ES3039354T3 - Solid forms of tetrahydropyranyl amino-pyrrolopyrimidinone compounds - Google Patents

Abstract

La presente solicitud proporciona formas sólidas de base libre de (2-cloro-4-fenoxifenil)(4-(((3R,6S)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)metanona y métodos para preparar y utilizar la misma. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Formas sólidas de compuestos de tetrahidropiranil amino-pirrolopirimidinona

Antecedentes

La BTK es un miembro de la familia de las tirosina cinasas Tec y desempeña una función importante en la regulación del desarrollo precoz de los linfocitos B, así como en la activación y supervivencia de los linfocitos B maduros. (Hunter,Cell,198750, 823-829). Al actuar posteriormente a múltiples receptores, tales como factores de crecimiento, antígeno de linfocitos B, quimiocinas y receptores inmunitarios innatos, la BTK inicia una serie de procesos celulares que incluyen la proliferación celular, la supervivencia, la diferenciación, la motilidad, la angiogénesis, la producción de citocinas y la presentación de antígenos.

Modelos de ratón deficientes en BTK han demostrado el papel que desempeña la BTK en los trastornos alérgicos y/o enfermedades autoinmunitarias y/o enfermedades inflamatorias. Por ejemplo, se ha demostrado que la deficiencia de la BTK en modelos preclínicos murinos convencionales para Lupus Eritematoso Sistémico (LES) produce una mejora notable de la progresión de la enfermedad. Además, los ratones deficientes en BTK pueden ser resistentes al desarrollo de la artritis inducida por colágeno y son menos susceptibles a la artritis inducida por estafilococos. Debido al papel de la BTK en la activación de los linfocitos B, los inhibidores de la BTK también pueden ser útiles como inhibidores de la actividad patogénica mediada por los linfocitos B (tal como la producción de autoanticuerpos). La expresión de la BTK en los osteoclastos, mastocitos y monocitos ha demostrado ser importante para la función de estas células. Por ejemplo, la activación alterada de los mastocitos mediada por IgE y la producción reducida de TNF-alfa por los monocitos activados se han asociado con la deficiencia de la BTK en ratones y seres humanos. Por lo tanto, la inhibición de la BTK puede ser útil para el tratamiento de trastornos alérgicos y/o de enfermedades autoinmunitarias y/o inflamatorias tales como: LES, artritis reumatoide, vasculitis múltiple, púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), miastenia grave, rinitis alérgica y asma (DiPaoloet. al., Nature Chem. Biol.2011, 7(1):41-50; Liuet. al., Jour. Pharmacol. Exp. Ther.2011, 338(1): 154-163).

Por otro lado, el papel de la BTK en la apoptosis demuestra la utilidad de la inhibición de la actividad de la BTK para el tratamiento del cáncer, el linfoma de linfocitos B, la leucemia y otras neoplasias hematológicas. Además, dado el papel de la BTK en la función de los osteoclastos, la inhibición de la actividad de la BTK puede ser útil para el tratamiento de trastornos óseos tales como la osteoporosis.

Por lo tanto, la inhibición de la BTK con inhibidores de molécula pequeña tiene el potencial de ser un tratamiento para trastornos inmunitarios, cáncer, enfermedad cardiovascular, infecciones víricas, inflamación, trastornos del metabolismo/de la función endocrina y trastornos neurológicos. Por lo tanto, sigue existiendo una necesidad considerable de inhibidores potentes de molécula pequeña de la BTK.

Sumario

La presente solicitud proporciona una forma sólida, la Forma 1, de base libre de (2-cloro-4-fenoxifenil)(4-(((3R,6Sj-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)metanona (Compuesto A) de la siguiente estructura:

en donde la forma sólida se caracteriza como se establece en las reivindicaciones anexas. Las realizaciones divulgadas en la presente solicitud que proporcionan formas amorfas del Compuesto A, otras formas cristalinas de la base libre de Compuesto A (es decir, Forma 2 a Forma 12) o formas cristalinas de sales del Compuesto A no están de acuerdo con las reivindicaciones, a menos que se proporcionen como parte de una composición que comprenda la forma sólida reivindicada del Compuesto A.

Las referencias a los métodos de tratamiento en los párrafos posteriores de la presente descripción han de interpretarse como referencias a los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).

En una realización, la presente solicitud proporciona una forma amorfa del Compuesto A. En una realización, la forma amorfa se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD, por sus siglas en inglés) sustancialmente similar al expuesto en la Figura 1. En una realización, la forma amorfa se caracteriza por un acontecimiento exotérmico con inicio a aproximadamente 181 °C como se mide por análisis térmico diferencial (DTA, por sus siglas en inglés). En una realización, la forma amorfa se caracteriza por un acontecimiento endotérmico con inicio a aproximadamente 226 °C como se mide por DTA. En una realización, la forma amorfa se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 3 o un termograma de TG sustancialmente similar al expuesto en la Figura 3. En una realización, la forma amorfa se caracteriza por un acontecimiento exotérmico con inicio a aproximadamente 179 °C como se mide por calorimetría diferencial de barrido (DSC, por sus siglas en inglés). En una realización, la forma amorfa se caracteriza por un acontecimiento endotérmico con inicio a aproximadamente 226 °C como se mide por DSC. En una realización, la forma amorfa se caracteriza por un termograma de DSC sustancialmente similar al expuesto en la Figura 4.

