FI61901C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-alkoxikarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno(3,2-c)pyridinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-alkoxikarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno(3,2-c)pyridinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI61901C FI61901C FI770180A FI770180A FI61901C FI 61901 C FI61901 C FI 61901C FI 770180 A FI770180 A FI 770180A FI 770180 A FI770180 A FI 770180A FI 61901 C FI61901 C FI 61901C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- group
- derivative
- hydrogen
- alkyl group
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 4
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical class O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 4
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical class OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000006823 (C1-C6) acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 5
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- -1 1-chlorobenzyl-4-ethoxycarbonylmethylthio-3-methoxycarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine oxalate Chemical compound 0.000 description 4
- QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound CC1(C)OC(=O)N(C(N)=O)C1=O QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 235000014103 egg white Nutrition 0.000 description 4
- 210000000969 egg white Anatomy 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 3
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 3
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 3
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 2
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- UAYKGOMDUQLCJS-UHFFFAOYSA-N ethylsulfanyl acetate Chemical compound CCSOC(C)=O UAYKGOMDUQLCJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- ITBNXIMKMBVDRC-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[(2-chlorophenyl)methyl]-4-oxopiperidine-3-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(=O)C(C(=O)OC)CN1CC1=CC=CC=C1Cl ITBNXIMKMBVDRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- YLLIGHVCTUPGEH-UHFFFAOYSA-M potassium;ethanol;hydroxide Chemical compound [OH-].[K+].CCO YLLIGHVCTUPGEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- UCPZTWDNVJKOEQ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3,6-dihydro-2H-pyridine oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN1CCC=CC1 UCPZTWDNVJKOEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGUWOLDNYOTRBO-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1NCCC2=C1C=CS2 OGUWOLDNYOTRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical class O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- RVYNNPJDBDOVET-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C1=C(C2=C(S1)CCN(C2)C(=O)C3=CC=C(C=C3)C)O Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C2=C(S1)CCN(C2)C(=O)C3=CC=C(C=C3)C)O RVYNNPJDBDOVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000143940 Colias Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006502 antiplatelets effects Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- DYOKWPHMYJYIAU-UHFFFAOYSA-N butyl 5-[(2-chlorophenyl)methyl]-3-hydroxy-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C1C=2C(O)=C(C(=O)OCCCC)SC=2CCN1CC1=CC=CC=C1Cl DYOKWPHMYJYIAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- JWZCXDQTVJWFDF-UHFFFAOYSA-N diethyl 3-hydroxy-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine-2,5-dicarboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OCC)CCC2=C1C(O)=C(C(=O)OCC)S2 JWZCXDQTVJWFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNOIIOBBVWMBFW-UHFFFAOYSA-N diethyl 4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)sulfanyl-3,6-dihydro-2h-pyridine-1,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CSC1=C(C(=O)OCC)CN(C(=O)OCC)CC1 SNOIIOBBVWMBFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- ASOCSHYOJVYFRB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-acetyloxy-5-(2-chlorobenzoyl)-6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C(C)(=O)OC1=C(SC2=C1CN(CC2)C(C1=C(C=CC=C1)Cl)=O)C(=O)OCC ASOCSHYOJVYFRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDTYGQLUQPMMLG-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-acetyloxy-5-(2-fluorobenzoyl)-6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C(C)(=O)OC1=C(SC2=C1CN(CC2)C(C1=C(C=CC=C1)F)=O)C(=O)OCC LDTYGQLUQPMMLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFMASFVLIUNTTR-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-acetyloxy-5-[(2-chlorophenyl)methyl]-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C1C=2C(OC(C)=O)=C(C(=O)OCC)SC=2CCN1CC1=CC=CC=C1Cl YFMASFVLIUNTTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWIHTDZIDOEUMY-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C1CNCC2=C1SC(C(=O)OCC)=C2O JWIHTDZIDOEUMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSXZYIAISJUMIF-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydroxy-5-(2-phenylethyl)-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C1C=2C(O)=C(C(=O)OCC)SC=2CCN1CCC1=CC=CC=C1 QSXZYIAISJUMIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHTVWMCRGMVNTJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydroxy-5-methyl-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C1CN(C)CC2=C1SC(C(=O)OCC)=C2O FHTVWMCRGMVNTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBPZZHLGJQYVAA-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[(2-chlorophenyl)methyl]-3-hydroxy-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C1C=2C(O)=C(C(=O)OCC)SC=2CCN1CC1=CC=CC=C1Cl WBPZZHLGJQYVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDIPUEUDKVKBEA-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[(2-chlorophenyl)methyl]-3-propanoyloxy-6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridine-2-carboxylate Chemical compound