FI111717B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 2-[(dimetyyliamino)metyyli]-1-(3-metoksifenyyli)sykloheksanoli-N-oksidin valmistamiseksi - Google Patents

Description

111717

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 2-[(dimetyyli-amino)metyyli] -1- (3-metoksifenyyli) sykloheksanoli-N-oksidin valmistamiseksi 5 US-patentissa nro 3 652 589 esitetään luokka kipua lievittäviä sykloalkanoli-substituoituja fenoliestereitä, joissa on emäksinen amiiniryhmä sykloalkyylirenkaassa. Yhdistettä (IRS,2RS)-2-[(dimetyyliamino)metyyli]-1-(3-met-oksifenyyli)sykloheksanoli, joka tunnetaan tavallisesti 10 tramadolina, kuvataan siinä spesifisesti. Monia artikkeleita, jotka liittyvät tramadolin farmakologisiin, toksikologisiin ja kliinisiin tutkimuksiin, on löydettävissä julkaisusta Arzneim. Forsch. (Drug Res.), 28(1), 114 (1978) . Driessen et. ai.. Arch. Pharmacol., 341, R104 15 (1990) ovat kuvanneet, että tramadoli muodostaa kipua lie vittävän vaikutuksensa mekanismin avulla, joka ei ole täysin opioidia muistuttava eikä ei-opioidia muistuttava. Julkaisussa Abstracts of the VIth World Congress on Pain, huhtikuu 1-6 (1990) kuvataan, että tramadolihydrokloridi 20 on oraalisesti aktiivinen puhdas opioidivaikutteinen kipua lievittävä aine. Kuitenkin kliininen kokemus osoittaa, että tramadolista puuttuu monia opioidivaikuttajien tavallisista • · V,! sivuvaikutuksista, esim. hengityksen heikkeneminen (W.

Vogel et. ai. Arzneim. Forsch. (Drug. Res.), 28(1), 183 ··· 25 (1978)), ummetus (I. Arend et ai., Arzneim, Forsch. (Drug • 11« .·. : Res. ), 28(1), 199 (1978)), sietokyky (L. Flohe et ai.

Arzneim. Forsch. (Drug Res.), 28(1), 213 (1978)) ja alttius • · · väärinkäytölle (T. Yanagita, Arzneim, Forsch. (Drug Res.), ... 28(1), 158 (1978)). Annettaessa 50 mg:n annos nopeasti

» » I

*ti;’ 30 laskimonsisäisenä injektiona, tramadoli voi kuitenkin • f ’···' aiheuttaa tiettyjä sivuvaikutuksia, jotka ovat yksilöllisiä tramadolille, mukaanlukien kuumat aallot ja hikoilun.

Toisena haittapuolena tramadolin käytössä on, että se on • · · välittömästi toimiva lääke ja on täten otettava lukuisia * · '···' 35 kertoja 24 tunnin aikana kipua lievittävän vaikutuksen ylläpitämiseksi. Riippumatta näistä haittapuolista, 2 111717 tramadolien ei-opioidimaisen ja opioidimaisen aktiivisuuden yhdistelmä tekee tramadolista hyvin ainutlaatuisen lääkkeen. Tramadolia markkinoi tällä hetkellä Grunenthal GMBH Saksassa kipua lievittävänä lääkkeenä.

5 Opioideja on monia vuosia käytetty kipua lievittä vinä lääkkeinä voimakkaan kivun hoidossa. Ne kuitenkin aiheuttavat ei-toivottuja sivuvaikutuksia ja täten niitä ei voi toistuvasti käyttää suurina annoksina. Sivuvaiku-tusongelmat ovat hyvin dokumentoituja kirjallisuudessa. 10 Katso J. Jaffe julkaisussa " Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics" 8. painos; Gilman et ai.; Peragamon Press, New York, 1990; luku 22; sivut 522 -573, jossa kuvataan, että morfiini ja sen johdannaiset, esim. kodeiini, hydrokodoni ja oksikodoni, ovat 15 opioidivaikutteisia kipua lievittäviä lääkkeitä, joilla on sivuvaikutuksia, kuten hengityksen heikentyminen, ummetus, sietokyky ja alttius väärinkäytölle.

