ES3039432T3

ES3039432T3 - Pressurised dispensing container

Info

Publication number: ES3039432T3
Application number: ES21702703T
Authority: ES
Inventors: Paul Allsop; Jaysukhlal Mohanlal Bhogaita; Andrew Ian Sapsford
Original assignee: Bespak Europe Ltd
Current assignee: Bespak Europe Ltd
Priority date: 2020-02-05
Filing date: 2021-01-26
Publication date: 2025-10-21
Anticipated expiration: 2041-01-26
Also published as: GB202001537D0; GB202020387D0; EP4100337A1; JP2023512840A; JP7447289B2; CA3168854A1; EP4582508A2; JP2024052867A; AU2021217798B2; US12466636B2; EP4582508A3; GB2607500A; EP4100337B1; WO2021156602A1; BR112022015395A2; AU2021217798A1; CN115397747A; GB202211660D0; US20230082549A1; GB2607500B

Abstract

Un recipiente dispensador presurizado (10) que comprende un contenedor (11) para el producto a dispensar y una válvula fijada al contenedor, que contiene un propelente compuesto por 1,1-difluoroetano o un derivado del mismo y, opcionalmente, etanol. La válvula comprende un vástago (15), un cuerpo (16, 18) y uno o más sellos (20, 21). El vástago se desliza dentro del cuerpo, y los sellos cooperan con el vástago para regular la descarga de un fluido. La válvula también comprende una junta de sellado (14) para sellar la válvula al recipiente dispensador. Los sellos (20, 21) están formados por (i) una composición elastomérica, preferiblemente una composición elastomérica que comprende un terpolímero de etileno-propileno-dieno. La junta de sellado (14) está formada por (ii) una composición elastomérica que comprende un polímero o copolímero de isobutileno. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Contenedor de dispensado presurizado

La presente invención se refiere a un contenedor de dispensado presurizado y materiales de sellado elastoméricos para su uso en el mismo. El contenedor de dispensado presurizado puede usarse para dispensar fluido presurizado en forma de aerosol. El contenedor de dispensado presurizado encuentra aplicación como un dispositivo de dispensado farmacéutico tal como un dispositivo inhalador de aerosol de dosis medida presurizado (pMDI) y en dispositivos de verificación médica adecuados para dispensar un producto farmacéutico.

Se conoce de GB 1201918 por ejemplo para proporcionar un aparato de dispensado en el que el fluido de un contenedor de dispensado presurizado se libera mediante una válvula de una manera controlada, la válvula incluye sellos elastoméricos que son anulares y que cooperan con un vástago de válvula deslizante para abrir y cerrar puertos de fluido. Los documentos FR-A-2,549,568, WO95/02651, EP 2407 145 A1, GB 2456028 A, GB 2148912 y PCT/GB96/01551 cada uno describe ejemplos adicionales de tales aparatos de dispensado.

Las propiedades del material requeridas para un buen rendimiento del sello para aplicaciones farmacéuticas incluyen: compatibilidad química (hinchamiento), resistencia a la tracción, conjunto de compresión permanente, relajación del estrés, módulo elástico, cumplimiento normativo, baja permeabilidad a fluidos y gases, bajos niveles de extraíbles y solubles, y propiedades estables después de la extracción.

Además del requisito de buenas propiedades de ingeniería, existe un requisito de propiedades sanitarias, que incluyen niveles bajos de extraíbles y solubles, que de cualquier otra manera podrían aumentar las impurezas de los productos farmacéuticos a niveles inaceptables, así como también reaccionar potencialmente con el producto farmacéutico, vehículo o excipientes. En relación con esto, los productos que se dispensan a partir de un pMDI se proporcionan comúnmente en solución o suspensión en una base de propulsor, lo que es particularmente común en la dispensación de compuestos medicinales para la terapia de inhalación. Las válvulas dosificadoras usadas en dispositivos de dispensado tales como pMDI se construyen típicamente a partir de una mezcla de partes metálicas y/o termoplásticas y partes de caucho elastomérico.

Los compuestos de caucho conocidos para sellar inhaladores de aerosol de dosis medida farmacéuticos incluyen los basados en la tecnología tradicional de vulcanización de un polímero de caucho sintético o natural.

Los productos a dispensar se proporcionan comúnmente en solución o suspensión en una base de alcohol o no alcohol, lo que es particularmente común en la dispensación de compuestos medicinales para la terapia de inhalación.

Un aparato típico incluye un propulsor volátil de hidrofluoroalcano (HFA), por ejemplo, propulsores convencionales, tales como HFA134a, y que tiene una fase líquida en la que el producto junto con el portador de alcohol es fácilmente soluble dentro del contenedor. Un material típico para usar en el sello de la válvula es un caucho sintético tal como caucho de cloropreno. El documento GB 2456028 A se refiere a un dispensador de medicamento con propulsor HFO. El documento EP 2407145 A1 se refiere a un producto de laca para el cabello en aerosol para peinar y/o dar forma al cabello.

Es un objeto de la presente invención proporcionar un contenedor de dispensado presurizado que puede usarse con propulsores basados en 1,1-difluoroetano. Además, el contenedor de dispensado presurizado también puede ser adecuado para su uso con otros propulsores de calentamiento global bajos o combinaciones de estos. Además, el contenedor de dispensado presurizado también puede ser adecuado para su uso con propulsores tales como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA134a) o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA227), por ejemplo, cuando uno o más de HFA134a y HFA227 se usan en combinación con 1,1-difluoroetano.

