FI60011C

FI60011C - Foerfarande foer framstaellning av antiflogistiska och blodplaettars aggregering haemmande 4-hydroxi-2h-nafto/2,1-e/-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxider

Info

Publication number: FI60011C
Application number: FI753124A
Authority: FI
Inventors: Guenter Trummlitz; Helmut Teufel; Wolfhard Engel; Ernst Seeger; Walter Haarmann; Guenther Engelhardt
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1974-11-08
Filing date: 1975-11-07
Publication date: 1981-11-10
Also published as: JPS51125292A; BG32715A3; IL48439A; GB1485910A; ES451867A1; DK140533C; YU281075A; LU73748A1; IL48439A0; US3992535A; CH628041A5; ES451869A1; CS185583B2; PH11809A; DK503075A; DK140533B; FI753124A7; FI60011B; IE42930L; AT345847B

Description

- -.----1 Γβ1 KU ULUTUSJULKAISU „ Λ A

W (11) UTLAGG N I NGSSKRI FT 6 001 1 c (45) F·:·:";;ιί;l.r" ";:Ί''~r ' 11 ' 1 ^ (51) Kv.ik.Va.3 C 07 D 417/12, 279/02

SUOMI — FINLAND (21) P«*nttlh»k*mui — P»t«nt»ntöknlnj 75312U

(22) Hakamitpftivl — Ansöknlngtdag 07-11.75 (23) Alkupilvi — Glttlghatsdag 07-11-75 (41) Tullut |u|klt«ktl — Bllvlt offantllg 09- 05.76

Patentti-ja rekisterihallitus .. , _. . „ , ^ ^ , . (44) Nlhtlvlktlpanon |i kuuLjulkslaun pvm. — Q,

Patent- och registerstyrelaen ' Amttkin utlagd och utUkrlfton publicerad 31 - 07 - «1 (32)(33)(31) Pyydetty ««uelkaus —Begird prtorttM 08,11.71* 03-09.75 Saksan Liittotasavalt.a-Förbunds-republiken Tyskland(DE) P 2U52996.2, P 2539112.2 (71) Dr. Karl Thomae Gesellschaft mit beschränkter Haftung, Biberach an der Riss, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken lyskland(DE) (72) Giint er Trummlitz, Biberach, Helmut Teufel, Biberach, Wolfhard Engel, Biberach, Ernst Seeger, Biberach, Walter Haarmann, Biberach,

Giinther Engelhardt, Biberach, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubli-ken Tyskland(DE) (7^t) Leitzinger Oy (5I4) Menetelmä valmistaa antiflogistisia ja verihiutaleiden aggregoitumista estäviä k-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-l,l-dioksideja - Förfarande för framställning av antiflogistiska och blod-plättars aggregering hämmande U-hydroxi-2H-nafto/2,l-e/-tiazin~3~karb-oxamid-1,1-dioxider

Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa antiflogistisia ja verihiutaleiden aggregoitumista estäviä 4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsi ini-3-karboksamidi-1,1-dioksideja, joiden yleiskaava I on

OH

^N^L^CO-NH - Ar sekä niiden fysiologisesti sopivia suoloja epäorgaanisten tai. orgaanisten emästen kanssa.

Edellä olevassa yleiskaavassa I: on vetyatomi, metyyli-tai etyyliryhmä, ja Ar on fenyyli-, 3-kloorifenyyli-, 3-bromifenyyli-, 2-fluorifenyyli-, 3-fluorifenyyli-, 4-fluorifenyyli-, 3-tolyyli-, 2-metoksifenyyli-, 3-metoksi fenyyli-, 2-pyri.dyyli-, 4-metyyli-2-pyridyyli-, 6-metyyli-2-pyri.dyyli-, 3-hydroksi-2-pyridyyli-, 3-pyri.dyyli-, 4-pyridyyli-, 2 60011 6-kloori-3-pyridatsinyyli-, 2-pyratsinyyli-, 6-kloori-2-pyratsi-nyyli-, 6-kloori-4-pyrimidinyyli-, 2-tiatsolyyli-, 4-metyyli-2-tiatsolyyli-, 4-etyyli-2-tiatsolyyli-, 5-metyyli-2-tiatsolyyli-, 5-etyyli-2-tiatsolyyli-, 4,5-dimetyyli-2-tiatsolyyli-, 4-etyyli- 5-metyyli-2-tiatsolyyli-, 5-etyyli-4-metyyli-2-tiatsolyyli-, 2-bentsotiatsolyyli-, 4,5,6., i7-tetrahydro-2-bentsotiatsolyyli- , 5,6-dihydro- 7H-tiopyrano-/4,3-d/tiatsol-2-yyli-, 3-metyyli-5-iso-tiatsolyyli-, 1,3,4-tiadiatsolyyli-, 5-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli- tai 5-metyyli-3-isoksatsolyyli-ryhmä.

Yleiskaavan I mukaisilla 4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-1,1-dioksideilla on merkittäviä antiflogistisia ominaisuuksia ja/tai niillä on erittäin voimakas verihiutaleiden kiinnittymistä ja kasaantumista estävä vaikutus.

Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa seuraavilla menetelmillä: 1. Kaikki yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla yleiskaavan II mukaiset 4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappoesteri-1,mdioksidit

OH

co · ° · r3

I I (ID

Τ' jossa

Rj on 1 - 6-hiiliatominen alkyyliryhmä tai 7 - lO-hiiliatominen ar-alkyyliryhmä, ja tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan yleiskaavan III mukaisen aromaattisen amiinin kanssa NH2 - Ar (III) jossa

Ar tarkoittaa samaa kuin edellä.

Yleiskaavan II mukaisen karboksyylihappoesterin reaktio yleiskaavan III mukaisen aromaattisen amiinin kanssa tapahtuu sopivassa indifferen- 3 60011 tissä orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi aromaattisissa hiilivedyissä, kuten bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä, klooribentsee-nissä, o-diklooribentseenissä tai tetrahydronaftaliinissa, dimetyyli-formamidissa, dimetyyliasetamidissa tai dimetyylisulfoksidissa tai heksametyylifosforihappotriamidissa, eettereissä, kuten dimetoksi-etaanissa, dietyleeniglykolidimetyylieetterissä tai difenyylieette-rissä tai myös suoraan aromaattisen amiinin ylimäärässä. Toimitaan lämpötilassa 60 - 200°C, parhaiten reaktio suoritetaan tolueenissa tai ksyleenissä kiehumislämpötilassa, reaktiossa poistuva alkoholi poistetaan aseotrooppisesti tislaamalla tai kuumentamalla refiluksoiden käyttämällä molekyyliseulalla varustettua Soxhlet-uuttolaitetta.

Tuote kiteytyy suoraan reaktioseoksesta tai se saadaan haihduttamalla liuotin tai lisäämällä vettä.

2. Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa tarkoittaa metyyli-tai etyyliryhmää, voidaan valmistaa saattamalla yleiskaavan IV mukainen 4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappo-amidi-1,1-dioksidi

OH

L CO - NH - Ar

Jl N - H

(IV) jossa

Ar tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan emäksien läsnäollessa yleiskaavan V mukaisen alkyylihalogenidin. kanssa

Rjl , - Hal (V) jossa

Hai on halogeeniatomi ja , tarkoittaa metyyli- tai etyyliryhmää.

Emäksinä voidaan käyttää alkali- tai maa-alkalimetallihydroksideja tai -karbonaatteja, esimerkiksi natrium-, kalium- tai bariumhydroksidia tai natrium- tai kaliumkarbonaattia sekä alkali- tai maa-alkalimetalli-alkoholaatteja, esimerkiksi natriummetylaattia, kaliumetylaattia, kalium-tert.-butylaattia tai tertiäärisiä amiineja, esimerkiksi 4 60011 trietyyliamiinia, mikäli toimitaan vesipitoisessa mediumissa, alkoholipitoisessa mediumissa, esimerkiksi metanolissa, etanolissa, n-propa-nolissa, isopropanolissa tai mainittujen liuotinten seoksissa. Liuottimina tulevat kysymykseen edelleen dimetyyliformamidi, dimetyyliaset-amidi, dimetyylisulfoksidi, heksametyylifosforihappotriamidi.

Mikäli emäksenä käytetään alkali- tai maa-alkalimetallikarbonaatteja, liuottimina tulevat kysymykseen edelleen alifaattiset ketonit, kuten asetoni.

Alkyylihalogenidi, parhaiten alkyylibromidi tai -jodidi lisätään alkoholipitoisessa liuoksessa suoraan muihin komponentteihin reaktio-seoksessa, jolloin metyylibromdin ollessa kyseessä toimitaan suljetussa laitteessa. Jos reaktio sitä vastoin suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi bentseenissä tai jossakin muussa aromaattisessa hiilivedyssä, tetrahydrofuraanissa tai muussa avoket-juisessa tai syklisessä eetterissä, niin emäksenä voidaan käyttää myös alkalimetallihydridejä tai maa-alkälimetallihydridejä, esimerkiksi natriumhydridiä tai kaliumhydridiä. Tällöin alkyylihalogenidin lisäys suoritetaan vasta, kun alkalimetallihydridi tai maa-alkalimetalli-hydridi on reagoinut täydellisesti yleiskaavan IV mukaisen lähtöyhdis-teen kanssa. Reaktiolämpötila on O - 80°C.

3. Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa tarkoittaa vetyatomia ja Ar on fenyyli-, 3-kloorifenyyli-, 3-bromifenyyli-, 2-fluorifenyyli-, 3-fluorifenyyli-, 4-fluorifenyyli-, 3-tolyyli-, 2-metoksifenyyli-tai 3-metoksifenyyliryhmä, voidaan valmistaa suorittamalla emäksen katalysoima toisiintumisreaktio yleiskaavan VI mukaisessa 3-okso-naft/2,1-d/isotiatsoliini-2-etikkahappo-aryyliamidi-l,1-dioksidissä

O

|| N-CH9-C0-NH-Ar’ (VI) 5 60011 jossa

Ar' on fenyyli-, 3-kloorifenyyli-, 3-bromifenyyli-, 2-fluorifenyyli-, 3-fluorifenyyli-, 4-fluorifenyyli-, 3-tolyyli-, 2-metoksifenyyli- tai 3-metoksi fenyyliryhmä.

Yleiskaavan VI mukaisen yhdisteen toisiintumisreaktio suoritetaan lämmittämällä emäksen kanssa sopivassa vedettömässä liuottimessa, kuten etanolissa, tert. butanolissa, dimetyyliformamidissa, dimetyyli-sulfoksidissa. Emäksinä ovat sopivia erityisesti alkali- ja maa-alkali-metallialkoholaatit, kuten natriummetylaatti, natriumetylaatti, kaliummetylaatti, kalium-tert.butylaatti. Tällöin käytetään emästä vähintään 2, parhaiten 3 ekvivalenttia, toimitaan lämpötiloissa välillä 30 ja 120°C ja yleiskaavan I mukaiset yhdisteet eristetään jääveteen sekoittamisen ja happameksi tekemisen jälkeen.

4. Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on metyyli- tai etyyli-ryhmä ja Ar on fenyyli-, 3-kloorifenyyli-, 3-bromifenyyli-, 2-fluorifenyyli-, 3-fluorifenyyli-, 4-fluorifenyy1i-, 3-tolyyli-, 2-metoksi-fenyyli- tai 3-metoksifenyyli-ryhmä, saadaan myös siten, että yleiskaavan VII mukainen 2H-nafto/2,1-e/l,2-tiatsiini-4(3H)-oni-1,1-dioksidi 0 .r/i σ. N - R ' (VII) jossa R^' tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan emäksen täi Grignard-reagenssin läsnäollessa yleiskaavan VIII mukaisen isosyanaatin kanssa

Ar' - N = C = 0 (VIII) jossa

Ar' on fenyyli-, 3-kloorifenyyli-, 3-bromifenyyli-, 2-fluorifenyyli-, 3-fluorifenyyli-, 4-fluorifenyyli-, 3-tolyyli-, 2-metoksifenyyli- tai 3-metoksifenyyliryhmä.

Emäksinä ovat sopivia tertiääriset amiinit, kuten esimerkiksi trietyyli- 6 60011 amiini tai 1,5-diatsabisyklo/4.3.o/non-5-eeni. Liuottimina voidaan käyttää aproottisia orgaanisia liuottimia, kuten dimetyyliformamidia, dimetyy1iasetamidia, dimetyylisulfoksidia, heksametyylifosforihappo-triamidia, tetrahydrofuraania, 1,4-dioksaania, tai aromaattisia hiilivetyjä, kuten befitseeniä, jolloin parhaiten käytetään sekä tertiääristä emästä että yleiskaavan VIII mukaista isosyanaattia ylimäärä. Reaktio suoritetaan lämpötila-alueella, joka on huoneen lämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen välillä.

Parhaiten emäksenä käytetään kuitenkin alkalimetallihydridejä tai maa-alkalimetallihydridejä, jolloin niitä käytetään ekvimolaariset määrät. Erityisen hyväksi on osoittautunut natriumhydridi.

Reaktio suoritetaan edullisesti siten, että yleiskaavan VII mukainen yhdiste liuotetaan johonkin edellä mainittuun inerttiin orgaaniseen liuottimeen, minkä jälkeen lisätään ekvivalentti määrä alkalimetalli-hydridiä tai maa-alkalimetallihydridiä ja alkalimetallihydridin reagoitua kokonaan (kun veden kehittyminen on loppunut) lisätään yleiskaavan VIII mukainen isosyanaatti.

Jos käytetään Grignard-reagensseja, kuten esimerkiksi alkyylimagnesium-halogenideja, toimitaan myös jossakin edellä mainitussa inertissä orgaanisessa liuottimessa ja yleiskaavan VIII mukaisen isosyanaatin lisäys tapahtuu vasta Grignard-reagenssin reagoitua. Reaktiolämpötila on välillä - 20 ja +150°C, parhaiten O - 30°C.

5. Sellaiset yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on vetyatomi, ja Ar on fenyyli-, 3-kloorifenyyli-, 3-bromifenyyli-, 2-fluorifenyyli-, 3-fluorifenyyli-, 4-fluorifenyyli-, 3-tolyyli-, 2-metoksifenyyli-tai 3-metoksifenyyliryhmiä, saadaan myös siten, että lohkaistaan hydrogenolyyttisesti bentsyyliryhmä yleiskaavan IX mukaisesta 2-bentsyyli-4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi- 1,1-dioksidista 7 60011

OH

CO-NH-Ar' |f T (IX)

^N-CH -C H

T“ jossa

Bentsyyliryhmän hydrogenolyyttiseen lohkaisuun käytetään jalometalli-katalyyttejä, kuten esimerkiksi palladiumkatalyyttiä. Toimitaan indifferenteissä orgaanisissa liuottimissa, joihin yleiskaavan IX mukaiset yhdisteet ovat ainakin osaksi liukenevia, esimerkiksi alkoholeissa, alifaattisissa karboksyylihapoissa tai halogeenihiilive-dyissä. Erityisen hyväksi on osoittautunut.·palladium/eläinhiili-katalyyttien käyttö vetypaineessa 1-5 at.

6. Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa tarkoittaa metyyli-tai etyyliryhmää ja joissa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä saadaan siten, että yleiskaavan X mukaiset enamiinihappokloridit ♦ # ♦ * 9 • #

Ry, S RC

N / 5 . COHal

- V

Γ S00 jossa 1 on metyyli- tai etyyliryhmä,

Hai on halogeeniatomi ja R4 ja tarkoittavat 1 - 3-hiiliatomisia alkyyliryhmiä tai yhdessä niiden välissä sijaitsevan typpiatomin kanssa piperidino-, pyrrolidino-, morfolino- tai N-metyylipiperatsino-ryhmää, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen aromaattisen amiinin kanssa NH2 - Ar (III) β 60011 jossa

Ar tarkoittaa samaa kuin edellä, ja sen jälkeen syntynyt yleiskaavan Xa mukainen enamiinikarboksamidi • * • ' *

R4 K

\ /

^ N

Js. s CO-NH-Ar (Xa)

// N/ NV

Jj N-R1' muunnetaan happamen hydrolyysin avulla halutuksi lopputuotteeksi. Yleiskaavan X mukaisen enamiinihappokloridin reaktio yleiskaavan III mukaisen amiinin kanssa tapahtuu inertissä orgaanisessa liuotti-messa, esimerkiksi aromaattisessa hiilivedyssä tai eetterissä, lämpötiloissa välillä -40 ja +80°C ja se voidaan suorittaa tertiäärisen orgaanisen emäksen, kuten esimerkiksi trietyyliamiinin läsnäollessa.

Seuraavaksi tapahtuvaa hydrolyysiä varten lämmitetään yleiskaavan Xa mukaista enamiinikarboksamidia yhdessä vahvojen tai keskivahvojen happojen vesi-alkoholipitoisten liuosten kanssa, jolloin hapoista on esimerkkinä halogeenivetyhapot, fosforihappo, rikkihappo, metaani-sulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo, trifluorietikkahappo, tai vahvojen tai puolivahvojen happojen, jolloin parhaimpana pidetään halogeenivetyhappoja, liuosten kanssa jääetikassa tai jääetikka-vesi-seoksessa.

Yleiskaavan I mukaiset yhdistast!: voidaan haluttaessa muuntaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä fysiologisesti sopiviksi suoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa. Emäksinä tulevat kysymykseen esimerkiksi alkalialkoholaatit, alkalihydroksidit, maa-alkalimetalli-hydroksidit, trialkyyliammoniumhydroksidit, alkyyliamiinit.