Yrityksissä löytää muita opiaattiyhdisteitä ja määrittää opiaattiyhdisteiden aineenvaihduntaa, on valmistettu 20 ja tutkittu opioidijohdannaisia johdannaisten farmako logisen aktiivisuuden määrittämiseksi. Flick et ai. , Ärz- < · · •G neim. Forsch., 28, 107 (1978) kuvaavat, että ainoa desme- • · ·'.·.· tyylitramadoli, joka osoittaa kipua lievittävää vaikutusta, i · on O-desmetyylitramadoli ja viite myös esittää, että 0-··· 25 desmetyylitramadoli on analgeettisesti tehokkaampi kuin

«IM

tramadoli. B. Klentey et ai., Arzneim. Forsch. 7, 594 • · (1957) ovat kuvanneet että dihydromorfinonin, morfinonin ja

♦ et J

dihydroksikodeinonin N-oksidit eivät osoita mitään kipua .. . lievittävää vaikutusta. Viitteet esittävät, että N-oksidit » · · 30 osoittavat yskää vastustavia vaikutuksia ja vaikuttavat » » *·”’ annoksesta riippuvaan suolen jänteyden (intestinal : : : tonicity) ja suolen aaltomaisen liikkeen kasvuun; kui- tenkaan ne eivät vaikuta normaaliin verenpaineeseen. Li-säksi viite esittää, että hengityksen heikentymisen kesto, 35 joka on aikaansaatu kodeiinilla pitoisuutena 10 mg/kg ja 3 111717 dihydro-oksikodeinoni-N-oksidilla pitoisuuksina 5 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg ja 40 mg/kg, on lähes sama.

Täten aikaisemmalla alalla ei kuvata eikä viitata tramadoliaineen N-oksidiin tai että tramadoliaineen N-ok-5 sidi osoittaisi kipua lievittävää vaikutusta tai osoittaisi farmakologista vaikutusta, jolla on pitempi kesto, esim. kipua lieventävänä, kuin sen vastaavalla ei-N-oksidilla, esim. tramadolilla.

Tämän mukaisesti tämän keksinnön kohteena on 10 menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 2-[(dimetyy- liamino)metyyli]-1-(3-metoksifenyyli)sykloheksanoli-N-oksi-din valmistamiseksi, jolla on kaava I: I OH, o- 20 | ···· Tramadoli-N-oksidiaine ja sen koostumukset ovat ·.·.· farmakologisesti hyödyllisiä kivun, ripulin ja yskään « · » •',,,ί liittyvien tilojen hoidossa. Tramadoli-N-oksidiaineella on .*· 25 myös vähemmän sivuvaikutuksia verrattuna puhtaisiin :*·,· opioidi- tai opiaattipohjaisiin koostumuksiin, kuten • · .‘j*. alttius väärinkäyttöön, sietokyky, ummetus ja hengityksen heikentyminen. Lisäksi tramadoli-N-oksidi, annettaessa ... oraalisesti, osoittaa kipua lievittävää vaikutusta kauemmin 30 kuin vastaava kipua lievittävä määrä tramadolia. Tässä i · *·;·* määritettynä pitempi kesto tarkoittaa kauemmin kuin kaksi : tuntia ja edullisesti neljästä tunnista vähintäin viiteen tuntiin.

Tämä keksintö on helpommin ymmärrettävissä viittaa- » · “*t 35 maila seuraaviin kuviin, joissa: 4 111717

Kuvio 1 on kaavio, jossa nähdään prosentuaalinen kipua lievittävä vaikutus suhteessa tramadolin ja tramado-li-N-oksidin annokseen, määritettynä vatsan supistusko-keella (abdominal constriction test) hiirissä; ja 5 kuvio 2 on tolppadiagrammi, jossa nähdään tramadoli- N-oksidin kipua lievittävä prosentuaalinen vaikutus ajan myötä suhteessa tramadolihydrokloridiin samoina kipua lievittävinä annoksina määritettynä vatsan supistuskokeella hiirissä.

10 Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että (1) käsitellään 2-[(dimetyyliamino)metyyli]-1-(3-metoksifenyyli)sykloheksanolia hapettimella orgaanisessa liuottimessa kuumentaen tai ilman kuumennusta, (2) käsitel-15 lään saatua seosta aineella, joka tuhoaa ylimäärän hape-tinta, ja (3) otetaan talteen kaavan I mukainen yhdiste.

