FI103667B - Process for Preparation of N-Substituted 3-Azabicyclo-3.2.0 µg Hepan Tere derivatives and of Physiologically Usable Acid-Formed Salts Therein - Google Patents
Process for Preparation of N-Substituted 3-Azabicyclo-3.2.0 µg Hepan Tere derivatives and of Physiologically Usable Acid-Formed Salts Therein Download PDFInfo
- Publication number
- FI103667B FI103667B FI935399A FI935399A FI103667B FI 103667 B FI103667 B FI 103667B FI 935399 A FI935399 A FI 935399A FI 935399 A FI935399 A FI 935399A FI 103667 B FI103667 B FI 103667B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- azabicyclo
- phenyl
- exo
- fluoro
- heptan
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- -1 N-substituted 3-azabicyclo [3.2.0] heptane Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- NEOIOGUWEUTYIH-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.2.0]heptane Chemical class C1NCC2CCC21 NEOIOGUWEUTYIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PCDHSSHKDZYLLI-UHFFFAOYSA-N butan-1-one Chemical compound CCC[C]=O PCDHSSHKDZYLLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- VVBLNCFGVYUYGU-UHFFFAOYSA-N 4,4'-Bis(dimethylamino)benzophenone Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 VVBLNCFGVYUYGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- XMTQQYYKAHVGBJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-DICHLOROPHENYL)-1,1-DIMETHYLUREA Chemical compound CN(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XMTQQYYKAHVGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 3
- 239000005293 duran Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 3
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDXWQXPMOPKSPN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-4-fluorobutan-1-one Chemical compound FCCCC(=O)C1=CC=CC=C1Cl YDXWQXPMOPKSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUAVYXKRUSVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-cycloheptylazepane Chemical class C1CCCCCC1N1CCCCCC1 UUAVYXKRUSVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- HDWLTFIPCUUUDU-UHFFFAOYSA-N 2h-benzo[f]isoindole Chemical class C1=CC=CC2=CC3=CNC=C3C=C21 HDWLTFIPCUUUDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- MPYILWXWVRMLOH-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-n-prop-2-enylprop-2-en-1-amine Chemical compound C=CCNCC=CC1=CC=CC=C1 MPYILWXWVRMLOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100516568 Caenorhabditis elegans nhr-7 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000723347 Cinnamomum Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940054053 antipsychotics butyrophenone derivative Drugs 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N butyrophenone Chemical class CCCC(=O)C1=CC=CC=C1 FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002493 climbing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- IJMWREDHKRHWQI-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH-]=C IJMWREDHKRHWQI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- LQLJKTDTCQOWOK-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloropropyl)-4-fluorobenzamide Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)NCCCCl)C=C1 LQLJKTDTCQOWOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229960000581 salicylamide Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 108010085082 sigma receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010021724 tonin Proteins 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
103667103667
Menetelmä N-substatuoitujen 3-atsabisyklo[3.2.0]heptääni johdannaisten sekä niiden fysiologisesti käytettävien happojen kanssa muodostamien suolojen valmistamiseksi * 5 Keksintö koskee uusien N-substituoitujen atsabisyk- loheptaanijohdannaisten valmistusta ja käyttöä lääkeaineiden valmistamiseksi.The invention relates to the preparation and use of new N-substituted azabicycloheptane derivatives and their salts with physiologically acceptable acids.
On tunnettua, että emäksisesti substituoidut buty-rofenonijohdannaiset tai bentsoehappoamidijohdannaiset 10 vaikuttavat neurolepteinä tai aivoja suojäävinä aineina (julkaisut: US 4 605 655, EP 410 114, DE 1 289 845, EP 400 661, DE 2 941 880, EP 190 472).It is known that basic substituted butyrophenone derivatives or benzoic acid amide derivatives 10 act as neuroleptics or brain protecting agents (US 4,605,655, EP 410,114, DE 1 289 845, EP 400 661, DE 2 941 880, EP 190 472).
Havaituilla affiniteeteilla sigma-reseptoreihin näyttää tällöin olevan suuri merkitys dopamiini- ja sero-15 toniini-affiniteettien ohella.The observed affinities for sigma receptors then appear to be of great importance in addition to the dopamine and sero-15 tonin affinities.
Julkaisussa Helv. Chim. Acta. 59, 1186 (1976) esitetään bents[f]isoindolijohdannaisten stereoselektiivinen synteesi ja sen ohessa esitetään mm. cis-anti-cis-3-bentsyyli-6,7-difenyyli-3-atsa-bisyklo[3.2.0]heptaanin 20 valmistus. Yhdisteelle ei kuitenkaan ole esitetty mitään vaikutuksia.In Helv. Chim. Acta. 59, 1186 (1976) discloses a stereoselective synthesis of benz [f] isoindole derivatives, Preparation of cis-anti-cis-3-benzyl-6,7-diphenyl-3-aza-bicyclo [3.2.0] heptane. However, no effects have been shown for the compound.
Patenttijulkaisusta US-3 328 390 on tunnettua, että tietyt atsabisykloalkaanijohdannaiset osoittavat vaikutuksia rauhoittavina lääkeaineina.It is known from US-A-3 328 390 that certain azabicycloalkane derivatives show effects as sedatives.
: 25 Nyt todettiin, että N-substituoiduilla 3-atsabisyk: 25 It was now found that the N-substituted 3-azabicyc
lo [3 . 2 . 0] heptaani johdannaisilla, joilla on yleinen kaava Ilo [3. 2. 0] heptane derivatives of general formula I
R1^ 6 ^ TT Nj(CH2)n-A j 5 R2 1 ’ ' jossa R1 on mahdollisesti halogeeniatomeilla tai v alkyyli-, trif luorimetyyli-, hydroksi-, Cx.4-alkoksi-, amino-, syaani- tai nitroryhmillä substituoitu fenyyli tai 10 tienyyliryhmä, 103667 2 R2 on vetyatomi tai fenyyliryhmä, n on luku 1, 2, 3 tai 4, A on vetyatomi tai jokin ryhmistä -α®> -Qf , -co -(0- · 10 -nrs-co—tai -ch=ch2 R3 on vetyatomi, hydroksiryhmä tai mahdollisesti fluori-, kloori- tai bromiatomilla substituoitu fenyyli-15 ryhmä, R5 on vety-, fluori-, kloori- tai bromiatomi tai hydroksi-, nitro-, C^-alkyyli- tai metoksiryhmä ja R6 on vetyatomi tai metyyliryhmä ja niiden fysiologisesti käytettävien happojen 20 kanssa muodostetuilla suoloilla on arvokkaita farmakologi sia ominaisuuksia.R 1 - 6 ^ TT Nj (CH 2) n A j 5 R 2 '' where R 1 is phenyl optionally substituted by halogen or v alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, C 1-4 alkoxy, amino, cyano or nitro groups; 10 is a thienyl group, 103667 2 R 2 is a hydrogen atom or a phenyl group, n is a number 1, 2, 3 or 4, A is a hydrogen atom or any of -α®> -Qf, -co - (O-10-nrs-co - or - ch = ch2 R3 represents a hydrogen atom, a hydroxy group or a phenyl group optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, R5 represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or a hydroxy, nitro, C1-4 alkyl or methoxy group and R6 is a hydrogen atom or a methyl group and their salts with physiologically usable acids have valuable pharmacological properties.
Substituent it R1, R2, R3, R5 ja R6 sekä n merkitsevät kaavassa I edullisesti seuraavaa: R1 on fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu : 25 fluorilla, kloorilla, nietoksilla, trif luorimetyylillä, nitrolla, hydroksilla tai aminolla, R2 on vety, n on 2 j a 3, R3 on hydroksi, p-fluorifenyyli, 30 R5 on vety, fluori, kloori, : R6 on vety, metyyli.The substituents R 1, R 2, R 3, R 5 and R 6 and n in formula I preferably have the following meanings: R 1 is phenyl optionally substituted with: fluorine, chlorine, ethoxy, trifluoromethyl, nitro, hydroxy or amino, R 2 is hydrogen, n is 2 and 3, R3 is hydroxy, p-fluorophenyl, R5 is hydrogen, fluoro, chloro: R6 is hydrogen, methyl.
Seuraavat yhdisteet mainittakoon erityisen edullisina: 1- (4-fluori-fenyyli)-4-[ekso-6-fenyyli-3-atsabisyk-35 lo [3.2.0] heptan-3-yyli]butan-l-oni, 3 103667 1-(4-fluori-fenyyli)-4-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo[3.2.0]heptan-3-yyli]butan-l-oni, l-fenyyli-4-[ekso-6-fenyyli-3-atsabisyklo[3.2.0]-heptan-3-yyli]butan-l-oni, = 5 l-fenyyli-4-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]butan-l-oni, 1- (4-fluori-fenyyli)-4-[ekso-6-fenyyli-3-atsabisyk-lo [3.2.0]heptan-3-yyli]butan-l-oli, 1-(4-fluori-fenyyli)-4-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-10 atsabisyklo[3.2.0]heptan-3-yyli]butan-l-oli, l-fenyyli-4-[ekso-6-fenyyli-3-atsabisyklo[3.2.0]-heptan-3-yyli]butan-l-oli, l-fenyyli-4-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]butan-l-oli, 15 1- (bis-4-fluorifenyyli)-4-[ekso-6-fenyyli-3-atsabi- syklo[3.2.0]heptan-3-yyli]butaani, N-(3 -[ekso-6-fenyyli-3-atsabisyklo[3.2.0]heptan-3-yyli]-propyyli)-4-fluori-bentsamidi, N-(2-[ekso-6-fenyyli-3-atsabisyklo[3.2.0]heptan-3-20 yyli]-etyyli)-4-fluori-bentsamidi, N-(2-[ekso-6-fenyyli-3-atsabisyklo[3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli)-N-metyyli-4-fluoribentsamidi N-(2-[ekso-6-fenyyli-3-atsabisyklo[3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli)-N-metyyli-bentsamidi, : 25 N- (3-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo[3.2.0]- heptan-3-yyli]-propyyli)-4-fluori-bentsamidi, N- (2- [ekso-6-p-fluori-fenyyli-3 - atsabisyklo - [3.2.0] heptan-3-yyli]etyyli)-bentsamidi ja N- (2- [ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo[3.2.0]-30 heptan-3-yyli]etyyli)-N-metyyli-bentsamidi.The following compounds are particularly preferred: 1- (4-Fluoro-phenyl) -4- [exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] butan-1-one, 3 103667 1- (4-Fluoro-phenyl) -4- [exo-6-p-fluoro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] -butan-1-one, 1-phenyl-4 - [ exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] -heptan-3-yl] butan-1-one, = 5-phenyl-4- [exo-6-p-fluoro-phenyl-3-azabicyclo- [3.2.0] heptan-3-yl] butan-1-one, 1- (4-fluoro-phenyl) -4- [exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3 yl] butan-1-ol, 1- (4-fluoro-phenyl) -4- [exo-6-p-fluoro-phenyl-3-10-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] -butan-1- was, 1-phenyl-4- [exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] butan-1-ol, 1-phenyl-4- [exo-6-p-fluoro -phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] butan-1-ol, 15 1- (bis-4-fluorophenyl) -4- [exo-6-phenyl-3-azabicyclo [ 3.2.0] heptan-3-yl] butane, N- (3- [exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] propyl) -4-fluoro-benzamide, N- (2- [exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptane-3-20 yl] ethyl) -4-fluoro-benzamide, N- (2- [exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] ethyl) -N-methyl-4-fluorobenzamide N - (2- [Exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] ethyl) -N-methylbenzamide, N- (3- [exo-6-p-fluoro) -phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] propyl) -4-fluoro-benzamide, N- (2- [exo-6-p-fluoro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] .0] heptan-3-yl] ethyl) benzamide and N- (2- [exo-6-p-fluorophenyl-3-azabicyclo [3.2.0] -30 heptan-3-yl] ethyl) -N methyl-benzamide.
» Keksinnön mukaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jolla on kaava II.Compounds of formula I according to the invention may be prepared so that a compound of formula II.
