U

(23) AlkupUvft—GIKIghucsdaf 28.Ol.7U

(41) Tullut JulklMksI — ftltvtt effsmllg 15.06.7 5 P&UitUi- |t rekisterihallitut /44) Nihuvtkslpanon |i kuuljvlluitun pvm. — n fl?

Patent- och registentyralaan Amekan utlagd och utl.tkrtfun pubiicurmd (32)(33)(31) PrHsttjf utuolkMit —ftugiH priorttat lU. 12.7 3

USA(US) U2U89I

(71) Pfizer Inc., 235 East U2nd Street, New York, New York, USA(US) (72) Ernest Seiichi Hamanaka, Groton, Connecticut, John Gerritt Stam, Lyme, Connecticut, USA(US) (TU) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä antibakteerisesti vaikuttavien 6-/2-aryyli-2-(imidoyyliamino-alkanoyyliamino)asetamido/penisillaanihappojen ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av antibakteriellt verkande 6-/2-aryl-2-(imidoylaminoalkanoylamino )-acetamido7penicillansyror och farmaceutiskt godtagbara salter därav

(6l) Lisäys patenttiin 568U.O - Tillägg till patent 568UO

Tämän keksinnön kohteena on menetelmä antibakteeristen 6-^2-aryyli-2-(imidoyyliaminoalkanoyyliamino)asetamido7penisillaanihappojen valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I

CH

Ar-CH-CO-NH.^^_ / 3

NH I I |^Η3 I

• Λ-n -L

C = O ^*CH2H

A

•

NH

t

C = NH

R

2 62840 jossa Ar on fenyyli tai 4-hydroksifenyyli, A on metyleeni tai -CH(CH3)-, R on fenyyli, kloori-, bromi- tai trifluorimetyyli-substituoitu fenyyliryhmä, pyridyyli, diklooripyridyyli, tienyyli, dibromitienyyli, oksobentsopyranyyli tai bifenylyyli, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava II

Ar-CH-CO-NH _ /CH3 ^—Tr3 c = o y *^ο2„

A

f nh2

jossa A ja Ar merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan III

Alk-W-C-R

UI

NH

mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Alk on alempi alkyyli, W on -O- tai -S- ja R merkitsee samaa kuin edellä.

Penisilliinejä voidaan esittää yleisellä kaavalla A

O

R-C-NH^j-^^«3 4 ^Npo9h O »

Viimeaikaiset yritykset parantaa penisilliinien aktiivisuus-profiilia on tuottanut useiden uusien aineiden synteesejä. Ot-karboksibentsyylipenisilliinillä (US-patentti 3 142 673), joka on laajakirjoinen antibiootti, on ilmoitettu olevan parantunut teho gram-negatiivisia bakteereja vastaan parenteraalisesti annosteltuna, mutta sillä on rajoitettu käyttöala suun kautta annosteltuna, et -aminoaryylimetyylipenisilliinejä (US-patentit 2 985 648, 3 140 282, 3 375 156, 3 308 023 ja 3 342 677) ovat tunnettuja, mutta niiden aktiivisuusspektri tiettyjä gram-negatiivisiä mikro-organismeja vastaan on rajoitettu. US-patenteissa 3 180 863, 3 120 512 ja 3 118 877 on ilmoitettu 6 ureidopenisillaanihappojohdannaisille 3 62840 sekä gram -negatiivista että gram-positiivista aktiivisuutta, samoin Ok-ureidopenisilliineille US-patentissa 3 352 851. 0<.-karbamyyliureidopenisilliineille (US-patentti 3 483 118) ja alkoksikarbonyyliureidopenisilliineille (US-patentti 3 481 922) on esitetty aktiivisuutta gram-negatiivisia bakteereita vastaan, erityisesti Pseudomonas-lajiin kuuluvia vastaan. Myöhemmin on esitetty 0( -guanyyliureidopenisilliinien (US-patentti 3 579 501) ja OC-imidoyyliureidopenisilliinien (US-patentti 3 634 405) olevan hyödyllisiä infektiosairauksien hoidossa, erityisesti Pseudomonas-lajin aiheuttamien.

Kaavan I mukaisten penisilliinien sivuketjussa hiiliatomi, johon imidoyyliaminoalkanoyyliaminoketju on kiinnittynyt, on asymmetrinen hiiliatomi, joten yhdisteet voivat olla optisesti aktiivisina D- ja L-diastereoisomeereina sekä rasemaatteina ja DL-muotoina. Aiempien havaintojen kanssa yhtäpitävästi, D-konfigu-raation omaavat yhdisteet ovat aktiivisempia kuin L-konfiguraation omaavat ja näin ollen edullisia yhdisteitä, vaikkakin näiden yhdisteiden L- ja DL-muotoja pidetään myös tämän keksinnön piiriin kuuluvina.

ei -aminohaposta johdetuilla tämän hakemuksen sellaisilla yhdisteillä, joissa A on -CHfCH^)”/ on asymmetrinen hiiliatomi, joka sallii D-, L- ja DL-muodot.

Edelleen on huomionarvoista mainita asymmetristen keskusten suhteen, että niitä on useita 6-aminopenisillaanihapon ytimessä.

