FI58643B - Foerfarande foer framstaellning av 3-7-acylamido-desacetoxicefalosporansyror - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 3-7-acylamido-desacetoxicefalosporansyror Download PDFInfo
- Publication number
- FI58643B FI58643B FI2271/72A FI227172A FI58643B FI 58643 B FI58643 B FI 58643B FI 2271/72 A FI2271/72 A FI 2271/72A FI 227172 A FI227172 A FI 227172A FI 58643 B FI58643 B FI 58643B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- trimethylsilyl
- mmol
- bis
- sulfoxide
- Prior art date
Links
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 99
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 47
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 46
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 33
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 claims description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 14
- 239000002210 silicon-based material Substances 0.000 claims description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyl)urea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)N[Si](C)(C)C MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QHUOBLDKFGCVCG-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N(C)[Si](C)(C)C QHUOBLDKFGCVCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 6
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical group [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 5
- BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=NC(Cl)=C2C=C1 BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N(C)C(=O)C(F)(F)F MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- FFTLEZMCZZAUQJ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dinitroacetonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C(C#N)[N+]([O-])=O FFTLEZMCZZAUQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 3
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZMZMWZJOEIWLQL-UHFFFAOYSA-N 1-[bis(ethylsulfonyl)methylsulfonyl]ethane Chemical compound CCS(=O)(=O)C(S(=O)(=O)CC)S(=O)(=O)CC ZMZMWZJOEIWLQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)O\C(C(F)(F)F)=N\[Si](C)(C)C XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N 0.000 claims description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical group [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- VGRFVJMYCCLWPQ-UHFFFAOYSA-N germanium Chemical compound [Ge].[Ge] VGRFVJMYCCLWPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 2
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- JHRFTUUPRRIVKE-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene-1,1,2,3,3-pentacarbonitrile Chemical compound N#CC(C#N)C(C#N)=C(C#N)C#N JHRFTUUPRRIVKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MCAHWIHFGHIESP-UHFFFAOYSA-N selenous acid Chemical compound O[Se](O)=O MCAHWIHFGHIESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004319 trichloroacetic acid Drugs 0.000 claims 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 69
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 66
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 63
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 63
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical group CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002585 base Substances 0.000 description 22
- 229940043232 butyl acetate Drugs 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- 238000006049 ring expansion reaction Methods 0.000 description 14
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 13
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- BKFNEOXRGFXAML-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.CC1=CC=CC=N1 BKFNEOXRGFXAML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 11
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 7
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical group CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-4,7-dioxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4$l^{4}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2=O)(C)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000012009 microbiological test Methods 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- 150000003377 silicon compounds Chemical class 0.000 description 5
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylpyridine Chemical group CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OMSBSIXAZZRIRW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC=N1 OMSBSIXAZZRIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FVVXWRGARUACNW-UHFFFAOYSA-N 3-methylisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=NC(C)=CC2=C1 FVVXWRGARUACNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- MLFHJEHSLIIPHL-UHFFFAOYSA-N isoamyl acetate Chemical compound CC(C)CCOC(C)=O MLFHJEHSLIIPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 4
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- SMUQFGGVLNAIOZ-UHFFFAOYSA-N quinaldine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C)=CC=C21 SMUQFGGVLNAIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DNPOVSLJNLLGMA-SJUANORRSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-4,7-dioxo-6-[(2-phenoxyacetyl)amino]-4$l^{4}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2=O)(C)C)C(O)=O)C(=O)COC1=CC=CC=C1 DNPOVSLJNLLGMA-SJUANORRSA-N 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HYBDSXBLGCQKRE-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-dichlorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl HYBDSXBLGCQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 3
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical class S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 Chemical compound COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 3
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 3
- CFXQEHVMCRXUSD-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-Trichloropropane Chemical compound ClCC(Cl)CCl CFXQEHVMCRXUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylpyridine Chemical group CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIALIKXMLIAOSN-UHFFFAOYSA-N 2-Propylpyridine Chemical group CCCC1=CC=CC=N1 OIALIKXMLIAOSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpyridine Chemical group CCC1=CC=CC=N1 NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTBDAFLSBDGPEA-UHFFFAOYSA-N 3-Methylquinoline Natural products C1=CC=CC2=CC(C)=CN=C21 DTBDAFLSBDGPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1 ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVZRCNQLWOELDU-UHFFFAOYSA-N 4-Phenylpyridine Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=NC=C1 JVZRCNQLWOELDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXVYLFHTJZWTRF-UHFFFAOYSA-N Ethyl isobutyl ketone Chemical compound CCC(=O)CC(C)C DXVYLFHTJZWTRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021623 Tin(IV) bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- PQLAYKMGZDUDLQ-UHFFFAOYSA-K aluminium bromide Chemical compound Br[Al](Br)Br PQLAYKMGZDUDLQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQIHMSVIAGNIDM-UHFFFAOYSA-N benzoyl bromide Chemical compound BrC(=O)C1=CC=CC=C1 AQIHMSVIAGNIDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- UCKORWKZRPKRQE-UHFFFAOYSA-N bromo(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Br)(CC)CC UCKORWKZRPKRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N chloric acid Chemical compound OCl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940005991 chloric acid Drugs 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 229940117955 isoamyl acetate Drugs 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000013048 microbiological method Methods 0.000 description 2
- KSEMETYAQIUBQB-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylmethanesulfonamide Chemical compound CCN(CC)S(C)(=O)=O KSEMETYAQIUBQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QYHFIVBSNOWOCQ-UHFFFAOYSA-N selenic acid Chemical compound O[Se](O)(=O)=O QYHFIVBSNOWOCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- AIFMYMZGQVTROK-UHFFFAOYSA-N silicon tetrabromide Chemical compound Br[Si](Br)(Br)Br AIFMYMZGQVTROK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VJHDVMPJLLGYBL-UHFFFAOYSA-N tetrabromogermane Chemical compound Br[Ge](Br)(Br)Br VJHDVMPJLLGYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSUXOVNWDZTCFN-UHFFFAOYSA-L tin(ii) bromide Chemical compound Br[Sn]Br ZSUXOVNWDZTCFN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LTSUHJWLSNQKIP-UHFFFAOYSA-J tin(iv) bromide Chemical compound Br[Sn](Br)(Br)Br LTSUHJWLSNQKIP-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- VYGSFTVYZHNGBU-UHFFFAOYSA-N trichloromethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(Cl)(Cl)Cl VYGSFTVYZHNGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMSVNDSDEZTYAS-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-1-chloroethane Chemical compound CC(Cl)Br QMSVNDSDEZTYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVYASGXIJVBVPY-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetyl bromide Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(Br)=O NVYASGXIJVBVPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLZNYOUPZVOAMY-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroacetic acid;2,2,2-trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF.OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl KLZNYOUPZVOAMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZEXWHKOMMASPA-UHFFFAOYSA-N 2-{[4-(1-methyl-4-pyridin-4-yl-1h-pyrazol-3-yl)phenoxy]methyl}quinoline Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C1=NN(C)C=C1C1=CC=NC=C1 AZEXWHKOMMASPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical group N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBOLXXRVIFGDTI-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpyridine Chemical compound C=1C=NC=CC=1CC1=CC=CC=C1 DBOLXXRVIFGDTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OHTHVEFHLWSGOL-UHFFFAOYSA-N COC(COCCOCCOCCOC)(CC)CC Chemical compound COC(COCCOCCOCCOC)(CC)CC OHTHVEFHLWSGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021600 Germanium(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003691 SiBr Inorganic materials 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKFIAYNBJNQVLS-UHFFFAOYSA-N [S].C1CSCN1 Chemical group [S].C1CSCN1 IKFIAYNBJNQVLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N benzoic anhydride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- QABCGOSYZHCPGN-UHFFFAOYSA-N chloro(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)Cl QABCGOSYZHCPGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- LIQOCGKQCFXKLF-UHFFFAOYSA-N dibromo(dimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(Br)Br LIQOCGKQCFXKLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUVPPTXIBVUIKL-UHFFFAOYSA-N dibromogermanium Chemical compound Br[Ge]Br DUVPPTXIBVUIKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002473 indoazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N iodosobenzene Chemical compound O=IC1=CC=CC=C1 JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSVMTHKYDGMXFJ-UHFFFAOYSA-N n,n'-bis(trimethylsilyl)methanediimine Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=N[Si](C)(C)C KSVMTHKYDGMXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- WSHJJCPTKWSMRR-RXMQYKEDSA-N penam group Chemical group S1CCN2[C@H]1CC2=O WSHJJCPTKWSMRR-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- RIBFXMJCUYXJDZ-UHFFFAOYSA-N propanoyl bromide Chemical compound CCC(Br)=O RIBFXMJCUYXJDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000002940 repellent Effects 0.000 description 1
- 239000005871 repellent Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- XVQUFDGEWRREDR-UHFFFAOYSA-N silylsulfinylsilane Chemical compound [SiH3]S([SiH3])=O XVQUFDGEWRREDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- OWNZHTHZRZVKSQ-UHFFFAOYSA-N tribromo(sulfanylidene)-$l^{5}-phosphane Chemical compound BrP(Br)(Br)=S OWNZHTHZRZVKSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N triglyme Chemical compound COCCOCCOCCOC YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- UXVOMHPBSSIGNQ-UHFFFAOYSA-I tungsten(v) bromide Chemical compound Br[W](Br)(Br)(Br)Br UXVOMHPBSSIGNQ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/08—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
- C07D501/10—Preparation by forming the ring or condensed ring systems from compounds containing the penicillin ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Γ. "Ζ1·-ΤΊ Γ_, .... KU U LUTUSJ ULKAISU C Ο ϋ Λ Ύ Β ί11) utläggningsskmft 5864 3 C (45) Patentti myönnetty 10 03 1931 Patent me d de la t ^ ^ (51) Kv.lk.^lnt.CI? C 0? D 501/10 2271/72 SUOM I —Fl N LAN D (21) PWenttlhakemus — Pmnuraeknlnt (22) Hekemlspilvi—Ansöknlnjsdsg l6.08.72 (23) Alkuptivl — Gllti|h*tsdi{ l6.08.72 (41) Tullut luikituksi — Bllvlt offtntllf 18.02.73
Patentti· j. rekl.terlh.IUtu. NlhUvIMptnoe |. kuuLJullulem pvm.- ,, ftn
Patent· och regi(tentyrei<en ' ' Aratku utlagd och utl.ikrffttn publktrad ·χχ ·ou (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus —Begird prlorltet 1T · 08.71 21.12.71 Iso-Britannia-Storbritannien(GB) 38637/71, 59516/71 (71) Gist-Brocades N.V. , 1, Wateringseweg, Delft, Hollanti-Holland(NL) (72) Jan Verweij,Leiden, Hong Sheng Tan, Bleisvijk, Hermanus Jacobus Kooreman, Delft, Hollanti-Holland(NL) (7*0 Berggren Oy Ab (5^) Menetelmä Δ^-7-asyyliamido-desasetoksikefalosporaanihappojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av Δ^-7-acylamido-desacetoxi-cefalosporansyror Tämä keksintö koskee uutta menetelmää A3-7-asyyliamido-desasetoksikefalosporaanihappojen valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava: R, - CH - CH CH~
III III
- N Λ - CH, ίοογ jossa R-^ tarkoittaa asyyliamidoryhmää ja Y tarkoittaa vety- tai alkalimetalliatomia, muuttamalla vastaavia 6-asyyliamidopenisil-laanihapposulfoksideja.
Keksinnön mukainen menetelmä on tunnettu siitä, että 6-asyy-liamidopenisillaanihapposulfoksidi, jolla on yleinen kaava: A /oh>
Ri - CH - CH C^ IV
1 I Ιχ°«3
C - N-CH J
S 1
0 COOY
2 58643 jossa R-j_ ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan halogenidin kanssa, jolla on yleinen kaava R2 - Hai jossa Hai tarkoittaa halogeeniatomia ja R2 tarkoittaa ryhmää, jolla on jokin seuraavista kaavoista: R3\ R3\ V\ R3\
Mi- R4 - M, - R4* "si ” R4 >M3 - R7 - 5 ’ V r5/ r5,x r^7 0 R6
V VIA VIB VII VIII
joissa kaavoissa Rj, R^’, R^, R^», R^, r5' ja Rg tarkoittavat bromiatomia, tai R^ ja Rg tarkoittavat yhdessä happi- tai rikki-atomia, tai R^', R4 ’ ja R^' tarkoittavat metyyli- tai etyyliryh-miä, Ry tarkoittaa metyyli- tai etyyliryhmää, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla klooriatomilla, tai fenyyliryhmää, Mi tarkoittaa boori-, alumiini- tai fosforiatomia, M2 tarkoittaa germanium- tai tina-atomia, ja M^ tarkoittaa fosfori- tai volframi-atomia, tai fosgeenin, tionyylihalogenidin, oksalyylibromidin tai p-tolueenisulfonyylikloridin kanssa, ja saatu suojattu 6-asyyli-amido-penisillaanihapposulfoksidi tai kaavan tv mukainen 6-asyyli-amido-penisillaanihapposulfoksidi lämmitetään kuivassa inertissä orgaanisessa liuottimessa enintään l60°C:een yhdessä vedettömän hapon kanssa, jona on bromivety, kloorivety, p-tolueenisulfoni-happo, väkevä rikkihappo, jodivety, perkloorihappo, perjodihappo, typpihappo, kloorihappo, jodihappo, seleenihappo, bromietikkahappo, trikloorietikkahappo, trifluorietikkahappo, trikloorimetyylisul-fonihappo, trifluorimetyylisulfonihappo, naftaleenisulfonihappo, oksaalihappo, pikriinihappo, tris(etyylisulfonyyli)metaani, penta-syanopropeeni, tetrasyanopropeeni, pentasyanosyklopentadieeni, tetrasyanosyklopentadieeni, trisyanosyklopentadieeni tai dinitro-asetonitriili, ja 2-7 ekvivalentin kanssa piipitoista yhdistettä, jonka on N,0-bis(trimetyylisilyyli)-asetamidi, N,N’-bis(trimetyy-lisilyyli)karbamidi, heksametyylidisilatsaani, Ν,Ο-bis(trimetyyli-silyyli)trifluoriasetamidi, N,N’-bis(trimetyylisilyyli)karbodi-imidi, N-metyyli-N-(trimetyylisilyyli) asetamidi tai N-metyyli-N-(trimetyylisilyyli)trifluoriasetamidi, ja saatu yhdiste hydrolysoidaan in situ ja näin muodostunut Δ^-7-asyyliamido-desasetoksi- 5 58643 kefalosporaanihappo eristetään sellaisena tai alkalimetalli-suolana.