En consecuencia, la presente invención proporciona un contenedor de dispensado presurizado que comprende un contenedor para el producto a dispensar, y una válvula fija al contenedor, en donde el contenedor contiene un propulsor que comprende 1,1-difluoroetano y opcionalmente un alcohol tal como etanol,

en donde la válvula comprende un vástago de válvula, un cuerpo de válvula y uno o más sellos, el vástago de válvula es deslizable dentro del cuerpo de válvula, el uno o más sellos cooperan con el vástago de válvula para regular la descarga de un fluido,

en donde la válvula comprende además una junta de sellado para sellar la válvula al contenedor de dispensado,

en donde el uno o más sellos se forman a partir de (i) una composición elastomérica que comprende un terpolímero de etileno-propileno-dieno, cuyo terpolímero comprende de 40 a 70 % en peso de etileno, de 30 a 50 % en peso de propileno y ENB (etilidenenorborneno) en una cantidad de 0,5 a 9 % en peso, en donde el terpolímero tiene una viscosidad Mooney (ML 1 4, 125 °C) de 10 a 90, y

la junta de sellado se forma a partir de (ii) una composición elastomérica que comprende un polímero de isobutileno o copolímero de este.

En el primer aspecto, el propulsor comprende o consiste preferentemente en HFA152a y opcionalmente un alcohol tal como etanol. En comparación con los propulsores de clorofluorocarbonos convencionales, se informa que el HFA152a tiene un potencial de agotamiento de ozono de cero, un potencial de calentamiento global más bajo y una vida atmosférica más corta.

En el primer aspecto, el propulsor puede comprender o consistir alternativamente en una combinación de HFA152a y HFA134a y opcionalmente un alcohol tal como etanol. En el primer aspecto, el propulsor puede comprender o consistir alternativamente en una combinación de HFA152a y HFA227ea y opcionalmente un alcohol tal como etanol.

Figuras

Las siguientes figuras se proporcionan a modo de ejemplo para ayudar a comprender ciertos aspectos de la presente invención:

La Figura 1 muestra, a manera de ejemplo solamente, un contenedor de dispensado presurizado.

La Figura 2 muestra datos de contenido de humedad (ppm) relacionados con el almacenamiento de estabilidad de un recipiente lleno donde la junta de sellado comprende terpolímero de etileno-propileno-dieno (EPDM). La Figura 3 muestra datos que demuestran que una menor cantidad de fuga estática puede lograrse con una configuración de válvula híbrida de acuerdo con la presente invención que contiene una junta de bromobutilo (típicamente, por ejemplo, un polímero de isobutileno) en comparación con una configuración de válvula similar que solo contiene EPDm como el sello de junta atmosférica primario.

La Figura 4 muestra datos que demuestran que se puede lograr una menor cantidad de entrada de humedad con una configuración de válvula híbrida de acuerdo con la presente invención que contiene una junta de bromobutilo (típicamente, por ejemplo, un polímero de isobutileno) en comparación con una configuración de válvula similar que solo contiene EPDM como sello de junta atmosférica primario.

Junta de sellado (también conocida como sello estático)

En la presente invención, la junta de sellado se forma a partir de (ii) una composición elastomérica que comprende un polímero de isobutileno o copolímero de este.

La junta de sellado también puede denominarse sello estático, en contraste con el uno o más sellos que cooperan con el vástago de válvula, que pueden denominarse sello o sellos dinámicos.

El propósito de la junta de sellado es proporcionar un sello entre la válvula y el contenedor de dispensado, de esta manera se evita el escape del contenido del contenedor de dispensado, por ejemplo, la fuga del propulsor. Es posible que sea tan importante, si no más, la junta de sellado evita el ingreso de constituyentes no deseados, por ejemplo, humedad, en el contenedor, lo que puede tener un efecto perjudicial en el producto, por ejemplo, medicamento o farmacéutico, que se va a dispensar. Por ejemplo, la presencia de humedad excesiva en las suspensiones de propulsor puede conducir a una reducción de la masa de partículas finas a través de la aglomeración de partículas del fármaco, lo que reduce el efecto terapéutico del ingrediente farmacéutico activo (API). La humedad también puede dar como resultado la oxidación de la formulación del API.

Los inventores han descubierto que (ii) una composición elastomérica que comprende un polímero de isobutileno o copolímero de este, proporciona un sello particularmente efectivo cuando el propulsor es o comprende 1,1-difluoroetano (por ejemplo, HFA152a).

Si bien no se desea limitarse a la teoría, el HFA152a tiene un momento dipolar más alto que los propulsores convencionales, tales como el HFA134a, y por lo tanto puede ser más higroscópico, lo que conduce a un mayor ingreso de humedad al contenedor. Sorprendentemente, los inventores descubrieron que los polímeros EPDm convencionales no funcionaban bien en pruebas de entrada de humedad para propulsores a base de 1,1-difluoroetano. El propulsor a menudo se proporciona junto con un alcohol tal como etanol. Los inventores encontraron además que el ingreso de humedad en el contenedor se agravó cuando había alcohol presente. La composición elastomérica (ii) descrita en la presente descripción proporciona sorprendentemente una barrera contra la humedad eficaz cuando el propulsor incluye un alcohol tal como etanol.

