FI3774817T3 - Bcl6-inhibiittorit - Google Patents

Claims (12)

PATENTTIVAATIMUKSET

1. Yhdiste, jolla on kaava (|), tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai sol- vaatti, kuten seuraavassa on esitetty: R! , AN | o A R2 HN W

N. Kaava (I) jossa: X1 on valittu N:stä tai CR?:sta, jolloin R? on valittu vedystä, (1-2C)alkyylista, halogeenista, (1-2C)alkoksista, (1-20 )haloalkyylista, (1-20 )haloalkoksista, syanosta tai NRPR*:stä, jolloin RP ja R* on kukin riippumattomasti valittu ve- dystä tai (1-2C)alkyylista; Xz on valittu N:stä, CH:sta, CF:stä, CCI:stä tai C-CH3:sta; R! on valittu vedystä tai ryhmästä, jolla on kaava: -L-Y-Z jossa: L on poissa tai (1-3C)alkyleeni; Y on poissa tai O, C(O), C(O)O tai C(O)N(R*), jolloin R on valittu vedystä tai (1-4C)alkyylista; ja Z on vety, (1-6C)alkyyli, aryyli, (3-60 )sykloalkyyli, (3-6C)sykloalkenyyli, 5- tai 6-jäseninen heteroaryyli tai 4-7-jäseninen heterosyklyyli; jolloin Z on valinnai- sesti edelleen substituoitu yhdellä tai useammalla substituenttiryhmällä riippu- mattomasti valittuna oksosta, (1-2C)alkyylista, halosta, (1-2C)haloalkyylista, (1-2C)haloalkoksista, (1-2C)aminoalkyylista, syanosta, NR9R":sta tai ORS:stä; jolloin RY ja R* on kukin riippumattomasti valittu vedystä tai (1-4C)alkyylista; R?onryhmä, jolla on seuraavassa esitetty kaava A:

nn RO VN Kaava A jossa A tarkoittaa kiinnittymiskohtaa; Xa on valittu N:stä, CH:sta tai CF:stä; Xp on valittu N:stä tai CR*!:stä, jolloin R*! on valittu vedystä, fluorista, kloorista, bromista, (1-20 )alkyylista, (1-20 )alkoksista, syanosta, asetylenyylistä, CH2F:stä, CF>2H:sta tai CF3:sta; R® on valittu vedystä, fluorista, kloorista, bromista, (1-2C)alkyylista, (1-2C)al- koksista, syanosta, asetylenyylistä, CH2F:stä, CF>2H:sta tai CF3:sta; R’ on valittu vedystä, halosta, (1-4C)alkyylista, (1-4C)alkoksista, (1-4C)haloal- kyylista, (1-4C)haloalkoksista, syanosta, nitrosta, (2-4C)alkenyylista, (2-4C)al- kynyylista tai ryhmästä, jolla on kaava: -Y3-23 jossa: Y3 on poissa tai O, S, SO, SO2, N(RI)(CRIR*)g1 (jossa g1 on 0, 1 tai 2), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(R)), N(RI)C(O), N(RI)C(O)N(R*), N(R)C(O)O, OC(O)N(R!)), S(O):N(R)) tai N(RI)SO?, jolloin Ri ja R* on kukin riippumattomasti valittu vedystä tai (1-4C)alkyylista; ja Z3 on vety, (1-6C)alkyyli, aryyli, (3-60 )sykloalkyyli, (2-4C)alkenyyli, (2- 4C)alkynyyli, (3-6C)sykloalkenyyli, heteroaryyli tai 4-12-jäseninen hete- rosyklyyli; jolloin Zs on valinnaisesti edelleen substituoitu yhdellä tai useammalla substituenttiryhmällä riippumattomasti valittuna (1-4C)al- kyylista, (3-6C)sykloalkyylista, halosta, oksosta, (1-4C)haloalkyylista, (1-4C)haloalkoksista, (1-4C)alkoksialkyylista, syanosta, CO2H:sta, SO2NH2:sta, C(O)NR'R":stä, NR'R":stä, OR':stä tai SR':stä, jolloin R! ja R” on kukin riippumattomasti valittu vedystä, (1-4C)alkyylista tai (3- 6C)sykloalkyylista; tai Z3 on valinnaisesti edelleen substituoitu ryh- mällä, jolla on kaava:

-Lz-Wz jossa: Lz on (1-5C)alkyleeni, joka on valinnaisesti substituoitu yhdellä tai use- ammalla substituentilla valittuna (1-20 )alkyylista tai oksosta; ja Wz on halo, (1-4C)haloalkyyli, (1-4C)haloalkoksi, syano, hydroksi, (1- 4C)alkoksi, C(O)R*8, COOR*, C(O)NR*2R* tai NR*3R*, jolloin R*? ja R*® on kukin riippumattomasti valittu vedystä tai (1-4C)alkyylista; R on valittu (1-4C)alkyylista, (3-6C)sykloalkyylista, (1-4C)haloalkyylista tai syanosta, jolloin kukin (1-4C)alkyyli- ja/tai (3-60 )sykloalkyylisubstituentti on valinnai- sesti edelleen substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla valittuna (1-4C)al- kyylista, (3-60 )sykloalkyylista, hydroksista, (1-2C)alkoksista, NR'R*':stä, (1-20 )ami- noalkyylista tai halosta, jolloin R" ja RY on riippumattomasti valittu vedystä tai (1- 2C)alkyylista; R3! on valittu vedystä, (1-4C)alkyylista, syanosta, (1-4C)haloalkyylista tai ryhmästä, jolla on kaava: Y5-L5-Z5 jossa: Ys on poissa tai valittu C(O)O:sta tai C(O)N(R"):stä, jolloin RY on valittu ve- dystä tai (1-2C)alkyylista; Ls on poissa tai (1-2C)alkyleeni; ja Zs on vety, (1-6C)alkyyli, aryyli, (3-60 )sykloalkyyli, 5- tai 6-jäseninen heteroa- ryyli tai 4-6-jäseninen heterosyklyyli; jolloin Zs on valinnaisesti substituoitu yh- della tai useammalla substituentilla valittuna (1-20 )alkyylista, halosta, (1- 2C)haloalkyylista, (1-20 )haloalkoksista, (1-20 )alkoksista, NH2:sta, syanosta, nitrosta tai hydroksista; tai R ja R! ovat liittyneet yhteen siten, että yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, ne muodostavat 4—6-jasenisen karbosyklisen renkaan tai heterosykli- sen renkaan; ja rengas A on 6- tai 7-jäseninen heterosyklinen rengas, joka on substituenttiryhmien R% ja RI lisäksi valinnaisesti edelleen substituoitu yhdellä tai useammalla substi- tuenttiryhmällä valittuna oksosta, (1-20 )alkyylista, syklopropyylistä,

spirosyklopropyylista, halosta, (1-2C)haloalkyylista, (1-2C)haloalkoksista, (1-2C)al- koksista, NH2:sta, syanosta tai hydroksista.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai solvaatti, jossa X2 on CH.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväk- syttävä suola tai solvaatti, jossa X1 on valittu N:stä tai CH:sta; tai X; on CH.

4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai solvaatti, jossa R? on ryhmä, jolla on seuraavassa esitetty kaava A: mun RS v

KA. Kaava A jossa: A tarkoittaa kiinnittymiskohtaa; Xa on valittu N:stä, CH:sta tai CF:stä; Xp on valittu N:stä tai CR*!:stä, jolloin R*! on valittu vedystä, fluorista, kloorista, bro- mista, (1-2C)alkyylista, (1-20 )alkoksista, syanosta, asetylenyylista, CH2F:stä, CF>H:sta tai CF3:sta; R® on valittu vedystä, fluorista, kloorista, bromista, (1-2C)alkyylista, syanosta, ase- tylenyylistä, CH2F:stä, CF2H:sta tai CF3:sta; R? on valittu vedystä, halosta, (1-2C)alkyylista, (1-20 )alkoksista, (1-2C)haloalkyy- lista, (1-20 )haloalkoksista, syanosta tai ryhmästä, jolla on kaava: -Ya-Z3 jossa: Y3 on poissa tai O, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ri) tai N(RI)C(O), jolloin RI on valittu vedystä tai (1-4C)alkyylista; ja

