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ES3039958T3 - Treating levodopa-induced dyskinesia using trapidil - Google Patents

Treating levodopa-induced dyskinesia using trapidil

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ES3039958T3
ES3039958T3 ES17779608T ES17779608T ES3039958T3 ES 3039958 T3 ES3039958 T3 ES 3039958T3 ES 17779608 T ES17779608 T ES 17779608T ES 17779608 T ES17779608 T ES 17779608T ES 3039958 T3 ES3039958 T3 ES 3039958T3
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ES
Spain
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trapidil
pharmaceutically acceptable
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ES17779608T
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English (en)
Inventor
Aarash Bordbar
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Sinopia Biosciences Inc
Original Assignee
Sinopia Biosciences Inc
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Publication date
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Abstract

En este documento se describen métodos, combinaciones farmacéuticas o kits para la prevención o el tratamiento de síndromes extrapiramidales, por ejemplo, discinesia, distonía, acatisia o parkinsonismo inducido por fármacos, con la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de Trapidil, un derivado, un metabolito, un profármaco, un análogo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Tratamiento de la discinesia inducida por levodopa con Trapidil
Resumen de la divulgación
La presente invención proporciona Trapidil, Trapidil deuterado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento o prevención de la discinesia inducida por levodopa en un sujeto.
El sujeto es preferiblemente humano.
La sal farmacéuticamente aceptable del Trapidil o del Trapidil deuterado puede comprender una sal con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yódico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido oxálico, ácido malónico o ácido tartárico.
Trapidil, el Trapidil deuterado o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden administrarse con levodopa.
Trapidil, el Trapidil deuterado o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y la levodopa pueden formularse para su administración por separado.
Trapidil, el Trapidil deuterado o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden administrarse simultáneamente con la levodopa.
Trapidil, el Trapidil deuterado o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden administrarse tras la administración de la levodopa.
Trapidil, el Trapidil deuterado o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden administrarse antes de la administración de la levodopa.
Trapidil, el Trapidil deuterado o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y la levodopa pueden administrarse como una forma de dosificación combinada.
Trapidil, el Trapidil deuterado o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden formularse para administración oral.
Trapidil, el Trapidil deuterado o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y la levodopa pueden formularse para administración oral.
Trapidil, el Trapidil deuterado o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden formularse para administración parenteral.
Trapidil, el Trapidil deuterado o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y la levodopa pueden formularse para administración parenteral.
En el presente documento se divulgan métodos, combinaciones farmacéuticas, formas de dosificación y kits para el tratamiento o la prevención de la discinesia inducida por levodopa (LID) utilizando una cantidad terapéuticamente eficaz de Trapidil, Trapidil deuterado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de Trapidil.
En algunas realizaciones, la sal farmacéuticamente aceptable comprende sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido oxálico, ácido malónico o ácido tartárico. En algunas realizaciones, Trapidil, un derivado, un metabolito, un profármaco, un análogo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra por vía oral. En algunas realizaciones, Trapidil, un derivado, un metabolito, un profármaco, un análogo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra por vía intravenosa o subcutánea.
Puede utilizarse un agente terapéutico adicional; el agente terapéutico adicional puede comprender clonazepam, ginkgo biloba, clozapina, risperidona, quetiapina, vitamina E, levodopa, benzodiazepinas, toxina botulínica, reserpina, tetrabenazina, propranolol, agentes que agotan de dopamina, ondansetrón, zotepina, aripiprazol, zopiclona, zonisamida, trihexifenidilo (Broflex), biperideno, prociclidina, diazepam, baclofeno, tizanidina, carbamazepina, gabapentina, lorazepam, mianserina, ciproheptadina, mirtazapina, benztropina, carbidopa, ropinirol, pramipexol, bromocriptina, selegilina, rasagilina, ziprasidona, olanzapina, amantadina, valbenazina, deutetrabenazina o difenhidramina. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se administra por vía oral. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se administra por vía intravenosa o subcutánea. En algunas realizaciones, Trapidil, un derivado, un metabolito, un profármaco, un análogo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el agente terapéutico adicional se administran simultáneamente. En algunas realizaciones, Trapidil, un derivado, un metabolito, un profármaco, un análogo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el agente terapéutico adicional se administran secuencialmente. En algunas realizaciones, Trapidil, un derivado, un metabolito, un profármaco, un análogo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra antes de la administración del agente terapéutico adicional. En algunas realizaciones, Trapidil, un derivado, un metabolito, un profármaco, un análogo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra tras la administración del agente terapéutico adicional. En algunas realizaciones, al sujeto se le diagnostica un síndrome extrapiramidal. En algunas realizaciones, el sujeto presenta al menos un marcador asociado a un síndrome extrapiramidal. En algunas realizaciones, el al menos un marcador se selecciona de FOSL2, JUN, JUND, ATF3, SREBF2, INSIG1, MVK, MVD, LDLR, HMGCR, ERK, DUSP14, SQSTM1, IER3, CDKN1A, MYC, y BCL2. En algunas realizaciones, al menos un marcador está sobrerregulado. En algunas realizaciones, el al menos un marcador que se regula al alza se selecciona de FOSL2, JUN, SREBF1, CEBPB, UBC, y ERK. En algunas realizaciones, el al menos un marcador está subregulado. En algunas realizaciones, el al menos un marcador se selecciona de MYC y BCL2. En algunas realizaciones, Trapidil, un derivado, un metabolito o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo modula al menos un marcador asociado a un síndrome extrapiramidal. En algunas realizaciones, el sujeto no ha sido diagnosticado con un síndrome extrapiramidal. En algunas realizaciones, el sujeto es un ser humano.
Breve descripción de los dibujos
Las características novedosas de la divulgación se exponen con particularidad en las reivindicaciones adjuntas. Una mejor comprensión de las características y ventajas de la presente divulgación se obtendrá por referencia a la siguiente descripción detallada que expone realizaciones ilustrativas, en las que se utilizan los principios de la divulgación, y los dibujos adjuntos de los cuales:
La FIG. 1 muestra la capacidad del Trapidil para mejorar o invertir los cambios de expresión en genes clave relacionados con los síndromes extrapiramidales inducidos por el haloperidol, un potente antipsicótico de primera generación. * indica que el cambio inducido por Trapidil fue significativo a FDR < 0.05.
La FIG. 2 muestra la capacidad de Trapidil para mejorar o invertir los cambios de expresión en genes clave relacionados con los síndromes extrapiramidales inducidos por la risperidona, un antipsicótico de segunda generación. * indica que el cambio inducido por Trapidil fue significativo a FDR < 0.05.
La FIG. 3 muestra la puntuación de propensión del síndrome extrapiramidal calculada a partir de los cambios en la expresión génica para diversas administraciones de compuestosin vitro.El Trapidil disminuye, de forma dependiente de la dosis, los patrones de expresión génica asociados a los síndromes extrapiramidales inducidos por los antipsicóticos de primera y segunda generación (haloperidol y risperidona).
La FIG. 4 muestra la similitud de los cambios de expresión génica inducidos por las administraciones de compuestosin vitrocon los cambios de expresión génica observados en los estriados de rata en un modelo de discinesia inducida por levodopa durante la administración de levodopa. El Trapidil cambia, de forma dependiente de la dosis, el patrón de expresión génica de la dopamina, alejándolo de la firma transcriptómica de la discinesia observada.
La FIG. 5 ejemplifica el diseño del estudio para evaluar la eficacia de Trapidil en el tratamiento y/o prevención de la discinesia inducida por haloperidol.
Descripción detallada de la divulgación
Se administran fármacos para tratar patologías y aliviar síntomas. Las reacciones adversas a los fármacos (ADR) son efectos secundarios negativos de los fármacos. En algunos casos, las ADR se clasifican en seis tipos: 1) relacionados con la dosis, 2) no relacionados con la dosis, 3) relacionados con la dosis y relacionados con el tiempo, 4) relacionados con el tiempo, 5) retirada y 6) fracaso de la terapia. En algunos casos, las ADR causan una carga clínica y económica. De acuerdo con el Sistema de Notificación de Efectos Adversos de la Food and Drug Administration (FDA), en Estados Unidos se producen 100,000 muertes al año debidas a las ADR. Por ejemplo, las ADR son responsables de alrededor del 6.5% de los ingresos hospitalarios. Además, las ADR y la seguridad de los fármacos representan alrededor del 28% de los fracasos de los ensayos clínicos de fase 2 y fase 3. En algunos casos, las ADR también son responsables de la retirada de fármacos, por ejemplo, la retirada de Vioxx por Merck and Co. y de Lipobay por Bayer A.G. La gestión adicional de las ADR incluye, por ejemplo, la alteración del régimen de dosificación o el tratamiento específico de sus efectos.
El síndrome, los trastornos, los síntomas o los efectos secundarios extrapiramidales son un conjunto particular de las ADR que son trastornos del movimiento inducidos por fármacos. Dependiendo del fármaco utilizado, los síndromes extrapiramidales afectan hasta aproximadamente el 30-40% de los pacientes que toman la medicación. En algunos casos, los síndromes extrapiramidales afectan además a la calidad de vida del paciente, lo que lleva al incumplimiento terapéutico y, en raras ocasiones, conduce a la muerte.
En algunos casos, el análisis computacional correlaciona los síndromes extrapiramidales o los trastornos del movimiento inducidos por fármacos con un aumento de la actividad de la vía ERK (también conocida como vía MAPK o vía Ras-Raf-MEK-ERK). Por ejemplo, el análisis muestra un aumento en la expresión de genes que están regulados por o interactúan con la proteína JUN, FOS, UBC, SREBF1, CEBPB, y/o MYC. En algunos casos, estas proteínas son sobrerreguladas directamente por las proteínas de señalización ERK. Además, el análisis computacional detecta marcadores inflamatorios tales como IL-6, IL-12 y TNF-a. Además, se ha observado un aumento de la actividad ERK y de la inflamación en la discinesia inducida por levodopa y en la discinesia tardía. Por ejemplo, la sobrerregulación de FOS y proteínas relacionadas con f Os (FRA), que están reguladas por ERK/MAPK, se ha relacionado con la discinesia inducida por levodopa (Thanvi, et al., "Levodopainduced dyskinesia in Parkinson's disease: clinical features, pathogenesis, prevention and treatment," Postgrad Med J. 83 (980): 384-388 (2007)).
En algunos casos, se demuestra en un análisis computacional que el Trapidil modula la expresión (por ejemplo, la expresión génica) de las proteínas de señalización JUN, UBC y/o ERK. En algunos casos, Trapidil también se ha correlacionado con una disminución de la expresión de genes que interactúan con marcadores inflamatorios, tales como TNF-a, IL-1a y/o IL-1b, en los que se ha demostrado que la IL-1b está relacionada con la discinesia inducida por levodopa.
Definiciones
A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que comúnmente entiende un experto en la técnica a la que pertenece el asunto objeto reivindicado. Debe entenderse que la descripción general anterior y la descripción detallada siguiente son sólo de ejemplo y explicativas y no son restrictivas de ningún asunto objeto reivindicado.
En esta solicitud, el uso del singular incluye el plural a menos que se indique específicamente lo contrario. Debe tenerse en cuenta que, tal como se utilizan en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "uno, una" y "el, la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. En esta solicitud, el uso de "o" significa "y/o" a menos que se indique lo contrario. Además, el uso del término "incluido", así como otras formas, como "incluye", "incluyen" e "incluido", no es limitativo.
Tal como se utilizan en el presente documento, los rangos y las cantidades pueden expresarse como "aproximadamente" un valor o rango particular. Aproximadamente también incluye el importe exacto. De ahí que "aproximadamente 5 j L'' signifique " aproximadamente 5|jL" y también "5 j L" Generalmente, el término "aproximadamente" incluye una cantidad que se espera que esté dentro del error experimental.
Los encabezamientos de sección utilizados en el presente documento tienen únicamente fines organizativos y no deben interpretarse como una limitación del asunto objeto descrito.
Tal y como se utilizan aquí, "fármaco", "farmacéutico", "fármaco de molécula pequeña", "fármaco biológico", "biofarmacéutico" y "terapéutico", se utilizan indistintamente para referirse a un compuesto exógeno administrado a un paciente con un fin terapéutico que presenta o no una reacción adversa al fármaco (ADR). Estos compuestos los obtiene el paciente bien sea con receta de un profesional médico o sin receta en el caso de los artículos de venta libre.
Tal como se utiliza en el presente documento, "reacción adversa a un fármaco", "ADR", "acontecimiento adverso a un fármaco", "evento adverso" y "efecto secundario" se utilizan indistintamente para referirse a una consecuencia no deseada y perjudicial de un fármaco. En algunos casos, la ADR es una única enfermedad, síntoma, signo o diagnóstico. Por ejemplo, las náuseas son una ADR. En algunos casos, la ADR consiste en un único conjunto de enfermedades, síntomas, signos o diagnósticos estrechamente relacionados. Por ejemplo, el conjunto de náuseas y vómitos es una ADR.
Tal como se utiliza en el presente documento, un "derivado" se refiere a compuestos derivados u obtenidos a partir de un compuesto divulgado en el presente documento. En algunos casos, un derivado mejora su solubilidad, absorción, semivida biológica, y similares, o disminuye la toxicidad de la molécula, elimina o atenúa cualquier efecto secundario indeseable de la molécula, y similares.
En algunos casos, un derivado de un compuesto descrito en el presente documento incluye un compuesto etiquetado isotópicamente (por ejemplo, con un radioisótopo) o por otros medios, incluyendo, pero sin limitarse a, el uso de cromóforos o fracciones fluorescentes, etiquetas bioluminiscentes o etiquetas quimioluminiscentes. Los compuestos descritos en el presente documento incluyen compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los mencionados en las diversas fórmulas y estructuras presentadas en el presente documento, pero por el hecho de que uno o más átomos se sustituyen por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se incorporan a los presentes compuestos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, flúor y cloro, tales como, por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl. En algunos casos, los compuestos marcados isotópicamente descritos en el presente documento, por ejemplo aquellos a los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3Hy 14C, son útiles en ensayos de distribución tisular de fármacos y/o sustratos.
Un derivado de un compuesto descrito en el presente documento es una versión deuterada del compuesto. En algunos casos, una versión deuterada del compuesto comprende al menos una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o más sustituciones de deuterio. En algunos casos, la sustitución con isótopos tales como el deuterio, ofrece ciertas ventajas terapéuticas derivadas de una mayor estabilidad metabólica, tal como, por ejemplo, un aumento de la semividain vivoo una reducción de las necesidades de dosificación.
En algunos casos, un derivado de un compuesto descrito en el presente documento comprende AR 12455, AR 12456, AR 12460, AR 12463, AR 12464, AR 12465, AR 12560, o AR 12565.
Tal como se utiliza en el presente documento, un "metabolito" de un compuesto divulgado en el presente documento se refiere a los intermediarios y productos de ese compuesto que se forma cuando el compuesto se metaboliza.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden metabolizarse tras su administración a un organismo necesitado para producir un metabolito que luego se utiliza para producir un efecto deseado, incluido un efecto terapéutico deseado. En algunos casos, un metabolito de un compuesto descrito en el presente documento es un metabolito activo. El término "metabolito activo" se refiere a un derivado biológicamente activo de un compuesto que se forma cuando el compuesto se metaboliza. El término "metabolizado", tal y como se utiliza en el presente documento, se refiere a la suma de los procesos (incluidos, pero no limitados a, reacciones de hidrólisis y reacciones catalizadas por enzimas) por los que un organismo modifica una sustancia en particular. Así, en algunos casos, las enzimas producen alteraciones estructurales específicas en un compuesto.
Los sitios en los radicales orgánicos (por ejemplo, grupos alquilo, anillos aromáticos) de los compuestos aquí descritos pueden ser susceptibles a diversas reacciones metabólicas. La incorporación de sustituyentes adecuados en los radicales orgánicos reducirá, minimizará o eliminará esta vía metabólica. El sustituyente apropiado para disminuir o eliminar la susceptibilidad del anillo aromático a las reacciones metabólicas es, a modo de ejemplo únicamente, un halógeno, deuterio, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo o un grupo deuteroalquilo.
En algunos casos, los metabolitos de ejemplo aquí divulgados incluyen, pero no se limitan a, desetil-trapidil, 5-piperidin-4'-olil-7-[N-pentil-N-(beta-hidroxietil)]amino-s-triazolo[1,5-a]pirimidina, 5-piperidin-4'-olil-7-[N-pent-4-olil-N-(beta-hidroxietil)]amino-s-triazolo[1,5-a]pirimidina, derivados hidroxilados o cetopentilados, piperidinoles o piperidinonas, TP1 o TP2.
Los metabolitos de los compuestos aquí divulgados pueden identificarse opcionalmente bien sea mediante la administración de compuestos a un huésped y el análisis de muestras de tejido del huésped, o mediante la incubación de compuestos con células hepáticasin vitroy el análisis de los compuestos resultantes.
Tal como se utiliza en el presente documento, un "profármaco" de un compuesto divulgado en el presente documento se refiere a un agente que se convierte en el compuesto divulgado en el presente documentoin vivo.Los profármacos suelen ser útiles porque, en algunas situaciones, son más fáciles de administrar que el fármaco original. En algunos casos, los profármacos son biodisponibles por vía oral, mientras que el original no lo es. En algunos casos, los profármacos tienen una solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas que el fármaco original.
Tras la administraciónin vivo,un profármaco puede convertirse químicamente en la forma biológica, farmacéutica o terapéuticamente activa del compuesto. Un profármaco puede metabolizarse enzimáticamente mediante uno o más pasos o procesos hasta la forma biológica, farmacéutica o terapéuticamente activa del compuesto. Para producir un profármaco, se modifica un compuesto farmacéuticamente activo de forma que se regenere tras su administraciónin vivo. En algunos casos, el profármaco se diseña para alterar la estabilidad metabólica o las características de transporte de un fármaco, para enmascarar efectos secundarios o toxicidad, para mejorar el sabor de un fármaco o para alterar otras características o propiedades de un fármaco. En algunos casos, los profármacos se diseñan como derivados reversibles del fármaco, para uso como modificadores para mejorar el transporte del fármaco a tejidos específicos. Gracias al conocimiento de los procesos farmacodinámicos y del metabolismo de los fármacosin vivo,los expertos en la técnica, una vez conocido un compuesto farmacéuticamente activo, pueden diseñar profármacos del compuesto (véase, por ejemplo, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392; Silverman (1992), The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc., San Diego, pages 352-401, Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p.
1985).
Tal como se utiliza en el presente documento, un "análogo" se refiere a compuestos que son estructural y funcionalmente similares a, o imitan los efectos de, un compuesto divulgado en el presente documento. En algunos casos, un análogo imita el efecto biológico de un compuesto descrito en el presente documento. En otros casos, un análogo imita el efecto físico de un compuesto divulgado en el presente documento.
Tal como se utiliza en el presente documento, una "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales del compuesto aquí divulgado que no tienen un efecto perjudicial persistente sobre la salud general del sujeto que está siendo tratado o no deroga la actividad biológica o las propiedades del compuesto, y es relativamente no tóxico. Una "sal farmacéuticamente aceptable" puede incluir una sal con una base inorgánica, una base orgánica, un ácido inorgánico, un ácido orgánico o un aminoácido básico o ácido. Las sales de bases inorgánicas incluyen, por ejemplo, metales alcalinos como el sodio o el potasio; metales alcalinotérreos como el calcio y el magnesio o el aluminio; y amoníaco. Las sales de bases orgánicas incluyen, por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina. Las sales de ácidos inorgánicos incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. Las sales de ácidos orgánicos incluyen, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico. Las sales de aminoácidos básicos incluyen, por ejemplo, la arginina, la lisina y la ornitina. Los aminoácidos ácidos incluyen, por ejemplo, el ácido aspártico y el ácido glutámico.
Debe entenderse que una referencia a una sal farmacéuticamente aceptable incluye las formas de adición de disolvente. Los solvatos pueden contener cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un disolvente, y se forman durante el proceso de cristalización con disolventes farmacéuticamente aceptables, como agua, etanol y similares. Los hidratos se forman cuando el disolvente es agua, o los alcoholatos cuando el disolvente es alcohol. Los solvatos de los compuestos aquí descritos se preparan o forman convenientemente durante los procesos aquí descritos. Además, los compuestos aquí proporcionados existen opcionalmente en formas solvatadas y no solvatadas.
Los métodos y formulaciones aquí descritos incluyen el uso deN-óxidos(si procede), o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos aquí descritos, así como metabolitos activos de estos compuestos que tengan el mismo tipo de actividad.
Tal como se utilizan aquí, los términos "individuo(s)", "sujeto(s)" y "paciente(s)" se refieren a cualquier mamífero. El mamífero puede ser un humano. El mamífero puede ser no humano. Ninguno de los términos requiere o se limita a situaciones caracterizadas por la supervisión (por ejemplo, constante o intermitente) de un trabajador sanitario (por ejemplo, un médico, una enfermera titulada, una enfermera practicante, un asistente médico, un ordenanza o un trabajador de cuidados paliativos).
Síndrome extrapiramidal
El síndrome extrapiramidal comprende una clase de trastornos motores inducidos por fármacos. En algunas realizaciones, las clases de fármacos que se han identificado para inducir el síndrome extrapiramidal incluyen, pero no se limitan a: 1) antipsicóticos, 2) levodopa, 3) antidepresivos, 4) anticolinérgicos, que se utilizan por ejemplo para problemas respiratorios, problemas de control de la vejiga o enfermedad de Parkinson, 5) antieméticos, 6) ansiolíticos por ejemplo para trastornos de ansiedad, 7) antiepilépticos, 8) agentes antiparkinsonianos, 9) antimaláricos y 10) antihistamínicos.
Los síndromes, síntomas, trastornos o efectos secundarios extrapiramidales incluyen: Trastorno del movimiento, Discinesia, Acatisia, Discinesia tardía, Hiperactividad psicomotriz, Movimientos involuntarios anormales, Discinesia aguda, Sacudidas, Movimientos espasmódicos, Deterioro de los movimientos bucales, Discinesia oral, Protrusiones linguales, Sacudidas faciales, Ataques de estremecimiento, Inquietud motora, Inquietud motora compulsiva, Discinesia inducida por levodopa, Discinesia inducida por neurolépticos, Distonías, Parkinsonismo inducido por fármacos, Pseudoparkinsonismo, Bradicinesia, Temblores, Rigidez y Chasquido de labios.
De acuerdo con la invención, Trapidil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se utiliza para tratar un síndrome extrapiramidal inducido por levodopa
Discinesia
La discinesia inducida por levodopa (LID) se refiere a una forma de discinesia asociada a la levodopa que se utiliza en el tratamiento de los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson. La LID suele implicar movimientos hipercinéticos, como corea, distonía y atetosis.
En algunas realizaciones, la discinesia es una discinesia difásica. La discinesia difásica hace referencia a un tipo de discinesia inducida por levodopa que se desarrolla cuando los niveles plasmáticos de levodopa aumentan o disminuyen, pero no con los niveles pico. La discinesia difásica se produce principalmente en las extremidades inferiores y suele ser distónica o balística. Esta forma de discinesia no responde a las reducciones de la dosificación de levodopa.
En algunas realizaciones, la discinesia es una discinesia de dosis pico. La discinesia de dosis pico se refiere a una forma de discinesia inducida por levodopa que se correlaciona con los niveles plasmáticos máximos de levodopa. La discinesia de dosis pico afecta a la cabeza, el tronco y las extremidades, y a veces a los músculos respiratorios. La discinesia de dosis pico responde a las reducciones de la dosis de levodopa, pero a costa del deterioro del parkinsonismo.
Firma transcriptómica del síndrome extrapiramidal
En el presente documento se describe un panel de marcadores asociados a un síndrome extrapiramidal. En algunas realizaciones, el panel comprende marcadores que están asociados con la proteína activadora-1 (AP-1), la síntesis de colesterol y la respuesta a proteínas no plegadas, la señalización e Rk y la progresión del ciclo celular. En algunos casos, los marcadores que están asociados con AP-1 comprenden FOSL2, JUN, JUND y ATF3. En algunos casos, los marcadores que están asociados con la síntesis de colesterol y la respuesta a proteínas no plegadas comprenden SREBF2, INSIG1, MVK, MVD, LDLR y HMGCR. En algunos casos, los marcadores que están asociados con la señalización ERK comprenden DUSP14, SQSTM1 e IER3. En algunos casos, los marcadores asociados al ciclo celular comprenden CDKN1A, MYC y BCL2. El panel de marcadores que se asocian con un síndrome extrapiramidal puede comprender:
(1) FOSL2, JUN, JUND, ATF3, SREBF2, INSIG1, MVK, MVD, LDLR, HMGCR, ERK, DUSP14, SQSTM1, IER3, CDKN1A, MYC, y BCL2;
(2) JUN, JUND, ATF3, SREBF2, INSIG1, MVK, MVD, LDLR, HMGCR, DUSP14, SQSTM1, IER3, CDKN1A, MYC, y BCL2;
(3) FOSL2, JUN, JUND, ATF3, SREBF2, INSIG1, MVK, MVD, LDLR, HMGCR, SQSTM1, IER3, CDKN1A, MYC, y BCL2;
(4) FOSL2, JUN, SREBF1, CEBPB, UBC, y ERK; o
(5) MYC y BCL2.