Nämä mahdolliset lisänä olevat isomeerit eivät ole tässä suhteessa merkittäviä, koska 6-aminopenisillaanihappo, josta kaavan T mukaiset yhdisteet on johdettu, on valmistettu käymistietä ja esiintyy vain yhdessä konfiguraatiossa.

Keksinnön mukainen reaktio suoritetaan käyttäen ekvimolaarisiä määriä reagensseja tai mahdollisesti noin 5-20 %:n ylimäärää kaavan III mukaista yhdistettä. Reaktio suoritetaan edullisesti inertissä vedettömässä, aproottisessa, polaarisessa liuottimessa, kuten dime-tyyliformamidissa tai heksametyylifosforamidissa.

Lisäysjärjestys ei ole kriittinen ja reagenssit voidaan yhdistää samassa liuottimessa tai edeltäkäsin liuotetut reagenssit voidaan yhdistää. On edullista jäähdyttää liuotin tai yksittäisten reagenssien liuokset ennen yhdistämistä mahdollisten sivureaktioiden minimoimiseksi, joita voi tapahtua kun yhtä reagenssia on läsnä suuri yli- 4 62840 määrä reaktion alkuvaiheessa. Kun reagenssit on yhdistetty, poistetaan jäähdytyshaude ja reaktioseoksen annetaan tämän jälkeen lämmetä huoneen lämpötilaan.

Reaktioaika ei ole kriittinen ja siihen vaikuttavat reaktio-lämpötila, pitoisuus ja lähtöreagenssien ominaisreaktiivisuus. Kun käytetään ympäristön lämpötiloja, on reaktioaika yleensä 1-8 tuntia.

Reaktion päätyttyä seos tai liuos kaadetaan sen kanssa sekoittuvaan liuottimeen, kuten dietyylieetteriin, johon haluttu tuote on liukenematon. Saostunut tuote erotetaan suodattamalla, pestään peräkkäin eetterillä, asetonilla tai metyleenikloridilla ja kuivataan vakuu-missa.

Kuten alan asiantuntija voi havaita, voivat tässä esitettyjen yhdisteiden imidoyyliamino-osuudet esiintyä useissa erilaisissa tautomeerisissä muodoissa, joita kaikkia pidetään tämän keksinnön piiriin kuuluvina.

Keksinnön mukaisesti valmistetut happamet yhdisteet voivat muodostaa emäksisiä suoloja. Suoloja valmistetaan saattamalla hapan yhdiste reagoimaan sopivan emäksen kanssa vesi- tai ei-vesi-väliaineessa. Sopivia emäksiä ovat orgaaniset amiinit, ammoniakki, alkalimetallihydroksidit, -karbonaatit, -bikarbonaatit, -hydridit ja -alkoksidit sekä maa-alkalimetallihydroksidit, -hydridit, -alkok-sidit ja -karbonaatit. Esimerkkejä tällaisista emäksistä ovat ammoniakki, primaariset amiinit kuten n-propyyliamiini, n-butyyli-amiini, aniliini, sykloheksyyliamiini, bentsyyliamiini, p-toluidiini, etyy 1 iamiirii, oktyyliamiini, sekundaariset amiinit, kuten disyklo-heksyyliamiinija tertiääriset amiinit, kuten dietyylianiliini, N-metyylipyrrolidiini, N-metyylimorfoliini ja 1,5-diatsafcisyklo-(4,3,0)-5-noneeni; natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, ammonium-hydroksidi, natriumetoksidi, kaliummetoksidi, magnesiumhydroksidi, kalsiumhydridi ja bariumhydroksidi.

Käytettäessä hyväksi niiden keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden kemoterapeuttista aktiivisuutta, jotka muodostavat emäksisiä suoloja, on luonnollisesti suositeltavaa käyttää farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja. Vaikka liukenemattomuus veteen, suuri myrkyllisyys tai kiteisen luonteen puuttuminen voi tehdä jotkut suolalajit sopimattomiksi tai vähemmän toivottaviksi käytettäväksi sellaisenaan määrättyyn farmaseuttiseen käyttöön, veteen liukenemattomat tai myrkylliset suolat voidaan muuttaa vastaaviksi 5 62840 hapoiksi hajottamalla suolat yllä kuvatulla tavalla, tai vaihtoehtoisesti ne voidaan muuttaa miksi tahansa halutuksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi emäksiseksi suolaksi. Suositeltavia farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat natrium-, alumiini-, kalium-, kalsium-, magnesium-, ammonium- ja substituoidut ammoniumsuolat, esim. prokaiini-, dibentsyyliamiini-v Ν,Ν-bis(dehydroabietyyli)ety-leenidiamiini-·, l-efenamiini-f N-etyylipiperidiini-, N-bentsyyli-/9 -fenetyyliamiini-, N,N1-dibentsyylietyleenidiamiini-, trietyyliamiinisuolat sekä suolat muiden amiinien kanssa, joita on käytetty muodostamaan suoloja bentsyylipenisilliinin kanssa.