Nu- (CH2)n-A (II), 35 103667 4Nu- (CH 2) n -A (II), 35 103667 4
jossa A ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja Nu on nuk-leofuginen poistuva ryhmä, edullisesti halogeeniatomi, erityisesti bromi tai kloori, saatetaan reagoimaan 3-at-sabisyklo[3.2.0]heptaanijohdannaisen kanssa, jolla on 5 kaava IIIwherein A and n are as defined above and Nu is a nucleofugic leaving group, preferably a halogen atom, especially bromine or chlorine, is reacted with a 3-azabicyclo [3.2.0] heptane derivative of formula III
j \ NH IIIj \ NH III
R2 1 3 10 jossa R1 on vetyatomi tai mahdollisesti halogeeniatomeil-la, C^-alkyyli-, trifluorimetyyli-, hydroksi-, C^-alkok-si-, amino-, monometyyliamino-, dimetyyliamino-, syaani-tai nitroryhmillä mono- tai disubstituoitu fenyyli-, pyri-15 dyyli-, tienyyli- tai pyrrolyyliryhmä ja R2 on vetyatomi tai mahdollisesti halogeenilla, nietoksilla, hydroksilla tai aminolla substituoitu fenyyli-ryhmä, ja näin saadut yhdisteet muutetaan mahdollisesti 20 fysiologisesti käytettävillä hapoilla niiden happoadditio- suoloiksi.R 2 1 3 10 wherein R 1 is a hydrogen atom or optionally a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl, a trifluoromethyl, a hydroxy, a C 1 -C 4 alkoxy, an amino, a monomethylamino, a dimethylamino, a cyano or a nitro group; a disubstituted phenyl, pyridyl, thienyl, or pyrrolyl group, and R 2 is a hydrogen atom or a phenyl group optionally substituted by halogen, ethoxy, hydroxy or amino, and the compounds so obtained are optionally converted into their acid addition salts with physiologically acceptable acids.
Keksinnön mukaiselle valmistusmenetelmälle on tunnusomaista se, mitä patenttivaatimuksessa 1 esitetään.The manufacturing process of the invention is characterized in what is set forth in claim 1.
Reaktio tapahtuu tarkoituksenmukaisesti inertin i 25 emäksen, kuten trietyyliamiinin tai kaliumkarbonaatin läs nä ollessa, sen toimiessa happoa sitovana aineena, iner-tissä liuottimessa, kuten syklisessä tyydyttyneessä eetterissä, erityisesti tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, tai bentseenihiilivedyssä, kuten tolueenissa tai ksylolis-30 sa.The reaction conveniently takes place in the presence of an inert base such as triethylamine or potassium carbonate, acting as an acid binder, in an inert solvent such as a cyclic saturated ether, especially tetrahydrofuran or dioxane, or benzene hydrocarbon such as xylene.
: Reaktio tapahtuu yleensä 20 - 150 °C:n välisessä lämpötilassa ja on yleensä päättynyt 1 - 10 tunnin kuluessa .: The reaction is usually carried out at a temperature between 20 ° C and 150 ° C and is usually complete within 1 to 10 hours.
Keksinnön mukaiset kaavan I mukaiset yhdisteet voi-35 daan puhdistaa joko kiteyttämällä uudelleen tavanomaisista 103667 ' 5 orgaanisista liuottimista, edullisesti alemmasta alkoholista, kuten etanolista tai suorittamalla pylväskromato-grafia.The compounds of the formula I according to the invention can be purified either by recrystallization from standard 103667 'organic solvents, preferably from a lower alcohol such as ethanol, or by column chromatography.
Rasemaatit voidaan erottaa enantiomeereiksi yksin-5 kertaisella tavalla suorittamalla klassinen lohkaisu optisesti aktiivisilla karboksyylihapoilla, esim. viinihappo-johdannaisilla inertissä liuottimessa, esim. alemmissa alkoholeissa .The racemates can be separated into their enantiomers in a simple manner by classical cleavage with optically active carboxylic acids, e.g., tartaric acid derivatives, in an inert solvent, e.g., lower alcohols.
Kaavan I mukaiset vapaat 3-atsabisyklo[3.2.0]hep-10 taanijohdannaiset voidaan muuttaa tavanomaisella tavalla farmakologisesti käytettävän hapon happoadditiosuolaksi, edullisesti lisäämällä liuokseen ekvivalentti vastaavaa happoa. Farmaseuttisesti käytettäviä happoja ovat esimerkiksi suolahappo, fosforihappo, rikkihappo, metaanisulfo-15 nihappo, amidosulfonihappo, maleiinihappo, fumaarihappo, oksaalihappo, viinihappo tai sitruunahappo.The free 3-azabicyclo [3.2.0] heptane derivatives of formula I can be converted in a conventional manner into the acid addition salt of a pharmacologically usable acid, preferably by adding to the solution an equivalent of the corresponding acid. Pharmaceutically acceptable acids include, for example, hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, amidosulfonic acid, maleic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid or citric acid.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Niitä voidaan käyttää neurolep-teinä eli psykoosien hoidossa käytettävinä lääkeaineina 20 (erityisesti epätyypillisinä), antidepressiivisinä ainei na, rauhoittavina aineina, hypnoottisina aineina, keskushermostoa suojaavina aineina tai lihasrelaksantteina eli lihasjännitystä laukaisevina aineina. Useat mainituista ominaisuuksista voivat olla yhdistyneenä keksinnön mukai-• 25 sessa yhdisteessä. Farmakologisen vaikutuksen osoittaminen tapahtuu sekä in vivo että myös in vitro, jolloin aineiden karakterisointi on mahdollista erityisesti, koska niillä on osittain hyvin korkea ja selektiivinen affiniteetti reseptori -alatyyppeihin , esimerkiksi dopamiini Dx-, D2-, D3-, 30 D4-reseptoreihin; serotoniini IA, ID- ja 2-reseptoreihin; « : alfa 1- ja 2-reseptoreihin; histamiini 1- sekä muskariini- reseptoreihin.The compounds of the invention have valuable pharmacological properties. They can be used as neuroleptics, ie drugs for the treatment of psychoses (especially atypical), antidepressant agents, sedatives, hypnotics, central nervous system preservatives or muscle relaxants. Many of these properties may be combined in a compound of the invention. Demonstration of pharmacological activity occurs both in vivo and in vitro, whereby the substances can be characterized in particular because they have, in part, very high and selective affinity for receptor subtypes, for example, dopamine Dx, D2, D3, D4 receptors; serotonin IA, ID and 2 receptors; ?: Alpha 1 and 2 receptors; histamine 1 and muscarinic receptors.
Uusien aineiden in vivo karakterisoinnissa käytettiin apuna seuraavia menetelmiä: 35 a) Orientoitumisliikkuvuuteen kohdistuva vaikutus 6 103667The following methods were used to characterize the new substances in vivo: 35 a) Effect on orientation mobility 6 103667
Hiirillä esiintyy uudessa ympäristössä lisääntynyttä tutkimuskäyttäytymistä, mikä ilmenee motorisen aktiviteetin lisääntymisenä. Tätä motorista aktiviteettia mitataan häkeissä, joissa on valosähköinen puomi 0-30 minuu-5 tin aikana siitä, kun eläimet (NMRI-naarashiiret) on asetettu häkkeihin. ED50: Annos, joka vähentää motorista aktiviteettia 50 %:lla plasebolla käsiteltyihin kontrolleihin verrattuna.In new environments, mice exhibit increased research behavior, which is manifested as an increase in motor activity. This motor activity is measured in cages with a photoelectric boom 0-30 minutes after the animals (NMRI female mice) have been placed in the cages. ED50: Dose that reduces motor activity by 50% compared to placebo-treated controls.
b) Apomorfiinin vastavaikutus 10 NMRI-naarashiiret saavat 1,21 mg/kg amomorfiinia ihon alaiseen kudokseen ruiskutettuna. Amomorfiini johtaa tällä annoksella motoriseen aktivoitumiseen, mikä ilmenee pysyvänä kiipeilynä, jos eläimiä pidetään teräslankahä-keissä. Kiipeily arvioidaan vertailuasteikolla (joka toi-15 nen minuutti 30 minuutin ajan): 0: Eläimellä on neljä jalkaa maassa 1: Eläimellä on kaksi jalkaa teräslangassa 2: Eläimellä on neljä jalkaa teräslangassa (kiipeilee) .b) Interaction of Apomorphine Female NMRI mice receive 1.21 mg / kg amomorphine injected subcutaneously. Amomorphine at this dose results in motor activation, which is manifested as permanent climbing if the animals are kept in steel wire straps. Climbing is rated on a reference scale (every 15 minutes for 30 minutes): 0: The animal has four feet on the ground 1: The animal has two feet on a steel wire 2: The animal has four feet on a steel wire (climbs).
20 Kiipeily voidaan estää annostelemalla etukäteen antipsykoottisia aineita.20 Climbing can be prevented by prior administration of antipsychotic agents.
ED50: Annos, joka estää eläinten kiipeilyaktivi- teettia 50%:tisesti plasebolla käsiteltyihin kontrolleihin verrattuna.ED50: Dose that inhibits animal climbing activity by 50% compared to placebo treated controls.
; 25 c) L-5-HTP:n vastavaikutus; C) Counteraction of L-5-HTP
Sprague-Dawley-naarasrotat saavat L-5-HTP:tä intra-peritoneaalisesti annoksen ollessa 316 mg/kg. Eläimet kehittävät tämän jälkeen ärsytysoireyhtymän, josta oireet - for paw treading (käpälille astuminen) 30 - tremor (vapina) : arvioidaan vertailuasteikolla (0 = ei esiinny, 1 = esiintyy kohtalaisesti, 2 = esiintyy selvästi ) joka kymmenes minuutti 20 - 60 minuutin aikana L-5-HTP:n annosta. L-5-HTP:n annon jälkeen saavutetaan vertailuasteikoksi 35 keskimäärin 17. Testiaineet annostellaan suun kautta 60 7 103667 minuuttia ennen L-5-HTP:n antoa. ED50 on se annos, joka alentaa kontrollivertailuasteikkoa keskimäärin 50 %:lla.Female Sprague-Dawley rats receive L-5-HTP intraperitoneally at a dose of 316 mg / kg. The animals then develop an irritation syndrome of which the symptoms - for paw treading 30 - tremor: assessed on a scale of scale from 0 to 0, 1 to moderate, 2 to clear, every 10 minutes for 20 to 60 minutes L -5-HTP doses. Following administration of L-5-HTP, a mean of 35 is reached with a reference scale of 17. The test substances are administered orally 60 to 7103667 minutes prior to administration of L-5-HTP. The ED50 is the dose that lowers the control reference scale by an average of 50%.
Esitetyt menetelmät soveltuvat karakterisoimaan aineet antipsykoottisiksi aineiksi. L-5-HTP-oireyhtymän 5 estymisen ohella voidaan osoittaa serotoniinin vastavaikutus, ominaisuus, joka on luonteenomainen niin kutsutuille epätyypillisille neurolepteille.The methods disclosed are suitable for characterizing agents as antipsychotic agents. In addition to the inhibition of L-5 HTP syndrome 5, a serotonin counter-effect, a characteristic of so-called atypical neuroleptics, can be demonstrated.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä todetaan näissä testeissä hyvä vaikutus.The compounds of the invention show good activity in these tests.
10 Keksintö koskee tämän mukaisesti myös terapeuttista ainetta, joka on tunnettu siitä, että se sisältää kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmakologisesti käytettävää happoadditiosuolaa vaikuttavana aineena tavanomaisten kantaja- ja laimennusaineiden ohella, sekä uusien yhdisteiden 15 käyttöä sairauksien hoidossa.Accordingly, the invention also relates to a therapeutic agent, characterized in that it contains a compound of formula I or a pharmacologically usable acid addition salt thereof as an active ingredient in addition to conventional carriers and diluents, and to the use of new compounds in the treatment of diseases.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan annostella tavanomaisella tavalla suun kautta tai parenteraalisesti, ruiskeena laskimoon tai lihakseen.The compounds of the invention may be administered orally or parenterally, intravenously or intramuscularly, in conventional manner.
