FI109698B - Menetelmä uusien, asyklisten, amidiiniryhmiä sisältävien difosfonihappojohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

109698

Menetelmä uusien, asyklisten, amidiiniryhmiä sisältävien 5 difosfonihappojohdannaisten valmistamiseksi - Ett förfarande för att framställa nya, acykliska amidingrupper innehallande difosfonsyraderivator

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien, amidiiniryh-10 miä sisältävien difosfonihappojohdannaisten valmistamiseksi.

Saksalaisessa patenttijulkaisussa DE 18 13 659 on kuvattu difosfonihappojohdannaisia, joista 1-hydroksietaani-l,1-difosfonihappo on saanut merkitystä Pagetin taudin hoidossa käytettävänä aineena.

15 Patenttijulkaisu EP-A-282 320 kuvaa substituoituja 3-isok-satsolyyliaminometyleenidifosfonihappoja ja niiden esterei-tä, joilla on kalsiumin liiallista määrää veressä estävä vaikutus sekä niveltulehdusta estävä vaikutus.

' Patenttijulkaisussa EP-A-282 309 on kuvattu "atsoli"-amino-

• I

·.: : 20 metyleenidifosfonihappoja hyperkalsemian estäjinä.

• · • · · .···. Edelleen tunnetaan patenttijulkaisusta JP-A-63/150 290 ami- nometyleenidifosfonihapot kalsiumin aineenvaihdunnan sääte- • · · lijöinä ja patenttijulkaisusta EP-A-274 158 tetrahydropyr- • · » *·’ imidinyyli- ja tetrahydropyridyyliaminometyleenidifosfoniha 25 pot epänormaalin kalsium- ja fosfaattiaineenvaihdunnan hoi- dossa käytettävinä aineina.

Sykliset, amidiiniryhmiä sisältävät geminaaliset difosfoni-hapot tunnetaan patenttijulkaisusta DE-A-3 208 600, Liebigs Ann. Chem. 1982, 275 ja DE-A-39 30 130.3.

30 Nyt todettiin, että näiden yhdisteiden asykliset johdannai-set ovat tavattoman hyviä kalsium-kompleksinmuodostajia, ja niillä on tämän lisäksi myös erinomainen kalsiumin aineenvaihduntaan kohdistuva vaikutus ja täten ne soveltuvat kai- 2 109698 siumin aineenvaihduntahäiriöiden hoitoon. Niitä voidaan käyttää erittäin hyvin ennen kaikkea silloin, kun luunmuo-dostus ja luun hajoaminen ovat häiriytyneet, so. ne soveltuvat luuston sairauksien, kuten esim. osteoporoosin, Pagetin 5 taudin, Bechterewin taudin jne. hoitoon.

Näiden ominaisuuksien vuoksi yhdisteitä voidaan käyttää myös luumetastaasien ja virtsakivitaudin hoitoon sekä heterotoop-pisten eli virheellisesti sijaitsevien luutumisten ehkäisemiseksi. Kalsiumin aineenvaihduntaan kohdistuvan vaikutuk-10 sensa vuoksi ne muodostavat perustan nivelreuman, luun niveltulehduksen ja degeneratiivisen niveltaudin hoidolle.

Esillä olevan keksinnön kohteena on tämän mukaisesti menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi NR2 0=P(OR)2 ,ι i

R -C-N-X-C-Y

i- I

: is O-P (OR) 2 (j) ” jolloin R1 on vety, suoraket juinen, haarautunut, tyydyttynyt tai :j : tyydyttymätön, mahdollisesti fenyylillä substituoitu alkyy- liryhmä, jossa on 1 - 9 hiiliatomia tai fenyylirengas, joka 20 on mahdollisesti substituoitu C^j-alkyylillä, C1.3-alkoksil- la tai halogeenilla, • · »* * * 2 ...· R on vety tai Cj.j-alkyyli, jolloin molemmat ryhmät voivat olla samanlaisia tai erilaisia, » · *;** R on vety tai suoraket juinen tai haarautunut, 1-4 hiili- : ·.. 25 atomia sisältävä alkyyliryhmä, X on 1 - 6 hiiliatomia sisältävä alkyleeniketju, joka voi 3 109698 olla substituoitu yhden tai useamman kerran C1_3-alkyylillä ja joka voi mahdollisesti olla hapella katkaistu, jolloin alkyleeniketjun 1 tai 2 hiiliatomia voivat mahdollisesti olla syklopentyyli- tai sykloheksyylirenkaan osana ja 5 Y on hydroksi, sekä niiden farmakologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi .

Ryhmänä X tulee kyseeseen edullisesti etyleeni-, propylee-ni-, butyleeni-, 1-metyylipropyleeni-, 2-metyylipropyleeni-, 10 1-metyylibutyleeni- ja 2-metyylibutyleeniryhmä.

Tämän lisäksi X on edullisesti 1,1- tai 1,2-substituoitu sykloheksyyli- tai syklopentyylirengas, joka on liittynyt metyleenin, etyleenin tai propyleenin kautta bisfosfonihap-po-osaan.

15 Ryhmä R on edullisesti vety tai metyyli-, etyyli- tai isobu-tyyliryhmä.

Erittäin edullisina pidetään yhdisteitä, joissa R ja R^ ·:· i ·.· · merkitsevät vetyä, Y on hydroksi ja R on vety tai alkyyli- •.: · ryhmä.

20 X on erityisen edullisesti metyleeni, etyleeni, propyleeni tai butyleeni.

Yhdisteet voivat olla stereoisomeeriseoksena tai puhtaina cis- tai transisomeereinä.

Asymmetrisillä hiiliatomeilla voi olla R- tai S-konfiguraa-25 tio, ja yhdisteet voivat olla optisesti aktiivisia tai ne voivat esiintyä rasemaatteina.

109698 5 4

Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti, edullisesti siten, että karboksyylihapon, jolla on yleinen kaava II

NR2 R1-C-N-X-COOH (II)/ R2 . 10 jossa Rl, R2 ja X merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida seoksen kanssa, joka koostuu fosforihapokkeesta tai fosforihaposta ja fosforihalogenidista tai fosforyylihaloge-15 nidista, tai fosforihalogenidin voidaan myös antaa reagoida yksinään veden läsnä ollessa, ja tämän jälkeen hydrolysoidaan vapaaksi difosfonihapoksi, tai haluttaessa eristetyt yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan niiden estereiksi tai farmakologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi.

20

Kaavan II mukaiset karboksyylihapot ovat uusia ja niitä voidaan valmistaa siten, että a) akryyliesterin tai substi-tuoidun akryyliesterin annetaan reagoida yleisen kaavan III

f t i mukaisten amidiinien kanssa f I « rt# \ » · ·. 525 NR2 O Rl-C-NH (III) ’ R2 » » * t * · » 30 ja esterit hydrolysoidaan vastaaviksi vapaiksi karboksyyli-! hapoiksi, b) yleisen kaavan IV mukaiset pyrimidinonit 1= *’tr »

» » I

> · »

avataan alkali- tai maa-alkalihydroksideilla ja muutetaan vapaaksi hapoksi, c) nitriilien, joilla on kaava V

5 109698 N=C-X-COORE (V)

annetaan reagoida amiinien kanssa ja esteriryhmä RE saippu-5 oidaan, tai d) aktivoidun yhdisteen, jolla on kaava VI

Z-X-COORE (VI) jossa Z on esimerkiksi halogeeniatomi, annetaan reagoida 10 kaavan III mukaisen amidiinin kanssa ja sen jälkeen, kun esteri on hydrolysoitu, saadaan vapaa happo.

Valmistusmenetelmässä käytettyihin, yleisen kaavan II mukaisiin karboksyylihappoihin lisätään 1-5, edullisesti 2-3 15 moolia fosforihapoketta tai fosforihappoa ja 1 - 5, edullisesti 2-3 moolia fosforyylihalogenidia, fosforitrihaloge-nidia tai fosforipentahalogenidia ja annetaan reagoida 80 -130 °C:ssa, edullisesti 100 °C:ssa. Fosfori- tai fosforyyli-halogenidien kohdalla kyseeseen tulevat edullisesti kloridit 20 tai bromidit. Reaktio voidaan suorittaa myös laimennusainei-den, kuten halogeenihiilivetyjen, erityisesti klooribentsee-nin, tetrakloorietaanin tai myös dioksaanin läsnä ollessa, ... mahdollisesti lisäten vettä. Tämän jälkeen tapahtuu hydro- /1.1 lyysi kuumentamalla veden kanssa, tarkoituksenmukaisesti • · » ·· ‘25 kuitenkin puoliksi konsentroidun suola- tai bromivetyhapon 1: kanssa.