Edellä esitetyssä menetelmässä valmistettavat kefalosporiinit ovat yhdisteitä, jotka sisältävät alla olevan kaavan II mukaisen "kefam"-rakenteen, kun taas lähtöaineena käytetyt penisilliinit sisältävät kaavan I mukaisen "penamM-rakenteen.
1 1
S S
6 5/ \ 2 7 6/ \2 - CH-CH CH0 - CH-CH ΌΗ-
III III
0 = C - N-CH0 0 = C - N CH0 7 4 3 8 5\^ y 3 2 CH0
I 4 d II
"Xefem" tarkoittaa rengasrakennetta II, jossa on kaksoissidos, jonka asema esitetään merkillä "Δ", jonka yläpuolella on numero, joka tarkoittaa sitä alhaisemman numeron omaavaa hiiliatomia, johon kaksoissidos on yhdistetty.
Viime aikoina on kohdistettu paljon mielenkiintoa Δ^-kefalo-sporiinien valmistukseen, joilla on antibioottinen aktiivisuus, penisilliineistä. Niinpä esim. US-patentissa n:o 3 275 626 "Penicillin conversion via Sulfoxide" on esitetty, että 7-amino-kefam- ja -kefem-johdannaisia voidaan valmistaa kuumentamalla analogisia 6-aminopenisillaani-sulfoksidijohdannaisia liuoksessa lämpötiloihin n. 80-175°C happamissa olosuhteissa, jota voidaan edistää esim. etikkahappoanhydridin tai tolueeni-p-sulfonihapon avulla.
Tämä tunnettu menetelmä, joka käsittää kuumentamisen happamissa olosuhteissa, aikaansaa heterosyklisen rakenteen uudelleenjärjestymisen, josta on seurauksena penisillaani-sulfoksidin tiatsoli-diinirenkaan laajeneminen ja mm. tiatsiinirenkaan muodostuminen, joka on kefalosporiini-yhdisteiden eräs rakenneosa. Useilla tällaisilla kefalosporiiniyhdisteillä on käyttökelpoisia antibioottisia ominaisuuksia ja ne ovat tämän johdosta erittäin tärkeitä terapeuttisia aineita.
Kun edellä mainitussa US-patentissa kuvattu renkaan laajen-tamiskäsittely suoritetaan käyttäen 6-substituoitua amino-penisil-laani-happo-sulfoksidia, so. yhdistettä, jolla on kaava I, jossa asyyliamidoryhmä R-CO- on kiinnittynyt 6-asemaan, R on oleellisesti mikä hyvänsä orgaaninen radikaali, joka on tunnettu penisil-laanikemiassa, happi on liittynyt rikkiatomiin, kaksi metyyliryh- 58643 mää on liittynyt 2-hiiliatomiin ja karboksi-ryhmä on liittynyt
3- hiiliatomiin tai käytettäessä tämän hapon suolaa, on todettu, että 6-amino-penisillaanihappolähtöaine dekarboksyloituu kefalo-sporiinin muodostumisen aikana ja tästä seurauksena ei kefalospo-riinituotteessa mikään karboksiryhmä ole liittynyt rakenteen II
4- hiiliatomiin mikä on vaatimuksena antibioottisesti käyttökelpoisten kefalosporiini-yhdisteiden valmistamiseksi. Käytettäessä kuitenkin tällaisten 6-substituoitujen aminopenisillaanihappo-sulf-oksidien estereitä, esim. alkyyli,sykloalkyyli- tai fenyylieste-reitä lähtöaineina, tapahtuu renkaan laajeneminen kefalosporiini- . . . . 3 yhdisteeksi mainitun US-patentin mukaisesti tyydyttävästi ja Δ - kefemtuotteissa on esteröity karboksiryhmä, joka on liittynyt hiili-atomiin 4. Täten edellä mainitusta US-patentista ilmenee, että haluttaessa saada kefalosporiineja, joissa vapaa karboksi-ryhmä on kiinnittynyt hiiliatomiin n:o 4, on lähtöaineena käytetyn 6-subs-tituoidun aminopenisillaanihappo-sulfoksidin karboksiryhmä ensin esteröitävä hiilivetyradikaalin kanssa alustavassa erillisessä vaiheessa ja kefalosporäänituotteissa oleva esteröimisradikaali on poistettava renkaan laajenemisreaktion jälkeen esim. hydrolysoimalla tai katalyyttisen hydrauksen avulla. Tämä menetelmä, joka vaatii 6-aminopenisillaanihapon hiilivetyesterin alustavan erillisen muodostamisen (so, esterin, jossa COO-ryhmä on yhtynyt hiilivetyyn esim. metyyli- tai bentshydryyli- tai substituoitu hiilivetyradi-kaali hiiliatomin välityksellä) tekee välttämättömäksi ainakin yhden välituotteen erottamisen ja eristämisen ja on tästä johtuen tässä suhteessa epäedullinen.
Saksalaisessa patenttihakemuksessa 2 011 376 on myös esitetty menetelmä, jonka mukaan penisillaanihapposulfoksidiesterit muutetaan vastaaviksi desasetoksikefalosporaanihappoestereiksi tiettyjen katalysaattorien läsnäollessa. Tässä menetelmässä on samat haitat kuin edellä selostetussa menetelmässä, sillä estereiden käyttö vähentää saatavia saantoja.
Suomalaisessa patenttijulkaisussa 55 205 on ensimmäisen kerran esitetty menetelmä, jolla samanlainen konversio on saatu aikaan lähtemällä vapaassa happomuodossa olevista penisilliinisulfoksideis-ta, jolloin saadaan suoraan vastaavat desasetoksikefalosporaaniha-pot ja täten vältetään edellä mainitut estereiden valmistamiseen ennen reaktiota ja niiden uudelleen poistamiseen reaktion jälkeen kohdistuvat lisäreaktiovaiheet.
yainitussa suomalaisen patenttijulkaisun mukaisessa menetelmässä käytetään ylimäärin typpipitoista emästä ja tiettyjä pii-halo-geeniyhdisteitä. Kyseinen menetelmä eroaa siis selvästi tämän 5 58643 keksinnön mukaisesta menetelmästä, jossa käytetään vedetöntä happoa piipitoisten yhdisteiden läsnäollessa, jotka kaikki sisältävät pii-typpi-sidoksen. On todettu, että näiden reaktiokomponenttien käyttö antaa tuloksena huomattavasti parempia saantoja kuin on ollut mahdollista saada suomalaisessa patenttijulkaisussa kuvatulla menetelmällä.
Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetyt piipitoiset yhdisteet on kuvattu saksalaisessa patentissa 1 9^2 45^, vaikkakin niitä siinä käytetään ensisijaisesti silyloimiseineina. Saksalaisesta patentista käy ilmi, että silylointi on suoritettava erittäin varovaisesti, ts. liuottimissa, joissa ei ole Zerewitinoff-vetyä, ja jopa ilman kosteus on huolellisesti suljettava pois.
Tähän nähden on yllättävää, että vastaavia piipitoisia yhdisteitä voidaan käyttää tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä pääasiallisella tarkoituksella poistaa renkaan laajentaroisreaktiossa syntynyt vesi, ja sitä suuremmalla syyllä koska näitä yhdisteitä käytetään hapon läsnäollessa.
Keksinnön mukaisen kefalosporaanihappojen valmistusmenetelmän avulla vältetään penisillaanihapposulfoksidin dekarboksyloituminen ja voidaan välttää edellä mainittu haitta, koska koko reaktiokäsit-tely voidaan suorittaa yhdessä vaiheessa ja yhdessä astiassa, jolloin on sopivampaa ja helpompaa suorittaa käsittely kuin aikaisemmin tunnetussa menetelmässä ja jolloin voidaan saada hyvällä saannolla suoraan Δ^-kefem-yhdisteitä, jotka ovat käyttökelpoisia antibiootteja.
Keksinnön mukaisella menetelmällä aikaansaadaan 6-substituoi-tujen amino-penisillaanihappo-sulfoksidien anhydridivälituotteiden muodostus,jotka voidaan hydrolysoida helposti pelkästään vedellä ja laajentaa niiden rengas Ä?-desasetoksikefalosporiineiksi (so. yhdisteiksi, joilla on rakenne II ja joissa metyyliryhmä on kiinnittynyt 3-hiiliatomiin, karboksiryhmä on kiinnittynyt 4-hiiliatomiin ja kaksoissidos on hiiliatomien 3 ja ^ välissä) hapon avulla silikoni-pitoisten yhdisteiden läsnäollessa, jotka kykenevät reagoimaan nopeasti veden kanssa, joka on muodostunut renkaan laajentamisen aikana ja jolloin saadaan neutraaleja tai emäksisiä tuotteita hydro-lyysin jälkeen.
Sellaisia reagensseja, joita voidaan käyttää keksinnön mukaisessa menetelmässä yleisen kaavan IV mukaisten lähtöaineiden karbok-syyliryhmän suojaamiseksi, ovat sellaiset, joilla on yleinen kaava V, VI, VII ja VIII ja joissa ne vapaat sidokset, jotka ovat kiinnittyneet atomeihin, joita on esitetty M-symboleilla, on tyydytetty ha-logeeniatomilla. Kun tällaiset reagenssit reagoivat 6-substituoidun aminopenisillaanihapposulfoksidin kanssa aikaansaadaan vetyatomin substituoiminen, joka atomi yhtyy reagenssin aktivoidun ryhmän (esim. halogeeniatomin) kanssa, jolloin muodostuu happo. Tätä happoa käytetään sitten happamana osana renkaan laajentamisreaktiossa. Esimerkkejä sellaisista yhdisteistä, joissa on yleisen kaavan V mukainen ryhmä, ovat yhdisteet, joita voidaan pitää happojohdan- 6 58643 naisina kuten BBr^, AlBr^, ja PBr^.
Esimerkkejä yhdisteistä, jotka sisältävät yleisen kaavan VI mukaisen ryhmän ja joita voidaan myös pitää happojohdannaisina, ovat sellaiset yhdisteet kuin (CgH^J^SiBr, (CH^)^SiCl, (CH^)^SiBr, GeBr^, SnBr^.
Muita kuin edellä mainittuja piipitoisia reagensseja, jotka ovat käyttökelpoisia lähtöaineen karboksyyliryhmän suojaamiseksi, esitetään niiden yhdisteiden luettelossa, joita on oltava läsnä renkaan laajennusreaktion aikana muodostuneen veden poistamiseksi, jotka aineet on lueteltu jäljempänä tässä selityksessä.
Esimerkkejä yleisen kaavan VII mukaisen ryhmän sisältävistä reagensseista ovat fosforihappojohdannaiset, kuten PBr^, POBr^, PSBr^ ja volframipitoiset yhdisteet, kuten WBr^.
Yhdisteet, jotka sisältävät yleisen kaavan VIII mukaisen ryhmän, ovat happojohdannaisia, kuten CHjCOBr, CgH^COBr, Cl^CCOBr, CljCCOCl, CH^COCl, C^COBr.
Näistä edullisista suojareagensseista on edullista käyttää sellaisia, jotka ovat hyvin tunnettuja ja kemiassa käytettyjä, kuten fosforitrihalogenidit, fosforipentahalogenidit, tri(alempi)alkyylihalo-geenisilaanit, di(alempi)alkyylidihalogeenisilaanit ja karboksyyli-happohalogenidit. Edullisimpia reagensseja ovat fosforipitoiset yhdisteet, kuten fosforitribromidi ja fosforipentabromidi ja piipitoi-set yhdisteet, kuten tri(alempi)alkyylibromisilaanit, esim. tri-metyylibromisilaani, di(alempi)alkyyli-dibromisilaanit, esim. dime-tyylidibromisilaani, N, 0-bis-(trialkyylisilyyli)asetamidit, esim. N,0-bis(trimetyylisilyyli)asetamidi.
Nykyisin edullisimmat karboksyyli-suojareagenssien moolisuh-teet kutakin moolia kohden 6-substituoitua amino-penisillaani-happosulfoksidia, ovat 1/4-2 ekvivalenttia reagenssia ja edullisesti 1/3-1 ekvivalentti. Termillä "yksiekvivalentti" tarkoitetaan rea-genssin moolien sitä lukumäärää, joka teoreettisesti tarvitaan suojaamaan bentsyylipenisillaanihapposulfoksidin yhden moolin karboksi-ryhmä.
Ryhmä R1 yleisissä kaavoissa III ja IV voi olla mikä hyvänsä ryhmä, joka on esitetty kefalosporiinien ja penisilliinien tai niiden analogien yhteydessä. Sopivia ryhmiä R^ yleisissä kaavoissa III ja IV ovat bentsyylioksikarbamoyyli, fenyyliasetamido, fenoksiase-tamido, 3-asetyyli-ureido, (3»5-dikloorisalisyyli)amino, 2-fenoksi-propioniamido, 2-fenoksibutyramido, 2-fenoksifenyyliasetamido, 5-metyyli-3-fenyyli-4-isoksatsolikarboksiamido, 1 58643 5- metyyli-3~(o-kloorifenyyli)-4-isoksatsolikarboksiamido, 5-metyyli- 3- (2,6-dikloorifenyyli)-4-isoksatsolikarboksiamido, 2,6-metoksita entsamido, 2-etoksi-l-naftamido, 2-(o-aminobentsamido)-fenyyli-asetamido-N-metyyli, 2-(2-amino-5-nitrobentsamido)-fenyyliasetamido-N-metyyli, N-bentsyyliformamido, N-metyyli-2-fenoksiasetamido, N-metyyli-2-fenyyliasetamido, N-etyyli-2-fenyyliasetamido, N-isobu-tyyli-2-fenoksiasetamido, 2-bentsylideeni-4,5-diokso-3-oksatsoli-dinyyli, 2-butyylimeripihkaiinido, 2,2-dimetyyli-5-okso-4-fenyyli-1-imidatsolidinyyliftaali-imido, a-amino-a-(1-sykloheksa-l,4-dienyyli)-asetamido, α-aminofenyyliasetamido, a-amino-2-tienyyliasetamido, 2-tienyyliasetamido, 3-tienyyliasetamido, 2-furyyliasetamido, 4-kloori-fenyyliasetamido, 3-bromifenyyliasetamido, 3-nitrofenyyliasetamido, 4- nitrofenyyliasetamido, 3-tri-fluorimetyyli-fenyyliasetamido, 4- ' syanofenyyliasetamido, 4-metyylitiofenyyliasetamido, 3-kloorifenyyli- tioasetamido, 2-bentsoduranyyliasetamido, bentseenisulfonamido, bentseenisulfonyyliasetamido, p-bromibentseenisulfonamido, ja 1-piperidinosulfonamido.
