FI61893B - Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska fenylbutazon-enolester-derivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska fenylbutazon-enolester-derivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI61893B FI61893B FI752387A FI752387A FI61893B FI 61893 B FI61893 B FI 61893B FI 752387 A FI752387 A FI 752387A FI 752387 A FI752387 A FI 752387A FI 61893 B FI61893 B FI 61893B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- phenylbutazone
- proline
- enolester
- antiinflammatoriska
- fenylbutazon
- Prior art date
Links
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 claims description 24
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- -1 phenylbutazone enol ester Chemical class 0.000 claims description 9
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 8
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 claims description 7
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 6
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 6
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GNMSLDIYJOSUSW-LURJTMIESA-N N-acetyl-L-proline Chemical compound CC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O GNMSLDIYJOSUSW-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- GNMSLDIYJOSUSW-UHFFFAOYSA-N N-Acetyl-proline Chemical compound CC(=O)N1CCCC1C(O)=O GNMSLDIYJOSUSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Chemical compound OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;hydrate Chemical compound O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009137 Chronic sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 206010017788 Gastric haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 description 1
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- VPODXHOUBDCEHN-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl pyridine-3-carboxylate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OC(=O)C1=CC=CN=C1 VPODXHOUBDCEHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORBIGZZHMAJXAZ-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbonyl pyridine-4-carboxylate Chemical compound C=1C=NC=CC=1C(=O)OC(=O)C1=CC=NC=C1 ORBIGZZHMAJXAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
____ ’"Ί KUULUTUSJUL.KAISU
^ (11) UTLÄGCNINGSSKRIFT 61893 C (45) Patentti myönnöt f.y 11 χο 1932 , Patent sieddelat V“~y ^ (51) Kv.ik?7int.a3 C 07 D 401/14 , 403/12 // C 0? D 231/08 SUOMI—·FINLAND (21) P*t*nttlh*k«mu* — Pat«ntin*öknlnj 752387 (22) H»k*ml*p»lvl — Arattknlntidai 25.08.75 (23) Alkupilvt —Gllt>(h«t*d«( 25.08.75 (41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offtntllg 27.02 . j6
Patentti- ja rekisterihallitus /44s NlhtivUalpanon ja kuul.julkalaun pvm. —
Patent· och registerstyrelsen Anaökan utlagd och ucUkrlftan publlcerad 30.06.82 (32)(33)(31) Pyydetty atuolkeu* —Baglrd prlorltet 26.08. jh
Ranska-Frankrike(FR) 71+29109 (71) Societe Pluripharm, Bordeaux, Ranska-Frankrike(FR) (72) Frank Coustou, Bordeaux, Bernard Bellegarde, Gradignan/Gironde, Ranska-Frankrike(FR) (jb) Leitzinger Oy (5b) Menetelmä tulehdusten vastaisten fenyylibutatsoni-enoliesteri-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av anti-inflammatoriska fenylbutazon-enolesterderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä tulehdusten vastaisten fenyyli-butatsoni-enoliesteri-johdannaisten valmistamiseksi, joiden yleiskaava I on Λ
CcH.-N — CZ
I >~CiH9
CcHc— N-C^ bb V - \ n 00c >
tv| — CO— R
jossa R tarkoittaa 1 - 5-hiiliatomista alkyyliryhmää tai 3- tai 4-pyridyyliryhmää.
Fenyylibutatsoni tunnetaan erinomaisista tulehduksenvastaisista ominaisuuksistaan, mutta sillä on kuitenkin häiritseviä sivuvaikutuksia, jotka voivat ilmetä mahahaavoina tai verenvuotoina ruuansulatusjärjestelmässä.
2 61893 Tämän keksinnön tavoitteena on aikaansaada menetelmä uusien johdannaisten valmistamiseksi, joilla on parempi tulehduksen-vastainen vaikutus kuin fenyylibutatsonilla ja samalla pienempiä sivuvaikutuksia.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että fenyylibutatsoni saatetaan reagoimaan sellaisen L-proliinin kanssa, jonka typpiatomi on suojattu ryhmällä -COR, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä.