En una realización, la presente solicitud proporciona formas cristalinas del Compuesto A. En una realización, la presente solicitud proporciona polimorfos del Compuesto A.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 1 del Compuesto A caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 8,0, 22,9, y 25,0 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, el polimorfo de Forma 1 se caracteriza por un patrón de XRpD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 57.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 1 del Compuesto A caracterizado por acontecimientos endotérmicos con inicio entre aproximadamente 208 °C y aproximadamente 230 °C, y un acontecimiento exotérmico con inicio a aproximadamente 217 °C, como se mide por DTA o DSC. En una realización, el polimorfo de Forma 1 se caracteriza por acontecimientos endotérmicos con inicio entre aproximadamente 208 °C y aproximadamente 210 °C, entre aproximadamente 213 °C y aproximadamente 215 °C, y entre aproximadamente 227 °C y aproximadamente 230 °C, y un acontecimiento exotérmico con inicio a aproximadamente 217 °C, como se mide por DTA o DSC. En una realización, el polimorfo de Forma 1 se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 11 o en la Figura 22 o un termograma de DSC sustancialmente similar al expuesto en la Figura 23.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 2 del Compuesto A caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 16,4, 16,6, y 22,6 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, el polimorfo de Forma 2 se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 58.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 2 del Compuesto A caracterizado por acontecimientos endotérmicos con inicio a aproximadamente 116 °C, aproximadamente 207 °C, aproximadamente 215 °C y aproximadamente 228 °C como se miden por DTA. En una realización, el polimorfo de Forma 2 se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 12.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 3 del Compuesto A caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 16,0, 16,4, y 22,2 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, el polimorfo de Forma 3 se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 59.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 4 del Compuesto A caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 5,5, 8,4, y 25,1 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, el polimorfo de Forma 4 se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 60.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 4 del Compuesto A caracterizado por acontecimientos endotérmicos con inicio entre aproximadamente 194 °C y aproximadamente 209 °C, y a aproximadamente 226 °C, y un acontecimiento exotérmico con inicio entre aproximadamente 213 °C y aproximadamente 215 °C, como se mide por DTA o DSC. En una realización, el polimorfo de Forma 4 se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 13 o en la Figura 32 o un termograma de DSC sustancialmente similar al expuesto en la Figura 33.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 5 del Compuesto A caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 4,5, 4,7, y 20,8 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, el polimorfo de Forma 5 se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 61.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 5 del Compuesto A caracterizado por acontecimientos endotérmicos con inicio entre aproximadamente 94 °C y aproximadamente 104 °C, y entre aproximadamente 225 °C y aproximadamente 226 °C como se miden por DTA. En una realización, el polimorfo de Forma 5 se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 14, la Figura 15 o la Figura 16.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 7 del Compuesto A caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 5,5, 19,0, y 20,6 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, el polimorfo de Forma 7 se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 62.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 7 del Compuesto A caracterizado por un acontecimiento endotérmico con inicio a aproximadamente 225 °C como se mide por DTA. En una realización, el polimorfo de Forma 7 se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 19.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 8 del Compuesto A caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 5,2, 8,0, y 23,4 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, el polimorfo de Forma 8 se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 63.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 8 del Compuesto A caracterizado por un acontecimiento endotérmico con inicio entre aproximadamente 224 °C y aproximadamente 225 °C como se mide por DTA o DSC. En una realización, el polimorfo de Forma 8 se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 17 o en la Figura 42 o un termograma de DSC sustancialmente similar al expuesto en la Figura 43.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 9 del Compuesto A caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 4,9, 16,4, y 16,6 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, el polimorfo de Forma 9 se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 65.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 9 del Compuesto A caracterizado por acontecimientos endotérmicos con inicios a aproximadamente 69 °C y aproximadamente 218 °C como se miden por DSC. En una realización, el polimorfo de Forma 9 se caracteriza por un termograma de DSC sustancialmente similar al expuesto en la Figura 66.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 10 del Compuesto A caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 7,2, 7,4, y 11,9 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, el polimorfo de Forma 10 se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 68.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 10 del Compuesto A caracterizado por acontecimientos endotérmicos con inicios a aproximadamente 106 °C, aproximadamente 206 °C y aproximadamente 213 °C como se miden por DSC. En una realización, el polimorfo de Forma 10 se caracteriza por un termograma de DSC sustancialmente similar al expuesto en la Figura 71.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 10 del Compuesto A caracterizado por acontecimientos endotérmicos con inicios a aproximadamente 195 °C y aproximadamente 230 °C como se miden por DSC. En una realización, el polimorfo de Forma 10 se caracteriza por un termograma de DSC sustancialmente similar al expuesto en la Figura 75.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 11 del Compuesto A caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 16,1, 16,6, y 21,7 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, el polimorfo de Forma 11 se caracteriza por un patrón de XRP<d>sustancialmente similar al expuesto en la Figura 87.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 11 del Compuesto A caracterizado por acontecimientos endotérmicos con inicios a aproximadamente 112 °C, aproximadamente 197 °C y aproximadamente 221 °C como se miden por DTA. En una realización, el polimorfo de Forma 11 se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 89.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 11 del Compuesto A caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 16,1, 16,5, y 22,6 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, el polimorfo de Forma 11 se caracteriza por un patrón de XRP<d>sustancialmente similar al expuesto en la Figura 92.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 11 del Compuesto A caracterizado por acontecimientos endotérmicos con inicios a aproximadamente 119 °C, aproximadamente 195 °C, aproximadamente 210 °C y aproximadamente 224 °C como se miden por DTA. En una realización, el polimorfo de Forma 11 se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 93.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 12 del Compuesto A caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 19,6, 20,2, y 22,6 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, el polimorfo de Forma 12 se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 95.