ClC1=C(CN2CC3=C(CC2)SC(=C3OC(CC)=O)C(=O)OCC)C=CC=C1 SDIPUEUDKVKBEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCJKKJTZNGLQSU-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-benzyl-3-hydroxy-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C=2C(O)=C(C(=O)OCC)SC=2CCN1CC1=CC=CC=C1 HCJKKJTZNGLQSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- RAWAVFNTFDGNHE-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[(2-chlorophenyl)methyl]-4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)sulfanyl-3,6-dihydro-2H-pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1CC(SCC(=O)OCC)=C(C(=O)OC)CN1CC1=CC=CC=C1Cl RAWAVFNTFDGNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLUJMFAZCPRYJE-UHFFFAOYSA-N methyl 1-benzoyl-4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)sulfanyl-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1CC(SCC(=O)OCC)=C(C(=O)OC)CN1C(=O)C1=CC=CC=C1 PLUJMFAZCPRYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZZCHYLJJBNOAB-UHFFFAOYSA-N methyl 1-benzoyl-4-oxopiperidine-3-carboxylate Chemical compound C1CC(=O)C(C(=O)OC)CN1C(=O)C1=CC=CC=C1 PZZCHYLJJBNOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOZYWLKBROZBSC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C1CNCC2=C1SC(C(=O)OC)=C2O DOZYWLKBROZBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PULQLHKDLLBVKM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-butoxy-2-oxoethyl)sulfanyl-1-[(2-chlorophenyl)methyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1CC(SCC(=O)OCCCC)=C(C(=O)OC)CN1CC1=CC=CC=C1Cl PULQLHKDLLBVKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOBIXQWUYVKCIW-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[(2-chlorophenyl)methyl]-3-hydroxy-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C1C=2C(O)=C(C(=O)OC)SC=2CCN1CC1=CC=CC=C1Cl KOBIXQWUYVKCIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000008035 nerve activity Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
11"-».JM Γβι KUULUTUSjULKAISU
JÄa [B] (11) UTLÄGGNI ngsskrift ό1901 c (45) Pc tent ti eyönnetty 11 10 1932
Patent meddelat V v / (SI) Kv.lk.3/lm.CI.3 c 07 D 495/04 SUOMI —FINLAND (21) P»t*nttlh»k*mu« — Ptt«nt«r*ekr»lng 770180 (22) HtkamltpUvl — AmBknlngtdtg 20.01.77 ^ ^ (23) AlkupUvi — Giklghttsdtg 20.01.77 (41) Tullut lulklMktl — Bllvlt offwttllg 23.07.77
Kunta, ja rekisteri hali itu· N«havik.ip»on f. kuuL|ulk.kun pvm—
Patent· och regictentyrelaen Antökan utiagd och uti.tkrifun pubiicmd 30.06.82 (32)(33)(31) f*yr<l««y *tuolk*u*—Begird prlerket 22.01.76
Ranska-Frankrike(FR) 7601637 (71) Parcor, 1+0, avenue Georges V, 75008 Paris, Ranska-Frankrike(FR) (72) Daniel Frehel, Toulouse, Jean Pierre Maffrand, Toulouse, Ranska-Frankrike (FR) (74) Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-alkoksikarbonyyli--i+>5,6,7“t etrahydrotieno/3,2-c/pyri diini johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara 2-alkoxi-karbonyl-U,5,6,7-tetrahydrotieno/3,2-c/pyridinderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-alkoksikarbonyyli-4,5,6,7-tetrahydrotieno/3,2-c/pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (I) R2°\ -f N-(CH2>nR4 (I) 1 »» o jossa on C^-Cg-alkyyliryhmä, R2 on vety, C2-C4-asyyli- tai bentso-yyliryhmä, R4 on vety, C2-C5-alkoksikarbonyyliryhmä tai fenyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä klooriatomilla tai benso-yyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä halogeeniatomil-la tai C1-C3 alkyyliryhmällä tai 1-3 C^-C^ alkoksiryhmällä, ja n on 0, 1 tai 2, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
2 61901
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat terapeuttisesti aktiivisia verihiutaleiden aggregaatiota estäviä, tulehduksenvastaisia ja rauhoittavia aineita.
Samansuuntaista terapeuttista aktiviteettia omaavia tetrahydro-tieno^S,2-c7pyridiinijohdannaisia on kuvattu FI-patenttijulkaisussa 60 206 ja DE-hakemusjulkaisuissa 2 404 308 ja 2 634 903.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla uusilla yhdisteillä on FI-patentti julkaisussa 60 206 ja DE-hakemusjulkaisuissa 2 404 308 ja 2 634 903 esitettyihin yhdisteisiin verrattuna edullisemmat terapeuttiset ominaisuudet, kuten parempi siedettävyys, vähintään yhtä hyvät verihiutaleiden aggregoitumista estävät tulehduksenvastaiset ja seda-tiiviset ominaisuudet kun näillä tunnetuilla yhdisteillä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että piperi-donijohdannainen, jolla on kaava (II) ROOC __ (II) jossa R on C^-C2-alkyyliryhmä, ja ja n merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan merkaptoetikkahappojohdannaisen kanssa, jolla on kaava (III): H-S-CH2-CO-OR7 (III) jossa on vety tai symboli R^, kloorivetyhapon R-^OH-liuoksessa, jolloin R^ merkitsee samaa kuin edellä, ja saatu kaavan (IV) ROOC— --(CH2)nR4
Riooc-h2c^s/J^J
mukainen johdannainen syklisoidaan orgaanisessa liuottimessa emäksen avulla sellaiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 on vety, ja haluttaessa viimemainittu yhdiste asyloidaan happoanhydrldillä kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 on C2~C4-asyyli tai bentsoyyliryhmä, ja haluttaessa saatu kaavan (I) mukainen emäs muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Mieluiten piperidonijohdannaisen (II) ja merkaptoetikkayhdis-teen (III) reaktio suoritetaan huoneenlämpötilassa reaktioseosta sekoittaen.
3 61901
Kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden syklisointireaktio suoritetaan mieluiten emäksen, esim. natriumhydroksidin, kaliumhydroksidin tai kaliumkarbonaatin läsnäollessa liuottimessa, esim. kaavan R-^OH mukaisessa alkoholissa tai dimetyyliformamidissa. Tässä reaktiossa saadaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa Rj on vety. Nämä yhdisteet voidaan helposti muuttaa asyloiduiksi johdannaisiksi (R^ = asyyli tai bentsoyyli käsittelemällä vastaavalla happoanhydridillä tai happokloridilla.