Keksinnön mukainen reaktio voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa tai hieman korotetussa lämpötilassa orgaanisessa liuottimessa tai vettä sitovan aineen, kuten disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa.
Lähtöaineena käytetään tällöin yhtä suurta mooliraäärää fenyylibu-tatsonia ja L-proliinia, jonka typpiatomi suojataan -COR-ryhmällä (jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä).
Parhaana pidetty lähtöaine, N-nikotinyyli-L-proliini, voidaan saada kahdella menetelmällä: Antamalla happokloridin vaikuttaa L-proliiniin tai antamalla happoanhydridin vaikuttaa L-proliiniin.
Uusien yhdisteiden rakenne, joka käy ilmi kaavasta I, määritetään massaspektrometrisesta, IR- ja NMR-spektrograafisesti.
Mainitun menetelmän selventämiseksi on seuraavassa annettu esimerkkejä, jotka koskevat kaavan I mukaisten uusien johdannaisten valmistusta.
Esimerkki 1
Fenyylibutatsonin ja N-asetyyli-L-proliinin enollesteri Tämä yhdiste valmistetaan seuraavasti: 40 g (0,255 moolia) N-asetyyli-L-proliinia (L-proliini on tämän yhdisteen luonnossa esiintyvä muoto) liuotetaan noin 30°C:ssa 650 ml:aan etyyliasetaattia ja lisätään 79 g (0,255 moolia) fenyylibutatsonia. Liuottamisen jälkeen tähän liuokseen lisätään 85 g (0,41 moolia) disykloheksyyli-karbodi-imidiä.
3 61893
Reaktioseosta sekoitetaan 10 minuuttia; muodostuu disykloheksyvli-ureasta koostuva sakka, joka erotetaan suodattamalla. Liuotin otetaan talteen haihduttamalla tyhjiössä.
Lisäämällä eetteriä saadaan haluttu enoliesteri, joka saostuu jauhemaisena; fenyylibutatsoni ja disykloheksvylikarbodi-imidi liukenevat eetteriin.
Kiteytetään uudelleen asetonin ja eetterin seokseen (1:4), jolloin saadaan 65 g eli 58 % teoreettisesta haluttua yhdistettä, jonka sulamispiste on 135°C.
Alkuaineanalyysi C H N
%, teoreettinen 69,80 6,49 9,40 %, kokeellinen 69,84 6,73 9,44 NMR-sepktri sopii yhteen odotetun rakenteen kanssa. Saadun johdannaisen kiertokyky on -37°C.
Esimerkki 2
Fenyylibutatsonin ja N-asetyyli-D,L-proliinin enoliesteri
Esimerkin 1 mukaisissa olosuhteissa saadaan fenyylibutatsonista ja N-asetyyli-D,L-proliinista (D,L-proliini on tämän yhdisteen synteettinen muoto) vastaava enoliesteri.
Massaspektri: molekyylipiikki on M=447, N-asetyyliproliinin massaspektripiikki on M=140.
Esimerkki 3
Fenyylibutatsonin ja N-nikotinyyli-L-proliinin enoliesteri
Ensimmäinen menetelmä: Seokseen, joka sisältää trietyyliamiinia (20,2 g; 0,2 moolia) ja L-proliinia (11,5 g; 0,1 moolia) 150 ml:ssa kloroformia, lisätään hitaasti nikotiinihappokloridin kloorihydraat-tia stökiömetrinen määrä 10°C lämpötilasa. Lisäyksen jälkeen kuumennetaan 1,5 tuntia refluksoiden.
, 61893 4
Liuottimen haihduttamisen jälkeen otetaan asetoniin trietyyliamiinin kloorihydraatin saostamiseksi. Tuote voidaan tarvittaessa eristää kiteiseinä.
Tämä johdannainen, joka tunnistetaan N-nikotinyyli-L-proliiniksi (17,3 g; 0,079 moolia), sekoitetaan fenyylibutatsonin (25 g; 0,081 moolia) ja disykloheksyylikarbodi-imidin (17 g; 0,082 moolia) kanssa dikloorimetaanin läsnäollessa.