En algunos casos, el análisis computacional correlaciona los síndromes extrapiramidales o los trastornos del movimiento inducidos por fármacos con una firma transcriptómica de los fármacos que causan los síndromes extrapiramidales o los trastornos del movimiento inducidos por fármacos. En algunos casos, el análisis computacional correlaciona los síndromes extrapiramidales o los trastornos del movimiento inducidos por fármacos con un aumento de la actividad de señalización de ERK. En algunos casos, el análisis computacional correlaciona los síndromes extrapiramidales o los trastornos del movimiento inducidos por fármacos con una sobrerregulación de la transcripción de factores de transcripción y proteínas relacionadas con la proteína activadora-1. En algunos casos, el análisis computacional correlaciona los síndromes extrapiramidales o los trastornos del movimiento inducidos por fármacos con una sobrerregulación de FOS. En algunos casos, el análisis computacional correlaciona los síndromes extrapiramidales o los trastornos del movimiento inducidos por fármacos con una sobrerregulación de JUN. En algunos casos, el análisis computacional correlaciona los síndromes extrapiramidales o los trastornos del movimiento inducidos por fármacos con una sobrerregulación de JUND. En algunos casos, el análisis computacional correlaciona los síndromes extrapiramidales o los trastornos del movimiento inducidos por fármacos con una sobrerregulación de ATF3. En algunos casos, el análisis computacional correlaciona los síndromes extrapiramidales o los trastornos del movimiento inducidos por fármacos con una sobrerregulación de los factores de transcripción y las proteínas relacionadas con la síntesis del colesterol y la respuesta a proteínas no plegadas. En algunos casos, el análisis computacional correlaciona los síndromes extrapiramidales o los trastornos del movimiento inducidos por fármacos con una sobrerregulación de SREBF1. En algunos casos, el análisis computacional correlaciona los síndromes extrapiramidales o los trastornos del movimiento inducidos por fármacos con una sobrerregulación de CEBPB. En algunos casos, el análisis computacional correlaciona los síndromes extrapiramidales o los trastornos del movimiento inducidos por fármacos con una sobrerregulación de la UBC. En algunos casos, el análisis computacional correlaciona los síndromes extrapiramidales o los trastornos del movimiento inducidos por fármacos con una sobrerregulación de INSIG1. En algunos casos, el análisis computacional correlaciona los síndromes extrapiramidales o los trastornos del movimiento inducidos por fármacos con una sobrerregulación de MVK. En algunos casos, el análisis computacional correlaciona los síndromes extrapiramidales o los trastornos del movimiento inducidos por fármacos con una sobrerregulación de MVD. En algunos casos, el análisis computacional correlaciona los síndromes extrapiramidales o los trastornos del movimiento inducidos por fármacos con una sobrerregulación del LDLR. En algunos casos, el análisis computacional correlaciona los síndromes extrapiramidales o los trastornos del movimiento inducidos por fármacos con una sobrerregulación de HMGCR. En algunos casos, el análisis computacional correlaciona los síndromes extrapiramidales o los trastornos del movimiento inducidos por fármacos con una sobrerregulación de ERK (por ejemplo, ERK1, ERK2). En algunos casos, el análisis computacional correlaciona los síndromes extrapiramidales o los trastornos del movimiento inducidos por fármacos con una subregulación de los factores de transcripción y las proteínas relacionadas con la progresión del ciclo celular. En algunos casos, el análisis computacional correlaciona los síndromes extrapiramidales o los trastornos del movimiento inducidos por fármacos con una subregulación de MYC. En algunos casos, el análisis computacional correlaciona los síndromes extrapiramidales o los trastornos del movimiento inducidos por fármacos con una subregulación de BCL2.
El análisis computacional correlaciona los síndromes extrapiramidales o los trastornos del movimiento inducidos por fármacos con un compuesto que invierte la firma transcriptómica: el compuesto es Trapidil, un derivado, un metabolito o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Aquí se describe la administración de una dosis terapéuticamente eficaz de Trapidil, un derivado, un metabolito o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que modula la expresión de FOSL2, JUN, JUND, ATF3, SREBF2, INSIG1, MVK, MVD, LDLR, HMGCR, ERK, DUSP14, SQSTM1, IER3, CDKN1A, MYC, y BCL2. En algunos casos, la administración de una dosis terapéuticamente eficaz de Trapidil, un derivado, un metabolito o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo subregula FOSL2, JUN, SREBF1, CEBPB, UBC, ERK o una combinación de los mismos. En casos adicionales, la administración de una dosis terapéuticamente eficaz de Trapidil, un derivado, un metabolito o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo sobrerregula MYC, BCL2 o una combinación de los mismos.
También se divulga aquí un método de monitorización del régimen de tratamiento en un sujeto administrado con una dosis terapéuticamente eficaz de Trapidil, un derivado, un metabolito o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos casos, el método comprende administrar al sujeto una dosis terapéuticamente eficaz de Trapidil, un derivado, un metabolito o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; determinar la expresión de un marcador seleccionado del panel de marcadores: FOSL2, JUN, JUND, ATF3, SREBF2, INSIG1, MVK, MVD, LDLR, HMGCR, ERK, DUSP14, SQSTM1, IER3, CDKN1A, MYC, y BCL2, y con base en el nivel de expresión del marcador, continuar o descontinuar el tratamiento. En algunos casos, el método comprende poner en contacto al menos un gen seleccionado del panel: FOSL2, JUN, JUND, ATF3, SREBF2, INSIG1, MVK, MVD, LDLR, HMGCR, ERK, DUSP14, SQSTM1, IER3, CDKN1A, MYC, y BCL2 con un conjunto de cebadores para producir ácidos nucleicos amplificados, en los que el al menos un gen se aísla de una muestra obtenida del sujeto tras el inicio del tratamiento, y determinar el nivel de los ácidos nucleicos amplificados en la muestra en relación con un control. En algunos casos, si el nivel de expresión de FOSL2, JUN, SREBF1, CEBPB, UBC, ERK, o una combinación de los mismos se subregula en relación con un control, la dosis de tratamiento se disminuye o se interrumpe opcionalmente. En algunos casos, si el nivel de expresión de MYC, BCL2 o una combinación de los mismos está sobrerregulado en relación con un control, la dosis de tratamiento se disminuye o interrumpe opcionalmente. En algunos casos, se determina un nivel de expresión de proteínas en lugar de un nivel de ácidos nucleicos. En algunos casos, el control es el nivel de expresión del panel de marcadores de una muestra normal o de una muestra obtenida de un sujeto que no padece un síndrome extrapiramidal.
También se divulga en el presente documento un método de selección de un sujeto para tratamiento basado en el nivel de expresión de un marcador del panel de marcadores: FOSL2, JUN, JUND, ATF3, SREBF2, INSIG1, MVK, MVD, LDLR, HMGCR, ERK, DUSP14, SQSTM1, IER3, CDKN1A, MYC, y BCL2. En algunos casos, un sujeto con un nivel de expresión elevado de FOSL2, JUN, SREBF1, CEBPB, UBC, ERK, o una combinación de los mismos en relación con el nivel de expresión de un control; y/o un nivel de expresión disminuido de MYC, BCL2, o una combinación de los mismos en relación con el nivel de expresión de un control se trata con una dosis terapéutica eficaz de Trapidil, un derivado, un metabolito, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos casos, el nivel de expresión es un nivel de ácido nucleico. En otros casos, el nivel de expresión es un nivel de expresión de proteínas. En algunos casos, el control es el nivel de expresión del panel de marcadores de una muestra normal o de una muestra obtenida de un sujeto que no padece un síndrome extrapiramidal.
Proteína activadora-1(AP-1)
AP-1 (proteína activadora-1) es un factor de transcripción dimérico que comprende subunidades Jun, Fos o ATF (factor de transcripción activador) que se unen a un sitio común de ADN, el sitio de unión a AP-1, y está implicado en la proliferación, diferenciación y apoptosis celular.
FOS
La familia de genes Fos comprende 4 miembros: FOS, FOSB, FOSL1 y FOSL2. Estos genes codifican proteínas de cremallera de leucina que dimerizan con proteínas de la familia JUN, formando así el complejo del factor de transcripción AP-1. En algunos casos, las proteínas FOS son reguladoras de la proliferación, diferenciación y transformación celular. En algunos casos, la expresión del gen FOS está asociada a la muerte celular apoptótica.
JUN
JUN es una proteína que con Fos forma el factor de transcripción AP-1. Se activa mediante doble fosforilación por la vía JNK.
JUND
JUND, o Proto-Oncogén JunD, es un gen sin intrón que codifica una proteína que es miembro de la familia JUN, y un componente funcional del complejo del factor de transcripción AP1.
ATF3
ATF3, o Factor de Transcripción Activador 3, Codifica un miembro de la familia de proteínas de unión al elemento sensible al factor de transcripción de activación de mamíferos/cAMP (CREB). ATF3 reprime la transcripción de promotores con sitios a Tf.
Síntesis de colesterol y respuesta a proteínas no plegadas
El colesterol es una molécula biológica importante que desempeña funciones en la estructura de las membranas, además de ser un precursor para la síntesis de las hormonas esteroides, los ácidos biliares y la vitamina D.
SREBF1
SREBF1,o Factor de transcripción 1 de unión al elemento regulador de esteroles, codifica un factor de transcripción que se une al elemento regulador de esteroles-1 (SRE1), que es un decámero que flanquea el gen del receptor de lipoproteínas de baja densidad y algunos genes implicados en la biosíntesis de esteroles. La proteína es un miembro de la familia de factores de transcripción de cremallera básica hélice-bucle-héliceleucina (bHLH-Zip).
SREBF2
SREBF2, o Factor de transcripción 2 de unión al elemento regulador de esteroles, codifica un factor de transcripción de expresión ubicua que controla la homeostasis del colesterol regulando la transcripción de genes regulados por esteroles. La proteína codificada contiene un dominio de cremallera básica de hélicebucle-hélice-leucina (bHLH-Zip) y se une al motivo del elemento regulador 1 de esteroles.
CEBPB CEBPB es un gen sin intrón que codifica un factor de transcripción que contiene un dominio de cremallera básica de leucina (bZIP). La proteína codificada funciona como un homodímero pero, en algunos casos, también forma heterodímeros con las proteínas de unión a CCAAT/potenciadores alfa, delta y gamma. La actividad de esta proteína es importante en la regulación de genes implicados en respuestas inmunitarias e inflamatorias, entre otros procesos.
UBC UBC, o Ubiquitina C, codifica una proteína precursora de la poliubiquitina. La ubiquitinación está relacionada con la degradación de proteínas, la reparación del ADN, la regulación del ciclo celular, la modificación de quinasas, la endocitosis y la regulación de otras vías de señalización celular.
INSIG1
INSIG1, o Gen 1 inducido por insulina, codifica una proteína de membrana del retículo endoplásmico que regula el metabolismo del colesterol, la lipogénesis y la homeostasis de la glucosa. Interviene en el control de retroalimentación de la síntesis de colesterol mediante el control de SCAP y HMGCR y funciona bloqueando el procesamiento de las proteínas de unión a elementos reguladores de esteroles (SREBPs).
MVK MVK, o Mevalonato Quinasa, codifica la enzima peroxisomal mevalonato quinasa. El mevalonato es un intermediario clave, y la mevalonato quinasa es una enzima temprana clave en la síntesis de isoprenoides y esteroles.
MVD MVD, o mevalonato difosfato descarboxilasa, cataliza la conversión del mevalonato pirofosfato en isopentenil pirofosfato en uno de los primeros pasos de la biosíntesis del colesterol.
LDLR LDLR, o Receptor de Lipoproteínas de Baja Densidad, la familia de genes consiste en proteínas de la superficie celular implicadas en la endocitosis mediada por receptores de ligandos específicos. LDLR se une a las LDL, una de las principales lipoproteínas plasmáticas portadoras de colesterol, y las transporta al interior de las células por endocitosis.
HMGCR
HMGCR, o HMG-CoA Reductasa, es la enzima limitante de la tasa para la síntesis de colesterol y se regula mediante un mecanismo de retroalimentación negativa mediado por metabolitos esteroles y no esteroles derivados del mevalonato, el producto de la reacción catalizada por la reductasa.
Señalización ERK
La cascada de señalización ERK, definida por la quinasa regulada por señales extracelulares-1 (ERK1) y ERK2, desempeña un papel en la regulación de diversos procesos celulares como la proliferación, la diferenciación, el desarrollo, el aprendizaje, la supervivencia y, en algunos casos, también la apoptosis.
DUSP14
DUSP14, o Fosfatasa de Especificidad Dual 14, desempeña un papel en la inactivación de las MAP quinasas y desfosforila las ERK, JNK y p38 MAP quinasas.
SQSTM1
SOSTM1, o Sequestosoma 1, codifica una proteína multifuncional que se une a la ubiquitina y regula la activación de la vía de señalización del factor nuclear kappa-B (NF-kB). SQSTM1 juega un papel en la diferenciación celular, la apoptosis, la respuesta inmunitaria y la regulación de los canales K(+).
IER3
IER3, o Respuesta Temprana Inmediata 3, funciona en la protección de las células de la apoptosis inducida por Fas o factor de necrosis tumoral tipo alfa. En algunos casos, IER3 juega un papel en la vía de señalización ERK inhibiendo la desfosforilación de ERK por la holoenzima fosfatasa PP2A-PPP2R5C. En algunos casos, IER3 actúa como efector corriente abajo de ERK mediando la supervivencia.
Ciclo celular
CDKN1A
CDKN1A, o Inhibidor de la Quinasa Dependiente de Ciclina 1A, codifica un inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina. La proteína codificada se une e inhibe la actividad de los complejos quinasa 2 dependiente de ciclinaciclina o quinasa 4 dependiente de ciclina, y funciona así como un regulador de la progresión del ciclo celular en G1. En algunos casos, CDKN1A interactúa con el antígeno nuclear de células proliferantes, un factor accesorio de la ADN polimerasa, y desempeña un papel regulador en la replicación del ADN en fase S y en la reparación de daños en el ADN.
MYC MYC codifica una fosfoproteína nuclear multifuncional que desempeña un papel en la progresión del ciclo celular, la apoptosis y la transformación celular. Funciona como un factor de transcripción que regula la transcripción de genes diana específicos.
BCL2
BCL2 codifica una proteína integral de la membrana mitocondrial externa que bloquea la muerte apoptótica de algunas células como los linfocitos y las células neurales.
Trapidil
Trapidil, una triazolopirimidina, pertenece a una clase de fármacos antiplaquetarios. En algunos casos, se ha demostrado que el Trapidil disminuye la actividad ERK. En algunos casos, se ha demostrado que el Trapidil ejerce propiedades antiinflamatorias, por ejemplo, mediante la reducción de la producción de IL-6, IL-12 y TNF-a; y la disminución de la actividad NF-kB. Además, se ha observado que el Trapidil disminuye la peroxidación lipídica y aumenta la disponibilidad de precursores del óxido nítrico; ambos, por ejemplo, han sido implicados en la discinesia tardía.
Trapidil tiene el nombre IUPAC N,N-dietil-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina y la siguiente estructura química:
En algunos casos, Trapidil también tiene los nombres AR 12008, Avantrin, Trapymin, Trapymine, Trapidilum, Angichromen, Estelinol, Karnachol, Perucarate, Rocornal, Trapidil Towa Yakuhin, y Travisco. En otros casos, Trapidil se denomina en este documento SB-0107.
Los derivados de Trapidil de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, AR 12455, AR 12456, AR 12460, AR 12463, AR 12464, AR 12465, AR 12560, o AR 12565.
Los metabolitos Trapidil de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, desetil-trapidil, 5-piperidin-4'-olil-7-[N-pentil-N-(beta-hidroxietil)]amino-s-triazolo[1,5-a]pirimidina, 5-piperidin-4'-olil-7-[N-pent-4-olil-N-(betahidroxietil)]amino-s- triazolo[1,5-a]pirimidina, derivados hidroxilados o cetopentilados, piperidinoles o piperidinonas, TP1, o TP2.
Las sales farmacéuticamente aceptables de ejemplo de Trapidil incluyen, pero no se limitan a, sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido oxálico, ácido malónico o ácido tartárico.
Trapidil puede ser como se divulga en la Patente U.S. No. 6,015,578; Patente europea No. 0301423, o Publicación PCT No. WO1993/009781.
Trapidil puede ser un derivado de Trapidil como se divulga en Heinroth-Hoffmann et al. (1990) "Influence of Trapidil and Trapidil Derivatives on the Content of Cyclic Nucleotides in Human Intima Cells Cultured from Atherosclerotic Plaques," Drug Development Research, 19(3), 321-327; Heinroth et al. (1983) "Influence of Trapidil derivatives on arachidonic acid- and prostaglandin endoperoxide analogue-induced platelet aggregation and thromboxane A2 formation," Biomedica biochimica acta, 43(8-9), S389-92; o Krause et al. (1985) Advances in Pharmacological Research and Practice: Proceedings of the 4th Congress of the Hungarian Pharmacological Society, Budapest, páginas 139-142.
Trapidil puede ser un metabolito de Trapidil como se describe en Thürmann et al. (1997) "Pharmacokinetics of the PDGF-antagonist Trapidil in patients with and without renal impairment," Clinical nephrology, 47(2), 99-105; o Pfeifer et al. (1990) "Biotransformation of the Trapidil (rocornal) derivative AR 12463 in the rat," Die Pharmazie, 45(8), 609-614.
Trapidil puede ser una sal de Trapidil como se describe en la Patente U.S. No. 6,369,065.
También se divulga en el presente documento un método para tratar a un paciente con una proteína asociada a la vía ERK sobrerregulada con la administración de una dosis terapéutica eficaz de Trapidil, un derivado, un metabolito, un profármaco, un análogo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos casos, la proteína asociada a la vía ERK comprende la proteína JUN, FOS, UBC, SREBF1, CEBPB, o MYC. También se divulga en el presente documento un método para tratar a un paciente con una proteína JUN, FOS, UBC, SREBF1, CEBPB, o MYC sobrerregulada con la administración de una dosis terapéutica eficaz de Trapidil, un derivado, un metabolito, un profármaco, un análogo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento se divulga un método para tratar a un paciente con un marcador inflamatorio sobrerregulado con la administración de una dosis terapéutica eficaz de Trapidil, un derivado, un metabolito, un profármaco, un análogo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos casos, el marcador inflamatorio comprende TNF-a, IL-1a, IL-1b, IL-6, IL-12 o NF-kB. En algunos casos, el presente documento divulga un método para tratar a un paciente con un marcador inflamatorio sobrerregulado tal como TNF-a, IL-1a, IL-1b, IL-6, IL-12 o NF-kB con la administración de una dosis terapéutica eficaz de Trapidil, un derivado, un metabolito, un profármaco, un análogo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Trapidil puede comprender derivados del Trapidil tales como AR 12455, AR 12456, AR 12460, AR 12463, AR 12464, A<r>12465, A<r>12560 o AR 12565; metabolitos del Trapidil como: desetil-trapidil, 5-piperidin-4'-olil-7-[N-pentil-N-(beta-hidroxietil)]amino-s-triazolo[1,5-a]pirimidina, 5-piperidin-4'-olil-7-[N-pent-4-olil-N-(betahidroxietil)]amino-s- triazolo[1,5-a]pirimidina, derivados hidroxilados o cetopentilados, piperidinoles o piperidinonas, TP1, o TP2; sales farmacéuticamente aceptables de Trapidil, tales como: sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido oxálico, ácido malónico o ácido tartárico.