La junta de sellado de acuerdo con la presente invención también puede ser compatible con los propulsores descritos en la presente descripción en términos de permeabilidad al gas helio, momento dipolar bajo, cambio bajo en la permeabilidad y comportamiento de fluencia con la temperatura, resistencia a la disolución en el propulsor, y baja absorción de agua.

(ii) una composición elastomérica que comprende un polímero de isobutileno o copolímero de este

La composición elastomérica (ii) comprende un polímero de isobutileno o copolímero de este, por ejemplo uno o más de poliisobutileno, polibuteno, caucho de butilo, caucho de butilo halogenado, que incluyen derivados de estos. Con mayor preferencia, la composición elastomérica comprende caucho de butilo o caucho de bromobutilo. El caucho de butilo es un copolímero fabricado a partir de isobutileno y una pequeña cantidad de una diolefina tal como, por ejemplo, isopreno (2-metilbuta-1,3-dieno).

Típicamente, el caucho de butilo comprende aproximadamente 97 % de isobutileno y aproximadamente 3 % de isopreno, y puede polimerizarse mediante el uso de un catalizador de cloruro de aluminio.

Los cauchos de butilo halogenados tales como caucho de bromobutilo y caucho de clorobutilo pueden fabricarse mediante el tratamiento de caucho de isopreno-isobutileno con bromo/cloro. Se entenderá que el término polímero de isobutileno como se usa en la presente descripción pretende cubrir polímeros halogenados.

La composición elastomérica (ii) puede comprender además (a) un agente de reticulación para el polímero de isobutileno o copolímero de este; y opcionalmente (b) un acelerador para el agente de reticulación.

Se apreciará que la composición elastomérica (ii) puede comprender una mezcla de un polímero de isobutileno o copolímero de este con otro polímero, tal como un polímero de dieno sustituido con cloro. Por ejemplo, puede usarse una mezcla de caucho de butilo (por ejemplo, caucho de bromobutilo) y policloropreno. La mezcla de policloropreno con el butilo no polar es ventajosa ya que permite la disipación de la carga estática. La carga estática se acumula durante el proceso automatizado de ensamble de válvulas y/o durante el almacenamiento en bolsas de plástico puede provocar que los sellos se adhieran a sí mismos y planteen problemas en el ensamble de válvulas.

Si está presente, el agente de reticulación (también conocido como agente de curado) proporciona o facilita la formación de la red para dar como resultado una estructura de red polimérica tridimensional. El agente de reticulación puede actuar mediante la reacción con los grupos funcionales de la cadena polimérica. El agente de reticulación comprenderá típicamente azufre o un compuesto que contiene azufre. El agente de reticulación está preferentemente sustancialmente libre de cualquier agente de curado de peróxido tal como, por ejemplo, peróxido de dicumilo.

El acelerador, si está presente, incluye preferentemente un compuesto de polisulfuro derivado de un ácido ditiocarbono sustituido o derivado de este. El compuesto de polisulfuro se deriva preferentemente de un ácido xántico sustituido o derivado de este, preferentemente del tipo ROC (S) SH, en el que R es típicamente un radical alquilo. El grupo sustituido en el compuesto de polisulfuro comprende típicamente un grupo isopropilo. El compuesto de polisulfuro comprende preferentemente tres o más átomos de azufre puente, con mayor preferencia 3,4 o 5 átomos de azufre puente. El compuesto de polisulfuro está preferentemente sustancialmente libre de nitrógeno, fósforo y elementos metálicos. Ventajosamente, el compuesto de polisulfuro comprende o consiste en polisulfuro de diisopropil xantógeno.

La composición elastomérica (ii) comprende típicamente hasta 3 % en peso del acelerador en base al peso total del acelerador y el polímero en la composición, más típicamente hasta 1,5 % en peso del acelerador en base al peso total del acelerador y el polímero en la composición, aún más típicamente hasta 1 % en peso del acelerador en base al peso total del acelerador y el polímero.

La relación en peso del acelerador al agente de reticulación en la composición elastomérica (ii) está preferentemente en el intervalo de 1:1 a 3:1, con mayor preferencia de 1:1 a 2:1.

Se debe entender que la composición elastomérica (ii) puede contener además uno o más aditivos, auxiliares de proceso, agentes de reticulación, aceleradores y/o rellenos. También puede mezclarse con polímero(s) o copolímero(s) adicional(es).

La junta de sellado que comprende la composición elastomérica (ii) puede producirse mediante técnicas de conformación convencionales tales como, por ejemplo, moldeo por compresión y/o extrusión.

La iniciación de la reacción de reticulación puede lograrse mediante cualquiera de las técnicas convencionales conocidas, por ejemplo, calentando la formulación a al menos la temperatura de reacción de curado, que está típicamente en el intervalo de 130 a 200 °C. Un proceso preferido implica formar tiras de compuestos de caucho (típicamente de aproximadamente 1 mm de grosor) mediante moldeo por compresión. La temperatura de moldeo está típicamente en el intervalo de 160 -180 °C. El tiempo de curado está típicamente en el intervalo de 1-10 minutos. Las tiras moldeadas se curan preferentemente después en un horno de aire durante típicamente 1 hora a 150 °C.

Las tiras pueden hacerse en juntas mediante el uso de un dispositivo de perforación.