Annostus on riippuvainen potilaan iästä, tilasta ja 20 painosta sekä annostelutavasta. Yleensä päivittäinen vaikuttavan aineen annos on noin 1 - 100 mg/kg kehonmassa suun kautta tapahtuvassa annostelussa ja 0,1 - 10 mg/kg kehonmassa parenteraalisessa annostelussa.The dosage depends on the age, condition and weight of the patient as well as on the route of administration. Generally, the daily dose of the active ingredient will be about 1 to 100 mg / kg body weight for oral administration and 0.1 to 10 mg / kg body weight for parenteral administration.
Uusia yhdisteitä voidaan käyttää tavanomaisissa ga-25 leenisissa annostelumuodoissa kiinteinä tai nestemäisinä, esimerkiksi tabletteina, kalvotabletteina, kapseleina, jauheina, rakeina, lääkerakeina, peräpuikkoina, liuoksina, salvoina, emulsiovoiteina tai suihkeena. Näitä valmistetaan tavanomaisella tavalla. Vaikuttavat aineet 30 voidaan tällöin työstää tavanomaisten galeenisten apuain- * : eiden, kuten tabletteja sitovien aineiden, täyteaineiden, säilöntäaineiden, tablettien hajotusaineiden, liukenemista säätelevien aineiden, pehmittimien, kostutusaineiden, dis-pergointiaineiden, emulgaattoreiden, liuottimien, vaikut-35 tavien aineiden vapautumista hidastavien aineiden, antiok- 103667 8 sidanttien eli hapetuksen estoaineiden ja/tai ponnekaasujen kanssa (vrt. esim. H. Sucker et ai: Pharmaz-eutische Technologie, Thieme Verlag, Stuttgart, 1978) . Näin saadut annostelumuodot sisältävät vaikuttavaa ainetta 5 normaalisti 1-99 painoprosenttia.The novel compounds may be used in conventional ga-25 lenic dosage forms as solid or liquid, for example, tablets, film-coated tablets, capsules, powders, granules, dragees, suppositories, solutions, ointments, lotions or sprays. These are prepared in a conventional manner. The active ingredients 30 can then be processed to release the active ingredients of conventional galenic excipients, such as tablet binders, fillers, preservatives, tablet disintegrants, solubilizers, wetting agents, wetting agents, dispersing agents, emulsifying agents, solubilizing agents. , antioxidants, i.e. antioxidants and / or propellants (cf. e.g. H. Sucker et al., Pharmaz-eutische Technologie, Thieme Verlag, Stuttgart, 1978). The dosage forms thus obtained contain 5 to 1 to 99% by weight of the active ingredient.
Uusien yhdisteiden synteesissä lähtöaineina tarvittavat kaavan II mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja.The compounds of formula II required as starting materials for the synthesis of new compounds are known.
Kaavan III mukaisia aineita voidaan valmistaa siten, että amiinille, jolla on kaava IVThe compounds of formula III may be prepared so that the amine of formula IV
1010
, N- R7 IV, N-R7 IV
r2N^\/ jossa 15 R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä ja R7 on ve ty, asetyyli, bentsyyli tai trifluoriasetyyli, suoritetaan fotokemiallisesti 2+2 sykloadditio ja tämän jälkeen mahdollisesti asyyli- tai bentsyyliryhmä lohkaistaan.wherein R 1 and R 2 are as defined above and R 7 is hydrogen, acetyl, benzyl or trifluoroacetyl, is subjected to a photochemical 2 + 2 cycloaddition followed by optionally cleavage of the acyl or benzyl group.
Fotoreaktio onnistuu hyvin inertissä liuottimessa, 20 edullisesti asetonissa 20 - 80 °C:n välisessä lämpötilassa. Valonlähteeksi soveltuu erityisen hyvin elohopeakor-keapainelamppu. Mahdollisesti on edullista suorittaa foto-sykloadditio kvartsilaitteistossa typpiatmosfäärissä, mahdollisesti lisäten noin 1 mooli suolahappoa yhtä moolia : 25 amiinia kohti.The photoreaction is very successful in an inert solvent, preferably acetone, at a temperature between 20 and 80 ° C. The light source is particularly well suited for high-pressure mercury lamps. It is possible to carry out photo-cycloaddition in a quartz apparatus under a nitrogen atmosphere, optionally adding about 1 mole of hydrochloric acid per mole: 25 amines.
Fotosykloadditio tapahtuu useimmissa tapauksissa hyvin diastereoselektiivisesti, jolloin saadaan bisyklisiä yhdisteitä III, joilla on ekso-konfiguraatio R^teen ja R2:een nähden: 30 R11 9 103667In most cases, photocycloadduction occurs very diastereoselectively to obtain bicyclic compounds III having an exo configuration with respect to R 1 and R 2: R 11 9 103667
Molemmat enantiomeerit voidaan eristää puhtaana suorittamalla rasemaattien lohkaisu, esimerkiksi optisesti aktiivisilla viinihappojohdannaisilla.Both enantiomers can be isolated neat by racemate cleavage, for example with optically active tartaric acid derivatives.
Asyyliryhmän (R7) lohkaisu tapahtuu tarkoituksen-5 mukaisesti saippuoimalla tunnettujen menetelmien mukaisesti. Vastaava koskee bentsyyliryhmän lohkaisua.Cleavage of the acyl group (R7) is carried out according to purpose-5 by saponification according to known methods. The same applies to the cleavage of the benzyl group.
Kaavan IV mukaiset amiinit ovat kirjallisuudesta tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa siten, että joko aldehydin R^CHO annetaan reagoida vinyylimagnesiumkloridin 10 kanssa allyylialkoholiksi VThe amines of formula IV are known in the literature or can be prepared by reacting either the R 1 -CHO of the aldehyde with vinylmagnesium chloride 10 to form the allyl alcohol V
OHOH
15 tämän jälkeen ryhmitellään uudelleen kloorivedyllä allyy-15 are then regrouped with hydrogen chloride in the
likloridiksi VIto the chloride VI
C1 VIC1 VI
20 ja lopuksi annetaan reagoida vastaavan allyyliamiinin VII kanssa nhr720 and finally allowed to react with the corresponding allylamine VII nhr7
VIIVII
tai kanelialdehydille VIII 25or Cinnamon Aldehyde VIII 25
R1^^5^CH0 VIIIR1 ^^ 5 ^ CH0 VIII
suoritetaan suoraan pelkistävä aminointi allyyliamiinilla VII.directly reducing amination with allylamine VII.
30 Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä: „ ' A) Lähtöaineiden valmistus: 1. ekso-6-(p-fluori)-fenyyli-3-atsabisyklo[3.2.0]-heptaani 19,4 g:aan (102 mmol) N-allyyli-N-[3-(4-fluorife-35 nyyli)ailyyli]amiinia 130 ml:ssa asetonia lisättiin 130 ml 1 •.The following examples illustrate the invention: '' A) Preparation of starting materials: 1. Exo-6- (p-fluoro) -phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] -heptane in 19.4 g (102 mmol) of N-allyl. -N- [3- (4-Fluorophen-35-yl) allyl] amine in 130 mL of acetone was added 130 mL of 1.
10 103667 10-%:ista suolahappoa sekä 600 mg Michlerin ketonia ja sä-teilytettiin typpiatmosfäärissä huoneenlämpötilassa 55 tunnin ajan 150 watin elohopeakorkeapainelampulla kvartsi-laitteistossa. Tämän jälkeen reaktioseos haihdutettiin ja 5 jäännös jaettiin metyleenikloridin ja veden välillä. Sitten saatettiin vesipitoisella ammoniakkiliuoksella alkali-seksi ja vesipitoinen faasi uutettiin vielä kaksi kertaa metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin.10 103667 10% Hydrochloric acid and 600 mg Michler's ketone and irradiated under nitrogen at room temperature for 55 hours with a 150 W mercury high pressure lamp in a quartz apparatus. The reaction mixture was then evaporated and the residue partitioned between methylene chloride and water. The aqueous ammonia solution was then made alkaline and the aqueous phase was extracted twice more with methylene chloride. The combined organic phases were dried over sodium sulfate and evaporated.
10 Saanto: 19,3 g (99 %) , sp.: 165 - 166 °C (maleinaatti).Yield: 19.3 g (99%), m.p. 165-166 ° C (maleate).
Antipodien erottamiseksi 15,0 g:aan (78,5 mmol) rasemaattia lisättiin liuos, jossa oli 31,7 g (78,5 mmol) (-)-di-O-toluoyyli-L-viinihappoa 300 ml:ssa kiehuvaa etanolia. Jäähdytettäessä ja sekoittaessa muodostuneet kiteet 15 (13,8 g) imusuodatettiin pesten edelleen etanolilla ja ki teytettiin uudelleen 200 ml:sta etanolia lisäten 200 ml vettä. Vapauttamalla emäs saatiin (+)-antipodi (5,5 g), jonka [a]D + 97,0° (EtOH, c = 0,969).To separate the antipodes, a solution of 31.7 g (78.5 mmol) of (-) - di-O-toluoyl-L-tartaric acid in 300 ml of boiling ethanol was added to 15.0 g (78.5 mmol) of the racemate. After cooling and stirring, the crystals formed (15, 13.8 g) were suction filtered, further washed with ethanol and recrystallized from 200 ml of ethanol with 200 ml of water. Liberation of the base gave the (+) - antipode (5.5 g) with [α] D + 97.0 ° (EtOH, c = 0.969).
Edellä olevasta emäliuoksesta kiteytyi yön aikana 20 14,2 g suolaa, joka kiteytettiin uudelleen 400 ml:sta eta nolia (liukenemattoman aineosan suodattaminen erilleen kiehumislämpötilassa) (haihduttaminen 300 ml:aan). Vapauttamalla emäs saatiin tulokseksi 4,0 g (-)-antipodia, [o]D = - 96,0° (EtOH, c = 0,940).Overnight, 14.2 g of salt crystallized from the above mother liquor, which was recrystallized from 400 ml of ethanol (filtering off the insoluble component at reflux) (evaporation to 300 ml). Release of the base gave 4.0 g of (-) - antipod, [α] D = -96.0 ° (EtOH, c = 0.940).
25 Ekso-fenyyli-konfiguraatiot vahvistettiin röntgen- rakenneanalyysin avulla.Exo-phenyl configurations were confirmed by X-ray structural analysis.
2. ekso-6-fenyyli-3-atsabisyklo[3.2.0]heptaani 50,0 g.-aan (28,9 mmol) N-kinnamyyli-N-allyyliamii-nia 1 600 ml:ssa asetonia lisättiin 300 ml 10-%:ista suo-30 lahappoa ja säteilytettiin typpiatmosfäärissä huoneenläm-' pötilassa 48 tunnin ajan 150 watin elohopeakorkeapainelam pulla kvartsilaitteistossa. Tämän jälkeen reaktioseos haihdutettiin ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja veden välillä. Sitten saatettiin vesipitoisella ammoniak-35 kiliuoksella alkaliseksi ja vesipitoinen faasi uutettiin i i 103667 11 vielä kaksi kertaa metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin.2. Exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptane To 50.0 g (28.9 mmol) of N-cinnamyl-N-allylamine in 1600 ml of acetone was added 300 ml of 10 % bog-30 acid and irradiated under a nitrogen atmosphere at room temperature for 48 hours in a 150 watt high pressure mercury beaker in a quartz apparatus. The reaction mixture was then evaporated and the residue partitioned between methylene chloride and water. It was then made alkaline with aqueous ammonia 35 and the aqueous phase was extracted twice more with methylene chloride. The combined organic phases were dried over sodium sulfate and evaporated.
Saanto: 49,0 g (98 %) viskoosia öljyä, sp.: 177 - 178 °C 5 (maleinaatti).Yield: 49.0 g (98%) of a viscous oil, m.p. 177-178 ° C (maleate).