Trapidil, un derivado, un metabolito, un profármaco, un análogo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse en un rango de dosis de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día. En algunos casos, el rango de dosis es de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 2900 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 2700 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 2600 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 2400 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 2300 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 2200 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 2100 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 2000 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 1900 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 1800 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 1700 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 1600 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 1500 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 1400 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 1300 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 1200 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 1100 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 1000 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 950 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 900 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 850 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 800 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 750 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 700 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 650 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 600 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 550 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 500 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 450 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 400 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 350 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 300 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 250 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 200 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 150 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 100 mg al día, de aproximadamente 50 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 100 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 150 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 200 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 300 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 400 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 500 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 600 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 700 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 800 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 900 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 1000 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 1100 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 1200 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 1300 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 1400 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 1500 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 1600 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 1700 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 1800 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 1900 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 2000 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 2100 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 2200 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 2300 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 2400 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 2500 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 2600 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 2700 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 2800 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 2900 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 50 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 100 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 150 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 200 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 300 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 400 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 500 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 600 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 700 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 800 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 900 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 1000 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 1100 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 1200 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 1300 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 1400 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 1500 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 1600 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 1700 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 1800 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 1900 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 2000 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 2100 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 2200 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 2300 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 2400 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 2500 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 2600 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 2700 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 50 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 100 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 150 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 200 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 300 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 400 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 500 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 600 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 700 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 800 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 900 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 1000 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 1100 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 1200 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 1300 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 1400 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 1500 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 1600 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 1700 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 1800 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 1900 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 2000 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 2100 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 2200 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 2300 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 2400 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 50 mg al día a aproximadamente 2200 mg al día, de aproximadamente 100 mg al día a aproximadamente 2200 mg al día, de aproximadamente 150 mg al día a aproximadamente 2200 mg al día, de aproximadamente 200 mg al día a aproximadamente 2200 mg al día, de aproximadamente 300 mg al día a aproximadamente 2200 mg al día, de aproximadamente 400 mg al día a aproximadamente 2200 mg al día, de aproximadamente 500 mg al día a aproximadamente 2200 mg al día, de aproximadamente 600 mg al día a aproximadamente 2200 mg al día, de aproximadamente 700 mg al día a aproximadamente 2200 mg al día, de aproximadamente 800 mg al día a aproximadamente 2200 mg al día, de aproximadamente 900 mg al día a aproximadamente 2200 mg al día, de aproximadamente 1000 mg al día a aproximadamente 2200 mg al día, de aproximadamente 1100 mg al día a aproximadamente 2200 mg al día, de aproximadamente 1200 mg al día a aproximadamente 2200 mg al día, de aproximadamente 1300 mg al día a aproximadamente 2200 mg al día, de aproximadamente 1400 mg al día a aproximadamente 2200 mg al día, de aproximadamente 1500 mg al día a aproximadamente 2200 mg al día, de aproximadamente 1600 mg al día a aproximadamente 2200 mg al día, de aproximadamente 1700 mg al día a aproximadamente 2200 mg al día, de aproximadamente 1800 mg al día a aproximadamente 2200 mg al día, de aproximadamente 1900 mg al día a aproximadamente 2200 mg al día, de aproximadamente 2000 mg al día a aproximadamente 2200 mg al día, de aproximadamente 2100 mg al día a aproximadamente 2200 mg al día, de aproximadamente 50 mg al día a aproximadamente 2000 mg al día, de aproximadamente 100 mg al día a aproximadamente 2000 mg al día, de aproximadamente 150 mg al día a aproximadamente 2000 mg al día, de aproximadamente 200 mg al día a aproximadamente 2000 mg al día, de aproximadamente 300 mg al día a aproximadamente 2000 mg al día, de aproximadamente 400 mg al día a aproximadamente 2000 mg al día, de aproximadamente 500 mg al día a aproximadamente 2000 mg al día, de aproximadamente 600 mg al día a aproximadamente 2000 mg al día, de aproximadamente 700 mg al día a aproximadamente 2000 mg al día, de aproximadamente 800 mg al día a aproximadamente 2000 mg al día, de aproximadamente 900 mg al día a aproximadamente 2000 mg al día, de aproximadamente 1000 mg al día a aproximadamente 2000 mg al día, de aproximadamente 1100 mg al día a aproximadamente 2000 mg al día, de aproximadamente 1200 mg al día a aproximadamente 2000 mg al día, de aproximadamente 1300 mg al día a aproximadamente 2000 mg al día, de aproximadamente 1400 mg al día a aproximadamente 2000 mg al día, de aproximadamente 1500 mg al día a aproximadamente 2000 mg al día, de aproximadamente 1600 mg al día a aproximadamente 2000 mg al día, de aproximadamente 1700 mg al día a aproximadamente 2000 mg al día, de aproximadamente 1800 mg al día a aproximadamente 2000 mg al día, de aproximadamente 1900 mg al día a aproximadamente 2000 mg al día, de aproximadamente 50 mg al día a aproximadamente 1800 mg al día, de aproximadamente 100 mg al día a aproximadamente 1800 mg al día, de aproximadamente 150 mg al día a aproximadamente 1800 mg al día, de aproximadamente 200 mg al día a aproximadamente 1800 mg al día, de aproximadamente 300 mg al día a aproximadamente 1800 mg al día, de aproximadamente 400 mg al día a aproximadamente 1800 mg al día, de aproximadamente 500 mg al día a aproximadamente 1800 mg al día, de aproximadamente 600 mg al día a aproximadamente 1800 mg al día, de aproximadamente 700 mg al día a aproximadamente 1800 mg al día, de aproximadamente 800 mg al día a aproximadamente 1800 mg al día, de aproximadamente 900 mg al día a aproximadamente 1800 mg al día, de aproximadamente 1000 mg al día a aproximadamente 1800 mg al día, de aproximadamente 1100 mg al día a aproximadamente 1800 mg al día, de aproximadamente 1200 mg al día a aproximadamente 1800 mg al día, de aproximadamente 1300 mg al día a aproximadamente 1800 mg al día, de aproximadamente 1400 mg al día a aproximadamente 1800 mg al día, de aproximadamente 1500 mg al día a aproximadamente 1800 mg al día, de aproximadamente 1600 mg al día a aproximadamente 1800 mg al día, de aproximadamente 1700 mg al día a aproximadamente 1800 mg al día, de aproximadamente 50 mg al día a aproximadamente 1500 mg al día, de aproximadamente 100 mg al día a aproximadamente 1500 mg al día, de aproximadamente 150 mg al día a aproximadamente 1500 mg al día, de aproximadamente 200 mg al día a aproximadamente 1500 mg al día, de aproximadamente 300 mg al día a aproximadamente 1500 mg al día, de aproximadamente 400 mg al día a aproximadamente 1500 mg al día, de aproximadamente 500 mg al día a aproximadamente 1500 mg al día, de aproximadamente 600 mg al día a aproximadamente 1500 mg al día, de aproximadamente 700 mg al día a aproximadamente 1500 mg al día, de aproximadamente 800 mg al día a aproximadamente 1500 mg al día, de aproximadamente 900 mg al día a aproximadamente 1500 mg al día, de aproximadamente 1000 mg al día a aproximadamente 1500 mg al día, de aproximadamente 1100 mg al día a aproximadamente 1500 mg al día, de aproximadamente 1200 mg al día a aproximadamente 1500 mg al día, de aproximadamente 1300 mg al día a aproximadamente 1500 mg al día, de aproximadamente 1400 mg al día a aproximadamente 1500 mg al día, de aproximadamente 50 mg al día a aproximadamente 1200 mg al día, de aproximadamente 100 mg al día a aproximadamente 1200 mg al día, de aproximadamente 150 mg al día a aproximadamente 1200 mg al día, de aproximadamente 200 mg al día a aproximadamente 1200 mg al día, de aproximadamente 300 mg al día a aproximadamente 1200 mg al día, de aproximadamente 400 mg al día a aproximadamente 1200 mg al día, de aproximadamente 500 mg al día a aproximadamente 1200 mg al día, de aproximadamente 600 mg al día a aproximadamente 1200 mg al día, de aproximadamente 700 mg al día a aproximadamente 1200 mg al día, de aproximadamente 800 mg al día a aproximadamente 1200 mg al día, de aproximadamente 900 mg al día a aproximadamente 1200 mg al día, de aproximadamente 1000 mg al día a aproximadamente 1200 mg al día, de aproximadamente 1100 mg al día a aproximadamente 1200 mg al día, de aproximadamente 50 mg al día a aproximadamente 1000 mg al día, de aproximadamente 100 mg al día a aproximadamente 1000 mg al día, de aproximadamente 150 mg al día a aproximadamente 1000 mg al día, de aproximadamente 200 mg al día a aproximadamente 1000 mg al día, de aproximadamente 300 mg al día a aproximadamente 1000 mg al día, de aproximadamente 400 mg al día a aproximadamente 1000 mg al día, de aproximadamente 500 mg al día a aproximadamente 1000 mg al día, de aproximadamente 600 mg al día a aproximadamente 1000 mg al día, de aproximadamente 700 mg al día a aproximadamente 1000 mg al día, de aproximadamente 800 mg al día a aproximadamente 1000 mg al día, de aproximadamente 900 mg al día a aproximadamente 1000 mg al día, de aproximadamente 50 mg al día a aproximadamente 800 mg al día, de aproximadamente 100 mg al día a aproximadamente 800 mg al día, de aproximadamente 150 mg al día a aproximadamente 800 mg al día, de aproximadamente 200 mg al día a aproximadamente 800 mg al día, de aproximadamente 300 mg al día a aproximadamente 800 mg al día, de aproximadamente 400 mg al día a aproximadamente 800 mg al día, de aproximadamente 500 mg al día a aproximadamente 800 mg al día, de aproximadamente 600 mg al día a aproximadamente 800 mg al día, de aproximadamente 700 mg al día a aproximadamente 800 mg al día, de aproximadamente 50 mg al día a aproximadamente 600 mg al día, de aproximadamente 100 mg al día a aproximadamente 600 mg al día, de aproximadamente 150 mg al día a aproximadamente 600 mg al día, de aproximadamente 200 mg al día a aproximadamente 600 mg al día, de aproximadamente 300 mg al día a aproximadamente 600 mg al día, de aproximadamente 400 mg al día a aproximadamente 600 mg al día, de aproximadamente 500 mg al día a aproximadamente 600 mg al día, de aproximadamente 50 mg al día a aproximadamente 500 mg al día, de aproximadamente 100 mg al día a aproximadamente 500 mg al día, de aproximadamente 150 mg al día a aproximadamente 500 mg al día, de aproximadamente 200 mg al día a aproximadamente 500 mg al día, de aproximadamente 300 mg al día a aproximadamente 500 mg al día, de aproximadamente 400 mg al día a aproximadamente 500 mg al día, de aproximadamente 50 mg al día a aproximadamente 400 mg al día, de aproximadamente 100 mg al día a aproximadamente 300 mg al día, de aproximadamente 100 mg al día a aproximadamente 200 mg al día, de aproximadamente 200 mg al día a aproximadamente 500 mg al día, de aproximadamente 300 mg al día a aproximadamente 500 mg al día, o de aproximadamente 400 mg al día a aproximadamente 500 mg al día.
En algunos casos, la dosis es de aproximadamente 10 mg por día, aproximadamente 15 mg por día, aproximadamente 20 mg por día, aproximadamente 30 mg por día, aproximadamente 40 mg por día, aproximadamente 50 mg por día, aproximadamente 100 mg por día, aproximadamente 150 mg por día, aproximadamente 200 mg por día, aproximadamente 250 mg por día, aproximadamente 300 mg al día, aproximadamente 350 mg al día, aproximadamente 400 mg al día, aproximadamente 450 mg al día, aproximadamente 500 mg al día, aproximadamente 550 mg al día, aproximadamente 600 mg al día, aproximadamente 650 mg al día, aproximadamente 700 mg al día, aproximadamente 750 mg al día, aproximadamente 800 mg al día, aproximadamente 850 mg al día, aproximadamente 900 mg al día, aproximadamente 950 mg al día, aproximadamente 1000 mg al día, aproximadamente 1100 mg al día, aproximadamente 1200 mg al día, aproximadamente 1300 mg al día, aproximadamente 1400 mg al día, aproximadamente 1500 mg al día, aproximadamente 1600 mg al día, aproximadamente 1700 mg al día, aproximadamente 1800 mg al día, aproximadamente 1900 mg al día, aproximadamente 2000 mg al día, aproximadamente 2100 mg al día, aproximadamente 2200 mg al día, aproximadamente 2300 mg al día, aproximadamente 2400 mg al día, aproximadamente 2500 mg al día, aproximadamente 2600 mg al día, aproximadamente 2700 mg al día, aproximadamente 2800 mg al día, aproximadamente 2900 mg al día o aproximadamente 3000 mg al día.
Trapidil, un derivado, un metabolito, un profármaco, un análogo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse por vía oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, intramuscular), intranasal, bucal, tópica, rectal o transdérmica. En algunos casos, Trapidil, un derivado, un metabolito, un profármaco, un análogo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra por vía oral. En algunos casos, Trapidil, un derivado, un metabolito, un profármaco, un análogo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra por vía parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, intramuscular).
En otros casos, el Trapidil, un derivado, un metabolito, un profármaco, un análogo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra por vía transdérmica.
Trapidil, un derivado, un metabolito, un profármaco, un análogo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse por vía oral. La dosis oral puede oscilar entre aproximadamente 10 mg al día y aproximadamente 3000 mg al día. En algunos casos, el intervalo de dosis oral es de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 2900 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 2700 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 2600 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 2400 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 2300 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 2200 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 2100 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 2000 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 1900 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 1800 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 1700 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 1600 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 1500 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 1400 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 1300 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 1200 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 1100 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 1000 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 950 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 900 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 850 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 800 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 750 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 700 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 650 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 600 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 550 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 500 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 450 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 400 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 350 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 300 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 250 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 200 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 150 mg al día, de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 100 mg al día, de aproximadamente 50 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 100 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 150 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 200 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 300 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 400 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 500 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 600 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 700 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 800 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 900 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 1000 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 1100 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 1200 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 1300 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 1400 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 1500 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 1600 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 1700 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 1800 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 1900 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 2000 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 2100 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 2200 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 2300 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 2400 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 2500 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 2600 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 2700 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 2800 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 2900 mg al día a aproximadamente 3000 mg al día, de aproximadamente 50 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 100 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 150 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 200 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 300 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 400 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 500 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 600 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 700 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 800 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 900 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 1000 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 1100 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 1200 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 1300 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 1400 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 1500 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 1600 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 1700 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 1800 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 1900 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 2000 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 2100 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 2200 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 2300 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 2400 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 2500 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 2600 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 2700 mg al día a aproximadamente 2800 mg al día, de aproximadamente 50 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 100 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 150 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 200 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 300 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 400 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 500 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 600 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 700 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 800 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 900 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 1000 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 1100 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 1200 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 1300 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 1400 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 1500 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 1600 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 1700 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 1800 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 1900 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 2000 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 2100 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 2200 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 2300 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 2400 mg al día a aproximadamente 2500 mg al día, de aproximadamente 50 mg al día a aproximadamente 2200 mg al día, de aproximadamente 100 mg al día a aproximadamente 2200 mg al día, de aproximadamente 150 mg al día a aproximadamente 2200 mg al día, de aproximadamente 200 mg al día a aproximadamente 2200 mg al día, de aproximadamente 300 mg al día a aproximadamente 2200 mg al día, de aproximadamente 400 mg al día a aproximadamente 2200 mg al día, de aproximadamente 500 mg al día a aproximadamente 2200 mg al día, de aproximadamente 600 mg al día a aproximadamente 2200 mg al día, de aproximadamente 700 mg al día a aproximadamente 2200 mg al día, de aproximadamente 800 mg al día a aproximadamente 2200 mg al día, de aproximadamente 900 mg al día a aproximadamente 2200 mg al día, de aproximadamente 1000 mg al día a aproximadamente 2200 mg al día, de aproximadamente 1100 mg al día a aproximadamente 2200 mg al día, de aproximadamente 1200 mg al día a aproximadamente 2200 mg al día, de aproximadamente 1300 mg al día a aproximadamente 2200 mg al día, de aproximadamente 1400 mg al día a aproximadamente 2200 mg al día, de aproximadamente 1500 mg al día a aproximadamente 2200 mg al día, de aproximadamente 1600 mg al día a aproximadamente 2200 mg al día, de aproximadamente 1700 mg al día a aproximadamente 2200 mg al día, de aproximadamente 1800 mg al día a aproximadamente 2200 mg al día, de aproximadamente 1900 mg al día a aproximadamente 2200 mg al día, de aproximadamente 2000 mg al día a aproximadamente 2200 mg al día, de aproximadamente 2100 mg al día a aproximadamente 2200 mg al día, de aproximadamente 50 mg al día a aproximadamente 2000 mg al día, de aproximadamente 100 mg al día a aproximadamente 2000 mg al día, de aproximadamente 150 mg al día a aproximadamente 2000 mg al día, de aproximadamente 200 mg al día a aproximadamente 2000 mg al día, de aproximadamente 300 mg al día a aproximadamente 2000 mg al día, de aproximadamente 400 mg al día a aproximadamente 2000 mg al día, de aproximadamente 500 mg al día a aproximadamente 2000 mg al día, de aproximadamente 600 mg al día a aproximadamente 2000 mg al día, de aproximadamente 700 mg al día a aproximadamente 2000 mg al día, de aproximadamente 800 mg al día a aproximadamente 2000 mg al día, de aproximadamente 900 mg al día a aproximadamente 2000 mg al día, de aproximadamente 1000 mg al día a aproximadamente 2000 mg al día, de aproximadamente 1100 mg al día a aproximadamente 2000 mg al día, de aproximadamente 1200 mg al día a aproximadamente 2000 mg al día, de aproximadamente 1300 mg al día a aproximadamente 2000 mg al día, de aproximadamente 1400 mg al día a aproximadamente 2000 mg al día, de aproximadamente 1500 mg al día a aproximadamente 2000 mg al día, de aproximadamente 1600 mg al día a aproximadamente 2000 mg al día, de aproximadamente 1700 mg al día a aproximadamente 2000 mg al día, de aproximadamente 1800 mg al día a aproximadamente 2000 mg al día, de aproximadamente 1900 mg al día a aproximadamente 2000 mg al día, de aproximadamente 50 mg al día a aproximadamente 1800 mg al día, de aproximadamente 100 mg al día a aproximadamente 1800 mg al día, de aproximadamente 150 mg al día a aproximadamente 1800 mg al día, de aproximadamente 200 mg al día a aproximadamente 1800 mg al día, de aproximadamente 300 mg al día a aproximadamente 1800 mg al día, de aproximadamente 400 mg al día a aproximadamente 1800 mg al día, de aproximadamente 500 mg al día a aproximadamente 1800 mg al día, de aproximadamente 600 mg al día a aproximadamente 1800 mg al día, de aproximadamente 700 mg al día a aproximadamente 1800 mg al día, de aproximadamente 800 mg al día a aproximadamente 1800 mg al día, de aproximadamente 900 mg al día a aproximadamente 1800 mg al día, de aproximadamente 1000 mg al día a aproximadamente 1800 mg al día, de aproximadamente 1100 mg al día a aproximadamente 1800 mg al día, de aproximadamente 1200 mg al día a aproximadamente 1800 mg al día, de aproximadamente 1300 mg al día a aproximadamente 1800 mg al día, de aproximadamente 1400 mg al día a aproximadamente 1800 mg al día, de aproximadamente 1500 mg al día a aproximadamente 1800 mg al día, de aproximadamente 1600 mg al día a aproximadamente 1800 mg al día, de aproximadamente 1700 mg al día a aproximadamente 1800 mg al día, de aproximadamente 50 mg al día a aproximadamente 1500 mg al día, de aproximadamente 100 mg al día a aproximadamente 1500 mg al día, de aproximadamente 150 mg al día a aproximadamente 1500 mg al día, de aproximadamente 200 mg al día a aproximadamente 1500 mg al día, de aproximadamente 300 mg al día a aproximadamente 1500 mg al día, de aproximadamente 400 mg al día a aproximadamente 1500 mg al día, de aproximadamente 500 mg al día a aproximadamente 1500 mg al día, de aproximadamente 600 mg al día a aproximadamente 1500 mg al día, de aproximadamente 700 mg al día a aproximadamente 1500 mg al día, de aproximadamente 800 mg al día a aproximadamente 1500 mg al día, de aproximadamente 900 mg al día a aproximadamente 1500 mg al día, de aproximadamente 1000 mg al día a aproximadamente 1500 mg al día, de aproximadamente 1100 mg al día a aproximadamente 1500 mg al día, de aproximadamente 1200 mg al día a aproximadamente 1500 mg al día, de aproximadamente 1300 mg al día a aproximadamente 1500 mg al día, de aproximadamente 1400 mg al día a aproximadamente 1500 mg al día, de aproximadamente 50 mg al día a aproximadamente 1200 mg al día, de aproximadamente 100 mg al día a aproximadamente 1200 mg al día, de aproximadamente 150 mg al día a aproximadamente 1200 mg al día, de aproximadamente 200 mg al día a aproximadamente 1200 mg al día, de aproximadamente 300 mg al día a aproximadamente 1200 mg al día, de aproximadamente 400 mg al día a aproximadamente 1200 mg al día, de aproximadamente 500 mg al día a aproximadamente 1200 mg al día, de aproximadamente 600 mg al día a aproximadamente 1200 mg al día, de aproximadamente 700 mg al día a aproximadamente 1200 mg al día, de aproximadamente 800 mg al día a aproximadamente 1200 mg al día, de aproximadamente 900 mg al día a aproximadamente 1200 mg al día, de aproximadamente 1000 mg al día a aproximadamente 1200 mg al día, de aproximadamente 1100 mg al día a aproximadamente 1200 mg al día, de aproximadamente 50 mg al día a aproximadamente 1000 mg al día, de aproximadamente 100 mg al día a aproximadamente 1000 mg al día, de aproximadamente 150 mg al día a aproximadamente 1000 mg al día, de aproximadamente 200 mg al día a aproximadamente 1000 mg al día, de aproximadamente 300 mg al día a aproximadamente 1000 mg al día, de aproximadamente 400 mg al día a aproximadamente 1000 mg al día, de aproximadamente 500 mg al día a aproximadamente 1000 mg al día, de aproximadamente 600 mg al día a aproximadamente 1000 mg al día, de aproximadamente 700 mg al día a aproximadamente 1000 mg al día, de aproximadamente 800 mg al día a aproximadamente 1000 mg al día, de aproximadamente 900 mg al día a aproximadamente 1000 mg al día, de aproximadamente 50 mg al día a aproximadamente 800 mg al día, de aproximadamente 100 mg al día a aproximadamente 800 mg al día, de aproximadamente 150 mg al día a aproximadamente 800 mg al día, de aproximadamente 200 mg al día a aproximadamente 800 mg al día, de aproximadamente 300 mg al día a aproximadamente 800 mg al día, de aproximadamente 400 mg al día a aproximadamente 800 mg al día, de aproximadamente 500 mg al día a aproximadamente 800 mg al día, de aproximadamente 600 mg al día a aproximadamente 800 mg al día, de aproximadamente 700 mg al día a aproximadamente 800 mg al día, de aproximadamente 50 mg al día a aproximadamente 600 mg al día, de aproximadamente 100 mg al día a aproximadamente 600 mg al día, de aproximadamente 150 mg al día a aproximadamente 600 mg al día, de aproximadamente 200 mg al día a aproximadamente 600 mg al día, de aproximadamente 300 mg al día a aproximadamente 600 mg al día, de aproximadamente 400 mg al día a aproximadamente 600 mg al día, de aproximadamente 500 mg al día a aproximadamente 600 mg al día, de aproximadamente 50 mg al día a aproximadamente 500 mg al día, de aproximadamente 100 mg al día a aproximadamente 500 mg al día, de aproximadamente 150 mg al día a aproximadamente 500 mg al día, de aproximadamente 200 mg al día a aproximadamente 500 mg al día, de aproximadamente 300 mg al día a aproximadamente 500 mg al día, de aproximadamente 400 mg al día a aproximadamente 500 mg al día, de aproximadamente 50 mg al día a aproximadamente 400 mg al día, de aproximadamente 100 mg al día a aproximadamente 300 mg al día, de aproximadamente 100 mg al día a aproximadamente 200 mg al día, de aproximadamente 200 mg al día a aproximadamente 500 mg al día, de aproximadamente 300 mg al día a aproximadamente 500 mg al día, o de aproximadamente 400 mg al día a aproximadamente 500 mg al día.
La dosis oral puede ser de aproximadamente 10 mg al día, aproximadamente 15 mg al día, aproximadamente 20 mg al día, aproximadamente 30 mg al día, aproximadamente 40 mg al día, aproximadamente 50 mg al día, aproximadamente 100 mg al día, aproximadamente 150 mg al día, aproximadamente 200 mg al día, aproximadamente 250 mg al día, aproximadamente 300 mg al día, 350 mg al día, 400 mg al día, 450 mg al día, 500 mg al día, 550 mg al día, 600 mg al día, 650 mg al día, 700 mg al día, 750 mg al día, 800 mg al día, 850 mg al día, 900 mg al día, aproximadamente 950 mg al día, aproximadamente 1000 mg al día, aproximadamente 1100 mg al día, aproximadamente 1200 mg al día, aproximadamente 1300 mg al día, aproximadamente 1400 mg al día, aproximadamente 1500 mg al día, aproximadamente 1600 mg al día, aproximadamente 1700 mg al día, aproximadamente 1800 mg al día, aproximadamente 1900 mg al día, aproximadamente 2000 mg al día, aproximadamente 2100 mg al día, aproximadamente 2200 mg al día, aproximadamente 2300 mg al día, aproximadamente 2400 mg al día, aproximadamente 2500 mg al día, aproximadamente 2600 mg al día, aproximadamente 2700 mg al día, aproximadamente 2800 mg al día, aproximadamente 2900 mg al día o aproximadamente 3000 mg al día.
Trapidil, un derivado, un metabolito, un profármaco, un análogo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse en una dosis única.
Trapidil, un derivado, un metabolito, un profármaco, un análogo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse en varias dosis, por ejemplo, en 2, 3, 4, 5, 6 o más dosis al día. Trapidil, un derivado, un metabolito, un profármaco, un análogo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse por vía intravenosa o subcutánea. En tales casos, la dosis de administración intravenosa o subcutánea oscila entre aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, entre aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, o entre aproximadamente 4 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 8 mg/kg de peso corporal.
Terapia combinada
En el presente documento se divulga un método de tratamiento de síndromes extrapiramidales en el que Trapidil, un derivado, un metabolito, un profármaco, un análogo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en combinación con un agente terapéutico adicional.
El agente terapéutico adicional puede comprender un antipsicótico, levodopa, un antidepresivo, un agente anticolinérgico, un agente antiemético, un agente ansiolítico, un agente antiepiléptico, un agente antiparkinsoniano, un agente antipalúdico o un antihistamínico. En algunos casos, Trapidil, un derivado, un metabolito, un profármaco, un análogo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en combinación con un antipsicótico, levodopa, un antidepresivo, un agente anticolinérgico, un agente antiemético, un agente ansiolítico, un agente antiepiléptico, un agente antiparkinsoniano, un agente antipalúdico o un antihistamínico. En algunos casos, Trapidil, un derivado, un metabolito, un profármaco, un análogo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en combinación con un antipsicótico. En algunos casos, Trapidil, un derivado, un metabolito, un profármaco, un análogo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en combinación con levodopa. En algunos casos, Trapidil, un derivado, un metabolito, un profármaco, un análogo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en combinación con un antidepresivo. En algunos casos, Trapidil, un derivado, un metabolito, un profármaco, un análogo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en combinación con un agente anticolinérgico. En algunos casos, Trapidil, un derivado, un metabolito, un profármaco, un análogo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en combinación con un agente antiemético. En algunos casos, Trapidil, un derivado, un metabolito, un profármaco, un análogo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en combinación con un agente ansiolítico. En algunos casos, Trapidil, un derivado, un metabolito, un profármaco, un análogo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en combinación con un agente antiepiléptico. En algunos casos, Trapidil, un derivado, un metabolito, un profármaco, un análogo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en combinación con un agente antiparkinsoniano. En algunos casos, Trapidil, un derivado, un metabolito, un profármaco, un análogo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en combinación con un agente antipalúdico. En algunos casos, Trapidil, un derivado, un metabolito, un profármaco, un análogo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en combinación con un antihistamínico.
El agente terapéutico adicional puede comprender clonazepam, ginkgo biloba, clozapina, risperidona, quetiapina, vitamina E, levodopa, benzodiazepinas, toxina botulínica, reserpina, tetrabenazina, propranolol, agentes que agotan de dopamina, ondansetrón, zotepina, aripiprazol, zopiclona, zonisamida, trihexifenidilo (Broflex), biperideno, prociclidina, diazepam, baclofeno, tizanidina, carbamazepina, gabapentina, lorazepam, mianserina, ciproheptadina, mirtazapina, benztropina, carbidopa, ropinirol, pramipexol, bromocriptina, selegilina, rasagilina, ziprasidona, olanzapina, amantadina, valbenazina, deutetrabenazina o difenhidramina. El agente terapéutico adicional puede administrarse por vía oral.
El agente terapéutico adicional puede administrarse por vía intravenosa o subcutánea.