El uso del acelerador como se describe en la presente descripción en la composición elastomérica (ii) de acuerdo con la presente invención puede eliminar la necesidad de azufre libre en el proceso de reticulación. El acelerador como se describe en la presente descripción se proporciona preferentemente como un líquido y es preferentemente miscible con el polímero para proporcionar una dispersión homogénea. Se ha descubierto que el uso de tal acelerador facilita la dispersión del relleno y puede evitar la necesidad de un plastificante separado. La presencia de plastificantes es indeseable porque tienden a lixiviarse del material. Por el contrario, el acelerador como se describe en la presente descripción forma o es parte de la red reticulada y por lo tanto no se lixivia en el medio farmacéutico. En las composiciones de sello de acuerdo con la presente invención, el acelerador se consume típicamente casi totalmente durante la reacción de reticulación. Esto da como resultado un caucho más limpio y se reducen los extraíbles. Típicamente, durante la reacción de reticulación no se generan sustancialmente nitrosaminas.

Las composiciones elastoméricas que comprenden un polímero de isobutileno o copolímero de este se describen, por ejemplo, en WO 03/078538 A1.

Uno o más sellos (también conocidos como sello dinámico o sellos)

El uno o más sellos se forman a partir de (i) la composición elastomérica que comprende el terpolímero de etileno-propileno-dieno.

Debido a que uno o más sellos cooperan con el vástago de válvula, que es deslizable dentro del cuerpo de válvula, tales sellos también pueden denominarse sellos dinámicos. Las propiedades mecánicas de estos sellos son importantes para proporcionar durabilidad y dosificación constante del producto y el propulsor. Las gomas de butilo pueden mostrar propiedades de compresión estable inferiores en comparación con el terpolímero de etileno-propileno-dieno (Ep Dm ), lo que las hace subóptimas cuando se usan como sello dinámico en contenedores de dispensado presurizados del tipo descrito en la presente descripción. Por el contrario, la composición elastomérica (i), que comprende terpolímero de etileno-propileno-dieno, tiene muy buenas propiedades mecánicas y presenta un conjunto de compresión reducido, lo que la hace más efectiva como sello dinámico. Además, los inventores han descubierto que una composición elastomérica que comprende un polímero de isobutileno o copolímero de este proporciona un sello contra fugas y humedad eficaz (es decir, un sello estático) cuando se usa un propulsor que comprende o que consiste en 1,1-difluoroetano (por ejemplo, HFA152a).

El terpolímero de etileno-propileno-dieno para su uso en la composición elastomérica (i) comprende de 40 a 70 % en peso de etileno, de 30 a 50 % en peso de propileno y ENB (etilidenenorborneno) en una cantidad de 0,5 a 9 % en peso.

Con mayor preferencia, el terpolímero comprende preferentemente de 45 a 65 % en peso de etileno, de 35 a 45 % en peso de propileno y de 2 a 8 % en peso de ENB. Con mayor preferencia, el terpolímero comprende de 50 a 60 % en peso de etileno, de 38 a 43 % en peso de propileno y de 3 a 7 % en peso de ENB. Con la máxima preferencia, el terpolímero comprende aproximadamente 50 % en peso de etileno, aproximadamente 45 % en peso de propileno y aproximadamente 5 % en peso de ENB.

El contenido de etileno puede determinarse mediante ASTM D3900. El contenido de propileno puede determinarse mediante ASTM D3900. El contenido de ENB puede determinarse mediante ASTM D6047.

El terpolímero puede fabricarse mediante el uso de un sistema catalítico de geometría restringida. Por ejemplo, un sistema catalítico de geometría restringida de metaloceno, tal como uno basado en monociclopentadienilo de titanio, preferentemente con un grupo silano incorporado en el mismo.

El terpolímero tiene una viscosidad Mooney (ML 1 4, 125 °C) de 10 a 90, con mayor preferencia de 20 a 80, con mayor preferencia de 30 a 70, aún con mayor preferencia de 30 a 50. Con la máxima preferencia, el terpolímero tiene una viscosidad Mooney (ML 1 4, 125 °C) de aproximadamente 40. La viscosidad Mooney puede determinarse mediante ASTM D1646. La unidad de viscosidad Mooney son las unidades Mooney, MU.

Preferentemente, el terpolímero tiene una densidad de 0,84 a 0,90 g/cm3, con mayor preferencia de 0,85 a 0,87 g/cm3, aún con mayor preferencia aproximadamente 0,86 g/cm3. La densidad puede determinarse mediante ASTM D297.

Preferentemente, el terpolímero tiene un contenido de cenizas de < 0,1 % en peso y un contenido de volátiles totales de < 0,4 % en peso.

Preferentemente, el terpolímero tiene una distribución de peso molecular media.

Se entenderá que la (i) composición elastomérica, por ejemplo, un terpolímero de etileno-propileno-dieno, puede contener además uno o más aditivos, auxiliares de proceso, agentes de reticulación, aceleradores y/o rellenos. También puede mezclarse con polímero(s) o copolímero(s) adicional(es).

El sello que comprende la (i) composición elastomérica, por ejemplo, un terpolímero de etileno-propileno-dieno, puede producirse mediante técnicas de conformación convencionales tales como, por ejemplo, moldeo por compresión y/o extrusión.

Las composiciones elastoméricas que comprenden un terpolímero de etileno-propileno-dieno se describen, por ejemplo, en WO 2017/021698 A1.