Tässä kuvatuilla useilla penisilliineillä on in vitro aktiivisuutta monia erilaisia mikro-organismeja vastaan mukaanluettuna sekä gram-positiiviset että gram-negatiiviset bakteerit. Niiden hyödyllinen aktiivisuus voidaan helposti osoittaa in vitro kokeissa erilaisia organismeja vastaan aivosydän-infuusio väliaineessa tavallisella kaksinkertaisella sarjalaimennustekniikalla. Tässä kuvattujen yhdisteiden in vitro aktiivisuus tekee ne hyödyllisiksi paikalliskäyttöön voiteiden, salvojen yms. muodossa tai esim. potilashuone-tarvikkeiden sterilointiin.

Nämä uudet penisilliinit ovat myös tehokkaita bakteereja tappavia aineita in vivo eläimillä,ihminen mukaanluettuna, ei ainoastaan ruoansulatuskanavan ulkopuolisessa hoidossa, vaan myös oraalisessa hoidossa.

On selvää, että lääkäri viime kädessä määrää annoksen, joka on sopivin kullekin yksityiselle henkilölle ja se vaihtelee kyseisen potilaan iän, painon ja reaktioiden mukaan kuin myös oireiden luonteen ja määrän, hoidettavan bakteeritartunnan luonteen ja kulloinkin annettavan aineen farmakodynaamisten ominaisuuksien mukaan. Usein havaitaan, että kun valmistetta annetaan suun kautta, tarvitaan suurempia määriä aktiivista ainetta saman tason aikaansaamiseen, jonka pieni määrä ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettuna tuottaa.

Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden oraalinen annos on n. 10-100 mg/kg päivässä suositeltavan alueen ollessa 50-75 mg/kg päivässä yhtenä annoksena tai jaettuina annoksina, ja ruoansulatuskanavan ulkopuolinen annos on 25-100 mg/kg päivässä suositeltavan alueen ollessa n. 20-75 mg/kg päivässä. Näistä arvoista saattaa luonnollisesti esiintyä poikkeuksia, joissa suurempia tai pienempiä 6 62840 annosalueita suositellaan,

Kuten edellä on mainittu tämän keksinnön mukaisesti valmistetut penisilliinit ovat laajavaikutteisia antibiootteja, jotka vastustavat päinvastoin kuin monet penisilliinianalogit erittäin voimakkaasti gram^negatiivisia mikro-organismeja, erityisesti E. coli-, Pseudomonas- ja Klebsiella-lajeja. Edelleen ne ovat osoittautuneet useimpia penisilliinejä vastustuskykyisemmiksi penisillinaasin hajottavalle vaikutukselle, joka on tiettyjen bakteerien tuottama entsyymi, joka hajottaa penisilliinin inaktiiviseksi penisillaani-hapoksi,

Useiden keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden mikrobeja vastustavat vaikutusalueet esitetään seuraavissa taulukoissa ,

7 62Ö4D

-s---- O !S σ'. lo m m in

ro I rs uo i—i i—i tN

Il (N II ' - -

•Uin / \ . O I LO VO (N Γ0 CO VO

U - 0-2- U-H^ ™ rH

o 2 rH 00 ID 00 m 00 (O

i) r- i ι/i h n h h

Il <N II /ZZ=-\ ' * -

KK / \ >H O I LO rH O O O O

O - 0-2- O-A U (N

prj — O 2 oo in (n vo on

Γ'- I LO tN f—t I LO rH

il on il " 1 ***! - K® / \ o I m ιο ro I -H ro

O - 0-2- O-A Λ rH

____ 6____ K r00 --1 O 2 n ° tT\ oi m oi ro i ro ro

Il (N II /-r< "I ' I

K® / \ O I O O O I O O

ro ro O - 0-2- O-^J) U S *" W ^ ^ o o o '—^ vi y _ p ______ \f / —ffi-rr-- oo / O 2 o m σισιοο / ” o O LO ro ro ro ro rn II OM H f~"=\ ' - ' ‘ '

w\ ® ffi / \ OOOCNOOOO

\ 2 O - 0-2- O rH W u V v / Vq o 2 rl o' m αο σ> <n o

K s ro I cm ro ro (N

2 II <N II /_Z\ '1 ' C ®ffi / \ O I O VO o o o o

offi u ^ °Λ\ / - V V

rH O- 2- N —--- λ-< ---„ \ 1 O 2 ö 00 ,χ A. o oo en oo I rAA 2 »Ta 2 /=\ ° i ^" i S s_JM' -LJl * " .

x ui •H ffi 9 Ό o 2 en rH tN en oo to tn r; x; rH o h ro γ- γ- m ffi >, Il cm II <n -

Zi 3 ® ffi O S3 ffi ooroouooorH

'Z rH 0-0-2- O - 2 - O - 2 \o γν « --- 2

H +J

)H II rH

0) O

i> N (Ti O

ro o < ------ o o ro

' - m n ^ o < UT

O O O en ro (N un O (N rH LT) O i—I 0)