* · « · · : : Yleisen kaavan I mukaiset vapaat difosfonihapot voidaan muuttaa vastaaviksi tetra-alkyyliestereiksi kuumentamalla 30 ortomuurahaishappoalkyyliesterien kanssa ja ne voidaan | .·. saippuoida diestereiksi tai jälleen vapaiksi tetrahapoiksi.

,···] Saippuointi diestereiksi tapahtuu yleensä siten, että tetra- alkyyliesteriä käsitellään alkalihalogenidilla, edullisesti : 1 natriumjodidilla sopivassa liuottimessa, kuten esim. aseto- :,,,?35 nissa huoneenlämpötilassa.

» · · : Tällöin muodostuu symmetrinen diesteri/dinatriumsuola, joka voidaan mahdollisesti muuttaa happamella ioninvaihtimella diesteri/dihapoksi. Esterien saippuointi vapaiksi difosfoni- 6 109698 hapoiksi tapahtuu yleensä keittämällä suola- tai bromivety-hapon kanssa. Lohkaisu voidaan kuitenkin suorittaa myös tri-metyylisilyylihalogenidilla, edullisesti bromidilla tai jodidilla.

5 Farmakologisesti hyväksyttävinä suoloina käytetään ennen kaikkea mono- tai dialkali- tai ammoniumsuoloja, joita valmistetaan tavanomaisella tavalla, esim. titraamalla yhdisteet epäorgaanisilla tai orgaanisilla emäksillä, kuten esim. natrium- tai kaliumvetykarbonaatilla, natronlipeällä, 10 kalilipeällä, vesipitoisella ammoniakilla tai amiineilla, kuten esim. trimetyyli-, trietyyli- tai sykloheksyyliamii-nilla. Erityinen merkitys on edelleen kalsium-, sinkki- ja magnesiumsuoloilla.

Suolat puhdistetaan yleensä saostamalla uudelleen vesi/meta-15 nolista tai vesi/asetonista.

Uusia keksinnön mukaisesti valmistettuja, kaavan I mukaisia aineita ja niiden suoloja voidaan antaa nestemäisessä tai kiinteässä muodossa enteraalisesti tai parenteraalisesti.

Tällöin kyseeseen tulevat kaikki tavanomaiset antomuodot, ·.· · 20 esimerkiksi tabletit, kapselit, lääkerakeet, siirapit, liu- • ·,! j okset, suspensiot jne. Injektioväliaineena käytetään edulli- sesti vettä, joka sisältää injektioliuoksissa tavallisesta käytettyjä lisäaineita, kuten stabilointiaineita, liukene-; mistä välittäviä aineita ja puskuria.

i · · * • * · ’·’ ‘ 25 Tällaisia viskositeetin säätelyyn käytettäviä lisäaineita ovat esim. tartraatti- ja sitraattipuskuri, etanoli, komp-leksinmuodostajat (kuten etyleenidiamiinitetraetikkahappo ja ‘ : sen ei-toksiset suolat), suurimolekyyliset polymeerit (kuten ,·[·. nestemäinen polyetyleenioksidi) . Injektioliuoksissa käytet- !.! 30 tävien nestemäisten kantaja-aineiden täytyy olla steriilejä ja ne suljetaan edullisesti ampulleihin. Kiinteitä kantaja-• '· aineita ovat esim. tärkkelys, laktoosi, mannitoli, metyyli- : _ : selluloosa, talkki, korkeadispersinen piihappo, suurempimo- lekyyliset rasvahapot (kuten steariinihappo), gelatiinit, 35 agar-agar, kalsiumfosfaatti, magnesiumstearaatti, eläin- ja 7 109698 kasvikunnasta peräisin olevat rasvat, kiinteät suurimolekyy-liset polymeerit (kuten polyetyleeniglykolit). Suun kautta tapahtuvaan antoon soveltuvat valmisteet voivat haluttaessa sisältää makua parantavia aineita ja makeutusaineita.

5

Annostus voi riippua eri tekijöistä, kuten antotavasta, potilaan lajista, iästä ja/tai yksilöllisestä terveydentilasta. Päivittäin annettavat annokset ovat ihmisellä noin 1 -1000 mg, edullisesti 10 - 200 mg ja ne voidaan antaa yhdellä 10 kertaa tai jaettuna useampaan antokertaan.