Sekoitetaan 12 tuntia huoneen lämpötilassa. Muodostunut disyklo-heksyyliurea erotetaan suodattamalla. Liuotin haihdutetaan. Jäännös otetaan etyylieetteriin, jolloin saadaan valkoista jauhetta 50 % saannolla (20 g). Sulamispiste: 158 + 3°C
C H N
%, teoreettinen 70,60 5,90 10,98 %, kokeellinen 69,95 5,81 10,99 Kääntökyky: /of/^ = -105°C = l(metanoli)
Toinen menetelmä: 11,5 g (0,1 moolia) proliinia ja 22,8 g (0,1 moolia) nikotiinihappoanhydridiä lisätään 150 ml:aan dikloorimetaania. Sekoitetaan 1 tunti ja suodatetaan, minkä jälkeen haihdutetaan ja lisätään asetonia N-nikotinyyli-L-proliinin saostamiseksi.
Jatkokäsittely tapahtuu samalla tavoin kuin ensimmäisessä menetelmässä.
Esimerkki 4
Fenyylibutatsonin ja N-isonikotinyyli-L-proliinin enoliesteri
Haluttu johdannainen saadaan edellä kuvatulla tavalla ja samanlaisissa olosuhteissa, mutta käyttämällä isonikotiinihappoa tai -anhyd-ridiä.
Sulamispiste: 147 + 3°C.
5 61893
C H N
%, teoreettinen 70,60 5,90 10,98 %, kokeellinen 69,32 6,25 11,—
Uusien johdannaisten toksisuutta tutkittaessa antamalla yhdisteitä oraalisesti ei ole voitu todeta kuolettavaa annosta hiirillä eikä rotilla, kun annokset ovat olleet pienempiä kuin 4 g/kg.
Ei edes annoksilla, jotka ovat noin 4 g/kg eläimen ruumiinpainoa tai yli, havaita mitään kuolemantapauksia tai niitä havaitaan erittäin harvoin, erityisesti johdannaisilla, jotka vastaavat esimerkkiä 3.
Vertailun vuoksi on muistutettava, että fenyylibutatsonin LD^Q-arvo on lähes 0,8 q/kg.
Sitä paitsi ovat uudet keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet - päinvastoin kuin fenyylibutatsoni ja sen jälkeen valmistetut johdannaiset, jotka ovat osoittautuneet suhteellisen toksisiksi (noin 200 g/kg) intraperitoneaalisesti annettaessa - täysin vaarattomia, kun ne annetaan samalla tavoin, mikä on toksisuuden kannalta merkittävä edistysaskel verrattuna samankaltaisiin aineisiin.
Sitä paitsi fenyylibutatsonin tiedetään vaikuttavan mahalaukun limakalvoon haavaumia muodostavasti, minkä vuoksi tällä lääkeaineella käsitellyissä potilaissa on jo esiintynyt lukuisia sairauksia.
Sitä vastoin oheisessa keksinnössä valmistetuilla enoliestereillä ei ole osoittautunut olevan minkäänlaista vaikutusta mahalaukun seinämään.
Tämän osoittamiseksi on tehty kokeita, joiden periaate on kuvattu lehdessä Journal de Pharmacologie, Pariisi, 1971-2-1, 81/83. Näissä kokeissa käytetään koe-eläiminä rottia erittäin ankarissa olosuhteissa, so. pidetään eläimet 4 päivää nälässä, jolloin samalla niille annetaan oraalisesti 300 mg päiväannoksina kuvattuja johdannaisia tai 200 mg fenyylibutatsonia eläinryhmästä riippuen.
Tuotteet annetaan pienessä määrässä rypälesokerivettä. Ilman tätä varotoimenpidettä johtaa tämä fenyylibutatsoniannos kaikkien koe-eläin-ten kuolemaan. Näin osoitetaan, että uusien johdannaisten mahahaavaa 6 61 893 aiheuttava vaikutus ori vähintään 20 kertaa heikompi kuin fenyylibutatsonilla, so. erittäin heikko.