<C o < < o o C

rH (N (N Φ < O CD

0 uimin tri m f" o Φ -H m m ω 01 e ui ui e Φ

3ΦΟθΟοιοιϋ OltnCCEOV-HM Vh O Ή -H p d Ή (U

-H ίΪΗ&'ΙΤ'ΦΦ-ΗΕ E (oaddccnnQ 0) Vh Vh 0j 0 fO Ό

•H . · Φ Q) VH Vh -H

C Λ D. m m ·ω-ΗΗ-> to cv <i> a rn g ifl tn rfl Vh ·· Φ Vh

Vh -p -U UI UI rH . · φ O WWPHpHffiflJpH® 8 62840

CC

O E r-i

rrt O

Il <N II X\ on tn e e χ \

U - u - E - U-<v \ o o tn <N

\t // V V ™ *

X

O E i—i o tn o o af1 a 11 -O. ° ™ " U - U - E - U^f o o o o

Ayiij__

O E

rr, 00 <N OV Oi

Il (N II / \ σι «h n n ® E / \ , - - - U - U - E - U-X y_ 2 O n o o

m»T ^ VX f V

EU O ' \ y-f -ä--

-P tn O E

<0\| ,r oi tn o <n tn •n \_ 5, Il m II χ\ rH cn tn h n — r— y xx X \ ... ..

| I U - U - E - U-X \ o vo rH n to \ X^

tn E

Λ. O - - — u

U EE

M U - E - N

% I E

O E oi O JL __, _ ^ X X sx II n II / \ /=\ o tn tn λ;ΓΧ1 EE / \ / \ ' * * 3 U - U - E - U-<\ ,H\ \ o tn m ΓΜ

3 HJ

tn E r> O E ^ oi __/ rr n m oi

Il II /-\ o t—i n n EE/' - - - U - U - E - U—\\ E o n o o

\v /Γ v V

u M

II ^ o σι o n n o < _ o rr o o n m cn o oi < to o o rH n n tn o n <C <; un o -n tn

<C O CN (N O O G

rH tn tn a) < u O) o tn to tn n- υ m O m h m tn tn tn C tn οι G tl) 3UJ000tntnu <DCnCGi<D-rHM U O -H -H 3 G rH tt) •H 3 >, tJ! tr 0) ¢) H g gnjQjd^CCnXl oi p n a o <tj to -H · · <U <U )H P Ή C £ Q< H) K) · 0) -H +j tö a tu λ «j E <d tn to m · · tn in M 4 4 01 01 rH · · a)

Otntnc^CM^Ccutn 62840

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.

Esimerkki 1 6- (D-2-fenyyli^2~ (3,5^-diklooribentsimidoyyli) aminoasetamido) -penisillaanihappo (Ar = C6H5; A = OH2~; R = 3,5-Cl2C6H3-), 7,6 g (15 mmoolia) 6-(2-fenyyli-2-(aminoasetamido)asetamido)-penisillaanihappoa liuotetaan 70 ml:aan dimetyyliformamidia ja liuokseen lisätään 3,93 g (18 mmoolia) etyyli-3,4-diklooribentsimidaattia 10 ml:ssa samaa liuotinta, Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia ja seos lisätään sitten 1 litraan kloroformia.

Sakka suodatetaan, ja suodos lisätään 1,5 Isaan heksaania. Saatu kiinteä aine suodatetaan, kuivataan ja lisätään 50 ml saan metyleeni-kloridia, johon on lisätty 2,0 g trietyyliamiinia, Seos haihdutetaan kuiviin, liuotetaan 25 ml saan dimetyyliformamidia ja tämän jälkeen käsitellään 400 ml s 11a kloroformia ja 600 ml:11a heksaania. Saostuma suodatetaan, pestään eetterillä ja hierretään sitten metyleeniklori-dilla, Suodattamalla ja kuivaamalla saatiin 13 %:n saannolla haluttua tuotetta,

Ydinmagneettisen resonanssispektrin huiput: (PPM: DMSO-D^): 1,5 (d, 6H), 3,9 (s, 3H), 4,8-5,9 (m, 9H), 7,4 (s, 5H), 7,65 (s, 1H), 7,9 (s, 2H), 8,8 (d, 1H) ja 9,0 (d, 1H).

Esimerkki 2 Lähtien tarvittavasta iminoeetteristä ja sopivasta D-6-(2-fenyyli-2-(aminoalkanoyyliamino)asetamido)penisillaanihaposta ja käyttäen esimerkin 1 menetelmää valmistetaan seuraavat yhdisteet: -CHCONH. CH-, >-rs NH I ^CH_