Z3 on vety, (1-6C)alkyyli, (3-6C)sykloalkyyli, 5- tai 6-jaseninen heteroaryyli tai 4-12- jaseninen heterosyklyyli; jolloin Zz on valinnaisesti edelleen substituoitu yhdellä tai useammalla substituenttiryhmällä riippumattomasti valittuna (1-4C)alkyylista, ha- losta, oksosta, (1-4C)haloalkyylista, (1-4C)haloalkoksista, (1-4C)alkoksialkyylista, 5 syanosta, C(O)NR'R"':stä, NR'R"':stä tai OR':stä, jolloin R! ja R" on kukin riippumat- tomasti valittu vedystä, (1-4C)alkyylista tai (3-60 )sykloalkyylista.

5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväk- syttävä suola tai solvaatti, jolloin yhdisteellä on seuraavassa esitetty rakennekaava le: R! lo 6 A ; SA x E R20 RA SÄ, Kaava Ic jossa kukin R':stä, R$:sta, R7:stä, Xa:sta, X:stä, R39:stä, R3':stä ja rengas A:sta ovat kuten patenttivaatimuksessa 1 on määritelty.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen yhdiste, jossa yksi tai useammista seuraa- vista väittämistä pätee: (a) Xp on valittu CH:sta, CCI:stä, CF:stä, CBr:sta tai CCHa:sta; (b) R$ on valittu kloorista, fluorista, bromista, metyylistä tai syanosta; ja/tai (c)R’ on valittu vedystä, halosta, (1-2C)alkyylista, (1-2C)alkoksista, (1-2C)haloalkyy- lista, (1-20 )haloalkoksista, syanosta tai ryhmästä, jolla on kaava: -Y3-Z3 jossa: Y3 on poissa tai O, C(O), C(O)O tai C(O)N(RI), jolloin Ri on valittu ve- dystä tai (1-4C)alkyylista; ja

Z3 on vety, (1-6C)alkyyli, (3-6C)sykloalkyyli, 5- tai 6-jaseninen heteroa- ryyli tai 4-11-jäseninen heterosyklyyli; jolloin Zz on valinnaisesti edel- leen substituoitu yhdellä tai useammalla substituenttiryhmällä riippu- mattomasti valittuna (1-4C)alkyylista, halosta, oksosta, (1-4C)haloal- kyylista, (1-4C)haloalkoksista, (1-4C)alkoksialkyylista, syanosta, C(O)NR'R"':stä, NR'R™:sta tai OR!:stä, jolloin R' ja R" on kukin riippu- mattomasti valittu vedystä, (1-4C)alkyylista tai (3-6C)sykloalkyylista.

7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-6 mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai solvaatti, jossa R! on valittu seuraavista: (A) vety tai ryhmä, jolla on kaava: -L-Z jossa: L on poissa tai (1-3C)alkyleeni; ja Z on (1-6C)alkyyli, aryyli, (3-60 )sykloalkyyli, (3-6C)sykloalkenyyli, 5- tai 6-jäseninen heteroaryyli tai 5- tai 6-jäseninen heterosyklyyli; jolloin Z on valinnaisesti edelleen substituoitu yhdellä tai useammalla substi- tuenttiryhmällä riippumattomasti valittuna oksosta, (1-2C)alkyylista, ha- losta, (1-2C)haloalkyylista, (1-2C)haloalkoksista, (1-20 )aminoalkyy- lista, syanosta, NRYR":sta tai ORS:stä; jolloin R9 ja R" on kukin riippu- mattomasti valittu vedystä tai (1-2C)alkyylista; TAI (B) vety, (1-6C)alkyyli tai ryhmä, jolla on kaava: -L-Z jossa: L on (1-2C)alkyleeni; ja Z on (3-6C)sykloalkyyli tai 4-7-jäseninen heterosyklyyli; jolloin Z on va- linnaisesti edelleen substituoitu yhdellä tai useammalla substituentti- ryhmällä riippumattomasti valittuna oksosta, (1-20 )alkyylista, halosta, (1-20 )haloalkyylista, (1-20 )haloalkoksista, (1-2C)aminoalkyylista, syanosta, NRSRM:sta tai ORSY:stä; jolloin RS ja R" on kukin riippumatto- masti valittu vedystä tai metyylistä.