Trapidil, un derivado, un metabolito, un profármaco, un análogo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse en combinación con clonazepam, ginkgo biloba, clozapina, risperidona, quetiapina, vitamina E, levodopa, benzodiazepinas, toxina botulínica, reserpina, tetrabenazina, propranolol, agentes que agotan de dopamina, ondansetrón, zotepina, aripiprazol, zopiclona, zonisamida, trihexifenidilo (Broflex), biperideno, prociclidina, diazepam, baclofeno, tizanidina, carbamazepina, gabapentina, lorazepam, mianserina, ciproheptadina, mirtazapina, benztropina, carbidopa, ropinirol, pramipexol, bromocriptina, selegilina, rasagilina, ziprasidona, olanzapina, amantadina, valbenazina, deutetrabenazina o difenhidramina. El agente terapéutico adicional puede administrarse por vía oral.
El agente terapéutico adicional puede administrarse por vía intravenosa o subcutánea.
Trapidil, un derivado, un metabolito, un profármaco, un análogo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el agente terapéutico adicional pueden administrarse simultáneamente. En algunos casos, Trapidil, un derivado, un metabolito, un profármaco, un análogo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el agente terapéutico adicional se administran secuencialmente. En algunos casos, Trapidil, un derivado, un metabolito, un profármaco, un análogo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra antes del agente terapéutico adicional. En algunos casos, Trapidil, un derivado, un metabolito, un profármaco, un análogo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra después del agente terapéutico adicional.
Trapidil, un derivado, un metabolito, un profármaco, un análogo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el agente terapéutico adicional pueden administrarse en una forma de dosificación unificada.
Trapidil, un derivado, un metabolito, un profármaco, un análogo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el agente terapéutico adicional pueden administrarse en formas de dosificación separadas.
Combinaciones y formulaciones farmacéuticas
Se divulgan en el presente documento composiciones o combinaciones farmacéuticas que comprenden Trapidil y un agente terapéutico adicional. En algunos casos, las composiciones o combinaciones farmacéuticas se formulan de manera convencional utilizando uno o más portadores fisiológicamente aceptables, incluidos excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden utilizarse farmacéuticamente. La formulación adecuada depende de la vía de administración elegida. Cualquiera de las técnicas, portadores y excipientes conocidos se utilizan según convenga y se entienda en la técnica. Un resumen de las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se encuentra, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins, 1999).
Una composición farmacéutica, tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una mezcla de un compuesto descrito en el presente documento, tal como, por ejemplo, Trapidil y un agente terapéutico adicional, con otros componentes químicos, como portadores, estabilizadores, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes y/o excipientes. La composición o combinación farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. En la práctica de los métodos de tratamiento o uso aquí descritos, se administran cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos aquí descritos en una composición farmacéutica a un mamífero que padece una enfermedad, trastorno o afección a tratar. Preferiblemente, el mamífero es un ser humano. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede variar mucho en función de la gravedad de la enfermedad, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado y otros factores. Los compuestos pueden utilizarse solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos como componentes de mezclas.
Las composiciones o combinaciones también pueden incluir uno o más agentes de ajuste del pH o agentes tamponadores, incluidos ácidos tales como ácidos acético, bórico, cítrico, láctico, fosfórico y clorhídrico; bases como hidróxido de sodio, fosfato de sodio, borato de sodio, citrato de sodio, acetato de sodio, lactato de sodio y tris-hidroximetilaminometano; y tampones como citrato/dextrosa, bicarbonato de sodio y cloruro de amonio. Dichos ácidos, bases y tampones se incluyen en una cantidad necesaria para mantener el pH de la composición en un rango aceptable.
Las composiciones o combinaciones también pueden incluir una o más sales en una cantidad necesaria para llevar la osmolalidad de la composición a un rango aceptable. Tales sales incluyen las que tienen cationes sodio, potasio o amonio y aniones cloruro, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiosulfato o bisulfito; las sales adecuadas incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio, tiosulfato de sodio, bisulfito de sodio y sulfato de amonio.
El término "combinación farmacéutica", tal como se utiliza aquí, significa un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un principio activo e incluye combinaciones fijas y no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto descrito en el presente documento y un coagente, se administran simultáneamente a un paciente en forma de una única entidad o dosis. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto descrito en el presente documento y un coagente, se administran a un paciente como entidades separadas, ya sea de forma simultánea, concurrente o secuencial, sin límites temporales intermedios específicos, en los que dicha administración proporciona niveles eficaces de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la terapia de cóctel, por ejemplo, la administración de tres o más ingredientes activos.
Las formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden administrarse a un sujeto por múltiples vías de administración, incluidas, pero no limitadas a, las vías de administración oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, intramuscular), intranasal, bucal, tópica, rectal o transdérmica. Las formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, dispersiones líquidas acuosas, dispersiones autoemulsionables, soluciones sólidas, dispersiones liposomales, aerosoles, formas farmacéuticas sólidas, polvos, formulaciones de liberación inmediata, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, tabletas, cápsulas, píldoras, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación pulsátil, formulaciones en multipartículas y formulaciones mixtas de liberación inmediata y controlada.
En algunos casos, las composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto descrito en el presente documento se fabrican de manera convencional, como, a modo de ejemplo únicamente, mediante procesos convencionales de mezcla, disolución, granulación, drageificación, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento o compresión.
En algunos casos, los "agentes antiespumantes" reducen la formación de espuma durante el procesado, lo que provoca la coagulación de las dispersiones acuosas, burbujas en la película acabada o, en general, perjudica el procesado. Algunos agentes antiespumantes de ejemplo son las emulsiones de silicona o el sesquoleato de sorbitán.
Los "antioxidantes" incluyen, por ejemplo, hidroxitolueno butilado (BHT), ascorbato sódico, ácido ascórbico, metabisulfito sódico y tocoferol. En determinadas realizaciones, los antioxidantes mejoran la estabilidad química cuando es necesario.
Las composiciones proporcionadas en el presente documento también incluyen uno o más conservantes para inhibir la actividad microbiana. Entre los conservantes adecuados se encuentran las sustancias que contienen mercurio, como el merfen y el tiomersal; el dióxido de cloro estabilizado; y los compuestos de amonio cuaternario, como el cloruro de benzalconio, el bromuro de cetiltrimetilamonio y el cloruro de cetilpiridinio.
Las formulaciones descritas en el presente documento se benefician de antioxidantes, agentes quelantes de metales, compuestos que contienen tioles y otros agentes estabilizadores generales. Ejemplos de tales agentes estabilizadores, incluyen, pero no se limitan a: (a) aproximadamente 0.5% a aproximadamente 2% p/v de glicerol, (b) aproximadamente 0.1% a aproximadamente 1% p/v de metionina, (c) aproximadamente 0.1% a aproximadamente 2% p/v de monotioglicerol, (d) aproximadamente 1 mM a aproximadamente 10 mM EDTA, (e) aproximadamente 0.01% a aproximadamente 2% p/v de ácido ascórbico, (f) 0.003% a aproximadamente 0.02% p/v de polisorbato 80, (g) 0.001% a aproximadamente 0.05% p/v de polisorbato 20, (h) arginina, (i) heparina, (j) sulfato de dextrano, (k) ciclodextrinas, (1) polisulfato de pentosano y otros heparinoides, (m) cationes divalentes tales como magnesio y zinc; o (n) combinaciones de los mismos.
Los "aglutinantes" confieren cualidades cohesivas e incluyen, por ejemplo, ácido algínico y sus sales; derivados de la celulosa como carboximetilcelulosa, metilcelulosa (por ejemplo, Methocel®), hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, Klucel®), etilcelulosa (por ejemplo, Ethocel®), y celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®); dextrosa microcristalina; amilosa; silicato de aluminio y magnesio; ácidos polisacáridos; bentonitas; gelatina; copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo; crospovidona; povidona; almidón; almidón pregelatinizado; tragacanto, dextrina, un azúcar, como sacarosa (por ejemplo, Dipac®), glucosa, dextrosa, melaza, manitol, sorbitol, xilitol (por ejemplo, Xylitab®) y lactosa; una goma natural o sintética como acacia, tragacanto, goma ghatti, mucílago de cáscaras de isapol, polivinilpirrolidona (por ejemplo, Polyvidone® CL, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL-10), arabogalactano de alerce, Veegum®, polietilenglicol, ceras, alginato sódico y similares.
Un "portador" o "materiales portadores" incluyen cualquier excipiente de uso común en farmacia y deben seleccionarse en función de la compatibilidad con los compuestos divulgados en el presente documento, como los compuestos de Trapidil y un agente terapéutico adicional, y las propiedades del perfil de liberación de la forma de dosificación deseada. Los materiales portadores de ejemplo incluyen, por ejemplo, aglutinantes, agentes de suspensión, agentes de desintegración, agentes de relleno, tensioactivos, solubilizantes, estabilizantes, lubricantes, agentes humectantes, diluyentes y similares. "Materiales portadores farmacéuticamente compatibles" incluyen, pero no se limitan a, acacia, gelatina, dióxido de silicio coloidal, glicerofosfato de calcio, lactato de calcio, maltodextrina, glicerina, silicato de magnesio, polivinilpirrolidona (PVP), colesterol, ésteres de colesterol, caseinato sódico, lecitina de soja, ácido taurocólico, fosfotidilcolina, cloruro sódico, fosfato tricálcico, fosfato dipotásico, celulosa y conjugados de celulosa, azúcares estearoil lactilato sódico, carragenina, monoglicéridos, diglicéridos, almidón pregelatinizado y similares. Véase, por ejemplo Remington: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999).
Los "agentes dispersantes" y/o "agentes moduladores de la viscosidad" incluyen materiales que controlan la difusión y homogeneidad de un fármaco a través de medios líquidos o un método de granulación o mezcla. En algunas realizaciones, estos agentes también facilitan la eficacia de un recubrimiento o de una matriz de erosión. Los agentes facilitadores de la difusión/dispersantes de ejemplo incluyen, por ejemplo, polímeros hidrófilos, electrolitos, Tween ® 60 u 80, PEG, polivinilpirrolidona (PVP; conocido comercialmente como Plasdone®), y los agentes dispersantes basados en carbohidratos como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosas (por ejemplo, HPC, HPC-SL y HPC-L), hidroxipropilmetilcelulosas (por ejemplo, HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M y HPMC K100M), carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, estearato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), celulosa no cristalina, silicato de aluminio y magnesio, trietanolamina, alcohol polivinílico (PVA), copolímero de pirrolidona vinílica/acetato de vinilo (S630), polímero de 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol con óxido de etileno y formaldehído (también conocido como tyloxapol), poloxámeros (por ejemplo, Pluronics F68®, F88®, y F108®, que son copolímeros en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno); y poloxaminas (por ejemplo, Tetronic 908®, también conocida como Poloxamine 908®, que es un copolímero en bloque tetrafuncional derivado de la adición secuencial de óxido de propileno y óxido de etileno a etilendiamina (BASF Corporation, Parsippany, N.J.)), polivinilpirrolidona K12, polivinilpirrolidona K17, polivinilpirrolidona K25, o polivinilpirrolidona K30, copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo (S-630), polietilenglicol, por ejemplo, el polietilenglicol puede tener un peso molecular de aproximadamente 300 a aproximadamente 6000, o de aproximadamente 3350 a aproximadamente 4000, o de aproximadamente 7000 a aproximadamente 5400, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polisorbato-80, alginato sódico, gomas, como, por ejemplo, goma tragacanto y goma acacia, goma guar, xantanos, incluida la goma xantana, azúcares, celulósicos, como, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polisorbato-80, alginato sódico, monolaurato de sorbitán polietoxilado, monolaurato de sorbitán polietoxilado, povidona, carbómeros, alcohol polivinílico (PVA), alginatos, quitosanos y combinaciones de los mismos. También pueden utilizarse como agentes dispersantes plastificantes como la celulosa o la trietilcelulosa. Los agentes dispersantes particularmente útiles en dispersiones liposomales y dispersiones autoemulsionantes son la dimiristoilfosfatidilcolina, la fosfatidilcolina natural de los huevos, el fosfatidilglicerol natural de los huevos, el colesterol y el miristato de isopropilo.
En las presentes composiciones también pueden utilizarse combinaciones de uno o más facilitadores de la erosión con uno o más facilitadores de la difusión.
El término "diluyente" se refiere a compuestos químicos que se utilizan para diluir el compuesto de interés antes de su administración. Los diluyentes también pueden utilizarse para estabilizar compuestos, ya que pueden proporcionar un entorno más estable. Las sales disueltas en soluciones tamponadas (que también pueden proporcionar control o mantenimiento del pH) se utilizan como diluyentes en la técnica, incluyendo, pero no limitado a una solución salina tamponada con fosfato. Los diluyentes aumentan el volumen de la composición para facilitar la compresión o crear el volumen suficiente para una mezcla homogénea para el llenado de cápsulas. Tales compuestos incluyen, por ejemplo lactosa, almidón, manitol, sorbitol, dextrosa, celulosa microcristalina como Avicel®; fosfato cálcico dibásico, fosfato dicálcico dihidratado; fosfato tricálcico, fosfato cálcico; lactosa anhidra, lactosa secada por aspersión; almidón pregelatinizado, azúcar comprimible, como Di Pac® (Amstar); manitol, hidroxipropilmetilcelulosa, estearato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, diluyentes a base de sacarosa, azúcar de confitería; sulfato cálcico monobásico monohidratado, sulfato cálcico dihidratado; lactato cálcico trihidrato, dextratos; sólidos de cereales hidrolizados, amilosa; celulosa en polvo, carbonato cálcico; glicina, caolín; manitol, cloruro sódico; inositol, bentonita, y similares.
El término "desintegrar" incluye tanto la disolución como la dispersión de la forma farmacéutica al entrar en contacto con el fluido gastrointestinal. Los "agentes de desintegración o desintegrantes" facilitan la ruptura o desintegración de una sustancia. Ejemplos de agentes de desintegración incluyen un almidón, por ejemplo, un almidón natural como almidón de maíz o almidón de patata, un almidón pregelatinizado como National 1551 o Amijel®, o almidón glicolato de sodio como Promogel® o Explotab®, una celulosa tal como un producto de madera, celulosa metil cristalina, por ejemplo, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia®, y Solka-Floc®, metilcelulosa, croscarmelosa, o una celulosa reticulada, como la carboximetilcelulosa sódica reticulada (Ac-Di-Sol®), la carboximetilcelulosa reticulada, o la croscarmelosa reticulada, un almidón reticulado como el almidón glicolato sódico, un polímero reticulado como la crospovidona, una polivinilpirrolidona reticulada, un alginato como el ácido algínico o una sal del ácido algínico como el alginato sódico, una arcilla como Veegum® HV (silicato de magnesio y aluminio), una goma como agar, guar, garrofín, Karaya, pectina, o tragacanto, almidón glicolato sódico, bentonita, una esponja natural, un tensioactivo, una resina como una resina de intercambio catiónico, pulpa de cítricos, lauril sulfato sódico, lauril sulfato sódico en combinación almidón, y similares.
"Absorción del fármaco" o "absorción" se refiere típicamente al proceso de movimiento del fármaco desde el sitio de administración de un fármaco a través de una barrera hacia un vaso sanguíneo o el sitio de acción, por ejemplo, un fármaco que se mueve desde el tracto gastrointestinal hacia la vena porta o el sistema linfático.
Un "recubrimiento entérico" es una sustancia que permanece sustancialmente intacta en el estómago, pero que se disuelve y libera el fármaco en el intestino delgado o el colon. Generalmente, el recubrimiento entérico comprende un material polimérico que impide la liberación en el entorno de pH bajo del estómago, pero que se ioniza a un pH más alto, típicamente un pH de 6 a 7, y así se disuelve suficientemente en el intestino delgado o el colon para liberar el agente activo que contiene.
Los "facilitadores de la erosión" incluyen materiales que controlan la erosión de un material particular en el fluido gastrointestinal. Los facilitadores de la erosión son generalmente conocidos por los expertos en la técnica. Los facilitadores de erosión de ejemplo incluyen, por ejemplo, polímeros hidrofílicos, electrolitos, proteínas, péptidos y aminoácidos.
Los "agentes de relleno" incluyen compuestos como lactosa, carbonato cálcico, fosfato cálcico, fosfato cálcico dibásico, sulfato cálcico, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextrosa, dextratos, dextrano, almidones, almidón pregelatinizado, sacarosa, xilitol, lactitol, manitol, sorbitol, cloruro sódico, polietilenglicol y similares.
Los "agentes saborizantes" y/o "edulcorantes" útiles en las formulaciones descritas en el presente documento, incluyen, por ejemplo jarabe de acacia, acesulfamo K, alitamo, anís, manzana, aspartamo, plátano, crema bávara, bayas, grosella negra, caramelo de mantequilla, citrato de calcio, alcanfor, caramelo, cereza, crema de cereza, chocolate, canela, chicle, cítricos, ponche de cítricos, crema de cítricos, algodón de azúcar, cacao, cola, cereza fría, cítricos frescos, ciclamato, cilindamato, dextrosa, eucalipto, eugenol, fructosa, ponche de frutas, jengibre, glicirretinato, jarabe de glicirriz, uva, pomelo, miel, isomalt, limón, lima, crema de limón, glicirrizinato monoamónico (MagnaSweet®), maltol, manitol, arce, malvavisco, mentol, crema de menta, mezcla de bayas, neohesperidina DC, neotamo, naranja, pera, melocotón, menta, crema de menta, Prosweet® en polvo, frambuesa, cerveza de raíz, ron, sacarina, safrol, sorbitol, menta verde, crema de menta verde, fresa, crema de fresa, estevia, sucralosa, sacarosa, sacarina sódica, sacarina, aspartamo, acesulfamo potásico, manitol, talina, silitol, sucralosa, sorbitol, crema suiza, tagatosa, mandarina, taumatina, tutti fruitti, vainilla, nuez, sandía, cereza silvestre, gaulteria, xilitol, o cualquier combinación de estos ingredientes saborizantes, por ejemplo, anís-mentol, cereza-anís, canela-naranja, cereza-canela, chocolate-menta, miel-limón, lima-limón, limónmenta, mentol-eucalipto, naranja-crema, vainilla-menta, y sus mezclas.
Los "lubricantes" y "deslizantes" son compuestos que evitan, reducen o inhiben la adhesión o fricción de materiales. Los lubricantes de ejemplo incluyen, por ejemplo, ácido esteárico, hidróxido de calcio, talco, estearil fumerato de sodio, un hidrocarburo como el aceite mineral, o aceite vegetal hidrogenado como el aceite de soja hidrogenado (Sterotex®), ácidos grasos superiores y sus sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, como aluminio, calcio, magnesio, zinc, ácido esteárico, estearatos de sodio, glicerol, talco, ceras, Stearowet®, ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, leucina, un polietilenglicol (por ejemplo, PEG-4000) o un metoxipolietilenglicol como Carbowax™, oleato de sodio, benzoato de sodio, behenato de glicerilo, polietilenglicol, lauril sulfato de magnesio o de sodio, sílice coloidal como Syloid™, Cab-O-Sil®, un almidón como el almidón de maíz, aceite de silicona, un tensioactivo, y similares.
Una "concentración sérica mensurable" o "concentración plasmática mensurable" describe la concentración de suero sanguíneo o plasma sanguíneo, típicamente medida en mg, |jg o ng de agente terapéutico por mL, dL o L de suero sanguíneo, absorbida en el torrente sanguíneo tras la administración. Tal como se utilizan aquí, las concentraciones plasmáticas mensurables se miden típicamente en ng/ml o jg/ml.
"Farmacodinámica" se refiere a los factores que determinan la respuesta biológica observada en relación con la concentración del fármaco en un lugar de acción.
"Farmacocinética" se refiere a los factores que determinan la obtención y el mantenimiento de la concentración adecuada de fármaco en un lugar de acción.
Los "plastificantes" son compuestos utilizados para ablandar el material de microencapsulación o los recubrimientos en película para hacerlos menos quebradizos. Los plastificantes adecuados incluyen, por ejemplo, polietilenglicoles como PEG 300, PEG 400, PEG 600, PeG 1450, PEG 3350 y PEG 800, ácido esteárico, propilenglicol, ácido oleico, trietilcelulosa y triacetina. Los plastificantes también pueden funcionar como agentes dispersantes o humectantes.
Los "solubilizantes" incluyen compuestos tales como triacetina, trietilcitrato, oleato de etilo, caprilato de etilo, lauril sulfato de sodio, docusato de sodio, TPGS de vitamina E, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, N-hidroxietilpirrolidona, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilciclodextrinas, etanol, nbutanol, alcohol isopropílico, colesterol, sales biliares, polietilenglicol 200-600, glicofurol, transcutol, propilenglicol y dimetilisorbida y similares.
Los "estabilizantes" incluyen compuestos tales como agentes antioxidantes, tampones, ácidos, conservantes y similares.
El "estado estacionario", tal como se utiliza aquí, es cuando la cantidad de fármaco administrada es igual a la cantidad de fármaco eliminada en un intervalo de dosificación, lo que resulta en una meseta o exposición plasmática constante al fármaco.
Los "agentes de suspensión" incluyen compuestos tales como polivinilpirrolidona, por ejemplo, polivinilpirrolidona K12, polivinilpirrolidona K17, polivinilpirrolidona K25, o polivinilpirrolidona K30, copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo (S630), polietilenglicol, por ejemplo, el polietilenglicol puede tener un peso molecular de aproximadamente 300 a aproximadamente 6000, o de aproximadamente 3350 a aproximadamente 4000, o de aproximadamente 7000 a aproximadamente 5400, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, estearato de acetato de hidroximetilcelulosa, polisorbato-80, hidroxietilcelulosa, alginato sódico, gomas, como, por ejemplo, goma tragacanto y goma acacia, goma guar, xantanos, incluida la goma xantana, azúcares, celulósicos, como, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polisorbato-80, alginato sódico, monolaurato de sorbitán polietoxilado, monolaurato de sorbitán polietoxilado, povidona y similares.
Los "tensioactivos" incluyen compuestos tales como lauril sulfato sódico, docusato sódico, Tween 60 u 80, triacetina, TPGS de vitamina E, monooleato de sorbitán, monooleato de sorbitán polioxietilenado, polisorbatos, polaxómeros, sales biliares, monoestearato de glicerilo, copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno, por ejemplo, Pluronic® (BASF), y similares. Algunos otros tensioactivos incluyen glicéridos de ácidos grasos polioxietilenados y aceites vegetales, por ejemplo, aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado (60); y alquiléteres polioxietilenados y alquilfeniléteres, por ejemplo, octoxinol 10, octoxinol 40. En algunas realizaciones, se incluyen tensioactivos para mejorar la estabilidad física o para otros fines.
Los "agentes potenciadores de la viscosidad" incluyen, por ejemplo, metilcelulosa, goma xantana, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, estearato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, carbómero, alcohol polivinílico, alginatos, acacia, quitosanos y combinaciones de los mismos.
Los "agentes humectantes" incluyen compuestos como ácido oleico, monoestearato de glicerilo, monooleato de sorbitán, monolaurato de sorbitán, oleato de trietanolamina, monooleato de sorbitán polioxietilenado, monolaurato de sorbitán polioxietilenado, docusato de sodio, oleato de sodio, lauril sulfato de sodio, docusato de sodio, triacetina, Tween 80, TPGS de vitamina E, sales de amonio y similares.
Formas de dosificación
Las composiciones o combinaciones descritas en el presente documento pueden formularse para su administración a un sujeto a través de cualquier medio convencional, incluidas, pero no limitadas a, las vías de administración oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea o intramuscular), bucal, intranasal, rectal o transdérmica. La composición puede formularse para su administración en una forma de dosificación combinada. La composición puede formularse para su administración en formas de dosificación separadas.
Además, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, que incluyen Trapidil y un agente terapéutico adicional se formulan en cualquier forma de dosificación adecuada, incluidas, pero no limitadas a, dispersiones orales acuosas, líquidos, geles, jarabes, elixires, lechadas, suspensiones y similares, para la ingestión oral por un paciente a tratar, formas de dosificación oral sólidas, aerosoles, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, formulaciones efervescentes, formulaciones liofilizadas, tabletas, polvos, píldoras, grageas, cápsulas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación pulsátil, formulaciones en multipartículas y formulaciones mixtas de liberación inmediata y liberación controlada.
Las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse mezclando uno o más excipientes sólidos con uno o más de los compuestos aquí descritos, moliendo opcionalmente la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, tras añadir auxiliares adecuados, si se desea, para obtener tabletas o núcleos de grageas. Entre los excipientes adecuados se incluyen, por ejemplo, cargas como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparados de celulosa como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica; u otros como: polivinilpirrolidona (PVP o povidona) o fosfato cálcico. Si se desea, pueden añadirse agentes desintegrantes, como la croscarmelosa sódica reticulada, la polivinilpirrolidona, el agar o el ácido algínico o una sal del mismo, como el alginato sódico.
Los núcleos de grageas están provistos de recubrimientos adecuados. Para ello, se utilizan soluciones concentradas de azúcar, que opcionalmente contienen goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Se añaden colorantes o pigmentos a las tabletas o recubrimientos de grageas para su identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuestos activos.