1 1__N_ J

c=o cr \o.h J * CH, 9 *

N^H

9

C=NH

R

10 62840 R Saanto % NMR+ £-C6H5C6H4- 9,2 1,5 (d, 6H) , 4,0(s, 1H) , 4,3(s, 2H) , 5.3 (m, 2H) , 5,8 (d , 1H) , 6,0-8,0(m, 17H) , ja 9,0(d, 2H) o-C1C6H4- 11 1,4(d, 6H) , 3,9(s, 1H) , 4,l(s, 2H) , 5,3(m, 2H) , 5,7 (d, 1H) , 6,9-8,0(m, 12H) , ja 9,0(s , 2H) 3.4- Br2C6H3- 20 l,5(d, 6H), 4,0(s, 1H) , 4,l(s, 2H), 5.4 (m, 2H) , 5,8 (d, 1H) , 6,0-7,4(s, 8H) , 7.4 (s , 5H) , 7,7-8,3(m, 3H) ja 9,15(t, 2H) 3.5- J3r2C6H3- 24 l,5(d, 6H) , 4,l(s, 3H) , 5,4(m, 2H) , 5.8 (d, 1H) , 7,4 (s , 5H) , 8,0(s, 3H) , 8,0-9,1 (s, 5H) ja 9,15(t, 2H) 3.4.5- C13CgH2~ 45 1,5 (d , 6H) , 4,0 (s , 3H) , 5,4 (m, 2H) , 5,9(m, 8-9H) , 7,4 (s, 5H) , 8,05(s, 2H) ja 9,0(q, 2H) 3.4.5- Br3C6H2- 37 l,5(d, 6H) , 4,05(s, 3H) , 5,4(m, 2H) , 5.8 (d, 1H) , 6,0-7,4 (s , 6H) , 7,4(s, 5H) , 8,2 (s , 2H) , 8,9 (d , lii) ja 9,15(d, 1H) 3.5- Cl2-4- 34 1,5 (d, 6H) , 4,05(s, 3H), 5,3(m, 2H) ,

BrCgH2- 5,8(d, 1H), 7,0-8,0(s, 14H),8,05(s, 2H) ja 8,7-9,3 (q, 2H) 3.5- Br 2~4- 28 l,5(d, 6H) , 4,l(s, 311) , 5,45(m, 2H) , C1C6H2- 5,9(d, 1H), 6,4-8,0(s, 7H), 7,5(s, 5H), 8,4(s, 2H) ja 8,7-9,45(q, 2H) 62840 11 R Saanto % NMR+ m-CF3C6H4- 40 l,5(d, 6H), 4,0(s, 1H) , 4f25(s, 2H) , 5,4(m, 2H), 5,8(d, 2H), 7,4(s, 5H) , 7,7-8,3(m, 4H) , 8,0-9,7(5, 4H) ja 9,1(t, 2H) £-CF3C6H4- 6,8 1,5(d, 6H) , 4(s, 1H) , 4,2(s, 2H) , 5,4 (m, 2H) , 6,4-8,2 (m, 16H) ja 9,0(q, 2H) 3,5-(CF3)2C6H3- 40 1,5 (d, 6H) , 4,0(s, 3H) , 5,35(m, 2H) , 5,9(d, 1H) , 7,4 (s, 5H) , 8,0-9,35(m, 8H) ja 8,35-9,35 (q, 2H) + Ydinmagneettisen resonanssispektrin huiput - PPM; DMSO-Dg.

x Ei määritetty yli 500 Hz:n.

Esimerkki 3

Esimerkin 1 proseduurit toistetaan jälleen, lähtien tarvittavista reagensseista, seuraavien analogien saamiseksi: O- “ >_ ™ ,1 _T'CHj c=o " Nco2h

A

t

NH

C=NH

R

62840

R A NMR+X

i 3.5- Br2C6H3- CH3CH- 1,6 (m, 91!) , 4,0 (s, 1H) , 4,2 (m, 1H) , 5,6 (m, 311) , 7,4 (s, 6H) , 8,0(s, 2H) ja j 9,1 (m, 2H) 3.5- (CF3)2C6H3- CH3CH- 1,5(m, 9H) , 5,3(m, 3H) , 7,4 (s, 6H) ja j 8,4 (s, 2H) 3.5- Cl2C6H3- CH3CH 1,5(m, 9H), 5,4(m, 3H), 7,4 (s, 6H) ja 7,9 (s , 2H) + Ydinmagneettisen resonanssispektrin huiput PPM-DMCO-D^ x Ei määritetty yli 500 Hz:n

Esimerkki 4 6- (D-2-fenyyli-2·' (3-tenoimidoyyliaminoasetamido) asetamido) -penisillaanihapon natriumsuola (Ar = C6H5; A = -CH^; R = 3-C^S) 740 g:aan (4,8 mmoolia) etyyli-3-tenimidaattia 7 ml:ssa dimetyyliformamidia lisätään 1,6 g (3,8 mmoolia) 6-(D-2-fenyyli-2-(aminoasetamido)asetamido)penisillaanihapon natriumsuolaa, ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Lisätään vielä 214 mg penisillaanihappojohdannaista, ja sekoittamista jatketaan 2-3 tuntia. Reaktioseos suodatetaan, ja suodos lisätään samalla sekoittaen tipoitta in 75 ml;aan dietyylieetteriä. Tuote suodatetaan ja kuivataan vakuu-missa, saadaan 2,1 g.

Ydinmagneettisen resonanssispektrin huiput (ppm, DMSO-Dg): 1,48 (d, 6H), 3,84 (m, 3H), 5,35 (m, 2H), ja 7,33 (m, 8H).

Vapaa happo saadaan lisäämällä varovasti laimeata kloorivety-happoa edellä saadun natriumsuolan jäähdytettyyn vesiliuokseen pH-arvoon 6, Saostunut, tuotteen kahtaisioninen muoto suodatetaan ja kuivataan vakuumissa.