Esillä olevan keksinnön yhteydessä edullisina pidetään esimerkeissä mainittujen yhdisteiden ja niiden yhdisteiden lisäksi, jotka on johdettu yhdistämällä kaikki patenttivaati-15 mukeissa mainitut substituenttien merkitykset, seuraavia di- fosfonihappoja sekä niiden natriumsuoloja, metyyli- tai etyyliestereitä:

Edullisia yhdisteitä ovat: 20 1) l-hydroksi-2-(1-iminoetyyli)aminoetaani-l,1-difosfonihap- po 2) l-hydroksi-4-(1-iminoetyyli)aminobutaani-1,1-difosfoni-... happo ]·’ " 3) l-hydroksi-5-(1-iminoetyyli)aminopentaani-l,1-difosfoni- ‘25 happo •’·: 4)l-hydroksi-3-(l-iminopropyyli)aminopropaani-l,1-difosfo- nihappo : : : 5)l-hydroksi-4-(1-iminobutyyli)aminobutaani-1,1-difosfoni- : ‘ : happo 30 6)l-hydroksi-6-(1-iminoetyyli)aminoheksaani-1,1-difosfoni- . happo 7) l-hydroksi-3-( 1-iminoetyyli) aminobutaani-1,1-dif osf oni-happo : ” · 8)l-hydroksi-4-(1-iminoetyyli)aminopentaani-1,1-difosfoni- 1,,, *3 5 happo , · ··. 9) l-hydroksi-5-(1-iminoetyyli)aminoheksaani-1,1-difosfoni- , · ’ ; happo 10)l-hydroksi-3-(1-iminopropyyli)aminobutaani-1,1-difosfo-nihappo 8 109698 11) 1-hydroksi-4-(1-iminoetyyli)amino-3-metyylibutaani-l,1-difosfonihappo 12) l-hydroksi-3-(1-iminobutyyli)aminopropaani-1,1-difosfo-nihappo 5 13) l-hydroksi-3-[l-(metyyli-imino)etyyli]aminopropaani-1, 1- difosfonihappo 14) l-hydroksi-3-[2-(1-iminoetyyli)aminosykloheksyyli]-pro-paani-1,1-difosfonihappo 15) l-hydroksi-3-[2-(1-iminoetyyli)aminosyklopentyyli]-pro- 10 paani-l,1-difosfonihappo 16) l-hydroksi-3-[1-(1-iminoetyyli)aminosykloheksyyli]-pro-paani-1,1-difosfonihappo 17) l-hydroksi-2-[2-(1-iminopropyyli)aminosykloheksyyli]-etaani-1,1-difosfonihappo 15 18) l-hydroksi-2-(iminometyyli)aminoetaani-l,1-difosfonihap po 19) 3-(iminoetyyli)aminoetaani-1,1-difosfonihappo 20) 2-(1-iminoetyyli)aminoetaani-1,1-difosfonihappo 21) l-hydroksi-3- (iminometyyli) aminopropaani-1,1-dif osf oni- 20 happo 22) 3-(1-iminoetyyli)aminopropaani-1,1-difosfonihappo 23) 3-[2-(1-iminoetyyli)aminosykloheksyyli]-propaani-1,1-difosfonihappo : 24) l-hydroksi-3-[2-(iminometyyli)aminosykloheksyyli]-pro- :.: *25 paani-l, 1-dif osf onihappo.

:’**: Esimerkki l • ·/: 2-metyyli-5 f 6-dihydro-lH-pyrimidin-4-oni 14 g asetamidiini-hydrokloridia lisättiin liuokseen, jossa 30 oli 3,4 g natriumia 118 mlrssa abs. etanolia ja sekoitettiin . 30 minuutin ajan huoneenlämpötilassa.

\ Sitten tiputettiin 30 minuutin sisällä 15,4 ml akryylihappo- metyyliesteriä ja sekoitettiin edelleen 5 tuntia huoneenläm-i"”3 5 pötilassa.

Sen jälkeen, kun oli lisätty 100 ml asetonia, sakka imusuo-' ’ datettiin, suodos haihdutettiin vakuumissa ja jäännös kitey tettiin uudelleen etanolista. Saanto oli 13,5 g (56 % teo- 9 109698

reettisesta määrästä) ja sulamispiste 127 - 131 °C [NMR

DMSOtssa vahvisti, että kyseessä on enolimuoto].

3-f1-iminoetyyli1aminopronionihappo 5 4 g 2-metyyli-5,6-dihydro-lH-pyrimidin-4-onia kuumennettiin 20 g:n kanssa Ba(0H)2x8H20:ta 350 ml:ssa vettä 5 tunnin ajan 50 °C:ssa.