Lievemmissä olosuhteissa, so. eläimillä, jotka on pidetty nälässä vain 6 tuntia, on fenyylibutatsonin ja uusien johdannaisten mahahaavaa aiheuttavien ominaisuuksien ero vieläkin suurempi, sillä jälkimmäisten haavanmuodostusta osoittava indeksi on käytännöllisesti katsoen nolla, kun taas fenyylibutatsonilla se on 100. Tällöin on muistettava, että ulserogeenisellä indeksillä tarkoitetaan seuraavaa suhdetta:
Pistemäärien summa x niiden eläinten %-määrä, joilla on haavoja
Eläinten määrä Tässä indeksissä tarkoittavat pistemäärät seuraavaa: O = ei haavoja 1=1-2 haavaa 2=3-4 haavaa 3 = yli 4 haavaa
Yleensä käytetään 10 eläimen ryhmiä.
Uusia johdannaisia voidaan käyttää lääkeaineina erilaisten reumaattisten ja tulehduksellisten syndroomien hoidossa.
Niillä on myös huomattava vaikutus hoidettaessa reumatismin degenera-tiivisia muotoja, kuten niveltautia.
Niitä voidaan käyttää tehoaineina lääkerakeissa, kapseleissa, puikoissa ja voiteissa.
Niitä voidaan antaa 200 - 500 mg suuruisissa annoksissa, ehdotettu päiväannos voi olla 600 - 1200 mg.
Kliinisissä kokeissa on saatu suotuisia tuloksia yli 80 %:ssa tapauksista. Nämä kokeet suoritettiin kapseleilla, jotka sisälsivät 300 mg tehoainetta ja joita annettiin 2-3 kappaletta päivittäin.
7 61893
Seuraavassa selvitetään mainittuja kliinisiä kokeita eräissä erityistapauksissa: 1. 30-vuotiaalla rva D:llä oli tulehduksellinen korva-nenä-kaula-syndrooma, johon ei ole olemassa mitään lääkettä.
Potilaalle annettiin 2 kapselia päivässä, jotka sisälsivät esimerkin 1 mukaista tehoainetta 300 mg.
48 tunnin kuluttua tunsi potilas olonsa huomattavasti paremmaksi; hän kuuli normaalisti eikä hänellä ollut enää kärsimyksiä. Tutkimukset osoittivat limakalvon näyttävän normaalilta ja tulehduksen hävinneen. Paraneminen kesti 3 päivää käsittelyn jälkeen ilman muuta lääkettä.
2. 45-vuotias herra R kärsi skapulo-humeralis-tyyppisen niveltulehduksen kivuliaasta vaiheesta ja hänellä oli selän, olkapäiden ja vasemman käsivarren alueella säteileviä kipuja.
Potilasta voitiin rauhoittaa hieman aspiriinilla, mutta hän ei voinut käyttää sitä riittäviä annoksia, koska se ei sopinut vatsalle.
Potilasta hoidettiin antamalla hänelle päivässä 3 kapselia, jotka sisälsivät 300 mg esimerkin 2 mukaista tuotetta.
4 hoitopäivän kuluttua kipu lievittyi ja hävisi seuraavana päivänä erittäin nopeasti. Lääkettä käytettiin 10 päivää, mutta kipu ei alaknut uudelleen hoidon lopettamisen jälkeen.
3. 40-vuotias herra C kärsi kihtimäistä alkuperää olevasta tulehduksellisesta syndroomasta. Hänellä oli tulehtuneita, turvonneita ja erittäin kivuliaita rystysiä.
Yhden ainoan päivän aikana annettiin potilaalle 3 kapselia, jotka sisälsivät 300 mg esimerkin 3 mukaista tehoainetta.
8 61 893
Seuraavana päivänä tulehdus oli hävinnyt samoinkuin turvotus ja kivut.