62840

Esimerkki 5 Lähtien sopivista materiaaleista ja käyttäen esimerkin 4 menetelmää syntetisoidaan seuraavat penisilliinit, (, ))- CH-CONH ^ . S ^ ^ CH.,

m Ί-| T-CH

c=o >- ch2 e Xc°2h

I Z

NH

HN =C-R

R Saanto % NMR+K

B

^ |ϊ^ | 16 l,5(d, 6H) , 3,8 (s, 2H) ,

Jl 4,1(s, 1H), 5,0-6,0(m, 14H) 0 ja 6,9-8,2 (m, 12H) ΒΓ\ // \\ 32 l/5(d, 6H), 3,7 (s, 2H) 4,1 (s, 1H), 5,8 (m, 3H) 7,4(m, 5H) ja 7,7(s, 1H) + Ydinmagneettisen resonanssispektrin huiput -PPM; DMSO-Dg; ei määritetty yli 500 HZ:n. * Liuotin CD^OD.

14 62840

Esimerkki 6 6-(D-2-fenyyli-2-(2-(2-tenoimidoyyli)aminopropionamido)aset-amido)penisillaanihappo , (Ar = C6H5; A = C^CH-j R = 2-C4H3S).

Seoksen, joka sisältää 4,2 g (0,01 moolia) 6-(D-2-fenyyli2-(2-aminopropionamido)asetamido)penisillaanihappoa ja 1,41 g (0,01 moolia) metyyli-2-tenimidaattia 15 mlrssa dimetyyliformamidia, annetaan sekoittua huoneen lämpötilassa 2 tunnin ajan. Lisätään tri-etyyliamiinia (2,4 ml) ja seos lisätään hitaasti 150 ml saan kloroformia nopeasti sekoittaen. Kiinteät aineet suodatetaan ja suodos laimennetaan yhtä suurella tilavuudella beksaania. Tuote suodatetaan, pestään peräkkäin metyleenikloridin ja heksaanin seoksella, metyleenikloridilla ja eetterillä ja kuivataan vakuumissa, 1,62 g.

Ydinmagneettisen resonanssispektrin huiput (PPM: DMSO-Dg ja D20) 1,5 (m, 9H) , 5,5(m, 3H) , 7,4(s, 7H) ja 8,0(s, 1H) .

Esimerkki 7 6-(D-2-fenyyli-2-(2-(3-pyridoimidoyyli)aminopropionamldo)-penisillaanihappo ,

Ar = C6H5> A = CH3CH-: R = 3-C5H4N).

4,20 g:n (0,01 moolia) 6-(D-2-fenyyli-2-(aminopropionamldo)-asetamido)penisillaanihappoa liuokseen 15 mlrssa dimetyyliformamidia lisätään 2,2 g metyyli-3-pyridoimidaattia ja saadun reaktioseoksen annetaan sekoittua 2,5 tunnin ajan. Lisätään trietyyliamiinia (2,4 ml) ja liuos lisätään 150 mlraan kloroformia nopeasti sekoittaen. Seos suodatetaan ja suodos lisätään yhtä suureen tilavuuteen heksaania. Saostuma suodatetaan, pestään metyleenikloridin ja heksaanin seoksella, metyleenikloridilla ja dietyylieetterillä ja lopulta kuivataan vakuumissa.

Ydinmagneettisen resonanssispektrin huiput (PPM: DMSO-Dg ja D20) : 1,55 (d, 6H) , l,6(d, 3H) , 5,5(m, 3H) , 7,4(s, 6H) , 8,l(m, 1H) ja 8,9(m, 2H).

Esimerkki 8 6-(D-2-fenyyli-2-(2-(4-pyridoimidoyyli)aminopropionamido)asetamido) penisillaanihappo , (Ar = CgHj; A = CH-jCH; R = 4-C5H4N) .

Samalla tavalla kuin esimerkissä 7, käyttäen tarvittavia lähtöaineita valmistetaan haluttua tuotetta.

Ydinmagneettisen resonanssispektrin huiput (PPM: DjO) 1,45(1, 6H) , 1,65 (d, 3H) , 4,0(m, 1H) , 4,2(s, 1H) , 5,5(m, 3H) , 7,4(s, 5H) , 7,7(d, 2H) ja 8,8(d, 2H).

15 62840

Esimerkki 9 6-(D-2-fenyyli-2-(4-pyridoimidoyyliaminoasetamido)asetamido)-penisillaanihappo (Ar = C6H5j A = -CH2-j R = 4-C5H4N).

Jäähdytettyyn seokseen, joka sisältää 114,3 g (0,281 moolia) 6-(D-2-fenyyli-2-(aminoasetamido)asetamido)penisillaanihappoa 200 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään 42,16 g (0,31 moolia) metyyli- 4-pyridi-imidaattia ja saadun seoksen annetaan sekoittua kylmässä 15 minuutin ajan. Saadun liuoksen annetaan lämmitä huoneen lämpötilaan ja sekoitetaan 1 tunnin 45 minuutin ajan. Lisätään trietvyli-amiinia (48,5 g) ja 10 minuutin sekoittamisen jälkeen lisätään liuos tipottain 4 l:aan kloroformia. Saostuneet kiinteät aineet poistetaan ja suodos lisätään 6 litraan heksaania. Muodostuneet kiinteät aineet suodatetaan, pestään peräkkäin kloroformilla ja eetterillä ja kuivataan alennetussa paineessa 61 g:n haluttua tuotteen saamiseksi .