General

La siguiente descripción es aplicable a todos los aspectos de la presente invención a menos que se indique de cualquier otra manera.

La presente invención se describirá ahora con más detalle. En los siguientes pasajes se definen diferentes aspectos de la invención con más detalle. Cada aspecto así definido puede combinarse con cualquier otro aspecto o aspectos a menos que se indique claramente lo contrario. En particular, cualquier característica indicada como preferida o ventajosa puede combinarse con cualquier otra característica o características indicadas como preferidas o ventajosas.

El término sello como se usa en la presente descripción pretende abarcar cualquier miembro de sellado o porción de este presente en, por ejemplo, un dispositivo de dispensado farmacéutico, tal como un inhalador de dosis medida, que incluye, pero sin limitarse a, juntas y sellos ya sea estáticos o dinámicos. Se apreciará que el sello puede proporcionarse como un componente separado o puede formarse integralmente con la válvula, es decir, puede moldearse conjuntamente. El término junta de sellado como se usa en la presente descripción se usa principalmente para referirse a un sello estático.

El sello o la junta pueden incluir además un relleno, preferentemente un relleno mineral y/o inorgánico. Los rellenos minerales son preferibles al negro de carbón para minimizar la formación de compuestos de hidrocarburos aromáticos polinucleares. Los ejemplos adecuados incluyen cualquiera de silicato de magnesio, silicato de aluminio, óxido de titanio, óxido de zinc, carbonato de calcio, óxido de magnesio, carbonato de magnesio, silicato de magnesio y aluminio, hidróxido de aluminio, talco, caolín y arcilla, que incluyen combinaciones de dos o más de estos. Preferentemente, el relleno es o comprende uno o más de silicato de magnesio, talco, arcilla calcinada, arcillas de nanopartículas, caolín y/o arcilla recubierta con silano amino o arcilla recubierta con un agente de acoplamiento de titanio o zirconato. El relleno está típicamente presente en el material de sellado en una cantidad de 1 a 65 % en peso, preferentemente de 2 a 60 % en peso, con mayor preferencia de 5 a 55 % en peso.

Cuando sea apropiado, el sello o la junta pueden incluir además un auxiliar de proceso, preferentemente un polietileno de bajo peso molecular, ácido esteárico o un estearato orgánico o no orgánico. El auxiliar de proceso, por ejemplo, ácido esteárico, puede proporcionarse en el sello de la junta en una cantidad de hasta 1 % en peso.

Cuando sea apropiado, el sello o la junta pueden incluir además un agente de curado o reticulación. Por ejemplo, el sello o la junta pueden incluir además un agente de curado de peróxido, azufre o un compuesto que contiene azufre. Sin embargo, un agente de curado de peróxido tal como, por ejemplo, peróxido de dialquilo es preferible a otros agentes de curado tales como el azufre, ya que su uso minimiza la formación de extractivos (por ejemplo, 2-mercaptobenzotiazol, N-nitrosaminas, disulfuro de mercaptobenzotiazol) resultantes del contacto entre el material y el alcohol durante el uso. El agente de curado o reticulación (por ejemplo, un peróxido de dialquilo) puede proporcionarse en el sello en una cantidad de hasta 7 % en peso.

El sello o la junta puede comprender además uno o más de un agente de refuerzo, un plastificante, un aglutinante, un estabilizador, un auxiliar de proceso, un retardador, un agente de unión, un antioxidante, un lubricante, un pigmento, una cera, una resina, un antiozonante, un acelerador primario, un acelerador secundario y/o un activador de reticulación. Uno o más de estos pueden proporcionarse en el sello en una cantidad de hasta 1 % en peso. Por ejemplo, un antioxidante, tal como, por ejemplo, difenilamina octilada, puede incluirse en una cantidad de hasta 0,7 % en peso.

Se apreciará que ciertos constituyentes pueden tener más de un efecto. Por ejemplo, el óxido de zinc puede actuar como un activador y como un relleno. De manera similar, el óxido de magnesio puede actuar como un absorbente de ácido y como un relleno.

En la mayoría de las aplicaciones farmacéuticas también es necesario extraer o lavar el elastómero curado para eliminar los residuos y subproductos de superficie resultantes de la reacción de curado y el proceso de moldeo. Por lo tanto, el sello o la junta se somete preferentemente a un lavado y/o una extracción para reducir o eliminar los extractivos y/o los solubles. Por ejemplo, una extracción con solvente y / una extracción con fluido supercrítico. Se prefiere una extracción con alcohol. Una extracción con alcohol (por ejemplo, una extracción con etanol) del sello o la junta se realiza preferentemente después de que se haya fabricado el sello o la junta y antes de ensamblar la válvula. Esta etapa reduce o elimina los extractivos y/o los solubles. En este proceso, los componentes de sello / junta se cargan en una columna de vidrio y se lavan mediante reflujo de etanol.

Cuando sea apropiado, el sello o la junta también pueden moldearse conjuntamente si se desea con termoplásticos tales como PBT, nailon y/o poliacetal.

La presente invención se dirige a un contenedor de dispensado presurizado. Los ejemplos incluyen un dispositivo inhalador de aerosol de dosis medida farmacéutico, una jeringa y un autoinyector. Un uso preferido del sello y las juntas descritos en la presente descripción es en un dispositivo inhalador de aerosol de dosis medida farmacéutico presurizado para dispensar un producto farmacéutico.