3 . ekso-6,7-difenyyli-3-bentsyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0]heptaani 70.0 g:aan (206 mmol) bis-N-(kinnamyyli)-bentsyyli- amiinia 2500 ml:ssa asetonia lisättiin 0,8 g Michlerin kelo töniä ja säteilytettiin typpiatmosfäärissä huoneenlämpö- tilassa 25 tunnin ajan 150 watin elohopeakorkeapainelam-pulla duraanilasilaitteistossa. Tämän jälkeen reaktioseos haihdutettiin ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja veden välillä. Sitten saatettiin vesipitoisella ammoniak-15 kiliuoksella alkaliseksi ja vesipitoinen faasi uutettiin vielä kaksi kertaa metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Raakatuotteen (65,0 g) puhdistus tapahtui pylväskro-matografisesti (silikageeli, eluointiaine: tolueeni, eta-20 noli 98/2). Saatiin 58,0 g (83 %) tuotetta, sp.: 230 - 232 °C (hydrokloridi).3. Exo-6,7-diphenyl-3-benzyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptane To 70.0 g (206 mmol) of bis-N- (cinnamyl) -benzylamine in 2500 mL of acetone was added 0.8 g Michler coil pushed and irradiated under nitrogen atmosphere at room temperature for 25 hours with a 150 watt high pressure mercury lamp in a Duran glass apparatus. The reaction mixture was then evaporated and the residue partitioned between methylene chloride and water. The aqueous ammonia solution was then made alkaline and the aqueous phase was extracted twice more with methylene chloride. The combined organic phases were dried over sodium sulfate and evaporated. The crude product (65.0 g) was purified by column chromatography (silica gel, eluent: toluene, ethanol 20/2 98/2). 58.0 g (83%) of product are obtained, m.p .: 230-232 ° C (hydrochloride).
4. ekso-6,7-difenyyli-3-atsabisyklo[3.2.0]heptaani 12.0 g:aan (35,4 mmol) ekso-6,7-difenyyli-3-bent-syyli-3-atsabisyklo[3.2.0]heptaania seoksessa, joka koos- 25 tui 300 ml:sta n-propanolia ja 16 ml: sta vettä, lisättiin 16,0 g (254 mmol) ammoniumformiaattia sekä 2,0 g palladiumia (10-%:ista) hiilen pinnalla ja reaktioseosta keitettiin 4 tuntia paluujäähdyttäen (hiilidioksidin kehittyminen) . Jäähdyttämisen jälkeen imusuodatettiin katalysaat-30 torista erilleen, pestiin propanolilla ja metyleeniklori-* ' dilla ja suodos haihdutettiin. Jäännös jaettiin metyleeni kloridin ja veden välillä, saatettiin vesipitoisella ammo-niakkiliuoksella alkaliseksi ja vesipitoinen faasi uutettiin vielä kaksi kertaa metyleenikloridilla. Yhdistetyt 35 orgaaniset faasit kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdu- 103667 12 tettiin. Saatiin 8,1 g (92 %) tuotetta, jonka sp. oli 140 - 142 °C (maleinaatti) .4. Exo-6,7-diphenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptane in 12.0 g (35.4 mmol) of exo-6,7-diphenyl-3-benzyl-3-azabicyclo [3.2.0 ] heptane in a mixture of 300 ml of n-propanol and 16 ml of water was added 16.0 g (254 mmol) of ammonium formate and 2.0 g of palladium (10%) on carbon and the reaction mixture was refluxed for 4 hours (evolution of carbon dioxide). After cooling, suction was filtered off from the catalyst, washed with propanol and methylene chloride, and the filtrate was evaporated. The residue was partitioned between methylene chloride and water, made alkaline with aqueous ammonia solution, and the aqueous phase was extracted twice more with methylene chloride. The combined organic phases were dried over sodium sulfate and evaporated. 8.1 g (92%) of product were obtained, m.p. 140-142 ° C (maleinate).
5. ekso-6-fenyyli-3-bentsyyli-3-atsabisyklo[3.2.0]-heptaani 5 9,2 g:aan (35,0 mmol) N-kinnamyyli-N-allyyli-bent- syyliamiinia 1100 ml:ssa asetonia lisättiin 100 mg Michle-rin ketonia ja säteilytettiin typpiatmosfäärissä huoneenlämpötilassa 5 tunnin ajan 150 watin elohopeakorkeapaine-lampulla duraanilasilaitteistossa. Tämän jälkeen reaktio-10 seos haihdutettiin. Raakatuotteen (9,4 g) puhdistus tapahtui pylväskromatografisesti (silikageeli, eluointiaine: metyleenikloridi/metanoli 98/2). Saatiin 3,3 g (36 %) tuotetta, sp.: 126 - 128 °C (maleinaatti).5. Exo-6-phenyl-3-benzyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptane δ in 9.2 g (35.0 mmol) of N-cinnamyl-N-allyl-benzylamine in 1100 mL acetone was added with 100 mg of Michler's ketone and irradiated under nitrogen at room temperature for 5 hours with a 150 W mercury high pressure lamp in a Duran glass apparatus. The reaction-10 mixture was then evaporated. The crude product (9.4 g) was purified by column chromatography (silica gel, eluent: methylene chloride / methanol 98/2). 3.3 g (36%) of product were obtained, m.p. 126-128 ° C (maleinate).
6. 2,2,2-trxfluori-l-[ekso-6-(3-pyridyyli)-3-atsa- 15 bisyklo[3.2.0]hept-3-yyli]-etanoni (ei keksinnön mukainen) 14,0 g (51,8 mmol) N-allyyli-2,2,2-trifluori-N-[3-(3-pyridyyli)-allyyli]-asetamidia liuotettiin 140 ml:aan ; asetonia, lisättiin 30 ml 10-%:ista suolahappoa ja sätei- 20 lytettiin typpiatmosfäärissä huoneenlämpötilassa 48 tunnin ajan 150 watin elohopeakorkeapainelampulla duraanilasilaitteistossa. Tämän jälkeen reaktioliuos haihdutettiin, liuotettiin 150 ml:aan vettä ja pH saatettiin vesipitoisella ammoniakkiliuoksella arvoon 8-9. Vesipitoinen faa-: 25 si uutettiin kaksi kertaa tert.-butyylimetyylieetterillä, yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäljelle jäävä jäännös fraktioitiin pylväskromatograf iällä (silikageeli, metyleenikloridia + 2 % metanoli). Saatiin: 6,2 g (42 %) muuttumatonta N-allyyli-30 2,2,2-trifluori-N-[3-(3-pyridyyli)-allyyli]-asetamidia ja ' 3,7 g (26 %) 2,2,2-trifluori-l-[ekso-6-(3-pyridyyli)-3- atsabisyklo[3.2.0]hept-3-yyli]-etanonia tummana öljynä.6. 2,2,2-Trifluoro-1- [exo-6- (3-pyridyl) -3-aza-bicyclo [3.2.0] hept-3-yl] -ethanone (not according to the invention) 14.0 g (51.8 mmol) of N-allyl-2,2,2-trifluoro-N- [3- (3-pyridyl) -allyl] -acetamide were dissolved in 140 ml; acetone, 30 ml of 10% hydrochloric acid was added and irradiated under nitrogen at room temperature for 48 hours in a 150 W mercury high pressure lamp in a Duran glass apparatus. The reaction solution was then evaporated, dissolved in 150 ml of water and adjusted to pH 8-9 with aqueous ammonia. The aqueous phase was extracted twice with tert-butyl methyl ether, the combined organic phases were dried over sodium sulfate and evaporated. The remaining residue was fractionated by column chromatography (silica gel, methylene chloride + 2% methanol). Obtained: 6.2 g (42%) of unchanged N-allyl-2,2,2-trifluoro-N- [3- (3-pyridyl) -allyl] -acetamide and 3.7 g (26%) of 2 , 2,2-trifluoro-1- [exo-6- (3-pyridyl) -3-azabicyclo [3.2.0] hept-3-yl] -ethanone as a dark oil.
* i 103667 13 7 . ekso-6- (3-pyridyyli) -3-atsabisyklo [3.2.0]heppaani (ei keksinnön mukainen)* i 103667 13 7. exo-6- (3-pyridyl) -3-azabicyclo [3.2.0] heptane (not according to the invention)
Liuokseen, jossa oli 3,7 g ( 13,7 mmol) 2,2,2-tri-fluori-1-[ekso-6-(3-pyridyyli)-3-atsabisyklo[3.2.0]hept-3-5 yyli]-etanonia 50 ml:ssa etanolia lisättiin 2,5 g kalium-hydroksidi -levysiä. Reaktioliuosta sekoitettiin vielä 2 tuntia huoneenlämpötilassa ja tämän jälkeen kaadettiin 100 ml:aan jäävettä. Vesipitoinen faasi uutettiin kolme kertaa tert.-butyylimetyylieetterillä, yhdistetyt orgaani-10 set faasit kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin.To a solution of 3.7 g (13.7 mmol) of 2,2,2-trifluoro-1- [exo-6- (3-pyridyl) -3-azabicyclo [3.2.0] hept-3-5 yl] -ethanone In 50 ml of ethanol, 2.5 g of potassium hydroxide plates were added. The reaction solution was stirred for another 2 hours at room temperature and then poured into 100 ml of ice water. The aqueous phase was extracted three times with tert-butyl methyl ether, the combined organic phases were dried over sodium sulfate and evaporated.
Saanto: 2,3 g (96 %) keltaista öljyä, jonka sp. oli 202 -205 °C (hydrokloridi).Yield: 2.3 g (96%) of a yellow oil, m.p. 202-205 ° C (hydrochloride).