Los preparados farmacéuticos que se utilizan por vía oral incluyen cápsulas de gelatina con cierre a presión, así como cápsulas blandas y selladas de gelatina y un plastificante, como glicerol o sorbitol. Las cápsulas autoadhesivas pueden contener los ingredientes activos mezclados con agentes de relleno tal como lactosa, aglutinantes como almidón y/o lubricantes como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, pueden añadirse estabilizantes. Todas las formulaciones para administración oral deben estar en dosis adecuadas para dicha administración.
Las formas farmacéuticas sólidas divulgadas en este documento pueden presentarse en forma de tableta (incluyendo tableta de suspensión, tableta de disolución rápida, tableta de desintegración rápida, tableta efervescente o capsuleta), píldora, polvo (incluyendo polvo envasado estéril, polvo dispensable o polvo efervescente), cápsula (incluyendo cápsulas blandas o duras, por ejemplo, cápsulas de gelatina de origen animal o HPMC de origen vegetal, o "cápsulas para espolvorear"), dispersión sólida, solución sólida, forma de dosificación bioerosionable, formulaciones de liberación controlada, formas farmacéuticas de liberación pulsátil, formas farmacéuticas de multipartículas, pellas, gránulos o un aerosol. La formulación farmacéutica puede ser en forma de polvo.
La formulación farmacéutica puede presentarse en forma de tableta, incluida, pero no limitada a, una tableta de fusión rápida. Además, las formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden administrarse como una cápsula única o en forma de dosificación de múltiples cápsulas. La formulación farmacéutica puede administrarse en dos, tres o cuatro cápsulas o tabletas.
Las formas de dosificación sólidas, por ejemplo, tabletas, tabletas efervescentes y cápsulas, pueden prepararse mezclando partículas de Trapidil y/o un agente terapéutico adicional, con uno o más excipientes farmacéuticos para formar una composición de mezcla a granel. Cuando se hace referencia a estas composiciones de mezcla a granel como homogéneas, se quiere decir que las partículas de Trapidil y/o un agente terapéutico adicional se dispersan uniformemente por toda la composición, de modo que ésta puede subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitarias igualmente eficaces, como tabletas, píldoras y cápsulas. Las dosis unitarias individuales también pueden incluir recubrimientos en película, que se desintegran al ingerirse por vía oral o al entrar en contacto con el diluyente. Estas formulaciones pueden fabricarse mediante técnicas farmacológicas convencionales.
Las técnicas farmacológicas convencionales incluyen, por ejemplo, uno o una combinación de métodos: (1) mezcla seca, (2) compresión directa, (3) molienda, (4) granulación seca o no acuosa, (5) granulación húmeda, o (6) fusión. Véase, por ejemplo Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986). Otros métodos incluyen, por ejemplo, secado por aspersión, recubrimiento sobre placa, granulación fundida, granulación, secado por aspersión en lecho fluidizado o el recubrimiento (por ejemplo, el recubrimiento Wurster), el recubrimiento tangencial, aspersión superior, la formación de tabletas, extrusión y similares.
En algunos casos, las formas farmacéuticas de dosificación sólida descritas en el presente documento incluyen un compuesto descrito en el presente documento y uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables, como un portador compatible, aglutinante, agente de llenado, agente de suspensión, agente aromatizante, agente edulcorante, agente desintegrador, agente dispersante, tensioactivo, lubricante, colorante, diluyente, solubilizante, agente humectante, plastificante, estabilizante, potenciador de la penetración, agente humectante, agente antiespumante, antioxidante, conservante, o una o más combinaciones de los mismos. En otros aspectos, utilizando procedimientos de recubrimiento estándar, como los descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000), se proporciona un recubrimiento en película alrededor de la formulación de Trapidil y/o un agente terapéutico adicional. Algunas o todas las partículas de Trapidil y/o un agente terapéutico adicional pueden no estar microencapsuladas y estar sin recubrimiento.
Los portadores adecuados para uso en las formas de dosificación sólidas descritas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, acacia, gelatina, dióxido de silicio coloidal, glicerofosfato de calcio, lactato de calcio, maltodextrina, glicerina, silicato de magnesio, caseinato de sodio, lecitina de soja, cloruro de sodio, fosfato tricálcico, fosfato dipotásico, estearoil lactilato sódico, carragenina, monoglicéridos, diglicéridos, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa, acetato estearato de hidroxipropilmetilcelulosa, sacarosa, celulosa microcristalina, lactosa, manitol y similares.
Los agentes de relleno adecuados para uso en las formas de dosificación sólidas descritas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, lactosa, carbonato cálcico, fosfato cálcico, fosfato cálcico dibásico, sulfato cálcico, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextrosa, dextratos, dextrano, almidones, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, estearato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), sacarosa, xilitol, lactitol, manitol, sorbitol, cloruro sódico, polietilenglicol y similares.
Para liberar el compuesto de Trapidil y/o un agente terapéutico adicional, a partir de una matriz de forma de dosificación sólida de la manera más eficiente posible, a menudo se utilizan desintegrantes en la formulación, especialmente cuando las formas de dosificación se comprimen con aglutinante. Los desintegrantes ayudan a romper la matriz de la forma farmacéutica por hinchazón o acción capilar cuando la forma farmacéutica absorbe humedad. Los desintegrantes adecuados para uso en las formas farmacéuticas sólidas descritas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, almidón natural como almidón de maíz o almidón de patata, un almidón pregelatinizado como National 1551 o Amijel®, o almidón glicolato de sodio como Promogel® o Explotab®, una celulosa como un producto de madera, celulosa cristalina de metilo, por ejemplo, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia®, y Solka-Floc®, metilcelulosa, croscarmelosa, o una celulosa reticulada, como la carboximetilcelulosa sódica reticulada (Ac-Di-Sol®), carboximetilcelulosa reticulada, o croscarmelosa reticulada, un almidón reticulado como el almidón glicolato sódico, un polímero reticulado como la crospovidona, una polivinilpirrolidona reticulada, un alginato como el ácido algínico o una sal del ácido algínico como el alginato sódico, una arcilla como Veegum® HV (silicato de magnesio y aluminio), una goma como agar, guar, garrofín, Karaya, pectina, o tragacanto, almidón glicolato sódico, bentonita, una esponja natural, un tensioactivo, una resina como una resina de intercambio catiónico, pulpa de cítricos, lauril sulfato sódico, lauril sulfato sódico en combinación almidón, y similares.
Los aglutinantes confieren cohesividad a las formulaciones de dosificación oral sólida: para la formulación de cápsulas rellenas de polvo, ayudan a la formación de tapones que pueden rellenarse en cápsulas de cubierta blanda o dura, y para la formulación de tabletas, garantizan que la tableta permanezca intacta tras la compresión y ayudan a asegurar la uniformidad de la mezcla antes de un paso de compresión o relleno. Los materiales adecuados para uso como aglutinantes en las formas farmacéuticas sólidas descritas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, carboximetilcelulosa, metilcelulosa (por ejemplo, Methocel®), hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, Hypromellose USP Pharmacoat-603, estearato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (Aqoate HS-LF y HS), hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, Klucel®), etilcelulosa (por ejemplo, Ethocel®), y celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®), dextrosa microcristalina, amilosa, silicato de aluminio y magnesio, ácidos polisacáridos, bentonitas, gelatina, copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo, crospovidona, povidona, almidón, almidón pregelatinizado, tragacanto, dextrina, un azúcar, como la sacarosa (por ejemplo, Dipac®), glucosa, dextrosa, melaza, manitol, sorbitol, xilitol (por ejemplo, Xylitab®), lactosa, una goma natural o sintética como acacia, tragacanto, goma ghatti, mucílago de cáscaras de isapol, almidón, polivinilpirrolidona (por ejemplo, Povidone® CL, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL-10, y Povidone® K-12), arabogalactano de alerce, Veegum®, polietilenglicol, ceras, alginato sódico y similares.
En general, se utilizan niveles de aglutinante del 20-70% en formulaciones de cápsulas de gelatina rellenas de polvo. El nivel de uso del aglutinante en las formulaciones de tabletas varía según se trate de compresión directa, granulación húmeda, compactación con rodillo o uso de otros excipientes como cargas que pueden actuar como aglutinantes moderados. Los formuladores expertos en la técnica pueden determinar el nivel de aglutinante para las formulaciones, pero es habitual un nivel de uso de aglutinante de hasta el 70% en las formulaciones de tabletas.
Los lubricantes o deslizantes adecuados para uso en las formas de dosificación sólidas descritas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, ácido esteárico, hidróxido de calcio, talco, almidón de maíz, estearil fumerato de sodio, sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como aluminio, calcio, magnesio, zinc, ácido esteárico, estearatos de sodio, estearato de magnesio, estearato de zinc, ceras, Stearowet®, ácido bórico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico, leucina, un polietilenglicol o un metoxipolietilenglicol como Carbowax™, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, propilenglicol, oleato sódico, behenato de glicerilo, palmitostearato de glicerilo, benzoato de glicerilo, lauril sulfato de magnesio o de sodio, y similares.
Los diluyentes adecuados para uso en las formas de dosificación sólidas descritas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, azúcares (incluyendo lactosa, sacarosa y dextrosa), polisacáridos (incluyendo dextratos y maltodextrina), polioles (incluyendo manitol, xilitol y sorbitol), ciclodextrinas y similares.
El término "diluyente no soluble en agua" representa compuestos típicamente utilizados en la formulación de productos farmacéuticos, tales como fosfato de calcio, sulfato de calcio, almidones, almidones modificados y celulosa microcristalina, y microcelulosa (por ejemplo, con una densidad de aproximadamente 0.45g/cm3, por ejemplo Avicel, celulosa en polvo), y talco.
Los agentes humectantes adecuados para uso en las formas de dosificación sólidas descritas en el presente documento incluyen, por ejemplo, ácido oleico, monoestearato de glicerilo, monooleato de sorbitán, monolaurato de sorbitán, oleato de trietanolamina, monooleato de sorbitán polioxietilenado, monolaurato de sorbitán polioxietilenado, compuestos de amonio cuaternario (por ejemplo, Polyquat 10®), oleato de sodio, lauril sulfato de sodio, estearato de magnesio, docusato de sodio, triacetina, TPGS de vitamina E y similares.
Los tensioactivos adecuados para uso en las formas de dosificación sólidas descritas en el presente documento incluyen, por ejemplo, lauril sulfato sódico, monooleato de sorbitán, monooleato de sorbitán polioxietilenado, polisorbatos, polaxómeros, sales biliares, monoestearato de glicerilo, copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno, por ejemplo, Pluronic® (BASF), y similares.
Agentes de suspensión adecuados para uso en las formas de dosificación sólidas descritas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, polivinilpirrolidona, por ejemplo, polivinilpirrolidona K12, polivinilpirrolidona K17, polivinilpirrolidona K25, o polivinilpirrolidona K30, polietilenglicol, por ejemplo, el polietilenglicol puede tener un peso molecular de aproximadamente 300 a aproximadamente 6000, o de aproximadamente 3350 a aproximadamente 4000, o de aproximadamente 7000 a aproximadamente 5400, copolímero de pirrolidona de vinilo/acetato de vinilo (S630), carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polisorbato-80, hidroxietilcelulosa, alginato de sodio, gomas, como, por ejemplo, goma tragacanto y goma acacia, goma guar, xantanos, incluida la goma xantana, azúcares, celulósicos, como, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polisorbato-80, alginato sódico, monolaurato de sorbitán polietoxilado, monolaurato de sorbitán polietoxilado, povidona y similares.
Los antioxidantes adecuados para uso en las formas de dosificación sólidas descritas en el presente documento incluyen, por ejemplo, hidroxitolueno butilado (BHT), ascorbato sódico y tocoferol.
Debe apreciarse que existe un considerable solapamiento entre los aditivos utilizados en las formas de dosificación sólidas descritas en el presente documento. Por lo tanto, los aditivos enumerados anteriormente deben tomarse como meros ejemplos, y no como limitaciones, de los tipos de aditivos que pueden incluirse en las formas farmacéuticas sólidas descritas en el presente documento. Las cantidades de estos aditivos pueden determinarse fácilmente por un experto en la técnica, de acuerdo con las propiedades particulares deseadas.
Una o más capas de la formulación farmacéutica pueden plastificarse. Ilustrativamente, un plastificante es generalmente un sólido o líquido de alto punto de ebullición. Pueden añadirse plastificantes adecuados desde aproximadamente el 0.01% hasta aproximadamente el 50% en peso (p/p) de la composición de recubrimiento. Los plastificantes incluyen, pero no se limitan a, ftalato de dietilo, ésteres de citrato, polietilenglicol, glicerol, glicéridos acetilados, triacetina, polipropilenglicol, polietilenglicol, citrato de trietilo, sebacato de dibutilo, ácido esteárico, estearol, estearato y aceite de ricino.
Las tabletas comprimidas son formas farmacéuticas sólidas preparadas compactando la mezcla a granel de las formulaciones descritas anteriormente. Las tabletas comprimidas que están diseñadas para disolverse en la boca pueden incluir uno o más agentes saborizantes. Las tabletas comprimidas pueden incluir una película que rodea la tableta comprimida final.
El recubrimiento en película puede proporcionar una liberación retardada de Trapidil y/o un agente terapéutico adicional, a partir de la formulación. El recubrimiento en película puede ayudar al cumplimiento del paciente (por ejemplo, recubrimientos Opadry® o recubrimiento de azúcar). Los recubrimientos en película que incluyen Opadry® varían de aproximadamente 1% a aproximadamente 3% del peso de la tableta. Las tabletas comprimidas pueden incluir uno o más excipientes.
Se prepara una cápsula, por ejemplo, colocando la mezcla a granel de la formulación de Trapidil y/o un agente terapéutico adicional, descrito anteriormente, dentro de una cápsula.
Las formulaciones (suspensiones y soluciones no acuosas) pueden colocarse en una cápsula de gelatina blanda.
Las formulaciones pueden colocarse en cápsulas de gelatina estándar o en cápsulas sin gelatina, como las cápsulas que contienen HPMC. La formulación puede introducirse en una cápsula para espolvorear, en la que la cápsula puede tragarse entera o abrirse y espolvorear el contenido sobre los alimentos antes de comerlos. La dosis terapéutica puede dividirse en varias cápsulas (por ejemplo, dos, tres o cuatro). La dosis completa de la formulación puede administrarse en forma de cápsula.
Las partículas de Trapidil y/o un agente terapéutico adicional, y uno o más excipientes pueden mezclarse y comprimirse en una masa, tal como una tableta, que tenga una dureza suficiente para proporcionar una composición farmacéutica que se desintegre sustancialmente en menos de aproximadamente 30 minutos, menos de aproximadamente 35 minutos, menos de aproximadamente 40 minutos, menos de aproximadamente 45 minutos, menos de aproximadamente 50 minutos, menos de aproximadamente 55 minutos o menos de aproximadamente 60 minutos, después de la administración oral, liberando así la formulación en el fluido gastrointestinal.
Las formas de dosificación pueden incluir formulaciones microencapsuladas.
Uno o más de otros materiales compatibles pueden estar presentes en el material de microencapsulación. Los materiales de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, modificadores del pH, facilitadores de la erosión, agentes antiespumantes, antioxidantes, agentes saborizantes y materiales portadores como aglutinantes, agentes de suspensión, agentes de desintegración, agentes de relleno, tensioactivos, solubilizantes, estabilizantes, lubricantes, agentes humectantes y diluyentes.
Los materiales útiles para la microencapsulación aquí descrita incluyen materiales compatibles con Trapidil y/o un agente terapéutico adicional, que aíslan suficientemente el compuesto de cualquiera de Trapidil o un agente terapéutico adicional, de otros excipientes no compatibles. Los materiales compatibles con los compuestos de cualquiera de Trapidil o un agente terapéutico adicional, son aquellos que retrasan la liberación de los compuestos de cualquiera de Trapidil o un agente terapéutico adicional,in vivo.
Los materiales de microencapsulación de ejemplo útiles para retrasar la liberación de las formulaciones que incluyen los compuestos descritos en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, éteres de hidroxipropilcelulosa (HPC) como Klucel® o Nisso HPC, éteres de hidroxipropilcelulosa con sustitución baja (L-HPC), éteres de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) como Seppifilm-LC, Pharmacoat®, Metolose SR, Methocel®-E, Opadry YS, PrimaFlo, Benecel MP824 y Benecel MP843, polímeros de metilcelulosa como Methocel®-A, estearato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa Aqoat (HF-LS, HF-LG,HF-MS) y Metolose®, etilcelulosas (EC) y sus mezclas como E461, Ethocel®, Aqualon®-EC, Surelease®, alcohol polivinílico (PVA) como Opadry AMB, hidroxietilcelulosas como Natrosol®, carboximetilcelulosas y sales de carboximetilcelulosas (CMC) como Aqualon®-CMC, copolímeros de alcohol polivinílico y polietilenglicol como Kollicoat IR®, monoglicéridos (Myverol), triglicéridos (KLX), polietilenglicoles, almidón alimentario modificado, polímeros acrílicos y mezclas de polímeros acrílicos con éteres de celulosa tales como Eudragit® EPO, Eudragit® L30D-55, Eudragit® FS 30D Eudragit® L100-55, Eudragit® L100, Eudragit® S100, Eudragit® RD100, Eudragit® E 100, Eudragit® L12.5, Eudragit® S 12.5, Eudragit® NE30D, y Eudragit® NE 40D, ftalato de acetato de celulosa, sepifilms tales como mezclas de HPMC y ácido esteárico, ciclodextrinas y mezclas de estos materiales.
En el material de microencapsulación se incorporan plastificantes como polietilenglicoles, por ejemplo, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350 y P<e>G 800, ácido esteárico, propilenglicol, ácido oleico y triacetina. El material microencapsulante útil para retrasar la liberación de las composiciones farmacéuticas puede proceder de la USP o del National Formulary (NF). El material de microencapsulación puede ser Klucel. El material de microencapsulación puede ser metocel.
Los compuestos microencapsulados de cualquiera de Trapidil o un agente terapéutico adicional pueden formularse mediante métodos conocidos por un experto en la técnica. Dichos métodos conocidos incluyen, por ejemplo, procesos de secado por aspersión, procesos de disco giratorio-solvente, procesos de fusión en caliente, métodos de enfriamiento por aspersión, lecho fluidizado, deposición electrostática, extrusión centrífuga, separación por suspensión rotacional, polimerización en la interfaz líquido-gas o sólido-gas, extrusión a presión o baño de extracción de disolvente por aspersión. Además de éstas, también podrían utilizarse varias técnicas químicas, por ejemplo, la coacervación compleja, la evaporación de disolventes, la incompatibilidad polímero-polímero, la polimerización interfacial en medios líquidos, la polimerización in situ, el secado en líquido y la desolvatación en medios líquidos. Además, también pueden utilizarse otros métodos como la compactación por rodillos, la extrusión/esferonización, la coacervación o el recubrimiento con nanopartículas.
Las formulaciones de dosificación sólida de los compuestos de cualquiera de Trapidil y/o un agente terapéutico adicional, pueden plastificarse (recubrirse) con una o más capas. Ilustrativamente, un plastificante es generalmente un sólido o líquido de alto punto de ebullición. Pueden añadirse plastificantes adecuados desde aproximadamente el 0.01% hasta aproximadamente el 50% en peso (p/p) de la composición de recubrimiento. Los plastificantes incluyen, pero no se limitan a, ftalato de dietilo, ésteres de citrato, polietilenglicol, glicerol, glicéridos acetilados, triacetina, polipropilenglicol, polietilenglicol, citrato de trietilo, sebacato de dibutilo, ácido esteárico, estearol, estearato y aceite de ricino.
Un polvo que incluye las formulaciones con un compuesto de cualquiera de Trapidil y/o un agente terapéutico adicional, descrito aquí, puede formularse para incluir uno o más excipientes farmacéuticos y sabores. Dicho polvo puede prepararse, por ejemplo, mezclando la formulación y los excipientes farmacéuticos opcionales para formar una composición de mezcla a granel.
Puede incluirse un agente de suspensión y/o un agente humectante. Esta mezcla a granel se subdivide uniformemente en envases de dosis unitaria o unidades de envasado multidosis.
También se preparan polvos efervescentes de acuerdo con la presente divulgación. Las sales efervescentes se han utilizado para dispersar medicamentos en agua para su administración oral. Las sales efervescentes son gránulos o polvos gruesos que contienen un agente medicinal en una mezcla seca, generalmente compuesta por bicarbonato sódico, ácido cítrico y/o ácido tartárico. Cuando las sales de las composiciones descritas en el presente documento se añaden al agua, los ácidos y la base reaccionan para liberar gas carbónico, provocando así la "efervescencia" Ejemplos de sales efervescentes incluyen, por ejemplo, los siguientes ingredientes: bicarbonato sódico o una mezcla de bicarbonato sódico y carbonato sódico, ácido cítrico y/o ácido tartárico. En lugar de la combinación de bicarbonato sódico y ácidos cítrico y tartárico puede utilizarse cualquier combinación ácido-base que dé lugar a la liberación de dióxido de carbono, siempre que los ingredientes sean adecuados para uso farmacéutico y den lugar a un pH de aproximadamente 6.0 o superior.
Las formas de dosificación sólidas descritas en el presente documento pueden formularse como formas de dosificación oral de liberación retardada con recubrimiento entérico, es decir, como una forma de dosificación oral de una composición farmacéutica como la descrita en el presente documento que utiliza un recubrimiento entéri
El término "liberación retardada", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a la administración de modo que la liberación pueda lograrse en alguna ubicación generalmente predecible en el tracto intestinal más distal a la que se habría logrado si no hubiera habido alteraciones en la liberación retardada.
El método para retrasar la liberación puede ser el recubrimiento. Cualquier recubrimiento debe aplicarse con un espesor suficiente para que todo el recubrimiento no se disuelva en los fluidos gastrointestinales a un pH inferior a aproximadamente 5, pero sí se disuelva a un pH de aproximadamente 5 y superior. Se espera que cualquier polímero aniónico que presente un perfil de solubilidad dependiente del pH pueda utilizarse como recubrimiento entérico en los métodos y composiciones descritos en el presente documento para lograr la administración en el tracto gastrointestinal inferior.
Los polímeros aquí descritos pueden ser polímeros carboxílicos aniónicos.
Los polímeros y mezclas compatibles de los mismos, y algunas de sus propiedades, pueden incluir, pero no se limitan a:
Goma laca, también llamada laca purificada, producto refinado obtenido a partir de la secreción resinosa de un insecto. Este recubrimiento se disuelve en medios de pH >7;
Polímeros acrílicos. El rendimiento de los polímeros acrílicos (principalmente su solubilidad en fluidos biológicos) puede variar con base en el grado y el tipo de sustitución. Ejemplos de polímeros acrílicos adecuados incluyen copolímeros de ácido metacrílico y copolímeros de metacrilato de amonio. Las series E, L, S, RL, RS y NE de Eudragit (Rohm Pharma) están disponibles como solubilizados en disolvente orgánico, dispersión acuosa o polvos secos. Las series RL, Ne y RS de Eudragit son insolubles en el tracto gastrointestinal pero son permeables y se utilizan principalmente para el direccionamiento colónico. La serie E de Eudragit se disuelve en el estómago. Las series L, L-30D y S de Eudragit son insolubles en el estómago y se disuelven en el intestino;
Derivados de la celulosa. Ejemplos de derivados de celulosa adecuados son: etilcelulosa; mezclas de reacción de ésteres parciales de acetato de celulosa con anhídrido Itálico. El rendimiento puede variar con base en el grado y el tipo de sustitución. El ftalato de acetato de celulosa (CAP) se disuelve en pH >6. Aquateric (FMC) es un sistema de base acuosa y es un psuedolatex CAP secado por aspersión con partículas <1 pm. Otros componentes de Aquateric pueden ser plurónicos, Tweens y monoglicéridos acetilados. Otros derivados de la celulosa adecuados son: acetato trimelitado de celulosa (Eastman); metilcelulosa (Pharmacoat, Methocel); ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP); succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCS); y succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, AQOAT (Shin Etsu)). El rendimiento puede variar con base en el grado y el tipo de sustitución. Por ejemplo, HPMCP tal como los grados HP-50, HP-55, HP-55S, HP-55F son adecuados. El rendimiento puede variar con base en el grado y el tipo de sustitución. Por ejemplo, los grados adecuados de succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa incluyen, pero no se limitan a, AS-LG (LF), que se disuelve a pH 5, AS-MG (MF), que se disuelve a pH 5.5, y AS-HG (HF), que se disuelve a pH más alto. Estos polímeros se ofrecen en gránulos o en polvos finos para dispersiones acuosas; ftalato de polivinilo acetato (PVAP). El PVAP se disuelve en pH >5, y es mucho menos permeable al vapor de agua y a los fluidos gástricos.