El contenedor puede fabricarse, por ejemplo, de cualquier material de plástico o metal o vidrio adecuado que sea esencialmente impermeable a los gases y al agua. Un ejemplo de un material plástico adecuado es el poliéster.

La Figura 1 muestra, a manera de ejemplo solamente, un contenedor de dispensado presurizado 10. El contenedor de dispensado presurizado 10 se ilustra simplemente como un ejemplo de una posible aplicación de la presente invención. El lector experto entenderá que son posibles otras aplicaciones de la presente invención y, como tal, la siguiente descripción del contenedor de dispensado presurizado 10 no debe tomarse como limitante.

El contenedor de dispensado presurizado 10 comprende un contenedor de dispensado 11 en el que se almacena un producto 12 para ser dispensado en dosis medidas. Una válvula puede mantenerse en posición para sellar el contenedor de dispensado 11 mediante un anillo de sujeción 13 que se sujeta al cuello abierto del contenedor de dispensado 11. La válvula comprende además una junta de sellado 14 para sellar la válvula al contenedor de dispensado 11. La junta de sellado 14 puede ser un sello estático.

La válvula comprende un vástago de válvula 15, un cuerpo de válvula 16, 18 y uno o más sellos 20, 21, el vástago de válvula 15 que es deslizable dentro del cuerpo de válvula 16, 18, el uno o más sellos 20, 21 que cooperan con el vástago de válvula 15 para regular la descarga de un fluido.

El uno o más sellos 20, 21 pueden comprender un sello interno 20 y un sello externo 21. Tanto el sello interior 20 como el sello exterior 21 pueden formar un sello dinámico y deslizante con el vástago de válvula 15.

La presente invención es adecuada para su uso con una gama de válvulas de medición y el ejemplo de la Figura 1 es solo un diseño posible. La presente invención es adecuada para su uso con válvula de medición que incluye, pero sin limitarse a, válvulas de retención capilar y válvulas de llenado rápido y vaciado rápido. El funcionamiento de tales válvulas de medición se describe con más detalle en las publicaciones US 6,095,182, GB 2401099, GB 2340477, EP 0803449 y EP 0801009 y el lector se dirige a esas publicaciones para una comprensión más completa del funcionamiento de las válvulas dosificadoras y los MDI en general.

El término farmacéutico como se usa en la presente descripción pretende abarcar cualquier farmacéutico, compuesto, composición, medicamento, agente o producto que pueda suministrarse o administrarse a un ser humano o animal, por ejemplo, productos farmacéuticos, fármacos, productos biológicos y medicinales. Los ejemplos incluyen antialérgicos, analgésicos, broncodilatadores, antihistamínicos, proteínas y péptidos terapéuticos, antitusivos, preparaciones anginosas, antibióticos, preparaciones antiinflamatorias, hormonas o sulfonamidas, tales como, por ejemplo, una amina vasoconstrictora, una enzima, un alcaloide o un esteroide, que incluyen combinaciones de dos o más de estos. En particular, los ejemplos incluyen isoproterenol [alfa-(isopropilaminometil) alcohol de protocatecuilo], fenilefrina, fenilpropanolamina, glucagón, adrenocromo, tripsina, epinefrina, efedrina, narcotina, codeína, atropina, heparina, morfina, dihidromorfinona, ergotamina, escopolamina, metapirileno, cianocobalamina, terbutalina, rimiterol, salbutamol, flunisolida, colchicina, pirbuterol, beclometasona, orciprenalina, fentanilo y diamorfina, estreptomicina, penicilina, penicilina procaína, tetraciclina, clorotetraciclina e hidroxitetraciclina, hormona adrenocorticotrópica y hormonas adrenocorticales, tales como cortisona, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona y prednisolona, insulina, cromolyn sodio y mometasona, que incluyen combinaciones de dos o más de estos.

El fármaco puede usarse como base libre o como una o más sales convencionales en la técnica, tales como, por ejemplo, acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, fluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcina, bromuro, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, (embonato), pantotenato, fosfato, difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, y trietiodido, que incluyen combinaciones de dos o más de estos. También pueden usarse sales catiónicas, por ejemplo, los metales alcalinos, por ejemplo, Na y K, y sales de amonio y sales de aminas conocidas en la técnica como farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, glicina, etilendiamina, colina, dietanolamina, trietanolamina, octadecilamina, dietilamina, trietanolamina, 1 - amino-2-propanol-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol, y 1 -(3,4-dihidroxifenil)-2 isopropilaminoetanol.

El fármaco será típicamente uno que sea adecuado para la inhalación y puede proporcionarse en cualquier forma adecuada para este propósito, por ejemplo, como un polvo o como una solución o suspensión en un solvente o líquido portador, por ejemplo, etanol.

El producto farmacéutico puede, por ejemplo, ser uno que sea adecuado para el tratamiento del asma. Los ejemplos incluyen salbutamol, beclometasona, salmeterol, fluticasona, formoterol, terbutalina, cromoglicato de sodio, budesonida y flunisolida, y sales fisiológicamente aceptables (por ejemplo, sulfato de salbutamol, xinafoato de salmeterol, propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona y sulfato de terbutalina), solvatos y ésteres, que incluyen combinaciones de dos o más de estos. También pueden usarse isómeros individuales tales como, por ejemplo, R-salbutamol. Como se apreciará, el producto farmacéutico puede comprender uno o más ingredientes activos, un ejemplo de los cuales es flutiforme, y puede proporcionarse opcionalmente junto con un portador adecuado, por ejemplo, un portador líquido. Pueden incluirse uno o más surfactantes si se desea.