En una realización, la presente solicitud proporciona formas cristalinas de sales del Compuesto A. En una realización, la presente solicitud proporciona polimorfos de sales del Compuesto A.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 1 de edisilato del Compuesto A caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 4,3, 19,0, y 22,9 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, el polimorfo de Forma 1 de edisilato se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 97.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 1 de edisilato del Compuesto A caracterizado por un inicio de acontecimiento endotérmico a aproximadamente 229 °C o aproximadamente 230 °C como se mide por DTA. En una realización, el polimorfo de Forma 1 de edisilato se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 98.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 1 de ciclamato del Compuesto A caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 5,3, 6,4, y 18,5 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, el polimorfo de Forma 1 de ciclamato se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 102.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 1 de ciclamato del Compuesto A caracterizado por un inicio de acontecimiento endotérmico a aproximadamente 220 °C como se mide por DTA. En una realización, el polimorfo de Forma 1 de ciclamato se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 103.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 2 de ciclamato del Compuesto A caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 7,1, 18,5, y 21,6 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, el polimorfo de Forma 2 de ciclamato se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 107.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 2 de ciclamato del Compuesto A caracterizado por acontecimientos térmicos claros no claros, con acontecimientos potenciales observados a aproximadamente 145 °C y aproximadamente 177 °C como se miden por DTA. En una realización, el polimorfo de Forma 2 de ciclamato se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 108.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de sal de ácido naftaleno-2-sulfónico del Compuesto A caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 17,5, 22,8, y 25,5 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, el polimorfo de sal de ácido naftaleno-2-sulfónico se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 112.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de sal de ácido naftaleno-2-sulfónico del Compuesto A caracterizado por acontecimientos endotérmicos con inicios a aproximadamente 108 °C, aproximadamente 139 °C, aproximadamente 173 °C y aproximadamente 244 °C como se miden por DTA. En una realización, el polimorfo de sal de ácido naftaleno-2-sulfónico se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 113.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 1 de bromhidrato del Compuesto A caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 4,5, 22,6, y 26,8 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, el polimorfo de Forma 1 de bromhidrato se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 117, la Figura 237 o la Figura 257.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 1 de bromhidrato del Compuesto A caracterizado por acontecimientos endotérmicos con inicios a aproximadamente 35 °C y aproximadamente 172 °C como se miden por DTA. En una realización, el polimorfo de Forma 1 de bromhidrato se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 118.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 1 de bromhidrato del Compuesto A caracterizado por un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 46 °C como se mide por DTA. En una realización, el polimorfo de Forma 1 de bromhidrato se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 238.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 1 de bromhidrato del Compuesto A caracterizado por acontecimientos endotérmicos con inicios a aproximadamente 63 °C y aproximadamente 150 °C como se miden por DSC. En una realización, el polimorfo de Forma 1 de bromhidrato se caracteriza por un termograma de DSC sustancialmente similar al expuesto en la Figura 260.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 2 de bromhidrato del Compuesto A caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 4,5, 21,7, y 26,8 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, el polimorfo de Forma 2 de bromhidrato se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 122.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 2 de bromhidrato del Compuesto A caracterizado por un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 202 °C como se mide por DTA. En una realización, el polimorfo de Forma 2 de bromhidrato se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 123.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 1 de besilato del Compuesto A caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 5,8, 6,0, y 18,9 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, el polimorfo de Forma 1 de besilato se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 127, la Figura 186 o la Figura 270.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 1 de besilato del Compuesto A caracterizado por un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 179 °C o aproximadamente 180 °C como se mide por DTA. En una realización, el polimorfo de Forma 1 de besilato se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 128 o la Figura 272.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 1 de besilato del Compuesto A caracterizado por un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 184 °C como se mide por DTA. En una realización, el polimorfo de Forma 1 de besilato se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 187.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 1 de besilato del Compuesto A caracterizado por acontecimientos endotérmicos con inicios a aproximadamente 172 °C como se miden por DSC. En una realización, el polimorfo de Forma 1 de besilato se caracteriza por un termograma de DSC sustancialmente similar al expuesto en la Figura 273.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 1 de clorhidrato del Compuesto A caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 4,6, 19,8 y 22,7 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, el polimorfo de Forma 1 de clorhidrato se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 181.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 2 de clorhidrato del Compuesto A caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 16,0, 16,4 y 21,6 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, el polimorfo de Forma 2 de clorhidrato se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 181 o la Figura 185.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 2 de clorhidrato del Compuesto A caracterizado por un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 129 °C como se mide por DTA. En una realización, el polimorfo de Forma 2 de clorhidrato se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 182.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 1 de oxalato del Compuesto A caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 4,1, 19,3, y 19,7 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, el polimorfo de Forma 1 de oxalato se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 191.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 1 de oxalato del Compuesto A caracterizado por un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 157 °C como se mide por DTA. En una realización, el polimorfo de Forma 1 de oxalato se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 192.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 3 de oxalato del Compuesto A caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 8,5, 17,6, y 21,6 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, el polimorfo de Forma 3 de oxalato se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 194.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 3 de oxalato del Compuesto A caracterizado por un acontecimiento endotérmico con inicio a aproximadamente 148 °C o aproximadamente 156 °C como se mide por DTA. En una realización, el polimorfo de Forma 3 de oxalato se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 195 o la Figura 196.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 5 de oxalato del Compuesto A caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 4,0, 19,5, y 19,8 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, el polimorfo de Forma 5 de oxalato se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 191.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 5 de oxalato del Compuesto A caracterizado por un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 159 °C como se mide por DTA. En una realización, el polimorfo de Forma 5 de oxalato se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 200.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 1 de maleato del Compuesto A caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 6,0, 6,3 y 19,1 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, el polimorfo de Forma 1 de maleato se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 204.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 1 de maleato del Compuesto A caracterizado por acontecimientos endotérmicos con inicios a aproximadamente 159 °C o aproximadamente 166 °C como se miden por DTA. En una realización, el polimorfo de Forma 1 de maleato se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 205 o la Figura 206.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 1 de disulfonato de 1,5-naftaleno del Compuesto A caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 5,2, 18,1 y 19,0 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, el polimorfo de Forma 1 de disulfonato de 1,5-naftaleno se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 210.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 1 de disulfonato de 1,5-naftaleno del Compuesto A caracterizado por descomposición. En una realización, el polimorfo de Forma 1 de disulfonato de 1,5-naftaleno se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 212.

En una realización, la presente solicitud proporciona una mezcla de disulfonato de 1,5-naftaleno de polimorfos de Forma 1 y Forma 3 del Compuesto A caracterizada por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 4,7, 18,0 y 18,3 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la mezcla de disulfonato de 1,5-naftaleno de los polimorfos de Forma 1 y Forma 3 se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 210.

En una realización, la presente solicitud proporciona una mezcla de disulfonato de 1,5-naftaleno de los polimorfos de Forma 1 y Forma 3 del Compuesto A caracterizada por un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 111 °C como se mide por DTA. En una realización, la mezcla de disulfonato de 1,5-naftaleno de los polimorfos de Forma 1 y Forma 3 se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 211.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 2 de disulfonato de 1,5-naftaleno del Compuesto A caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 7,2, 18,1 y 26,0 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, el polimorfo de Forma 2 de disulfonato de 1,5-naftaleno se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 216.

En una realización, la Forma 2 y la Forma 5 de disulfonato de 1,5-naftaleno se caracterizan por un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 219 °C como se mide por DTA. En una realización, la Forma 2 y la Forma 5 de disulfonato de 1,5-naftaleno se caracterizan por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 217.