Kaavan (II) mukaiset 4-piperidionit ovat tunnettuja yhdisteitä, joiden synteesiä ovat kirjallisuudessa kuvanneet: S. M. McElvain J. Am. Dhem. Soc., 1924, 46, 1721, S. M. McElvain ja G. Stork, J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 1049, G. M. Kuettel ja S. M. McElvain, J. Am.
Chem. Soc-, 1931, 53, 2692. S. Morosawa, Bull. Chem. Soc. Japan, 1958, 31, 418.
Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet ovat uusia kemiallisia yhdisteitä.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suolat voidaan valmistaa asiantuntijan hyvin tuntemin menetelmin.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta.
Esimerkki 1 5-o-kloorlbentsyyli-2-etoksikarbonyyli-3-hydroksi-4,5,6,7- tetrahydrotienoZ5,2-c7pyridiinin (johdannaisen n:o 1) valmistus
Menetelmä a)
Suspendoitiin 63,6 g (0,2 moolia) l-o-klooribentsyyli-3-metok-sikarbonyyli-4-piperidonihydrokloridia 600 mitään absoluuttista etanolia. Suspensio jäähdytettiin -10°C:een ja kuivaa kloorivetykaasua johdettiin sen läpi, kunnes reaktioväliaine tuli homogeeniksi. Lisättiin 48 g (0,4 moolia) etyylimerkaptoasetaattia ja kuplitettlin kloorivetykaasua läpi -10°C:ssa neljä tuntia.
Reaktioseosta seisotettiin neljä päivää huoneenlämpötilassa ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Jäännös tehtiin emäksiseksi 5 %:lla natriumbikarbonaattiliuoksella, neutraloitiin etikkahapolla ja uutettiin eetterillä. Orgaanisia uutteita pestiin vedellä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä, jolloin saatiin kaavan (IV) mukainen l-o-klooribentsyyli-4-etoksikarbonyylimetyylitio-3-metoksikarbonyyli- 1,2,5,6-tetrahydropyridiini öljynä, joka muutettiin oksalaatiksi ja kiteytettiin uudelleen isopropanolista sp. 162°C, saanto 62 g (65 %).
Liuosta, jossa oli 38,4 g (0,1 moolia) yllä olevaa vapaata emästä (IV) 400 mlrssa 2-n kaliumhydroksidietanoliliuosta sekoitettiin 10 tuntia huoneenlämpötilassa typpisuojassa. Muodostunut heterogeeni 4 61901 seos konsentroitiin vakuumissa, hapotettiin 2-n kloorivetyhapolla, tehtiin emäksiseksi 5 %:lla natriumbikarbonaattiliuoksella ja uutettiin eetterillä. Orgaanisia uutteita pestiin vedellä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin. Muodostunut kiteinen jäännös kiteytettiin uudelleen sykloheksaanista ja saatiin vaaleankeltaisia kiteitä sp. 106°C, saanto 32,4 g (92 %), hydrokloridi: valkoisia kiteitä sp. 201°C (isopropanoli).
Menetelmä b)
Liuos, jossa oli 6 g (0,019) l-o-klooribentsyyli-3-metoksikar-bonyyli-4-piperidonihydrokloridia 150 ml:ssa absoluuttista etanolia jäähdytettiin -10°C:een ja kyllästettiin kuivalla kloorivetykaasulla. Lisättiin 3,5 g (0,038 moolia) merkaptoetikkahappoa ja kloorivetykaa-sua kuplitettiin hitaasti läpi -10°C:ssa neljä tuntia.
Reaktioseosta seisotettiin huoneenlämpötilassa 90 tuntia, haihdutettiin kuiviin ja käsittelyä jatkettiin kuten kohdassa a), jolloin saatiin 6,4 g (71 %) l-o-klooribentsyyli-4-etoksikarbonyyli-metyylitio-3-metoksikarbonyyli-l,2,5,6-tetrahydropyridiinioksalaattia, joka voidaan syklisoida kohdan a) mukaan seuraavasti:
Seosta, jossa oli 7,5 g (0,019 moolia) kaavan I mukaista yhdistettä, 3 g (0,021 moolia) vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 50 ml di-metyyliformamidia sekoitettiin huoneenlämpötilassa 12 tuntia. Liukenematon aines poistettiin suodattamalla, suodos kaadettiin 100 ml:aan 1-n kloorivetyhappoa ja uutettiin eetterillä. Vesifaasi tehtiin emäksiseksi lisäämällä kiinteätä natriumbikarbonaattia ja uutettiin metyleeni-kloridilla. Metyleenikloridiuutteita pestiin vedellä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin. Jäljelle jääneet kellertävät kiteet kiteytettiin uudelleen sykloheksaanista, saanto 5,6 g (83 %).
Esimerkki 2 5-bentsoyyli-2-etoksikarbonyyli-3-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydro-tieno/5, 2-c7pyridiinin (johdannaisen n:o 2) valmistus Liuos, jossa oli 12 g (0,046 moolia) l-bentsoyyli-3-metoksi-karbonyyli-4-piperidonia 150 ml:ssa absoluuttista etanolia jäähdytettiin -10°C:eeri ja kyllästettiin kuivalla kloorivetykaasulla. Lisättiin 10,8 g (0,092 moolia) etyylimerkaptoasetaattia ja kloorivetykaasua johdettiin hitaasti läpi -10°C:ssa viisi tuntia. Reaktioseosta seisotettiin huoneenlämpötilassa 70 tuntia, haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin eetteriin. Orgaanista faasia pestiin 5 %:lla natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin vedettömän 5 61901 natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin vakuumissa. Muodostunut l-bentsoyyli-4-etoksikarbonyylimetyylitio-3-metoksikarbonyyli-l,2,5,6-tetrahydropyridiini saatiin öljynä (saanto 100 %) ja käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.