Tuotteen edelleen puhdistamiseksi se liuotetaan 200 mitään dimetyyliformamidia, joka sisältää 12,1 g trietyyliamiinia, ja suodatetaan sitten ja lisätään tipottain 2 ltaan kloroformia. Pieni määrä kiinteitä aineita poistetaan ja kloroformi-dimetyyliformamidi-suodokset lisätään 6 ltaan heksaania. Tuote suodatetaan, kuivataan (41,3 g) ja liuotetaan 200 nltaan dimetyyliformamidia. ^aatu liuos lisätään 2,5 ltaan kloroformia ja saostunut tuote suodatetaan, hierretään kolme kertaa 500 ml tila metyleenikloridia ja kuivataan, 36,2 g.

Ydinmagneettisen resonanssispektrin huiput (PPMt DMRO-Dg) 1,5-(d, 6H) , 4,2 (s, 3H) , 5,2-5,6(m, 2H) , 5,85(d, 1H) , 7,4(s, 5H) , 7,8-(d, 2H) , 8,35 (s, 4H) , 8,9(d, 2H) ja 9,15(t, 2H) .

Esimerkki 10

Esimerkin 9 proseduuri toistetaan, lähtien sopivista reagens-seista seuraavien yhdisteiden saamiseksi! /)-CHCONH^ „ CH, l γ—r Y"·;

c=0 0 N VojH

A

NH

HN=C-R

16 62 84 0 R A _NMR+*_ -CH2- 1,5(d,6H) , 3,9(s,3H), 4,0- . J 6,0(s,6H), 5,35(m,2H), 5,8 (d, 1H) , 7,35 (s, 6H) , 7,7-8,4 (m,2H), 8,65 (d, 1H) , 8,9(d,lH), . ja 9,15(d,1H).

In ”CH2~ 1,5(d,6H), 3,95(s,1H), 4,2 (s,2H), 5,35 (m, 2H) , 5,75 (d,lH), 7-7,6(m,6H), 8-8,2(m,1H), ja 8,65-9,3(m,7H).

0-CH - 1,5(d,6H), 3,9(s,2H), 4,l(s,lH), 5,4(m,2H), 5,8(d,1H), 7,0-7,9 ^ (s,13H), 7,95(s,2H), 8,85(d,lH),

Cl " Cl ja 9,25(d,lH) .

+ Ydiiimagneettisen resonanssispektrin huiput PPM-DMSO-Dg.

* Ei määritetty yli 500 Hz:n.

Esimerkki 11 6-(D-2-(4-hydroksifenyyli)-2-(4-pyridoimidoyyliaminoasetamido)-asetamido)penisillaanihappo.

(Ar = 4-HOCgH4-; A = -CH2-; R = 4-C^N) .

6-(D-2-(4-hydroksifenyyli)-2-(aminoasetamido)asetamido)-penisillaanihapon (42,2 g, 0,1 moolia) suspensioon 250 ml:ssa dime-tyyliformamidia lisätään sekoittaen 14,96 g (0,11 moolia) metyyli-4-pyridyyli-imidaattia ja reaktioseosta sekoitetaan 1,75 tuntia. Seos suodatetaan ja suodos lisätään nopeasti sekoittaen 3 litraan kloroformia. Muodostunut sakka suodatetaan, pestään peräkkäin kloroformilla (600 ml) eetterillä (2 x 500 ml) ja kuivataan typpikehässä yön yli.

Yritettäessä liuottaa raakatuotetta (40 g) 150 ml:aan metano-lia se kiteytyy. Kiteinen suspensio suodatetaan, pestään metanolilla (2 x 25 ml) ja kuivataan, jolloin saadaan 24,1 g otsikon tuotetta.

NMR-spektrin piikit (PPM: DMSO-Dg): l,4(d, 6H), 4,0-4,2(m, 3H), 4 »4-6,9(m, 17-18H), 6,7(d, 2H), 7,3(d, 2H), 7,8(d, 2H) ja 8,6-9,3-(m, 4H).

Esimerkki 12 6-(D-2-fenyyli-2-(2-teoimidoyyliaminoasetamido)asetamido)-penisillaanihapon natriumsuola.

Liuokseen, joka sisältää 1,0 g (19 mmoolia) 6-(D-2-fenyyli-2-(2-tenoimidoyyliaminoasetamido)asetamido)penisillaanihappoa 7 ml:ssa lv 62840 dioksaania ja 40 ml vettä, jäähdytettynä lämpötilaan 10°C, lisätään 160 mg (19 mmoolia) natriumbikarbonaattia liuotettuna 10 ml:aan vettä. Liuoksen annetaan sekoittua 10 minuutin ajan, dialysoidaan 30 minuutin ajan ja suodos jäähdytyskuivataan. Saatu kiinteä aine lietetään 40 ml:aan kloroformia, suodatetaan ja kuivataan vakuumissa, 880 mg.