El recubrimiento puede contener, y normalmente contiene, un plastificante y posiblemente otros excipientes de recubrimiento como colorantes, talco y/o estearato de magnesio, que son bien conocidos en la técnica. Entre los plastificantes adecuados se encuentran el citrato de trietilo (Citroflex 2), la triacetina (triacetato de glicerilo), el citrato de trietilo acetilado (Citroflec A2), Carbowax 400 (polietilenglicol 400), el ftalato de dietilo, el citrato de tributilo, los monoglicéridos acetilados, el glicerol, los ésteres de ácidos grasos, el propilenglicol y el ftalato de dibutilo. En particular, los polímeros acrílicos carboxílicos aniónicos usualmente contienen 10-25% en peso de un plastificante, especialmente ftalato de dibutilo, polietilenglicol, citrato de trietilo y triacetina. Para aplicar los recubrimientos se emplean técnicas convencionales, como la pulverización o el recubrimiento sobre placa. El grosor del recubrimiento debe ser suficiente para garantizar que la forma farmacéutica oral permanezca intacta hasta alcanzar el lugar deseado de administración tópica en el tracto intestinal.
Se pueden añadir colorantes, antiadherentes, surfactantes, agentes antiespumantes y lubricantes (por ejemplo, cera de carnauba o PEG) a los recubrimientos además de plastificantes para solubilizar o dispersar el material de recubrimiento y para mejorar el rendimiento del recubrimiento y el producto recubierto.
Las formulaciones descritas en el presente documento, que incluyen Trapidil y/o un agente terapéutico adicional, pueden administrarse utilizando una forma de dosificación pulsátil. Una forma de dosificación pulsátil es capaz de proporcionar uno o más impulsos de liberación inmediata en puntos temporales predeterminados tras un tiempo de retardo controlado o en sitios específicos. Muchos otros tipos de sistemas de liberación controlada conocidos por los expertos en la técnica son adecuados para uso con las formulaciones descritas en el presente documento. Ejemplos de tales sistemas de administración incluyen, por ejemplo, sistemas basados en polímeros, como los ácidos poliláctico y poliglicólico, los polianhídridos y la policaprolactona; matrices porosas, sistemas no basados en polímeros que son lípidos, incluidos los esteroles, como el colesterol, los ésteres de colesterol y los ácidos grasos, o grasas neutras, como los mono-, di- y triglicéridos; sistemas de liberación de hidrogeles; sistemas silásticos; sistemas basados en péptidos; recubrimientos de cera, formas de dosificación bioerodibles, tabletas comprimidas que utilizan aglutinantes convencionales y similares. Véase, por ejemplo Liberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms, 2 Ed., Vol. 1, pp. 209-214 (1990); Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 751-753 (2002); Pat. U.S. Nos. 4,327,725, 4,624,848, 4,968,509, 5,461,140, 5,456,923, 5,516,527, 5,622,721, 5,686,105, 5,700,410, 5,977,175, 6,465,014 y 6,932,983.
Las formulaciones farmacéuticas pueden incluir partículas de Trapidil y/o un agente terapéutico adicional, descrito en el presente documento y al menos un agente dispersante o agente de suspensión para la administración oral a un sujeto. Las formulaciones pueden ser un polvo y/o gránulos para suspensión, y al mezclarlos con agua, se obtiene una suspensión sustancialmente uniforme.
Las formas de dosificación de formulación líquida para administración oral pueden ser suspensiones acuosas seleccionadas del grupo que incluye, pero no se limita a, dispersiones orales acuosas farmacéuticamente aceptables, emulsiones, soluciones, elixires, geles y jarabes. Véase, por ejemplo Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 754-757 (2002). Además, las formas farmacéuticas líquidas pueden incluir aditivos, tales como: (a) agentes desintegrantes; (b) agentes dispersantes; (c) agentes humectantes; (d) al menos un conservante, (e) agentes mejoradores de la viscosidad, (f) al menos un agente edulcorante, y (g) al menos un agente saborizante. En algunas realizaciones, las dispersiones acuosas pueden incluir además un inhibidor cristalino.
Las suspensiones y dispersiones acuosas descritas en el presente documento pueden permanecer en un estado homogéneo, tal como se define en The USP Pharmacists' Pharmacopeia (edición de 2005, capítulo 905), durante al menos 4 horas. La homogeneidad debe determinarse mediante un método de muestreo coherente con respecto a la determinación de la homogeneidad de toda la composición. En una realización, una suspensión acuosa puede resuspenderse en una suspensión homogénea mediante agitación física que dure menos de 1 minuto. En otra realización, una suspensión acuosa puede resuspenderse en una suspensión homogénea mediante agitación física que dure menos de 45 segundos. Una suspensión acuosa puede resuspenderse en una suspensión homogénea mediante agitación física de menos de 30 segundos. Puede no ser necesaria la agitación para mantener una dispersión acuosa homogénea.
Ejemplos de agentes desintegrantes para uso en las suspensiones y dispersiones acuosas incluyen, pero no se limitan a, un almidón, por ejemplo, un almidón natural como almidón de maíz o almidón de patata, un almidón pregelatinizado como National 1551 o Amijel®, o almidón glicolato de sodio como Promogel® o Explotab®; una celulosa como un producto de madera, celulosa metilcristalina, por ejemplo, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia®, y Solka-Floc®, metilcelulosa, croscarmelosa, o una celulosa reticulada, como la carboximetilcelulosa sódica reticulada (Ac-Di-Sol®), la carboximetilcelulosa reticulada o la croscarmelosa reticulada; un almidón reticulado, como el glicolato sódico de almidón; un polímero reticulado, como la crospovidona una polivinilpirrolidona reticulada; un alginato como el ácido algínico o una sal del ácido algínico como el alginato sódico; una arcilla como Veegum® HV (silicato de magnesio y aluminio); una goma como agar, guar, garrofín, karaya, pectina o tragacanto; almidón glicolato sódico; bentonita; una esponja natural; un tensioactivo; una resina como una resina de intercambio catiónico; pulpa de cítricos; lauril sulfato sódico; lauril sulfato sódico en combinación con almidón; y similares.
Los agentes dispersantes adecuados para las suspensiones y dispersiones acuosas descritas en el presente documento son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, polímeros hidrófilos, electrolitos, Tween ® 60 u 80, PEG, polivinilpirrolidona (PVP; conocido comercialmente como Plasdone®), y los agentes dispersantes a base de carbohidratos tales como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa y éteres de hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, HPC, HPC-SL y HPC-L), hidroxipropilmetilcelulosa y éteres de hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M y HPMC K100M), carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, estearato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, silicato de aluminio y magnesio, trietanolamina, alcohol polivinílico (PVA), copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo (Plasdone®, por ejemplo, S-630), polímero de 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol con óxido de etileno y formaldehído (también conocido como tyloxapol), poloxámeros (por ejemplo, PluronicsF68®, F88® y F108®, que son copolímeros en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno); y poloxaminas (por ejemplo, Tetronic 908®, también conocida como Poloxamine 908®, que es un copolímero en bloque tetrafuncional derivado de la adición secuencial de óxido de propileno y óxido de etileno a etilendiamina (BASF Corporation, Parsippany, N.J.)). El agente dispersante puede seleccionarse de un grupo que no comprenda uno de los siguientes agentes: polímeros hidrófilos; electrolitos; Tween ® 60 u 80; PEG; polivinilpirrolidona (PVP); hidroxipropilcelulosa y éteres de hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, HPC, HPC-SL y HPC-L); hidroxipropilmetilcelulosa y éteres de hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M, HPMC K100M y Pharmacoat® USP 2910 (Shin-Etsu)); carboximetilcelulosa sódica; metilcelulosa; hidroxietilcelulosa; ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa; estearato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa; celulosa no cristalina; silicato de magnesio y aluminio; trietanolamina; alcohol polivinílico (PVA); polímero de 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol con óxido de etileno y formaldehído; poloxámeros (por ejemplo, Pluronics F68®, F88® y F108®, que son copolímeros en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno); o poloxaminas (por ejemplo, Tetronic 908®, también conocida como Poloxamine 908®).
Los agentes humectantes adecuados para las suspensiones y dispersiones acuosas descritas en el presente documento son conocidos en la técnica e incluyen, pero no se limitan a, alcohol cetílico, monoestearato de glicerol, ésteres de ácidos grasos de sorbitán polioxietilenados (por ejemplo, los Tweens® disponibles comercialmente, como por ejemplo, Tween 20® y Tween 80® (ICI Specialty Chemicals)), y polietilenglicoles (por ejemplo, Carbowaxs 3350® y 1450®, y Carbopol 934® (Union Carbide)), ácido oleico, monoestearato de glicerilo, monooleato de sorbitán, monolaurato de sorbitán, oleato de trietanolamina, monooleato de sorbitán polioxietilenado, monolaurato de sorbitán polioxietilenado, oleato de sodio, lauril sulfato de sodio, docusato de sodio, triacetina, TPGS de vitamina E, taurocolato de sodio, simeticona, fosfotidilcolina y similares.
Los conservantes adecuados para las suspensiones o dispersiones acuosas descritas en el presente documento incluyen, por ejemplo, sorbato potásico, parabenos (por ejemplo, metilparabeno y propilparabeno), ácido benzoico y sus sales, otros ésteres del ácido parahidroxibenzoico como butilparabeno, alcoholes como alcohol etílico o alcohol bencílico, compuestos fenólicos como fenol, o compuestos cuaternarios como cloruro de benzalconio. Los conservantes, tal como se utilizan aquí, se incorporan a la forma farmacéutica en una concentración suficiente para inhibir el crecimiento microbiano.
Los agentes adecuados para aumentar la viscosidad de las suspensiones o dispersiones acuosas descritas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, metilcelulosa, goma xantana, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, Plasdon® S-630, carbómero, alcohol polivinílico, alginatos, acacia, quitosanos y combinaciones de los mismos. La concentración del agente mejorador de la viscosidad dependerá del agente seleccionado y de la viscosidad deseada.
Ejemplos de agentes edulcorantes adecuados para las suspensiones o dispersiones acuosas descritas en el presente documento incluyen, por ejemplo, jarabe de acacia, acesulfamo K, alitamo, anís, manzana, aspartamo, plátano, crema bávara, bayas, grosella negra, caramelo de mantequilla, citrato de calcio, alcanfor, caramelo, cereza, crema de cereza, chocolate, canela, chicle, cítricos, ponche de cítricos, crema de cítricos, algodón de azúcar, cacao, cola, cereza fresca, cítricos frescos, ciclamato, cilamato, dextrosa, eucalipto, eugenol, fructosa, ponche de frutas, jengibre, glicirretinato, jarabe de glicirrita (regaliz), uva, pomelo, miel, isomalt, limón, lima, crema de limón, glicirricinato monoamónico (MagnaSweet®), maltol, manitol, arce, malvavisco, mentol, crema de menta, mezcla de bayas, neohesperidina DC, neotamo, naranja, pera, melocotón, menta, crema de menta, Prosweet® en polvo, frambuesa, cerveza de raíz, ron, sacarina, safrol, sorbitol, menta verde, crema de menta verde, fresa, crema de fresa, estevia, sucralosa, sacarosa, sacarina sódica, sacarina, aspartamo, acesulfamo potásico, manitol, talina, sucralosa, sorbitol, crema suiza, tagatosa, mandarina, taumatina, tutti fruitti, vainilla, nuez, sandía, cereza silvestre, gaulteria, xilitol, o cualquier combinación de estos ingredientes saborizantes, por ejemplo, anís-mentol, cereza-anís, canela-naranja, cereza-canela, chocolate-menta, miel-limón, lima-limón, limón-menta, mentol-eucalipto, naranja-crema, vainilla-menta, y sus mezclas. La dispersión líquida acuosa puede comprender un agente edulcorante o aromatizante en una concentración que oscila entre aproximadamente el 0.001% y aproximadamente el 1.0% del volumen de la dispersión acuosa. La dispersión líquida acuosa puede comprender un agente edulcorante o aromatizante en una concentración que oscila de aproximadamente 0.005% a aproximadamente 0.5% del volumen de la dispersión acuosa. La dispersión líquida acuosa puede incluir un agente edulcorante o aromatizante en una concentración que oscila de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 1.0 % del volumen de la dispersión acuosa.
Además de los aditivos enumerados anteriormente, las formulaciones líquidas también pueden incluir diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, como agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes. Emulsionantes de ejemplo son alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, lauril sulfato de sodio, docusato de sodio, colesterol, ésteres de colesterol, ácido taurocólico, fosfotidilcolina, aceites, como aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, o mezclas de estas sustancias, y similares.
Las formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden ser sistemas de administración de fármacos autoemulsionables (SEDDS). Las emulsiones son dispersiones de una fase inmiscible en otra, normalmente en forma de gotitas. Generalmente, las emulsiones se crean por dispersión mecánica enérgica. Los SEDDS, a diferencia de las emulsiones o microemulsiones, forman emulsiones espontáneamente cuando se añaden a un exceso de agua sin ninguna dispersión o agitación mecánica externa. Una ventaja de los SEDDS es que sólo es necesario mezclar suavemente para distribuir las gotas por toda la solución. Además, el agua o la fase acuosa pueden añadirse justo antes de la administración, lo que garantiza la estabilidad de un principio activo inestable o hidrófobo. Así, los SEDDS proporcionan un sistema de administración eficaz para la administración oral y parenteral de ingredientes activos hidrófobos. Los SEDDS pueden mejorar la biodisponibilidad de los ingredientes activos hidrófobos. Los métodos de producción de formas de dosificación autoemulsionables son conocidos en la técnica e incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, Pat. U.S. Nos.
5,858,401, 6,667,048, y 6,960,563.
Debe apreciarse que existe un solapamiento entre los aditivos enumerados anteriormente utilizados en las dispersiones acuosas o suspensiones descritas en el presente documento, ya que un aditivo dado a menudo se clasifica de manera diferente por diferentes profesionales en el campo, o se utiliza comúnmente para cualquiera de varias funciones diferentes. Por lo tanto, los aditivos enumerados anteriormente deben tomarse como meros ejemplos, y no como limitaciones, de los tipos de aditivos que pueden incluirse en las formulaciones descritas en el presente documento. Las cantidades de estos aditivos pueden determinarse fácilmente por un experto en la técnica, en función de las propiedades particulares deseadas.
Formulaciones inyectables
Las formulaciones que incluyen un compuesto de Trapidil o un agente terapéutico adicional, adecuadas para inyección intramuscular, subcutánea o intravenosa pueden incluir soluciones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente aceptables, dispersiones, suspensiones o emulsiones, y polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Ejemplos de portadores acuosos y no acuosos, diluyentes, disolventes o vehículos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, cremóforos y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (como el aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables como el oleato de etilo. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento como la lecitina, el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones y el uso de tensioactivos. Las formulaciones adecuadas para la inyección subcutánea también pueden contener aditivos como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dosificadores. La prevención del crecimiento de microorganismos puede garantizarse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, como parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser conveniente incluir agentes isotónicos, como azúcares, cloruro sódico y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede producirse mediante el uso de agentes que retrasan la absorción, como el monoestearato de aluminio y la gelatina.
Para inyecciones intravenosas, los compuestos aquí descritos pueden formularse en soluciones acuosas, preferiblemente en tampones fisiológicamente compatibles como la solución de Hank, la solución de Ringer o el tampón salino fisiológico. Para la administración transmucosa, se utilizan en la formulación penetrantes adecuados a la barrera que se desea permeabilizar. Tales penetrantes son generalmente conocidos en la técnica. Para otras inyecciones parenterales, las formulaciones apropiadas pueden incluir soluciones acuosas o no acuosas, preferiblemente con tampones o excipientes fisiológicamente compatibles. Tales excipientes son generalmente conocidos en la técnica.
Las inyecciones parenterales pueden ser en bolo o en infusión continua. Las formulaciones inyectables pueden presentarse en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en ampollas o en envases multidosis, con un conservante añadido. La composición farmacéutica aquí descrita puede estar en una forma adecuada para inyección parenteral como suspensiones estériles, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y puede contener agentes formuladores como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma hidrosoluble. Además, las suspensiones de los compuestos activos pueden prepararse como suspensiones oleosas de inyección apropiadas. Entre los disolventes o vehículos lipofílicos adecuados se encuentran los aceites grasos, como el aceite de sésamo, o los ésteres sintéticos de ácidos grasos, como el oleato de etilo o los triglicéridos, o los liposomas. Las suspensiones acuosas inyectables pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, como la carboximetilcelulosa sódica, el sorbitol o el dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores o agentes adecuados que aumenten la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes de su uso.
Formulaciones adicionales
Pueden emplearse sistemas de administración para compuestos farmacéuticos, como, por ejemplo, liposomas y emulsiones. Las composiciones descritas en el presente documento también pueden incluir un polímero mucoadhesivo, seleccionado entre, por ejemplo, carboximetilcelulosa, carbómero (polímero de ácido acrílico), poli(metilmetacrilato), poliacrilamida, policarbofilo, copolímero de ácido acrílico/acrilato de butilo, alginato de sodio y dextrano.
Los compuestos aquí descritos pueden ser administrados tópicamente y pueden ser formulados en una variedad de composiciones administrables tópicamente, tales como soluciones, suspensiones, lociones, geles, pastas, palillos medicados, bálsamos, cremas o ungüentos. Dichos compuestos farmacéuticos pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes potenciadores de la tonicidad, tampones y conservantes.
En algunos casos, los compuestos aquí descritos también se formulan en composiciones rectales como enemas, geles rectales, espumas rectales, aerosoles rectales, supositorios, supositorios de gelatina o enemas de retención, que contienen bases convencionales para supositorios como manteca de cacao u otros glicéridos, así como polímeros sintéticos tales como polivinilpirrolidona, PEG y similares. En las formas supositorias de las composiciones, primero se funde una cera de bajo punto de fusión como, por ejemplo, una mezcla de glicéridos de ácidos grasos, opcionalmente en combinación con manteca de cacao.
Regímenes terapéuticos
Las composiciones farmacéuticas de Trapidil descritas en el presente documento pueden administrarse para aplicaciones terapéuticas. La composición farmacéutica puede administrarse una vez al día, dos veces al día, tres veces al día o más. La composición farmacéutica puede administrarse diariamente, cada día, cada día alterno, cinco días a la semana, una vez a la semana, cada dos semanas, dos semanas al mes, tres semanas al mes, una vez al mes, dos veces al mes, tres veces al mes, o más. La composición farmacéutica puede administrarse durante al menos 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, 18 meses, 2 años, 3 años o más.
Trapidil y un agente terapéutico adicional pueden ser administrados simultáneamente, secuencialmente, o en un período de intervalo de tiempo. El Trapidil y un agente terapéutico adicional pueden administrarse simultáneamente. En algunos casos, Trapidil y un agente terapéutico adicional se administran secuencialmente. En casos adicionales, Trapidil y un agente terapéutico adicional se administran en un período de intervalo de tiempo (por ejemplo, la primera administración de una primera composición farmacéutica (por ejemplo, Trapidil) es el primer día seguida de un intervalo de al menos 1, 2, 3, 4, 5 o más días antes de la administración de al menos una segunda composición farmacéutica (por ejemplo, un agente terapéutico adicional).
En el caso de que el estado del paciente mejore, a discreción del médico la administración de la composición se realiza de forma continua; alternativamente, la dosis de la composición que se administra se reduce temporalmente o se suspende temporalmente durante un cierto periodo de tiempo (es decir, unas "vacaciones farmacológicas"). En algunos casos, la duración de las vacaciones farmacológicas varía entre 2 días y 1 año, incluyendo a modo de ejemplo solamente, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 10 días, 12 días, 15 días, 20 días, 28 días, 35 días, 50 días, 70 días, 100 días, 120 días, 150 días, 180 días, 200 días, 250 días, 280 días, 300 días, 320 días, 350 días, o 365 días. La reducción de la dosis durante las vacaciones farmacológicas es del 10%-100%, incluyendo, sólo a modo de ejemplo, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, o 100%.
Una vez que se ha producido la mejoría de las condiciones del paciente, se administra una dosis de mantenimiento si es necesario. Posteriormente, la dosis o la frecuencia de administración, o ambas, pueden reducirse, en función de los síntomas, hasta un nivel en el que se conserve la mejoría de la enfermedad, el trastorno o la afección.
La cantidad de un agente dado que corresponde a tal cantidad puede variar dependiendo de factores tales como el compuesto particular, la gravedad de la enfermedad, la identidad (por ejemplo, el peso) del sujeto o huésped que necesita tratamiento, pero sin embargo se determina rutinariamente de una manera conocida en la técnica según las circunstancias particulares que rodean el caso, incluyendo, por ejemplo, el agente específico que se administra, la vía de administración y el sujeto o huésped que se trata. En algunos casos, la dosis deseada se presenta convenientemente en una sola dosis o como dosis divididas administradas simultáneamente (o durante un corto periodo de tiempo) o a intervalos apropiados, por ejemplo como dos, tres, cuatro o más subdosis al día.
Los rangos anteriores son meramente sugestivos, ya que el número de variables con respecto a un régimen de tratamiento individual es grande, y no son infrecuentes las desviaciones considerables de estos valores recomendados. Dichas dosis se modifican dependiendo de una serie de variables, no limitadas a la actividad del compuesto utilizado, la enfermedad o afección que se va a tratar, el modo de administración, las necesidades de cada sujeto, la gravedad de la enfermedad o afección tratada y el criterio del profesional.
La toxicidad y la eficacia terapéutica de dichos regímenes terapéuticos pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales de experimentación, incluyendo, pero no limitados a, la determinación de la LD50 (la dosis letal para el 50% de la población) y la ED50 (la dosis terapéuticamente eficaz en el 50% de la población). La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y se expresa como la relación entre la LD50 y la ED50. Se prefieren los compuestos con altos índices terapéuticos. Los datos obtenidos a partir de ensayos en cultivos celulares y estudios en animales se utilizan en la formulación de un rango de dosificaciones para uso en humanos. La dosificación de tales compuestos se encuentra preferiblemente dentro de un rango de concentraciones circulantes que incluyen la ED50 con una toxicidad mínima. La dosificación varía dentro de este rango dependiendo de la forma farmacéutica empleada y de la vía de administración utilizada.
Métodos de detección
Los métodos para detectar el nivel de expresión de uno o más marcadores del panel descrito en el presente documento pueden incluir, pero no se limitan a, transferencias Western, transferencias Northern, transferencias Southern, ensayo de inmunosorbente enlazado a enzima (ELISA), inmunoprecipitación, inmunofluorescencia, radioinmunoensayo, inmunocitoquímica, técnicas de hibridación de ácidos nucleicos, métodos de transcripción inversa de ácidos nucleicos, métodos de amplificación de ácidos nucleicos o una combinación de los mismos. En algunos casos, el panel comprende FOSL2, JUN, JUND, ATF3, SREBF2, INSIG1, MVK, MVD, LDLR, HMGCR, ERK, DUSP14, SQSTM1, IER3, CDKN1A, MYC, BCL2, o una combinación de los mismos.
El nivel de expresión de uno o más marcadores descritos en el presente documento puede determinarse a nivel de ácido nucleico. Las técnicas basadas en ácidos nucleicos para evaluar la expresión son bien conocidas en la técnica e incluyen, por ejemplo, la determinación del nivel de ARNm marcador en una muestra biológica.
Muchos métodos de detección de la expresión utilizan ARN aislado. Para la purificación del ARN se utiliza cualquier técnica de aislamiento del ARN que no seleccione contra el aislamiento del ARNm (véase, por ejemplo, Ausubel et al., ed. (1987-1999) Current Protocols in Molecular Biology (John Wiley & Sons, New York). Además, un gran número de muestras de tejido se procesan fácilmente mediante técnicas bien conocidas por los expertos en la técnica, como, por ejemplo, el proceso de aislamiento de ARN en un solo paso divulgado en la patente U.S. No. 4,843,155.
Como se usa en el presente documento, el término "sonda de ácido nucleico" se refiere a cualquier molécula que es capaz de unirse selectivamente a una molécula de ácido nucleico diana específicamente prevista, por ejemplo, una transcripción de nucleótidos. También se describen métodos adecuados para sintetizar sondas de ácido nucleico en Caruthers, Science, 230:281-285, (1985). En algunos casos, las sondas adecuadas para uso en el presente documento incluyen las formadas a partir de ácidos nucleicos, como ARN y/o ADN, análogos de ácidos nucleicos, ácidos nucleicos bloqueados, ácidos nucleicos modificados y sondas quiméricas de una clase mixta que incluye un ácido nucleico con otro componente orgánico, como los ácidos nucleicos peptídicos. En algunos casos, las sondas son de cadena sencilla. En otros casos, las sondas son de doble cadena. Los análogos de nucleótidos de ejemplo incluyen ésteres de fosfato de desoxiadenosina, desoxicitidina, desoxiguanosina, desoxitimidina, adenosina, citidina, guanosina y uridina. Otros ejemplos de nucleótidos no naturales incluyen una xantina o hipoxantina; 5-bromouracilo, 2-aminopurina, desoxiinosina, o citosina metilada, como la 5-metiletiltosina, y la N4-metoxi-desoxicitosina. También se incluyen las bases de polinucleótidos miméticos, como los ácidos nucleicos metilados, por ejemplo, 2'-0-methRNA, los ácidos nucleicos peptídicos, los ácidos nucleicos peptídicos modificados y cualquier otra fracción estructural que pueda actuar sustancialmente como un nucleótido o base, por ejemplo, mostrando complementariedad de bases con una o más bases presentes en el ADN o ARN.