Tramadoli-N-oksidi valmistetaan siis käsittelemällä tramadolia (kaupallisesti saatavissa Grunenthalilta tai se voidaan valmistaa menetelmällä, jota on kuvattu US-paten-20 tissa nro 3 652 589, joka on liitetty tähän viitteenä) vapaana emäksenä hapettimella, kuten vetyperoksidilla (30 %) orgaanisessa liuottimessa, kuten metanolissa tai i » • · · isopropanolissa, edullisesti ilman kuumentamista. Katso

( t I

"Reagents for Organic Synthesis", 1, 471, Fieser & Fieser ,,’j* 25 julk., Wiley N.Y; (1987), B. Kelentey et ai., Arzneim.

Forsch. , 7, 594 (1957). Kuumentaen reaktio kestää n. yhden • · tunnin kun taas ilman kuumentamista reaktio kestää n. kolme * päivää. Hapettamisen jälkeen seosta käsitellään aineella :v. ylimäärän vetyperoksidia tuhoamiseksi, kuten Pt02:lla tai * · 30 edullisesti Pt/C:llä n. yhden päivän ajan. Seos suoda- ‘tetaan, mitä seuraa suodoksen haihduttaminen ja sitten : jäännös uudelleenkiteytetään orgaanisesta liuotinseoksesta, '•"l esim. metyleenikloridi/etyyliasetaatista. Enantiomeeriset ,··, N-oksidit (kaava II, III) valmistetaan samanlaisella s · 35 jokaisen yksittäisen enantiomeerin vetyperoksidihapetuk- ** sella.

κ 111717 b

Tramadoli-N-oksidiainetta voidaan käyttää pelkästään tai yhdessä muiden vaikuttavien aineosien, kuten kipua lievittävien aineiden, mukaanlukien asetaminofeeni, kodeiini, oksikodoni, hydrokodoni ja ibuprofeeni, kanssa.

5 Tämä tramadoli-N-oksidiaineen ja muun vaikuttavan aineosan suhde vaihtelee riippuen koostumuksen erityisistä aineosista.

Farmaseuttiset koostumukset, jotka sisältävät tra-madoli-N-oksidiainetta pelkästään tai yhdessä yhden tai 10 useamman muun vaikuttavan aineosan kanssa hyvin sekoitettuna seoksena yhdessä farmaseuttisen kantoaineen kanssa, voidaan valmistaa tavallisten farmaseuttisten menetelmien mukaisesti. Kantoaine voi olla monissa muodoissa, riippuen halutun valmistemuodon antotiestä, kuten laskimonsisäi- 15 sestä, oraalisesta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta tiestä. Koostumusta voidaan myös antaa aerosolin muodossa. Valmistettaessa koostumuksia oraalisena annosmuotona, voidaan käyttää mitä tahansa tavallista farmaseuttista väliainetta. Esimerkiksi oraalisten nestemäisten valmisteiden 20 tapauksessa (kuten suspensiot, eliksiirit ja liuokset), voidaan käyttää vettä, glykoleja, öljyjä, alkoholeja, ma-····' kuaineita, säilöntäaineita, väriaineita ja vastaavia.

Oraalisten kiinteiden valmisteiden tapauksessa (kuten esi-:,,,· merkiksi jauheet, kapselit ja tabletit) voidaan käyttää 25 kantoaineita, kuten tärkkelystä, sokeria, laimentimia, :*·,· granulointiaineita, voiteluaineita, sideaineita, desinteg- « · rointiaineita ja vastaavia. Johtuen niiden antamisen helppoudesta, tabletit ja kapselit edustavat edullisinta oraa-:v. lista yksikköannosmuotoa, missä tapauksessa käytetään tie- 30 tenkin kiinteitä farmaseuttisia kantoaineita. Haluttaessa 'V tabletit voivat olla sokeripäällysteisiä tai suolisto- * liukoisia standardimenetelmien avulla. Ruoansulatuskanavan ulkopuolista käyttöä varten kantoaine sisältää tavallisesti ,···, steriiliä vettä, vaikka muita aineosia, esimerkiksi

1 I

35 liukoisuuden parantamiseksi tai säilöntätarkoituksia varten, voidaan lisätä. Injektoitavia suspensioita voidaan 6 111717 myös valmistaa, missä tapauksessa tarkoituksenmukaisia nestekantoaineita, suspendointiaineita ja vastaavia voidaan käyttää. Farmaseuttiset koostumukset ovat tavallisesti yksikköannosmuodossa, esim. tablettina, kapselina, jau-5 heena, ruiskeena, lusikallisena ja vastaavana, sisältäen n. 0,1 - n. 25,0 mg/kg ja edullisesti n. 0,3 - n. 12,5 mg/kg vaikuttavia aineosia.