Lähtöaineina käytetyt yleiskaavan II mukaiset esterit saadaan lähtemällä 3-okso-naft/2,l-d/isotiatsoliini-l,l-dioksidista (H.P. Kaufmann ja H. Zobel, Chem. Ber 55 (B), 1499 /1922/. Tämä saatetaan reagoimaan alkoholipitoisen alkalialkoholaattiliuoksen kanssa, poistetaan alkoholi ja sen jälkeen annetaan syntyneen 3-okso-naft/2,1-d/isotiatsoliini- 9 60011 1,1-dioksidin alkalisuolan reagoida dimetyylisulfoksidiösa halogeeni-etikkahappoesterin kanssa lämpötilassa 120 - 150°C 3-okso-naft/2,1-d/-isotiatsoliini-2-etikkahappoalkyyliesteri-l,1-dioksidiksi. Tässä esterissä suoritetaan emäksen katalysoima toisiintumisreaktio käsittelemällä 2 - 3 ekviValentinia alkalialkoholaattia ja sen jälkeen kuumentamalla. Happameksi tekemisen jälkeen saadaan yleiskaavan II mukaista 4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappoalkyylies teri-1, 1-dioksidia, jossa R^ tarkoittaa vetyatomia.

Yleiskaavan II mukaiset yhdisteet, joissa tarkoittaa metyyli-tai etyyliryhmää, saadaan tästä alkyloimalla metyyli- tai etyyli-halogenidilla, esimerkiksi metyyli- tai etyylijodidilla, alkoholipitoisessa tai vesi-älkoholipitoisessa liuottimessa käyttämällä ekvivalentti määrä alkalihydroksidia.

Yleiskaavan III mukaiset aromaattiset amiinit ovat seuraavia lukuunottamatta yleisesti tunnettuja.

2-amino-5-metyyli-tiatsoli ja 2-amino-5-etyyli-tiatsoli valmistettiin H. Erlenmeyer'in, L. Herzfeld'in ja B. Prijs'in tietojen mukaisesti (Helv. Chim. Acta 3ji, 1291 /1955/) .

2- amino-4,5,6,7-tetrahydro-bentsotiatsoli valmistettiin L.C. King'in ja R.J. Hlavacek'in julkaisemalla menetelmällä (J. Amer. Chem. Soc.

72, 3722 /1950/) ja 2-amino-4-etyyli-tiatsoli, 2-amino-4-etyyli-5-metyyli-tiatsoli, 2-amino-5-etyyli-4-metyyli-tiatsoli ja 2-amino-3,6-dihydro-7H-tiopyrano/4,3-d/tiatsoli valmistettiin tämän kanssa analogisesti (kts. esimerkkiä 22).

Yleiskaavan IV mukaiset lähtöyfcdisteet valmistetaan 4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappoesteri-1,1-dioksideista jo kuvatun menetelmän 1 mukaisesti.

Kaavan VI mukaiset lähtöyhdisteet saadaan esimerkiksi siten, että 3- okso-naft/2,1-d/isotiatsoliini-l,1-dioksidin alkalisuola (H.P. Kaufmann ja H. Zobel, Chem. Ber. 55 (B), 1499 /1922/ saatetaan reagoimaan inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi dimetyylisui foksidissa tai dimetyyliformamidissa samalla lämmittäen yleiskaavan XI mukaisen yhdisteen kanssa 10 6001 1 CICHjCONH - Ar' (XI) jolloin Ar' on fenyyli-, 3-kloorifenyyli-, 3-bromifenyyli-, 2-fluorifenyyli-, 3-fluorifenyyli-, 4-fluorifenyyli-, 3-tolyyli-, 2-metoksifenyyli- tai 3-metoksifenyyliryhmä.

Yleiskaavan VII mukaiset lähtöyhdisteet saadaan 3-okso-naft/2,1-d/-isotiatsoliini-1,1-dioksidin alkalisuoloista (H.P. Kaufmann ja H. Zobel, Chem. Ber. 55 (B), 1499 /1922/ saattamalla reagoimaan halogeeniasetonin, esimerkiksi klooriasetonin kanssa dimetyylisulfok-sidissa ja lämpötilassa 120 - 150°C 2-asetonyyli-3-okso-naft/2,1-d/-isotiatsoliini-1,1-dioksidiksi, jossa sen jälkeen suoritetaan emäksen katalysoima toisiintumisreaktio, kun läsnä on 2 - 3 ekvivalenttia alkalialkoholaattia. Happameksi tekemisen jälkeen eristetään 3-asetyyli-4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-l,1-dioksidi.

Jos tätä tuotetta käsitellään happojen läsnäollessa ja vedettömissä olosuhteissa etyleeniglykolilla, niin syntyy asetyyliryhmän samanaikaisesti lohjetessa kaavan XII mukainen ketaali I—o X. 1 N—H (XII> fl 'l ^S02

Esimerkiksi 3-asetyyli-4-hydroksi-2H-nafto/2,1-e/l,2-tiatsiini-l,1-dioksidia keitetään viisi päivää refluksoiden käyttämällä liuottimena bentseeniä, kun mukana on katalyyttinä p-tolueenisulfonihappoa.

Sen jälkeen alkyloidaan kaavan XII mukainen ketaali metyylijodidilla, siinä tapauksessa, että on tarkoitus saada yleiskaavan VII mukaisia yhdisteitä, joissa , tarkoitaa metyyliryhmää, ja etyylijodidilla siinä tapauksessa, että on tarkoitus saada kaavan VII mukaisia yhdisteitä, joissa R^, tarkoittaa etyyliryhmää, alkoholipitoisessa tai vesi-alkoholipitoisessa liuottimessa ja käyttämällä ekvivalentti määrä alkalihydroksidia ja sen jälkeen muunnetaan vesi-alkoholipitoi-sen suolahapon avulla kaavan VII mukaiseksi 2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-4(3H)-on-1,1-dioksidiksi.

6001 1 11

Yleiskaavan IX mukaiset lähtöyhdisteet saadaan yleiskaavan II mukaisista yhdisteistä, joissa R^ tarkoittaa vetyatomia, saattamalla reagoimaan bentsyylibromidin ja natriumhydroksidin kanssa alkoholipitoisessa tai vesi-alkoholipitoisessa mediumissa, jolloin syntyy yleiskaavan XIII mukainen yhdiste

OH

I 0 C - o - r3

-cH* O

P \ (XIII) jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, joka sen jälkeen saatetaan reagoimaan indifferentissä liuottimessa, kuten bentseenissä lämpötiloissa välillä 60 ja 200°C yleiskaavan III mukaisen yhdisteen kanssa NH2 - Ar' (III) jossa

Ar' tarkoittaa fenyyli-, 3-kloorifenyyli-, 3-bromifenyyli-, 2-fluori-fenyyli-, 3- tai 4-fluorifenyyli-, 3-tolyyli-, 2-metoksifenyyli-tai 3-metoksifenyyliryhmää.

Yleiskaavan X mukaiset lähtöyhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi siten, että yleiskaavan VII mukainen 2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-4(3H)-on-l,l-dioksidi saatetaan reagoimaan inertissä liuottimessa, kuten bentseenissä tai tolueenissa ja parhaiten happamen katalyytin läsnäollessa yleiskaavan XIV mukaisen sekundäärisen alifaattisen amiinin kanssa h - n<T : (XIV> ^ r5^ jossa R^ ja R,. tarkoittavat samaa kuin edellä, ja sen jälkeen tällöin syntynyt yleiskaavan XV mukainen yhdiste i2 6001 1 R4 R5 X / x N x

.N"V

r soo I z (XV) jossa R4 ja tarkoittivat samaa kuin edellä, ja ' ώη metyyli- tai etyyli-ryhmä, käsitellään fosgeenilla tertiäärisen orgaanisen emäksen, kuten esimerkiksi trietyyliamiinin läsnäollessa inertissä, orgaanisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi;tetrahydrofuraanissa, lämpötiloissa välillä -50 ja +50°C. Tällöin syntynyt yleiskaavan X mukainen enamiinihappokloridi käytetään suoraan eristämättä.

Kuten jo on mainittu, on yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia; ne vaikuttavat antiflogistisesti ja/tai estävät voimakkaasti verihiutaleiden kiinnittymistä ja aggre-goitumista ja sitä kautta suotuisasti kaikenlaatuisiin reumaattisiin sairauksiin, esimerkiksi niveltulehdussairauksiin.

Esimerkiksi tutkittiin yhdisteen 4-hydroksi-2-metyyli-N-(2-tiatsolyyli)-2H-nafto/2,1-e/-

1,2-tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidi = A

akuutti antieksudatiivinen vaikutus rottien takajalan kaoliini-ödeemaan ja karrageeniödeemaan sekä sen akuutti toksisuus annettaessa rotille oraalisesti verrattuna yhdisteeseen indometasiini (5-metoksi-2-metyyli-l-(4-kloori-bentsoyyli)- 3-indolietikkahappo) = B.

a) Rottien takajalan kaoliiniödeema ödeeman laukaiseminen suoritettiin Hillebrecht'in (Arzneimittel-Forsch. A, 607 (1954)) tietojen mukaisesti injektoimalla jalkapohjan alaisesti 0,05 ml kaoliinin 10-prosenttista suspensiota 0,85-prosenttisessa NaCl-liuoksessa. Jalan paksuuden mittaus suoritettiin Doopfner'in ja 13 6001 1

Cerletti'n antamalla tekniikalla (Int. Arch. Allergy Immunol. 12, 89 (1958)). FW 49-koirasrotille, joiden ruumiinpaino oli 120 - 150 g, annettiin tutkittavia yhdisteitä 30 minuuttia ennen ödeeman laukaisemista mahaputken kautta. 5 tunnin kuluttua ödeeman aiheuttamisesta verrattiin koeaineella käsiteltyjen eläinten keskimääräisiä turvotus-arvoja valekäsiteltyjen vertailueläinten turvotusarvoihin. Graafisesti ekstrapoloimalla saatiin eri annoksilla saaduista prosentuaalisista ehkäisy arvoista annos, joka pienensi turvotusta 35 % (ED^) · b) Rottien takajalan karrageeniödeema: ödeema laukaistiin Winter et ai.'in (Proc. Soc. exp. Bio. Med. 111 , 544 (1962)) antamien tietojen perusteella injektoimalla jalkapohjan alaisesti 0,05 ml karrageenin 1-prosenttista liuosta 0,85-prosentti-sessa natriumkloridiliuoksessa. Koeyhdisteitä annettiin 60 minuuttia ennen ödeeman aiheuttamista.

ödeemaa ehkäisevän vaikutuksen arvioimiseen käytettiin mittausarvoja, jotka saatiin 3 tuntia ödeeman laukaisemisen jälkeen. Muut yksityis^ kohdat ovat samanlaiset kuin kaoliiniödeeman yhteydessä.

c) Akuutti toksisuus LD^q-arvot määritettiin antamalla yhdisteitä oraalisesti kumpaakin sukupuolta oleville (yhtä suuret osat) FW 49-rotille, joiden keskimääräinen paino oli 135 g. Yhdistettä annettiin hierteenä tyloosissa.

LD^-arvojen laskeminen tapahtui mikäli mahdollista Litchfield1in ja Wilcoxon'in menetelmällä niiden eläinten prosentuaalisesta määrästä, jotka kuolivat 14 päivän kuluessa eri annoksilla.

Terapeuttisen leveyden mittana käytettiin terapeuttista indeksiä, joka laskettiin muodostamalla osamäärä rottien oraalisista LD^q-arvoista ja rottien ED^-arvoista, jotka saatiin tutkittaessa antieksudatiivista vaikutusta (kaoliiniödeema- ja karrageeniödeema-testin keskiarvo).

Näissä tutkimuksissa saadut tulokset on koottu seuraaviin taulukoihin.

Mainitun yhdisteen terapeuttinen leveys on noin kaksinkertainen ver rattuna tunnettuun indometasiiniin.

i4 6001 1 Λ--H--\~

II

I I II

G H || •H I (ti || h > mi g p mi

<D G G <D Q II

G (ti Φ Tti « Il

•H 03 Jti II

P iti -H 3 II

P -n > tn II

G -H II cr.

Φ G -H C \ Il

O,-H φ P Φ || VO

(0 03 03 (ti 01 H H

P ti* -H Ό ti* H

(LI Φ (Il ti ti ai

Ε-ι Ό ti* 03 P mi CM

0 ti* 3 Q II

En Φ ti* J II σν --1---

II

1 II

03 II

tn ti) i n

ti! ti) <#> H II

G > :0 II m 03 (0 LT) Λί «ti II » m •h P σ\ :nl h il o to tn +J C m n m <n .y tn φ -p G Φ n i i 0 o -ρφφΌιιοο m

-P O -nti >1 II «· (N

P ti H! O N II H rH

•H (ti φ J H P il II CN

-P >H Oi II

P -H II

ti) -H O O' Il G -P m ti*: Il f~~ ti* O Q \ Il * r~-

< M P O' Il m O

g (I OM (N

II

--.-n---

1 II

•H O' Il ti* O U"> ti* Il tn > m \ il oo cn φ p a o> n - »

I* (β M έ II (N CN

Il m --------n----- i tn il

•h o II

fi II

Φ p II

Φ Φ II

O' (0 Di II

(ti g O' Il σι ρ Φ mti* il

ρ Φ m\ il cn rH

ititiQ 81 II rH

X :0 W g II

II

—------- H--

II

<ti II

g II

Φ II

φ tn li

Ό O II

(Ο II

•H P II

C Φ II

h & n t-~ m h O' Il ·> h m ti* Il cn n O m \ Il m (ti a O' Il

X M g II

----H---

Il I

Il ti) Φ II rH 0) -p il -h -p to il (ti cn

•H II P -H

T3 II CQ Ρ Ό <

Jti II Φ titi X II > >1 _Il_ 15 6001 1

Sitä paitsi tutkittiin yhdisteen A ja yhdisteen

4-hydroksi-2-raetyyli-N-(2-pyridyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidi = C

vaikutus rottien apuaine-niveltulehdukseen verrattuna fenyylibutatsoniin

Fenyylibutatsoni = (1,2-difenyyli-3,5-diokso-4-n-butyyli-pyratsoliini) = d d) Rottien apuaine-niveltulehdus:

Apuaine-niveltulehduskokeet suoritettiin rotilla Rosenthale'n ja Nagra'n antamien menetelmien perusteella (Proc. Soc. exp. Biol. Med.

125, 149 (1967)).

Itsekasvatetuille FW 49-koirasrotille annettiin Q,1 ml 1-prosenttista M. butyricum-suspensiota paksussa parafiiniöljyssä injektoituna jalkapohjan alaisesti toiseen takajalkaan. Koeyhdisteitä annettiin maha-letkun kautta 20 päivää kerran päivässä M. butyricum-injektion antamisen jälkeen.

21 päivän kuluttua niveltulehduksen laukaisemisen jälkeen verrattiin koeaineella käsiteltyjen eläinten oikean jalan (spesifioimaton primääri-reaktio injektiokohdalla) ja vasemman jalan (immunologisesti aiheutettu spesifinen sekundäärireaktio) tilavuuksia valekäsiteltyjen vertailu-eläinten vastaaviin arvoihin. Eri annoksilla aikaansaaduista turvotuksen pienenemisistä määritettiin graafisesti EDg0-arvo.

Tässä kokeessa saadut tulokset on koottu seuraavaan taulukkoon.

16 60 01 1

Yhdiste Apuaine-niveltulehdus rotilla (Primääri- ja sekundäärireaktion keskiarvo) EDj-q per os

mg/k g D

(Vertailuyhdiste) 40 A <2 C — 4

Kuten taulukosta havaitaan, on yhdisteillä A ja C yllättävän voimakas, jalka-ödeematestin tuloksien perusteella primäärisesti odottamaton vaikutus rottien apuaine-niveltulehdukseen. Molempien yhdisteiden vaikutus on moninkertaisesti suurempi kuin tunnetun antiflogistisen aineen, fenyylibutatsonin.

Yhdisteestä A tutkittiin myös sen ehkäisevä vaikutus ihmisveren verihiutaleiden kiinnittymiseen ja aggregoitumiseen, ja tätä ehkäisyvaikutusta verrattiin saksalaisesta kuulutusjulkaisusta 2 208 351 tunnetun yhdisteen

4-hydroksi-2-metyyli-N-(2-tiatsolyyli)-2H-1,2-bentso-tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidi (Sudoxicam) = E

vaikutukseen.

Tutkimukset suoritettiin seuraavalla kahden testin menetelmällä: a) Morris-testi

Morris-testin periaate on kuvattu symposium-teoksessa "Stoffwechsel-und Membranpermeabilität von Erythrozyten und Thrombozyten, I. Int. Symposium in Wien, 17. - 22.6. 1968, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart”: 1 ml sitraattitäysverta pipetoitiin pieniin koeputkiin, joihin lisättiin tutkittavaa yhdistettä halutut konsentraatiot ja inkuboitiin 10 minuuttia 37°C:ssa. Puoleen putkista lisättiin kuhunkin 2 g lasi-helmiä (noin 100 mesh, Glass-beads for gas-chromatography, BDH, Poole/Englanti). Muovitulpilla suljetut putket kiinnitettiin pysty- 17 6001 1 suoraan levyyn ja pyöritettiin 45 sekuntia "endover-end". Tämän jälkeen annettiin veren seistä samoissa putkissa 1 tunti huoneen lämpötilassa. Tänä aikana tapahtuu erytrosyyttien ja lasihelmien laskeutuminen. Päällä olevasta plasmasta otettiin 0,01 ml suuruinen näyte ja laimennettiin selloskooppiliuoksella 1 : 8000. Verihiutaleiden määrä laskettiin selloskoopissa. Trombo-syyttien lukumäärän erosta ollessaan lasin kanssa kosketuksessa tai ilman kosketusta, laskettiin sedimenttiin jääneiden (lasihelmiin kiinnittyneiden tai aggregoituneiden) trombosyyttien prosentuaalinen määrä.

Seuraavassa taulukossa on annettu liimamaisuuden prosentuaalinen pie-neminen ("stickiness") verrattuna vertailuun (ilman yhdisteiden lisäystä).

b) Born-testi, kollageeni-aqgreqaatio

Trombosyyttien aggregoituminen mitattiin Born'in ja Cross'in menetelmällä (J. Physiol. 170, 397, /1964/) terveiden koehenkilöiden runsaasti verihiutaleita sisältävässä plasmassa.