En una realización, la presente solicitud proporciona una mezcla de disulfonato de 1,5-naftaleno de polimorfos de Forma 2 y Forma 5 del Compuesto A caracterizada por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 6,1, 15,9 y 18,1 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la mezcla de disulfonato de 1,5-naftaleno de los polimorfos de Forma 2 y Forma 5 se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 216.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 4 de disulfonato de 1,5-naftaleno del Compuesto A caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 6,1, 8,8 y 16,0 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, el polimorfo de Forma 4 de disulfonato de 1,5-naftaleno se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 219

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 4 de disulfonato de 1,5-naftaleno del Compuesto A caracterizado por un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 215 °C como se mide por DTA. En una realización, el polimorfo de Forma 4 de disulfonato de 1,5-naftaleno se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 220.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 1 de fosfato del Compuesto A caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 3,7, 19,9 y 22,0 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, el polimorfo de Forma 1 de fosfato se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 224 o la Figura 244.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 1 de fosfato del Compuesto A caracterizado por un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 157 °C o aproximadamente 158 °C como se mide por DTA. En una realización, el polimorfo de Forma 1 de fosfato se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 225, la Figura 226, la Figura 227 o la Figura 246.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 1 de fosfato del Compuesto A caracterizado por acontecimientos endotérmicos con inicios a aproximadamente 157 °C como se miden por DSC. En una realización, el polimorfo de Forma 1 de fosfato se caracteriza por un termograma de DSC sustancialmente similar al expuesto en la Figura 247.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 2 de fosfato del Compuesto A caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 4,9, 21,4 y 22,2 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, el polimorfo de Forma 2 de fosfato se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 231.

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 2 de fosfato del Compuesto A caracterizado por un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 128 °C como se mide por DTA. En una realización, el polimorfo de Forma 2 de fosfato se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 232 o la Figura 233.

En una realización, la presente solicitud proporciona una mezcla de polimorfos de Forma 2 y Forma 3 de fosfato del Compuesto A caracterizada por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 5,0, 16,2 y 24,9 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la mezcla de Forma 2 y Forma 3 de fosfato se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 231.

La presente solicitud también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cualquiera de las formas sólidas del Compuesto A (por ejemplo, cualquiera de las Formas 1-12, la forma amorfa y cualesquier formas sólidas de las sales del Compuesto A) como se describe en el presente documento, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

La presente solicitud también proporciona un método de tratamiento de un trastorno proliferativo celular, que comprende administrar, a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende cualquiera de las formas sólidas del Compuesto A como se describe en el presente documento.

La presente solicitud también proporciona una forma sólida del Compuesto A como se describe en el presente documento para su uso en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno proliferativo celular en un sujeto que lo necesite.

La presente solicitud también proporciona el uso de una forma sólida del Compuesto A como se describe en el presente documento en el tratamiento de un trastorno proliferativo celular en un sujeto que lo necesite.

A menos que se definan de otro modo, todas las expresiones y términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que el que entiende normalmente un experto habitual en la materia a la que pertenece esta divulgación. En la memoria descriptiva, las formas en singular también incluyen las referencias en plural, a menos que el contexto dicte claramente otra cosa. Aunque, en la práctica o los ensayos de la presente solicitud, pueden usarse métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento, a continuación se describen métodos y materiales adecuados. En caso de conflicto, la presente memoria descriptiva, incluyendo las definiciones, prevalecerá. Además, los materiales, métodos y ejemplos son solamente ilustrativos y no tienen por objeto ser limitantes.

Otras características y ventajas de la divulgación serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y de las reivindicaciones.

Breve descripción de las figuras

LaFigura 1expone un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) de una forma amorfa del Compuesto A. LaFigura 2Aexpone una imagen de microscopía de luz polarizada (PLM, por sus siglas en inglés) de una forma amorfa del Compuesto A bajo lentes no polarizadas.

LaFigura 2Bexpone una imagen de PLM de una forma amorfa del Compuesto A bajo lentes polarizadas.

LaFigura 3expone un análisis térmico por Análisis Termogravimétrico/Térmico Diferencial (TG/DTA) de una forma amorfa del Compuesto A.

LaFigura 4expone un análisis térmico por calorimetría diferencial de barrido (DSC) de una forma amorfa del Compuesto A.

LaFigura 5expone un análisis de sorción dinámica de vapor (DVS) de una forma amorfa del Compuesto A. LaFigura 6expone patrones de XRPD de una forma amorfa del Compuesto A antes (panel superior) y después (panel inferior) de la DVS.

LaFigura 7expone un análisis espectroscópico de resonancia magnética nuclear (RMN) 1H de una forma amorfa del Compuesto A.

LaFigura 8Aexpone patrones de XRPD comparativos de la Forma 1, la Forma 2, la Forma 3, la Forma 4, la Forma 5, la Forma 1 y la Forma 6, la Forma 2 y la Forma 6, la Forma 7, la Forma 8, la Forma 9, la Forma 10, la Forma 11 y la Forma 12, como se indica.

LaFigura 8Bexpone patrones de XRPD comparativos de la Forma 1, la Forma 2, la Forma 3, la Forma 4, la Forma 5, la Forma 7, la Forma 8, la Forma 9, la Forma 10, la Forma 11 y la Forma 12, como se indica.

LaFigura 9expone un diagrama de formas que ilustra las relaciones entre las formas sólidas del Compuesto A. LaFigura 10expone patrones de XRPD de la Forma 5 a partir de ciclos de temperatura en 1,4-dioxano antes (panel superior) y después (panel inferior) de calentar a aproximadamente 150 °C, después de lo cual la Forma 5 se desolvata a la Forma 8.

LaFigura 11expone un análisis térmico por TG/DTA de la Forma 1 a partir de ciclos de temperatura en 2-propanol. LaFigura 12expone un análisis térmico por TG/DTA de la Forma 2 a partir de ciclos de temperatura en acetona. LaFigura 13expone un análisis térmico por TG/DTA de la Forma 4 a partir de ciclos de temperatura en diisoproopil éter (DIPE).

LaFigura 14expone un análisis térmico por TG/DTA de la Forma 5 a partir de ciclos de temperatura en THF. LaFigura 15expone un análisis térmico por TG/DTA de la Forma 5 a partir de ciclos de temperatura en 1,4-dioxano.

LaFigura 16expone un análisis térmico por TG/DTA de la Forma 5 a partir de ciclos de temperatura en 1,4-dioxano después del secado.

LaFigura 17expone un análisis térmico por TG/DTA de la Forma 8.

LaFigura 18Aexpone una imagen de p Lm de la Forma 7 bajo lentes no polarizadas.

LaFigura 18Bexpone una imagen de PLM de la Forma 7 bajo lentes polarizadas.

LaFigura 19expone un análisis térmico por TG/DTA de la Forma 7.

LaFigura 20expone patrones de XRPD de la Forma 1 como muestra de referencia (panel superior) y una muestra de Forma 1 de aumento a escala de 300 mg antes del secado (panel central) y después del secado (panel inferior). LaFigura 21Aexpone una imagen de PLM de la Forma 1 bajo lentes no polarizadas.

LaFigura 21Bexpone una imagen de PLM de la Forma 1 bajo lentes polarizadas.

LaFigura 22expone un análisis térmico por TG/DTA de la Forma 1.