4. 45-vuotias rva S kärsi erittäin kivuliaasta cervico-brachialis-tyyppisestä niveltulehduksesta, johon mitkään käytetyt lääkkeet eivät auttaneet.
Potilaalle annettiin päivittäin 3 kapselia, jotka sisälsivät 300 mg esimerkin 3 mukaista tehoainetta. Kolmannesta käsittely-päivästä lähtien alkoi huomattava parantuminen ja 8. päivän jälkeen ilmoitti potilas saaneensa takaisin liikuntakykynsä ja että hänellä ei enää ollut tuskia.
5. 52-vuotias herra B. Hän kärsi kroonisesta sivuontelon tulehduksesta, joka aiheuttaa kipuja, jotka säteilevät yli kasvon, korviin ja kaulaan.
Corticoidi-käsittely osoittautui tehottomaksi ja vaikeasti kestettäväksi.
Potilaalle annettiin 3 kapselia, jotka sisälsivät 300 mg esimerkin 4 mukaista tuotetta.
Toisesta käsittelypäivästä lähtien potilaan tila helpottui. Korva-tutkimuksen avulla voitiin todeta limakalvojen tulehduksen lievittyneen erittäin paljon. 6 päivän kuluttua voitiin potilasta pitää terveenä ilman, että käytettiin mitään muuta lääkeainetta.
Kuten on itsestään selvää ja kuten myös käy ilmi edeltävästä selityksestä. Uusien yhdisteiden käyttö ei rajoitu erityisesti esitettyihin käyttötapoihin ja suoritusmuotoihin, vaan se käsittää kaikki muunnokset.
Claims (1)
- 9 61893 Patenttivaatimus Menetelmä tulehdusten vastaisten fenyylibutatsoni-enoliesterijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleiskaava I on Λ C6H5-N-^ £ c4H9 (i) C6H5-N“C^ \oocCT - CO— R jossa R tarkoittaa 1 - 5-hiiliatomista alkyyliryhmää tai 3- tai 4-pyridyyliryhmää, tunnettu siitä, että fenyylibutatsoni saatetaan reagoimaan sellaisen L-proliinin kanssa, jonka typpiatomi on suojattu ryhmällä -COR, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7429109A FR2282884A1 (fr) | 1974-08-26 | 1974-08-26 | Nouveaux derives de la phenylbutazone |
| FR7429109 | 1974-08-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI752387A7 FI752387A7 (fi) | 1976-02-27 |
| FI61893B true FI61893B (fi) | 1982-06-30 |
| FI61893C FI61893C (fi) | 1982-10-11 |
Family
ID=9142574
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI752387A FI61893C (fi) | 1974-08-26 | 1975-08-25 | Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska fenylbutazon-enolesterderivat |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT343111B (fi) |
| BE (1) | BE832722A (fi) |
| CH (1) | CH615434A5 (fi) |
| DE (1) | DE2537590A1 (fi) |
| DK (1) | DK138495B (fi) |
| FI (1) | FI61893C (fi) |
| FR (1) | FR2282884A1 (fi) |
| GB (1) | GB1482380A (fi) |
| IE (1) | IE41788B1 (fi) |
| LU (1) | LU73250A1 (fi) |
| NL (1) | NL7509999A (fi) |
| NO (1) | NO142220C (fi) |
| SE (1) | SE421618B (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1604045A (en) * | 1977-06-01 | 1981-12-02 | Sterwin Ag | -(2-methyl-indol-3-yl)-acetic acid esters processes for its prepartion and pharmaceutical compositions incorporating the same |
-
1974
- 1974-08-26 FR FR7429109A patent/FR2282884A1/fr active Granted
-
1975
- 1975-08-22 AT AT650175A patent/AT343111B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-08-23 DE DE19752537590 patent/DE2537590A1/de not_active Ceased
- 1975-08-25 LU LU73250A patent/LU73250A1/xx unknown
- 1975-08-25 NO NO752923A patent/NO142220C/no unknown
- 1975-08-25 DK DK381075AA patent/DK138495B/da unknown
- 1975-08-25 BE BE159444A patent/BE832722A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-08-25 NL NL7509999A patent/NL7509999A/xx unknown