Verihiutalesuspension optisen tiheyden pieneneminen kollageenin lisäämisen jälkeen mitattiin fotometrisesti ja rekisteröitiin. Tiheyskäyrän kaltevuuskulmasta laskettiin aggregoitumisnopeus.

Optisen tiheyden laskemiseen käytettiin sitä käyrän kohtaa, jossa valonläpäisevyys oli suurin. Kollageenin määrä valittiin siten, että saatiin irreversiibelisti kulkeva vertailukäyrä.

Annetut luvut tarkoittavat optista tiheyttä ja merkitsevät yhdisteen aiheuttamaa valon läpäisevyyden prosentuaalista muutosta (= aggre-goitumisen prosentuaalinen pieneneminen) kontrolliin verrattuna.

Kokeissa käytettiin kaupasta saatavissa olevaa kollageenia, Hormon-Chemie, Munchen.

Seuraavassa taulukossa on annettu molempien kokeiden keskimääräiset tulokset: 18 6001 1 -π--

II

:rt II

-H II

'—I II

φ n

Tl II

>1 II

rt -P >1 II

r-ι rt tn n o oo i—I TVrl II *. v •h rt :θ II LO to P H X il vo r-

O 0) :rt II CM rH

P 3 C II

3 C II I I

W > Φ II

3 rt T) Il (N KO

3 -P O II

tn tn P P n KO

•h o φ n rs o

UI -P CtP II rH rH

X P O II

0 Φ 3 in II

P Q< kj CTi II

xj s —i--

P Q II

3 »3 Oi II O O

3 M II

X \ Il r~ tx «J O' Il O oo

E II <N rH

II

-n--

II

1 -rl Il dP dP dP dP dP dP dP

CP II

P tn il ίι m n m oj -h n 0 Φ II m m m w tienoo

ffl -P II

II

--n---

II

1 II

tn II

rl -rl II dP dP

P P II

P tn II m ro

O Φ II

2 -p II

II

-n-'--

II

O II

p II

-P II

rt II

rt \ Il

-P

C-P ΙΙ'ίτιη^οΓ' rj· lo *x>

Φ II I I I I I II

to O IIOOOO ooo

CO il rH rH rH rH i—IrHrH

o E II

X \ Il

II

-H---

Il I

Il 3 0) Il H^ -p II -P φ

tn il m -P

•p il -P tn

Ό II < M P -P

PC M Φ Ό >i il > x:

Il ^ >1 _u__ 19 6001 1

Kuten taulukosta käy ilmi, estää yhdiste A yhdisteeseen E verrattuna huomattavasti voimakkaammin trombosyyttien aggregoitumista. Yhdiste A pienentää aggregaatiota 50 % jo konsentraatiossa, joka on yli 10 potenssin pienempi kuin yhdisteellä E.

Se, että yhdiste E estää kiinnittymistä Morris-testissä vain 3 %, tarkoittaa, että yhdiste E on yhdisteeseen A verrattuna käytännöllisesti katsoen tehoton. Tämän lisäksi on huomattava, että yhdiste A on vähemmän toksinen kuin yhdiste E.

Lisäksi tutkittiin seuraavien yhdisteiden verihiutaleiden aggregoitu-miseen kohdistuva ehkäisyvaikutus (Born-testi, kollageeniaggregaatio) verrattuna asetyylisalisyylihappoon: N-(3-kloorifenyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,1-e/-

1.2- tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidi = F

4-hydroksi-2-metyyli-N-(3-tolyyli)-2H-nafto/2,1-e/-

1.2- tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidi = G

4-hydroksi-2-metyyli-N-(4-metyyli-2-pyridyyli)-2H-nafto-/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidi-

natriumsuola = H

N-(6-kloori-2-pyratsinyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H-

nafto-/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi~l,1-dioksidi = I

4-hydroksi-2-metyyli-N-(4-metyyli-2-tiatsolyyli)-2H-

nafto/2,1-e/l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidi = J

4-hydroksi-2-metyyli-N-(5-metyyli-2-tiatsolyyli)-2H-

nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidi = K

N-(4,5-dimetyyli-2-tiatsolyyli)-2-hydroksi-4-metyyli- 2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidi = L ja N-(4-etyyli-5-metyyli-2-tiatsolyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-

1,1-dioksidi = M

asetyylisalisyylihappo = N

Seuraava taulukko sisältää tämän kokeen keskimääräiset tulokset: 2o 6001 1

Yhdiste Konsentraatio Born-testi /Mooli/1/ F 10~4 96 % 10~5 81 % 10“6 35 % G 10“4 97 % ΙΟ-5 78 % __1Q~6__65 %_ H 10"4 95 % 10"5 91 % 10"6 82 % I 10-5 91 % 10-6 91 % 10~7 22 % J 10-4 92 % 10"5 89 % 10'6 88 % 10"7 4 % K 10-4 89 % 10-5 97 % 10'6 66 % L 10"4 91 % 10’5 95 % 10"6 88 % __10~7__15 %_ M 10"4 94 % 10'5 91 % 10”6 79 % 10“7 24 % (Vertailu- 45 4 yhdiste) 10 13 %

21 bUU Ί I

Kun vertailuyhdiste N (asetyylisalisyylihappo) pienentää aggregaatiota -5 50 % vasta konsentraatiossa 4.10 mooli/litra, yhdisteet H, I, j, L ja M saavat aikaan 50-prosenttisen pienenemisen vähintään 2 kymme-nenpotenssia alhaisemmassa ja yhdisteet F, G ja K vähintään 20 kertaa alhaisemmassa konsentraatiossa.

Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin:

Esimerkki 1 N-(3-kloorifenyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidi_ 9,58 g (0,03 moolia) 4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/l,2-tiatsii-ni-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksidia ja 5,1 g (0,04 moolia) 3-kloorianiliinia kuumennetaan refluksoiden 24 tuntia 400 ml:ssa vedetöntä ksyleeniä 4-A-molekyyliseulalla varustetussa.. Soxhlet-laitteessa. Jäähdytetään ja annetaan seistä yön yli, minkä jälkeen kiteet erotetaan suodattamalla. Tämän jälkeen kiteytetään uudelleen etyleenikloridista, jolloin saadaan 9,1 g (73 % teoreettisesta) N-(3-kloorifenyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidi.

Sulamispiste: 248- 249°C (hajoaa).

Lähtöyhdiste saadaan seuraavien välivaiheiden kautta: a) 3-okso-naft/2,l-d/isotiatsoliini-2-etikkahappometyyliesteri-l,1-dioksidi______

Liuokseen, jossa on 7,82 g (0,34 g atomia) natriumia 300 ml:ssa absoluuttista metanolia, lisätään 70,0 g (0,30 moolia) 3-okso-naf t/2, l-d/-isotiatsoliini-l, 1-dioksidia. Sen jälkeen suurin osa alkoholista tislataan pois ja jäljelle jäänyt 3-okso-naft/2,1-d/-isotiatsoliini-1,1-dioksidin natriumsuola liuotetaan 100 ml:aan absoluuttista dimetyylisulfoksidia. Sen jälkeen tähän liuokseen tiputetaan 50°C lämpötilassa 43,41 g (0,40 moolia) kloorietikkahappo-metyyliesteriä. Sekoitetaan puoli tuntia huoneen lämpötilassa, lämmitetään hitaasti 130°C:een ja pidetään reaktioseos sen jälkeen 2,5 tuntia tässä lämpötilassa. Tämän jälkeen dimetyylisulfoksidi tislataan pois tyhjiössä. Jäännös sekoitetaan liuokseen, joka sisältää 40 g natriumasetaattia 400 ml:ssa vettä, suodatetaan ja pestään vedellä ja jääkylmällä metanolilla, jolloin saadaan 90,0 g 6001 1 22 (98 % teoreettisesta) 3-okso-naft/2,l-d/isotiatsoliini-2-etikka-happometyyliesteri-1,1-dioksidia*

Sulamispiste: 188°C (metanoli/etyleenikloridi).

b) 4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappometyyli- esteri-1, 1-dioksidi_________.

0,90 moolia alkoholitonta natriummetylaattia valmistetaan liuottamalla 20,7 g (0,90 gramma-atornia) 350 ml:aan absoluuttista metanolia ja sen jälkeen tislaamalla alkoholi pois ja uudelleen tislaamalla aseotrooppisesti ksyleenin kanssa. Sen jälkeen, kun on lisätty 91,5 g (0,30 moolia) 3-okso-naft/2,l-d/isotiatsoliini-2-etikkahappo-metyyliesteri-l,1-dioksidia, lisättään 250 ml vedetöntä tertiääristä butanolia. Reaktioseos lämmitetään hitaasti 60°C:een, pidetään 1 1/4 tuntia 60 - 65°C:ssa ja keitetään sen jälkeen refluksoiden 1 tunti. Annetaan jäähtyä, hajotetaan jäillä ja säädetään seos pH-arvoon 3-4 väkevällä suolahapolla. Saostunut kiintoaines suodatetaan pois, pestään vedellä ja kuivataan. 4-hydroksi-2H-nafto/2,1-e/- 1,2-tiatsiini-3-karboksyylihappo-metyyliesteri-1,1-dioksidin saanto: 72,0 g (78 % teoreettisesta).

Sulamispiste: 218 - 220°C (kiteytetty kaksi kertaa uudelleen etyleeni- kloridista).

c) 4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyyli- happometyyliesteri-1,1-dioksidi_

Suspensioon, joka sisältää 61,0 g (0,2 moolia) 4-hydroksi-2H-nafto-/2,1-e/-1,2-tiatsiini-3-karboksyylihappometyylies teri-1,1-dioksidia ja 85,1 g (0,6 moolia) metyylijodidia 500 ml:ssa metanolia, tiputetaan 40 minuutin aikana ja pitäen reaktiolämpötila välillä 20 - 25°C liuos, joka sisältää 8,2 g (0,205 moolia) natriumhydroksidia 200 ml:ssa vettä. Sekoitetaan 4 tuntia +5°C:ssa, jäähdytetään ja sakka (= 50 g raakatuotetta) erotetaan suodattamalla ja pestään jääkylmällä metanolilla. Yhdistettyjä suodoksia lämmitetään 15 minuuttia 40°C:ssa ja haihdutetaan tyhjiössä, kunnes alkaa tapahtua kiteytymistä. Suodattamalla ja pesemällä jääkylmällä metanolilla saadaan edelleen 9 g raakatuotetta. Kun yhdistetyt raakatuotteet kiteytetään uudelleen etyleenikloridista, saadaan 53,3 g (85 % teoreettisesta) 4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,1-e/-1,2-tiatsiini-3-karboksyylihappometyyli-esteri-1,1-dioksidia.

Sulamispiste: 229 - 230°C.

Esimerkki 2 23 6001 1 4-hydroksi- 2-metyyli-N-fenyyli-2H-nafto/2,1-e/- 1 > 2-ktiatsiini- 3-karboksamidi-1,1-dioksidi_

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 69 % saannolla 4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappometyyli-esteri-1,1-dioksidista ja aniliinista.

Sulamispiste: 273 - 274°C (hajoaa) etyleenikloridista.

Esimerkki 3 N-(3-bromifenyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,1-e/l,2-tiatsiini- 3- karboksamidi-l/1-dioksidi_______________

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto-/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksidista ja 3-bromianiliinista tolueenissa 77 % saannolla teoreettisesta. Sulamispiste: 268 - 269°C (hajoaa) ksyleenistä.

Esimerkki 4 N-(2-fluoritenyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-l/1-dioksidi_

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 56 % saannolla teoreettisesta 4- hydroks i-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappo-metyyliesteri-^l-dioksidista ja 2-fluorianiliinista.

Sulamispiste: 240 - 243°C (hajoaa) ksyleenistä.

Esimerkki 5 N-(3-fluorifenyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-l/1-dioksidi_

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 89 % saannolla teoreettisesta 4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappo-metyyliesteri-1,1-dioksidista ja 3-fluorianiliinista.

Sulamispiste: 278 - 279°C (hajoaa) ksyleenistä.

24 6 0 01 1

Esimerkki 6 N-(4-fluorifenyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini- 3-karboksamidi-l, 1-dioksidi__

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappometyyliesteri-1,1-dioksidista ja 4-fluorianiliinista 89 % saannolla teoreettisesta. Sulamispiste: 284 - 285°C (hajoaa) ksyleenistä.

Esimerkki 7 4-hydroksi-2-metyyli-N-(3-tolyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini- 3- karboksamidi-l,1-dioksidi_____

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto-/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappometyyliesteri-1,1-dioksidista ja m-toluidiinista 65 % saannolla teoreettisesta.

Sulamispiste: 240 - 242°C (hajoaa) ksyleenistä.

Esimerkki 8 4- hydroksi-N-(2-metoksifenyyli)-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2- tiatsiini-3-karboksamidi-1,1-dioksidi_

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 31 % saannolla teoreettisesta 4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappo-metyyliesteri-1,1-dioksidista ja 2-metoksianiliinista.

Sulamispiste: 198 - 200°C etyleenikloridi/petrolieetteristä.

Esimerkki 9 4-hydroksi-N-(3-metoksifenyyli)-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-l/1-dioksidi ._

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 82 % saannolla.^teoreettisesta 4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappo-metyyliesteri-1,1-dioksdista ja 3-metoksianiliinista.

Sulamispiste: 242 - 244°C (hajoaa) ksyleenistä.

25 6 0 01 1

Esimerkki 10 4-hydroksi-2-metyyli-N-(2-pyridyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini- 3- karboksamidi-1,1-dioksidi_ 9,58 g (0,03 moolia) 4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsii-ni-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksidia ja 3,8 g (0,04 moolia) 2-amino-pyridiiniä kuumennetaan refluksoiden 14 tuntia 250 ml:ssa vedetöntä ksyleeniä 4-A-molekyyliseulalla varustetussa Soxhlet-laitteessa. Jäähdytetään ja annetaan seistä yön yli, minkä jälkeen kiteet erotetaan suodattamalla. Kiteyttämällä uudelleen etyleenikloridista saadaan 5,4 g (42 % teoreettisesta) edellä mainittua yhdistettä kiteinä;

Sulamispiste: 237 - 238°C (hajoaa).

Esimerkki 11 4- hydroksi-2-metyyli-N-(4-metyyli-2-pyridyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2- tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidi_ 5,0 g (0,016 moolia) 4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksidia ja 2,2 g (0,02 moolia) 2-amino-4-metyyli-pyridiiniä saatetaan reagoimaan esimerkin 10 mukaisesti 220 ml:ssa ksyleeniä, jolloin kiteyttämällä uudelleen etikkahappoetyyliesteristä saadaan 3,5 g (58 % teoreettisesta) 4-hydroksi-2-metyyli-N-(4-metyyli-2-pyridyyli)-2H-nafto/2,1-e/- 1,2-tiatsiini- 3-karboksamidi-1,1-dioksdJdia.

Sulamispiste: 221°C (hajoaa).

Esimerkki 12 4-hydroksi-2-metyyli-N-(6-metyyli-2-pyridyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-1,1-dioksidi_.___

Valmistetaan esimerkin 10 mukaisesti 51 % saannolla teoreettisesta 4-hydroksi-2-metyyli-2H-naf to/2 ,l-e/-l, 2-tiatsiini-3-karboksyyli-happometyyliesteri-1,1-dioksidista ja 2-amino-6-metyyli-pyridiinistä. Sulamispiste: 221 - 223°C (hajoaa) etikkahappoetyyliesteristä.

Esimerkki 13 26 60 01 1 4-hydroksi-N-(3-hydroksi-2-pyridyyli)-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l, 2-tiats i ini-3-karboksamidi-1,1-dioks idi_

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto-/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksidista. ja 2-amino-3-hydroksi-pyridiinistä 40 % saannolla teoreettisesta. Sulamispiste: 255°C (hajoaa).

Esimerkki 14 4-hydroksi-2-metyyli-N-(3-pyridyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiiini- 3- karboksamidi-l,1-dioksidi_

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto-/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksidista ja 3-aminopyridiinistä 59 % Saannolla teoreettisesta.

Sulamispiste: 254°C (hajoaa) etanoli/etikkahappoetyyliesteristä.

Esimerkki 15 4- hydroksi-2-metyyli-N- (4-pyridyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini- 3-karboksamidi-l,1-dioksidi_

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto- 2.1- e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappometyyliesteri-1,1-dioksidista ja 4-aminopyridiinistä 55 % saannolla teoreettisesta.

Sulamispiste: 257°C (hajoaa) etanolista.

Esimerkki 16 N-(6-kloori-3-pyridatsinyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,1-e/- 1.2- tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidi_ 3,2 g (0,01 moolia) 4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksidia ja 1,7 g (0,013 moolia) 3-amino-6-kloori-pyridatsiinia kuumennetaan 60 tuntia refluksoiden 200 ml:ssa vedetöntä ksyleeniä 4-A-molekyyliseulalla varustetussa Soxhlet-laitteessa. Jäähdytetään ja haihdutetaan siirapiksi, minkä jälkeen puhdistetaan piihappogeelikolonnissa (Merck- 27

OUU I I

piihappogeeli pylväskromatografiaa varten 0,2 - 0,5 nun) käyttämällä eluointiaineena kloroformi/metanolia (95:5): 1,4 g (34 % teoreettisesta) N-(6-kloori-3-pyridatsinyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto-/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidi.

Sulamispiste: 235 - 237°C (hajoaa).

Esimerkki 17 4-hydroksi-2-metyyli-N-pyratsinyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini- 3- karboksamidi-l, 1-dioksidi__ 4,8 g (0,015 moolia) 4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsii-ni-3,karboksyylihappometyyliesteri-l,l-dioksidia ja 2,1 g (0,022 moolia) aminopyratsiinia keitetään 8 tuntia refluksoiden 200 ml:ssa kuivaa ksyleeniä 4-A-molekyyliseulalla varustetussa Soxhlet-laitteessa. Sen jälkeen lisätään vielä kerran 0,5 g aminopyratsiinia, kuumennetaan edelleen 8 tuntia refluksoiden,. annetaan jäähtyä ja seistä yön yli, saostunut sakka suodatetaan ja suodos haihdutetaan tyhjiössä. Yhdistetyt kiinteät (.ainekset kiteytetään uudelleen etikkahappoes teristä, jolloin saadaan 3,0 g (52 % teoreettisesta) 4-hydroksi-2-metyyli-N-pyratsinyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi- 1.1- dioksidia.