Seuraavat kokeelliset esimerkit kuvaavat keksintöä yksityiskohtaisemmin ja niitä on pidettävä kuvaavina mutta 10 ei keksintöä rajoittavina.

Esimerkki 1: tramadoli-N-oksidi

Tramadoli-N-oksidi valmistettiin kuten seuraavassa on kuvattu. Tramadoli-hydrokloridi (0,5 moolia) muutettiin vapaaksi emäksekseen emäksiseksi tehdyssä vedessä (pH>9) ja 15 uutettiin sitten eetterillä. Eetteri haihdutettiin antamaan tramadolin kiteinen hydraatti. Sitten kiinteää ainetta kuumennettiin suurtyhjössä, jotta saataisiin poistettua mahdollisimman paljon vettä antamaan 131,5 g ainetta. Aine liuotettiin metanoliin (500 ml) ja 65 g 30 %:ista H2O2 20 lisättiin. Liuosta sekoitettiin kolme tuntia ja sitten lisättiin 65 g lisää 30 %:ista H202. Reaktiota sekoitettiin 2,5 päivää huoneenlämpötilassa. N. 10 mg Pt02 (Pt/C käyttöä t · V,· suositellaan johtuen sen poistamisen helppoudesta) hiilellä • · * lisättiin sitten reaktioseokseen ja tapahtui hyvin heikkoa ··· 25 vaahtoamista. 10 mg Pt02 lisättiin ja reaktioseosta sekoitettiin yön yli ja suodatettiin sitten suoda-tusapuaineen läpi. Suodos väkevöitiin tyhjössä samalla kuumentaen lämpötilassa <40 °C. Jäännös otettiin talteen metyleenikloridiin. Koska metyleenikloridiliuos sisälsi 30 hiukan kolloidista platinaa, liuos laimennettiin etyyliasetaatilla 1 l:ksi ja suodatettiin sitten nailonsuodatus-·_· j kalvon (0,45 μιη huokoskoko) läpi antamaan kirkas väritön suodos. Suodos väkevöitiin 600 ml:ksi ja sitten lisättiin etyyliasetaattia jatkuvasti tilavuuden ylläpitämiseksi < k 35 800 ml:ssa samalla kun liuosta kuumennettiin kunnes saavu- ‘ : tettiin 74 °C:n höyrylämpötila. Sitten liuos jäähdytettiin 7 111717 huoneenlämpötilaan. Kiinteä aine kerättiin suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin tyhjössä antamaan 126,6 g tramadoli N-oksidia (sp. 159,5 -160 °C) .

C16H25NO3 teoreettinen: C, 68,78; H, 9,27; N, 5,01 5 havaittu: C, 68,65; H, 9,22; N, 4,99

Esimerkki 2: Kipua lievittävä vaikutus Urospuolisia CD1 hiiriä (paino 18 - 24 g) käytettiin keksinnön koostumusten kipua lievittävien vaikutusten määrittämiseksi. Kaikille hiirille annettiin oraalisesti 10 tramadolihydrokloridia tai tramadoli-N-oksidia (laskettu seoksen pääasialliseksi osaksi).

Käytetty menetelmä eri kipua lievittävien lääke-luokkien kipua lievittävän aktiivisuuden havaitsemiseksi ja vertailemiseksi, jolla menetelmällä on hyvä korrelaatio 15 tehokkuuteen ihmisessä, on asetyylikoliinilla indusoitu vatsankurouman esto hiirissä (H. Collier et ai. , Br. J. Pharmacol,, 32, 295 (1968)).

Hiiriin, jotka oli intuboitu eri annoksilla tramadol ihydrokloridia tai tramadoli-N-oksidia, injektoitiin 20 vatsakalvon sisäisesti vastaava annos (challenge-annos) asetyylikoliinibromidia. Asetyylikoliini liuotettiin täysin

r » I

•h tislattuun veteen; vatsankurouma-annos oli 5,5 mg/kg ja \V injektoitiin nopeudella 0,20 ml/20 g. Arviointia varten "vatsankurouma" määritetään vatsalihasten kuroumana, johon ··· 25 liittyy selän kaareutuminen ja raajojen ojentamista. Hiiriä ;*·,· tarkkailtiin 10 minuuttia vatsakuroumareaktion läsnäolon tai poissaolon havaitsemiseksi, aloittaen välittömästi asetyylikoliiniannoksen antamisen jälkeen, mikä tapahtui 30 ;>>1# minuuttia tramadol ihydroklor idin tai tramadoli-N-oksidin 30 oraalisen antamisen jälkeen. Jokaista hiirtä käytettiin ainoastaan kerran.