- 1975-08-25 IE IE1861/75A patent/IE41788B1/en unknown
- 1975-08-25 SE SE7509449A patent/SE421618B/xx unknown
- 1975-08-25 FI FI752387A patent/FI61893C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-08-26 CH CH1107275A patent/CH615434A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-08-26 GB GB35252/75A patent/GB1482380A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI752387A7 (fi) | 1976-02-27 |
| SE421618B (sv) | 1982-01-18 |
| FR2282884A1 (fr) | 1976-03-26 |
| NO142220B (no) | 1980-04-08 |
| SE7509449L (sv) | 1976-02-27 |
| AT343111B (de) | 1978-05-10 |
| DK138495B (da) | 1978-09-18 |
| DK381075A (fi) | 1976-02-27 |
| IE41788L (en) | 1976-02-26 |
| GB1482380A (en) | 1977-08-10 |
| CH615434A5 (en) | 1980-01-31 |
| IE41788B1 (en) | 1980-03-26 |
| NO752923L (fi) | 1976-02-27 |
| DK138495C (fi) | 1979-03-05 |
| ATA650175A (de) | 1977-09-15 |
| FI61893C (fi) | 1982-10-11 |
| NO142220C (no) | 1980-07-16 |
| BE832722A (fr) | 1976-02-25 |
| FR2282884B1 (fi) | 1978-07-21 |
| DE2537590A1 (de) | 1976-03-11 |
| NL7509999A (nl) | 1976-03-01 |
| LU73250A1 (fi) | 1977-01-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5137918A (en) | N-(2'-aminophenyl)-benzamide derivatives process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| HK1003114A1 (en) | Fluorocytidine derivatives, their preparation and medical preparations containing them | |
| HK1003114B (en) | Fluorocytidine derivatives, their preparation and medical preparations containing them | |
| US3988446A (en) | Glycerides with anti-inflammatory properties | |
| RU2145598C1 (ru) | Производные колхицина, способ их получения, фармацевтическая композиция | |
| US5866557A (en) | Use of an ester of inositoltrisphosphate for the treatment of inflammatory conditions | |
| US3932638A (en) | Compositions and methods for wound healing | |
| JPS6229566A (ja) | 新規グアニジノメチル安息香酸誘導体 | |
| HUP0100853A2 (hu) | Fekély kezelésére alkalmas nitrátsók és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| US3997559A (en) | N-acetyl-L-hydroxy-proline zinc salt | |
| US8987325B2 (en) | Inhibitors of arachidonic acid formation | |
| FI61893B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska fenylbutazon-enolester-derivat | |
| US3812109A (en) | Substituted indenyl glucoronide esters | |
| US3773936A (en) | Method of treating inflammation with substituted anilino salicylic acids | |
| US4046887A (en) | Glycerides with anti-inflammatory properties | |
| US4873223A (en) | Zinc salt of fructose-1,6-diphosphate | |
| HU194877B (en) | Process for producing morpholinoethyl-ester-diniflumate of nifluminic acid and pharmaceutical composition containing them | |
| KR970011456B1 (ko) | d-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산의 광학활성 유도체와 이것을 함유한 약제학적 조성물 | |
| US3833605A (en) | Substituted 1-carboxamidine-pyrazoles and their acid addition salts | |
| US4055580A (en) | Derivatives of aminomethylcyclohexanecarboxylic acid | |
| JPS5835186A (ja) | ジカルボキシアミノチアゾール誘導体およびそれを含有する免疫調節組成物 | |
| KR860001862B1 (ko) | 디알카노일옥시벤질리덴 디알카노에이트의 제조방법 | |
| US4530928A (en) | Quinoline carboxylic acid complexes with guanidinium carbonate | |
| US4014997A (en) | Acylphosphonate esters | |
| US3821415A (en) | Heterocyclic compounds in pharmaceutical compositions and methods |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SOCIETE PLURIPHARM |