Liuosta, jossa oli 4,9 g (0,0135 moolia) yllä olevaa tuotetta 50 ml:ssa 2-n kaliumhydroksidietanoliliuosta sekoitettiin 18 tuntia huoneenlämpötilassa. Aines haihdutettiin vakuumissa, jäännös hapotet-tiin 1-n kloorivetyhapolla ja uutettiin eetterillä. Orgaanisia uutteita pestiin vedellä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin kuiviin. 4,4 g (98 %) .
Esimerkki 3 3-asetoksi-5-o-kloorlbentsyyli-2-etoksikarbonyyli-4,5,6,7- tetrahydrotieno/3,2-c7pyridiinin (johdannaisen n:o 3) valmistus
Liuosta, jossa oli 35,3 g (0,1 mooli) 5-o-klooribentsyyli-2-etoksikarbonyyli~3-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydrotieno^3,2-c7pyridiiniä 200 ml:ssa asetanhydridia kuumennettiin pystyjäähdyttäen tunti typpi-suojassa. Sitten reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin eetteriin. Orgaanista faasia pestiin vedellä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä, käsiteltiin aktiivihiilellä, suodatettiin ja haihdutettiin vakuumissa. Vaaleankeltaiset kiteet kiteytettiin uudelleen sykloheksaanista, sp. 110°C, saanto 31,9 g (80 %).
Johdannainen n:o 4: 5-bentsyyli-2-etoksikarbonyyli-3-hydroksi- 4.5.6.7- tetrahydrotieno^3,2-c7pyridiinihydrokloridi, valkoisia kiteitä, sp. 194°C (isopropanoli), valmistettiin esimerkin 1 menetelmän a) mukaan. Syklisointisaanto 78 %.
Välituote (IV): l-bentsyyli-4-etoksikarbonyylimetyylitio-3-metoksikarbonyyli-1,2,5,6-tetrahydropyridiinioksalaatti, sp. 140°C (asetonitriili), saanto 60 %.
Johdannainen n:o 5: 5-o-klooribentsyyli-3-hydroksi-2-metoksi-karbonyyli-4,5,6,7-tetrahydrotieno/3,2-c7pyridiini, valkoisia kiteitä, sp. 109°C (sykloheksaani), valmistettiin esimerkin 1 menetelmän a) mukaan käyttäen eri vaiheiden liuottimena metanolia, saanto 92 %.
Välituote: (IV): l-o-klooribentsyyli-4-metoksikarbonyylimetyyli-tio-3-metoksikarbonyyli-l,2,5,6-tetrahydropyridiini, öljy, saanto 72 %.
Johdannainen n:o 6: 2-etoksikarbonyyli-3-hydroksi-5-metyyli- 4.5.6.7- tetrahydrotieno/3,2-c/pyridiini, oranssinvärisiä kiteitä, sp. 71°C (dimetyyliformamidi), valmistettiin esimerkin 1 menetelmän a) mukaan, syklisointisaanto 94 %.
Välituote (IV): 3-etoksikarbonyyli-4-etoksikarbonyylimetyylitio- 6 61901 l-metyyli-l,2,5,6-tetrahydropyridiinioksalaatti, sp. 172°C (etanoli), saanto 65 %.
Johdannainen n:o 7: 2-etoksikarbonyyli-3-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydrotieno/3,2-c7pyridiini, kermanvärisiä kiteitä, sp. 200°C (dimetyyliformamidi), valmistettiin esimerkin 1 menetelmän a) mukaan, saanto 96 %.
Välituote (IV): 3-etoksikarbonyyli-4-etoksikarbonyylimetyylitio- 1.2.5.6- tetrahydropyridiinihydrokloridi, sp. 166°C (etanoli), saanto 70 %.
Johdannainen n:o 8: 3-hydroksi-2-metoksikarbonyyli-4,5,6,7-tetrahydrotieno/3,2-c7pyridiini, hiekanvärisiä kiteitä sp. 190°C (dimetyyliformamidi), valmistettiin esimerkin 1 menetelmän a) mukaan käyttäen eri vaiheiden liuottimena metanolia, syklisointisaanto 60 %.
Välituote (IV): 3-etoksikarbonyyli-4-metoksikarbonyylimetyyli-tio-1,2,5,6-tetrahydropyridiini, öljy, saanto 69 %.
Johdannainen n:o 9: 2-etoksikarbonyyli-3-hydroksi-5-fenetyyli- 4.5.6.7- tetrahydrotieno/3,2-cJpyridiini, oranssinvärisiä kiteitä, sp. 84°C (sykloheksaani), valmistettiin esimerkin 1 menetelmän a) mukaan, syklisointisaanto 91 %.
Välituote (IV): 3-etoksikarbonyyli-4-etoksikarbonyylimetyyli-tio-l-fenetyyli-1,2,5,6-tetrahydropyridiinioksalaatti, sp. 148°C (etanoli), saanto 73 %.
Johdannainen n:o 10: 2-butoksikarbonyyli-5-o-klooribentsyyli-3-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydrotieno/3,2-c/pyridiini, valkoisia kiteitä, sp. 93°C (sykloheksaani), valmistettiin esimerkin 1 menetelmän b) mukaan, syklisointisaanto 60 %.
Välituote (IV): 4-butoksikarbonyylimetyylitio-l-o-kloori-bentsyyli-3-metoksikarbonyyli-l,2,5,6-tetrahydropyridiini, öljy, saanto 100 %.
Johdannainen n:o 11: 2,5-dietoksikarbonyyli-3-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydrotieno/3,2-c7pyridiini, valkoisia kiteitä, sp. 88°C (sykloheksaani), valmistettiin esimerkin 2 menetelmän mukaan, syklisointisaanto 95 %.