En algunos casos, una sonda utilizada para la detección incluye opcionalmente una etiqueta detectable, como una etiqueta radiológica, fluorescente o enzimática. Véase, por ejemplo Lancaster et al., Patente U.S. No.
5,869,717. En algunas realizaciones, la sonda está marcada fluorescentemente Los nucleótidos marcados fluorescentemente pueden producirse mediante diversas técnicas, como las descritas en K Kambara et al., Bio/Technol., 6:816-21, (1988); Smith et al., Nucl. Acid Res., 13:2399-2412, (1985); y Smith et al., Nature, 321: 674-679, (1986). El colorante fluorescente puede estar unido a la desoxirribosa por un brazo enlazador que se escinde fácilmente por medios químicos o enzimáticos. Existen numerosos enlazadores y métodos para unir etiquetas a nucleótidos, como se muestra en Oligonucleotides and Analogues: A Practical Approach,<i>R<l>Press, Oxford, (1991); Zuckerman et al., Polynucleotides Res., 15: 5305-5321, (1987); Sharma et al., Polynucleotides Res., 19:3019, (1991); Giusti et al., PCR Methods and Applications, 2:223-227, (1993); Fung et al. (U.S. Patent Number 4,757,141); Stabinsky (U.S. Patent Number 4,739,044); Agrawal et al., Tetrahedron Letters, 31: 1543 1546, (1990); Sproat et al., Polynucleotides Res., 1.5:4837, (1987); y Nelson et al., Polynucleotides Res., 17:7187-7194, (1989). En la bibliografía existe una amplia orientación sobre la derivación de moléculas fluoróforas e inactivadoras para su unión covalente mediante grupos reactivos comunes que pueden añadirse a un nucleótido. También existen muchas fracciones de enlace y métodos para unir fracciones fluoróforas a nucleótidos, como se describe en Analogues, supra; Guisti et al.,supra;Agrawal et al, supra; y Sproat et al.,supra.
En algunos casos, la etiqueta detectable unida a la sonda es bien sea directa o indirectamente detectable. La etiqueta exacta puede seleccionarse basándose, al menos en parte, en el tipo particular de método de detección utilizado. Los métodos de detección de ejemplo incluyen la detección radiactiva, la detección de absorbancia óptica, por ejemplo, la detección de absorbancia UV-visible, la detección de emisión óptica, por ejemplo, fluorescencia; fosforescencia o quimioluminiscencia; dispersión Raman. Las etiquetas preferidas son las ópticamente detectables, tales como las fluorescentes. Ejemplos de etiquetas fluorescentes incluyen pero no se limitan a, ácido 4-acetamido-4'-isotiocianatostilbeno-2,2'disulfónico; la acridina y derivados: acridina, isotiocianato de acridina; ácido 5-(2'-aminoetil)aminaonaftaleno-1-sulfónico (EDANS); 4-amino-N-[3-vinilsulfonil)fenilnaplitalimida-3,5 disulfonato; N-(4-anilino-1-naftil)maleimida; antranilamida; BODIPY, alexa; fluorescieno; multitintes conjugados; amarillo brillante, cumarina y derivados; cumarina, 7-amino-4-metilcumarina (AMC, Coumarin 120), 7-amino-4-trifluorometilcumarina (Coumaran 151); colorantes de cianina; cianosina; 4',6-diaminidino-2-fenilindol (DAPI); 5'5"-dibromopirogalol-sulfonaftaleina (Bromopirogalol Rojo); 7-dietilamino-3-(4'-isotiocianatofenil)-4-metilcumarina; pentaacetato de dietilentriamina; ácido 4,4'-isotiocianatodihidroestilbeno-2,2'-disulfónico; ácido 4,4'-diisotiocianatostilbeno-2,2'-disulfónico; cloruro de 5-[dimetilamino]naftaleno-1-sulfonilo (DNS, dansilcloruro); 4-dimetilaminofenofenil-4'-isotiocianato (DABITC); eosina y derivados; eosina, isotiocianato de eosina, eritrosina y derivados; eritrosina B, eritrosina, isotiocianato; etidio; fluoresceína y derivados; 5-carboxifluoresceína (FAM), 5-(4,6-diclorotriazin-2-il)aminofluoresceína (DTAF), 2',7'-dimetoxi-4'5'-dicloro-6-carboxifluoresceína, fluoresceína, isotiocianato de fluoresceína, QFITC, (XRITC); fluorescamina; IR144; IR1446; isotiocianato de verde malaquita; 4-metilumbeliferonaorto cresolftaleína; nitrotirosina; pararosanilina; rojo fenol; B-ficoeritrina; o-ftaldialdehído; pireno y derivados: pireno, butirato de pireno, succinimidil 1-pireno; puntos cuánticos de butirato; Rojo reactivo 4 (Cibacron.TM. Rojo Brillante 3B-A) rodamina y derivados: 6-carboxi-X-rodamina (ROX), 6-carboxirodamina (R6G), lisamina rodamina B cloruro de sulfonilo rodamina (Rhod), rodamina B, rodamina 123, isotiocianato de rodamina X, sulforodamina B, sulforodamina 101, cloruro de sulfonilo derivado de la sulforodamina 101 (Texas Rojo); N,N,N',N tetrametil-6-carboxirodamina (TAMRA); tetrametil rodamina; isotiocianato de tetrametil rodamina (TRITC); riboflavina; ácido rosólico; derivados de quelato de terbio; colorantes Atto, Cy3; Cy5; Cy5.5; Cy7; IRD 700; IRD 800; La Jolta Blue; ftalocianina; y naftalocianina. La invención contempla etiquetas distintas de las fluorescentes, incluidas otras etiquetas ópticamente detectables.
La detección de una sonda unida puede medirse utilizando cualquiera de una variedad de técnicas dependientes de la etiqueta utilizada, como las conocidas por un experto en la técnica. Los métodos de detección de ejemplo incluyen la detección radiactiva, la detección de absorbancia óptica, por ejemplo, la detección de absorbancia UV-visible, la detección de emisión óptica, por ejemplo, fluorescencia o quimioluminiscencia. Entre los dispositivos capaces de detectar la fluorescencia de una sola molécula se encuentran el microscopio de barrido en túnel (siM) y el microscopio de fuerza atómica (AFM). Los patrones de hibridación también pueden escanearse utilizando una cámara CCD (por ejemplo, Modelo TE/CCD512SF, Princeton Instruments, Trenton, N.J.) con la óptica adecuada (Ploem, en Fluorescent and Luminescent Probes for Biological Activity Mason, T G. Ed., Academic Press, Landon, pp. 1-11 (1993)), como la descrita en Yershov et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 93:4913 (1996), o pueden visualizarse mediante monitorización televisiva. Para las señales radiactivas, se puede utilizar un dispositivo fosforimager (Johnston et al., Electrophoresis, 13:566, 1990; Drmanac et al., Electrophoresis, 13:566, 1992; 1993). Otros proveedores comerciales de instrumentos de captura de imágenes incluyen General Scanning Inc., (Watertown, Mass. en la World Wide Web: genscan.com), Genix Technologies (Waterloo, Ontario, Canadá; en la World Wide Web en confocal.com) y Applied Precision Inc.
El ácido nucleico diana o el ligando de ácido nucleico o ambos se cuantifican utilizando métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, el ARNm aislado se utiliza en ensayos de hibridación o amplificación que incluyen, pero no se limitan a, análisis Southern o Northern, análisis de reacción en cadena de la polimerasa y matriz de sondas. Un método para la detección de los niveles de ARNm consiste en poner en contacto el ARNm aislado con una molécula de ácido nucleico (sonda) que hibrida con el ARNm codificado por el gen que se está detectando. La sonda de ácido nucleico comprende, por ejemplo, un ADNc de longitud completa, o una porción del mismo, como un oligonucleótido de al menos 7, 15, 30, 50, 100, 250 o 500 nucleótidos de longitud y suficiente para hibridar específicamente en condiciones estrictas con un ARNm o ADN genómico que codifica un marcador, marcador descrito más arriba en el presente documento. La hibridación de un ARNm con la sonda indica que se está expresando el marcador u otra proteína diana de interés.
El ARNm puede inmovilizarse en una superficie sólida y ponerse en contacto con una sonda, por ejemplo haciendo pasar el ARNm aislado en un gel de agarosa y transfiriendo el ARNm del gel a una membrana, como la nitrocelulosa. Alternativamente, las sondas pueden estar inmovilizadas en una superficie sólida y el ARNm se pone en contacto con las sondas, por ejemplo, en una matriz de chips de genes. Un artesano experto adapta fácilmente los métodos conocidos de detección de ARNm para utilizarlos en la detección del nivel de ARNm que codifica los marcadores u otras proteínas de interés.
Un método alternativo para determinar el nivel de un ARNm de interés en una muestra implica el proceso de amplificación de ácido nucleico, por ejemplo, por RT-PCR (véase, por ejemplo, Pat. U.S. N° 4,683,202), reacción en cadena de la ligasa (Barany (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:189 193), replicación autosostenida de secuencias (Guatelli et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:1874-1878), sistema de amplificación transcripcional (Kwoh et al. (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:1173-1177), Replicasa Q-Beta (Lizardi et al. (1988) Bio/Technology 6:1197), replicación en círculo rodante (Pat. U.S. No. 5,854,033) o cualquier otro método de amplificación de ácidos nucleicos, seguido de la detección de las moléculas amplificadas mediante técnicas bien conocidas por los expertos en la técnica. Estos esquemas de detección son especialmente útiles para la detección de moléculas de ácido nucleico si dichas moléculas están presentes en cantidades muy bajas. En aspectos particulares de la invención, la expresión del marcador se evalúa mediante RT-PCR fluorogénica cuantitativa (es decir, el sistema TaqMan).
Las modificaciones o los niveles de expresión de un ARN de interés se monitorizan utilizando una transferencia de membrana (como la utilizada en análisis de hibridación como Northern, de mancha y similares), o micropocillos, tubos de muestra, geles, perlas o fibras (o cualquier soporte sólido que comprenda ácidos nucleicos unidos). Véase Pat. U.S. Nos. 5,770,722, 5,874,219, 5,744,305, 5,677,195 y 5,445,934.
La detección de la expresión también comprende el uso de sondas de ácido nucleico en solución.
Pueden utilizarse micromatrices para determinar la expresión o presencia de uno o más marcadores. Las micromatrices son especialmente adecuados para este fin debido a la reproducibilidad entre diferentes experimentos. Las micromatrices de ADN ofrecen un método para medir simultáneamente los niveles de expresión de un gran número de genes. Cada matriz consta de un patrón reproducible de sondas de captura adheridas a un soporte sólido. El ARN o ADN marcado se hibrida con sondas complementarias de la matriz y, a continuación, se detecta mediante barrido láser. Se determinan las intensidades de hibridación de cada sonda de la matriz y se convierten en un valor cuantitativo que representa los niveles relativos de expresión génica. Véase, Pat. U.S. Nos. 6,040,138, 5,800,992, 6,020,135, 6,033,860, 6,344,316, y Solicitud de Pat. U.S.
20120208706. Las micromatrices de oligonucleótidos de alta densidad son especialmente útiles para determinar el perfil de expresión génica de un gran número de ARN de una muestra. Algunos ejemplos de chips de micromatrices son FoundationOne y FoundationOne Heme de Foundation Medicine, Inc; matriz de GeneChip® Human Genome U133 Plus 2.0 de Affymetrix; y Human DiscoveryMAP®250+ v. 2.0 de Myraid RBM.
Las técnicas para la síntesis de estas matrices utilizando métodos de síntesis mecánica se describen en, por ejemplo, Pat. U.S. N° 5,384,261. Una matriz puede fabricarse en una superficie de prácticamente cualquier forma o incluso en una multiplicidad de superficies. Una matriz puede ser una superficie de matriz plana. Las matrices pueden incluir péptidos o ácidos nucleicos en perlas, geles, superficies poliméricas, fibras tales como fibra óptica, vidrio o cualquier otro sustrato apropiado, véase Pat. Nos. 5,770,358, 5,789,162, 5,708,153, 6,040,193 y 5,800,992.
Una matriz puede ser empaquetada de tal manera que permita diagnósticos u otra manipulación de un dispositivo todo incluido.
En algunos casos, un método de cuantificación es la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (QPCR). Tal como se utiliza en el presente documento, "QPCR" se refiere a una reacción de PCR realizada de tal manera y en condiciones tan controladas que los resultados del ensayo son cuantitativos, es decir, el ensayo es capaz de cuantificar la cantidad o concentración de un ligando de ácido nucleico presente en la muestra de ensayo. La QPCR es una técnica basada en la reacción en cadena de la polimerasa, y se utiliza para amplificar y cuantificar simultáneamente una molécula de ácido nucleico diana. La QPCR permite tanto la detección como la cuantificación (como número absoluto de copias o cantidad relativa cuando se normaliza con respecto al ADN de entrada o genes normalizadores adicionales) de una secuencia específica en una muestra de ADN. El procedimiento sigue el principio general de la PCR, con la característica adicional de que el ADN amplificado se cuantifica a medida que se acumula en la reacción en tiempo real después de cada ciclo de amplificación. La QPCR se describe, por ejemplo, en Kurnit et al. (Patente U.S. No. 6,033,854), Wang et al. (Patente U.S. números 5,567,583 y 5,348,853), Ma et al. (The Journal of American Science, 2(3), (2006)), Heid et al. (Genome Research 986-994, (1996)), Sambrook and Russell (Quantitative PCR, Cold Spring Harbor Protocols, (2006)), y Higuchi (Patente U.S. números 6,171,785 y 5,994,056).
El nivel de expresión puede ser una expresión proteica y se detecta el nivel de expresión proteica de un gen descrito en el presente documento. En algunos casos, el método de detección comprende poner en contacto una muestra biológica con un anticuerpo que reconoce específicamente o se une específicamente a una proteína (por ejemplo, una proteína codificada por el gen FOSL2, JUN, JUND, ATF3, SREBF2, INSIG1, MVK, MVD, LDLR, HMGCR, ERK, DUSP14, SQSTM1, IER3, CDKN1A, MYC, o BCL2). En algunos casos, el nivel de expresión de la proteína se determina mediante inmunoensayos que incluyen, pero no se limitan a, radioinmunoensayo, ensayo de transferencia Western, ELISA, ensayo inmunofluorescente, inmunoensayo enzimático, inmunoprecipitación, ensayo quimioluminiscente, ensayo inmunohistoquímico, ensayo de inmunoprecipitación de mancha y ensayo de inmunoprecipitación en ranura.
Kits/Artículo de fabricación
Se divulgan en el presente documento kits y artículos de fabricación para uso con uno o más métodos descritos en el presente documento. Dichos kits incluyen un portador, paquete o recipiente que está compartimentado para recibir uno o más recipientes tales como viales, tubos y similares, cada uno de los recipientes comprende uno de los elementos separados que se utilizarán en un método descrito en el presente documento. Los recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, botellas, viales, jeringas y tubos de ensayo.
Los recipientes pueden estar formados por diversos materiales, como vidrio o plástico.
Los artículos de fabricación proporcionados en el presente documento contienen materiales de envasado. Ejemplos de materiales de envasado farmacéutico incluyen, pero no se limitan a, blísteres, frascos, tubos, bolsas, recipientes, botellas y cualquier material de envasado adecuado para una formulación seleccionada y un modo de administración y tratamiento previstos.
Por ejemplo, los recipientes incluyen Trapidil, opcionalmente en una composición o en combinación con un agente terapéutico adicional según se divulga en el presente documento. Dichos kits incluyen opcionalmente una descripción o etiqueta identificativa o instrucciones relativas a su uso en los métodos aquí descritos.
Un kit incluye típicamente etiquetas que enumeran el contenido y/o las instrucciones de uso, y prospectos con instrucciones de uso. También se incluye típicamente un conjunto de instrucciones.
Puede haber una etiqueta en el recipiente o asociada a este. Una etiqueta puede estar en un recipiente cuando las letras, números u otros caracteres que forman la etiqueta están adheridos, moldeados o grabados en el propio recipiente; una etiqueta está asociada a un recipiente cuando está presente dentro de un receptáculo o soporte que también contiene el recipiente, por ejemplo, como un prospecto.
Puede utilizarse una etiqueta para indicar que el contenido debe utilizarse para una aplicación terapéutica específica. La etiqueta también indica las instrucciones de uso del contenido, como en los métodos aquí descritos.
Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en un envase o dispositivo dispensador que contenga una o más formas de dosificación unitarias que contengan un compuesto proporcionado en el presente documento. El envase, por ejemplo, contiene una lámina metálica o de plástico, tal como un blíster.
El envase o dispositivo dispensador puede ir acompañado de instrucciones de administración.
El envase o dispensador también puede ir acompañado de un aviso asociado al recipiente en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regule la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos, aviso que refleja la aprobación por parte de la agencia de la forma del medicamento para administración humana o veterinaria. Tal notificación, por ejemplo, es el etiquetado aprobado por la Administración de alimentos y frogas de los Estados Unidos para los fármacos con receta, o el prospecto del producto aprobado.
Las composiciones que contienen un compuesto descrito en el presente documento formulado en un portador farmacéutico compatible también pueden prepararse, colocarse en un recipiente apropiado y etiquetarse para el tratamiento de una afección indicada.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se dan con el propósito de ilustrar diversas realizaciones de la divulgación y no pretenden limitar la presente divulgación de ninguna manera. Los presentes ejemplos, junto con los métodos aquí descritos, son actualmente representativos de realizaciones preferidas, son de ejemplo y no pretenden ser limitaciones al alcance de la divulgación.
Ejemplo 1 - Análisis in vitro y computacional para descubrir la firma transcriptómica del síndrome extrapiramidal.
Los datos de expresión génica para líneas celulares perturbadas por fármacos (MCF7, HL60 y PC3) que representan más de 1000 compuestos, incluidos, pero no limitados a, fármacos aprobados por la FDA e internacionalmente, se obtuvieron del recurso público Connectivity Map (Lamb, J., The Connectivity Map: using gene-expression signatures to connect small molecules, genes, and disease. Science, 2006. 313(5795): p.
1929-35). Los datos se sometieron a control de calidad, se estandarizaron y se normalizaron. Al mismo tiempo, se tabularon las reacciones adversas a los fármacos de los compuestos utilizando las etiquetas de los fármacos, la literatura primaria, y el análisis estadístico del Sistema de Notificación de Reacciones Adversas de la FDA (https://open.fda.gov/data/faers).
Los datos de expresión génica de ~400 fármacos con reacciones adversas conocidas se introdujeron para el análisis computacional. Los fármacos se separaron en grupos que causaban o no síndromes extrapiramidales (tales como discinesia tardía y acatisia). Se ejecutó un algoritmo de aprendizaje automático emparejado con la selección de características que encontró una firma transcriptómica para compuestos conocidos por causar síndromes extrapiramidales. Esta firma tiene una precisión para predecir si un compuesto tiene el potencial de causar síndromes extrapiramidales (validación cruzada quíntuple, AUROC = 0.858). Utilizando etiquetas aleatorias, se validó la firma al anularse los resultados (validación cruzada quíntuple, AUROC = 0.552), lo que confirmó que la precisión estaba relacionada con los datos biológicos y no era un artefacto del algoritmo.
La firma transcriptómica abarcaba 433 genes y, en algunos casos, estaba relacionada con el aumento de la actividad de señalización ERK inducida por los compuestos causantes de los síndromes extrapiramidales. Los factores de transcripción y proteínas sobrerregulados incluían aquellos relacionados con la proteína activadora 1 (FOS y JUN), la síntesis de colesterol y la respuesta a proteínas no plegadas (SREBF1/2, CEBPB y UBC) y ERK2. Los factores de transcripción y proteínas subregulados estaban relacionados con la progresión del ciclo celular: MYC y BCL2.
La firmain vitroidentificada es coherente con los datos científicosin vitroein vivoen animales sobre los compuestos y las discinesias asociadas (Deslauriers, J., et al., Implication of the ERK/MAPK pathway in antipsychotics-induced dopamine D2 receptor upregulation and in the preventive effects of (+/-)-alpha-lipoic acid in SH-SY5Y neuroblastoma cells. Journal of molecular neuroscience, 2014. 52(3): p. 378-83; Cao, X., et al., Striatal overexpression of DeltaFosB reproduces chronic levodopa-induced involuntary movements. The Journal of neuroscience: the official journal of the Society for Neuroscience, 2010. 30(21): p. 7335-43; Nguyen, T.V., et al., Differential expression of c-fos and zif268 in rat striatum after haloperidol, clozapine, and amphetamine. Proc Natl Acad Sci USA, 1992. 89(10): p. 4270-74).
Ejemplo 2 - Análisis in vitro y computacional para dilucidar el Trapidil como tratamiento del síndrome extrapiramidal.
Después de dilucidar la firma transcriptómica de los fármacos que causan síndromes extrapiramidales, se identificaron computacionalmente los compuestos que invierten la firma transcriptómica en las mismas condicionesin vitrocuando se administran solos. El algoritmo computacional explora el mismo conjunto de datos transcriptómicos pero identifica compuestos que revierten máxima y preferiblemente los 433 genes identificados para los síndromes extrapiramidales. De los ~1100 compuestos examinados, se demostró que el Trapidil invertía las firmas transcriptómicas de los diversos síndromes extrapiramidales, como la discinesia tardía, la discinesia, la acatisia o el parkinsonismo inducido por fármacos.
Ejemplo 3 - Análisis in vitro y computacional para evaluar la capacidad del Trapidil para mejorar o revertir la firma transcriptómica de los antipsicóticos y la dopamina.
Trapidil fue coadministrado con compuestos conocidos por inducir discinesia tardía e inducida por levodopa para evaluar la capacidad cualitativa de Trapidil para revertir la firma transcriptómica identificada cuando es inducida por un compuesto ofensivo (o un compuesto que induce síndromes extrapiramidales como discinesia tardía, discinesia, acatisia o parkinsonismo inducido por fármacos). La Tabla 1 muestra el diseño experimental de dos perturbaciones. Se probaron el haloperidol y la risperidona. Se eligió la dopamina como sustituto de la levodopa en líneas celulares (por ejemplo, MCF7) que no tienen las enzimas necesarias para convertir la levodopa en dopamina.
Tabla 1. Diseño del estudioin vitro.
Se utilizaron células MCF7, las células fueron sembradas 24 horas antes de la administración del compuesto, y las células fueron expuestas a los compuestos durante seis horas. Todas las condiciones se ejecutaron por triplicado. La dosificación de Trapidil se varió en ambas direcciones a partir de la concentración original 20 uM. Las concentraciones de haloperidol, risperidona y dopamina fueron superiores a las concentraciones fisiológicas conocidas utilizadas en el tratamiento en el cerebro y el líquido cefalorraquídeo (haloperidol 100x de la concentración fisiológica, risperidona 30x, dopamina 100x). Las concentraciones de Trapidil se aproximaron a las concentraciones cerebrales fisiológicas aprobadas para el tratamiento (~13 uM). En algunos casos, se utilizan altas concentraciones en estudiosin vitropara obtener una respuesta rápida y robusta de las células. En tales casos, los resultadosin vitrose llevan a cabo con concentraciones múltiples (Trapidil se repite tres veces) y se evalúa la tendencia cualitativa.
Después de incubar los compuestos durante seis horas con las células MCF7, se extrajo el ARN total. Se enriqueció el ARNm y se completó la preparación de la biblioteca de secuenciación. A continuación, las muestras se secuenciaron en máquinas Illumina HiSeq X para generar datos de ARN-seq para evaluar los cambios transcripcionales. Cada muestra tenía un mínimo de 20 millones de lecturas, con al menos el 80% de los pares de bases que tienen una puntuación Q30. Las lecturas de ARN-seq se alinearon con el genoma mediante STAR y se contaron en regiones de ARNm mediante HTSeq. La expresión diferencial se determinó mediante DESeq2.