Haluttaessa saada sellaisia desasetoksikefalosporaanihappo-johdannaisia, joilla on yleinen kaava III, jossa on esimerkiksi α-aminofenyyliasetamido,on yleisen kaavan IV mukaisessa lähtöaineessa olevan vastaavan 6-substituoidun amino-penisillaanisulfoksidin vapaa aminoryhmä suojattava renkaan laajentamisen aikana esim. bentsyyli-oksikarbonyyliryhmällä, joka voidaan poistaa helposti myöhemmin, jolloin jäljelle jää vapaa aminoryhmä. Vapaa karboksyylihapporyhmä 6- asyylisivuketjussa voidaan suojata esim. esteröimällä, muodostamalla edullisesti happoanhydridi,jolloin kuluu lisää reagenssia, joka vastaa sen karboksyyliryhmän happoanhydridin muodostumisesta, joka on kiinnittynyt tiatsolidiinirenkaaseen.
Se piipitoinen yhdiste, jota on oltava reaktioseoksessa penamrakenteen renkaan laajentamisen aikana muodostuneen veden poistamiseksi, on Ν,Ο-bis(trimetyylisilyyli)asetamidi, N,0-bis(trimetyy-lisilyyli)trifluoriasetamidi, Ν,Ν-bis(trimetyylisilyyli)karbodi-imidi, N-metyyli-N-(trimetyylisilyyli)asetamidi, N,N’-bis(trimetyyli-silyyli)urea ja Ni-trimetyylisilyyli-N-metyylitrifluoriasetamidi.
Nämä piipitoiset yhdisteet aikaansaavat reagoidessaan veden kanssa neutraaleja yhdisteitä, jotka eivät vaikuta reaktion kulkuun tai Δ^-desasetoksikefalosporaanituotteen erottamiseen.
Edullinen piipitoinen yhdiste on lisäksi heksametyylidisi-latsaani. Tämä piipitoinen yhdiste aikaansaa reagoidessaan veden kanssa emäksisiä yhdisteitä.
8 58643 'Kaikkein edullisimpia tässä menetelmässä käytettyjä piipi-toisia yhdisteitä ovat Ν,Ο-bis(trimetyylisilyyli)asetamidi ja N,N,-bis(trimetyylisilyyli)karbamidi, jotka voivat reagoida erittäin nopeasti sen veden kanssa, joka on muodostunut renkaan laajentamisen aikana, jolloin muodostuu neutraaleja tuotteita vast, heksametyylidisiloksaania ja asetamidia tai ureaa, ja jolloin vältetään happoanhydridin funktion hajoaminen veden vaikutuksesta rengasta laajennettaessa.
Reaktioseokseen lisätyn piipitoisen yhdisteen määrän tulee olla sellaisen, että se poistaa täysin sen veden, joka on muodostunut käsittelyn aikana ja myös, mikäli välttämätöntä, silyloi etukäteen jokaisen vapaan karboksiryhmän alkuperäisessä penisil-liiniyhdisteessä. Täten lähdettäessä 6-substituoidusta aminopeni-sillaanihapposulfoksidista ja käytettäessä N,0-bis(trimetyylisilyyli)-asetamidia piiyhdisteenä, tarvitaan vähintään 1 1/2 mooliekvivalent-tia piiyhdistettä 1 moolia kohden penisillaanihapposulfoksidia, jolloin 1/2 moolia toimii silyylin luovuttajana karboksiryhmään ja loppuosa eliminoi muodostuneen veden. Lähdettäessä kuitenkin 6-subs-tituoidun aminopenisillaanisulfoksidin happoanhydridistä tarvitaan vähintään 1 mooli piiyhdistettä veden poistamiseksi. Edullisesti käytetään vähintään 2-4 mooliekvivalenttia piiyhdistettä kutakin moolia kohden penisilliinisulfoksidia.
Sellaisia happoja, joita voidaan käyttää keksinnön mukaisessa menetelmässä penam-renkaan laajenemisen aikaansaamiseksi, ovat ne, jotka eivät ole silyloituja tai eivät ole oleellisessa määrässä silyloituja sen piipitoisen yhdisteen vaikutuksesta, joka on lisätty reaktioseokseen käytetyissä reaktio-olosuhteissa. Sopivia happoja ovat bromivety-, kloorivety-, tolueeni-p-sulfoni ja väkevöity rikkihappo. Muita sopivia happoja voivat olla jodivetyhappo,perkloori-happo, perjodihappo, typpihappo, kloorihappo, jodihappo, seleeni-happo, bromietikkahappo, trikloorietikkahappo ja trifluorietikka-happo, trikloorimetyylisulfonihappo, trifluorimetyylisulfonihappo, naftaleenisulfonihappo, oksaalihappo, pikriinihappo, tris(etyyli-sulfonyyli)metaani, pentasyanopropeeni, tetrasyanopropeeni, pentasyano- 9 58643 syklopcntadiceni, tetrasyanosyklopontartieeni ja trisyanosyklopcntaclicc.·-ni ja dinitroasetonitriili, Eräs edullinen voimakas happo on bromivetyhappo.
Happo voidaan yhdistää sellaisenaan reaktioseokseen. Happo yhdistetään edullisesti typpipitoisen emäksen kanssa, jolloin muodostuu happoadditiosuola-kompleksi. Sopivia emäksiä ovat alifaattiset, sykloalifaattisetaromaattiset tai heterosykliset amiinit, esim. hek-sametyleenitetra-amiini , aniliini, difenyyliamiini , N-metyylS aniliini , dimetyylianiliini, pyridiini ja kinoliini, ja pyridiini ja kinoliini, " jotka ovat substituoidut esim. yhdellä tai useammalla alempi alkyyli-, aralkyyli-, aryyli- tai mono-· tai di (alempi )alkyyliamino-ryhml!.Llä, kuten pikoliinit, 2-etyylipyridiini, 2-propyylipyridiini, 2,3-dimetyy-" lipyridiini, 2,5-dimetyylipyridiini, 2,6-dimetyylipyridiini, kolli- diinit ja 2-dimetyyliaminipyridiini, kinoliini, isokinoliini, 3-me-tyyli-isokinoliini ja myös pyratsoli, imidatsoli tai N-metyyli-imidat-soli. Edullisimpia emäksiä ovat pyridiini, substituoidut pyridiinit, kinoliini, substituoidut kinoliinit, imidatsoli ja substituoidut ini-datsolit. Emäsylimäärää käytetään edullisesti happomäärään verrattuna.
Hapon ja typpipitoisen orgaanisen emäksen kompleksi voidaan muodostaa in situ reaktioseoksessa suojaamalla aluksi 6-substituoitu aminopenisillaanihapposulfoksidi-lähtöaine liuoksessa kuivassa iner-tisessä orgaanisessa liuottimessa reaktion avulla happoradikaalin sisältämän yhdisteen, kuten halogeenipitoisen yhdisteen, esim. fosfori -trikloridin, fosforipentakloridin, asetyylibromidin, propionyylibro-midin, trimetyylikloorisilaanin, dimetyylikloorisilaanin, trimetyyli-bromisilaanin tai trietyylibromisilaanin kanssa. Tässä alustavassa vaiheessa täten muodostunut halogeenivety sidotaan edullisesti emäksen avulla, koska happoanhydridin muodostuminen tapahtuu tasaisemmin ja penisilliinisulfoksidirengasrakenne on erittäin herkkä vapaan voimakkaan hapon suhteen.
Periaatteessa kaikki emäkset, lukuunottamatta hydroksiryhmän sisältäviä emäksiä, ovat sopivia sitomaan tämän hapon (esim. kalium-karbonaatin tai penisilliinihapposulfoksidi-sykloheksyyliamiinisuolan amiinikomponentti),’mutta edullisesti käytetään orgaaniseen liuotti-meen liukenevia typpipitoisia emäksiä, joiden pKa-arvo on välillä H ja 10.
Aluksi muodostuneeseen halogeenivetyyn voidaan lisätä, tai se voi itse muodostaa sen hapon, joka on välttämätön penisilliinisul- « 10 58643 foksidin renkaan laajovitamisen aikaansaamiseksi.
Reakt ioseokseen sisältyvien aineiden edullisimmat moo 15. mää -rat kutakin moolia kohden 6-substituoitua aminopenisillaanihnpposul-foksidia ovat 1 /h — moolia happoa (edullisesti noin 1/3-3 moolia) 1/h — ii ekvivalenttia karboksyyll-suojareagenssia (edullisesti 1/3-1 ekvivalentti), vähintään 2 ekvivalenttia piinitoista yhdistettä (edullisesti 3-7 ekvivalenttia), tai käytettäessä happaman typen sisältävää kompleksia 1/10-10 moolia happo-emäs-kompleksia (edullisesti 1/4-noin 4 moolia), 1/4-2 ekvivalenttia karboksyyli-suoj areagenssia (edullisesti 1/3-1 ekvivalenttia), vähintään 2 ekvivalenttia piipitoista yhdistettä (edullisesti 3~7 ekvivalenttia) ja edullisesti itse emäksen lisämäärä, esim. 1-10 moolia,· jolloin emäksen lisämäärää lisätään edullisesti suorassa suhteessa käytetyn happo-emäs-kompleksin määrään.
Termillä "yksi ekvivalentti" tarkoitetaan karboksyylisuoja-reagenssin tai silyvliyhdisteiden sitä moolimäärää, joka teoreettisesti tarvitaan reagoimaan 1 moolin kanssa bentsyylipenisillaanihappo-sulfcksidia.
Happoanhydridin muodotus- ja renkaan laajenemisreaktio suoritetaan kuivassa, inertissä orgaanisessa liuottimessa. Sopivia liuottimia ovat asetonitriili, klooribentseeni, tolueeni, dietyylime-tyylisulfonamidi, dime tyyli f ormamidi., Ν,Μ-dimetyyliasetamidi, 1,2-öi-metoksietaani, dioksaani, trietyleeniglykoli-dietyylieetteri, teraety-leeniglykoli-dietyylieetteri, r.itrobentseenibentsyylisyanidi , butyyli-asetaatti, isoamyyliasetaatti, dietyylioksalaatti, anisoli, bentseeni, hiilitetrakloridi, dimetyylisulfoksidi, metyylietyyliketoni, metyyli-tai etyyli-isobutyyliketoni ja halogeenialkaanit, kuten 1,2-d5.kloori-etaani, 1,1-dikloor.ietaani, 1-bromi-l-kloorietaani, 1,2,3-trikloori-propaanimetyleenikloridi ja kloroformi. Erittäin edullinen liuotin on dioksaani.
Renkaan laajentamiskäsittely voidaan suorittaa lämpötilassa välillä 50 ja 160°C ja se suoritetaan edullisesti lämpötilassa välillä 60 ja 130°C ja kaikkein edullisimmin alueella 70-110°C. Reaktio-lämpötila on pidettävä arvossa alle 160°C hajoamistuotteiden muodostumisen tekemiseksi mahdollisimman pieneksi. Yleensä reaktiolfimpöt.ila ja reaktioajat riippuvat toisistaan desasetoksikefalosporaanijohdan-naisten saamiseksi hyvällä saannolla. Alhaisemmat lämpötilat vaativat pidempiä reaktioaikoja ja korkeammat lämpötilat lyhyempiä reaktioai-koja; esim. lämpötiloissa 80°, 90° ja 100 C voivat reaktioajat olla vastaavasti noin 24 tuntia, 10 tuntia ja 6 tuntia.
• 11 58643
Keksinnön erään edullisen toteuttamismuodon mukaisesti käytetään penisillaanihapposulfoksidin (esim. bentsyylipenisilliini-sulfoksidin) kutakin moolia kohden 1-4 moolia happoa, edullisesti bromivetyä tai kloorivetyä, 1,5-15 moolia typpipitoista emästä, edullisesti α-pikoliinia, jolloin emäksen määrä ylittää aina hapon määrän, ja 2-4 moolia Ν,Ο-bis(trimetyylisilyyli)asetamidia, ja reaktio suoritetaan lämpötilassa 80-110°C kuivassa, inertissä orgaanisessa liuottimessa, edullisesti dioksaanissa.
Keksinnön erään toisen edullisen toteuttamismuodon mukaisesti käytetään kutakin penisillaanihapposulfoksidi-moolia kohden 1/3-1 ekvivalentti asetyylibromidia tai fosforitribromidia, 1,5-15 moolia typpipitoista emästä, edullisestiα-pikoliinia, jolloin emäksen määrä ylittää aina kehittyneen hapon määrän, ja 1,5-3 moolia Ν,Ο-bis (trimetyylisilyyli)asetamidia tai NjN'-bisCtrimetyylisilyyli)-karbamidia.