Sulamispiste: 245°C (hajoaa).

Esimerkki 18 N-(6-kloori-2-pyratsinyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,1-e/- 1.2- tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dloksidi_

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 46 % saannolla teoreettisesta 4- hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tjatsiini-3-karboksyylihappo-metyyliesteri-1,1-dioksidistä ja 2-amino-6-kloori-pyratsiinista. Sulamispiste: 209 - 210°C (etanolista) .

Esimerkki 19 N-(6-kloori-4-pyrimidinyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,1-e/- 1.2- 1 jatsiini- 3-karb oks amidi-1,1-dioksidi__

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 47>>% saannolla teoreettisesta 4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyyli-happometyyliesteri-1,1-dioks idistä ja 4-amino- 6-kloori-pyriwiidi inistä.

28 6001 1

Sulamispiste: 263°C (hajoaa) ksyleenistä.

Esimerkki 20 4-hydroksi-2-metyyli-N-(2-tiatsolyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini- 3- karboksamidi-l, 1-dioksidi________ 19,8 g (0,062 moolia) 4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,l-dioksidia ja 9,3 g (0,093 moolia) 2-aminotiatsolia saatetaan reagoimaan esimerkin 1 mukaisesti 500 mlrssa ksyleeniä, jolloin kiteyttämällä uudelleen etyleenikloridissa saadaan 13,5 g (56 % teoreettisesta) 4-hydroksi-2-metyyli-N-(2-tiatsolyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-1,1-dioksidia;

Sulamispiste: 248 - 249°C (hajoaa).

Esimerkki 21 4- hydroksi-2-metyyli-N-(4-metyyli-2-tiatsolyyli)-2H-nafto/2,1-e/- 1,2-1 jatsiini- 3-karboksamidi-l, 1-dioksidi______ 5,0 g (0,016 moolia) 4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksidia ja 2,75 g (0,025 moolia) 2-amino-4-metyyli-tiatsolia saatetaan reagoimaan esimerkin 1 mukaisesti 200 ml:ssa ksyleeniä, jolloin saadaan 2,52 g (40 % teoreettisesta) 4-hydroksi-2-metyyli-N-(4-metyyli-2-tiatsolyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidia. Sulamispiste: 177°C (hajoaa) etikkahappoetyyliesteristä.

Esimerkki 22 N-(4-etyyli-2-tiatsolyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-t jatsiini-3-karboksamidi-l, 1-dioksidi________________ 8 g (0,025 moolia) 4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksidia ja 3,8 g (0,03 moolia) 2-amino-4-etyyli-tiatsolia keitetään 24 tuntia ref-luksoiden 500 ml:ssa kuivaa ksyleeniä 4-A-molekyyliseulalla varustetussa Sochlet-laitteessa. Reaktioseos suodatetaan kuumana, annetaan jäähtyä ja seistä yön yli, jonka jälkeen kiteet erotetaan suodattamalla. Emäliuoksesta saadaan lisää kiteitä haihduttamalla. Kiteyttä- 29 6001 1 mällä uudelleen ksyleeni/etteristä saadaan 6,6 g (64 % teoreettisesta) N-(4-etyyli-2-tiatsolyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,1-e/-1/2-tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidia.

Sulamispiste: 194 - 195°C.

Käytetty 2-amino-4-etyyli-tiatsoli saatiin seuraavalla yleisellä menettelyllä: a) Substituoitu 2-aminotiatsoli 0,5 moolia alkyyliketonia, 0,5 moolia jodia ja 1 mooli tioureaa sekoitetaan yhteen ja lämmitetään 100°C:ssa 15 tuntia. . Reaktio-seos sekoitetaan kuumaan veteen ja liukenemattomat ainekset erotetaan suodattamalla. Kun vesiliuos jäähdytetään, kiteytyy substi-tuoidun 2-aminotiatsolin hydrojodidi. Amiini vapautetaan suolasta väkevällä vesipitoisella ammoniakilla. Näin saadaan käyttämällä ketonikomponenttina dietyyliketöniä 2-amino-4-etyyli-5-metyyli-tiätsolia (sulamispiste. !72°C? saanto 70 %) ?

Tetrahydrotiopyraani-4-onista 2-amino-5,6-dihydro-7H-tiopyrano-/4,3-d/-tiatsoli (sulamispiste: 170-172°C? saanto: 64 %);

Etyyli-metyyliketonista 2-amino-4,5-dimetyylitiatsolin ja 2-amino-4-etyyli-tiatsolin seos, josta 2-amino-4-etyyli-tiatsoli (sulamispiste 36°C? saanto 20 %) saadaan pylväskromatograafisesti (eluointi-aine:kloroformi/etanoli, 95:5? haluttu yhdiste on isomeeri, jolla on suurempi Rf-arvo)? ja metyyli-propyyliketonista 2-amino-5-etyyli- 4-metyyli-tiatsolin ja 2-amino-4-propyyli-tiatsolin seos, josta 2-amino-5-etyyli-4-metyyli-tiatsoli (siirappi? hydrokldiridin sulamispiste: 179-180°C? saanto: 58 %) voidaan eristää myös pylväskro-matograafisesti (eluointiaine: kloroformi/etanoli, 95:5? haluttu yhdiste on isomeeri, jolla on pienempi Rf-arvo). Isomeerien erottaminen voi tapahtua myös fraktiosaostamalla hydrokloridi tai fraktio-kiteyttämällä hydrojodidi.

Esimerkki 23 4-hydroksi-2-metyyli-N-(5-metyyli-2-tiatsolyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2- tiatsiinl-3-karboksamidi-l,1-dioksidi_ 30 6001 1

Valmistetaan esmerkin 22 mukaisesti 67 % saannolla teoreettisesta 4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,1-e/-1,2-tiatsiini-3-karboksyyli-happometyyliesteri-1,1-dioksidista ja 2-amino-5-raetyyli-tiatsolista. Sulamispiste: 249 - 250°C (hajoaa) ksyleenistä.

Esimerkki 24 N-(5-etyyli-2-tiatsolyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,1-e/-1,2-tiatsiini- 3-karboksamidi-1,1- dioksidi_______________________

Valmistetaan esimerkin 22 mukaisesti 4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto-/2,1-e/l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,1-dioksidistä ja 2-amino-5-etyyli-tiatsolista 54 % saannolla teoreettisesta. Sulamispiste: 230°C (hajoaa) ksyleenistä.

Esimerkki 25 N-(4,5-dimetyyli-2-tiatsolyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,1-e/- 1,2-tiatsiini-3-karboksamidi-1,1-dioksidi_

Valmistetaan esimerkin 22 mukaisesti 31 % saannolla teoreettisesta 4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappo-metyyliesteri-1,1-dioksidista ja 2-amino-4,5-dimetyyli-tiatsolista. Sulamispiste: 264 - 265°C (hajoaa) etyleenikloridista.

Esimerkki 26 N-(4-etyyli-5-metyyli-2-tiatsolyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto-/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-1,1-dioksidi_

Valmistetaan esimerkin 22 mukaisesti 45 % saannolla teoreettisesta 4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyyli-happometyyliesteri-1,1-dioksidista ja 2-amino-4-etyyli-5-metyyli-tiatsolista.

Sulamispiste: 233 - 234°C (hajoaa) ksyleenistä.

Esimerkki 27 N-(5-etyyli-4-metyyli-2-tiatsolyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto-/2/l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-l/1-dioksidi_

Valmistetaan esimerkin 22 mukaisesti 63 % saannolla teoreettisesta 31 6U01 1 4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappo-metyyliesteri-l,l-di°ksidista ja 2-amino-5-etyyli-4-metyyli-tiatso-lista.

Sulamispiste: 253 - 255°C (hajoaa) etanolista.

Esimerkki 28 N-(2-bentsotiatsolyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidi_

Valmistetaan esimerkin 22 mukaisesti 4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto-/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappometyyliesteri-1,1-dioksidista ja 2-aminobentsotiatsolista;

Saanto: 70 % teoreettisesta?

Sulamispiste: 262°C (ksyleenistä).

Esimerkki 29 4-hydroksi-2-metyyli-N-(4,5,6,7-tetrahydro-2-bentsotiatsolyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidi_

Valmistetaan esimerkin 22 mukaisesti 4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto-/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappometyyliesteri-1,1-dioksidista ja 2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-bentsotiatsolista 38 % saannolla teoreettisesta.

Sulamispiste: 255 - 257°C (hajoaa) etyleenikloridista.

Esimerkki 30 N-(5,6-dihydro-7H-tiopyrano/4,3-d/tiatsol-2-yyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidi

Valmistetaan esimerkin 22 mukaisesti 4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto-/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappometyylies teri-1,1-dioksidista ja 2-amino-5,6-dihydro-7H-tiopyrano/4,3-d/-tiatsolista 67 % saannolla teoreettisesta.

Sulamispiste: 255°C (hajoaa) ksyleenistä.

Esimerkki 31 4-hydroksi-2-metyyli-N-(3-metyyli-5-isotiatsolyyli)-2H-nafto/2,1-e/- 1,2-tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidi_ 32 6001 1

Valmistetaan esimerkin 22 mukaisesti 44 % saannolla teoreettisesta 4-hydroksi-2-metyyii-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyyli-happometyyliesteri-1,ldioksidistä ja 5-amino-3-metyyli-isotiatsolista. Sulamispiste: 268°C (etyleenikloridista).

Esimerkki 32 4-hydroksi-2-metyyli-N-(1,3#4-tiadiatsolyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tjatsiini-3-karboksamidi-l,l-dioksidi_______

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 41 % saannolla teoreettisesta 4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyyli-happometyyliesteri-1,1-dioksidista ja 2-amino-1,3,4-tiadiatsolista. Sulamispiste: 217 - 219°C (hajoaa) etyleenikloridi/etikkahappoetyyli- esteristä.

Esimerkki 33 4-hydroksi-2-metyyli-N-(5-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-1,1-dioksidi_

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 21 % saannolla teoreettisesta 4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyyli-happometyyliesteri-1,1-dioksidista ja 2-amino-5-metyyli-l,3,4-tia-diatsolista.

Sulamispiste: 252 - 255°C (hajoaa) etanolista.

Esimerkki 34 4-hydroksi-2-metyyli-N-(5-metyyli-3-isoksatsolyyli)-2H-nafto/2,1-e/- 1,2-tjatsiini-3-karboksamidi-1,1-dioksidi__ 4,8 g (0,015 moolia) 4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappometyyliesteri-1,1-dioksidia ja 2,11 g (0,021 moolia) 3-amino-5-metyyli-isoksatsolia saatetaan reagoimaan esimerkin 1 mukaisesti 250 ml:ssa kuivaa ksyleeniä, jolloin ksylee-nistä uudelleenkiteyttämisen jälkeen saadaan 3,3 g (57 % teoreettisesta) 4-hydroksi-2-metyyli-N-(5-metyyli-3-isoksastsolyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidia;

Sulamispiste: 253°C.

33 6001 1

Esimerkki 35 4-hydroksi-N-fenyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi- 1,1-dioksidi_______________ 9,58 g (0,03 moolia) 4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappometyyliesteri-1,1-dioksidia ja 3,72 g (0,04 moolia) aniliinia keitetään 10 tuntia refluksoiden 150 mlrssa vedetöntä ksyleeniä käyttämällä 4-A-molekyyliseulalla varustettua Soxhlet-laitetta. Jäähdyttämisen jälkeen annetaan seistä yön yli, suodatetaan erottuneet kiteet ja kiteytetään uudelleen etyleenikloridista. Saadaan 6,10 g (55 % teoreettiesta) 4-hydroksi-N-fenyyli-2H-nafto-/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidia;

Sulamispiste: 260 - 262°C.

Esimerkki 36 N-(3-kloorifenyyli)-4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-1,1-dioksidi_ 1 g (3,3 millimoolia) 4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappometyyliesteri-1,1-dioksidia ja 0,5 g (4 millimoolia) 3- kloorianiliinia kuumennetaan 25 tuntia refluksoiden 200 mlrssa vedetöntä ksyleeniä 4-A-molekyyliseulalla varustetussa Soxhlet-lait-teessa. Jäähdytettäessä tuote kiteytyy: 0,9 g (68 % teoreettisesta). Sulamispiste: 262°C (hajoaa).

Esimerkki 37 4- hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3- karboksamidi-1,1-dioksidi_ 3,2 g (0,01 moolia) 4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappometyyliesteri-1,1-dioksidia ja 1,5 g (0,015 moolia) 2-aminotiatsolia kuumennetaan 16 tuntia esimerkin 35 mukaisesti 200 ml:ssa kuivaa ksyleeniä. Jäähdyttämisen jälkeen sakka erotetaan suodattamalla, emäliuos haihdutetaan tyhjiössä, jolloin saadaan lisää raakaa 4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-1,1-dioksidia.

Molemmat jakeet yhdistetään ja kiteytetään uudelleen kolme kertaa asetönitrillistä.

34 6001 1

Saanto: 0,85 g (23 % teoreettisesta); sulamispiste: 238°C (hajoaa). Esimerkki 38 N-(4,5-dimetyyli-2-tiatsolyyli)-4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsii-ni-3-karboks amidi-1,1-dioksidi_

Valmistetaan esimerkin 37 mukaisesti 35 % saannolla teoreettisesta 4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappometyyli-esteri-1,1-dioksidista ja 2-amino-4,5-dimetyyli-tiatsolista. Sulamispiste: 253°C (hajoaa) ksyleenistä.

Esimerkki 39 N-(4-etyyli-5-metyyli-2-tiatsolyyli)-4-hydorksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidi_

Valmistetaan esimerkin 37 mukaisesti 55 % saannolla teoreettisesta 4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappometyylies teri-1,1-dioksidista ja 2-amino-4-etyyli-5-metyyli-tiatsolista. Sulamispiste: 268 - 270°C (hajoaa) ksyleenistä.

Esimerkki 40 2-etyyli-4-hydroksi-N-fenyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboks-amidi-1,1-dioksidi________,___ 1,65 g (5 millimoolia) 2-etyyli-4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,l-dioksidia ja 0,56 g (6 millimoolia) aniliinia kuumennetaan 24 tuntia refluksoiden 150 ml:ssa vedetöntä ksyleeniä 4-A-molekyyliseulalla varustetussa Soxhlet-laitteessa. Jäähdytetystä reaktioseoksesta kiteytyy 1,8 g (90 % teoreettisesta) 2-etyyli-4-hydroksi-N-fenyyli-2H-nafto/2,1-e/- 1,2-tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidia.

Sulamispiste: 245 - 247°C (ksyleeni).

Lähtöyhdiste saadaan seuraavasta reaktiosta: 35 6001 1 a) 2-etyyli-4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyyli-happometyyliesteri-1,1-dioksidi_______

Suspensioon, joka sisältää 10,1 g (0,033 moolia) 4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,l-dioksidia ja 20 g (0,12 moolia) etyylijodidia 400 ml:ssa 75-prosent-tista vesipitoista etanolia, tiputetaan 25 minuutin kuluessa 33 ml:aan IN natriumhydroksidia, jolloin lähtöaine liukenee täysin. Reaktio-seosta sekoitetaan sen jälkeen 30 tuntia huoneen lämpötilassa. Saostunut tuote erotetaan suodattamalla ja pestään pienellä etanoli-määrällä: 8,7 g (79 % teoreettisesta).

Sulamispiste: 179°C (etanoli).

Esimerkki 41 2- etyyli-4-hydroksi-N-(2-pyridyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini- 3- karboksamidi-l, 1-dioksidi__

Valmistetaan esimerkin 40 mukaisesti 86 % saannolla teoreettisesta 2-etyyli-4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappo-metyyliesteri-1,1-dioksidista ja 2-amino-pyridiinistä.

Sulamispiste: 230 - 231°C (ksyleenistä).

Esimerkki 42 2- etyyli-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini- 3- karboksamidi-l, 1-dioksidi____ 3,3 g (0,01 moolia) 2-etyyli-4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini- 3-karboksyylihappometyyliesteri-l,l-dioksidia ja 1,5 g (0,015 moolia) 2-amino-tiatsolia saatetaan reagoimaan esimerkin 40 mukaisesti 150 ml:ssa ksyleeniä, jolloin kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatista saadaan 1,0 g (85 % teoreettisesta) 2-etyyli-4-hydroksi-N- (2-tiatsolyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidia.

Sulamispiste: 261 - 262°C (hajoaa).

Esimerkki 43 36 6 0 01 1 N- (3-kloorifenyyli)-4-hydröksi-2-metyyli-2H-nafto/2, l-e/-l,2-tiatssiini- 3- karboksamidi-l,1-dioksidi_

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 71 % saannolla teoreettisesta 4- hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappo-etyyliesteri-1,1-dioksidista ja 3-kloorianiliinista.

Sulamispiste: 248 - 249°C (hajoaa) etyleenikloridista.

Lähtöyhdiste saadaan seuraavien välivaiheiden kautta: a) 3-okso-naft/2,l-d/isotiatsoliini-2-etikkahappoetyyliesteri-l,1- dioksidi_

Valmistetaan esimerkin la mukaisesti 72 % saannolla teoreettisesta 3-okso-naft/2,1-d/isotiatsoliini-l,1-dioksidin natriumsuolasta ja kloorietikkahappoetyyliesteristä.