Vastaavasti voidaan valmistaa seuraavia aineita: 8. ekso-6-(m-fluori-fenyyli)-3-atsabisyklo[3.2.0]- 15 heptaania 9. ekso-6-(o-fluori-fenyyli)-3-atsabisyklo [3.2.0]-heptaania, sp.: 118 - 120 °C (maleinaatti) 10. ekso-6- (p-kloori-fenyyli)-3-atsabisyklo[3.2.0]-heptaania, sp.: 152 - 154 °C (maleinaatti) 20 11. ekso-6-(m-kloori-fenyyli)-3-atsabisyklo[3.2.0]- heptaania, sp.: 130 - 132 °C (maleinaatti) 12 . ekso-6-(p-metoksi-fenyyli)-3-atsabisyklo- [3.2.0]heptaania 13 . ekso-6-(m-metoksi-fenyyli)-3-atsabisyklo- 25 [3.2.0]heptaania 14. ekso-6-(p-nitro-fenyyli)-3-atsabisyklo[3.2.0]-heptaania, sp.: 158 - 160 °C (maleinaatti) 15. ekso-6-(m-nitro-fenyyli)-3-atsabisyklo[3.2.0]-heptaania 30 16. ekso-6-(p-trifluorimetyyli-fenyyli)-3-atsabi- - ' syklo[3.2.0]heptaania, sp.: 155 - 156 °C (maleinaatti) 17. ekso-6-(m-trifluorimetyyli-fenyyli)-3-atsabi- . syklo[3.2.0]heptaania 18. ekso-6-(3,4-dikloori-fenyyli)-3-atsabisyklo- 35 [3.2.0]heptaania 14 103667 19. ekso-6-(3,5-dikloori-fenyyli)-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptaania, sp.: > 250 °C (hydrokloridi) 20. ekso-6-(3,4-dimetoksii-fenyyli)-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptaania 5 21. ekso-6-(m-hydroksi-fenyyli)-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptaania 22. ekso-6-(p-hydroksi-fenyyli)-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptaania 23. ekso-6-(3,4-dihydroksi-fenyyli)-3-atsabisyklo- 10 [3.2.0]heptaania 24. ekso-6-(p-metyyli-fenyyli)-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptaania 2 5 . ekso-6-(m-metyyli-fenyyli)-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptaania 15 26. ekso-6-(p-t-butyyli-fenyyli)-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptaania, sp.: > 255 °C (hydrokloridi) 27. ekso-6-(m-amino-fenyyli)-3-atsabisyklo[3.2.0]-heptaania 28. ekso-6-(p-amino-fenyyli)-3-atsabisyklo[3.2.0]- 20 heptaania 29 . ekso-6- (p-syaani-fenyyli)-3-atsabisyklo[3.2.0]-heptaania, sp.: 168 - 170 °C (maleinaatti) 30. ekso-6-tien-2-yyli-3-atsabisyklo[3.2.0]heptaania, sp.: 180 - 182 °C (hydrokloridi) 25 31. ekso-6-tien-3-yyli-3-atsabisyklo[3.2.0]heptaa nia, sp.: 143 - 145 °C (hydrokloridi) 32. ekso-6-(5-kloori-tien-2-yyli)-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptaania, sp.: 156 - 157 °C (maleinaatti) B) Lopputuotteiden valmistus 30 Esimerkki 1 I 1- (4-fluori-fenyyli)-4-[ekso-6-fenyyli-3-atsabisyk- lo[3.2.0]heptan-3-yyli]butan-l-oni x HC1 8,65 g:aan (50 mmol) ekso-6-fenyyli-3-atsabisyklo- f [3.2.0] heptaania 130 ml:ssa ksylolia lisättiin 10,2 ml 1 « (60 mmol) <o-kloori-4-fluori-butyrofenonia sekä 11,5 g 15 10ό667 (80 mmol) hienoksi jauhettua kaliumkarbonaattia ja 0,5 g kaliumjodidia ja keitettiin hyvin sekoittaen paluujäähdyt-täen 7 tunnin ajan.Similarly, the following materials may be prepared: 8. exo-6- (m-fluorophenyl) -3-azabicyclo [3.2.0] -15 heptane 9. exo-6- (o-fluorophenyl) -3-azabicyclo [3.2. .0] -heptane, m.p. 118-120 ° C (maleinate) 10. exo-6- (p-chlorophenyl) -3-azabicyclo [3.2.0] heptane, m.p. 152-154 ° C (maleinate) 20 11. Exo-6- (m-chlorophenyl) -3-azabicyclo [3.2.0] heptane, m.p. 130-132 ° C (maleate) 12. exo-6- (p-methoxy-phenyl) -3-azabicyclo [3.2.0] heptane 13. exo-6- (m-methoxy-phenyl) -3-azabicyclo [3.2.0] heptane 14. exo-6- (p-nitrophenyl) -3-azabicyclo [3.2.0] heptane, m.p. 158-160 ° C (maleinate) 15. exo-6- (m-nitrophenyl) -3-azabicyclo [3.2.0] heptane 16. exo-6- (p-trifluoromethylphenyl) -3- azabicyclo [3.2.0] heptane, m.p. 155-156 ° C (maleate) 17. exo-6- (m-trifluoromethyl-phenyl) -3-azab. cyclo [3.2.0] heptane 18. exo-6- (3,4-dichloro-phenyl) -3-azabicyclo-35 [3.2.0] heptane 14 103667 19. exo-6- (3,5-dichloro-phenyl) ) -3-azabicyclo [3.2.0] heptane, m.p.> 250 ° C (hydrochloride) 20. exo-6- (3,4-dimethoxyphenyl) -3-azabicyclo [3.2.0] heptane 5 21. exo-6- (m-hydroxy-phenyl) -3-azabicyclo [3.2.0] heptane 22. exo-6- (p-hydroxy-phenyl) -3-azabicyclo [3.2.0] heptane 23. exo-6- (3,4-dihydroxy-phenyl) -3-azabicyclo [3.2.0] heptane 24. exo-6- (p-methylphenyl) -3-azabicyclo [3.2.0] heptane 2 5. exo-6- (m-methyl-phenyl) -3-azabicyclo [3.2.0] heptane 26. exo-6- (pt-butyl-phenyl) -3-azabicyclo [3.2.0] heptane, m.p. :> 255 ° C (hydrochloride) 27. exo-6- (m-amino-phenyl) -3-azabicyclo [3.2.0] heptane 28. exo-6- (p-amino-phenyl) -3-azabicyclo [ 3.2.0] - 20 heptane 29. exo-6- (p-cyano-phenyl) -3-azabicyclo [3.2.0] heptane, m.p. 168-170 ° C (maleinate) 30. exo-6-thien-2-yl-3-azabicyclo [ 3.2.0] heptane, mp: 180-182 ° C (hydrochloride) 31- Exo-6-thien-3-yl-3-azabicyclo [3.2.0] heptane, mp: 143-145 ° C (m.p. hydrochloride) 32. Exo-6- (5-chloro-thien-2-yl) -3-azabicyclo [3.2.0] heptane, m.p. 156-157 ° C (maleinate) B) Preparation of the final products Example 1 I 1- (4-Fluoro-phenyl) -4- [exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] butan-1-one x HCl to 8.65 g (50 mmol) exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptane In 130 ml xylol was added 10.2 ml 1 «(60 mmol) <o-chloro-4-fluoro-butyrophenone and 11.5 g 10-667 (80 mmol) of finely ground potassium carbonate and 0.5 g of potassium iodide and refluxed for 7 hours with good stirring.
Jäähdyttämisen jälkeen haihdutettiin rotaatiohaih-5 duttimessa ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja veden välillä.After cooling, the mixture was evaporated in a rotary evaporator and the residue was partitioned between methylene chloride and water.
Vesipitoinen faasi uutettiin kaksi kertaa metylee-nikloridilla ja tämän jälkeen orgaaninen faasi haihdutettiin sen jälkeen, kun oli pesty kerran vedellä ja kuivattu 10 natriumsulfaatilla. Raakatuote (21 g) puhdistettiin pyl-väskromatografisesti (silikageeli, eluointiaine: metylee-nikloridi/metanoli 94/4). Vapaa emäs liuotettiin 200 ml:aan eetteriä, liukenemattomat hiutaleet suodatettiin erilleen ja eetteriliuokseen lisättiin ylimäärä eet-15 teripitoista suolahappoa. Tämän jälkeen kiinteät aineet imusuodatettiin kylmässä ja hydrokloridi pestiin edelleen runsaalla määrällä eetteriä.The aqueous phase was extracted twice with methylene chloride and then the organic phase was evaporated after washing once with water and drying over sodium sulfate. The crude product (21 g) was purified by column chromatography (silica gel, eluent: methylene chloride / methanol 94/4). The free base was dissolved in 200 mL of ether, the insoluble flakes were filtered off and an excess of ether-15 hydrochloric acid in ether was added to the ether solution. The solids were then suction filtered in the cold and the hydrochloride was further washed with copious amounts of ether.
Eristettiin 8,3 g (45 %) tuotetta, sp. : 169 - 171 °C.8.3 g (45%) of product, m.p. Mp 169-171 ° C.
20 Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa: 2 . l-fenyyli-4-[ekso-6 - fenyyli-3-atsabisyklo-Similarly, the following may be prepared:. 1-phenyl-4- [exo-6-phenyl-3-azabicyclo-
[3.2.0]heptan-3-yyli]-butan-l-onia, sp.: 134 - 136 °C[3.2.0] heptan-3-yl] -butan-1-one, m.p. 134-136 ° C
(hydrokloridi) 3. 1-(4-fluori-fenyyli)-4-[ekso-6,7-difenyyli-3- 25 atsabisyklo[3.2.0]heptan-3-yyli]-butan-l-onia, sp.: 174 -176 °C (hydrokloridi)(hydrochloride) 3. 1- (4-Fluoro-phenyl) -4- [exo-6,7-diphenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] -butan-1-one, m.p. 174-176 ° C (hydrochloride)
4 . 1- (4-fluori-fenyyli)-4-[ekso-6-fenyyli-3-atsabisyklo [3.2.0]heptan-3-yyli]-butaania, sp.: 131 - 133 °C4. 1- (4-Fluoro-phenyl) -4- [exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] -butane, m.p. 131-133 ° C
(hydrokloridi) 30 5. l-fenyyli-2-[ekso-6-fenyyli-3-atsabisyklo- . : [3.2.0]heptan-3-yyli]-etan-l-onia, öljy 6. 1- (4-fluori-fenyyli)-4-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-, 3-atsabisyklo[3.2.0]heptan-3-yyli]-butaania, sp. : 135 137 °C (hydrokloridi) 103667 16 7. 1- (4-fluori-fenyyli)-4-[ekso-6-m-fluori-fenyyli- 3-atsabisyklo[3.2.0]heptan-3-yyli]-butan-l-onia, sp.: 137 - 139 °C (hydrokloridi) 8. 1- (4-fluori-fenyyli)-4-[ekso-6-o-fluori-fenyyli-5 3-atsabisyklo[3.2.0]heptan-3-yyli]-butan-l-onia, sp.: 180 - 182 °C (hydrokloridi) 9. 1- (4-fluori-fenyyli)-4-[ekso-6-p-kloori-fenyyli- 3-atsabisyklo[3.2.0]heptan-3-yyli]-butan-l-onia 10. 1-(4-fluori-fenyyli)-4-[ekso-6-m-kloori-fenyy- 10 li-3-atsabisyklo[3.2.0]heptan-3-yyli]-butan-l-onia, sp . : 137 - 139 °C (hydrokloridi) 11. 1- (4-fluori-fenyyli)-4-[ekso-6-metoksi-fenyyli- 3-atsabisyklo[3.2.0]heptan-3-yyli]-butan-l-onia 12. 1-(4-fluori-fenyyli)-4-[ekso-6-m,p-dikloorife- 15 nyyli-3-atsabisyklo[3.2.0]heptan-3-yyli]-butan-l-onia 13 . 1- (4-fluori-fenyyli)-4-[ekso-6-m,p-dimetoksife-nyyli-3-atsabisyklo[3.2.0]heptan-3-yyli]-butan-l-onia.(hydrochloride) 5. 5-1-phenyl-2- [exo-6-phenyl-3-azabicyclo. : [3.2.0] heptan-3-yl] -etan-1-one, oil 6. 1- (4-Fluoro-phenyl) -4- [exo-6-p-fluoro-phenyl, 3-azabicyclo [ 3.2.0] heptan-3-yl] -butane, m.p. : 135-137 ° C (hydrochloride) 103667 16 7. 1- (4-Fluoro-phenyl) -4- [exo-6-m-fluoro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] - butan-1-one, m.p .: 137-139 ° C (hydrochloride) 8. 1- (4-Fluoro-phenyl) -4- [exo-6-o-fluoro-phenyl-5β-azabicyclo [3.2.0 ] heptan-3-yl] -butan-1-one, m.p .: 180-182 ° C (hydrochloride) 9. 1- (4-Fluoro-phenyl) -4- [exo-6-p-chloro-phenyl] 3-Azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] -butan-1-one 10. 1- (4-Fluoro-phenyl) -4- [exo-6-m-chloro-phenyl-3- azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] -butan-1-one, m.p. : 137-139 ° C (hydrochloride) 11. 1- (4-Fluoro-phenyl) -4- [exo-6-methoxy-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] -butan-1 -one 12. 1- (4-Fluoro-phenyl) -4- [exo-6-m, p-dichlorophenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] -butan-1-one 13th 1- (4-Fluoro-phenyl) -4- [exo-6-m, p-dimethoxyphenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] -butan-1-one.
Esimerkki 14 1-(4-fluori-fenyyli)-4-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-20 atsabisyklo[3.2.0]heptan-3-yyli]-butan-l-oni x HC1 4,5 g:aan (23,5 mmol) ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo[3.2.0]heptaania 50 ral:ssa tolueenia lisättiin 6,0 g (30 mmol) (o-kloori-4-fluori-butyrofenonia sekä 4,2 g (30 mmol) hienoksi jauhettua kaliumkarbonaattia ja 0,5 g 25 kaliumjodidia ja keitettiin hyvin sekoittaen paluujäähdyt-täen 7 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen haihdutettiin rotaatiohaihduttimessa ja jäännös jaettiin metyleeniklori-din ja veden välillä.Example 14 1- (4-Fluoro-phenyl) -4- [exo-6-p-fluoro-phenyl-3-20-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] -butan-1-one x HCl 4, To 5 g (23.5 mmol) of exo-6-p-fluoro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptane in 50 r of toluene was added 6.0 g (30 mmol) of (o-chloro-4- fluorobutyrophenone and 4.2 g (30 mmol) of finely ground potassium carbonate and 0.5 g of potassium iodide were refluxed for 7 hours with vigorous stirring, evaporated on a rotary evaporator and the residue partitioned between methylene chloride and water.