Renkaan laajenemisreaktion päättymisen jälkeen hydrolysoidaan Δ^-desasetoksikefalosporaanituote reaktioseoksessa ja saatu A^-desasetoksikefalosporaanihappo erotetaan sellaisenaan tai suolan muodossa, jollain sopivalla menetelmällä, kuten uuttamalla ja/tai kiteyttämällä. Täten silloin, kun reaktio suoritetaan sellaisessa orgaanisessa liuottimessa, joka ei sekaannu veden kanssa, voidaan reaktioseos uuttaa jäähdyttämisen jälkeen vedellä pH-arvossa 7 käyttäen esim. laimeata kaliumhydroksidin vesiliuosta. Tästä vesi-liuoksesta voidaan pesemisen jälkeen orgaanisella aineella, kuten butyyliasetaatilla, Δ^-desasetoksikefalosporaanihappo (esim. 7-fe-nyyliasetamido-johdannainen) tai sen suola saada seuraavilla tavoilla: (a) lisäämällä hapon vesiliuosta ja ottamalla talteen saostunut desasetoksikefalosporaanihappo, (b) uuttamalla orgaanisella liuottimena pH-arvossa alle 4,5 ja väkevöimällä uute hapon kiteyttämiseksi, (c) lisäämällä n-butanolia, poistamalla vesi ja kiteyttämällä hapon kaliumsuola butanoliliuoksesta, (d) uuttamalla orgaanisella liuottimena pH-arvossa alle 4,5, lisäämällä sitten alkalimetallisuolaa, esim. kaliumasetaattia tai alkalimetallisuolan liuosta, esim. kalium-2-etyyliheksanoaattia, tai amiinia, esim. trietyyliamiinia tai sykloheksyyliamiinia, orgaanisessa liuottimessa ja ottamalla talteen hapon saostunut alkali-metalli- tai amiinisuola, tai (e) uuttamalla orgaanisella liuottimena pH-arvossa alle 4,5 ja is 58643 saostaraalla desasctoksikefalonporaanihappo lisäämällä ei-pelac.rlst? orr.aanisto väliainetta, kuten dietyylieetteriä tai s y k 1 oh e k s aan :i.
Kun reaktio suoritetaan veteen sekoittuvassa orsaanisesr.·· . . . 3 liuottiroessa, voidaan A -desaoctoksikefnlosporaanihappoj ohdannainen erottaa kaatamalla reaktioseos veteen ja lisäämällä orpoani sta liuotinta. Tällöin tarvitaan riittävästi vettä ja orgaanista Jiuotinta seoksen erottamiseksi kahdeksi kerrokseksi. Orgaaninen kerros uutetaan uudelleen vedellä pll-arvossa 7 ja yhdistetyt vesikerrokset pestään orgaanisella väliaineella, kuten butyyliasetaotilla, ja niitä käsite!) - lään tämän jälkeen edellä kohdissa (a)-(e) esitetyillä tavoilla A^-des-asetoksikefalosporaanihapon tai sen suolan erottamiseksi. Vaihtoehtoisesti voidaan reaktion päättymisen jälkeen orgaaninen liuotin haihduttaa pois tyhjössä, liuottaa amorfinen jäännös veteen sekoittamattomaan liuottimeen ja lisätä vettä. Sen jälkeen kun pH on säädetty arvoon 7, heitetään orgaaninen faasi pois. Vesipitoinen liuos pestään orgaanisella väliaineella ja sitä käsitellään tämän jälkeen siten kuin edellä kohdissa (a)-(e) on esitetty. Reaktioseos voidaan kaataa vesipitoiseen happamaan liuokseen pH-arvossa noin 2 samalla sekoittaen ja saostunut desasetoksikefalosporaanihappo ottaa talteen suodattamalla.
Niiden Δ^-desasetoksikefalosporaanihappojen saannot, jotka saadaan keksinnön mukaisella menetelmällä, voivat vaihdella riippuen käytetyistä reagensseista ja reaktio-olosuhteista, mutta saantoja yli . *15 % laskettuna käytetyn penisilliinisulfoksidin määrästä aikaansaadaan yleisesti ja saannot voivat olla niinkin korkeita kuin 70 % ja vielä yli 90 %.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä lähtöaineena käytettyjä 6-substituioituja aminopenisillaanihapposulfoksideja voidaan saada käsiteltäessä vastaavia 6-substituoituja aminopenisillaanihappoja ha-petusaineella tunnetuilla menetelmillä. Tässä tarkoituksessa käsitellään 6-substituoitua aminopenisillaanihappojohdonnaista inertisessä orgaanisessa liuottimessa tai vedessä sellaisella aineella, joka aikaansaa aktiivista happea, kuten natriumperjodantilla', perhapolla, vetyperoksidilla tai jodosobentseenillä riittävässä määrässä tiatsolidii ni-rikkiatomin hapettamiseksi -SO-ryhmäksi. Saatu sulfoksidi voidaan ottaa helposti talteen reaktioseoksesta sinänsä tunnetuilla menetelmillä. 6-substituoitujen aminopenisillaanihapposulfoksidien hapnoan-hydridejä voidaan saada hapoista tai suoloista sinänsä tunnetuilla menetelmillä ja ne valmistetaan edullisesti in situ reaktioväliai-neessa, jota käytetään renkaan laajentamiseksi, esim. piipitoisen yhdisteen avulla, jota käytettiin dehydrausaineena sen veden poistamiseksi .joka muodostui penam-rakenteen renkaan laajentamisen aikana. .
13 58643
Keksinnön erään toteuttamismuodon mukaisesti on lähtöaineena käytetty 6-substituoitu aminopenisillaanisulfoksidi sellainen, joka on saatu penisilliinistä, joka voidaan valmistaa helposti käymisen avulla, kuten bentsyylipenisilliinistä tai fenoksimetyyli-penisilliinistä, mutta myös muut puolisynteettisesti valmistetut penisilliinit ovat käyttökelpoisia. Renkaan laajentamisen jälkeen vastaavaksi A^-desasetoksikefalosporaani-johdannaiseksi voidaan 7-N-asyyliryhmä haluttaessa korvata toisella asyyliryhmällä sinänsä tunnettuna menetelmällä, joka käsittää 7-aminoryhmän deasy-loimisen ja tätä seuraavan uudelleenasyloimisen.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön mukaista menetelmää. Näissä esimerkeissä, joissa Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksike-falosporaanihapon saanto määrättiin mikrobiologisesti, voidaan happo saada käsitteleämällä reaktioseosta samalla tavoin kuin esimerkissä 1.
Esimerkki I
10,5 g:aan (30 mmoolia) bentsyylipenisilliinisulfoksidia lisättiin peräkkäin dioksaania (195 ml), N,0-bis(trimetyylisi-lyyli)asetamidia (25 ml; 102 mmoolia), a-pikoliinia (6 ml; 61 mmoolia) ja 5,8 molaarinen a-pikoliinihydrobromidiliuos dikloorimetaanissa (5,2 ml; 30 mmoolia a-pikoliinihydrobromi-dia. Bentsyylipenisilliinisulfodidin trimetyylisilyylijohdan-nainen muodostettiin in situ. Kun reaktioseosta oli kuumennettu palautusjäähdyttäen 6 tuntia (lämpötila 102°C), jäähdytettiin se lämpötilaan 20°C ja kaadettiin 1500 ml:aan jäävettä.
Sitten lisättiin 650 ml etyyliasetaattia ja 50 ml butyyliasetaattia ja pH säädettiin samalla sekoittaen arvoon 7 4-n kaliumhydroksidi-liuoksella. Seoksen annettiin erottua ja orgaaninen kerros otettiin talteen. Vesipitoinen kerros pestiin 300 ml:11a etyyliasetaattia ja 50 ml:11a ιί 58643 butyyliasetaattia. Saatu orgaaninen kerros yhdistettiin sen kanssa, joka saatiin tätä ennen, ja tätä yhdistelmää uutettiin jälleen 200 ml: 11a 0,75 molaarista kaliumfosfaatin vesiliuosta, joka oli puskuroitu pH-arvoon 7· Uute lisättiin vesiliuoksen pääosaan. Tämä yhdistetty vesipitoinen seos sisälsi 9,2 g Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksike-
X
falosporaanihapon kaliumsuolaa, so. Δ -bentsyyli-desasetoksikefalo-sporiinia (ssanto 83 %) määrättynä mikrobiologisella kokeella käyttäen koemikro-organismina Escherichia coli:a.
Kun oli lisätty 500 ml butyyliasetaattia vesiliuokseen, sekoitettiin seosta ja pH säädettiin 4-n rikkihapolla arvoon 2. Seoksen annettiin seistä ja orgaaninen uute erotettiin. Vesipitoinen kerros uutettiin jälleen 250 ml:11a butyyliasetaattia. Yhdistetyt butyyli-asetaattiuutteet suodatettiin vettä hylkivällä suodattimena. Vesi-kerros, joka sisälsi vielä jonkin verran Δ^-7-fenyyliasetamido-des-asetoksikefalosporaanihappoa, heitettiin pois. Butyyliasetaattiliuok-seen lisättiin sitten samalla nopeasti sekoittaen 2,65 g (27 mmoolia) vedetöntä hienojakoista kaliumasetaattia. Kun oli sekoitettu 3 tuntia huoneen lämpötilassa, erotettiin sakka suodattamalla, pestiin vähäisellä määrällä butyyliasetaattia ja kuivattiin tyhjössä lämpötilassa 30°C, jolloin saatiin 10,2 g Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalo-sporaanihapon kaliumsuolaa, jonka puhtaus oli 85 % määrättynä mikrobiologisen kokeen avulla (saanto 23,5 mmoolia, 78 %). λ max (H20): 262 nm. ( E**cm: 175).
Rakenne vahvistettiin IR- ja PMR-spektrien avulla.
PMR-spektrin analyysi oli seuraava: PMR (kaliumsuolana DjOtssa; arvot miljoonasosina) <5 : 1.91» (s, 3), 2,99 (d. J*18 Hz, 1), 3,44 (d, J= 18 Hz, 1), 3,62 (s, 2), 4,97 (d, J= 4,5 Hz, 1), 5,58 (d, J= 4,5 Hz, 1), 7,27 (s, 5).
2,2-dimetyyli-2-silapentyyli-5-sulfonaatin natriumsuolaa käytettiin vertailuyhdisteenä.
Esimerkki II
(a) 1,05 z (3 mmoolia) bentsyylipenisilliinisulfoksidia lisät tiin seokseen, jossa oli 20 mi liuosta, jossa oli 3,0 mmoolia bromi-vetyä dioksaanissa ja N,Ο-bis(trimetyylisilyyli)asetamidia (2,5 ml; 10 mmoolia). Bentsyylipenisilliinisulfoksidin trimetyylisilyylijohdan-nainen muodostettiin in situ.
Reaktioseos kuumennettiin lämpötilaan 102°C. Reaktiota seurattiin ohutkerroskromatografiällä.
15 5864 3 6 tunnin kuluttua ei reaktioseoksessa ollut jäljellä peni-silliinisulfoksidia. Otettiin 5 ml:n näytteitä ja ne kaadettiin 35 ml: aan 0,75 molaarista kaliumfosfaatin vesiliuosta, joka oli puskuroitu pH-arvoon 7. Vesiliuos pestiin 10 ml:lla etyyliasetaattia ja laimennettiin vedellä 50 ml:ksi. Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalo-sporaanihapon kaliumsuolan määrä vesiliuoksessa arvioitiin suoran mikrobiologisen kokeen avulla käyttäen kokeessa mikro-organismina kantaa Escherichia coli. 6 tunnin kuluttua oli Δ^-7-fenyyliasetamido-desase-toksikefalosporaanihapon saanto 47 % - (b) Edellä kohdassa (a) esitetty koe toistettiin sillä eroavaisuudella, että käytettiin 18 ml tolueenia ja 2 ml 1,5 molaarista bromi vedyn liuosta dioksaanissa 20 ml:n sijasta dioksaania. Δ^-7-fenyyli-asetamido-desasetoksikefalosporaanihapon saanto oli 46 %t mikä voitiin todeta mikrobiologisen kokeen avulla.
* (c) Edellä kohdassa (a) kuvattu koe toistettiin sillä eroavaisuudella, että käytettiin a-pikoliinin 0,9 (9 mmoolia) suuruista lisämäärää. Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalosporaanihapon saanto oli 82 JS, mikä voitiin todeta mikrobiologisen kokeen avulla.
Esimerkki III
1,05 g:aan (3 mmoolia) bentsyylipenisilliinisulfoksidia lisättiin peräkkäin dioksaania (20 ml), N,0-bis(trimetyylisilyyli)aset-amidia (3,2 ml; 13 mmoolia) ja p-tolueenisulfonihappoa (0,57 g", 3 mmoolia). Bentsyylipenisilliinisulfoksidin trimetyylisilyylijohdan-nainen muodostui in situ. Kun reaktioseosta oli kuumennettu 6 tuntia lämpötilassa 101°C, ei sulfoksidia ollut enää jäljellä. Reaktioseok-sen käsittelyn jälkeen esimerkissä II esitetyllä tavalla oli Δ^-7-fe-nyyliasetamido-desasetoksikefalosporaanihapon saanto 41 % mikrobiologisella kokeella määrättynä.
Esimerkki IV
(a) Seosta, jossa oli 2,1 g (6 mmoolia) bentsyylipenisilliini-sulfoksidia, 20 ml kloroformia, 20 ml (200 mmoolia) a-pikoliinia, 8 ml (33 mmoolia) Ν,Ο-bis (trimetyylisilyyli)asetamidia ja 1,6 ml (5,8 mmoolia) väkevöityä rikkihappoa, kuumennettiin lämpötilassa 83°C. Bentsyy-lipenisilliinisulfoksidin trimetyylisilyylijohdannainen muodostui in situ.
24 tunnin kuluttua oli Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksike-falosporaanihapon saanto 12 % mikrobiologisella kokeella määrättynä käyttäen esimerkissä II kuvattua menetelmää.
(b) Kohdassa (a) kuvattu koe toistettiin sillä eroavaisuudella, että käytettiin 6,4 ml (26 mmoolia) N,0-bis(trimetyylisilyyli)aseti* amidia ja 1,14 g (6 mmoolia) p-tolueenisulfonihappoa 1,16 ml:n sijas- 16 58643 ta väkevöityä rikkihappoa. A^^-fenyyliasetamido-desasetoksikefalo-sporaanihapon saanto oli 24 tunnin pituisen kuumentamisen jälkeen lämpötilassa 83°C 15 % mikrobiologisella kokeella määrättynä käyttäen esimerkissä II kuvattua menetelmää.
(c) Edellä kohdassa (a) kuvattu koe toistettiin sillä eroavai suudella, että käytettiin 5 ml (20 mmoolia) N,0-bis(trimetyylisilyyli)-asetamidia ja 2 ml 5,3 molaarista a-pikoliinihydrokloridin liuosta (6,6 mmoolia) dikloorietaanissa 1,6 ml:n sijasta rikkihappoa. Kun oli kuumennettu 24 tuntia lämpötilassa 85°C oli Δ^-7-fenyyliasetamido desasetoksikefalosporaanihapon saanto 53 % määrättynä mikrobiologisella kokeella käyttäen esimerkissä II kuvattua menetelmää.