Los resultados de ARN-seq de perturbación única (H_V, R_V, D_V, and V_T2) se compararon con el conjunto de datos del Mapa de Conectividad para el control de calidad utilizando una métrica de distancia. Los datos de ARN-seq de Haloperidol, dopamina y Trapidil fueron similares a sus respectivos datos de micromatrices obtenidas del Mapa de Conectividad. Los datos de ARN-seq para la risperidona resultaron ser similares a los datos de ARN-seq para el haloperidol y la risperidona. Tanto los datos de ARN-seq de risperidona como los de micromatrices tenían genes similarmente diferentes, pero los datos de ARN-seq tenían cambios de mayor magnitud y, por tanto, la métrica de distancia eligió el haloperidol como la muestra más cercana.
Como segundo control de calidad, la firma transcriptómica de 433 para la discinesia tardía se expresó diferencialmente, lo cual fue determinado por los datos de ARN-seq para haloperidol (p = 1.57e-54) y risperidona (p=9.20e-32). Para evaluar si los datos de ARN-seq de dopamina cambiaron los genes implicados en la discinesia inducida por levodopa, los datos de dopamina se compararon con los patrones de expresión de ARN-seq en un modelo de rata de discinesia inducida por levodopa ((Smith, L.M., et al., Striatal mRNA expression patterns underlying peak dose L-DOPA-induced dyskinesia in the 6-OHDA hemiparkinsonian rat. Neuroscience, 2016. 324: p. 238-51). Se encontró concordancia entre las dos firmas transcriptómicas (p = 0.0166) de diferentes condiciones experimentales^vitrovsin vivo)y diferentes organismos (humano vs rata).
Después de los controles de calidad, se evaluó si Trapidil mejoraba o invertía cualitativamente la firma transcriptómica inducida por haloperidol y risperidona que se discutió en el Ejemplo 1. En algunos casos, se evaluaron los transcritos asociados a SREBF1, FOS, CEBPB, UBC, ERK2, y JUN, En la FIG. 1, se muestra la expresión diferencial de haloperidol más varias concentraciones de Trapidil. En la FIG. 2, se muestra la expresión diferencial de risperidona más diversas concentraciones de Trapidil. Concentraciones casi fisiológicas de Trapidil redujeron o invirtieron la firma transcriptómica inducida por altos niveles de haloperidol. La risperidona reducida o invertida por Trapidil induce cambios transcriptómicos. Los cambios en la risperidona fueron más pronunciados, en consonancia con el hecho de que el haloperidol es un antipsicótico de primera generación más potente. Los cambios en FDR < 0.05 se ejemplifican con * en la FIG. 1 y FIG. 2. Los genes restantes muestran una tendencia cualitativa a reducir los cambios de expresión inducidos por los antipsicóticos.
Además, se aplicaron análisis computacionales para evaluar cómo cambió toda la firma transcriptómica de 433 genes. Los datos de ARN-seq se analizaron mediante el algoritmo de aprendizaje automático que determinó si un compuesto causa o no síndromes extrapiramidales para obtener una "puntuación de propensión". La "puntuación de propensión" es una agregación de los cambios transcriptómicos en toda la firma. Se prevé que los compuestos con una puntuación menor o igual a cero no causarán la reacción adversa al fármaco, mientras que los fármacos con valores positivos cada vez mayores tienen más probabilidades de causar síndromes extrapiramidales. Como se ve en la FIG. 3, se prevé que el haloperidol cause síndromes extrapiramidales con una propensión mucho mayor que la risperidona. La adición de Trapidil reduce la puntuación de propensión a reacciones adversas tanto para haloperidol como para risperidona. Para la risperidona con Trapidil a 50 uM, la puntuación cae por debajo de ceros.
Para evaluar el efecto de Trapidil en la discinesia inducida por levodopa, se comparó la firma transcriptómica de la dopamina con los cambios transcriptómicos del cuerpo estriado en un modelo de rata de discinesia inducida por levodopa a niveles máximos de levodopa (Smith, L.M., et al., Striatal mRNA expression patterns underlying peak dose L-DOPA-induced dyskinesia in the 6-OHDA hemiparkinsonian rat. Neuroscience, 2016.
324: p. 238-51). Utilizando la Puntuación de Conectividad como métrica de la similitud de los distintos patrones de expresión génica, se observó que el Trapidil disminuía de forma dependiente de la dosis la similitud del patrón de expresión génica de la dopamina respecto a los cambios observados en el cerebro de la rata durante el tratamiento con levodopa (FIG. 4). La puntuación de conectividad se utiliza para evaluar la similitud de los patrones diferenciales de expresión génica, con puntuaciones positivas más altas que reflejan similitud y puntuaciones negativas que reflejan patrones de expresión opuestos.
Utilizando patrones de expresión génica de un ensayoin vitro, se observa que Trapidil reduce de manera dependiente de la dosis los patrones de expresión génica inducidos por haloperidol, risperidona y dopamina que están asociados con síndromes extrapiramidales, incluyendo discinesia tardía y discinesia inducida por levodopa.
Ejemplo 4 - (no de la invención) Niveles iniciales de dosificación de Trapidil y un antipsicótico para pruebas en modelos animales.
Determinar la farmacocinética plasmática y cerebral para caracterizar la relación dosis-exposición: El Trapidil se administra a ratas Long-Evans mediante inyecciones intraperitoneales (IP) para medir las concentraciones en sangre y cerebro (Tabla 2).
Las dosis iniciales se eligen con base en la guía de escalado alométrico de la FDA y la dosificación humana actual. A continuación, la dosis calculada (30 mg/kg ) se varía luego al doble en ambas direcciones (15 y 60 mg/kg ). Se recogen muestras de plasma en 8 puntos temporales para determinar los parámetros PK (Grupos 1-3). Basándose en los perfiles plasmáticos resultantes, se eligen tres puntos temporales para determinar la concentración cerebral para una inyección IP de 30 mg/kg de Trapidil (Grupos 4-6).
Tabla 2: Diseño del estudio PK y número de animales.
Determinar la posible interacción fármaco- fármaco con antipsicóticos para diseñar estrategias de dosificación adecuadas: Las interacciones entre Trapidil y los antipsicóticos se determinan midiendo las concentraciones plasmáticas de los dos compuestos cuando se administran juntos versus individualmente (Tabla 3). Como ejemplo, se muestra un antipsicótico de primera generación, el haloperidol. Otros antipsicóticos se estudian de forma similar, por ejemplo la risperidona de segunda generación.
El haloperidol se administra mediante una pella implantada subcutáneamente, ya que la administración continua es más relevante para los modelos animales de TD. Las mediciones plasmáticas de haloperidol y Trapidil se realizan después de que el haloperidol alcanza el estado estacionario (a las 24, 48 y 72 horas después de la implantación) y en 8 puntos temporales después de la inyección IP de Trapidil (Tabla 3). Las concentraciones de Trapidil se comparan con los grupos de dosificación en los que el fármaco se administró individualmente, mientras que las concentraciones de haloperidol se comparan con los puntos temporales iniciales antes de la inyección de Trapidil para determinar cualquier posible interacción fármaco-fármaco. En algunos casos, se ha demostrado que el Trapidil modula el CYP1A2, mientras que no se ha demostrado que el CYP1A2 interactúe con el haloperidol.
Tabla 3: Pruebas de interacciones fármaco- fármaco.
Ejemplo 5 - (no de la invención) Eficacia de Trapidil en la prevención o el tratamiento de la discinesia utilizando el modelo animal establecido de discinesia inducida por haloperidol.
Usando las dosificaciones del Ejemplo 4, se administra Trapidil para probar la eficaciain vivopara el tratamiento y prevención de la TD. Los síntomas similares a la TD, conocidos como movimientos masticatorios vacuos (VCM), se inducen en roedores utilizando antipsicóticos. Existen numerosas pruebas de la aplicabilidad de los VCM a la TD y el haloperidol es el más utilizado para la inducción. Esto se hace con el modelo establecido de roedor de discinesia inducida por haloperidol. Aunque el ejemplo se refiere al haloperidol, pueden utilizarse otros antipsicóticos para inducir VCM en ratas, como la risperidona. El objetivo es reducir los CVM en un 30% como mínimo y para ello se ha potenciado el estudio (n=10 por grupo).
Se inducen síntomas similares a la discinesia tardía mediante la administración crónica de haloperidol durante 10 semanas. Se trata de un método de inducción establecido en animales, incluidas las ratas. Los síntomas tempranos (~3 semanas) reflejan síntomas extrapiramidales agudos, mientras que los síntomas tardíos (~10 semanas) reflejan TD. Para obtener una concentración en estado estacionario de haloperidol similar a la humana, se implanta en ratas una pella subcutánea de liberación lenta (90 días). Se ha demostrado que este método induce síntomas reproducibles de TD en roedores con los coeficientes de variación más bajos en comparación con los métodos oral e inyectable. Estudios anteriores han cuantificado el número medio de movimientos y las desviaciones estándar, y los grupos de n=10 proporcionan potencia suficiente para detectar una disminución del 30% en los síntomas de TD.
En este estudio, ratas macho Long-Evans emparejadas por edad (n=10 por grupo, ~60 días de edad) son expuestas a la administración continua de haloperidol. La inducción de discinesia orofacial por haloperidol se establece en ratas como modelo de la TD humana. Se eligen las ratas Long-Evans porque muestran una respuesta más robusta al haloperidol que otras cepas de ratas. Se optó por la administración continua de haloperidol en lugar de inyecciones diarias, ya que los síntomas son más pronunciados con la presencia continua de HAL.
Se prueba la capacidad de Trapidil tanto para tratar como para prevenir la TD (Fig 5). Para la prevención, se coadministra Trapidil con haloperidol durante 10 semanas a cinco grupos (Fig. 5A). Los síntomas de discinesia son evaluados cuantitativamente por un observador ciego al tratamiento cada dos semanas. Para probar el tratamiento de los síntomas retardados, que son más indicativos de la TD, se administra Trapidil después de que las ratas hayan sido tratadas con haloperidol durante 10 semanas. En este punto, se coadministra Trapidil a dos dosis a los grupos tratados con haloperidol durante 3 semanas y se controlan los síntomas cada semana durante este periodo. Es importante comprobar si los síntomas se reducen mientras se sigue tomando haloperidol, ya que los pacientes con TD suelen seguir tomando antipsicóticos. Los resultados de este grupo se comparan con los de ratas que han permanecido 1) sólo con haloperidol, y 2) con haloperidol y un control positivo (por ejemplo, tetrabenazina). La tetrabenazina se administra mediante inyección IP a 5 mg/kg /día, una dosis eficaz en ratas para agotar la dopamina estriatal. Para cada uno de estos experimentos, se prueban dos dosis diferentes de Trapidil: 15 mg/kg /día (T) y 30 mg/kg /día (2T). Se utilizan regímenes de dosificación y concentraciones adicionales para mostrar una respuesta dependiente de la dosis. Los vehículos de inyección IP se utilizan para mantener la coherencia del estrés causado por las inyecciones en todos los grupos.
Las ratas se colocan en una jaula aislada y se dejan cinco minutos para aclimatarse. A continuación, se cuenta el número de VCM (aperturas de la boca no dirigidas hacia objetos físicos), protrusiones de la lengua y sacudidas faciales durante un periodo de 5 minutos. Se cuenta y se para el tiempo para acicalarse. Los evaluadores no conocerán la condición de tratamiento.
Un cambio estadísticamente significativo en los CVM indica la utilidad potencial del Trapidil para afectar a la TD humana.
Ejemplo 6 - Eficacia de Trapidil en la prevención o el tratamiento de la discinesia inducida por levodopa utilizando el modelo animal establecido.
De manera similar al Ejemplo 5, la dosificación de Trapidil se adapta a la rata Sprague-Dawley, que se utiliza más comúnmente para la discinesia inducida por levodopa. El Trapidil se administra mediante inyecciones IP a 15, 30 y 60 m/g/kg para evaluar las concentraciones plasmáticas. En el momento seleccionado tras la determinación del perfil farmacocinético inicial, se determinan las concentraciones en cerebro y CSF.
De forma similar al Ejemplo 5, existe un modelo animal establecido para probar la eficacia de Trapidil para la discinesia inducida por levodopa (LID). Se utiliza el modelo de rata LID con 6-OHDA. (Cenci, M.A., and Lundblad,M., Ratings of L-DOPA-Induced Dyskinesia in the Unilateral 6-OHDA Lesion Model of Parksinson's Disease in Rats and Mice. Current Protocols in Neuroscience, 2007. doi:10.1002/0471142301.ns0925s41). Trapidil está probado tanto para prevenir como para tratar la LID. La amantadina se utiliza como control positivo en este ejemplo.
Ejemplo 7 - Estudio clínico de Trapidil en la discinesia tardía
El propósito de este estudio es evaluar la eficacia de Trapidil en la Discinesia Tardía.
Tipo de estudio: Intervenciones
Asignación: Aleatorizado
Clasificación del punto final: Estudio de eficacia
Modelo de intervención: Asignación paralela
Enmascaramiento: Doble ciego (sujeto, investigador, evaluador de resultados)
Objetivo principal: Tratamiento
Medidas de resultado primarias:
Medir el número de pacientes con respuesta al fármaco del estudio [Marco de tiempo: 8 semanas desde la primera dosis]. Se hará un seguimiento de los participantes hasta la progresión de la enfermedad. El punto final de la eficacia principal es el cambio en la puntuación total de la AIMS por al menos dos revisores entrenados y cegados a la asignación del tratamiento.
Criterios
Criterios de inclusión:
Hombres y mujeres: de 18-75 años;
Diagnóstico de esquizofrenia/trastorno esquizoafectivo de acuerdo con los criterios del DSM-IV; el diagnóstico se realizará a partir de la entrevista del SCID y de la información de los historiales médicos, los psiquiatras tratantes anteriores y los informantes familiares;
Historia de discinesia inducida por antipsicóticos;
Historia de >3 meses de tratamiento con fármacos antipsicóticos y presentar tratamiento antipsicótico a dosis estable durante al menos 4 semanas;
Cumplimiento de los criterios de investigación de la TD de Schooler-Kane en una primera evaluación realizada de 2-12 semanas antes de la entrada en el estudio y en una evaluación posterior realizada antes de la asignación al tratamiento experimental;
El sujeto debe ser capaz de dar su consentimiento informado.
Criterios de exclusión:
Cumplir criterios para otros diagnósticos del Eje I del DSM-IV;
Presencia de un trastorno neurológico o antecedentes de traumatismo craneoencefálico significativo;
Abuso de sustancias o alcoholismo durante toda la vida;
Se consideran clínicamente en riesgo suicida u homicida;
Pacientes femeninas embarazadas o en periodo de lactancia; las pacientes femeninas que no estén embarazadas o en periodo de lactancia, si son sexualmente activas, deben utilizar medios anticonceptivos médicamente aceptados.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Trapidil, Trapidil deuterado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento o prevención de la discinesia inducida por levodopa en un sujeto.
2. Trapidil, Trapidil deuterado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso como se reivindica en la reivindicación 1, en el que el sujeto es humano.
3. Trapidil, Trapidil deuterado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso como se reivindica en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que la sal farmacéuticamente aceptable del Trapidil o del Trapidil deuterado comprende una sal con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido oxálico, ácido malónico o ácido tartárico.
4. Trapidil, Trapidil deuterado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el Trapidil, el Trapidil deuterado o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra con levodopa.
5. Trapidil, Trapidil deuterado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso como se reivindica en la reivindicación 4, en el que el Trapidil, el Trapidil deuterado o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y la levodopa se formulan para administración por separado.
6. Trapidil, Trapidil deuterado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso como se reivindica en la reivindicación 4, en el que el Trapidil, el Trapidil deuterado o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra simultáneamente con la levodopa.
7. Trapidil, Trapidil deuterado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso como se reivindica en la reivindicación 4 o la reivindicación 5, en el que el Trapidil, el Trapidil deuterado o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra después de la administración de la levodopa.
8. Trapidil, Trapidil deuterado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso como se reivindica en la reivindicación 4 o la reivindicación 5, en el que el Trapidil, el Trapidil deuterado o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra antes de la administración de la levodopa.
9. Trapidil, Trapidil deuterado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso como se reivindica en la reivindicación 4 o la reivindicación 6, en el que el Trapidil, el Trapidil deuterado o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y la levodopa se administran como una forma de dosificación combinada.
10. Trapidil, Trapidil deuterado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el Trapidil, el Trapidil deuterado o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es formulado para administración oral.
11. Trapidil, Trapidil deuterado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 4 a 9, en el que el Trapidil, el Trapidil deuterado o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y la levodopa se formulan para administración oral.
12. Trapidil, Trapidil deuterado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el Trapidil, el Trapidil deuterado o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es formulado para administración parenteral.
13. Trapidil, Trapidil deuterado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 4 a 9, en el que el Trapidil, el Trapidil deuterado o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y la levodopa se formulan para administración parenteral.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2017246334C1 (en) 2016-04-04 2022-11-17 Sinopia Biosciences, Inc. Treating extrapyramidal syndrome using Trapidil
KR20210034047A (ko) 2018-07-19 2021-03-29 임펠 뉴로파마 인코포레이티드 파킨슨 병 치료를 위한 레보도파 및 도파 데카르복실라아제 저해제의 기도 전달
WO2021113266A1 (en) * 2019-12-02 2021-06-10 Sinopia Biosciences, Inc. Treating cognitive disorders using trapidil
JP7730336B2 (ja) * 2020-03-26 2025-08-27 シノピア バイオサイエンシーズ，インク． 同位体標識トラピジル誘導体
WO2024053728A1 (ja) * 2022-09-09 2024-03-14 住友ファーマ株式会社 対象の状態の予測およびその応用
CN116754348B (zh) * 2023-06-06 2024-03-08 华北理工大学 基于zif-8-90材料的泡腾片、其制备方法及其应用

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4327725A (en) 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
US4624848A (en) 1984-05-10 1986-11-25 Ciba-Geigy Corporation Active agent containing hydrogel devices wherein the active agent concentration profile contains a sigmoidal concentration gradient for improved constant release, their manufacture and use
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
US4739044A (en) 1985-06-13 1988-04-19 Amgen Method for derivitization of polynucleotides
US4757141A (en) 1985-08-26 1988-07-12 Applied Biosystems, Incorporated Amino-derivatized phosphite and phosphate linking agents, phosphoramidite precursors, and useful conjugates thereof
US4968509A (en) 1987-07-27 1990-11-06 Mcneilab, Inc. Oral sustained release acetaminophen formulation and process
IT1222414B (it) 1987-07-31 1990-09-05 Chiesi Farma Spa Composizioni farmaceutiche contenenti trapidil,loro procedimento di preparazione e relaticvo impiego terapeutico
US4843155A (en) 1987-11-19 1989-06-27 Piotr Chomczynski Product and process for isolating RNA
IL92966A (en) 1989-01-12 1995-07-31 Pfizer Dispensing devices powered by hydrogel
US5143854A (en) 1989-06-07 1992-09-01 Affymax Technologies N.V. Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof
US5800992A (en) 1989-06-07 1998-09-01 Fodor; Stephen P.A. Method of detecting nucleic acids
US6040138A (en) 1995-09-15 2000-03-21 Affymetrix, Inc. Expression monitoring by hybridization to high density oligonucleotide arrays
US5744101A (en) 1989-06-07 1998-04-28 Affymax Technologies N.V. Photolabile nucleoside protecting groups
ATE159426T1 (de) 1991-04-16 1997-11-15 Nippon Shinyaku Co Ltd Verfahren zur herstellung einer festen dispersion
US5994056A (en) 1991-05-02 1999-11-30 Roche Molecular Systems, Inc. Homogeneous methods for nucleic acid amplification and detection
DK0604552T3 (da) 1991-09-18 1997-08-04 Affymax Tech Nv Fremgangsmåde til syntese af forskellige samlinger af oligomerer
JP3195391B2 (ja) 1991-11-14 2001-08-06 エスエス製薬株式会社 徐放性トラピジル錠
JPH07501073A (ja) 1991-11-22 1995-02-02 プロクター、エンド、ギャンブル、ファーマス−ティカルズ、インコーポレーテッド リゼドロネート遅延放出組成物
WO1993009668A1 (en) 1991-11-22 1993-05-27 Affymax Technology N.V. Combinatorial strategies for polymer synthesis
US5384261A (en) 1991-11-22 1995-01-24 Affymax Technologies N.V. Very large scale immobilized polymer synthesis using mechanically directed flow paths
US5567583A (en) 1991-12-16 1996-10-22 Biotronics Corporation Methods for reducing non-specific priming in DNA detection
US6033854A (en) 1991-12-16 2000-03-07 Biotronics Corporation Quantitative PCR using blocking oligonucleotides
US5348853A (en) 1991-12-16 1994-09-20 Biotronics Corporation Method for reducing non-specific priming in DNA amplification
US5461140A (en) 1992-04-30 1995-10-24 Pharmaceutical Delivery Systems Bioerodible polymers for solid controlled release pharmaceutical compositions
IT1255522B (it) * 1992-09-24 1995-11-09 Ubaldo Conte Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita'
US5700410A (en) 1992-10-16 1997-12-23 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Method of manufacturing wax matrices
US5686105A (en) 1993-10-19 1997-11-11 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
US5556752A (en) 1994-10-24 1996-09-17 Affymetrix, Inc. Surface-bound, unimolecular, double-stranded DNA
DE19514048A1 (de) * 1995-04-13 1996-10-17 Rentschler Arzneimittel Trapidil zur Verwendung in der Therapie von immunmodulatorisch beeinflußbaren Krankheitsbildern
KR19990014865A (ko) 1995-05-17 1999-02-25 피터 이. 브래이브맨 소장에서의 소화 및 흡수를 증진시키기 위한, 지방산을 함유한조성물들
US5545531A (en) 1995-06-07 1996-08-13 Affymax Technologies N.V. Methods for making a device for concurrently processing multiple biological chip assays
US5854033A (en) 1995-11-21 1998-12-29 Yale University Rolling circle replication reporter systems
US5858401A (en) 1996-01-22 1999-01-12 Sidmak Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition for cyclosporines
EP0880598A4 (en) 1996-01-23 2005-02-23 Affymetrix Inc RAPID EVALUATION OF NUCLEIC ACID ABUNDANCE DIFFERENCE, WITH A HIGH-DENSITY OLIGONUCLEOTIDE SYSTEM
US6458373B1 (en) 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
US5869717A (en) 1997-09-17 1999-02-09 Uop Llc Process for inhibiting the polymerization of vinyl aromatics
DE69829402T2 (de) 1997-10-31 2006-04-13 Affymetrix, Inc. (a Delaware Corp.), Santa Clara Expressionsprofile in adulten und fötalen organen
US6020135A (en) 1998-03-27 2000-02-01 Affymetrix, Inc. P53-regulated genes
US6395300B1 (en) 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
JP2001322933A (ja) 2000-05-15 2001-11-20 Ucb Sa Ｃｄ４０シグナル遮断剤
US6465014B1 (en) 2001-03-21 2002-10-15 Isp Investments Inc. pH-dependent sustained release, drug-delivery composition
US6960563B2 (en) 2001-08-31 2005-11-01 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Spontaneous emulsions containing cyclosporine
US20060166972A1 (en) * 2003-07-11 2006-07-27 Conn P J Treatment of movement disorders with a metabotropic glutamate 4 receptor positive allosteric modulator
WO2005097111A2 (en) * 2004-03-26 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Treatment of tremor with histamine h3 inverse agonists or histamine h3 antagonists
WO2007061798A2 (en) * 2005-11-18 2007-05-31 Cornell Research Foundation, Inc. Nicotinoyl riboside compositions and methods of use
US8071562B2 (en) * 2007-12-01 2011-12-06 Mirna Therapeutics, Inc. MiR-124 regulated genes and pathways as targets for therapeutic intervention
CA2721797C (en) 2008-04-18 2018-02-27 Gary Zabow Magnetic microstructures for magnetic resonance imaging
JP6054303B2 (ja) 2010-12-30 2016-12-27 ファウンデーション メディシン インコーポレイテッドＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， Ｉｎｃ． 腫瘍試料の多重遺伝子分析の最適化
US20140045856A1 (en) * 2012-07-31 2014-02-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh 4-Methyl-2,3,5,9,9b-pentaaza-cyclopenta[a]naphthalenes
KR101534395B1 (ko) 2013-08-01 2015-07-09 서울대학교산학협력단 트라피딜을 유효성분으로 포함하는 골 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물
WO2017059113A1 (en) * 2015-09-29 2017-04-06 Duke University Compositions and methods for identifying and treating dystonia disorders
US11281170B2 (en) 2015-12-29 2022-03-22 Jones And Malterer Technology Innovations Incorporated Multi-point synchronizable and scalable lighting control systems
AU2017246334C1 (en) 2016-04-04 2022-11-17 Sinopia Biosciences, Inc. Treating extrapyramidal syndrome using Trapidil
JP7730336B2 (ja) 2020-03-26 2025-08-27 シノピア バイオサイエンシーズ，インク． 同位体標識トラピジル誘導体

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