Otros ejemplos de formulaciones que incluyen dos ingredientes activos incluyen: beclometasona y formoterol; budesonida y formoterol; salmeterol y fluticasona; salbutamol e ipratropio bromuro; y formoterol y mometasona. Ejemplos de formulaciones que incluyen tres ingredientes activos incluyen: formoterol, glicopirrolato y mometasona; y beclametasona, glicopirrolato y formoterol.

En el contenedor de dispensado presurizado descrito en la presente descripción, el fluido a dispensar comprende típicamente un producto líquido o en partículas como una solución o suspensión en un líquido portador. El líquido portador puede comprender preferentemente un alcohol, por ejemplo etanol. Pueden estar presentes uno o más surfactantes. También pueden incluirse uno o ambos de ácido oleico y/o glicerol en el líquido portador.

La presente invención se describirá ahora adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos.

Ejemplos

La Figura 2 muestra datos de contenido de humedad (ppm) relacionados con el almacenamiento de estabilidad de un recipiente lleno donde la junta de sellado comprende EPDM. Hora: T03=3 meses; y T06=6 meses. Condición: 40/75= temperatura de 40 °C y 75 % de humedad relativa.

Después del almacenamiento durante 3 meses y 6 meses a 40 °C/75 % de RH, el ingreso de humedad es mayor de lo esperado cuando se usa un propulsor HFA134a convencional. Esto puede sugerir que HFA152a es más higroscópico que HFA134a, quizás debido a su mayor momento dipolar. Los resultados indican que los polímeros EPDM convencionales no funcionan bien en las pruebas de ingreso de humedad para este propulsor.

Por el contrario, los inventores han descubierto que si la junta de sellado comprende (ii) una composición elastomérica que comprende un polímero de isobutileno o copolímero de este como se describe en la presente descripción, entonces el contenido de humedad se reduce en condiciones similares. La junta de sellado de acuerdo con la presente invención también puede ser compatible con los propulsores descritos en la presente descripción en términos de baja permeabilidad al gas helio, bajo momento dipolar, bajo cambio en la permeabilidad y comportamiento de fluencia con la temperatura, resistencia a la disolución en el propulsor y baja absorción de agua.

La siguiente ejemplificación adicional se basa en 6 meses de análisis de dos requisitos de rendimiento clave:

1. Fugas estáticas - contención de vapor de propulsor en el recipiente durante la vida útil del producto mediante la minimización de fugas a través del sello de junta atmosférica principal; y

2. Entrada de humedad: prevención de la penetración de la humedad atmosférica en el recipiente durante la vida útil del producto mediante la minimización de la entrada a través del sello de la junta atmosférica principal.

Aunque una válvula de EPDM total es capaz de cumplir con las especificaciones de fuga de USP (Farmacopea de los Estados Unidos), con el propulsor de GWP bajo alternativo (potencial de calentamiento global) (HFA 152a), se ha desarrollado una opción de válvula híbrida EPDM/bromobutilo en la presente invención para (i) proporcionar un rendimiento de fuga estática superior, y (ii) reducir la cantidad de ingreso de humedad que se asocia típicamente con el uso de materiales higroscópicos, tales como propulsor HFA 152a y mezclas de HFA 152a que contienen excipientes, por ejemplo, etanol.

Los datos del estudio proporcionados en la Figura 3 muestran que se puede lograr una menor cantidad de fuga estática con una configuración de válvula híbrida de acuerdo con la presente invención que contiene una junta de bromobutilo (típicamente, por ejemplo, un polímero de isobutileno) en comparación con una configuración de válvula similar que solo contiene EPDM como el sello de junta atmosférica primario. Se proporcionan datos para el propulsor HFA 152a solo y en combinación con etanol.

Los datos del estudio proporcionados en la Figura 4 muestran que se puede lograr una menor cantidad de entrada de humedad con una configuración de válvula híbrida de acuerdo con la presente invención que contiene una junta de bromobutilo (típicamente, por ejemplo, un polímero de isobutileno) en comparación con una configuración de válvula similar que solo contiene EPDM como el sello de junta atmosférica primario. Se proporcionan datos para el propulsor HFA 152a solo y en combinación con etanol.

Con HFA 152a que es una molécula significativamente diferente (tamaño molecular, coeficiente de difusión y momento dipolar) a los propulsores anteriores usados en aplicaciones pMDI, la presente invención ha identificado a través del análisis y la experimentación una combinación ventajosa de elastómeros de válvula pMDI para abordar las desafiantes características de rendimiento asociadas con el propulsor HFA 152a.

Métodos usados

Relleno:

Pesos de llenado objetivo del paquete: 10 g (con y sin etanol)

Paquetes que contienen etanol: 15 %

Pruebas:

Prueba de fuga n=30 paquetes/punto de tiempo

Prueba de humedad n=3 paquetes/punto de tiempo

Almacenamiento:

Todos los paquetes almacenados en condiciones ambientales durante 2 semanas de cuarentena, seguido de 40 °C/75 % de RH durante los períodos de prueba enumerados.