Esimerkki V
Seosta, jossa oli 1,05 g (3 mmoolia) bentsyylipenisilliini-sulfoksidia, 10 ml bentsyylisyanidia, 10 ml (100 mmoolia) a-pikoliinia, 3 ml 3,3 molaarista a-pikoliinihydrokloridin (10 mmoolia) liuosta 1,2-dikloorietaanissa ja 2,5 ml (10 mmoolia) N,0-bis(trimetyylisilyyli)-asetamidia, kuumennettiin lämpötilassa 95°C. Bentsyylipenisilliinisulf-oksidin trimetyylisilyylijohdannainen muodostui in situ. 6 tunnin ku- 3 luttua oli Δ -7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalosporaanihapon saanto 48 % määrättynä mikrobiologisella kokeella käyttäen esimerkissä II kuvattua menetelmää.
Esimerkki VI
Esimerkissä V kuvattu koe toistettiin lukuunottamatta sitä, että käytettiin 15 ml bentsyylisyanidia ja 5 ml (50 mmoolia) a-pikoliinia. Bentsyylipenisilliinisulfoksidin trimetyylisilyylijohdannainen muodostettiin in situ. Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalo-sporaanihapon saanto 6 tunnin pituisen kuumentamisen jälkeen lämpötilassa 95°C oli 48 % määrättynä mikrobiologisella kokeella esimerkin II mukaista menetelmää käyttäen.
Esimerkki VII
Esimerkissä V kuvattu koe toistettiin lukuunottamatta sitä, että 17,5 ml bentsyylisyanidia, 2,5 ml (25.mmoolia) a-pikoliinia ja 2 ml 3,3-molaarista a-pikoliinihydrokloridin (6,6 mmoolia) liuosta 1,2-dikloorietaanissa, käytettiin tässä kokeessa. Bentsyylipenisillii-nisulfoksidin trimetyylisilyylijohdannainen muodostettiin in situ. Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalosporaanihapon saanto oli 6 tunnin pituisen kuumentamisen jälkeen lämpötilassa 95°C 48 % mikrobiologisella menetelmällä määrättynä käyttäen esimerkissä II kuvattua menetelmää.
17 58643
Esimerkki VIII
Seosta, jossa oli 1 g (3 mmoolia) bentsyylipenisilliinisul-foksidia, 15 ml bentsyylisyanidia, 7,2 ml (72 mmoolia) pyridiiniä, 2,5 ml (10 mmoolia) N,0-bis(trimetyylisilyyli)-asetamidia ja 0,27 ml (1 mmoolia) 3,3-molaarista a-pikoliinihydrokloridin liuosta, kuumennettiin lämpötilassa 90°C. Bentsyylipenisilliinisulfoksidin trimetyy-
T
lisilyylijohdannainen muodostui in situ. 6 tunnin kuluttua oli Δ -7~ fenyyliasetamido-desasetoksikefalosporaanihapon saanto 38 % määrättynä esimerkissä II kuvatulla mikrobiologisella menetelmällä.
Esimerkki IX
Seosta, jossa oli 1,05 g (3 mmoolia) bentsyylipenisilliini-sulfoksidia, 20 ml bentsyylisyanidia, 2,5 ml (10 mmoolia) N,0-bis(tri-metyylisilyyli)asetamidia ja 0,2*1 g (1,5 mmoolia) pyridiinihydrobromi-dia, kuumennettiin lämpötilassa 90°C. Bentsyylipenisilliinisulfoksi-din trimetyylisilyylijohdannainen muodostettiin in situ. 10 tunnin ku- *ϊ luttua oli ΔJ-fenyyliasetamido-desasetoksikefalosporaanihapon saanto 5** % mikrobiologisella kokeella määrättynä.
Esimerkki X
Esimerkissä IX kuvattu koe toistettiin käyttäen 0,48 g (3 mmoolia) pyridiinihydrobromidia 0,24 g:n sijasta ja lisäämällä 0,3 ml (3 mmoolia) α-pikoliinia. Bentsyylipenisilliinisulfoksidin trimetyylisilyylijohdannainen muodostui in situ. Kun oli kuumennettu 10 tuntia lämpötilassa 90°C oli Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalosporaa-nihapon saanto 59 % mikrobiologisella kokeella määrättynä.
Esimerkki XI
Seosta, jossa oli 1,05 g (3 mmoolia) bentsyylipenisilliini-sulfoksidia, 20 ml dioksaania, 2,5 ml (10 mmoolia) N,0-bis(trimetyy-lisilyyli)-asetamidia, 0,48 g (3 mmoolia) pyridiinihydrobromidia ja 0,3 ml (3 mmoolia) α-pikoliinia, kuumennettiin lämpötilassa 85°C. Bentsyylipenisilliinisulfoksidin trimetyylisilyylijohdannainen muodostui in situ. 22 tunnin kuluttua kaadettiin reaktioseos 150 mlraan 0,75-molaarista kaliumfosfaatin vesiliuosta, joka oli puskuroitu pH-arvoon 7 ja pestiin 50 ml:11a kloroformia. Vesikerroksen pH säädettiin arvoon 2 50 ml:n etyyliasetaattia läsnäollessa. Etyyliasetaatti- kerros pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Etyyliasetaatin haihduttamisen jälkeen saatiin 1 g Δ^-7-fenyyliaset-amido-desasetoksikefalosporaanihappoa, jonka puhtaus oli 56 % PMR-menetelmällä määrättynä käyttäen 2,6-dikloori-asetofenonia sisäisessä vertailussa.
18 58643
Esimerkki XII
Seosta, jossa oli 1,05 g (3 mmoolia) bentsyylipenisilliini-sulfoksidia, 20 ml dioksaania, 2,5 ml (10 mmoolia) N,0-bis(trimetyy-lisilyyli)-asetamidia, 0,5 ml (3 mmoolia) 6-molaarista a-pikoliini-hydrobromidin liuosta dikloorimetaanissa j£ 0,6 ml (6 mmoolia) a-piko-liinia, kuumennettiin lämpötilassa 102°C samalla sekoittaen. Bentsyy-lipenisilliinisulfoksidin trimetyylisilyylijohdannainen muodostui in situ. 6 tunnin kuluttua kaadettiin reaktioseos sellaiseen seokseen, jossa oli 200 ml 0,75-molaarista kaliumfosfaatin vesiliuosta, joka oli puskuroitu pH-arvoon 7 ja 50 ml etyyliasetaattia. Puskuroitu vesipitoinen kerros pestiin 50 ml:11a etyyliasetaattia, ja sen jälkeen kun pH oli säädetty arvoon 2, uutettiin vesipitoinen kerros kahdesti 100 ml:lla etyyliasetaattia. Kuivaamisen jälkeen magnesiumsulfaatilla haihdutettiin etyyliasetaatti alipaineessa. Jäännös (1,07 g)sisälsi 70 % Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalosporaanihappoa UV- ja PMR-spektreillä määrättynä (saanto 2,25 mmoolia; 75 %)
Esimerkki XIII
0,64 g (5,3 mmoolia) trietyylibromisilaania lisättiin seokseen, jossa oli 1,05 g (3 mmoolia) bentsyylipenisilliinisulfoksidia, 20 ml dioksaania ja 0,9 ml (9 mmoolia) o-pikoliinia. Kun oli sekoitettu 1/2 tuntia, muodostui bentsyylipenisilliinisulfoksidin trietyyli-silyylijohdannainen in situ ja sen esiintyminen voitiin varmistaa PMR-spektrin avulla. Tämän jälkeen lisättiin 2,5 ml (10 mmoolia) N,0-bis(trimetyylisilyyli)asetamidia, ja seosta, joka sisälsia-pikoliini-hydrobromidia, kuumennettiin 4 tuntia lämpötilassa 102°C. Kun reak-tioseosta oli käsitelty esimerkissä II kuvatulla tavalla, oli t?-l-fenyyliasetamido-desasetoksikefalosporaanihapon saanto 73 % mikrobiologisella kokeella määrättynä.
Esimerkki XIV
(a) Seokseen jossa oli 20 ml 0,15-molaarista kloorivedyn (3 mmoolia) liuosta dioksaanissa ja 2,5 ml (10,2 mmoolia) N,0-bis(trime-tyylisilyyli)a3etamidia, lisättiin 1,05 g (3 mmoolia) bentsyylipenisilliinisulf oksidia. Bentsyylipenisilliinisulfoksidin trimetyylisilyyli johdannainen muodostui in situ. Kun oli kuumennettu palautusjäähdyttäen 6 tuntia (102°C), käsiteltiin reaktioseosta esimerkissä II kuvatulla tavalla. Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalosporaanihapon saanto oli noin 10 % mikrobiologisella kokeella määrättynä.
* 19 58643 (b) Seokseen, jossa oli 2 ml (3 mmoolia) 1,5-molaarista kloori- vedyn liuosta bentsyylisyanidissa, 2,5 ml (10 mmoolia) N,0-bis(tri-metyylisilyyli)asetamidia ja 0,9 ml (9 mmoolia) a-pikoliinia 19 mltssa bentsyylisyanidia, lisättiin 1,05 g (3 mmoolia) bentsyylipenisilliini-sulfoksidia. Seosta kuumennettiin lämpötirassa 95°C 6 tuntia ja muodostuneen Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalosporaanihapon saannon todettiin olevan esimerkissä II kuvattua menetelmää käytettäessä 48 %.
Esimerkki XV
(a) 1,05 g:aan (3 mmoolia) bentsyylipenisilliinisulfoksidia lisättiin dioksaania (18 ml), N,0-bis(trimetyylisilyyli)asetamidia (2,5 ml; 10 mmoolia) ja a-pikoliinia (0,9 ml; 9 mmoolia). Muutaman minuutin kuluttua lisättiin 2 ml 1,5-molaarisen bromivedyn (3 mmoolia) liuosta dioksaanissa ja saatua seosta kuumennettiin 6 tuntia lämpötilassa 101°C. Bentsyylipenisilliinisulfoksidin trimetyylisilyylijoh-dannainen muodostui in situ. Käsiteltäessä reaktioseosta esimerkissä II kuvatulla tavalla saatiin Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalo-sporaanihappoa 97 %’n saannolla mikrobiologisella kokeella määrättynä.
(b) Seosta, jossa oli 1,05 g (3 mmoolia) bentsyylipenisilliini-sulfoksidia 2,5 ml (10 mmoolia) N,0-bis(trimetyylisilyyli)asetamidia 0,3 ml (3 mmoolia) α-pikoliinia ja 0,25 ml (1,5 mmoolia) 6-molaaris-ta α-pikoliinihydrobromidin liuosta 20 mlrssa dioksaania, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4,5 tuntia. Bentsyylipenisilliinisulfoksidin trimetyylisilyylijohdannainen muodostui in situ. Δ^-7-fenyyliasetami-dodesasetoksikefalosporaanihapon saanto oli 82 % mikrobiologisella kokeella määrättynä.
(c) Edellä kohdassa (b) kuvattu koe toistettiin sillä eroavaisuudella, että käytettiin 0,9 ml (9 mmoolia) a-pikoliinia 0,3 ml:n sijasta ja 420 mg (3 mmoolia) bromietikkahappoa α-pikoliini-bromivedyn sijasta. Bentsyylipenisilliinisulfoksidin trimetyylisilyylijoh-dannainen muodostui in situ. Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefa-losporaanihapon 3aanto oli 32 % mikrobiologisella kokeella määrättynä .
(d) Edellä kohdassa (c) kuvattu koe toistettiin sillä eroavaisuudella, että bromietikkahapon sijasta käytettiin 700 mg ( 3 mmoolia) pikriinihappoa. Bentsyylipenisilliinisulfoksidin trimetyylisilyyli-johdannainen muodostui in situ. Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksike-falosporaanihapon saanto oli 47 % mikrobiologisella kokeella määrättynä.
20 58643 (e) Kohdassa (c) kuvattu koe toistettiin sillä eroavaisuudella, että käytettiin 875 mg (3 mmoolia) tris(etyylisulfonyyli)metaania, so. (CgHjjSOjp)^CH, käytetyn bromietikkahapon sijasta. Bentsyylipeni-silliinisulfoksidin trimetyylisilyylijohdannainen muodostui in situ Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalosporaanihapon saanto oli 28 % mikrobiologisella kokeella määrättynä.
Esimerkki XVI
(a) 530 mg (1,5 mmoolia) bentsyylipenisilliinisulfoksidia sus-pendoitiin 10 ml:aan dioksaania. Kun oli lisätty 0,45 ml (4,5 mmoolia) a -pikoliinia, jäähdytettiin kirkas liuos lämpötilaan 0°C. Samalla voimakkaasti sekoittaen lisättiin 0,05 ml (0,5 miiroolia) fosforitri-bromidia. Seosta sekoitettiin 30 min lämpötilassa 0 C. Bentsyylipeni-silliinisulfoksidin ja fosforitribromidin anhydridi muodostui in situ. Sitten lisättiin 0,9 ml (3,5 mmoolia) N,0-bis(trimetyylisilyy-li)asetamidia. 4,5 tunnin pituisen kuumentamisen jälkeen palautusjääh-dyttäen oli muodostuneen Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalospo-raanähapon määrä 85 % mikrobiologisella kokeella määrättynä.
(b) Edellä kohdassa (a) kuvattu koe toistettiin sillä eroavaisuudella, että 0,05 ml (0,5 mmoolia) asetyylibromidia käytettiin fos-foritribromidin sijasta. Muodostunut välituote oli tässä tapauksessa bentsyylipenisilliinisulfoksidin asetyylianhydridi. Δ^-7-fenyyliaset-amido-desasetoksikefalosporaanihapon saanto oli 87 % mikrobiologisella kokeella määrättynä.
(c) Kohdassa (b) kuvattu koe toistettiin sillä eroavaisuudella, että asetyylibromidi lisättiin seoksen ollessa huoneen lämpötilassa. Saanto oli 83 % Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalosporaanihappoa mikrobiologisella kokeella määrättynä.