Välituote (IV): 1,3-dietoksikarbonyyli-4-etoksikarbonyylime-tyylitio-1,2,5,6-tetrahydropyridiini, öljy, saanto 90 %.
Johdannainen n:o 12: 5-bentsoyyli-3-hydroksi-2-metoksikarbonyy-li-4,5,6,7-tetrahydrotieno^3,2-c7pyridiini, valkoisia kiteitä, sp. 170°C.
Johdannainen n:o 13: 5-p-klooribentsoyyli-2-etoksikarbonyyli-3- 4.5.6.7- tetrahydrotieno^3,2-c7pyridiini, valkoisia kiteitä, sp. 1700^ 7 61901
Johdannainen n:o 14: 2-etoksikarbonyyli-3-hydroksi-5- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -4,5,6,7-tetrahydrotieno^3,2-g7pyridiini , valkoisia kiteitä, sp. 172°C.
Johdannainen n:o 15: 3-asetoksi-2-etoksikarbonyyli-5-o-fluori-bentsoyyli-4,5,6,7-tetrahydrotieno^3,2-c7pyridiini, likaisenvalkeita kiteitä, sp. 105°C.
Johdannainen 16: 2-etoksikarbonyyli-3-hydroksi-5-p-toluoyyli- 4,5,6,7-tetrahydrotieno/3,2-c7pyridiini, oranssinvalkeita kiteitä, sp. 182°C.
Johdannainen n:o 17: 5-o-klooribentsyyli-2-etoksikarbonyyli-3-propionyylioksi-4,5,6,7-tetrahydrotieno^3,2-c7pyridiini, keltaisia kiteitä, sp. 90°C.
Johdannainen n:o 18: 3-bentsoyylioksi-5-o-klooribentsyyli-2-etoksikarbonyyli-4,5,6,7-tetrahydrotieno(/3,2-c7pyridiini, valkoisia kiteitä, sp. 125°C.
Johdannainen n:o 19: 3-asetoksi-5-o-klooribentsoyyli-2-etoksikar-bonyyli-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-cJpyridiini, valkoisia kiteitä, sp. 110°C.
Alla olevan farmakologisten ja toksikologisten kokeiden tulokset osoittavat kaavan (I) mukaisten johdannaisten ominaisuuksia, erityisesti vähäistä myrkyllisyyttä ja erinomaista siedettävyyttä sekä verihiutaleiden kokkaroitumisen estovaikutusta, tulehduksenestovaiku-tusta rauhoittavia ominaisuuksia.
I. Toksikologinen tutkimus:
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat erittäin hyvin siedettävissä myrkyllisyyden ollessa vähäinen. Niinpä LD50h/kg eläimen kehon painoa määritettynä hiiressä Millerin ja Tainterin menetelmän mukaan suun kautta antona on kaikilla johdannaisilla yli 300 mg.
Lisäksi kokeet, jotka suoritettiin akuutin, kroonisen, subkroo-nisen ja viivytysmyrkyllisyyden suhteen eri eläinlajeilla eivät osoittaneet paikallista tai elinryhmäreaktiota, häiriöitä säännöstelyissä biologisissa kontrollikokeissa, eikä poikkeavuutta mikroskooppisissa ja makroskooppisissa tarkastuksissa, joita suoritettiin kokeiden lopussa tapetuissa ja avatuissa eläimissä.
II. Farmakologinen tutkimus
Otettiin verinäyte Wistar-kannan rottien kaulavaltimosta. Sitraattilisäyksen ja linkoamisen jälkeen tästä verestä valmistettiin verihera, jossa oli 600 000 + 20 000 verihiutaletta/ml ja käytettiin kaikissa kokkaroitumiskokeissa.
a) ADP:n aiheuttaman verihiutaleiden kokkaroitumisen määritys. Asetettiin 0,4 ml veriheraa silikonoituun, silikonoidulla magneetti- 8 o 1 yu i
Asetettiin 0,4 ml veriheraa silikonoituun, silikonoidulla magneetti-sauvalla varustettuun putkeen. Putki asetettiin aggregometriin, johon oli liitetty optisen tiheyden vaihteluja rekisteröivä piirturi. Kun valonläpäisevyys oli saavuttanut vakioarvon putkeen lisättiin 0,5 ml 10 Aimoolia ADPrtä (adenosiinidiofosfaattia) sisältävää liuosta. Verihiutaleiden kokkaroituminen lisää valonläpäisevyyttä ja kokkareiden hajoamisvaiheen jälkeen läpäisevyys vähenee.
Siten optisen tiheyden maksimivaihtelu on kokkaroitumisvoimakkuuden mitta.
b) Kollageenin aiheuttaman verihiutaleiden kokkaroitumisen määritys ADP-liuos korvattiin kollageeniliuoksella (härän jänneuute).
c) Tulokset Käytettiin 20 rottaa käsittäviä ryhmiä. Kullekin ryhmälle annettiin suun kautta 100 mg/kg koejohdannaista.
Kokeissa a) ja b) saadut tulokset ilmenevät alla olevasta taulukosta I. Siinä on esitetty verihiutaleiden kokkaroitumisen prosentuaalinen esto kolme tuntia käsittelyn jälkeen kontrolliin verrattuna.