Las pruebas de fuga y entrada de humedad se realizan de acuerdo con el estándar de la Agencia Europea de Medicamentos ICH Tema Q 1 A (R2) / Etapa 5 / Prueba de estabilidad de nuevas sustancias y productos farmacéuticos / NOTA PARA LA ORIENTACIÓN SOBRE LA PRUEBA DE ESTABILIDAD: STABILITY TESTING OF NEW DRUG SUBSTANCES AND PRODUCTS (CPMP/ICH/2736/99) (agosto de 2003).

Fugas:

T0 = Paquetes probados después de 2 semanas de almacenamiento ambiental.

T6 = Paquetes probados después de 6 meses a 40 °C/75RH. Pesos iniciales tomados después de 24 horas de estabilidad, después pesos segundos después de 7 días de almacenamiento ambiental.

Entrada de humedad:

Método de valoración de Karl Fischer mediante el uso de un coulómetro.

T3 = Prueba realizada después de 3 meses en horno a 40 °C/75 % de RH.

T6 = Prueba realizada después de 6 meses en horno a 40 °C/75 % de RH.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un contenedor de dispensado presurizado (10) que comprende un contenedor (11) para el producto (12) a dispensar, y una válvula fija al contenedor (11), en donde el contenedor (11) contiene un propulsor que comprende 1,1-difluoroetano y opcionalmente etanol.

en donde la válvula comprende un vástago de válvula (15), un cuerpo de válvula (16, 18) y uno o más sellos (20, 21), el vástago de válvula (15) que es deslizable dentro del cuerpo de válvula (16, 18), el uno o más sellos (20, 21) que cooperan con el vástago de válvula (15) para regular la descarga de un fluido,

en donde la válvula comprende además una junta de sellado (14) para sellar la válvula al contenedor de dispensado (10),

caracterizado porque el uno o más sellos (20, 21) se forman a partir de (i) una composición elastomérica que comprende un terpolímero de etileno-propileno-dieno, cuyo terpolímero comprende de 40 a 70 % en peso de etileno, de 30 a 50 % en peso de propileno y ENB (etilidenenorborneno) en una cantidad de 0,5 a 9 % en peso, en donde el terpolímero tiene una viscosidad Mooney (ML 1 4, 125 °C) de 10 a 90, y

la junta de sellado (14) se forma a partir de (ii) una composición elastomérica que comprende un polímero de isobutileno o copolímero de este.

2. Un contenedor de dispensado presurizado (10) como se reivindicó en la reivindicación 1, en donde el propulsor comprende:

a) HFA152a y opcionalmente etanol;

b) una combinación de HFA152a y HFA134a y opcionalmente etanol; o

c) una combinación de HFA152a y HFA227ea y opcionalmente etanol.

3. Un contenedor de dispensado presurizado (10) como se reivindicó en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde la composición elastomérica (ii) comprende uno o más de poliisobutileno, polibuteno, caucho de butilo, caucho de butilo halogenado, que incluyen derivados de estos.

4. Un contenedor de dispensado presurizado (10) como se reivindicó en la reivindicación 3, en donde la composición elastomérica (ii) comprende un caucho de bromobutilo.

5. Un contenedor de dispensado presurizado (10) como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la (i) composición elastomérica comprende un terpolímero de etileno-propileno-dieno, cuyo terpolímero comprende de 45 a 65 % en peso de etileno, de 40 a 50 % en peso de propileno y ENB (etilidenenorborneno) en una cantidad de 0,5 a 9 % en peso, en donde el terpolímero tiene una viscosidad Mooney (ML 1 4, 125 °C) de 10 a 90.

6. Un contenedor de dispensado presurizado (10) como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la junta de sellado (14) se define como estática, en que sella entre las partes no móviles de la válvula.

7. Un contenedor de dispensado presurizado (10) como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el uno o más sellos (20, 21) se definen como dinámicos, en que este o estos sellan entre las partes móviles de la válvula.

8. Un contenedor de dispensado presurizado (10) como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el uno o más sellos (20, 21) se montan en el cuerpo de válvula (16, 18).

9. Un contenedor de dispensado presurizado (10) como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el uno o más sellos (20, 21) se montan en el vástago de válvula (15).

10. Un contenedor de dispensado presurizado (10) como se reivindicó en la reivindicación 9, en donde un primer sello se monta en el cuerpo de la válvula (16, 18) y un segundo sello se monta en el vástago de la válvula (15).

11. Un contenedor de dispensado presurizado (10) como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la válvula es una válvula de pulverización continua.

12. Un contenedor de dispensado presurizado (10) como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la válvula comprende además una cámara de medición, y la válvula es una válvula de medición.

13. Un contenedor de dispensado presurizado (10) como se reivindicó en la reivindicación 12, en donde la cámara de medición de la válvula de medición es permanente.

14. Un contenedor de dispensado presurizado (10) como se reivindicó en la reivindicación 12 o la reivindicación 13, en donde la cámara de medición se construye completamente de componentes rígidos, tales como componentes formados de uno o más materiales seleccionados de poliéster, nailon, acetal, o similares, acero inoxidable, cerámicas, vidrio, o similares.

15. Un contenedor de dispensado presurizado (10) como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones anteriores que es un dispositivo de dispensado farmacéutico; y opcionalmente, en donde el dispositivo de dispensado farmacéutico es un dispositivo inhalador de aerosol farmacéutico de dosis medida.