’ (d) Kohdassa (b) kuvattu koe toistettiin sillä eroavaisuudella, että käytettiin 0,36 ml (45 mmoolia) pyridiinia α-pikoliinin sijasta. Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalosporaanihapon saanto oli 94 %.
(e) Kohdassa (d) kuvattu koe toistettiin sillä eroavaisuudella, että käytettiin 0,07 ml (1,0 mmoolia) asetyylibromidia 0,05 ml:n si-jasta. Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalosporaanihapon saanto oli 92 %.
(f) Kohdassa (d) kuvattu koe toistettiin sillä eroavaisuudella, että käytettiin 0,14 ml (2,0 mmoolia) asetyylibromidia 0,05 ml:n sijasta. Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalosporaanihapon saanto oli 93 S.
21 58643 (g) Kohdassa (d) kuvattu koe toistettiin sillä eroavaisuudella, että käytettiin 0,05 ml oksalyylibromidia asetyylibromidin sijasta. Tässä tapauksessa oli muodostunut välituote bentsyylipenisilliinisul-foksidin oksalyylianhydridi. Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalo-sporaanihapon saanto oli 69 %.
(h) Kohdassa (e) kuvattu koe toistettiin sillä eroavaisuudella, että käytettiin 10 ml tolueenia liuottimena dioksaanin sijasta. Bent-syylipenisilliinisulfoksidin asetyylianhydridi muodostettiin in situ. Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalosporaanihapon saanto oli 76 %.
(i) Kohdassa (e) kuvattu koe toistettiin sillä eroavaisuudella, - r että käytettiin 10 ml butyyliasetaattia dioksaanin sijasta. Δ -7-fe-
nyyliasetamido-desasetoksikefalosporaanihapon saanto oli 78 %. Esimerkki XVII
Liuos, jossa oli 10,5 g (30 mmoolia) bentsyylipenisilliini-sulfoksidia 150 ml:ssa dioksaania ja 7,2 ml (90mnoolia) pyridiiniä, jäähdytettiin lämpötilaan 6°C. Kun oli lisätty liuos, jossa oli 1,4 ml (18,5 mmoolia) asetyylibromidia 50 mlrssa dioksaania, sekoitettiin seosta 30 minuuttia lämpötilassa 5°C. Bentsyylipenisilliinisulfoksi-din asetyylianhydridi muodostettiin in situ. Sitten lisättiin 13 ml (70 mmoolia) N,0-bis(trimetyylisilyyli)asetamidia ja reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4,5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen seos kaadettiin 1 l:aan 0,2-molaarista kaliumfosfaatin vesiliuosta, joka oli puskuroitu pH-arvoon 7. pH:n säätämisen jälkeen arvoon 7 4-n kaliumhydroksidiliuoksella lisättiin 600 ml butyyliasetaattia. Seosta ravistettiin ja tämän jälkeen kahden kerroksen annettiin erottua toisistaan erotussuppilossa. Vesikerros pestiin 400 ml :11a butyyliasetaattia. Yhdistetyt butyyliasetaattikerrokset uutettiin 500 ml:11a 0,75-molaarista kaliumfosfaatin vesiliuosta, joka oli puskuroitu pH-arvoon 7, ja uute lisättiin vesiliuoksen pääosaan.
Yhdistetyt vesiliuokset sisälsivät 9,1 g Δ^-7-fenyyliasetami-dodeaasetoksikefalosporaanihapon kaliumsuolaa (saanto 82 %) määrättynä UV-spektrin ja mikrobiologisen kokeen avulla käyttäen koemikro-organismina kantaa Escherichia coli.
Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalosporaanihapon kalium-suola erotettiin esimerkissä I kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 11,1 g tuotetta, jonka puhtaus oli 67 % mikrobiologisella kokeella määrättynä (saanto 75 %)·
Esimerkki XVIII
(a) 530 mg (1,5 mmoolia) bentsyylipenisilliinisulfoksidia sus- pendoitiin 10 ml:aan dioksaania. Kun oli lisätty 0,45 ml (4,5 mmoolia) » ; 22 58643 α-pikoliinia, jäähdytettiin kirkas liuos lämpötilaan 0°C. Samalla voimakkaasti sekoittaen lisättiin 0,05 ml (0,7 mmoolia) asetyylibromidia ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia lämpötilassa 0°C. Bentsyylipeni-silliinisulfoksidin asetyylianhydridi muodostui in situ. Sitten lisättiin 1,35 g (6,6 mmoolia) N,Nf-bis(trimetyylisilyyli)ureaa ja 4,5 tunnin pituisen kuumentamisen jälkeen palautusjäähdyttäen määrättiin Δ-^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalosporaanihapon määrä mikrobiologisen kokeen avulla. Saanto 54 %.
(b) Kohdassa (a) kuvattu koe toistettiin sillä eroavaisuudella, että käytettiin 0,05 ml (0,5 mmoolia) fosforitribromidia asetyylibro-midin sijasta. Tässä tapauksessa muodostunut välituote oli bentsyyli-penisilliinisulfoksidin ja fosforitribromidin anhydridi. Δ^-7-fenyyli-asetamido-desasetoksikefalosporaanihapon saanto oli 33 % mikrobiologisella kokeella määrättynä.
(c) Kohdassa (a) kuvattu koe toistettiin sillä eroavaisuudella, että käytettiin 10 ml butyyliasetaattia dioksaanin sijasta, ja 0,12 ml (1,5 mmoolia)asetyylibromidia 0,7 mmoolin sijasta. Δ^-7-fenyyli-asetamido-desasetoksikefalosporaanihapon saanto oli 54 %.
(d) Kohdassa (a) kuvattu koe toistettiin sillä eroavaisuudella, että käytettiin 0,36 ml (4,5 mmoolia) pyridiiniä α-pikoliinin sijasta ja 0,22 ml (2,5 mmoolia) trimetyylibromisilaania asetyylibromidin sij asta.
Muodostunut välituote oli bentsyylipenisilliinisulfoksidin trimetyylisilyylijohdannainen. Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksike-falosporaanihapon saanto oli 80 %.
(e) 525 mg (1,5 mmoolia) bentsyylipenisilliinisulfoksidia ja 760 mg (3,7 mmoolia) N,N’-bis(trimetyylisilyyli)ureaa suspendoitiin 10 ml taan tolueenia. Sitten lisättiin 0,12 ml (1,5 mmoolia) pyridiiniä ja 0,12 ml (1,0 mmoolia) bentsoyylibromidia ja seosta kuumennettiin lämpötilassa 100°C 5 tuntia. Välituotteena muodostui bentsyylipenisil-liinisulfoksidin bentsoyylianhydridi. Δ^-7-f’enyyliasetamido-desasetok-sikefalosporaanihapon saanto oli 57 % mikrobiologisella kokeella määrättynä .
(f) Kohdassa (e) kuvattu koe toistettiin sillä eroavaisuudella, että käytettiin useita muita happojohdannaisia bentsoyylibromidin sijasta. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa: 23 5864 3
Happojohdannainen Käytetyn happo- Δ^-7-fenyyliaset- johdannaisen amido-desasetoksi- määrä (mmoolia) kefalosporaaniha- pon saanto {%) 1. Triklooriasetyylibromidi 1,0 67 2. Triklooriasetyylikloridi 1,0 67 3. Propionyylibromidi 1,0 75 4. Fosgeeni 0,5 31 5. Tionyylikloridi 0,55 32 6. Tionyylibromidl 0,65 67 7· Tolueenisulfonyylikloridi 1,0 21 8. Booritribromidi 0,37 8l 9· Aluminiumtribromidi 0,34 40 " 10.Piitetrabromidi 0,25 73 11. Germaniumtetrabromidi 0,25 82 12. Tinatetrabromidi 0,25 26 13·Fosforipentabromidi 0,2 82 14. Fosforioksibromidi 0,33 75 15. Fosforitiobromidi 0,37 74 16. Volframipentabromidi 0,2 56
On huomattava, että välituotteina muodostui bentsyylipenisil-liinisulfoksidin triklooriasetyyli-(l,2), propionyyli-(3), karbo-nyyli-(4), tionyyli-(5,6) ja p-tolueenisulfonyyli-(7) -anhydridi sekä bentsyylipenisilliinisulfoksidi n anhydridi booritribromidin (8), aluminiumtribromidin (9), piitetrabromidin (10), germanium-tetrabromidin (11) tinatetrabromidin (12), fosforipentabromidin (13), fosforioksibromidin (14), fosforitiobromidin (15) ja volframipenta-bromidin (16) kanssa.
Esimerkki XIX
525 mg (1,5 mmoolia) bentsyylipenisilliinisulfoksidia ja 1,4 g (7 mmoolia) N,N'-bis(trimetyylisilyyli)ureaa suspendoitiin 10 ml:aan dioksaania. Tähän lisättiin 0,35 ml (2 mmoolia) 6-molaarista a-pikoliinihydrobromidin liuosta dikloorimetaanissa ja seosta kuumennettiin lämpötilassa 100°C 4 tuntia. Bentsyylipenisilliinisulf-oksidin trimetyylisilyylijohdannainen muodostui in situ. Δ^-7-fe-nyyliasetamidodesasetoksikefalosporaanihapon määrän todettiin olevan 80 % käytettäessä esimerkissä II kuvattua menetelmää.
211 58643
Esimerkki XX
(a) 525 mg (1,5 mmoolia) bentsyylipenisilliinisulfoksidia ja 1.05 S (5 mmoolia) N,N*-bis(trimetyylisilyyli)ureaa suspendoitiin 10 ml:aan dioksaania. Sitten lisättiin 0,25 ml (3 mmoolia) pyridiiniä ja 0,15 ml (1,6 mmoolia) trimetyylibromisilaania ja seosta kuumennettiin lämpötilassa 100°C 4,5 tuntia. Bentsyylipenisilliinisulfoksidin -5 tnmetyylisilyylijohdannainen muodostui in situ. Muodostuneen Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalosporaanihapon määrä oli 85 % mikrobiologisella kokeella määrättynä.
(b) Kohdassa (a) kuvattu koe toistettiin sillä eroavaisuudella, että 0,16 ml (1,6 mmoolia) α-pikoliinia käytettiin pyridiinin sijasta. Saanto oli 85 %.
(c) Kohdassa (a) kuvattu koe toistettiin sillä eroavaisuudella, että 0,83 ml (3,^ mmoolia) N,0-bis(trimetyylisilyyli)asetamidia käytettiin N,N'-bis(trimetyylisilyyli)urean sijasta. Δ^-7-fenyyliasetami-dodesasetoksikefalosporaanihapon saanto oli 69 % mikrobiologisella kokeella määrättynä.
Esimerkki XXI
525 mg (1,5 mmoolia) bentsyylipenisilliinisulfoksidia ja 1.05 g (5 mmoolia) N,N’-bis(trimetyylisilyyli)ureaa suspendoitiin 10 ml:aan butyyliasetaattia. Tähän lisättiin 0,23 ml (2,3 mmoolia) α-pikoliinia ja 0,2 ml (2,2 mmoolia) trimetyylibromisilaania. Bent-syylipenisilliinisulfoksidin trimetyylijohdannainen muodostettiin in situ. Kun oli kuumennettu lämpötilaan 100°C 4,5 tuntia oli Δ^-7- fenyyliasetamido-desasetoksikefalosporaanihapon saanto 78 % mikrobiologisella kokeella määrättynä.
Esimerkki XXII
Seosta, jossa oli 1,05 g (3 mmoolia) bentsyylipenisilliini-sulfoksidia, 3,1 ml (15 mmoolia) heksametyylidisilatsaania, 6 ml 0,5-molaarista bromivedyn liuosta dioksaanissa ja 14 ml dioksaania, kuumennettiin lämpötilassa 100°C 4,5 tuntia. Bentsyylipensisilliini-sulfoksidin trimetyylisilyylijohdannainen muodostui in situ. Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalosporaanihapon saannon todettiin olevan 48 % esimerkissä 2 kuvatulla menetelmällä.
Esimerkki XXIII
(a) Seosta, jossa on 1,05 g (3 mmoolia) bentsyylipenisilliini- 3ulfoksidia, 18 ml dioksaania, 0,9 ml (9 mmoolia) α-pikoliinia, 2,6 g 25 5 8 6 4 3 (10 mmoolia) N,0-bis(trimetyylisilyyli)trifluoriasetamidia ja 2 ml 1,5-molaarista bromivedyn liuosta dioksaanissa, kuumennettiin palautus jäähdyttäen 4,5 tuntia. Bentsyylipenisilliinisulfoksidin trimetyy-lisilyylijohdannainen muodostui in situ. Muodostuneen Δ^-7-fenyyli-asetamido-desasetoksikefalosporaanihapon saanto todettiin mikrobiologisella kokeella 73 35:ksi.
(b) Kohdassa (a) kuvattu koe toistettiin sillä eroavaisuudella, että käytettiin N,N’-bis(trimetyylisilyylx)karbodi-imidiä (1,8 g; 10 mmoolia) N,0-bis(trimetyylisilyyli)trifluoriasetamidin sijasta. Bentsyylipenisilliinisulfoksidin trimetyylisilyylijohdannainen muodostui in situ. Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalosporaanihapon saannoksi todettiin 14 % mikrobiologisella kokeella.
Esimerkki XXIV
1,05 g (3 mmoolia) bentsyylipenisilliinisulfoksidia suspen-doitiin 15 ml:aan dioksaania. Tähän lisättiin 2,5 nl (10 mmoolia) N,0-bis(trimetyylisilyyli)asetamidia, 1,2 ml (9 mmoolia) 2-metyyli-kinoliinia ja 6 ml 0,5-molaarista bromivedyn liuosta dioksaanissa ja seosta kuumennettiin lämpötilassa 100°C 4,5 tuntia. Bentsyylipeni silliinisulf oksidin trimetyylisilyylijohdannainen muodostui in situ. Muodostuneen Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalosporaanihapon saannon määrän todettiin olevan käytettäessä esimerkin 2 mukaista mikrobiologista koetta ja kantaa Escherichia coli koemikro-organismina 49 56.