8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-7 mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai solvaatti, jossa yksi tai useampi seuraavista väittämistä pä- tee: (a) R on valittu (1-4C)alkyylista, (3-6C)sykloalkyylista, (1-4C)haloalkyylista tai syanosta, jolloin kukin (1-4C)alkyyli- ja/tai (3-6C)sykloalkyylisubstituentti on valinnai- sesti edelleen substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla valittuna (1-4C)al- kyylista, syklopropyylistä, hydroksista, (1-2C)alkoksista tai halosta; (b) R3! on valittu vedystä, (1-4C)alkyylista, syanosta, (1-4C)haloalkyylista tai ryh- mästä, jolla on kaava: Ys-L 5-25 jossa: Ys on poissa tai C(O)N(R"), jolloin R" on valittu vedystä tai metyylistä; Ls on poissa tai (1-2C)alkyleeni; ja Zs on vety, (1-6C)alkyyli, syklopropyyli tai 5- tai 6-jäseninen heteroa- ryyli; jolloin Zs on valinnaisesti substituoitu yhdellä tai useammalla sub- stituentilla valittuna (1-20 )alkyylista, halosta, (1-2C)haloalkyylista, (1- 2C)haloalkoksista, (1-20 )alkoksista, NH2:sta, syanosta, nitrosta tai hydroksista; ja/tai (c) rengas A on 7-jäseninen heterosyklinen rengas, joka on substituenttiryhmien R3° ja RI lisäksi valinnaisesti edelleen substituoitu yhdellä tai useammalla substituentti- ryhmällä valittuna seuraavista: (i) okso, (1-20 )alkyyli, syklopropyyli, spirosyklopropyyli, halo, (1-20 )haloalkyyli, (1-20 )haloalkoksi, (1-20 )alkoksi, NH, syano tai hydroksi; tai (ii) okso, (1-2C)alkyyli, syklopropyyli, fluori, (1-2C)fluorialkyyli, (1-20 )alkoksi tai syano.

9. Yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai solvaatti, jolloin yhdis- teellä on seuraavassa esitetty rakennekaava Id:

RI AN | o AA s R? SÅ RI RY RI R Kaava Id jossa kukin X1:stä, Xz:sta, R!:stä, R?:sta, R30:stä ja R3':stä on kuten missä tahansa edeltävässä patenttivaatimuksessa on määritelty; X3onCH,>, O, S, SO? tai NH; ja R40, R, R% ja RS! on riippumattomasti valittu vedystä, (1-2C)alkyylista, (3-6C)syklo- alkyylista, halosta, (1-2C)haloalkyylista, (1-2C)haloalkoksista, (1-2C)alkoksista, (1- 4C)alkoksialkyylista, (1-2C)aminoalkyylista, NH2:sta, syanosta, nitrosta, OH:sta, C(O)OR?!:stä, C(O)N(R%)RZ!:stä, NRZC(O)R?!:stä, jolloin R%' ja R on kukin riippu- mattomasti valittu vedystä tai (1-2C)alkyylista; tai R ja R ja/tai RP ja RS! ovat liittyneet yhteen siten, että yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, ne muodostavat 3—6-jäsenisen karbosyklisen renkaan tai heterosyklisen renkaan.

10. Jonkin patenttivaatimuksista 1-9 mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai solvaatti, jossa R! on metyyli; ja/tai R39 on syklopropyyli.

11. Patenttivaatimuksen 9 tai patenttivaatimuksen 10 mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai solvaatti, jossa yksi tai useampi seuraavista väittämistä pätee: (a) X3 on O; (b) R ja RÅ ovat vety; ja/tai (c) R* ja R! ovat fluori.