LaFigura 23expone un análisis térmico por DSC de la Forma 1.

LaFigura 24expone un análisis de sorción de vapor gravimétrica (GVS) de la Forma 1.

LaFigura 25expone patrones de XRPD de la Forma 1 antes (panel superior) y después (panel inferior) de la GVS. LaFigura 26expone un análisis espectroscópico de RMN 1H de la Forma 1.

LaFigura 27expone espectros de infrarrojos (IR) comparativos de una forma amorfa del Compuesto A y la Forma 1.

LaFigura 28expone patrones de XRPD de la Forma 1 antes (panel superior) y después del almacenamiento a: i) 40 °C/humedad relativa (HR) del 75 % (segunda fila desde arriba), ii) ambiente (aproximadamente 25 °C) (tercera fila desde arriba) y iii) 80 °C (panel inferior).

LaFigura 29expone patrones de XRPD de la Forma 1 (panel superior) y la Forma 2 (segunda fila desde arriba) como muestras de referencia y la Forma 1 después de la determinación de solubilidad acuosa (tercera fila desde arriba) y después de la determinación de solubilidad en acetona (panel inferior).

LaFigura 30expone patrones de XRPD de la Forma 4 (panel superior) y la Forma 1 (panel inferior) como muestras de referencia, y una muestra de Forma 4 de aumento a escala de 300 mg antes del secado (segunda fila desde arriba) y después del secado (tercera fila desde arriba).

LaFigura 31Aexpone una imagen de PLM de la Forma 4 bajo lentes no polarizadas.

LaFigura 31Bexpone una imagen de PLM de la Forma 4 bajo lentes polarizadas.

LaFigura 32expone un análisis térmico por TG/DTA de la Forma 4.

LaFigura 33expone un análisis térmico por DSC de la Forma 4.

LaFigura 34expone un análisis de GVS de la Forma 4.

LaFigura 35expone patrones de XRPD de la Forma 4 antes (panel superior) y después (panel inferior) de la GVS. LaFigura 36expone un análisis espectroscópico de RMN 1H de la Forma 4.

LaFigura 37expone espectros de I<r>comparativos de una forma amorfa del Compuesto A y la Forma 4.

LaFigura 38expone patrones de XRPD de la Forma 4 antes (panel superior) y después del almacenamiento a: i) 40 °C/humedad relativa (HR) del 75 % (segunda fila desde arriba), ii) ambiente (aproximadamente 25 °C) (tercera fila desde arriba) y iii) 80 °C (panel inferior).

LaFigura 39expone patrones de XRPD de la Forma 1 (panel superior) y la Forma 4 (segunda fila desde arriba) como muestras de referencia y la Forma 4 después de la determinación de solubilidad acuosa (tercera fila desde arriba) y después de la determinación de solubilidad en acetona (panel inferior).

LaFigura 40expone patrones de XRPD de la Forma 8 como muestra de referencia (panel superior) y una muestra

de Forma 8 de aumento a escala de 300 mg después del secado a aprox. 150 °C (panel inferior).

LaFigura 41Aexpone una imagen de PLM de la Forma 8 bajo lentes no polarizadas.

LaFigura 41Bexpone una imagen de PLM de la Forma 8 bajo lentes polarizadas.

LaFigura 42expone un análisis térmico por TG/DTA de la Forma 8.

LaFigura 43expone un análisis térmico por DSC de la Forma 8.

LaFigura 44expone un análisis de GVS de la Forma 8.

LaFigura 45expone patrones de XRPD de la Forma 8 antes (panel superior) y después (panel inferior) de la GVS.

LaFigura 46expone un análisis espectroscópico de RMN 1H de la Forma 8.

LaFigura 47expone espectros de IR comparativos de una forma amorfa del Compuesto A y la Forma 8.

LaFigura 48expone patrones de XRPD de la Forma 8 antes (panel superior) y después del almacenamiento a: i)

40 °C/humedad relativa (HR) del 75 % (segunda fila desde arriba), ii) ambiente (aproximadamente 25 °C) (tercera

fila desde arriba) y iii) 80 °C (panel inferior).

LaFigura 49expone patrones de XRPD de la Forma 2 (panel superior) como muestra de referencia y la Forma 8 después de la determinación de solubilidad acuosa (panel central) y después de la determinación de solubilidad

en acetona (panel inferior).

LaFigura 50expone patrones de XRPD de una forma amorfa del Compuesto A antes (panel superior) y después

del almacenamiento a: i) 40 °C/humedad relativa (HR) del 75 % (segunda fila desde arriba), ii) ambiente (aproximadamente 25 °C) (tercera fila desde arriba) y iii) 80 °C (panel inferior).

LaFigura 51expone patrones de XRPD después de la suspensión competitiva de la Forma 1 y la Forma 4 en condiciones ambientales (aproximadamente 25 °C) en: i) acetona (panel superior), ii) etanol (segunda fila desde

arriba), iii) diisopropil éter (DIPE) (tercera fila desde arriba) y iv) acetonitrilo (panel inferior).

LaFigura 52expone patrones de XRPD después de la suspensión competitiva de la Forma 1 y la Forma 4 a 50 °C

en: i) acetona (panel superior), ii) etanol (segunda fila desde arriba), iii) diisopropil éter (DIPE) (tercera fila desde

arriba) y iv) acetonitrilo (panel inferior).

LaFigura 53expone patrones de XRPD después de la suspensión competitiva de la Forma 1 y la Forma 8 en condiciones ambientales (aproximadamente 25 °C) en: i) acetona (panel superior), ii) etanol (segunda fila desde

arriba), iii) diisopropil éter (DIPE) (tercera fila desde arriba) y iv) acetonitrilo (panel inferior).

LaFigura 54expone patrones de XRPD después de la suspensión competitiva de la Forma 1 y la Forma 8 a 50 °C

en: i) acetona (panel superior), ii) etanol (segunda fila desde arriba), iii) diisopropil éter (DIPE) (tercera fila desde

arriba) y iv) acetonitrilo (panel inferior).

LaFigura 55expone patrones de XRPD después de la suspensión competitiva de la Forma 4 y la Forma 8 en condiciones ambientales (aproximadamente 25 °C) en: i) acetona (panel superior), ii) etanol (segunda fila desde

arriba), iii) diisopropil éter (DIPE) (tercera fila desde arriba) y iv) acetonitrilo (panel inferior).