Taulukko I
Koeyhdiste Prosentuaalinen esto
Johdannainen n:o ADP Kollageeni 1 61.2 90,2 2 62,8 94,6 3 62,4 92,9 4 64,8 95,2 5 64,4 96,7 6 63,8 93,2 7 62,5 95,6 8 62,1 94,3 9 64,5 93,8 10 63,6 90,2 11 62,1 91,0 12 62,4 91,7 13 61,9 93,8 14 60,7 93,4 15 62,2 92,8 16 61,5 94,0 17 63,0 95,1 18 62,4 94,8 _19__61,6_93,6_ 9 61901 1) Tulehduksenestovaikutus a) Karrageenin aiheuttaman turvotuksen paikallismenetelmä
Ruiskutettiin 0,1 ml 1 %:sta karrageeniliuosta rottien oikea takajalan jalkapöydän koukistajalihaksiin ajankohtana O. Lisäksi käsitellyn ryhmän eläimille annettiin suun kautta 100 mg/kg koeyhdistettä tunti ennen tulehdusta aiheuttavan aineen antoa, tämän aineen annon yhteydessä sekä tunti ja 2 1/2 tuntia annon jälkeen- Tulehdukseneston prosentuaalinen teho ajan funktiona määritettiin kontrolliryhmän suhteen mittaamalla ROCH-mikrometrillä nolla-, yksi-, kaksi-, kolme-ja viisi tuntia karrageenin annon jälkeen. Tulokset ilmenevät alla olevasta taulukosta II.
Taulukko II
Johdannainen n:o Tulehdukseneston prosentuaalinen teho yhden-, kahden-, kolmen-, viiden tunnin kuluttua 46 53 56 60 2 42 48 50 53 3 38 45 49 51 4 39 45 50 53 5 41 47 51 55 6 34 40 43 48 7 36 41 45 52 8 43 49 53 55 9 42 46 50 54 10 ' 37 42 48 51 11 40 46 49 53 12 38 44 46 52 13 41 47 49 51 14 38 46 47 53 15 40 47 50 55 16 42 46 48 51 17 40 45 47 53 18 39 45 . 49 52 19 44 51 53 56 b) Munanvalkuaisen aiheuttaman elinryhmäturvotuksen menetelmä. Rotille annettiin vatsaontelon sisäisenä ruiskeena samanaikaisesti 1 ml munanvalkuaista ja 0,5 ml 1 %:sta Evansin sinen vesiliuosta. Lisäksi käsittelyn ryhmän eläimille annettiin suun kautta 100 mg/kg koejohdan-naista tunti ennen mainitun munanvalkuaisen antoa ja samanaikaisesti annon kanssa. Näin aiheutetun ilmiön voimakkuutta arvosteltiin astei- 61901 ίο kolia 1-5 tulehdusoireryhmän kehittymisestä riippuen. Määritettiin kontrolliryhmän suhteen turvotusreaktion keskimäärinen voimakkuus ja prosentuaalinen väheneminen ajan funktiona.
Kahden ja kolmen tunnin kuluttua munanvalkuaisruiskeen jälkeen saavutettu prosentuaalinen tulehduksenestovaikutus ilmenee alla olevasta taulukosta III.
Taulukko III
Tulehdukseneston prosentuaalinen teho
Johdannainen n:o yhden-, kahden-, kolmen-, viiden tunnin kuluttua 1 54 63 2 49 58 3 51 59 4 48 56 5 47 55 6 52 59 7 50 60 8 48 57 9 53 62 10 50 59 11 51 61 12 50 57 13 49 55 14 47 58 15 52 60 16 45 53 17 50 57 18 49 56 _19_46_53__ 3) Rauhoittava vaikutus
Kokeet osoittivat kaavan (I) mukaisten yhdisteiden rauhoittavan vaikutuksen. Tutkimus suoritettiin Samuel Irwinin esittämän menetelmän mukaan (Ph. D. Animal and Clinical Pharmacology Technics in Drug
Evaluation). Koejohdannaiset annettiin hiirille mahaletkulla yksit-täisannoksena 50 mg/kg.
Tarkkailemalla eläinten käyttäytymistä ja tutkimalla mitattuja fysiologisia muuttujia (lämpötila, sydän- ja hengitystihevs) voitiin kaikilla eläimillä havaita liikehermoaktiivisuuden ja lihasjänteyden selvä väheneminen sekä melun ja ympäristön aiheuttaman eloisuuden ja reaktioiden vähenemistä.
n 61901
Lisäksi kaavan (I) mukaiset yhdisteet voimistavat hyvin selvästi unilääkkeiden vaikutusta. Annettaessa suun kautta eri hiiriryhmille 50 mg/kg 30 minuuttia ennen natriumpentobarbitaalin uneen riittämättömän annoksen ruisketta vatsaonteloon yhdisteet aiheuttavat käsittelemättömiin vertailueläimiin verrattuna barbituraatin selvän voimistumisen. Tulokset ilmenevät alla olevasta taulukosta IV.
Taulukko IV
Johdannainen Uneen vaipuneita Keskimääräinen Keskimääräinen eläimiä % uneenvaipumisaika . nukkixtiisaika
Ei käsittelyä (vertailuryhmä) 0 0 0
Johdannainen n:o min sekuntia tuntia min 1 60 9 15 1 45 2 60 7 20 1 28 3 80 9 25 1 33 4 70 8 40 1 36 5 70 7 45 1 40 6 90 8 30 1 57 7 90 9 00 1 52 8 80 7 50 1 35 9 100 8 10 1 52 10 90 8 30 1 45 11 60 7 50 1 34 O (vertailuryhmä 0 0 0 12 80 8,20 1,35 13 60 9,05 1,24 14 70 7,25 1,15 15 70 8,15 1,48 16 80 8,45 1,52 17 80 8,50 1,35 18 60 7,10 1,40 19 70 8,30 1,18
Edellä olevat toksikologiset ja farmakologiset tutkimukset osoittavat kaavan (I) mukaisten yhdisteiden olevan hyvin siedettyjä ja terapeuttisesti käyttökelpoisia estettäessä verihiutaleiden yhteenliittymistä sekä tulehduksenesto- ja rauhoittavina aineina.