Sitten annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan, saatu valkoinen j 10 sakka suodatettiin erilleen ja suodos saatettiin happameksi ! 2 N H2S04: llä.

i

Sen jälkeen, kun oli annettu seistä jääkaapissa 20 tuntia, saostunut BaS04 imusuodatettiin, suodos haihdutettiin rotaa-15 tiohaihduttimessa ja jäännös saostettiin etanolista eetterillä. Kuivattua sakkaa käytettiin ilman eri puhdistusta fosforylointiin.

l-hydroksi-3-fl-iminoetyylilaminopropaani-l·,1-difosfonihappo 20 5 g 3-(l-iminoetyyli)aminopropionihappoa sulatettiin 80 °C:- ssa 6,7 g:n kanssa H3P03:a, sitten tähän lisättiin hitaasti sekoittaen 7,5 ml POCl3:a ja pidettiin 24 tuntia 80 °C:ssa.

' Sitten ylimäärä POCl3:a poistettiin tislaamalla vakuumissa, '25 jäännökseen lisättiin 80 ml vettä ja kirkasta liuosta kuu- '· mennettiin 1 tunnin ajan 100 °C:ssa.

i Jäähdyttämisen jälkeen haihdutettiin rotaatiohaihduttimessa i ja puhdistettiin ioninvaihtokromatograf iaa käyttäen Amberli- 30 te IR 120:11a (H+-muoto) käyttäen vettä eluointiaineena.

!!.’ Ohutkerroskromatografiän mukaan yhtenäiset fraktiot yhdis tettiin, haihdutettiin ja kiteytettiin vesi/asetonista.

: Saanto oli 5,2 g (53 % teoreettisesta määrästä, käytettyyn 1 ,,/35 2-metyyli-5,6-dihydro-lH-pyrimidin-4-oniin nähden), sp.: > ,·’··. 106 °C, hajoten, R, = 0,36 (EtOH/H20/HOAc 9/1/1).

10 109698

Retinoidi-testi

Koejärjestely tapahtui seuraavan menetelmän mukaisesti: Trechsel, Stutzer und Fleisch (J. Clin. Invest. 80, 1679 -1686, 1987) käyttäen rottia, joilta oli poistettu kilpirau-5 hänen sekä lisäkilpirauhanen (TPTX). Jotta bifosfonaattien annosarvot olisivat vertailukelpoisia kirjallisuudessa esitettyjen ja tähän mennessä saatujen ulkopuolisten arvojen kanssa, ne ovat muodossa: mg P/kg ( 1 mg P/kg vastaa 16,13 μπιοΐ/kg). Ilmoitettujen annostusten kohdalla on aina kyse 10 päivittäisestä annoksesta.

Tulkinnassa retinoidin indusoima kalsiumpitoisuuden nousu (3. päivän ja 0. päivän välinen ero) määrättiin 100 %:iksi. Bisfosfonaatin vaikutus (suhteellinen estymisprosentti) mää-15 ritettiin retinoidin indusoiman kalsiumpitoisuuden nousun estymisenä tämän bisfosfonaatin vaikutuksesta verrattuna re-tinoidi-vaikutukseen. Jos kalsiumpitoisuus kohosi bisfosfo-naattia annettaessa samalla arvolla, kuin annettaessa yksinomaan retinoidia, oli bisfosfonaatin vaikutus 0 %; Jos kal-20 siumpitoisuudessa ei tapahtunut mitään kohoamista, vaikutus oli 100 %; jos kalsiumpitoisuus laski alle lähtöarvon, vaikutus oli suurempi kuin 100 %.

V : Vaikutuksen laskeminen (suhteellinen estymisprosentti) tässä ·.· :25 koejärjestelyssä tapahtui seuraavan kaavan mukaisesti:

delta CaR - delta CaBP

\ suht. estymis-% = _ x 100 Γί: -

30 delta CaR

delta CaR : Ero, joka saatiin aikaan kalsiumin esiintymises-‘ sä veressä sen jälkeen, kun oli annettu retinoi- ·;··: dia (kolmena peräkkäisenä päivänä) suhteessa pe- i 35 rusarvoon.

delta CaBP :Ero, joka saatiin aikaan kalsiumin esiintymises-;··, sä veressä sen jälkeen, kun oli annettu retinoi- · dia (kolmena peräkkäisenä päivänä) ja samanai kaisesti bisfosfonaattia suhteessa perusarvoon.