Koe toistettiin käyttäen useita muita emäksiä kuin 2-metyy-likinoliinia. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
Emäs Emäksen määrä Δ^-7-fenyyliaset- (mmoolia) amido-desasetoksi- kefalosporaaniha-pon saanto (%) 1. difenyyliamiini 3 54 2. aniliini 9 58 3. N-metyylianiliini 9 53 4. heksametyleenitetra-amiini 2,25 73 5. 3-metyylipyridiini 9 75 6. 4-metyylipyridiini 9 82 7. 2,3-dimetyylipyridiini 9 80 8 2,6-dimetyylipyridiini 9 52 26 5 8 6 4 3
Emäs Emäksen määrä Δ^-7-fenyyliaset- (mmoolia) amido-desasetoksi kefalosporaani- · hapon saanto (%) 9. 2-etyylipyridiini 9 68 10. 2-propyylipyridiini 9 85 11. 4-bentsyylipyridiini 9 75 12. 4-fenyylipyridiini 9 8l 13· 2-dimetyyliaminopyridiini 9 84 14. 1,3,5-kollidiini 9 84 15. kinoliini 9 84 16. isokinoliini 9 89 17. 3-metyyli-isokinoliini 9 72 18. pyratsoli 9 54 19. imidatsoli 3 69 20. N-metyyli-imidatsoli 3 87
Esimerkki XXV
(a) Seosta, jossa oli 525 mg (1,5 mmoolia) bentsyylipenisillii-nisulfoksidia, 10 ml tolueenia, 0,12 ml (1,5 mmoolia) pyridiiniä, 1,45 ml (9 mmoolia) N-metyyli-N-trimetyylisilyyli-asetamidia ja 0,35 ml β-molaarista a-pikoliinihydrobroraidin liuosta dikloorimetaanissa, kuumennettiin lämpötilassa 100°C 5 tuntia. Bentsyylipenisilliinisul-foksidin trimetyylisilyylijohdannainen muodostui in situ. Muodostuneen Δ^-7-fenyyliasetamidi-desasetoksikefalospcraanihapon saannon todettiin olevan mikrobiologisen kokeen avulla 58 3.
(b) Edellä mainittu koe toistettiin lukuunottamatta sitä, että käytettiin 1,7 ml (9,2 mmoolia) N-metyyli-N-trimetyylisilyyli-tri-fluoriasetamidia N-metyyli-N-trimetyylisilyyliasetamidin sijasta. Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalosporaanihapon saanto oli 86 S.
Esimerkki XXVI
Seosta, jossa oli 1,05 g.(3 mmoolia) bentsyylipenisilliini-sulfoksidia, 2,5 ml (10 mmoolia) N,0-bis(trimetyylisilyyli)asetamidia, 0,6 ml (6 mmoolia) α-pikoliinia ja 0,5 ml 6-molaarista a-nikoliinihyd-robromidin liuosta metyleenikloridissa 20 mlrssa dioksaania, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4,5 tuntia. Bentsyylipenisilliinisulfok-sidin trimetyylisilyylijohdannainen muodostui in situ.
27 58643 Δ^-7-fenyyliasetamido-desasetoksikefalosporaanihapon määrä määrättiin esimerkissä II kuvatulla mikrobiologisella kokeella. Saanto oli 32 %.
Koe toistettiin muissa liuottimissa kuin dioksaanissa. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa..
Liuotin Δ^-7-fenyyliasetamido- desasetoksikefalospo-raanihapon saanto (%) 1,2,3-triklooripropaani 40 „ tolueeni 41 N,N-dimetyyliasetamidi 44 dietyylimetyylisulfonamidi 49 klooribentseeni 52 isoamyyliasetaatti 60 butyyliasetaatti 64 dietyylioksalaatti 82 anisoli 81 1,2-dimetoksietaani 58 tetraetyleeniglykolin dimetyylieetteri 81 trietyleeniglykolin dimetyylieetteri 64
Esimerkki XXVII
1,3 g (3 mmoolia) 2-etoksinaftyylipenisilliinisulfoksidia, 2,5 ml (10 mmoolia) N,0-bis(trimetyylisilyyli)asetamidia, 0,3 ml (3 mmoolia) ct-pikoliinia ja 0,25 ml (1,5 mmoolia) 6-molaarista a-piko-liinihydrobromidin liuosta metyleenikloridissa, liuotettiin 20 ml:aan ' dioksaania. 2-etoksinaftyylipenisilliini3ulfoksidin trimetyylisilyyli- johdannainen muodostui in situ. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyt-täen 4,5 tuntia ja se kaadettiin sitten kylmään seokseen, jossa oli 200 ml 0,75-molaarista kaliumfosfaatin vesiliuosta, joka oli puskuroitu pH-arvoon 7, ja 50 ml etyyliasetaattia. Kun pH oli säädetty arvoon 7 4-n kaliumhydroksidiliuoksella, johdettiin seos erotussuppi- loon, ravistettiin ja sen annettiin seistä. Vesikerros pestiin 50 ml: 11a etyyliasetaattia ja kun pH oli säädetty arvoon 2 4-n rikkihappo- liuoksella, uutettiin kahdesti 100 ml:11a etyyliasetaattia. Kuivaamisen jälkeen magnesiumsulfaatilla haihdutettiin etyyliasetaatti alipai- 3 neessa. Kuivattu jäännös (490 mg) sisälsi 30 % Δ -7-(2-etoksinaftami- 28 5 8 6 4 3 do)-desasetoksikefalosporaanihappoa PMR-kokeella määrättynä käyttäen vertailussa 2,6-diklooriasetofenonia. Saanto 31 JS.
Esimerkki XXVIII
Esimerkissä XXVII kuvattu koe toistettiin käyttäen 1,1 g (3 mmoolia)ftaali-imidopenisilliinisulfoksidia sillä eroavaisuudella, että 0,25 ml a-pikoliinihydrobromidi-liuosta ja 0,3 ml a-pikoliinia korvattiin 0,5 ml:11a (3 mmoolia) 6-molaarista a-pikoliinihydrobromi-din liuosta metyleenikloridissa. Ftaali-imidopenisilliinisulfoksidin trimetyylisilyylijohdannainen muodostui in situ. Reaktioseosta käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä XXVII on kuvattu, jolloin saatiin 380 mg Δ^-7-ftaali-imido-desasetoksikefalosporaanihappoa, jonka puhtaus oli 85 %· Saanto 72 %.
Esimerkki XXIX
Esimerkissä XXVII kuvattu koe toistettiin käyttäen 1,3 g (3 mmoolia) bentseenisulfonamidometyylipenisilliinisulfoksidia. Bent-seenisulfonamidometyylipenisilliinisulfoksidin trimetyylisilyylijohdannainen muodostui in situ. Saatiin 1,3 g Δ^-7-bentseenisulfonami-dometyyli-desasetoksikefalosporaanihappoa, jonka puhtaus oli 63 JS. Saanto 66 %.
Esimerkki XXX
(a) 1,1 g:aan (3 mmoolia) fenoksimetyylipenisilliinisulfoksidia lisättiin dioksaania (20 ml) N,0-bis(trimetyylisilyyli)asetamidia (2,5 ml; 10 mmoolia) a-pikoliinia (0,6 ml; 6 mmoolia) ja a-pikoliini-hydrobromidin 6-molaarinen liuos metyleenikloridissa (0,5 ml; 3 mmoolia) . Fenoksimetyylipenisilliinisulfoksidin trimetyylisilyylijohdannainen muodostui in situ. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4,5 tuntia ja sitä käsiteltiin sitten esimerkissä II kuvatulla tavalla. Δ^-7-fenoksiasetamido-desasetoksikefalosporaanihapon saanto oli 71 % määrättynä suoralla mikrobiologisella kokeella käyttäen koemikro-organismina kantaa Escherichia coli.
(b) Kohdassa (a) kuvattu koe toistettiin lukuunottamatta sitä, että reaktioseosta käsiteltiin esimerkissä XXVII kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 860 mg Δ^-7-fenoksiasetamido-desasetoksikefalosporaa-nihappoa, jonka puhtaus oli 35 % määrättynä sen PMR-spektrin avulla käyttäen vertailuun 2,6-diklooriasetofenonia. Saanto oli 70 %.
Esimerkki XXXI
Suspensioon, jossa oli 1,35 g (3 mmoolia) bentsyylipenisil-liinisulfoksidin sykloheksyyliammoniumsuolaa 15 ml:ssa dioksaania, lisättiin 2,8 ml (11 mmoolia) N,0-bis(trimetyylisilyyli)asetamidia ja 29 58643 6 ml O,5-molaarista bromivedyn liuosta dioksaanissa. Bentsyylipenisil-liinisulfoksidin trimetyylisilyylijohdannainen muodostui in situ.
Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4,5 tuntia ja Δ^-7-fenyyli-asetamido-desasetoksikefalosporaanihapon saannon todettiin olevan 55 % mikrobiologisen kokeen avulla.
Esimerkki XXXII
Fenoksimetyylipenisilliinisulfoksidin ja etikkahapon anhyd-ridiseoksen valmistus.
(a) Liuos, jossa oli 0,28 ml (3 mmoolia) asetyylibromidia 5 ml: ssa 1,2-dikloorietaania, lisättiin liuokseen, jossa oli 1,1 g (3 mmoolia) fenoksiraetyylipenisilliinisulfoksidia ja 0,72 ml (9 mmoolia) py-ridiiniä 20 ml:ssa 1,2-dikloorietaania. Kun oli sekoitettu 1 tunti lämpötilassa 0°C seos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös- " vaahdon (1,08 g; 2,6 mmoolia) muodosti fenoksimetyylipenisilliinin ja etikkahapon anhydridiseos.
IR-spektrin analyysi: (CHCl^ssa): 1820, 1800 ja 1753 cm PMR-spektrin analyysi (CDCl^:ssa), 6: 1,35 (s, 3); 1,74 (S, 3); 2,32 (s, 3); 4,55 (s, 2); 4,67 (s, 1); 5,17 (d, 1, J = 4,5 Hz): 6,12 (q, 1, J s 11 Hz ja J = 4,5 Hz); 6,98 (s, 5).
(b) 2,2 g (5 mmoolia) fenoksimetyylipenisilliinisulfoksidin ja etikkahapon anhydridiä liuotettiin 30 ml:aan dioksaania. Kun oli lisätty 3 ml (11,7 mmoolia) N,0-bis(trimetyylisilyyli)asetamidia, 1,1 ml (15 mmoolia) pyridiiniä ja 0,6 ml dikloorietaania, joka sisälsi 3,6 mmoolia a-pikoliinihydrobromidia, kuumennettiin seosta palautusjäähdyttäen 4,5 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja kaadettiin sekoitettuun seokseen, jossa oli 400 ml 0,75-molaarista kaliumfosfaatin vesiliuosta, joka oli puskuroitu pH-arvoon 7, ja 100 ml etyyliasetaattia. Kun pH oli säädetty arvoon 7 4-n kaliumhydrok- sidilla, johdettiin seos erotussuppiloon, sitä ravistettiin ja sen annettiin seistä. Vesikerros erotettiin, pestiin 100 ml:11a etyyliasetaattia, ja kun pH oli säädetty arvoon 2 4-n rikkihappoliuoksella, uutettiin kahdesti 200 ml:11a etyyliasetaattia. Kun reaktioseos oli kuivattu vedettömällä magnesiumsulfaatilla haihdutettiin etyyliasetaatti alipaineessa. Kuivattu jäännös (1,28 g) sisälsi 86 $ Δ^-7-fe-noksiasetamidodesasetoksikefalosporaanihappoa sen PMR-spektrin avulla määrättynä käyttäen vertailuun 2,6-diklooriasetofenonia. Saanto 63 S.
3° 5864 3 Tämä esimerkki osoittaa, että anhydridi, joka on muodostunut välituotteena, voidaan erottaa reaktioseoksesta, ja siinä tapauksessa, että anhydridi muodostuu in situ, voidaan sitä käyttää:, renkaan laajentamisessa.
Esimerkki XXXIII
Seosta, jossa oli 1,05 g (3 mmoolia) bentsyylipenisilliiniä, 0,9 ml (9 mmoolia) a-pikoliinia ja dioksaaniliuos, jossa oli 3,0 mmoolia vetybromidia, palautettiin >4,5 tunnin aikana eri määrillä N,0-bis-(trir.etyylisilyyli)asetamidia niinkuin seuraavassa tarkemmin esitetään. (Kokonaismäärä oli koko ajan 2,¾ ml.) Δ^-7-fenyyliasetamido-desaseto-ksikefalosporaanihapon saanto mikrobiologisella kokeella määrättynä ilmenee alla olevasta tulukosta.
Käytetty määrä (mmoolia) Δ^-7-fenyyliasetamido- N,0-bis(trimetyylisilyyli)- desasetoksikefalospo- asetamidia raanihapon saanto \%) 4.5 0 6 56 7.5 82 9 85 10 85 12,5 70 15 46 20 21 40 0
Taulukosta ilmenee, että suurin saanto edellä esitetyissä olosuhteissa oli 35 % ja tämä saatiin 9-10 mmoolilla N,0(trimetyyli-silyyli)asetamidia.