12. Patenttivaatimuksen 1 tai patenttivaatimuksen 9 mukainen yhdiste tai sen far- maseuttisesti hyväksyttävä suola tai solvaatti valittuna jostakin seuraavista:

(S)-2-kloori-4-((2,7-dimetyyli-6-okso-1,2,3,4,6,7-heksahydro-[1,4]oksatsepino[2,3- c]kinolin-10-yylijamino)nikotinoniitriili; (R)-2-kloori-4-((2,7-dimetyyli-6-okso-1,2,3,4,6,7-heksahydro-[1,4]oksatsepino[2,3- c]kinolin-10-yylijamino)nikotinoniitriili;

2-kloori-4-((2-etyyli-7-metyyli-6-okso-1,2,3,4,6,7-heksahydro-[1,4]oksatsepino[2,3- c]kinolin-10-yylijamino)nikotinonitriili; (R)-2-kloori-4-((2-syklopropyyli-7-metyyli-6-0okso-1,2,3,4,6,7-heksahydro-[1,4]oksat- sepino[2,3-c]kinolin-10-yyli)jamino)nikotinonitriili; (S)-2-kloori-4-((2-syklopropyyli-7-metyyli-6-okso-1,2,3,4,6,7-heksahydro-[1,4]oksat-

sepino[2,3-c]kinolin-10-yylijamino)nikotinonitriili; 2-kloori-4-((2,2,7-trimetyyli-6-okso-1,2,3,4,6,7-heksahydro-[1,4]oksatsepino[2,3-c]ki- nolin-10-yyli)amino)nikotinonitriili; 2-kloori-4-((2-(metoksimetyyli)-2,7-dimetyyli-6-okso-1,2,3,4,6,7-heksahydro-[1,4]ok- satsepino[2,3-c]kinolin-10-yylijamino)nikotinoniitriili;

2-kloori-4-((2,3,3,7-tetrametyyli-6-okso-1,2,3,4,6,7-heksahydro-[1,4]oksatsepino[2,3- c]kinolin-10-yylijamino)nikotinoniitriili; 2-kloori-4-((2',7'-dimetyyli-6'-okso-1',2',6', 7'-tetrahydro-4'H-spiro[syklopropaani-1,3'- [1,4]oksatsepino[2,3-c]kinolin]-10'-yyli)amino)nikotinonitriili; 2-kloori-4-(((2S,4S)-2,4,7-trimetyyli-6-okso-1,2,3,4,6,7-heksahydro-[1,4]oksatse-

pino[2,3-c]kinolin-10-yyli)amino)nikotinonitriili; 2-kloori-4-((2,6-dimetyyli-5-okso-2,3,5,6-tetrahydro-1H-[1,4]oksatsino[2,3-c]kinolin-9- yyli)amino)nikotinonitriili; 2-kloori-4-((2-etyyli-6-metyyli-5-okso-2,3,5,6-tetrahydro-1H-[1,4]oksatsino[2,3-c]ki- nolin-9-yylijamino)nikotinonitriili;

2-kloori-4-((2-syklopropyyli-6-metyyli-5-okso-2,3,5,6-tetrahydro-1H-[1,4]oksat- sino[2,3-c]kinolin-9-yylijamino)nikotinoniitriili; 2-kloori-4-((2-syklobutyyli-6-metyyli-5-okso-2,3,5,6-tetrahydro-1H-[1,4]oksatsino[2,3- c]kinolin-9-yylijamino)nikotinoniitriili; 2-kloori-4-((7'-metyyli-6'-okso-3',4,4',5,6',7--heksahydro-1'H,2H-spirol[furaani-3,2'-

[1,4]0ksatsepino[2,3-c]kinolin]-10'-yyli)jamino)nikotinonitriili; 2-kloori-4-((2-(difluorimetyyli)-7-metyyli-6-okso-1,2,3,4,6,7-heksahydro-[1,4]oksatse- pino[2,3-c]kinolin-10-yyli)jamino)nikotinonitriili;