LaFigura 56expone patrones de XRPD después de la suspensión competitiva de la Forma 4 y la Forma 8 a 50 °C

en: i) acetona (panel superior), ii) etanol (segunda fila desde arriba), iii) diisopropil éter (DIPE) (tercera fila desde

arriba) y iv) acetonitrilo (panel inferior).

LaFigura 57expone un patrón de XRPD de la Forma a partir de ciclos de temperatura en 2-pr LaFigura 58expone un patrón de XRPD de la Forma a partir de ciclos de temperatura en acet LaFigura 59expone un patrón de XRPD de la Forma 3.

LaFigura 60expone un patrón de XRPD de la Forma 4 a partir de ciclos de temperatura en diisoproopil éter (DIPE).

LaFigura 61expone un patrón de XRPD de la Forma a partir de ciclos de temperatura en THF LaFigura 62expone un patrón de XRPD de la Forma 7 a partir de la evaporación de THF. LaFigura 63expone un patrón de XRPD de la Forma 8 a partir de ciclos de temperatura en THF y secado a aprox.

150 °C.

LaFigura 64expone un análisis espectroscópico de RMN 1H de la Forma 9.

LaFigura 65expone un patrón de XRPD de la Forma 9.

LaFigura 66expone un análisis térmico por termogravimetría/calorimetría diferencial de barrido (TG/DSC) de la

Forma 9.

LaFigura 67expone un análisis espectroscópico de RMN 1H de la Forma 10.

LaFigura 68expone un patrón de XRPD de la Forma 10.

LaFigura 69expone un análisis espectroscópico de RMN 1H de la Forma 10 obtenida a partir de un aumento a

escala de 200 mg.

LaFigura 70expone patrones de XRPD comparativos de la Forma 10 con el patrón de XRPD de la Forma 10 a

partir de un aumento a escala de 200 mg.

LaFigura 71expone un análisis térmico por TG/DSC de la Forma 10 obtenida a partir un aumento a escala de

200 mg.

LaFigura 72expone un análisis espectroscópico de IR de la Forma 10 obtenida a partir un aumento a escala de

200 mg.

LaFigura 73expone un cromatograma de Cromatografía de líquidos de alto rendimiento-Detección ultravioleta

(HPLC-UV) de la Forma 10 obtenida a partir de un aumento a escala de 200 mg.

LaFigura 74expone un análisis espectroscópico de RMN 1H de la Forma 10 obtenida a partir de un aumento a

escala de 400 mg.

LaFigura 75expone un análisis térmico por TG/DSC de la Forma 10 obtenida a partir un aumento a escala de

400 mg.

LaFigura 76Aexpone una imagen de PLM de la Forma 10 bajo lentes no polarizadas obtenida a partir un aumento a escala de 400 mg.

LaFigura 76Bexpone una imagen de PLM de la Forma 10 bajo lentes polarizadas obtenida a partir un aumento a escala de 400 mg.

LaFigura 77expone un análisis térmico por una DSC de primer calor de la Forma 10 obtenida a partir de un aumento a escala de 400 mg.

LaFigura 78expone un análisis térmico por una DSC de frío de la Forma 10 obtenida a partir de un aumento a escala de 400 mg.

LaFigura 79expone un análisis térmico por una DSC de segundo calor de la Forma 10 obtenida a partir de un aumento a escala de 400 mg.

LaFigura 80expone patrones de difracción de rayos X de polvo a temperatura variable (VT-XRPD) de la Forma 10 obtenida a 30 °C, 150 °C, 200 °C, 210 °C y 230 °C obtenidos a partir de un aumento a escala de 400 mg. LaFigura 81expone un cromatograma de HPLC-UV de la Forma 10 obtenida a partir de un aumento a escala de 400 mg.

LaFigura 82expone un análisis espectroscópico de IR de la Forma 10 obtenida a partir un aumento a escala de 400 mg.

LaFigura 83expone un análisis isotérmico de DVS de la Forma 10 obtenida a partir de un aumento a escala de 400 mg.

LaFigura 84expone un análisis cinético de DVS de la Forma 10 obtenida a partir de un aumento a escala de 400 mg.

LaFigura 85expone un patrón de XRPD comparativo de la Forma 10 con el patrón de XRPD de la Forma 10 obtenida post-DVS obtenida a partir de un aumento a escala de 400 mg.

LaFigura 86expone un análisis espectroscópico de RMN 1H de la Forma 11.

LaFigura 87expone un patrón de XRPD de la Forma 11.

LaFigura 88expone patrones de XRPD comparativos de la Forma 11 con los patrones de XRPD de la Forma 11 a partir de la evaporación de ácido piroglutámico, la evaporación d ácido tricloroacético, ácido 2,2-dicloroacético y ácido L-aspártico.

LaFigura 89expone un análisis térmico por TG/DSC de la Forma 11.

LaFigura 90expone patrones de XRPD de la Forma 11 antes (panel inferior) y después del almacenamiento a 40 °C/humedad relativa (HR) del 75 %.

LaFigura 91expone un análisis espectroscópico de RMN 1H de la Forma 11 obtenida a partir de un aumento a escala de 200 mg.

LaFigura 92expone un patrón de XRPD comparativo de la Forma 11 con el patrón de XRPD de la Forma 11 a partir de un aumento a escala de 200 mg.

LaFigura 93expone un análisis térmico por TG/DSC de la Forma 11 obtenida a partir un aumento a escala de 200 mg.

LaFigura 94expone un cromatograma de HPLC-UV de la Forma 11 obtenida a partir de un aumento a escala de 200 mg.

LaFigura 95expone un patrón de XRPD de la Forma 12 obtenida a partir de un aumento a escala de 200 mg. LaFigura 96expone patrones de XRPD comparativos de la Forma 1 de edisilato obtenida a partir de la evaporación de acetona, diclorometano, metanol, alcohol isopropílico:agua (90:10 v:v), metil etil cetona o THF.

LaFigura 97expone un patrón de XRPD de la Forma 1 de edisilato.

LaFigura 98expone un análisis térmico por TG/DTA de la Forma 1 de edisilato.

LaFigura 99expone un análisis espectroscópico de RMN 1H de la Forma 1 de edisilato.

LaFigura 100expone patrones de XRPD comparativos de la Forma 1 de edisilato a partir de diclorometano, metil etil cetona o THF después del almacenamiento a 40 °C/HR del 75 %.

LaFigura 101expone patrones de XRPD comparativos de la Forma 1 de base libre y la Forma 1 de ciclamato obtenidas a partir de la evaporación de acetona, metil etil cetona o THF.

LaFigura 102expone un patrón de XRPD de la Forma 1 de ciclamato.