,· I Vatsakuroumareaktion prosentuaalinen inhibitio (yhtälössä prosentuaalinen kipua lievittävä vaikutus) las- (.h kettiin jokaiselle annokselle seuraavasti: * » 35 % kipua lievittävä vaikutus = 100 - [(reagointien lukumää- 1 · ' ' rä)/(lukumäärä/ryhmä x 100) {l} 8 111717

Ajankulun vaikutuksen arvioinnissa valittiin yhtä suuri kipua lievittävä annos jokaista yhdistettä, perustuen jokaisen yhdisteen annokseen, joka aiheutti saraan tason (90 %) kipua lievittävän vaikutuksen (ED90-annos).

5 Tramadolihydrokloridin ED90-annokseksi arvioitiin 12 mg/kg p.o. (katso kuvio 1) ja tramadoli-N-oksidin ED90-annokseksi arvioitiin 40 mg/kg p.o. (katso kuvio 1) . Vastaavat ED90-annokset raolempaa yhdistettä injektoitiin sitten eri ryhmiin hiiriä eri aikoina ennen annostamista ase-10 tyylikoliinilla, kuten edellä on kuvattu. Eri ryhmät hiiriä saivat joko tramadolia tai tramadoli-N-oksidia 15, 30, 60, 120, 180, 240 tai 300 minuuttia ennen asetyylikoliinin antamista. Prosentuaalinen kipua lievittävä vaikutus määritettiin asetyylikoliinilla indusoidun mahankurouman 15 reaktion prosentuaalisena inhibitiona yhtälön {l} mukai sesti. Tramadolin kipua lievittävän vaikutuksen kesto (määritettynä aikana, jona prosentuaalinen kipua lievittävä vaikutus putosi alle 50 %:n) oli 60 - 120 minuuttia (katso kuvio 2) , kun taas tramadoli-N-oksidin kipua lievittävän 20 vaikutuksen kesto oli 240 - 300 minuuttia. Tramadoli-N- oksidin kipua lievittävän vaikutuksen pitempi kesto yhtä suurilla kipua lievittävillä annoksilla verrattuna trama-V.· doliin osoittaa myös, että annoksille yhtäläisen keston « · t • ti>! saavuttamiseksi vaaditaan tramadol iannoksen nostamista, \*· 25 vaadittava tramadol imäärä olisi suurempi kuin tera- :*·,· peuttisesti turvallinen annos ja aiheuttaisi todennäköi- sesti ei-hyväksyttävän nousun sivuvaikutuksissa ja täten tramadolin turvallisuusmarginaalin kaventumisen.

• * * • · * * · * » • · • I » I t * » · · * · * «

* I

Claims (1)

1. 9 111717 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 2-[(dimet-yyliamino)metyyli]-1-(3-metoksifenyyli)sykloheksanoli-N-5 oksidin valmistamiseksi, jolla on kaava I: och3 ^ch2-n^ I ch3 Ο Ι tunnettu siitä, että (1) käsitellään 2-[(dimetyy-liamino)metyyli]-1-(3-metoksifenyyli)sykloheksanolia hapet-timella orgaanisessa liuottimessa kuumentaen tai ilman kuulo mennusta, (2) käsitellään saatua seosta aineella, joka tuhoaa ylimäärän hapetinta, ja (3) otetaan talteen kaavan I mukainen yhdiste. 1 » · • «11 « « · • < I • · • * • I · » » » t • · • » · • I · I I ♦ » * Ϊ * • · 10 111717 Förfarande för framställning av en terapeutiskt användbar 2- [ (dimetylamino)metyl]-1-(3-metoxifenyl)cyklo-5 hexanol-N-oxid med formeln I: OCHj Γ=Η, Ο Ι kännetecknat av att (1) man behandlar 2-[(dimetylamino) metyl]-1-(3-metoxifenyl) cyklohexanol med ett oxi-dationsmedel i en organisk lösning genom uppvärmning eller 10 utan uppvärmning, (2) man behandlar den erhällna blandningen med ett ämne som förstör överskottet av oxidationsmedel och (3) man tillvaratar en förening med formeln I. I · t · · ft 1 I · · * · »