Claims (1)
12 61 901 Patenttivaatimus Mentelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-alkoksikarbonyyli- 4,5,6,7-tetrahydrotieno£3,2-£/pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava r2°\ j-1 Nr(CH2>nR4 <Γ> Il o jossa R^ on C^-Cg-alkyyliryhmä, R2 on vety, CyC^-asyyli- tai bentso-yyliryhmä, on vety, CyC^-alkoksikarbonyyliryhmä tai fenyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä klooriatomilla bentsoyyli-ryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä halogeeniatomilla tai C]_-C3 alkyyliryhmällä tai 1-3 C3-C3 alkoksiryhmällä, ja n on O, 1 tai 2, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että piper idoni.johdannainen, jolla on kaava (II) ROOCv. yv j'-(CH2>nR4 /k/ (11) jossa R on C^-C2-alkyyliryhmä, ja R^ ja n merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan merkaptoetikkahappojohdannaisen kanssa, jolla on kaava (III) ; H-S-CH2-CO-OR7 (III) jossa R^ on vety tai symboli R^, kloorivetyhapon R^OH-liuoksessa, jolloin R^ merkitsee samaa kuin edellä, ja saatu kaavan (IV) ROOC -(CH2) nR4 R1o°c-h2c\s (IV) mukainen johdannainen syklisoidaan orgaanisessa liuottimessa emäksen avulla sellaiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 on vety, ja haluttaessa viimemainittu yhdiste asyloidaan happoanhydridillä kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 on CyC^-asyyli- tai 13 61 90 1 bentsoyyliryhmä, ja haluttaessa saatu kaavan (I) mukainen emäs muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi. Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 2-alkoxikarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno^3,2-c/pyridinderivat med formeln (I) R2°\ j jf Nr(CH2>nR4 yS (D R-.O-C'' .*5^ -1· « 0 väri R^ är en C^-Cg-alkylgrupp, R2 är väte, en Cj-C^acyl- eller benso-ylgrupp, R^ är väte, en C2-Cg-alkoxikarbonylgrupp, en fenylgrupp, som eventuellt är substituerad med en kloratom, eller en bensoylgrupp som eventuellt är substituerad med en halogenatom eller en C^-C2 alkylgrupp eller 1-3 €2-03 alkoxigrupper, och n är O, 1 eller 2, och farmaceutiskt godtagbara salter därav, kännetecknat därav, att man om-sätter ett piperidonderivat med formeln (II) R00Gx^\ N-(CH2)nR4 <TI> väri R är en C^-C2-alkylgrupp, och R^ och n har ovan nämnda betydelse, med ett merkaptoättiksyraderivat med formeln (III): H-S-CH2-CO-OR7 (ttt) väri R^ är väte eller symbolen R^, i klorvätesyrans R^OH-lösning, varvid R^ har ovan nämnda betydelse, och cykliserar det erhällna deri-vatet med formeln (IV) ROOC-N”(CH2)nR4 (IV)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7601637A FR2338703A1 (fr) | 1976-01-22 | 1976-01-22 | Derives de thieno (3,2-c) pyridine, leur procede de preparation et leurs applications |
| FR7601637 | 1976-01-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI770180A7 FI770180A7 (fi) | 1977-07-23 |
| FI61901B FI61901B (fi) | 1982-06-30 |
| FI61901C true FI61901C (fi) | 1982-10-11 |
Family
ID=9168219
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI770180A FI61901C (fi) | 1976-01-22 | 1977-01-20 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-alkoxikarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno(3,2-c)pyridinderivat |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4136186A (fi) |
| JP (1) | JPS5291891A (fi) |
| AR (1) | AR215611A1 (fi) |
| AT (1) | AT352729B (fi) |
| AU (1) | AU509528B2 (fi) |
| BE (1) | BE850620A (fi) |
| CA (1) | CA1072097A (fi) |
| CH (1) | CH618173A5 (fi) |
| DD (1) | DD128131A5 (fi) |
| DE (1) | DE2701511A1 (fi) |
| DK (1) | DK147825C (fi) |
| ES (1) | ES455023A1 (fi) |
| FI (1) | FI61901C (fi) |
| FR (1) | FR2338703A1 (fi) |
| GB (1) | GB1529527A (fi) |
| GR (1) | GR62519B (fi) |
| HU (1) | HU172514B (fi) |
| IE (1) | IE44305B1 (fi) |
| IL (1) | IL51274A (fi) |
| LU (1) | LU76561A1 (fi) |
| MX (1) | MX3945E (fi) |
| NL (1) | NL7700201A (fi) |
| NO (1) | NO770188L (fi) |
| NZ (1) | NZ183141A (fi) |
| PH (1) | PH14709A (fi) |
| PL (1) | PL101879B1 (fi) |
| PT (1) | PT66073B (fi) |
| RO (1) | RO69711A (fi) |
| SE (1) | SE421700B (fi) |
| SU (1) | SU656521A3 (fi) |
| YU (1) | YU39789B (fi) |
| ZA (1) | ZA77307B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2495157A1 (fr) * | 1980-11-28 | 1982-06-04 | Sanofi Sa | Procede nouveau de preparation des tetrahydro-5, 6, 7, 7a 4h-thieno (3, 2-c) pyridinones-2 |
| US4775757A (en) * | 1986-09-22 | 1988-10-04 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Thienopyridines useful as cardiovascular agents |
| FI101150B (fi) * | 1991-09-09 | 1998-04-30 | Sankyo Co | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi |
| US5296603A (en) * | 1992-06-08 | 1994-03-22 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | 3-amino-5-o-chlorobenzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]-pyridine-2-carboxylic acid compounds |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2215948B1 (fi) * | 1973-02-01 | 1976-05-14 | Centre Etd Ind Pharma | |
| US4075215A (en) * | 1973-02-01 | 1978-02-21 | Centre D'etudes Pour L'industrie Pharmaceutique | Thieno-pyridine derivatives |