Vesipitoinen faasi uutettiin kaksi kertaa metylee-30 nikloridilla ja tämän jälkeen orgaaninen faasi haihdutet-' tiin sen jälkeen, kun oli pesty kerran vedellä ja kuivattu natriumsulfaatilla. Raakatuote (9,4 g) puhdistettiin pyl-väskromatografisesti (silikageeli, eluointiaine: metylee-nikloridi/metanoli 96/4). Vapaa emäs liuotettiin 150 , 35 ml:aan eetteriä, liukenemattomat hiutaleet suodatettiin .1 1 erilleen ja eetteriliuokseen lisättiin ylimäärä eetteripä- « 17 103667 toista suolahappoa. Sen jälkeen, kun oli lisätty 10 ml asetonia, kiinteät aineet imusuodatettiin kylmässä ja hyd-rokloridi pestiin edelleen runsaalla määrällä eetteriä. Eristettiin 4,9 g (53 %) tuotetta, jonka sp. oli 166 -5 168 °C.The aqueous phase was extracted twice with methylene chloride and then the organic phase was evaporated after washing once with water and drying over sodium sulfate. The crude product (9.4 g) was purified by column chromatography (silica gel, eluent: methylene chloride / methanol 96/4). The free base was dissolved in 150, 35 ml of ether, the insoluble flakes were filtered off in 1 liter and an excess of ethereal ether was added to the ether solution. After addition of 10 ml of acetone, the solids were suction filtered in the cold and the hydrochloride was further washed with plenty of ether. 4.9 g (53%) of product, m.p. 166 -5 168 ° C.
Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa: 15. l-fenyyli-4-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabi-syklo[3.2.0]heptan-3-yyli]-butan-l-onia, sp. : 141 - 143 °C (maleinaatti) 10 16. 1-(4-fluori-fenyyli)-4-[ekso-6-p-fluori-fenyy- li-3-atsabisyklo[3.2.0]heptan-3-yyli]-butaania, 17. 1- (4-fluori-fenyyli)-4-[ekso-6-p-nitro-fenyyli- 3-atsabisyklo[3.2.0]heptan-3-yyli]-butan-l-onia, sp.: 68 -70 °C (hydrokloridi) 15 18. 1-(4-fluori-fenyyli)-4-[ekso-6-m-nitro-fenyyli- 3-atsabisyklo[3.2.0]heptan-3-yyli]-butan-l-onia, sp. : 184 - 187 °C (tosylaatti) 19. 1-(4-fluori-fenyyli)-4-[ekso-6-p-trifluorime-tyyli-fenyyli-3-atsabisyklo[3.2.0]heptan-3-yyli]-butan-1- 20 onia, sp.: 158 - 161 °C (hydrokloridi) 20. 1-(4-fluori-fenyyli)-4-[ekso-6-p-syaani-fenyy-li-3-atsabisyklo[3.2.0]heptan-3-yyli]-butan-l-onia, sp. : 158 - 160 °C (fumaraatti) 21. 1-(4-fluori-fenyyli)-4-[ekso-6-tien-3-yyli-3-25 atsabisyklo[3.2.0]heptan-3-yyli]-butan-l-onia, sp.: 148 - 150 °C (hydrokloridi) 22. 1-(4-fluori-fenyyli)-3-[ekso-6-p-fluori-fenyy-li-3-atsabisyklo [3.2.0]heptan-3-yyli]-propan-l-onia, sp.: 151 - 154 °C (hydrokloridi).Similarly, the following can be prepared: 15. 1-Phenyl-4- [exo-6-p-fluoro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] -butan-1-one, m.p. : 141-143 ° C (maleate) 10-16- (4-Fluoro-phenyl) -4- [exo-6-p-fluoro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl ] -butane, 17. 1- (4-fluoro-phenyl) -4- [exo-6-p-nitro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] -butan-1-one, m.p .: 68 -70 ° C (hydrochloride) 15 18. 1- (4-Fluoro-phenyl) -4- [exo-6-m-nitro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl ] -butan-1-one, m.p. : 184-187 ° C (tosylate) 19. 1- (4-Fluoro-phenyl) -4- [exo-6-p-trifluoromethyl-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] -butan-1-20 one, m.p .: 158-161 ° C (hydrochloride) 20. 1- (4-Fluoro-phenyl) -4- [exo-6-p-cyano-phenyl-3-azabicyclo [ 3.2.0] heptan-3-yl] -butan-1-one, m.p. : 158-160 ° C (fumarate) 21. 1- (4-Fluoro-phenyl) -4- [exo-6-thien-3-yl-3-25-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] - butan-1-one, m.p .: 148-150 ° C (hydrochloride) 22. 1- (4-Fluoro-phenyl) -3- [exo-6-p-fluoro-phenyl-3-azabicyclo [3.2. 0] heptan-3-yl] -propan-1-one, m.p. 151-154 ° C (hydrochloride).
30 Esimerkki 23 . 1-(bis-4-fluori-fenyyli)-4-[ekso-6-p-fluori-fenyy- li-3-atsabisyklo[3.2.0]heptan-3-yyl]-butaani x HC1 , 5,0 g:aan (26,2 mmol) ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-at sabisyklo [3.2.0]heptaania 80 ml:ssa ksylolia lisättiin 35 8,8 g (28,4 mmol) 1,1'-(4-klooributylideeni)bis-4'-fluori- bentseeniä sekä 7,0 g (50,6 mmol) hienoksi jauhettua ka- 9 103667 18 liumkarbonaattia ja 0,3 g kaliumjodidia ja keitettiin hyvin sekoittaen paluujäähdyttäen 15 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen haihdutettiin rotaatiohaihduttimessa ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja veden välillä. Vesi-5 pitoinen faasi uutettiin kaksi kertaa metyleenikloridilla ja tämän jälkeen orgaaninen faasi haihdutettiin sen jäl-' keen, kun oli pesty kerran vedellä ja kuivattu natriumsul- faatilla. Raakatuote (110 g) puhdistettiin pylväskromato-grafisesti (silikageeli, eluointiaine: metyleeniklori- 10 di/metanoli 96/4). Vapaa emäs liuotettiin 350 ml:aan eetteriä, liukenemattomat hiutaleet suodatettiin erilleen ja eetteriliuokseen lisättiin ylimäärä eetteripitoista suolahappoa. Haihduttamalla saatiin 4,9 g (40 %) tuotetta, sp. : 49 - 50 °C.30 Example 23. 1- (bis-4-fluoro-phenyl) -4- [exo-6-p-fluoro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] -butane x HCl, 5.0 g To exo-6-p-fluoro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptane (26.2 mmol) in 80 mL of xylol was added 8.8 g (28.4 mmol) of 1,1'- (4-Chlorobutylidene) bis-4'-fluorobenzene, and 7.0 g (50.6 mmol) of finely ground calcium carbonate and 0.3 g of potassium iodide and refluxed for 15 hours with good stirring. After cooling, it was evaporated in a rotary evaporator and the residue was partitioned between methylene chloride and water. The aqueous 5-phase was extracted twice with methylene chloride and then the organic phase was evaporated after washing once with water and drying over sodium sulfate. The crude product (110 g) was purified by column chromatography (silica gel, eluent: methylene chloride / methanol 96/4). The free base was dissolved in 350 mL of ether, the insoluble flakes were filtered off and an excess of ethereal hydrochloric acid was added to the ether solution. Evaporation gave 4.9 g (40%) of product, m.p. : 49-50 ° C.
15 Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa: 24. 1-(bis-4-fluori-fenyyli)-4-[ekso-6-fenyyli-3- atsabisyklo[3.2.0]heptan-3-yyli]-butaania, sp. : 54 - 55 °C hydrokloridina.Similarly, the following can be prepared: 24. 1- (bis-4-fluoro-phenyl) -4- [exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] -butane, m.p. : 54-55 ° C as the hydrochloride.
Esimerkki 25 20 1-(4-fluori-fenyyli)-4-[ekso-6-£enyyli-3-atsabisyk- lo[3.2.0]heptan-3-yyli]-butan-l-oli 4,6 g:aan (13,6 mmol) 1-(4-fluori-fenyyli)-4-[ekso-6 - fenyyli-3-atsabisyklo[3.2.0]heptan-3-yyli]butan-1-onia 60 mlrssa metanolia lisättiin annoksittain 0,6 g (16 mmol) ; 25 natriumboranaattia. Sekoitettiin edelleen vielä 2 tuntia huoneenlämpötilassa ja haihdutettiin rotaatiohaihduttimessa. Kolvijäännös jaettiin metyleenikloridin ja veden välillä pH 10:ssä, vesipitoinen faasi uutettiin vielä kaksi kertaa metyleenikloridilla, yhdistetyt orgaaniset faasit 30 pestiin vedellä ja orgaaninen faasi haihdutettiin natrium-' sulfaatilla kuivaamisen jälkeen. Raakatuote (4,6 g) puh distettiin pylväskromatografisesti (silikageeli, eluointiaine: metyleenikloridi/metanoli 96/4). Vapaa emäs liuotettiin 150 ml:aan eetteriä, liukenemattomat hiutaleet 35 suodatettiin erilleen ja eetteriliuokseen lisättiin ylimäärä eetteripitoista suolahappoa. Tämän jälkeen kiinteät « « 103667 19 aineet imusuodatettiin kylmässä ja hydrokloridi pestiin edelleen runsaalla määrällä eetteriä. Eristettiin 3,1 g (61 %) tuotetta, sp.: 147 - 149 °C.Example 25 1- (4-Fluoro-phenyl) -4- [exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] -butan-1-ol 4.6 g: To (13.6 mmol) 1- (4-fluoro-phenyl) -4- [exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] butan-1-one in 60 mL of methanol was added portionwise. 0.6 g (16 mmol); 25 sodium borate. Stirring was continued for another 2 hours at room temperature and evaporated in a rotary evaporator. The flask residue was partitioned between methylene chloride and water at pH 10, the aqueous phase was extracted twice more with methylene chloride, the combined organic phases were washed with water and the organic phase evaporated after drying over sodium sulfate. The crude product (4.6 g) was purified by column chromatography (silica gel, eluent: methylene chloride / methanol 96/4). The free base was dissolved in 150 mL of ether, the insoluble flakes were filtered off, and an excess of ethereal hydrochloric acid was added to the ether solution. The solids were then suction filtered in the cold and the hydrochloride was further washed with plenty of ether. 3.1 g (61%) of product were isolated, m.p. 147-149 ° C.
Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa: 5 26. 1-(4-fluori-fenyyli)-4-[ekso-6-p-fluori-fenyy- li-3-atsabisyklo[3.2.0]heptan-3-yyli]-butan-l-olia, sp. : 128 - 129 °C (hydrokloridi) 27. 1-(4-fluori-fenyyli)-4-[ekso-6,7-difenyyli-3-atsabisyklo[3.2.0]heptan-3-yyli]-butan-l-olia, sp.: 228 - 10 231 °C (hydrokloridi) 28. l-fenyyli-4-[ekso-6-fenyyli-3-atsabisyklo-In a similar manner, the following can be prepared: 1- (4-Fluoro-phenyl) -4- [exo-6-p-fluoro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] -butan- l-ol, m.p. : 128-129 ° C (hydrochloride) 27. 1- (4-Fluoro-phenyl) -4- [exo-6,7-diphenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] -butan-1 m.p .: 228-10231 ° C (hydrochloride) 28. 1-Phenyl-4- [exo-6-phenyl-3-azabicyclo-
[3.2.0]heptan-3-yyli]-butan-l-olia, sp.: 128 - 129 °C[3.2.0] heptan-3-yl] -butan-1-ol, m.p. 128-129 ° C
(hydrokloridi) 29. l-fenyyli-4- [ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabi- 15 syklo[3.2.0]heptan-3-yyli]-butan-l-olia 30. 1-(4-fluori-fenyyli)-4-[ekso-6-o-fluori-fenyyli -3 -atsabisyklo [3.2.0]heptan-3-yyli]-butan-l-olia, sp.: 167 - 168 °C (hydrokloridi) 31. 1-(4-fluori-fenyyli)-4-[ekso-6-m-kloori-fenyy-20 li-3-atsabisyklo[3.2.0]heptan-3-yyli]-butan-l-olia, sp.: 143 - 145 °C (hydrokloridi) 32. 1-(4-fluori-fenyyli)-4-[ekso-6-p-trifluorime- tyyli-fenyyli-3-atsabisyklo[3.2.0]heptan-3-yyli]-butan-l-olia, sp.: 145 - 148 °C (hydrokloridi).(hydrochloride) 29. 1-Phenyl-4- [exo-6-p-fluoro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] -butan-1-ol 30. 1- ( 4-Fluoro-phenyl) -4- [exo-6-o-fluoro-phenyl -3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] -butan-1-ol, m.p. 167-168 ° C ( hydrochloride) 31. 1- (4-Fluoro-phenyl) -4- [exo-6-m-chloro-phenyl-20-yl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] -butan-1-ol m.p .: 143-145 ° C (hydrochloride) 32. 1- (4-Fluoro-phenyl) -4- [exo-6-p-trifluoromethyl-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3 -yl] -butan-1-ol, m.p. 145-148 ° C (hydrochloride).