LaFigura 103expone un análisis térmico por TG/DTA de la Forma 1 de ciclamato.

LaFigura 104expone un análisis espectroscópico de RMN 1H de la Forma 1 de ciclamato.

LaFigura 105expone patrones de XRPD comparativos de la Forma 1 de ciclamato a partir de acetona o metil etil cetona después del almacenamiento a 40 °C/HR del 75 %.

LaFigura 106expone patrones de XRPD comparativos de la Forma 1 de base libre y la Forma 2 de ciclamato obtenidas a partir de la evaporación de diclorometano.

LaFigura 107expone un patrón de XRPD de la Forma 2 de ciclamato.

LaFigura 108expone un análisis térmico por TG/DTA de la Forma 2 de ciclamato.

LaFigura 109expone patrones de XRPd comparativos de la Forma 2 de ciclamato antes y después del almacenamiento a 40 °C/HR del 75 %.

LaFigura 110expone un patrón de XRPD de la Forma 2 de ciclamato después del almacenamiento a 40 °C/HR del 75 %.

LaFigura 111expone patrones de XRPD comparativos de sal de ácido naftaleno-2-sulfónico obtenida a partir de acetona o metil etil cetona, Forma 1 de base libre y forma amorfa del Compuesto A.

LaFigura 112expone un patrón de XRPD de la sal de ácido naftaleno-2-sulfónico.

LaFigura 113expone un análisis térmico por TG/DTA de la sal naftaleno-2-sulfónica.

LaFigura 114expone un análisis espectroscópico de RMN 1H de la sal de ácido naftaleno-2-sulfónico.

LaFigura 115expone patrones de XRPD de la sal de ácido naftaleno-2-sulfónico a partir de evaporación de acetona o metil etil cetona después del almacenamiento a 40 °C/HR del 75 %.

LaFigura 116expone patrones de XRPD comparativos de la Forma 1 de base libre y la Forma 1 de bromhidrato. LaFigura 117expone un patrón de XRPD de la Forma 1 de bromhidrato a partir de la evaporación de 2-metil THF. LaFigura 118expone un análisis térmico por TG/DTA de la Forma 1 de bromhidrato.

LaFigura 119expone un análisis espectroscópico de RMN 1H de la Forma 1 de bromhidrato.

LaFigura 120expone patrones de XRPD de la Forma 1 de bromhidrato antes y después del almacenamiento a 40 °C/HR del 75 %.

LaFigura 121expone patrones de XRPDR comparativos de la Forma 2 de bromhidrato, la Forma 1 de bromhidrato y la Forma 1 de base libre.

LaFigura 122expone un patrón de XRPD de la Forma 2 de bromhidrato.

LaFigura 123expone un análisis térmico por TG/DTA de la Forma 2 de bromhidrato.

LaFigura 124expone un análisis espectroscópico de RMN 1H de la Forma 2 de bromhidrato.

LaFigura 125expone patrones de XRPD de la Forma 2 de bromhidrato antes y después del almacenamiento a 40 °C/HR del 75 %.

LaFigura 126expone patrones de XRPD comparativos de la Forma 1 de besilato a partir de THF o metil etil cetona y la Forma 1 de base libre.

LaFigura 127expone un patrón de XRPD de la Forma 1 de besilato a partir de la evaporación de 2-metil THF. LaFigura 128expone un análisis térmico por TG/DTA de la Forma 1 de besilato.

LaFigura 129expone un análisis espectroscópico de RMN 1H de la Forma 1 de besilato.

LaFigura 130expone patrones de XRPD de la Forma 1 de besilato antes y después del almacenamiento a 40 °C/HR del 75 %.

LaFigura 131expone patrones de XRPD de la Forma 1 de edisilato obtenida a partir de un aumento a escala de 400 mg.

LaFigura 132expone una imagen de PLM de la Forma 1 de edisilato obtenida a partir de un aumento a escala de 400 mg.

LaFigura 133expone un patrón de XRPD de la Forma 1 de edisilato obtenida a partir de un aumento a escala de 400 mg.

LaFigura 134expone un análisis térmico por TG/DTA de la Forma 1 de edisilato obtenida a partir un aumento a escala de 400 mg.

LaFigura 135expone un análisis térmico por una DSC de primer calor de la Forma 1 de edisilato obtenida a partir de un aumento a escala de 400 mg.

LaFigura 136expone un análisis isotérmico de DVS de la Forma 1 de edisilato obtenida a partir de un aumento a escala de 400 mg.

LaFigura 137expone patrones de XRPD comparativos de la Forma 1 de edisilato obtenida a partir de un aumento a escala de 400 mg antes y después de la DVS.

LaFigura 138expone un análisis espectroscópico de IR de la Forma 1 de edisilato obtenida a partir un aumento a escala de 400 mg.

LaFigura 139expone un análisis espectroscópico de RMN 1H de la Forma 1 de edisilato.

LaFigura 140expone un cromatograma de HPLC-UV de la Forma 1 de edisilato obtenida a partir de un aumento a escala de 400 mg.

LaFigura 141expone patrones de XRPD de la Forma 1 de edisilato obtenida a partir de un aumento a escala de 400 mg después de estudios de estabilidad de 1 semana.

LaFigura 142expone patrones de XRPD de la Forma 1 de edisilato obtenida a partir de un aumento a escala de 400 mg después de experimentos de desproporción de sal.

LaFigura 143expone patrones de XRPD de la Forma 1 de edisilato obtenida a partir de un aumento a escala de 400 mg después de experimentos termodinámicos de solubilidad.

LaFigura 144expone patrones de XRPD de la Forma 1 de ciclamato obtenida a partir de un aumento a escala de 400 mg.

LaFigura 145expone una imagen de PLM de la Forma 1 de ciclamato obtenida a partir de un aumento a escala de 400 mg.

LaFigura 146expone un análisis térmico por TG/DTA de la Forma 1 de ciclamato obtenida a partir un aumento a escala de 400 mg.

LaFigura 147expone un análisis térmico por una DSC de primer calor de la Forma 1 de ciclamato obtenida a partir de un aumento a escala de 400 mg.

LaFigura 148expone un análisis isotérmico de DVS de la Forma 1 de ciclamato obtenida a partir de un aumento a escala de 400 mg.

LaFigura 149expone patrones de XRPD comparativos de la Forma 1 de ciclamato obtenida a partir de un aumento a escala de 400 mg antes y después de la DVS.

LaFigura 150expone un análisis espectroscópico de IR de la Forma 1 de ciclamato obtenida a partir un aumento a escala de 400 mg.