Sulamispiste: 149 - 150/5°C (etanolista).

b) 4-hydroksi-2H-nafto)2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri-1, 1-dioksidi________________ 4,2 g (0,18 gramma-atomia) natriumia liuotetaan 100 ml:aan etanolia. Lisätään 23,1 g (0,072 millimoolia) 3-okso-naft/2,1-d/isotiatsoliini-2-etikkahappoetyyliesteri-l,1-dioksidia, minkä jälkeen lämmitetään 2 tuntia 60 - 65°C:ssa ja jatkokäsitellään esimerkin Ib mukaisesti. Saadaan 9,7 g (42 % teoreettisesta) 4-hydroksi-2H-nafto/2,1-e/- 1,2-tiatsiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri-1,1-dioksidia.

Sulamispiste: 202 - 204°C (etanolista).

c) 4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyyli- happoe tyyliesteri-1 f 1-dioksidi___________

Valmistetaan esimerkin le mukaisesti 4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri-1,1-dioksidista ja metyyli-jodidis taj

Saanto: 82 % teoreettisesta, sulamispiste: 163 - 165°C.

Esimerkki 44 37 6001 1 N-(3-kloorifenyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsii-ni-3-karboks amidi-1,1-dioksidi____________

Suspensioon, joka sisältää 1,2 g (3 millimoolia) N-(3-kloorifenyyli)- 4-hydroksi-2H-nafto/2, l-e/-tl, 2-tiatsiini- 3-karboksamidi-l,l-dioksidia, 100 ml metanolia ja 1,7 g (12 millimoolia) metyylijodidia, tiputetaan 3,15 ml IN natriumhydroksidia (3,15 millimoolia). Reaktioseosta sekoitetaan 72 tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen haihdutetaan tyhjössä, pestään pienellä vesimäärällä, kiteytetään jäljelle jäänyt kiinteä osa uudelleen etyleenikloridista, jolloin saadaan 0,8 g (64 % teoreettisesta) N-(3-kloorifenyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-1,1-dioksidia.

Sulamispiste: 248 - 249°C (hajoaa).

Analogisesti valmistettiin a) 4-hydroksi-2-metyyli-N-fenyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3- karboksamidi-1,1-dioksidi __ 4-hydroksi-N-fenyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi- 1,1-dioksidistä ja metyylijodidista.

Sulamispiste: 273 - 274°C (hajoaa); b) N-(3-bromifenyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2- tiatsiini-3-karboksamidi-1,1-dioksidi_ N- (3-bromifenyyli)-4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini- 3-karboksamidi-l,l-dioksidista ja metyylijodidista.

Sulamispiste: 268 - 269°C (hajoaa)\ c) N-(2-fluorifenyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2- tiatsiini-3-karboksamidi-1,1-dioksidi_____ N-(2-fluorifenyyli)-4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini- 3-karboksamidi-l,l-dioksidista ja metyylijodidista.

Sulamispiste: 240 - 243°C (hajoaa); 38 6001 1 d) N-(3-fluorifenyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/e,l-e/-l,2- tiatsiini-3-karboksamidi-1,1-di oksidi_____ N-(3-fluorifenyyli)-4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini- 3-karboksamidi-l,1-dioksidistä ja metyylijodidista.

Sulamispiste: 278 - 279°C (hajoaa)j e) N-(4— fluorifenyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2- tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidi_ N-(4— fluorifenyyli)-4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-1,1-dioksidista ja metyylijodidista.

Sulamispiste: 284 - 285°C (hajoaa).

f) 4-hydroksi-2-metyyli-N-(3-tolyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini- 3- karboksamidi-1,1-dioksidi_ 4- hydroksi-N-(3-tolyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-1,1-dioksidista ja metyylijodidista.

Sulamispiste: 240 - 242°C (hajoaa)j g) 4-hydroksi-N-(2-metoksifenyyli)-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2- tiatsiini-3-karboksamidi-l, 1-dioksidi__ 4-hydroksi-N-(2-metoksifenyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini- 3- karboksamidi-l,1-dioksidista ja metyylijodidista.

Sulamispiste: 198 - 200°Cj h) 4-hydroksi-N-(3-metoksifenyyli)-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidi 4- hydroksi-N- (3-metoksifenyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini- 3-karboksamidi-l,1-dioksidista ja metyylijodidista.

Sulamispiste: 242 - 244°C (hajoaa); i) 4-hydroksi-2-metyyli-N-(2-pyridyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini- 3- karboks amidi-1,1-dioksidi_ 4- hydroksi-N-(2-pyridyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboks-amidi-1,1-dioksidista ja metyylijodidista.

Sulamispiste: 237 - 238°C (hajoaa) \ 35 6001 1 j) 4-hydroksi-2-metyyli-N-(4-metyyli-2-pyridyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2- tiatsilni-3-karboksamidi-1,1-dioksidi_ 4-hydroksi-N-(4-metyyli-2-pyridyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsii-ni-3-karboksamidi-1,1-dioksidista ja metyylijodidista.

Sulamispiste: 221°C (hajoaa)j k) 4-hydroksi-2-metyyli-N-(6-metyyli-2-pyridyyli)-2H-nafto/2,1-e/- 1/2-tjatsiini-3-karboksamidi-1,1-dioksidi_ 4-hydroksi-N-(6-metyyli-2-pyridyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsii-ni-3-karboksamidi-l,l-dioksidista ja metyylijodidista.

Sulamispiste: 221 - 223°C (hajoaa); l) 4-hydroksi-N- (3-hydorksi-2-pyridyyli)-2-metyyli-2H-nafto/2,1-e/- 1,2-tiatsiini-3-karboksamidi-1,1-dioksidi_ 4-hydroksi-N-(3-hydroksi-2-pyridyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsii-ni-3-karboksamidi-l,1-dioksidista ja metyylijodidista.

Sulamispiste: 255°C (hajoaa) ; m) 4-hydroksi-2-metyyli-N-(3-pyridyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsii- ni-3-karboksamidi-l,1-dioksidi_ 4-hydroksi-N-(3-pyridyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-1,1-dioksidista ja metyylijodidista.

Sulamispiste: 254°C (hajoaa); n) 4-hydroksi-2-metyyli-N-(4-pyridyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2- tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidi_ 4-hydroksi-N-(4-pyridyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-1,1-dioksidista ja metyylijodidista.

Sulamispiste: 257°C (hajoaa); o) 4-hydroksi-2-metyyli-N-pyratsinyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini- 3- karboks amidi-1,1-dioks idi________ 4- hydroksi-N-pyratsinyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-1,1-dioksidista ja me tyylijodidista.

Sulamispiste: 245°C (hajoaa)i 4o 6001 1 p) N-(6-kloori-2-pyratsinyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,1-e/- 1.2- tiatsiini-3-karboksamidi-1,1-dioksidi____ N-(6-kloori-2-pyratsinyyli)-4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidista ja metyylijodidista. Sulamispiste: 209 - 210°C (hajoaa) .

q) N-(6-kloori-3-pyridatsinyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,1-e/- 1.2- tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidi___ N-(6-kloori-3-pyridatisnyyli)-4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidista ja metyylijodidista. Sulamispispite: 235 - 237°C (hajoaa) ja r) N-(6-kloori-4-pyrimidinyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,1-e/- 1.2- tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidi N-(6-kloori-4-pyrimidinyyli)-4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidista ja metyylijodidista. Sulamispiste: 263°C (hajoaa).

Esimerkki 45 4-hydroksi-2-metyyli-N-(2-tiatsolyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini- 3-karboksamidi-l,1-dioksidi

Suspensioon, joka sisältää 1,12 g (3 millimoolia) 4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-1,1-dioksi-dia, 50 ml metanolia ja 1,7 g (12 millimoolia) metyylijodidia, tiputetaan 3,15 ml In natriumhydroksidia (3,15 millimoolia), jolloin syntyy punertavaksi värjäytynyt liuos. Sekoitetaan 72 tuntia huoneen lämpötilassa ja haihdutetaan tyhjiössä kuiviin. Jäljelle jäänyt jäännös hierretään veden kanssa, erotetaan suddattamalla ja kiteytetään uudelleen etyleenikloridista. Saadaan 0,47 g (40,5 % teoreettisesta) 4-hydroksi-2-metyyli-N-(2-tiatsolyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboks amidi-1,1-dioks idi a*

Sulamispiste: 249 - 250°C (hajoaa).

4i 6001 1

Analogisesti valmistettiin: a) 4-hydroksi-2-metyyli-N-(4-metyyli-2-tiatsolyyli)-2H-nafto/2,1-e/- 1.2- tiatsiini-3-karboksamidi-l/1-dioksidi_ 4-hydroksi-N-(4-metyyli-2-tiatsolyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidista ja metyylijodidista. Sulamispiste: 177°C (hajoaa)} b) N-(4-etyyli-2-tiatsolyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,1-e/- 1/2-tiatsiini-3-karboksamidi-l, 1-dioksidi_ N-(4-etyyli-2-tiatsolyyli)-4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidista ja metyylijodidista. Sulamispiste: 194 - 195°C; c) 4-hydroksi-2-metyyli-N-(5-metyyli-2-tiatsolyyli)-2H-nafto/2,1-e/- 1.2- tiatsiini-3-karboksamidi-l#1-dioksidi_ 4-hydroksi-N-(5-me tyyli-2-tiatsolyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidista ja metyylijodidista. Sulamispiste: 249 - 250°C (hajoaa)\ d) N-(5-etyyli-2-tiatsolyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,1-e/- 1.2- tiatsiini-3-kargoksamidi-l,1-dioksidi_ N-(5-etyyli-2-tiatsolyyli)-4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidista ja metyylijodidista. Sulamispiste: 230°C (hajoaa)% e) N-(4,5-dimetyyli-2-tiatsolyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto- /2,l-e/-l/2-tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidi_ N- (4,5-dimetyyli-2-tiatsolyyli)-4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidista ja metyylijodidista. Sulamispiste: 264 - 265°C (hajoaa); f) N-(4-etyyli-5-metyyli-2-tiatsolyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H- nafto/2/l-e/-l/2-tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidi_ N- (4-etyyli-5-nrä:tyyli-2-tiatsolyyli)-4-hydroksi-2H-nafto/2,1-e/- 6001 1 42 1.2- tintsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidista ja metyylijodidista. Sulamispiste: 233 - 234°C (hajoaa); g) N-(5-etyyli-4-metyyli-2-tiatsolyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H- nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidi_ N-(5-etyyli-4-metyyli-2-tiatsolyyli)-4-hydroksi-2H-nafto/2,1-e/- 1.2- taitsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidista ja metyylijodidista. Sulamispiste: 253 - 255°C (hajoaa); h) N-(2-bentsotiatsolyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2 tiatsiini-3-karboksamidi-l, 1-dioksidi________ N-(2-bentsotiatsolyyli)-4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini- 3- karboksamidi-1,1-dioksidista ja metyylijodidista.

Sulamispiste: 262°C (hajoaa); i) 4-hydroksi-2-metyyli-N-(4,5,6,7-tetrahydro-2-bentsotiatSolyyli)- 2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidi_ 4- hydroksi-N-(4,5,6,7-tetrahydro-2-bentsotiatsolyyli)-2H-nafto/2,1-e/- 1.2- tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidista ja metyyli jodidista. Sulamispiste: 255 - 257°C (hajoaa); j) N- (5,6-dihydro-7H-tiopyrano/4,3-d/tiatsol-2-yyli) -4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-1,1-dioksidi N-(5,6-dihydro-7H-tiopyrano/4,3-d/tiatsol-2-yyli)-4-hydroksi-2H- nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-1,1-dioksidista ja metyyli- jodidista.

Sulamispiste: 255°C (hajoaa); k) 4-hydroksi-2-metyyli-N-(3-metyyli-5-isotiatsolyyli)-2H-nafto/2,1-e/- 1,2-tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidi__ 4-hydroksi-N-(3-metyyli-5-isotiatsolyyli)-2H-naf to/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksdidista ja metyylijodidista. Sulamispiste: 268°C (hajoaa); l) 4-hydroksi-2-metyyli-N-(1,3,4-tiadiatsolyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2- tiatsiini-3-karboksamldi-l,1-dioksidi_ 43 6 0 01 1 4-hydroksi-N-(1,3,4-tiadiatsolyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini- 3- karboksamidi-l,1-dioksidista ja metyylijodidista.

Sulamispiste: 217 - 219°C (hajoaa) j m) 4-hydroksi-2-metyyli-N-(5-metyyli-1,3,4-tiadiatsol-2-yyli)-2H- nafto/2,l-e/-l,2-tjatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidi_ 4- hydroksi-N-(5-metyyli-1,3,4-tiadiatsol-2-yyli)-2H-nafto/2,1-e/- 1,2-tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidista ja metyylijodidista. Sulamispiste: 252 - 255°C (hajoaa) ja n) 4-hydroksi-2-metyyli-N-(5-metyyli-3-isoksatsolyyli)-2H-nafto/2,1-e/- 1,2-tjatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidi_ 4-hydroksi-N-(5-metyyli-3-isoksastsolyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidista ja metyylijodidista. Sulamispiste: 253°C (hajoaa).

Esimerkki 46 2-etyyli-4-hydroksi-N-fenyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-1,1-dioksidi

Valmistetaan esimerkin 44 mukaisesti 52 % saannolla teoreettisesta 4-hydroksi-N-fenyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidistä ja etyylijodidista.

Sulamispiste: 245 - 247°C.

Esimerkki 47 4-hydroksi-N-fenyyli-2H-nafto/2,1-e/l,2-tiatsiini-3-karboksamidi- 1,1-dioksidi____

Sekoitetaan 1,6 g (0,03 moolia) natriummetylaattia ja 3,66 g (0,01 moolia) 3-okso-naft/2,l-d/isotiätsoliini-2-etikkahappoanilidi-l,1-dioksi-dia (sulamispiste 238 - 240°C), lisätään 50 ml vedetöntä tert.-buta-nolia, johdetaan seokseen typpeä ja kuumennetaan 15 minuuttia 100°C asti kuumennetussa öljyhauteessa samalla sekoittaen. Jäähdytetään nopeasti, sekoitetaan sen jälkeen 200 ml:aan jäävettä, erotetaan sakka imulla ja pestään pienellä määrällä vettä. Kylmä suodos uute- 44 6001 1 taan kaksi kertaa 100 ml:11a eetteriä. Eetteriuutteet heitetään pois. Vesifaasi säädetään pH-arvoon 4 laimealla suolahapolla ja eronnut tuote otetaan 150 ml:aan etyyliasetaatti/eetteriä (1:1). Tämä orgaaninen faasi ravistellaan veden kanssa, sen jälkeen natriumvety-karbonaattiliuoksen ja vielä kerran veden kanssa, kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään uudelleen etyleeni-kloridista.

Saadaan 0,2 g edellä mainittua yhdistettä kiteinä, sulamispiste: 262 - 263°C.

a) 3-okso-naft/2,l-d/isotiatsoliini-2-etikkahappoanilidi-1,1-dioksidi 5,4 g:aan (0,1 moolia) natriummetylaattia 30 ml:ssa vedetöntä dimetyy-lisulfoksidia lisätään 22,0 g (0,094 moolia) 3-okso-naft/2,1-d/iso-tiatsoliini-1,1-dioksidia, sen jälkeen lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 18,7 g (0,11 moolia) kloorietikkahappoanilidia 30 ml:ssa vedetöntä dimetyylisulfoksidia, ja sekoitetaan 2 tuntia 120 - 130°C:ssa. Sen jälkeen kaadetaan 150 ml:aan vettä, joka sisältää 11 g natrium-asetaattia, ja erotetaan imulla. Suodatusjäännös pestään vedellä ja kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista. Saadaan 19 g (55,3 % teoreettisesta) 3-okso-naft/2,l-d/isotiatsoliini-2-etikkhappoanilidi-l,1-dioksidia, sulamispiste 238 - 240°C.

Esimerkki 48 N-(3-kloorifenyyli)-4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-karboks-amidi-1,1-dioksidi________

Valmistetaan esimerkin 47 mukaisesti 8,0 g:sta (0,02 moolia) 3-okso-naf t/2 ,l-d/isotiatsoliini-2-etikkahappo-(3-kloorianilidi)-1,1-dioksidista (sulamispiste 214°C) ja 3,2 g:sta (0,06 moolia) natriummetylaattia 75 ml:ssa tert.butanolia. Saadaan 0,5 g kiteitä (etyleeni-kloridista), sulamispiste 263°C.

3-okso-naft/2,l-d/isotiatsoliini-2-etikkahappo(3-kloorianilidi)- 1,1-dioksidi valmistetaan esimerkin 47a mukaisesti kloorietikkahappo-(3-kloorianilidista).

Saanto: 66 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 214°C (etyyliasetaatista).

45 6 0 01 1

Esimerkki 49 4-hydroksi-N- (3-tolyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-karboksamidi-1/1-dioksidi_

Valmistetaan esimerkin 47 mukaisesti 7,60 g:sta (0,02 moolia) 3-okso-naft/2,l-d/isotiatsoliini-2-etikkahappo-(3-toluididi)-1,1-dioksidista (sulamispiste 175°C) ja 3,2 g:sta natriummetylaattia.

Saadaan 0,52 g kiteitä, sulamispiste 245°C (hajoaa) (etyleeniklori-dista) .

Analogisella tavalla valmistetaan: a) N-(2-fluorifenyyli)-4-hydroksi-2H-nafito/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3- karboksamidi-1,1-dioksidi_ 3-okso-naft/2,l-d/isotiatsoliini-2-etikkahappo(-2-fluorianilidi)-1,1- dioksidista; b) N- (3-f luorif enyyli) - 4-hydroks i-2H-naf to/2, l-e/-l, 2-tiatsiini-3- karboks amidi-1,1-dioksidi__ 3-okso-naft/2,l-d/isotiatsoliini-2-etikkahappo-(3-fluorianilidi)- 1.1- dioksidista; c) N-(4-fluorifenyyli)-4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini- 3-karboksamidi-l, 1-dioksidi____ 3-okso-naft/2,l-d/isptiatsoliini-2-etikkahappo-{4—fluorianilidi-1,1-dioksidista; d) N-(3-bromifenyyli)-4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini- 3-karboksamidi-l,1-dioksidi 3-okso-naft/2,l-d/isotiatsoliini-2-etikkahappo-(3-bromianilidi)- 1.1- dioksidista; e) 4-hydroksi-N-(2-metoksifenyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3- karboksamidi-1,1-dioksidi_________ 3-okso-naf t/2, l-d/isotiatsoliini-2-etikkahappo-( (2-metoksianilidi) - 1.1- dioksidista ja

WvU I I 46 f) 4-hydroksi-N-(3-metoksifenyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3- karboksamidi-1,1-dioksidi_ 3-okso-naft/2,l-d/isotiatsoliini-2-etikkahappo-(3-metoksianilidi)- 1,1-dioksidista.