11 109698

Taulukko

Annos Antotapa suht. estymis-% n

Yhdiste mg P/kg 5 _

Esim. 1 0,010 s.c. 57,07 5 0,030 s.c. 103,92 5

Pamidro- 0,010 s.c. 29,12 5 10 naatti 0,030 s.c. 37,52 5

Pamidronaatti:l-hydroksi-3-aminopropyyli-l,1-difosfonihap-po.

15 i ; : » * • · · i * :

Claims (4)

12 109698 Patenttivaatimus Menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi NR2 0=P(OR)2 ,l I R-C-N-X-C-Y l I 0=P(0R)2 (i) j jolloin

5 R1 on vety, suoraketjuinen, haarautunut, tyydyttynyt tai tyydyttymätön, mahdollisesti fenyylillä substituoitu alkyy- liryhmä, jossa on 1 - 9 hiiliatomia tai fenyylirengas, joka on mahdollisesti substituoitu C^-alkyylillä, C^-alkoksil- la tai halogeenilla,

10 R2 on vety tai C^-alkyyli, jolloin molemmat ryhmät voivat olla samanlaisia tai erilaisia, R on vety tai suoraketjuinen tai haarautunut, 1-4 hiili-atomia sisältävä aikyyliryhmä, X on 1 - 6 hiiliatomia sisältävä alkyleeniketju, joka voi : : 15 olla substituoitu yhden tai useamman kerran C^.j-alkyylillä, • · , ; ja joka voi mahdollisesti olla hapella katkaistu, jolloin ,>.·* alkyleeniketjun 1 tai 2 hiiliatomia voivat mahdollisesti olla syklopentyyli- tai sykloheksyylirenkaan osana ja ' I t '•'I : Y on hydroksi, . 20 sekä niiden farmakologisesti hyväksyttävien suolojen valmis- * * * · · tamiseksi, tunnettu siitä, että karboksyylihapon, jolla on yleinen kaava II NR2 .·! : R1-C-N-X-COOH i2 · R2 (ID 13 109698 jossa R1 / R2 ja X merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida seoksen kanssa, joka koostuu fosforihapokkeesta tai fosforihaposta ja fosforihalogenidista tai fosforyylihaloge-nidista, tai fosforihalogenidin voidaan myös antaa reagoida 5 yksinään veden läsnä ollessa, ja tämän jälkeen hydrolysoidaan vapaaksi difosfonihapoksi, tai haluttaessa eristetyt yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan niiden estereiksi tai farmakologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi.

10 Förfarande för framställning av föreningar med formeln I NR2 0=P(OR)2 J I R-C-N-X-C-Y l2 0=P(0R)2 (i) där ·.· : R1 är väte, en rakkedad, förgrenad, mättad eller omättad, •|: eventuellt en med fenyl substituerad alkylgrupp med 1-9 15 kolatomer eller en fenylring som eventuellt är substitue- .···. rad med Cx_3-alkyl, Cx_3-alkoxi eller halogen, • * * l l 2 R är väte eller Cx_3-alkyl, varvid de tvä grupperna kan • » · vara likadana eller olika, ' ‘ R är väte eller en rakkedad eller förgrenad alkylgrupp med ...· 20 1-4 kolatomer, X är en alkylenkedja med 1-6 kolatomer, vilken alkylen- kedja kan vara substituerad en eller flera ganger med : *” Cx.a-alkyl, • · 14 109698 och som eventuellt kan vara avbruten av syre, varvid 1 eller 2 kolatomer i alkylenkedjan eventuellt kan utgöra en komponent i en cyklopentyl- eller cyklohexylring och Y är hydroxi, 5 samt framställning av farmakologiskt godtagbara salter av dessa, kännetecknat av att man later en karboxylsyra med den allmänna tornein II NR2 R1-C-N-X-COOH r2 (II) 1 2 där R , R och X betyder samma som ovan, reagera med en 10 blandning som bestär av fosforsyrlighet eller fosforsyra och en fosforhalogenid eller en fosforylhalogenid, eller sä kan man lata fosforhalogeniden allena reagera i närvaro av vatten, med päföljande hydrolys till fri difosfonsyra, ·;·. eller om man önskar, överför man de isolerade föreningarna . 15 enligt formel I till sina estrar eller till sina farmako-• » · * logiskt godtagbara salter. • ♦ * • · · · t I » •IMI * · t • · ·