25 Esimerkki 33 1-(4-fluori-fenyyli)-4-[ekso-6-p-amino-fenyyli-3-atsabisyklo[3.2.0]heptan-3-yyli]-butan-l-oni 6,6 g (17,2 mmol) 1-(4-fluori-fenyyli)-4-[ekso-6-p-nitro-fenyyli-3-atsabisyklo[3.2.0]heptan-3-yyli]-butan-1-30 onia liuotettiin 200 ml:aan jääetikkaa, lisättiin 1,7 g * ‘ palladiumia hiilen (10 %) pinnalla ja hydrattiin 4 tuntia huoneenlämpötilassa ja normaalipaineessa. Sen jälkeen, kun , katalysaattori oli imusuodatettu, emäliuos haihdutettiin, jäännös jaettiin metyleenikloridin ja veden välillä, saa-35 tettiin konsentroidulla ammoniakkiliuoksella sekoittaen alkaliseksi ja uutettiin kaksi kertaa metyleenikloridilla.Example 33 1- (4-Fluoro-phenyl) -4- [exo-6-p-amino-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] -butan-1-one 6.6 g (17.2 mmol) 1- (4-Fluoro-phenyl) -4- [exo-6-p-nitro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] -butan-1-30 one was dissolved in 200 ml of glacial acetic acid, 1.7 g * 'palladium on carbon (10%) was added and hydrogenated for 4 hours at room temperature and pressure. After the catalyst was suction filtered, the mother liquor was evaporated, the residue partitioned between methylene chloride and water, made alkaline with concentrated ammonia solution and extracted twice with methylene chloride.
t « 20 103667t «20 103667
Sen jälkeen, kun orgaaninen faasi oli kuivattu ja haihdutettu, saatiin 5,0 g raakatuotetta, joka puhdistettiin pylväskromatografisesti (silikageeli, eluointiaine: mety-leenikloridi/metanoli 95/5). Eristettiin 2,2 g (36 %) 5 1-(4 - fluori-fenyyli)-4-[ekso-6-p-amino-fenyyli-3-atsabi- 5 syklo[3.2.0]heptan-3-yyli]-butan-l-onia (hydrokloridin sulamispiste: 136 - 139 °C) ja 1,4 g (23 %) 1-(4-fluori- fenyyli)-4- [ekso-6-p-amino-fenyyli-3-atsabisyklo[3.2.0]-heptan-3-yyli]-butan-l-olia (hydrokloridin sulamispiste: 10 122 - 125 °C).After the organic phase was dried and evaporated, 5.0 g of crude product was obtained, which was purified by column chromatography (silica gel, eluent: methylene chloride / methanol 95/5). 2.2 g (36%) of 5 1- (4-fluoro-phenyl) -4- [exo-6-p-amino-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] were isolated. -butan-1-one (hydrochloride melting point: 136-139 ° C) and 1.4 g (23%) of 1- (4-fluorophenyl) -4- [exo-6-p-aminophenyl-3- azabicyclo [3.2.0] -heptan-3-yl] -butan-1-ol (hydrochloride melting point: 10 122-125 ° C).
Esimerkki 34 N-(3-[ekso-6-fenyyli-3-atsabisyklo[3.2.0]heptan-3-yyli]-propyyli)-4-fluori-bentsamidi 3,5 g:aan (20 mmol) ekso-6-fenyyli-3-atsabisyk-15 lo[3.2.0]heptaania 40 ml:ssa tolueenia lisättiin N-(3-klooripropyyli)-4-fluori-bentsamidia sekä 4,8 g (35 mmol) hienoksi jauhettua kaliumkarbonaattia ja 0,5 g kaliumjodi-dia ja keitettiin hyvin sekoittaen paluujäähdyttäen 9 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen haihdutettiin rotaatio-20 haihduttimessa ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja veden välillä. Vesipitoinen faasi uutettiin kaksi kertaa metyleenikloridilla ja tämän jälkeen orgaaninen faasi haihdutettiin natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen. Raa-katuote (8,4 g) puhdistettiin pylväskromatografisesti 25 (silikageeli, eluointiaine: metyleenikloridi/metanoli 96/4). Puhdistettu vapaa emäs liuotettiin seokseen, jossa oli 100 ml eetteriä ja 10 ml asetonia, ja tähän tiputettiin jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen hitaasti liuos, jossa oli 1,6 g maleiinihappoa asetonissa. Muodostunut suola 30 imusuodatettiin typpiatmosfäärissä, pestiin edelleen eet-: terillä ja kuivattiin typpiatmosfäärissä. Eristettiin 4,9 g (70 %) hygroskooppista tuotetta maleinaattisuolana, sp.: 122 - 124 °C.Example 34 N- (3- [Exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] -propyl) -4-fluoro-benzamide in 3.5 g (20 mmol) of exo-6 -phenyl-3-azabicyclo-15.10 [3.2.0] heptane in 40 mL of toluene was added N- (3-chloropropyl) -4-fluorobenzamide, and 4.8 g (35 mmol) of finely divided potassium carbonate and of potassium iodide and boiled under reflux for 9 hours. After cooling, it was evaporated on a rotary evaporator and the residue was partitioned between methylene chloride and water. The aqueous phase was extracted twice with methylene chloride and then the organic phase was evaporated after drying over sodium sulfate. The crude product (8.4 g) was purified by column chromatography (silica gel, eluent: methylene chloride / methanol 96/4). The purified free base was dissolved in a mixture of 100 ml of ether and 10 ml of acetone, and a solution of 1.6 g of maleic acid in acetone was added dropwise with ice-cooling and stirring slowly. The resulting salt 30 was suction filtered under a nitrogen atmosphere, further washed with ether and dried under a nitrogen atmosphere. 4.9 g (70%) of the hygroscopic product was isolated as the maleate salt, m.p. 122-124 ° C.
**
Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa: * j 103667 21 35. N- (3- [ekso-6-fenyyli-3-atsabisyklo[3.2.0]hepta-n-3-yyli]-propyyli)-bentsamidia, sp.: 70 - 72 °C (hydro-kloridi) 36 . N- (2-[ekso-6-fenyyli-3-atsabisyklo[3.2.0]hepta-5 n-3-yyli]-etyyli)-4-fluori-bentsamidiaSimilarly, one can prepare: * 103667 21 35. N- (3- [exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] hept-n-3-yl] -propyl) -benzamide, m.p. 72 ° C (hydrochloride) 36. N- (2- [Exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] hepta-5n-3-yl] ethyl) -4-fluoro-benzamide
37. N- (2-[ekso-6-fenyyli-3-atsabisyklo[3.2.0]hepta-n-3-yyli]-etyyli)-bentsamidia, sp.: 89 - 90 °C37. N- (2- [Exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] hept-n-3-yl] ethyl) -benzamide, m.p. 89-90 ° C
38 . N- (2- [ekso-6-fenyyli-3-atsabisyklo[3.2.0]hepta-n-3-yyli]-etyyli)-N-metyyli-4-fluoribentsamidia, sp. : 10 126 - 128°C (hydrokloridi) 39. N- (2- [ekso-6-fenyyli-3-atsabisyklo[3.2.0] hepta-n-3-yyli]-etyyli)-N-metyyli-bentsamidia, sp. : 121 - 122 °C (hydrokloridi) 40. N- (2- [ekso-6-fenyyli-3-atsabisyklo[3.2.0]hepta- 15 n-3-yyli]-etyyli)-N-metyyli-4-isopropyylibentsamidia, sp.: 184 -185 °C (hydrokloridi) 41. N- (3- [ekso-6-fenyyli-3-atsabisyklo[3.2.0]hepta-n-3-yyli]-propyyli)-4-kloori-bentsamidia 42. N-(2-[ekso-6-p-trifluorimetyyli-fenyyli-3-atsa- 20 bisyklo[3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli)-4-kloori-bentsamidia,38. N- (2- [Exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] hept-n-3-yl] ethyl) -N-methyl-4-fluorobenzamide, m.p. Mp: 10 126-128 ° C (hydrochloride) 39. N- (2- [Exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] hept-n-3-yl] ethyl) -N-methylbenzamide, mp. : 121-122 ° C (hydrochloride) 40. N- (2- [Exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] ethyl) -N-methyl-4- isopropylbenzamide, m.p. 184-185 ° C (hydrochloride) 41. N- (3- [exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] hept-n-3-yl] propyl) -4-chloro 42. N- (2- [Exo-6-p-trifluoromethyl-phenyl-3-aza-bicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] -ethyl) -4-chloro-benzamide,
sp.: 112 - 114 °Cmp: 112-114 ° C
43 . N- (3- [ekso-6-fenyyli-3-atsabisyklo[3.2.0]hepta-n-3-yyli]-propyyli)-3-metoksi-bentsamidia 44. N- (3-[ekso-6-fenyyli-3-atsabisyklo[3.2.0]hepta- * 25 n-3-yyli]-propyyli)-3-nitro-bentsamidia 45. N-(3-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-propyyli)-4-fluori-bentsamidia, sp.: 160 -162 °C (hydrokloridi) 46. N-(3-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- 30 [3.2.0]heptan-3-yyli]-propyyli)-bentsamidia, sp. : 177 - , .· 178 °C (hydrokloridi) 47. N- (2- [ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo-43. N- (3- [Exo-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] hept-n-3-yl] -propyl) -3-methoxy-benzamide 44. N- (3- [Exo-6-phenyl) -3-azabicyclo [3.2.0] hepta-25-n-3-yl] propyl) -3-nitrobenzamide 45. N- (3- [exo-6-p-fluorophenyl-3-azabicyclo- [3.2.0] heptan-3-yl] -propyl) -4-fluoro-benzamide, m.p .: 160-162 ° C (hydrochloride) 46. N- (3- [exo-6-p-fluoro-phenyl) 3-Azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] -propyl) -benzamide, m.p. 177 DEG -178 DEG C. (hydrochloride) 47. N- (2- [exo-6-p-fluoro-phenyl-3-azabicyclo]
[3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli)-4-fluori-bentsamidia, sp. : 111 - 113 °C[3.2.0] heptan-3-yl] ethyl) -4-fluoro-benzamide, m.p. Mp: 111-113 ° C
103667 22 48. N-(2-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo-103667 22 48. N- (2- [Exo-6-p-fluoro-phenyl-3-azabicyclo-
[3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli)-bentsamidia, sp.: 94 - 95 °C[3.2.0] heptan-3-yl] -ethyl) -benzamide, m.p. 94-95 ° C
49. N-(2-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli)-N-metyyli-4-fluori-bentsami- 5 dia, sp.: 170 -171 °C (hydrokloridi) * 50. N-(2-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli)-N-metyyli-bentsamidia, sp. : 167 - 169 °C (hydrokloridi) 51. N- (2- [ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- 10 [3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli)-N-metyyli-4-isopropyylibent- samidia, sp.: 189 - 190 °C (hydrokloridi) 52. N-(3-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-propyyli)-4-kloori-bentsamidia, 53. N-(3-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- 15 [3.2.0]heptan-3-yyli]-propyyli)-3-metoksi-bentsamidia,sp.: 130 - 132 °C (hydrokloridi) 54. N-(3-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-propyyli)-3-nitro-bentsamidia, sp. :49. N- (2- [Exo-6-p-fluoro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] -ethyl) -N-methyl-4-fluoro-benzamide; m.p .: 170-171 ° C (hydrochloride) * 50. N- (2- [exo-6-p-fluoro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] -ethyl) -N -methyl-benzamide, m.p. : 167-169 ° C (hydrochloride) 51. N- (2- [Exo-6-p-fluoro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] -ethyl) -N-methyl -4-isopropylbenzamide, m.p. 189-190 ° C (hydrochloride) 52. N- (3- [exo-6-p-fluorophenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl) ] -propyl) -4-chloro-benzamide, 53. N- (3- [exo-6-p-fluoro-phenyl-3-azabicyclo [15.0] heptan-3-yl] -propyl) -3 -methoxy-benzamide, m.p .: 130-132 ° C (hydrochloride) 54. N- (3- [exo-6-p-fluoro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] - propyl) -3-nitrobenzamide, m.p. :
121 - 123 °C121-123 ° C
20 . 55. N-(2-[ekso-6-m-kloori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli)-4-kloori-bentsamidia, sp.:20th 55. N- (2- [Exo-6-m-chloro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] -ethyl) -4-chloro-benzamide, m.p.