Lähtöyhdisteet valmistettiin esimerkin 47a mukaisesti: g) 3-okso-naft/2,l-d/isotiatsoliini-2-etikkahappo-(3-toluididi)-1,1-dioksidi 3-okso-naft/2,1-d/isotiatsoliini-l,1-dioksidista ja kloorietikka-happo-(3-toluididista);

Sulamispiste: 175°C} h) 3-okso-naft/2,l-d/isotiatsoliini-2-etikkahappo-(2-fluorianilidi)- 1.1- dioksidi_ 3-oks—naft/2,1-d/isotiatsoliini-l,1-dioksidista ja kloorietikkaha-ppo-(2-fluorianilidista), sulamispiste: 217°C; i) 3-okso-naft/2,l-d/isotiatsoliini-2-etikkahappo-(3-fluorianllidi)- 1.1- dioksidi_ 3-okso-naft/2,1-d/isotiatsoliini-l,1-dioksidista ja kloorietikkahappo-(3— fluorianilidista).

Sulamispiste: 222 - 224°C; j) 3-okso-naft/2,l-d/isotiatsoliini-2-etikkahappo-(4-fluorianilidi)- 1.1- dioksidi__ 3-okso-naft/2,1-d/isotiatsoliini-l,1-dioksidista j a kloorietikkahappo-(4— f luorianilidis ta) , sulamispiste: 222°C; k) 3-okso-naft/2,l-d/isotiatsoliini-2-etikkahappo-(3-bromianilidi)-1,1- dioksidi_ 3-okso-naft/2,1-d/isotiatsoliini-l,1-dioksidistä ja kloorietikkahappo-(3-bromianilidista).

Sulamispiste: 218 - 220°C; 47 6001 1 1) 3-okso-naft/2,l-d/isotiatsoliini-2-etikkahappo-(2-metoksianilidi)- 1,1-dioksidi_ 3-okso-naft/2,1-d/isotiatsoliini-1,1-dioksidista ja kloorietikka-happo- (2-metoksianilidista).

Sulamispiste: 214 - 216°C; ni) 3-okso-naf t/2 , l-d/-isotiatsoliini-2-etikkahappo- (3-metoksianilidi) -1/1-dioksidi_ 3- okso-naft/2,1-d/isotiatsoliini-l,1-dioksidista j a kloorietikkahappo-(3-metoksianilidista).

Sulamispiste: 153 - 155°C.

Esimerkki 50 4- hydroksi-2-metyyli-N-fenyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3- karboksamidi-1/1-dioksidi_

Liuokseen, jossa on 2,61 g (0,01 moolia) 2-metyyli-2H-naflto/2,1-e/- 1,2-tiatsiini-4(3H)-oni-1,1-dioksidia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään annoksittain 250 mg (0,011 moolia) natriumhydridiä, jolloin lämpötila pidetään 0°C:ssa. Kun kaasun kehitys on loppunut, lisätään 2,3 g (0,02 moolia) fenyyli-isosyanaattia liuotettuna 10 ml:aan tetrahydrofuraania. Sekoitetaan 2 tuntia 0°C:ssa ja 24 tuntia huoneen lämpötilassa, haihdutetaan liuotin tyhjiössä, lisätään jäännös 100 ml:aan jäävettä, tehdään happameksi laimealla suolahapolla, uutetaan metyleenikloridilla ja pestään vedellä. Haihdutetaan siirapiksi, joka puhdistetaan piihappogeelikolonnissa (Merck-piihappogeeli pylväs-kromatografiaa varten, 0,2 - 0,5 mm) käyttämällä eluointiaineena kloroformi/etanolia (98:2). Saanto: 2,1 g (55 % teoreettisesta) 4-hydroksi-2-metyyli-N-fenyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-1,1-dioksidia, sulamispiste: 273 - 274°C (hajoaa).

Lähtöyhdiste 2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-4(3H)-oni-1,1-dioksidi valmistetaan seuraavien välivaiheiden kautta: 48 6001 1 a) 2-asetonyyli-3-okso-naft/2,1-d/isotiatsoliini-1,1-dioksidi

Liuokseen, joka sisältää 5,3 g (0,23 gramma-atomia) natriumia 150 ml:ssa metanolia, lisätään 46,6 g (0,2 moolia) 3-okso-naft/2,1-d/-isotiatsoliini-1,1-dioksidia ja tislataan suurin osa alkoholista pois. Jäännös otetaan 50 ml:aan kuivaa dimetyylisulfoksidia. Tähän tiputetaan 10 minuutin kuluessa 23,2 g (20 ml; 0,25 moolia) kloori-asetonia, sekoitetaan 0,5 tuntia laboratorion lämpötilassa ja kuumennetaan sen jälkeen 2,5 tuntia 120°C:ssa. Osa dimetyylisulfoksidista tislataan pois tyhjiössä. Jäännökseen lisätään samalla ulkoapäin jäähdyttäen liuos, jossa on 25 g natriumasetaattia 250 ml:ssa vettä, ja sekoitetaan seosta hyvin. Saostunut sakka erotetaan suodattamalla ja pestään vedellä ja pienellä määrällä jääkylmää etanolia. Näin saatu raakatuote (52,3 g; 90 % teoreettisesta), sulamispiste 163 -165°C, voidaan käyttää suoraan seuraavassa reaktiossa. Etanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen sulaa puhdas 2-asetonyyli-3-okso-naft/2,1-d/isotiatsoliini-l,1-dioksidi 164 - 165°C:ssa.

b) 3-asetyyli-4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-1,1-dioksidi 30-asteiseen liuokseen, joka sisältää 4,7 g (2,04 gramma-atomia) natriumia 125 ml:ssa etanolia, lisätään 28,9 g (1,0 moolia) 2-asetonyyli-3-okso-naft/2,1-d/isotiatsoliini-1,1-dioksidia. Reaktio-seosta pidetään 2 tuntia 55°C:ssa samalla sekoittaen ja sen jälkeen keitetään refluksoiden 15 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen tehdään happameksi 350 ml:11a 9-prosenttista suolahappoa, kiinteät aineet erotetaan suodattamalla ja pestään jääkylmällä 50-prosenttisella etanolilla. Kiteyttämällä uudelleen etanolista saadaan 15,6 g (54 % teoreettisesta) 3-asetyyli-4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini- 1,1-dioksidia; sulamispiste: 191 192°C.

c) 2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-4(3H)-oni-1,1-dioksidi-etyleeniketaa- li______

Seosta, joka sisältää 14,5 g (0,05 moolia) 3-asetyyli-4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-l,1-dioksidia, 15,5 g (0,25 moolia) kuivaa etyleeniglykolia ja 0,3 g p-tolueenisulfonihappoa, kuumennetaan 150 tuntia refluksoiden 250 ml:ssa bentseeniä käyttämällä vedenero-tinta. 50 ja 100 tunnin kuluttua lisätään kummallakin kertaa 6,2 g 49 6 0 01 1 etyleeniglykolia ja 0,15 g p-tolueenisulfonihappoa. Jäähdytettyyn liuokseen lisätään edelleen 250 ml bentseeniä, pestään neutraaliksi ja haihdutetaan. Haihdutettaessa kiteytyy 4,8 g ketaalia (jae A). Emäliuos haihdutetaan, jäännös puhdistetaan piihappogeelikolonnissa käyttämällä 250 g piihappogeeliä (raesuuruus 0,5 - 0,2 mm, Merck, Darmstadt) ja eluointiaineena tolueeni/asetonia tilavuussuhteessa 9:1. Eluaateista saadaan ketaalia lisää 10,8 g (jae B). Kiteyttämällä uudelleen asetoni/isopropanolista saadaan yhteensä 11,6 g (80 % teoreettisesta) 2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-4(3H)-oni-1,1-dioksidi-etyleeniketaalia, sulamispiste: 202-204°C.

d) 2-metyyli-2H-nafto/2,1-e/l,2-tiatsiini-4(3H)-oni-1,1-dioksidi- etyleeniketaali_

Liuokseen, jossa on 11,6 g (0,04 moolia) 2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-4 (3H)-oni-1,1-dioksidi-etyleeniketaalia seoksessa, jossa on 150 ml isopropanolia, 44 ml In natriumhydroksidia ja 36 ml vettä, lisätään tipottain ja samalla sekoittaen 14,2 g (0,1 moolia) metyylijodidia. Annetaan seistä yön yli, suodatetaan syntyneet kiteet erilleen, pestään ne isopropanoli-vesi-seoksella (tilavuussuhde 2:1) ja kuivataan tyhjiössä. Saadaan 11,6 g (95 % teoreettisesta) 2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-4(3H)-oni-1,1-dioksidi-etyleeniketaalia, sulamispiste 169-171°C.

e) 2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-4(3H)-oni-1,1-dioksidi

Suspensiota, joka sisältää 10,7 g (0,35 moolia) 2-metyyli-2H-nafto-/2,l-e/-l,2-tiatsiini-4(3H)-oni-1,1-dioksidi-etyleeniketaalia 200 ml:ssa metanolia ja 200 ml 9-prosenttista suolahappoa, keitetään 30 minuuttia refluksoiden. Sen jälkeen haihdutetaan tyhjiössä, jäännös otetaan metyleenikloridiin, pestään neutraaliksi ja haihdutetaan uudelleen kuiviin. Kiteyttämällä uudelleen etanolista saadaan 6,3 g (69 % teoreettisesta) 2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-4(3H)-oni-1,1-dioksidia; sulamispiste: 192 - 193°C.

Esimerkki 51 N-(3-kloorifenyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini- 3-karboksamidi-l,1-dioksidi_

Valmistetaan esimerkin 50 mukaisesti 2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2- so 6001 1 tiatsiin-4(3H)-1,1-dioksidista ja 3-kloorifenyyli-isosyanaatista; sulamispiste: 248 - 249°C (hajoaa).

Esimerkin 50 mukaisesti valmistettiin myös seuraavat yhdisteet: a) N-(2 — fluorifenyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2- tiatsiini-l-karboksamidi-l/1-dioksidi_ 2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsin-4(3H)-oni-1,1-dioksidista ja 2-fluori-fenyyli-isosyanaatista; sulamispiste: 240 - 243°C (hajoaa); b) N-(3-fluorifenyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2- tiatsiini- 3-karboksamidi-l·/ 1-dioksidi________ 2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l/2-tiatsiini-4(3H)-oni-1,1-dioksidista ja 3-fluori-fenyyli-isosyanaatista; sulamispiste: 278 2- 279°C (hajoaa); c) N-(4-fluorifenyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2- tiatsiini-3-karboksamidi-l / 1-dioksidi__ 2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-4(3H)-oni-1,1-dioksidista ja 4-fluori-fenyyli-isosyanaatista.

Sulamispiste: 284 - 285°C (hajoaa); d) N-(3-bromifenyyli)-4-hydrokSi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2- tjatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidi_ 2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-4(3H)-oni-1,1-dioksidista ja 3-bromi-fenyyli-isosyanaatista; sulamispiste: 268 - 269°C (hajoaa) ; e) 4-hydroksi-2-metyyli-N-(3-tolyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l/2-tiatsiini- 3-karboksamidi-l/ 1-dioksidi____ 2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l/2-tiatsiini-4(3H)-oni-1,1-dioksidista ja m-tolyyli-isosyanaatista.

Sulamispiste: 240 - 242°C (hajoaa) ; si 6001 1 f) 4-hydroksi-N-(2-metoksifenyyli)-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2- tiatsiini-3-karboksamidi-1,1-dioksidi_ 2-metyyli-2H-nafto/2,1-e/-1,2-tiatsiini-4(3H)-oni-1,1-dioksidistä ja 2-metoksi-fenyyli-isosyanaatista.

Sulamispiste: 198 - 200°C ja g) 4-hydroksi-N-(3-metoksifenyyli)-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2- tiatsiini-3-karboksamidi-1,1-dioksidi_ 2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-4(3H)-oni-1,1-dioksidistä ja 3-metoksi-fenyyli-isosyanaatista.

Sulamispiste: 242 - 244°C (hajoaa).

Esimerkki 52 2-etyΫli-4-hydroksi-N-fenyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-1,1-dioksidi_

Liuokseen, jossa on 2,75 g (0,01 moolia) 2-etyyli-2H-nafto/2,1-e/- 1,2-tiatsiini-4(3H)-oni-1,1-dioksidia 60 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään annoksittain 250 mg (0,011 moolia) natriumhydridiä, jolloin lämpötila pidetään 0°C:ssa. 30 minuutin kuluttua lisätään 2,3 g (0,02 moolia) fenyyli-isosyanaattia liuotettuna 10 ml:aan tetrahydro-furaania. Sekoitetaan tunti 0°C:ssa ja 20 tuntia huoneen lämpötilassa, haihdutetaan tyhjiössä, lisätään jäännös 100 ml:aan jäävettä ja tehdään happameksi laimealla suolahapolla. Uutetaan metyleenikloridilla ja haihdutetaan vesipesun jälkeen siirapiksi, joka puhdistetaan pii-happogeelikolonnissa (Merck-piihappogeeli pylväskromatografiaa varten, 0,2 - 0,5 mm) käyttämällä eluointiaineena kloroformi/etanolia (98:2). Saanto: 1,1 g (28 % teoreettisesta) 2-etyyli-4-hydroksi-N-fenyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-1,1-dioksidia, sulamispiste 245 - 247°C (hajoaa) .

Lähtöyhdiste 2-etyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-4(3H)-oni-1,1-dioksidi valmistetaan seuraavien välivaiheiden kautta: a) 2-etyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-4(3H)-oni-1,1-dioksidi-etyleeniketaali_

Liuokseen, jossa on 10,0 g (0,034 moolia) 2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsii- 52 60 01 1 ni-4(3H)-oni-1,1-dioksidi-etyleeniketaalia seoksessa, joka sisältää 150 ml isopropanolia, 36 ml IN natriumhydroksidia ja 36 ml vettä, lisätään useana annoksena tipottain 15,6 g (0,1 moolia) etyylijodidia samalla sekoittaen. Sen jälkeen, kun on sekoitettu yhteensä 84 tuntia, haihdutetaan tyhjiössä, otetaan metyleenikloridiin, pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 10,9 g (99 % teoreettisesta) 2-etyyli-2H-naf to/2 ,l-e/-l, 2-tiatsiiini-4 (3H) -oni-1,1-dioksidi-etylee-niketaalia, joka saatetaan reagoimaan suoraan seuraavassa reaktiossa.

b) 2-etyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-4(3H)-oni-1,1-dioksidi

Suspensiota, joka sisältää 10,9 g (0,34 moolia) 2-etyyli-2H-nafto-/2,1-e/-1,2-tiatsiini-4(3H)-oni-1,lWdioksidi-etyleeniketaalia 200 ml:ssa metanölia ja 200 ml 10-prosenttista suolahappoa, kuumennetaan 1 tunti refluksoiden. Sen jälkeen haihdutetaan tyhjiössä kuiviin, jäännös otetaan metyleenikloridiin, pestään neutraaliksi, ja haihdutetaan uudelleen kuiviin. Kiteyttämällä uudelleen etanolista saadaan 7,9 g (84 % teoreettisesta) 2-etyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-4(3H)-oni-1,1-dioksidia; sulamispiste: 146 - 147°C.

Esimerkki 53 N-(3-kloorifenyyli)-4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-1,1-dioksidi_

Liuosta, joka sisältää 490 mg (1 millimooli) 2-bentsyyli-N-(3-kloorifenyyli)-4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboks-amidi-1,1-dioksidia 100 ml:ssa kloroformin ja metanolin (2:1) liuotinseosta, hydrataan 10 tuntia 3 at vetypaineessa käyttämällä katalyyttinä 500 mg palladium/eläinhiiltä (10-prosenttinen). Sen jälkeen reaktioseos suodatetaan ja katalyytti pestään hyvin kuumalla kloroformilla. Yhdistetyt suodokset haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti (Merck-piihappogeeli, 0,2 -0,5 mm) käyttäen eluointiaineena kloroformi/metanolia (20:1). Eluaatista saadaan 230 mg (57 % teoreettisesta) N-(3-kloorifenyyli)- 4-hydroksi-2H-.nafto/2 ,l-e/-l, 2- tiatsiini-3-karboksamidi-l, 1-dioksidia; Sulamispiste: 262°C (hajoaa).

53 6 0 01 1 Lähtöyhdiste saadaan seuraavaa tietä: a) 2-bentsyyli-4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyy- lihappometyyliesteri-1,1-dioksidi_

Seokseen, joka sisältää 33 ml vettä ja 120 ml etanolia, lisätään 10,7 g (0,035 moolia) 4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappometyyliesteri-l,l-dioksidia ja 15,0 g (0,0875 moolia) juuri tislattua bentsyylibromidia, minkä jälkeen tähän tiputetaan 38,5 ml IN natriumhydroksidia. Sekoitetaan 24 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen syntyneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan. Kiteyttämällä uudelleen etyleenikloridi/petroli-eetteristä saadaan 11,9 g (86 % teoreettisesta) 2-bentsyyli-4-hyd-roksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappometyyliesteri- 1.1- dioksidia; sulamispiste: 154 - 156°C.

b) 2-bentsyyli-N-(3-kloorifenyyli)-4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2- tiatsiini-3-karboksamidi-1,1-dloksidi_ 500 mg (1,3 millimoolia) 2-bentsyyli-4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappometyylies teri-1,1-dioksidia 200 ml:ssa kuivaa ksyleeniä ja 243 mg (1,9 millimoolia) juuri tislattua 3-kloorianiliinia kuumennetaan 24 tuntia refluksoiden käyttämällä 4-Ä-molekyyliseulalla varustettua Soxhlet-laitetta. Sen jälkeen vielä kuuma liuos haihdutetaan 30 ml:ksi. Annetaan seistä yön yli, jolloin haluttu tuote kiteytyy, erotetaan suodattamalla, pestään petrolieetterillä ja kuivataan: 540 mg (87 % teoreettisesta) 2-bentsyyli-N-(3-kloorifenyyli)-4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini- 3- karboksamidi-1,1-dioksidia; sulamispiste: 217 - 219°C (hajoaa).