Selmalla tavalla, lähtien sopivasta emäksestä, valmistetaan 6-(D-2-fenyyli-2-(2-tenoimidoyyliaminoasetamido)penisillaanihapon ja tässä kuvattujen penisilliinien vastaavia kalium-, kalsium-, magnesium- ja muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä metallisuoloja.

Esimerkki 13 6-(D-2-fenyyli-2-(4-pyridoimidoyyliaminoasetamido)asetamido)- penisillaanihapon natriumsuola.

520 mg:n (6 mmoolia) natriumbikarbonaattia liuokseen 100 ml:ssa vettä, jäähdytettynä lämpötilaan 10°C, lisätään 20 minuutin aikana 3,19 g (6 mmoolia) 6-(D-2-fenyyli-2-(4-pyridoimidoyyliaminoasetamido)-asetamido)penisillaanihappoa. Jäähdytettyä liuosta sekoitetaan 10 minuutin ajan, suodatetaan ja suodos jäähdytyskuivataan. Haluttua tuotetta, 3,3 g, voidaan käyttää, vedellä käsittelyn ja steriloimisen suodattamalla jälkeen, parenteraaliseen annostukseen.

Esimerkki 14 6-(D-2-fenyyli-2-(4-pyrimidoimidoyyliaminoasetamido)asetamido)- penisillaanihappo-hydrokloridi 1,53 g:n (3 mmoolia) 6-(D-2-fenyyli-2-(4-pyridoimidoyyli-aminoasetamido)asetamido)penisillaanihappoa liuokseen 25 ml:ssa vettä, joka on jäähdytetty jäähauteella, lisätään 3 ml IN suolahappoa (3 mmoolia) ja liuos jäähdytyskuivataan. Tuotetta hierretään asetonilla ja suodatetaan, 1,2 g.

Esimerkki 15 6-(D-2-fenyyli-2-(4-pyridoimidoyyliaminoasetamido)asetamido)- penisillaanihappo-sitraatti

Samalla tavalla kuin esimerkissä 14 käsitellään 1,53 g (3 mmoolia) 6-(D-2-fenyyli-2-(4-pyridoimidoyyliaminoasetamido)penisillaanihappoa 25 mlissa vettä 576 mgilla (3 mmoolia) sitruunahappoa 1 mlrssa vettä, 1,7 g:n hallitun tuotteen saamiseksi.

Esimerkkien 7-10 penisilliinit muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloiksi käyttäen esimerkkien 14 ja 15 menetelmiä.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä lähtöaineina käytettyjä 6-(2-aryyli-2-(aminoalkanoyyliamino)asetamido)penisillaanihappoja ja 18 62840 niiden valmistus on esitetty US-patenttijulkaisussa 3 340 252.

Lähtöaineina käytettyjen iminoeetterien valmistuksen ovat kuvanneet Rogers, et. ai., Chem. Rev., 61, 179 (1961) ja Paquette, J. Am. Chem. Soc., 86, 4096 (1964).

Claims (1)

19 62840 Patenttivaatimus Menetelmä antibakteeristen 6-/2-aryyli-2-(imidoyyliamino-alkanoyyliamino)asetamido7penisillaanihappojen valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I Ar-CH-CO-NH R /CH3 • NH I P^CH3 I ? = 0 N ^co2H A NH f C = NH R jossa Ar on fenyyli tai 4-hydroksifenyyli, A on metyleeni tai -CH(CH^)-, R on fenyyli, kloori-, bromi- tai trifluorimetyyli-substituoitu fenyyliryhmä, pyridyyli, diklooripyridyyli, tienyyli, dibromitienyyli, oksobentsopyranyyli tai bifenylyyli, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava II Ar-CH-CO-NH^ / 3 m | I T'CH3 11 ’ Λ-N-k C = 0 ov^ \ CO-H I ^ A nh2 jossa A ja Ar merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan Hl Alk-W-C-R " TTT NH mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Alk on alempi alkyyli, W on -O- tai -S- ja R merkitsee samaa kuin edellä. 20 62840 Förfarande för framställning av antibakteriella 6-^2-aryl-2-(imidoylaminoalkanoylamino)acetamid^>enicillansyror med den allmänna formeln I Γ*Η Ar-CH-CO-NH^^ 3 NH [ Γ Ρ^Η3 I ’c - o -"-^-ο2„ I 0 * A l NH C = NH R väri Ar är fenyl eller 4-hydroxifenyl, A Sr metylen eller -CH(CH3)-, R är fenyl, en klor-, brom- eller trifluormetylsubstierad fenyl-grupp, pyridyl, diklorpyridyl, tienyl, dibromtienyl, oxobensopyranyl eller bifenylyl, eller deras farmaceutiskt godtagbara salter, kännetecknat därav, att man omsätter en förening med formeln II CHq Ar-CH-CO-NH <5 / NH ^ I '|^CH3 11 c = o0^ N"\co2h A NH2 väri A och Ar har den ovan nämnda betydelse, med en förening med formeln TII Alk-W-C-R ΙΙχ NH väri Alk är en lägre alkyl, W är -O- eller -S- och R har den ovan nämnda betydelse.