Claims (1)
- 31 58643 Patenttivaatimus Menetelmä A^~7-asyyliamido-desasetoksikefalosporaanihappojen valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava: R, - CH - CH CH~ III III - N C - CH3 0 (jT COOY jossa R1 tarkoittaa asyyliamidoryhmää ja Y tarkoittaa vety- tai alkalimetalliatomia, muuttamalla vastaavia 6-asyyliamidopenisil-laanihapposulfoksideja, tunnettu siitä, että 6-asyylipe-nisillaanihapposulfoksidi, jolla on yleinen kaava: / S\ / 3 R1 - CH - CH C [ \h3 IV C - N-CH ^ COOY jossa Rj ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan halogenidin kanssa, jolla on yleinen kaava: R2 - Hai jossa Hai tarkoittaa halogeeniatomia ja Rg tarkoittaa ryhmää, jolla on jokin seuraavista kaavoista: R3\ R3\ R3*\ R3\ >1 " r4-m2“ V’s1“ R4>M3- R7 - g ' Rii R5X R5*y o r6 V VIA VIB VII VIII joissa kaavoissa R^, Rj’, R^, R^', R^, R^’ ja Rg tarkoittavat bromiatomia, tai R^ ja Rg tarkoittavat yhdessä happi- tai rikki-atomia, tai r3’j Ri(' ja Rg ’ tarkoittavat metyyli- tai etyyliryh-mää, Ry tarkoittaa metyyli- tai etyyliryhmää, joka voi olla substituoi-tu yhdellä tai useammalla kiooriatomilla tai fenyyliryhmää, tarkoittaa boori-, alumiini- tai fosforiatomia, M2 tarkoittaa germanium-tai tina-atomia, ja tarkoittaa fosfori- tai volframiatomia, tai 32 58643 fosgeenin, tionyylibalogenidin,oksalyylibromidin tai p-tolueenisul-fonyylikloridin kanssa, ja saatu suojattu 6-asyyliamido-penisil-laanihapposulfoksidi tai kaavan lv mukainen 6-asyyliamido-penisillaani-happosilfoksidi lämmitetään kuivassa inertissä orgaanisessa liuot-timessa enintään l60°C:seen yhdessä vedettömän hapon kanssa, jona on bromivety, kloorivety, p-tolueenisulfonihappo, väkevä rikkihappo, jodivety, perkloorihappo, perjodihappo, typpihappo, kloori-happo, jodihappo, seleenihappo, bromietikkahappo, trikloorietikka-happo, trifluorietikkahappo, trikloorimetyylisulfonihappo, trifluo-rimetyylisulfonihappo, naftaleenisulfonihappo, oksaalihappo, pik-riinihappo, tris(etyylisulfonyyli)metaani, pentasyanopropeeni, tetrasyanopropeeni, pentasyanosyklopentadieeni, tetrasyanosyklopenta-dieeni, trisyanosyklopentadieeni tai dinitroasetonitriili, ja 2-7 ekvivalentin kanssa piipitoista yhdistettä, jona on N,0-bis-(trimetyylisilyyli)asetamidi, N,N'-bis(trimetyylisilyyli)karbami-di, heksametyylidisilatsaani, N,0-bis(trimetyylisilyyli)trifluori-asetamidi, N,N *-bis(trimetyylisilyyli)karbodi-imidi, N-metyyli-N-(trimetyylisilyyli)asetamidi tai N-metyyli-N-(trimetyylisilyyli)-trifluoriasetamidi, ja saatu yhdiste hydrolysoidaan in situ ja näin muodostunut Δ^-7-asyyliamido-desasetoksi-kefalosporaanihappo eristetään sellaisena tai alkalimetallisuolana. Förfarande för framställning av Δ^-7-acylamido-desacetoxice-falosporansyror med den allmänna formeln: Rn - CH - CH CH0 III III C - N C - CH3 o x c iooY väri betecknar en acylamidogrupp och Y betecknar en väte- eller alkalimetallatom, genom omvandling av motsvarande 6-acylamido-penicillansyrasulfoxider, känneteckhat av att en 6-acylamido-penicillansyrasulfoxid med den allmänna formeln: /CH3 R-, - CH - CH C v ! I jS», c - N - CH 0^ I u COOY 33 58643 väri R·^ och Y har samma betydelser som ovan, omsättes med en halo-genid med den allmänna formeln R2 - Hai väri Hai betecknar en halogenatom och R2 betecknar en grupp med nägon av följande allmänna formler: R3\ R3\ R4-M2- V'-Si- RM>M3- R7 - 5 - RjT R5X r5’^ R5"/ 0 R6X V VIA VIB VII VIII i vilka formler Rg, Rg’, Rjj, R^', Rg, Rg f och Rg betecknar en bromatom, eller Rg och Rg betecknar tillsamman en syre- eller sva-velatom, eller Rg1, R^’ och Rg' betecknar en metyl- eller etyl-grupp, Ry betecknar en metyl- eller etylgrupp, som kan vara substituerad med en eller flera kloratomer, eller en fenylgrupp, F^ betecknar en bor-, aluminium- eller fosforatom, M2 betecknar en germanium- eller tennatom och Mg betecknar en fosfor- eller volframatom, eller med fosgen, tionylhalogenid, oxalylbromid eller p-toluensulfonylklorid, och den erhällna skyddade 6-acylamido-pe-nicillansyrasulfoxiden eller 6-acylamido-penicillansyrasulfoxiden med formeln IV upphettas i ett torrt inert organiskt lösningsme-del tili högst l60°C tillsamman med en'vattenfri syra, som utgöres av bromväte, klorväte, p-toluensulfonysra, koncentrerad svavelsyra, jodväte, perklorsyra, perjodsyra, saloetersyra, klor-syra, jodsyra, selensyra, bromättiksyra, triklorfittiksyra, tri-fluorättiksyra, triklormetylsulfonsyra, trifluormetysulfonsyra, naftalensulfonsyra, oxalsyra, pikrinsyra, tris (etylsulfonyl )imetan, pentacyanopropen, tetracyanopropen, pentacyanoeyklopentadien, tetracyanocyklopentadien, tricyanocyklopentadien eller dinitroaceto-nitril, och 2-7 ekvivalenter av en kiselhaltig förening, som utgöres av N,0-bis(trimetylsilyl)acetamid, N,N'-bis(trimetylsilyl)-karbamid, hexametyldisilazan, N,0-bis(trimetylsilyl)trifluoracet-amid, N,Nf-bis(trimetylsilyl)karbodiimid, N-metyl-N-(trimetylsilyl) acetamid eller N-metyl-N-(trimetylsilyl)trifluoroacetamid, och den erhällna föreningen hydrolyseras in situ och den sä bildade Δ^-7-acylamido-desacetoxi-cefalosporansyran isoleras som sädan eller i form av ett alkalimetallsalt.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3863771 | 1971-08-17 | ||
| GB3863771 | 1971-08-17 | ||
| GB5951671A GB1409415A (en) | 1971-08-17 | 1971-12-21 | Penicillin sulphoxides and their use in preparing delta3-7- substituted amino-descetoxy-cephalosporins |
| GB5951671 | 1971-12-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI58643B true FI58643B (fi) | 1980-11-28 |
| FI58643C FI58643C (fi) | 1981-03-10 |
Family
ID=26263869
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI2271/72A FI58643C (fi) | 1971-08-17 | 1972-08-16 | Foerfarande foer framstaellning av 3-7-acylamido-desacetoxicefalosporansyror |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5438117B2 (fi) |
| AR (1) | AR193426A1 (fi) |
| AT (1) | AT336181B (fi) |
| BE (1) | BE787618A (fi) |
| CA (1) | CA1014146A (fi) |
| CH (1) | CH576982A5 (fi) |
| CS (1) | CS197212B2 (fi) |
| DD (1) | DD100263A5 (fi) |
| DE (2) | DE2240224C3 (fi) |
| DK (1) | DK142174B (fi) |
| ES (1) | ES405883A1 (fi) |
| FI (1) | FI58643C (fi) |
| FR (1) | FR2150785B1 (fi) |
| GB (1) | GB1409415A (fi) |
| HU (1) | HU169534B (fi) |
| IE (1) | IE36638B1 (fi) |
| IL (1) | IL40143A (fi) |
| LU (1) | LU65904A1 (fi) |
| NL (1) | NL177597C (fi) |
| NO (2) | NO144153C (fi) |
| PH (2) | PH13845A (fi) |
| RO (1) | RO63401A (fi) |
| SE (1) | SE404927B (fi) |
| SU (1) | SU500754A3 (fi) |
| YU (1) | YU39899B (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2222094A1 (de) * | 1972-05-05 | 1973-11-15 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von aminoazetidinonen |
| GB1472866A (en) * | 1974-06-12 | 1977-05-11 | Farmaceutici Italia | Cephalosporins and intermediates therefor |
| GB1467355A (en) * | 1974-08-07 | 1977-03-16 | Lepetit Spa | Preparation of 6-aminopenicillanic acid 7-aminocephalospo ranic acid and derivatives thereof |
| ES431585A1 (es) * | 1974-11-02 | 1976-11-16 | Gema Sa | Procedimiento para la transformacion de acido 6-aminopeni- cilanico en 7-amino-desacetoxicefalosporanico. |
| PL94023B1 (fi) * | 1974-12-18 | 1977-07-30 | Politechnika Gdanska | |
| GB1472864A (en) * | 1975-04-05 | 1977-05-11 | Farmaceutici Italia | Method of preparing cephalosporins |
| US4008231A (en) * | 1975-09-15 | 1977-02-15 | Eli Lilly And Company | Preparation of 3-methoxymethylcephalosporins |
| IT1063088B (it) * | 1976-06-01 | 1985-02-11 | Dobfar Spa | Derivati azetidinonici e procedimento per la preparazione di cefalosporine |
| US4310459A (en) * | 1978-04-03 | 1982-01-12 | Bristol-Myers Company | Process for producing carbamoyl substituted penams and carbamoyl substituted cephams from penicillin sulfoxide esters |
| US4426520A (en) | 1978-04-03 | 1984-01-17 | Bristol-Myers Company | 3-Carbamoyloxy-cepham-4-carboxylic acid derivatives |
| US4518773A (en) * | 1978-04-03 | 1985-05-21 | Bristol-Myers Company | "3-Carbamoyloxy cephalosporins" |
| US4322347A (en) | 1978-04-03 | 1982-03-30 | Bristol-Myers Company | 2-Carbamoyloxymethyl-penicillin derivatives |
| IT1124802B (it) * | 1979-10-29 | 1986-05-14 | Dobfar Spa | Derivati boronati dell'acido 6-amino penicillanico e procedimento per la loro preparazione |
| US4374982A (en) | 1979-11-07 | 1983-02-22 | Bristol-Myers Company | Cepham compounds |
| JPS5716006A (en) * | 1980-07-03 | 1982-01-27 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Suspension polymerization of vinyl chloride |
-
0
- BE BE787618D patent/BE787618A/xx not_active IP Right Cessation
-
1971
- 1971-12-21 GB GB5951671A patent/GB1409415A/en not_active Expired
-
1972
- 1972-08-03 SU SU1817032A patent/SU500754A3/ru active
- 1972-08-15 IE IE1136/72A patent/IE36638B1/xx unknown
- 1972-08-15 PH PH13802A patent/PH13845A/en unknown
- 1972-08-16 LU LU65904A patent/LU65904A1/xx unknown
- 1972-08-16 AT AT704072A patent/AT336181B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-08-16 JP JP8204972A patent/JPS5438117B2/ja not_active Expired
- 1972-08-16 CH CH1216172A patent/CH576982A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-08-16 AR AR243595A patent/AR193426A1/es active
- 1972-08-16 DK DK406072AA patent/DK142174B/da not_active IP Right Cessation
- 1972-08-16 DD DD165088A patent/DD100263A5/xx unknown
- 1972-08-16 NO NO2942/72A patent/NO144153C/no unknown
- 1972-08-16 CS CS725688A patent/CS197212B2/cs unknown
- 1972-08-16 CA CA149,545A patent/CA1014146A/en not_active Expired
- 1972-08-16 HU HUGI178A patent/HU169534B/hu unknown
- 1972-08-16 RO RO7200071975A patent/RO63401A/ro unknown
- 1972-08-16 DE DE2240224A patent/DE2240224C3/de not_active Expired
- 1972-08-16 FR FR7229365A patent/FR2150785B1/fr not_active Expired
- 1972-08-16 IL IL40143A patent/IL40143A/en unknown
- 1972-08-16 DE DE2264648*A patent/DE2264648A1/de active Pending
- 1972-08-16 YU YU2100/72A patent/YU39899B/xx unknown
- 1972-08-16 SE SE7210625A patent/SE404927B/xx unknown
- 1972-08-16 ES ES405883A patent/ES405883A1/es not_active Expired
- 1972-08-16 FI FI2271/72A patent/FI58643C/fi active
- 1972-08-17 NL NLAANVRAGE7211213,A patent/NL177597C/xx not_active IP Right Cessation
-
1973
- 1973-05-30 NO NO2262/73A patent/NO144152C/no unknown
-
1977
- 1977-12-06 PH PH20519A patent/PH15675A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI58643B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 3-7-acylamido-desacetoxicefalosporansyror | |
| NL8203482A (nl) | Cefalosporine-chinolinium-betainen. | |
| JP2740497B2 (ja) | セファロスポリン類の製造法 | |
| FI89051C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av cefalosporinmellanprodukter | |
| SE405857B (sv) | Forfarande for substituerande av en grupp i 6-resp 7-stellning hos en penicillansyraforening eller cefalosporansyraforening | |
| US4003894A (en) | Preparation of 7-substituted amino-desacetoxycephalosporanic acid compounds | |
| EP1068211B1 (en) | Process for purification of a cephalosporin derivative | |
| FI63583B (fi) | Azetidinderivat foer anvaendning som mellanfoereningar till frmstaellning av terapeutiskt aktiva 3-desacetoxi-cefalosp aorsyraderivat och foerfarande foer framstaellning av azeti ndierivaten | |
| NO146203B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av cephalexin eller salter derav | |
| JP2005511480A (ja) | セフポドキシム酸の製造方法 | |
| EP1773845A1 (en) | Process for preparing pure cephalosporine intermediates | |
| EP0034394B1 (en) | Process for the preparation of 3'-bromosubstituted deacetoxycephalosporanic acid sulphoxide derivatives | |
| US4035352A (en) | Preparation of 7-substituted amino-desacetoxycephalosporanic acid compounds | |
| NO144170B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av desacetoksy-cefalosporansyrederivater. | |
| US3965098A (en) | Intermediates for preparing cephalosporins and methods of production | |
| JPH025758B2 (fi) | ||
| US4051131A (en) | Intermediates for preparing cephalosporins | |
| US4767851A (en) | Process for the preparation of 7-amino and 7-substituted amino-desacetoxycephalosporins | |
| US4000129A (en) | 6-aminopenicillanic acid sulfoxide silyl esters | |
| JPH0699387B2 (ja) | アゼチジノン中間体の製造方法 | |
| EP0528343A2 (en) | New process for the production of cephalosporines and novel intermediates in this process | |
| US3962226A (en) | 3-nitrooxycepham compounds and process for preparing desacetoxycephalosporins therefrom | |
| KR100643148B1 (ko) | 7-글루타릴이미드 세팔로스포란산 유도체와 이의 제조방법 | |
| JP2004149412A (ja) | ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−低級アルコキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム化合物の製造法 | |
| PL89003B1 (fi) |