Esimerkki 54 4- hydroksi-N-fenyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi- 1.1- dioksidi_

Valmistetaan esimerkin 53 mukaisesti 2-bentsyyli-4-hydroksi-N-fenyyli- 2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-1,1-dioksidistä.

Sulamispiste: 262 - 263°C.

54 6 0 01 1

Esimerkin 53 mukaisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet: a) N-(3-bromifenyyli)-4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3- 4 karboksamidi-1,1-dioks idi______ 2-bentsyyli-N-(3-bromifenyyli)-4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l, 2-tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidista; b) N-(2-fluorifenyyli)-4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3- karboksamidi-1,1-dioksidi_ 2-bentsyyli-N-(2-fluorifenyyli)-4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidistä.

c) N-(3-fluorifenyyli)-4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3- karboksamidi-1,1-dioksidi_ 2-bentsyyli-N-(3-fluorifenyyli)-4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidista.

d) N-(4-fluorifenyyli)-4-hydroksi-2H-nafto/2,1-e/-1,2-tiatsiini-3- karboks amidi-1,1-dioksidi__________ 2-bentsyyli-N-(4-fluo ri fenyyli)-4-hydroks i-2H-naf to/2,1-e/-1,2-tiatsiini-3-karboksamidi-1,1-dioksidis ta.

e) 4-hydroksi-N-(3-tolyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboks-amidi-1,1-dioksidi 2- bentsyyli-4-hydroksi-N-(3-tolyyli)-2H-nafto/2,1-e/-1,2-tiatsiini- 3- karboksamidi-1,1-dioksidista.

f) 4-hydroksi-N-(2-metoksifenyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3- karboks amidi-1,1-dioksidi___________ 2-bentsyyli-4-hyldroksi-N- (2-metoksifenyyli) -2H-naf to/2, l-e/-l, 2-tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidista ja g) 4-hydroksi-N-(3-metoksifenyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3- karboksamidi-1,1-dioksidi_ 55 6001 1 2-bentsyyli-4-hydroksi-N-(3-metoksifenyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-1,1-dioksidista.

Lähtöyhdisteet saadaan esimerkin 53b mukaisesti: h) 2-bentsyyli-4-hydroksi-N-fenyyli-2H-nafto)2,1-e/-1,2-tiatsiini-3- karboksamidi-1,1-dioksidi______________ 2-bentsyyli-4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyyli-happometyyliesteri-1,1-dioksidista ja aniliinistaj i) 2-bentsyyli-N-(3-bromifenyyli)-4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2- tiatsiini-3-karboksamidi-1,1-dioksidi_ 2-bentsyyli-4-hydroksi-2H-nafto/2,1-e/-1,2-tiatsiini-3-karboksyyli-happometyyliesteri-1,1-dioksidista ja 3-bromianiliinista.

j) 2-bentsyyli-N-(2-fluorifenyyli)-4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini- 3-karboksafoidi-l, 1-dioksidi 2-bentsyyli-4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyyli-happometyyliesteri-1,1-dioksidista ja 2-fluorianiliinista; k) 2-bentsyyli-N-(3-fluorifenyyli)-4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2- tiatsiini-3-karboksamidi-1.1-dioksidi_ 2-bentsyyli-4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyyli-happometyyliesteri-1,1-dioksidista ja 3-fluorianiliinista.

l) 2-bentsyyli-N-(4-fluorifenyyli)-4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2- tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidi_ 2-bentsyyli-4-hydroksi-2H-nafto/2,1-e/-1,2-tiatsiini-3-karboksyyli-happometyyliesteri-1,1-dioksidista ja 4-fluorianiliinista.

m) 2-bentsyyli-4-hydroksi-N-(3-tolyyli)-2H-nafto/2,1-e/-1,2- tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidi_ 2-bentsyyli-4-hydroksi-2H-nafto/2,1-e/-1/2-tiatsiini-3-karboksyyli-happometyyliesteri-1,1-dioksidista ja m-toluidiinista.

56 6 001 1 n) 2-bentsyyli-4-hydroksi-N-(2-metoksifenyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2- tiatsiini- 3-karboksamidi-1,1-dioksidi___ 2-bentsyyli-4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyyli-happometyyliesteri-1,1-dioksidista ja 2-metoksianiliinista.

o) 2-bentsyyli-4-hydroksi-N-(3-metoksifenyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2- tiatsiini- 3-karboksamidi-1,1-dioksidi_____ 2- bentsyyli-4-hydroksi-2H-nafto/2,1-e/-1/2-tiatsiini-3-karboksyyli-happometyyliesteri-1,1-dioksidista ja 3-metoksianiliinista.

Esimerkki 55 N-(3-kloorifenyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini- 3- karboksamidi-l#1-dioksidi_

Liuokseen, joka sisältää tetrahydrofuraanissa 2-metyyli-4-(1-pyrro-lidinyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappokloridi- 1.1- dioksidia, joka saadaan saattamalla 0,63 g (2 millimoolia) 2-metyy- li-4-(1-pyrrolidinyyli)-2H-nafto/2, l-e/-l,2-tiatsiini-1,1-dioksidia, 0,25 g (2,5 millimoolia) fosgeenia ja 0,25 g (2,5 millimoolia tri-etyyliamiinia reagoimaan 16 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, tiputetaan -40°C:ssa liuos, jossa on 0,51 g (44 millimoolia) 3-kloorianiliinia 8 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Reaktioseoksen annetaan lämmetä 6 tunnin kuluessa huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen sekoitetaan 24 tuntia tässä lämpötilassa. Tämän jälkeen lisätään jäävettä ja uutetaan kaksi kertaa metyleenikloridilla. Sen jälkeen orgaaninen faasi pestään kaksi kertaa vedellä, kuivataan natriumsul-faatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännökseen lisätään petrolieette-riä, jolloin saadaan raakaa kiteistä N-(3-kloorifenyyli)-2-metyyli- 4- (1-pyrrolidinyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi- 1.1- dioksidia (sulamispiste: 163 - 167°C, hajoaa), joka heti liuotetaan 6 ml:aan jääetikkaa ja tähän lisätään 2 ml 2n suolahappoa. Lämmitetään 30 minuuttia 100°C:ssa ja lisätään jäähdyttämisen jälkeen 50 ml jäävettä. Tuote:erotetaan suodattamalla, kuivataan ja kiteytetään uudelleen etyleenikloridi/petrolieetteristä: 410 mg (49 % teoreettisesta) N-(3-kloorifenyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini- 3-karboksamidi-l,1-dioksidia; sulamispiste: 247 - 248°C (hajoaa).

57 6001 1 Lähtöyhdisteen synteesi tapahtuu seuraavalla tavalla: a) 2-metyyli-4-(1-pyrrolidinyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini- 1,1-dioksidi_______ 6,6 g (0,025 moolia) 2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-4(3H)-oni-l,l-dioksidia, 3,6 g (0,050 moolia) pyrrolidiinia ja 0,1 p-tolueenisulfonihappoa liuotetaan 150 ml:aan bentseeniä ja keitetään 72 tuntia refluksoiden käyttämällä vedenerotinta. Jäähdytetty reaktio-liuos pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan ja haihdutetaan. Tällöin kiteytyy 5,8 g (74 % teoreettisesta) 2-metyyli-4-(1-pyrrolidinyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-l,1-dioksidia; sulamispiste: 176 - 178°C.

b) 2-metyyli-4-(1-pyrrolidinyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3- karboksyy lihappoklorl di-1,1-dioksidi____ -40°C:een jäähdytettyyn liuokseen, joka sisältää 0,25 g (2,5 milli-moolia) fosgeenia (1,3 ml 20-prosenttista liuosta tolueenissa) 4 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, lisätään myös -40°C:een jäähdytetty liuos, joka sisältää 0,63 g (2 millimoolia) 2-metyyli-4-(1-pyrrolidinyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-l,1-dioksidia ja 0,25 g (2,5 millimoolia) trietyyliamiinia 12 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Reaktioseoksen lämpötilan annetaan nousta tunnin kuluessa huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen sen annetaan seistä vielä 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Tetrahydrofuraani-liuoksena saatu enamiinihappokloridi käytetään suoraan jatkoreaktiossa.

Esimerkki 56 4-hydroksi-2-metyyli-N-fenyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-1,1-dioksidi________

Valmistetaan esimerkin 54 mukaisesti 2-metyyli-4-(1-pyrroiUidinyyli) -2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappokloridi-1,1-dioksidistä ja aniliinista.

Sulamispiste: 273 - 274°C (hajoaa).

se 6001 1

Esimerkin 54 mukaisesti valmistettiin myös seuraavat yhdisteet: a) N-(3-bromifenyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2- tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidi_ 2-metyyli-4-(1-pyrrolidinyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappokloridi-1,1-dioksidista ja 3-bromianiliinista. Sulamispiste: 268 2- 69°C (hajoaa).

b) N-(2-fluorifenyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2- tiatsiini-3-karboksamidi-1,1-dioks idi_ 2-metyyli-4-(1-pyrrolidinyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l/2-tiatsiini-3-karboksyylihappokloridi-1,1-dioksidista ja 2-fluorianiliinista. Sulamispiste: 240 - 243°C (hajoaa) ksyleenistä.

c) N-(3-fluorifenyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2- tiatsiini-3-karboksamidi-1#1-dioksidi_ 2-metyyli-4-(l-pyrrolidinyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappokloridi-1,1-dioksidista ja 3-fluorianiliinista. Sulamispiste: 278 - 279°C (hajoaa) ksyleenistä.

d) N-(4-fluorifenyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2- tiatsiini-3-karboksamidi-1/1-dioksidi_ 2-metyyli-4-(1-pyrrolidinyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappokloridi-1,1-dioksidista ja 4-fluorianiliinista. Sulamispiste: 284 - 285°C (hajoaa) ksyleenistä.

e) 4-hydroksi-2-metyyli-N-(3-tolyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini- 3-karboksamidi-1#1-dioksidi_ 2-metyyli-4-(1-pyrrolidinyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-kar-boksyylihappokloridi-1,1-dioksidista ja m-toluidiinista. Sulamispiste: 240 - 242°C (hajoaa) ksyleenistä.

59 6001 1 f) 4-hydroksi-N- (2-metoksifenyyli) -2-metyyli-2H-nafto/2 , l-e/-l ,2- tiatsiini- 3-karboksamidi-1/1-dioksidi________ 2-metyyli-4-(1-pyrrolidinyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l/2-tiatsiini-3-karboksyylihappokloridi-1,1-dioksidista ja 2-metoksianiliinista. Sulamispiste: 198 - 200°C etyleenikloridi/petrolieetteristä.

g) 4-hydroksi-N-(3-metoksifenyyli)-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2- tiatsiini-3-karboksamidi-1/1-dioksidi_ 2-metyyli-4-(l-pyrrolidinyΫli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappokloridi-1/1-dioksidista ja 3-metoksianiliinista. Sulamispiste: 242 - 244°C (hajoaa) ksyleenistä.

h) 4-hydroksi-2-metyyli-N-(2-pyridyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l/2-tiatsiini- 3-karboksamidi-l/1-dioksidi 2-metyyli-4-(1-pyrrolidinyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappokloridi-1,1-dioksidista ja 2-amino-pyridiinistä. Sulamispiste: 237 - 238°C (hajoaa).

i) 4-hydroksi-2-metyyli-N-(4-metyyli-2-pyridyyli)-2H-nafto/2,1-e/- 1/2-tiatsiini-3-karboksamidi-1/1-dioksidl_ 2-metyyli-4-(1-pyrrolidinyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappokloridi-1,1-dioksidista ja 2-amino-4-metyyli-pyridiinistä.

Sulamispiste: 221°C (hajoaa).

j) 4-hydroksi-2-metyyli-N-(6-metyyli-2-pyridyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2- tiatsiini-3-karboksamidi-!/1-dioksidi__ » 2-metyyli-4-(1-pyrrolidinyyli)-2H-nafto/2,1-e/-1,2-tiats iini-3-karboksyylihappokloridi-1/1-dioksidista ja 2-amino-6-metyyli-pyridii-nis tä.

Sulamispiste: 221 - 223°C (hajoaa).

60 6001 1 k) 4-hydroksi-N-(3-hydroksi-2-pyridyyli)-2-metyyli-2H-nafto/2,1-e/- 1.2- tiatsiini-3-karboksaiuidi-l/ 1-dioksidi 2-metyyli-4-(1-pyrrolidinyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappokloridi-1,1-dioksidista ja 2-amino-3-hydroksi-pyridiinistä.

Sulamispiste: 255°C (hajoaa).

l) 4-hydroksi-2-metyyli-N-(3-pyridyyli)-2H-nafto/2,1-6/-1,2 tiatsiini-3-karboksaroidi-1,1-dioksidi_ 2-metyyli-4-(1-pyrrolidinyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappokloridi-1,1-dioksidista ja 3-aminopyridiinistä. Sulamispiste: 254°C (hajoaa) etanoli/etyyliasetaatista.

m) 4-hydroksi-2-metyyli-N-(4-pyridyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidi 2-metyyli-4-(1-pyrrolidinyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappokloridi-1,1-dioksidista ja 4-aminopyridiinistä. Sulamispiste: 257°C (hajoaa) etanolista.

n) N-(6-kloori-3-pyridatsinyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,1-e/- 1.2- tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidi_ 2-metyyli-4-(1-pyrrolidinyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappokloridi-1,1-dioksidista ja 3-amino-6-kloori-pyridatsiinista.

Sulamispiste: 235 - 237°C (hajoaa) .

o) 4-hydroksi-2-metyyli-N-pyratsinyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini- 3-karboksamidi-1,1-dioksidi_ 2-metyyli-4-(l-pyrrolidinyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappokloridi-1,1-dioksidista ja aminopyratsiinista. Sulamispiste: 245°C (hajoaa).

6i 6001 1 p) N-(6-kloori-2-pyratsinyyll)-4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,1-e/- 1.2- tiatsiini-3-karboksamidi-1,1-dioksidi_ 2-metyyli-4- (1-pyrrdtlidinyyli) -2H-naf to/2 ,l-e/-l, 2-tiatsiini-3-karboksyylihappokloridi-1,1-dioksidista j a 2-amino-6-kloori-pyratsii-nista.

Sulamispiste: 209 210°C (etanolista).

q) N-(6-kloori-4-pyrimidinyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,1-e/- 1.2- tiatsiini-3-karboksamidi-1,1-dioksidi_ 2- metyyli-4- (1-pyrrolidinyyli) -2H-naf to/2, l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappokloridi-1,1-dioksildista j a 4-amino-6-kloori-pyri-midiinistä.

Sulamispiste: 263°C (hajoaa) ksyleenistä.

Esimerkki 57 4-hydroksi-2-metyyli-N-(2-tiatsolyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini- 3- karboksamidi-l,1-dloksidi

Liuokseen, joka sisältää 6,4 millimoolia 2-metyyli-4-(1-pyrrolidinyy li ) -2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappokloridi-l,1-dioksidia, joka on saatu saattamalla 2,0 g (6,4 millimoolia) 2-metyyli-4-(1-pyrrolidinyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-l,1-dioksidi reagoimaan 4 ml kanssa 20-prosenttista fosgeenin liuosta tolueenissa (7,7 millimoolia) 80 ml:ssa tetrahydrofuraania, kun mukana on 0,78 g (7,7 millimoolia) trietyyliamiinia, lisätään tiput-tain -40°C:ssa liuos, joka sisältää 0,9 g (9 millimoolia) 2-amino-tiatsolia ja 0,78 g (7,7 millimoolia) trietyyliamiinia 8 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseoksen lämpötila nostetaan ensin 2 tunnin kuluessa huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen sekoitetaan 36 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen lisätään jäävettä ja uutetaan useita kertoja etyleenikloridilla. Orgaaninen faasi haihdutetaan, jäännöstä keitetään refluksoiden 2 tuntia yhdessä 2n suolahapon kanssa. Jäähdyttämisen jälkeen uutetaan etyleenikloridilla, orgaaninen faasi haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan kromatograafisesti piihappogeelillä käyttäen eluointiaineena kloroformi-metanolia (tilavuussuhde 10:1). Eluaatista saadaan 0,9 g (35 % teoreettisesta) 4-hydroksi-2-metyyli-N-(2-tiatsolyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-1,1- 62 6001 1 dioksidia, sulamispiste: 248 - 249°C (hajoaa).

Analogisesti valmistettiin: a) 4-hydroksi-2-metyyli-N- (4-metyyli-2-tiatsolyyli) -2H-naf to/2,1-e/- 1.2- tiatsiini-3-karboksamidi-l, 1-dioksidi____ 2-metyyli-4-(1-pyrrolidinyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappokloridi-1,1-dioksidista ja 2-amino-4-metyyli-tiatsolista.

Sulamispiste: 177°C.

b) N-(4-etyyli-2-tiatsolyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,1-e/- 1.2- tiatsiini-3-karboksamidi-1,1-dioksidi ________ 2-metyyli-4-(1-pyrrolidinyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappokloridi-1,1-dioksidista ja 2-amino-4-etyyli-tiatsolis-ta.