96 - 98 °C96-98 ° C
56. N-(2-[ekso-6-o-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli)-4-kloori-bentsamidia, sp. :56. N- (2- [Exo-6-o-fluoro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] -ethyl) -4-chloro-benzamide, m.p. :
I 25 91 - 93 °CMp 25-91 ° C
57. N-(2-[ekso-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyklo- j [3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli)- 2-hydroksi-bentsamidia, sp.:57. N- (2- [Exo-6-p-fluoro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] -ethyl) -2-hydroxy-benzamide, m.p.
] 93 - 95 °C93-95 ° C
' (katso myös esimerkki 58) 30 Esimerkki 58 . N-(2-[ekso-6-m-hydroksi-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0] heptan-3-yyli]-etyyli)-4-kloori-bentsamidi 4,2 g:aan (11 mmol) N-(2-[ekso-6-m-metoksi-fenyyli- 3-atsabisyklo [3.2.0]heptan-3-yyli]-etyyli)-4-kloori-bents-35 amidia 70 ml:ssa metyleenikloridia tiputettiin 13 ml (13 103667 23 mmol) booritribromidia (1 M liuos metyleenikloridissa) huoneenlämpötilassa ja seosta sekoitettiin yön ajan. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 100 ml 2 n ammoniumhydroksi-diliuosta, orgaaninen faasi erotettiin ja vesipitoinen 5 faasi uutettiin edelleen metyleenikloridilla. Kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen saatiin 4,5 g raakatuotetta, joka puhdistettiin pylväskromatografisesti (silikageeli, eluointiaine: metyleenikloridi/metanoli 95/5). Eristettiin 2,8 g (69 %) tuotetta, jonka sp. oli 65 - 68 °C.(See also Example 58) 30 Example 58. N- (2- [Exo-6-m-hydroxy-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] -ethyl) -4-chlorobenzamide to 4.2 g (11 mmol) N- (2- [Exo-6-m-methoxy-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl] -ethyl) -4-chloro-benz-35 amide in 70 ml of methylene chloride was added dropwise to 13 ml. (13 103667 23 mmol) boron tribromide (1M solution in methylene chloride) at room temperature and the mixture was stirred overnight. After cooling, 100 ml of a 2N ammonium hydroxide solution were added, the organic phase was separated and the aqueous phase was further extracted with methylene chloride. After drying and evaporation, 4.5 g of crude product were obtained, which was purified by column chromatography (silica gel, eluent: methylene chloride / methanol 95/5). 2.8 g (69%) of product, m.p. 65-68 ° C.
10 Esimerkki 59 ekso-3-n-butyyli-6-fenyyli-3-atsabisyklo[3.2.0] hep-taani m&leinaatti 3,5 g:aan (20 mmol) ekso-6-fenyyli-3-atsabisyklo- [3.2.0]heptaania 50 ml:ssa tetrahydrofuraania lisättiin 15 4,2 ml (30 mmol) trietyyliamiinia sekä 5,4 g (40 mmol) n-butyylibromidia ja keitettiin hyvin sekoittaen paluu-jäähdyttäen 9 tunnin ajan.EXAMPLE 59 Exo-3-n-Butyl-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptane m < + > O] heptane In 50 ml of tetrahydrofuran was added 4.2 ml (30 mmol) of triethylamine and 5.4 g (40 mmol) of n-butyl bromide and refluxed for 9 hours with vigorous stirring.
Jäähdyttämisen jälkeen haihdutettiin rotaatiohaih-duttimessa ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja veden 20 välillä.After cooling, it was evaporated in a rotary evaporator and the residue was partitioned between methylene chloride and water.
Vesipitoinen faasi uutettiin kaksi kertaa metyleenikloridilla ja tämän jälkeen orgaaninen faasi haihdutettiin natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen. Raakatuote (4,2 g) puhdistettiin pylväskromatografisesti (silikagee-* 25 li, eluointiaine: metyleenikloridi/metanoli 96/4) . Puhdis tettu vapaa emäs (3,1 g) liuotettiin 200 ml:aan eetteriä ja tähän tiputettiin jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen hitaasti stökiometrinen määrä maleiinihappoa asetonissa. Muodostunut suola imusuodatettiin typpiatmosfäärissä, pes-30 tiin edelleen eetterillä ja kuivattiin typpiatmosfäärissä.The aqueous phase was extracted twice with methylene chloride and then the organic phase was evaporated after drying over sodium sulfate. The crude product (4.2 g) was purified by column chromatography (silica gel, 25 mL, eluent: methylene chloride / methanol 96/4). The purified free base (3.1 g) was dissolved in 200 ml of ether and added dropwise with ice-cooling and stirring slowly with a stoichiometric amount of maleic acid in acetone. The salt formed was suction filtered under nitrogen, further washed with ether and dried under nitrogen.
„ Eristettiin 4,4 g (64 %) maleinaattisuolaa, jonka sp. oli 125 - 126 °C.4.4 g (64%) of the maleate salt was isolated, m.p. was 125-126 ° C.
, Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa: 60. ekso-3-metyyli-6-fenyyli-3-atsabisyklo[3.2.0]-35 heptaania, sp.: 129 - 131 °C (maleaatti) 103667 24 61. ekso-3-metyyli-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabisyk-lo[3.2.0]heptaania, sp.: 129 - 131 °C (maleaatti) 62. ekso-3-n-propyyli-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabi-syklo[3.2.0]heptaania, 5 63. ekso-3-raetyyli-6,7-difenyyli-3-atsabisyklo- * [3.2.0]heptaania, sp.: 197 - 198 °C (hydrokloridi) 64. ekso-3-n-propyyli-6-m-hydroksi-fenyyli-3-atsa-bisyklo[3.2.0]heptaania (katso myös esimerkki 59), sp.: 148 - 150 °C (hydrokloridi) 10 65. ekso-3-allyyli-6-m-metoksi-fenyyli-3-atsabisyk- lo[3.2.0]heptaania, sp.: 118 - 120 °C (hydrokloridi) 66. ekso-3-(3,4-dimetoksi)-fenetyyli-6-fenyyli-3-atsabisyklo[3.2.0]heptaania, sp.: 207 - 209 °C (hydrokloridi) 15 67. ekso-3-(3,4-dimetoksi)-fenetyyli-6-p-fluorife-60. Exo-3-methyl-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] -35 heptane, m.p. 129-131 ° C (maleate) 103667 24 61. exo-3-methyl -6-p-Fluoro-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptane, m.p. 129-131 ° C (maleate) 62. Exo-3-n-propyl-6-p-fluoro-phenyl- 3-Azabicyclo [3.2.0] heptane, 53. Exo-3-raethyl-6,7-diphenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptane, m.p. 197-188 ° C (hydrochloride) 64. Exo-3-n-propyl-6-m-hydroxy-phenyl-3-aza-bicyclo [3.2.0] heptane (see also Example 59), m.p. 148-150 ° C (hydrochloride). exo-3-allyl-6-m-methoxy-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptane, m.p. 118-120 ° C (hydrochloride) 66. exo-3- (3,4-dimethoxy) -phenethyl-6-phenyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptane, m.p. 207-209 ° C (hydrochloride) 15 67. exo-3- (3,4-dimethoxy) -phenethyl-6-p-fluorophore -
nyyli-3-atsabisyklo[3.2.0]heptaania, sp. : 192 - 193 °Cnyyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptane, m.p. M.p. 192-193 ° C
(hydrokloridi) 68. ekso-3-(3,4-dihydroksi)-fenetyyli-3-atsabisyk-lo[3.2.0]heptaania, (analoginen esimerkin 59 kanssa) sp.:(hydrochloride) 68 exo-3- (3,4-dihydroxy) phenethyl-3-azabicyclo [3.2.0] heptane (analogous to Example 59) m.p.
20 202 - 205 °CMp 202-205 ° C
69. ekso-3-fenetyyli-6-p-fluori-fenyyli-3-atsabi- ! syklo[3.2.0]heptaania, sp.: 128 - 129 °C (maleinaatti).69. exo-3-phenethyl-6-p-fluoro-phenyl-3-azabile; cyclo [3.2.0] heptane, mp 128-129 ° C (maleate).
ββ
Claims (5)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI935399A FI103667B1 (en) | 1993-12-02 | 1993-12-02 | Process for the preparation of N-substituted 3-azabicyclo [3.2.0] heptane derivatives and of physiologically useful with acid-formed salts thereof |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI935399A FI103667B1 (en) | 1993-12-02 | 1993-12-02 | Process for the preparation of N-substituted 3-azabicyclo [3.2.0] heptane derivatives and of physiologically useful with acid-formed salts thereof |
| FI935399 | 1993-12-02 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI935399A0 FI935399A0 (en) | 1993-12-02 |
| FI935399L FI935399L (en) | 1995-06-03 |
| FI103667B true FI103667B (en) | 1999-08-13 |
| FI103667B1 FI103667B1 (en) | 1999-08-13 |
Family
ID=8539069
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI935399A FI103667B1 (en) | 1993-12-02 | 1993-12-02 | Process for the preparation of N-substituted 3-azabicyclo [3.2.0] heptane derivatives and of physiologically useful with acid-formed salts thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (1) | FI103667B1 (en) |
-
1993
- 1993-12-02 FI FI935399A patent/FI103667B1/en active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI935399L (en) | 1995-06-03 |
| FI103667B1 (en) | 1999-08-13 |
| FI935399A0 (en) | 1993-12-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6028073A (en) | N-substituted 3-azabicyclo (3.2.0)heptane derivatives useful as neuroleptics | |
| AU679812B2 (en) | N-substituted azabicycloheptane derivatives used, for example, as neuroleptics | |
| US5521209A (en) | N-substituted azabicyclo[3.2.0]heptane derivatives as neuroleptics, the preparation and use thereof | |
| US5753690A (en) | N-substituted azobicycloheptane derivatives, the preparation and use thereof | |
| FI103667B (en) | Process for Preparation of N-Substituted 3-Azabicyclo-3.2.0 µg Hepan Tere derivatives and of Physiologically Usable Acid-Formed Salts Therein | |
| MXPA00000856A (en) | Cyano-indole serotonin-reuptake inhibitor compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them. | |
| KR910003711B1 (en) | Process for preparing 2-(n-pyrrolidino)-3-isobutoxy-n-substituted phenyl-n-benzylpropylamines | |
| RU2120439C1 (en) | N-substituted 3-azabicyclo [3 | |
| KR100305156B1 (en) | N-substituted azabicycloheptane derivatives, preparation method thereof and uses | |
| NZ250371A (en) | N-substituted-3-azabicyclo[3.2.0]heptane derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| CZ284463B6 (en) | N-substituted azabicycloheptane derivatives and their use | |
| CA2176962C (en) | N-substituted azabicycloheptane derivatives, their preparation and use | |
| SI9300628A (en) | N-SUBSTITUTED AZABICYCLOHEPTANE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND USE | |
| FR2724383A1 (en) | 2-Amino-pyrimidine-4-carboxamide derivs. are alpha 1 adrenergic receptor antagonists for urinary system | |
| PL175918B1 (en) | N-substituted 3-azabicyclo (3.2.0) heptane derivatives | |
| HUP0103099A2 (en) | N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof | |
| HU215391B (en) | N-substituted aza-bicycloheptane derivatives, process for producing thereof and process for producing pharmaceutical compositions comprising same compounds | |
| NO180192B (en) | N-substituted azabicycloheptane derivatives and their use |