-
1976
- 1976-01-22 FR FR7601637A patent/FR2338703A1/fr active Granted
-
1977
- 1977-01-10 PH PH19362A patent/PH14709A/en unknown
- 1977-01-10 YU YU42/77A patent/YU39789B/xx unknown
- 1977-01-10 NL NL7700201A patent/NL7700201A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-01-11 CH CH30977A patent/CH618173A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-01-11 GR GR52546A patent/GR62519B/el unknown
- 1977-01-11 HU HU77PA00001274A patent/HU172514B/hu unknown
- 1977-01-13 LU LU76561A patent/LU76561A1/xx unknown
- 1977-01-13 IE IE57/77A patent/IE44305B1/en unknown
- 1977-01-13 US US05/763,876 patent/US4136186A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-01-14 ES ES455023A patent/ES455023A1/es not_active Expired
- 1977-01-14 PT PT66073A patent/PT66073B/pt unknown
- 1977-01-14 AT AT19777A patent/AT352729B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-01-15 RO RO7789063A patent/RO69711A/ro unknown
- 1977-01-15 DE DE19772701511 patent/DE2701511A1/de not_active Ceased
- 1977-01-17 IL IL51274A patent/IL51274A/xx unknown
- 1977-01-19 GB GB2144/77A patent/GB1529527A/en not_active Expired
- 1977-01-19 CA CA270,070A patent/CA1072097A/en not_active Expired
- 1977-01-19 ZA ZA77307A patent/ZA77307B/xx unknown
- 1977-01-20 DD DD7700197020A patent/DD128131A5/xx unknown
- 1977-01-20 SE SE7700572A patent/SE421700B/xx unknown
- 1977-01-20 FI FI770180A patent/FI61901C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-01-20 DK DK21477A patent/DK147825C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-01-21 PL PL1977195466A patent/PL101879B1/pl unknown
- 1977-01-21 MX MX775374U patent/MX3945E/es unknown
- 1977-01-21 AR AR266274A patent/AR215611A1/es active
- 1977-01-21 NZ NZ183141A patent/NZ183141A/xx unknown
- 1977-01-21 SU SU772446153A patent/SU656521A3/ru active
- 1977-01-21 BE BE174269A patent/BE850620A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-01-21 NO NO770188A patent/NO770188L/no unknown
- 1977-01-21 AU AU21549/77A patent/AU509528B2/en not_active Expired
- 1977-01-22 JP JP632477A patent/JPS5291891A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS254992B2 (en) | Method of thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxyl acids' new amides production | |
| US3988340A (en) | 6-Alkoxymethyl-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones and 7-alkoxymethyl-6-[H]-1,2,3,4-tetrahydropyrimido[2,1-b]quinazolin-2-ones | |
| Uchikawa et al. | In vivo biological activity of antioxidative aminothiazole derivatives. | |
| US3983119A (en) | Process for the preparation of optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones | |
| CS213377B2 (en) | Method of making the derivatives of 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion | |
| SE446265B (sv) | 2-metyl-1,4-dihydropyridinforeningar | |
| US4252807A (en) | Fused pyrimidine derivatives and antiatherosclerotic methods of treatment with them | |
| PT87604B (pt) | Processo para a preparacao de agentes anti-alergicos e anti-inflamatorios di-hidropiridinicos | |
| FI61901C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-alkoxikarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno(3,2-c)pyridinderivat | |
| FI89492C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla tetrahydro-6h-tiazolo/5,4-d/azepiner | |
| RU2058982C1 (ru) | 1-(3-хлорфенил)-4-оксиметил-7,8-диметокси-5н-2,3-бензо-диазепин или его терапевтически приемлемая соль присоединения кислоты | |
| EP0338993A1 (en) | 6-Aryl-substituted-4h-thieno[2,3-e][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepines | |
| US3706747A (en) | Benzothieno(3,2-d)- and benzofuro(3,2-d)pyrimidines | |
| Hawes et al. | 2, 3-Disubstituted 1, 6-naphthyridines as potential diuretic agents | |
| SU1169538A3 (ru) | Способ получени трициклических соединений | |
| FI61882B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antitrombotiskt verkande 3-piperazino-isokinoliner | |
| Delia et al. | FUSED PYRIMIDINES. PART 5. PYRIMID0 [4, 5-aPYRIMIDINE ANALOGUES OF FOLK ACID | |
| US4065460A (en) | 4,5,6,7-Tetrahydro-thieno[3,2-c]-pyridine derivatives and process for their preparation | |
| FR2711992A1 (fr) | Nouveaux dérivé hétérocycliques, procédé de préparation et composition pharmaceutique les contenant. | |
| HORI et al. | Novel Disease-Modifying Antirheumatic Drugs. I. Sythesis and Antiarthritic Activity of 2-(4-Methylphenyl) benzothiazoles | |
| EP0025643B1 (en) | Oxo-pyrido(1,2-a)thienopyrimidine compounds, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing said compounds | |
| FI66872B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tino(3,2-c)- och tieno(2,3-c)pyridinderivat | |
| US4254259A (en) | 2-Amino-5-ethylovalyl-6H-1,3,4-thiadiazine oxime | |
| FI62531C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 3-yan-n-(n n-dimetylamino-propyl)-iminodibensyl och syraadd itonssalter daerav | |
| JPH0114235B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PARCOR |