Sulamispiste: 194 - 195°C.

c) 4-hydroksi-2-metyyli-N- (5-metyyli-!2-tiertäsolyyli.)-2H-nafto/2,1-e/- 1.2- tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dloksidi_ 2-metyyli-4-(1-pyrrolidinyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappokloridi-1,1-dioksidista ja 2-amino-5-metyyli-tiatso- lista.

Sulamispiste: 249 - 250°C (hajoaa) ksyleenistä.

d) N-(5-etyyli-2-tiatsolyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,1-e/- 1.2- tjatsiini-3-karboksamidi-lf1-dioksidi 2-metyyli-4-(1-pyrrolidinyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappokloridi-1,1-dioksidista ja 2-amino-5-etyyli-tiatso-lista.

Sulamispiste: 230°C (hajoaa) ksyleenistä.

e) N- (4,5-dimetyyli-2-tiatsolyyli) -4-hydroksi-2-met'yyli-2H-nafto- 2,1-e/-1,2-tiatsiini-3-karboksamidi-1,1-dioksidi_ 2-metyyli-4-(1-pyrrolidinyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappokloridi-1,1-dioksidista ja 2-amino-4,5-dimetyyli- 63 6001 1 tiatsolista.

Sulamispiste: 264 - 265°C (hajoaa) etyleenikloridista.

f) N-(4-etyyli-5-metyyli-2-tiatsolyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H- nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-1,1-dioksidi_ 2-metyyli-4-(1-pyrrolidinyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappokloridi-1,1-dioksidista ja 2-amino-4-etyyli-5-metyylitiatsolista.

Sulamispiste: 233 - 234°C (hajoaa) ksyleenistä.

g) N-(5-etyyli-4-metyyli-2-tiatsolyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H- nafto/2,1-e/-1,2-tiatsiini-3-karboksamidi-1,1-dioksidi_ 2-metyyli-4-(1-pyrrolidinyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappokloridi-1,1-dioksidista ja 2-amino-5-etyyli-4-me tyylitiatsolista.

Sulamispiste: 253 - 255°C (hajoaa) etanolista.

h) N- (2-bentsotiatsolyyli) -4-hydroksi-2-metyy:li-2H-nafto/2,-1-e/- 1, 2-tiatsiini-3-karboksamidi-1,1-dioksldi_ 2-metyyli-4-(1-pyrrolidinyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappokloridi-1,1-dioksidista ja 2-amino-bentsotiatsolista. Sulamispiste: 262°C (hajoaa) ksyleenistä.

i) 4-hydroksi-2-metyyli-N-(4,5,6,7-tetrahydro-2-bentsotiatsolyyli)- 2H-nafto/2,l-e/-l/2-tiatslini-3-karboksamidi-1,1-dioksldi_ 2-metyyli-4-(1-pyrrolidinyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappokloridi-1,1-dioksidista ja 2-amino-4,5,6,7-tetra-hydrobentsotiatsolista.

Sulamispiste: 255 - 257°C (hajoaa) etyleenikloridista.

j) N-(5,6-dihydro-7H-tiopyrano/4,3-d/tiatsol-2-yyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatslinl-3-karboksamidi-l,1-dioksidi 2-metyyli-4-(1-pyrrolidinyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappokloridi-1,1-dioksidista ja 2-amino-5,6-dihydro-7H-tiopyrano/4,3-d/tiatsolista.

Sulamispiste: 255°C (hajoaa) ksyleenistä.

6< 6001 1 k) 4-hydroksi-2-metyyli-N-(3-metyyli-5-isotiatsolyyli)-2H-nafto- 2, 2-tiatsiini-3-karboksamidi-l/1-dioksidi_ 2-metyyli-4-(1-pyrrolidinyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappokloridi-1/1-dioksidista ja 5-amino-3-metyyli- isotiatsolista.

Sulamispiste: 268°C (hajoaa) etyleenikloridista.

l) 4-hydroksi-2-metyy li-N- (1,3,4-tiaiiatsolyyli-2-) -2H-nafto/2,l-e/-l, 2- tiatsiini-3-karboksamidi-1,1-dioksidi_ 2-metyyli-4-(1-pyrrolidinyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappokloridi-1,1-dioks idis ta j a 2-amino-1,3,4-tiadi atsolis-ta.

Sulamispiste: 217 - 219°C (hajoaa) etyleenikloridi/etyyliasetaatista.

m) 4-hydroksi-2-metyyli-N-(5-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli)-2H- nafto/2,l-e/-l/2-tiatsiini-3-karboksamidi-l>1-dloksidi_ 2-metyyli-4-(1-pyrrolidinyyli)-2H-nafto/2/l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappokloridi-l,1-dioksidistä ja 2-amino-5-metyyli-l,3,4-tiadiatsolista.

Sulamispiste: 252 - 255°C (hajoaa) etanolista.

n) 4-hydroksi-2-metyyli-N-(5-metyyli-3-isoksatsolyyli)-2H-nafto- 2,l-e/-l,2-tiatslini-3-karboksamidi-1,1-dioksidi_ 2-metyyli-4-(1-pyrrolidinyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappokloridi-1/1-dioksidista ja 3-amino-5-metyyli-isoksatsolista.

Sulamispiste: 253°C.

Esimerkki 58 2-etyyli-4-hydroksi-N-fenyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-1/1-dioksidi_

Valmistetaan esimerkin 55 mukaisesti 2-etyyli-4-(l-pyrrolidinyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappokloridi-1,1-dioksi-dista ja aniliinista 46 % saannolla teoreettisesta.

Sulamispiste: 245 - 247°C etyleenikloridi/petrolieetteristä.

„ 60011

O D

Lähtöyhdisteet valmistetaan seuraavien välivaiheiden kautta: a) 2-etyyli-4-(1-pyrrolidinyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-l,1- dioksidi_ 2 g (7,3 millimoolia) 2-etyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-4(3H)-oni-1,1-dioksidia, 1,04 g (14,6 millimoolia) pyrrolidiinia ja 200 mg p-tolueenisulfonihappoa kuumennetaan 24 tuntia refluksoiden 100 ml:ssa bentseeniä käyttäen vedenerotinta. Tämän jälkeen lisätään vielä 1,04 g (14,6 millimoolia) pyrrolidiinia ja edelleen 200 mg p-tolueenisulfonihappoa ja reaktioseosta kuumennetaan vielä 24 tuntia samalla tavoin. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos haihdutetaan ja uutetaan useita kertoja eetterillä. Yhdistetyt eetteriuutteet pestään kaksi kertaa vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Kiteyttämällä uudelleen metanolista saadaan 1,2 g (50 % teoreettisesta) haluttua enamii-nia;

Sulamispiste: 115 - 117°C.

b) 2-etyyli-4-(1-pyrrolidinyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3- karboksyylihappokloridi-l,1-dioksidl_

Valmistetaan esimerkin 55b mukaisesti 2-etyyli-4-(1-pyrrolidinyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-l,1-dioksidista ja fosgeenista tetra-hydrofuraaniliuoksena.

Esimerkki 59 4-hydroksi-2-metyyli-N-(2-tiatsolyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini- 3-karboksamidi-l,1-dioksidin natriumsuola_

Suspensioon, joka sisältää 1,94 g (5 millimoolia) 4-hydroksi-2-metyyli-N-(2-tiatsolyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboks-amidi-1,1-dioksidia 3Q ml:ssa metanolia, lisätään liuos, jossa on 0,2 g (5 millimoolia) natriumhydroksidia 20 mlrssa metanolia, ja annetaan seistä 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan ja tähän lisätään eetteriä. Kiteet erotetaan suodattamalla ja kuivataan tyhjiössä: 1,9 g (93 % teoreettisesta), sulamispiste: 2 30°C (hajoaa) .

Esimerkki 60 66 6 0 01 1 4-hyroksi-2-metyyli-N-(4-metyyli-2-pyridyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-lf1-dioksidin natriumsuola_ 1,9 g:aan (4,8 millimoolia) 4-hydroksi-2-metyyli-N-(4-metyyli-2-pyridyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidia lisätään liuos, jossa on 0,192 g (4,8 millimoolia) natriumhydroksidia 75 ml:ssa metanolia. Reaktioseosta sekoitetaan 3 tuntia 30°C:ssa, haihdutetaan ja lisätään eetteriä. Kiteet erotetaan suodattamalla ja kuivataan tyhjiössä: 2,0 g (99,7 % teoreettisesta).

Sulamispiste: hajoaa 218 - 220°C:ssa.

Esimerkki 61 4-hydroksi-2-metyyli-N-(2-tiatsolyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini- 3- karboksamidi-1,1-dioksidin sykloheksyyliamiinlsuola_ 0,5 g (1,5 millimoolia) 4-hydroksi-2-metyyli-N-(2-tiatsolyyli)-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidia suspendoidaan 10 ml:aan metanolia ja lisätään 0,15 g (1,5 millimoolia) sykloheksyyli-amiinia. Suurin osa syntyneestä liuoksesta haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös hierretään asetonin kanssa. Saadut kiteet erotetaan suodattamalla ja pestään pienellä määrällä asetonia ja eetterillä: 0,55 g (76 % teoreettisesta) kiteitä, joiden sulamispiste: 205 - 207°C.

Esimerkki 62 N-(4-fluori fenyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,1-e/-1,2-tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidi_

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 61 % saannolla teoreettisesta 4- hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappo-n-butyyliesteristä (sulamispiste: 115°C hiilitetrakloridi/etyyli-alkoholista) ja 4-fluorianiliinista ksyleenissä (reaktioaika 48 tuntia).

Sulamispiste: 284 - 285°C (hajoaa) ksyleenistä.

67 60011

Esimerkki 63 N-(4-fluorifenyyli)-4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiat-siini-3-karboksamidi-l/1-dioksidi_

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 4-hydroksi-2-metyyli-2H-nafto-/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappobentsyyliesteristä (sulamispiste 159 - 161°C hiilitetrakloridi/etyylialkoholista) ja 4-fluori-aniliinista ksyleenissä (reaktioaika: 48 tuntia) 72 % saannolla teoreettisesta.

Sulamispiste: 284 - 285°C (hajoaa) ksyleenistä.

Uudet yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan työstää farmaseuttista käyttöä varten, mahdollisesti yhdistelmänä muiden yleiskaavan I mukaisten tehoaineiden kanssa, tavanomaisiksi farmaseuttisiksi käyttömuodoiksi. Yksittäisannos on 10 - 250 mg, parhaiten 25 - 100 mg; päiväannos on 25 - 500 mg, parhaiten 50 - 250 mg.

Claims

68 6 0 01 1 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa antiflogistisia ja verihiutaleiden aggregoitu-mista estäviä 4-hydroksi -2H-naf to/2 ,l-e/-l, 2-ti.atsi i ni-3-karboksami-di.-l, 1-dioksi.de ja, joiden yleiskaava on OH NH—*Ar (i) /1¾¾. JL — R. (f J*5* jossa on vetyatomi tai metyyli- tai etyyliryhmä, Ar on fenyyli-, 3-kloori.fenyyli-, 3-bromifenyyli-, 2-fluorifenyy- li-, 3-fluorifenyyli-, 4-fluorifenyyli-, 3-tolyyli-, 2-metoksi-fenyyli-, 3-metoksifenyyli-, 2-pyridyyli-, 4-metyyli-2-pyridyyli, 6-metyyli-2-pyridyyli-, 3-hydroksi-2-pyridyyli-, 3-pyridyyli-, 4- pyridyyli-, 6-kloori-3-pyridatsinyyli-, 2-pyratsinyyli-, 6-kloori - 2-pyratsinyyli-, 6-kloori-4-pyrimidinyyli -, 2-ti.atso-lyyli-, 4-metyyli-2-tiatoslyyli-, 4-etyyli-2-tiatsolyyli-, 5- metyyli-2-ti.atsolyyli-, 5-etyyli-2-tiatsolyyli-, 4,5-di-metyyli -2-tiatsolyyli-, 4-etyyli-5-metyyli.-2-ti atsolyyli -, 5-etyyli-4-metyyli-2-tiatsolyyli-, 2-bentsotiatsolyyli-, 4,5,6,7-tetrahydro-2-bentsotiatsolyyli-, 5,6-dihydro-7H-tiopyrano-/4,3-d/ tiatsol-2-yyli-, 3-metyyli-5-isotiatsolyyli-, 1,3,4-ti.adiatso-lyyli-, 5-metyyli-l,3,4,-tiadiatsol-2-yyli- tai 5-metyyli-3-isok-satsolyyli-ryhmä, ja niiden fysiologisesti sopivia suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan II mukainen 4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini- 3-karboksyylihappoesteri-l,1-dioksidi 69 6001 1 OH ^ CO - O - R-sr N/ x/ 3 " Rl (II) jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, ja R^ on 1-6-hiiliatominen alkyy-liryhmä tai 7-10-hiiliatominen aralkyyliryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisten aromaattisten amiinien kanssa NH2 - Ar (III) jossa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä, indifferenteissä orgaanisissa liuottimissa tai yleiskaavan III mukaisen amiinin ylimäärässä lämpötiloissa välillä 60 ja 200°C, tai b) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R1 tarkoittaa metyyli- tai etyyliryhmää, yleiskaavan IV mukainen 4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksyyli-happoamidi-1,1-.dioksidi OH - NH - AT (IV) /L /N - H fj S02 jossa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan vedessä tai orgaanisessa liuottimessa emäksien läsnäollessa lämpötiloissa välillä 0 ja 80°C yleiskaavan V mukaisten alkyylihalogenidien kanssa R1‘ - Hal (V) 6001 1 70 jossa R^' on metyyli- tai etyyliryhmä, ja Hai on halogeeniatomi, tai c) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa on vetyatomi, ja Ar on fenyyli-, 3-kloorifenyyli-, 3-bromifenyyli-, 2-fluorifenyyli-, 3-fluorifenyyli-, 4-fluorife-nyyli-, 3-tolyyli-, 2-metoksifenyyli- tai 3-metoksifenyyliryhmä, suoritetaan emäksen katalysoima toisiintumisreaktio vedettömässä orgaanisessa liuottimessa lämpötiloissa välillä 30 ja 120°C yleiskaavan VI mukaisessa 3-okso-nafto/2,l-c^isotiatsoliini-2-etikka-happoaryyliamidi-1,1-dioksidissa O ] |T^ /N-CH2-CO-NH-Ar' |j/^5V^®02 (VI) jossa Ar' on fenyyli-, 3-kloorifenyyli-, 3-bromifenyyli-, 2-fluorife-nyyli-, 3-fluorifenyyli-, 4-fluorifenyyli-, 3-tolyyli-, 2-metoksi-fenyyli- tai 3-metoksifenyyliryhmä, tai d) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R^ on metyyli- tai etyyliryhmä, ja Ar on fenyyli-, 3-kloorifenyyli-, 3-bromifenyyli-, 2-fluorifenyyli-, 3-fluori- fenyyli-, 4-fluorifenyyli-, 3-tolyyli-, 2-metoksifenyyli- tai 3-metoksifenyyliryhmä, yleiskaavan VII mukainen 2H-nafto/2,1-e/- 1,2-tiatsiini-4(3H)-oni-1,1-dioksidi 6001 1 71 O - R^ |j jj so2^ (VII) k. // jossa ' on metyyli- tai etyyliryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan VIII mukaisten isosyanaattien kanssa Ar' - N = C = O (VIII) jossa Ar' on fenyyli-, 3-kloorifenyyli-, 3-bromifenyyli-, 2-fluorifenyyli-, 3-fluorifenyyli-, 4-fluorifenyyli-, 3-tolyyli-, 2-metoksifenyyli-tai 3-metoksifenyyliryhmä, emäksen läsnäollessa tai Grignard-reagens-sin läsnäollessa lämpötiloissa välillä -20 ja + 150°C, tai e) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa on vetyatomi, ja Ar on fenyyli-, 3-kloorifenyyli-, 3-bromifenyyli-, 2-fluorifenyyli-, 3-fluoriffenyyli-, 4-fluorifenyyli-, 3-tolyyli-, 2-metoksifenyyli- tai 3-metoksifenyyliryhmä, yleiskaavan IX mukaisista 2-bentsyyli-4-hydroksi-2H-nafto/2,l-e/-l,2-tiatsiini- 3-karboksamidi-l,1-dioksideista CO-NH-Ar' | I (IX) JL JX -C,H, 2 6 5 jossa Ar' on fenyyli-, 3-kloorifenyyli-, 3-bromifenyyli-, 2-fluorifenyyli-, 3-fluorifenyyli-, 4-fluorifenyyli-, 3-tölyyli-, 2-metoksifenyyli-tai 3-metoksifenyyliryhmä, poistetaan bentsyyliryhmät hydrogenolyyt-tisesti jalometallikatalyyttien avulla käyttämällä inerttiä orgaanista liuotinta, tai 6001 1 72 f) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa on metyyli- tai etyyliryhmä, ja Ar tarkoittaa samaa kuin edellä, yleiskaavan X mukainen enamiinihappokloridi ' '· / * R. RC
4 V / 5 N N' / COHal JL N - R ' (XI kk jossa R^' on metyyli- tai etyyliryhmä, Hai on halogeeniatomi, ja R^ ja R^ tarkoittavat 1-3-hiiliatomisia alkyyliryhmiä tai yhdessä niiden välissä sijaitsevan typpiatomin kanssa piperidino-, pyrrolidino-, morfolino- tai N-metyylipiperatsinoryhmää, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisten aromaattisten amiinien kanssa NH2 - Ar (III) jossa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä, inerteissä, orgaanisissa liuotti-missa, lämpötiloissa välillä -40 ja +80°C yleiskaavan Xa mukaisiksi enamiinikarboksamideiksi * 9 R. Rc \ / CO-NH-Ar ^-Rl· (Xa) Ij s 2 73 6001 1 ja sen jälkeen jälkimmäinen hydrolysoidaan happojen avulla vedessä tai proottisessa liuottimessa tai tällaisten liuottimien ja veden seoksissa yleiskaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, ja haluttaessa muunnetaan näin saadut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet tämän jälkeen suoloikseen epäorgaanisten tai. orgaanisten emästen kanssa. 74 6 0 01 1