LaFigura 151expone un análisis espectroscópico de RMN 1H de la Forma 1 de ciclamato obtenida a partir de un aumento a escala de 400 mg.

LaFigura 152expone un cromatograma de HPLC-UV de la Forma 1 de ciclamato obtenida a partir de un aumento a escala de 400 mg.

LaFigura 153expone patrones de XRPD de la Forma 1 de ciclamato obtenida a partir de un aumento a escala de 400 mg después de estudios de estabilidad de 1 semana.

LaFigura 154expone patrones de XRPD de la Forma 1 de ciclamato obtenida a partir de un aumento a escala de 400 mg después de experimentos de desproporción de sal.

LaFigura 155expone patrones de XRPD de la Forma 1 de ciclamato obtenida a partir de un aumento a escala de 400 mg después de experimentos termodinámicos de solubilidad.

LaFigura 156expone patrones de XRPD de la Forma 1 de besilato obtenida a partir de un aumento a escala de 400 mg.

LaFigura 157expone una imagen de PLM de la Forma 1 de besilato obtenida a partir de un aumento a escala de 400 mg.

LaFigura 158expone patrones de XRPD de la Forma 1 de besilato obtenida a partir de un aumento a escala de 400 mg.

LaFigura 159expone un análisis térmico por TG/DTA de la Forma 1 de besilato obtenida a partir un aumento a escala de 400 mg.

LaFigura 160expone un análisis térmico por una DSC de primer calor de la Forma 1 de besilato obtenida a partir de un aumento a escala de 400 mg.

LaFigura 161expone un análisis isotérmico de DVS de la Forma 1 de besilato obtenida a partir de un aumento a escala de 400 mg.

LaFigura 162expone patrones de XRPD comparativos de la Forma 1 de besilato obtenida a partir de un aumento a escala de 400 mg antes y después de la DVS.

LaFigura 163expone un análisis espectroscópico de IR de la Forma 1 de besilato obtenida a partir un aumento a escala de 400 mg.

LaFigura 164expone un análisis espectroscópico de RMN 1H de la Forma 1 de besilato obtenida a partir de un aumento a escala de 400 mg.

LaFigura 165expone un cromatograma de HPLC-UV de la Forma 1 de besilato obtenida a partir de un aumento a escala de 400 mg.

LaFigura 166expone patrones de XRPD de la Forma 1 de besilato obtenida a partir de un aumento a escala de 400 mg después de estudios de estabilidad de 1 semana.

LaFigura 167expone patrones de XRPD de la Forma 1 de besilato obtenida a partir de un aumento a escala de 400 mg después de experimentos de desproporción de sal.

LaFigura 168expone patrones de XRPD de la Forma 1 de besilato obtenida a partir de un aumento a escala de 400 mg después de experimentos termodinámicos de solubilidad.

LaFigura 169expone patrones de XRPD de la Forma 2 de bromhidrato obtenida a partir de un aumento a escala de 400 mg.

LaFigura 170expone una imagen de PLM de la Forma 2 de bromhidrato obtenida a partir de un aumento a escala de 400 mg.

LaFigura 171expone un análisis térmico por TG/DTA de la Forma 2 de bromhidrato obtenida a partir un aumento a escala de 400 mg.

LaFigura 172expone un análisis térmico por una DSC de primer calor de la Forma 2 de bromhidrato obtenida a partir de un aumento a escala de 400 mg.

LaFigura 173expone un análisis isotérmico de DVS de la Forma 2 de bromhidrato obtenida a partir de un aumento a escala de 400 mg.

LaFigura 174expone patrones de XRPD comparativos de la Forma 2 de bromhidrato obtenida a partir de un aumento a escala de 400 mg antes y después de la DVS.

LaFigura 175expone un análisis espectroscópico de IR de la Forma 2 de bromhidrato obtenida a partir un aumento a escala de 400 mg.

LaFigura 176expone un análisis espectroscópico de RMN 1H de la Forma 2 de bromhidrato obtenida a partir de un aumento a escala de 400 mg.

LaFigura 177expone un cromatograma de HPLC-UV de la Forma 2 de bromhidrato obtenida a partir de un aumento a escala de 400 mg.

LaFigura 178expone patrones de XRPD de la Forma 2 de bromhidrato obtenida a partir de un aumento a escala de 400 mg después de estudios de estabilidad de 1 semana.

LaFigura 179expone patrones de XRPD de la Forma 2 de bromhidrato obtenida a partir de un aumento a escala de 400 mg después de experimentos de desproporción de sal.

LaFigura 180expone patrones de XRPD de la Forma 2 de bromhidrato obtenida a partir de un aumento a escala de 400 mg después de experimentos termodinámicos de solubilidad.

LaFigura 181expone patrones de XRPD de la Forma 1 y la Forma 2 de clorhidrato.

LaFigura 182expone un análisis térmico por TG/DTA de la Forma 2 de clorhidrato antes (A) y después (B) del secado.

LaFigura 183expone imágenes de PLM de la Forma 2 de clorhidrato bajo luz no polarizada (A y C), luz polarizada (B y D) y después del secado al vacío bajo luz no polarizada (E) y bajo luz polarizada (F).

LaFigura 184expone un análisis espectroscópico de RMN 1H de la Forma 2 de clorhidrato.

LaFigura 185expone patrones de XRPD de la Forma 2 de clorhidrato antes y después del experimento de estabilidad.

LaFigura 186expone patrones de XRPD de la Forma 1 de besilato.

LaFigura 187expone un análisis térmico por TG/DTA de la Forma 1 de besilato.

LaFigura 188expone imágenes de PLM de la Forma 1 de besilato bajo luz no polarizada (A y C), luz polarizada (B y D) y después del secado al vacío bajo luz no polarizada (E) y bajo luz polarizada (F).

LaFigura 189expone un análisis espectroscópico de RMN 1H de la Forma 1 de besilato.

LaFigura 190expone patrones de XRPD de la Forma 1 de besilato antes y después del experimento de estabilidad.

LaFigura 191expone patrones de XRPD de la Forma 1 y la Forma 5 de oxalato.

LaFigura 192expone un análisis térmico por TG/DTA de la Forma 1 de oxalato.

LaFigura 193expone imágenes de PLM de la Forma 1 de oxalato bajo luz no polarizada (A), luz polarizada (B) y después del secado al vacío bajo luz no polarizada (C) y bajo luz polarizada (D).

LaFigura 194expone patrones de XRPD de la Forma 3 de oxalato antes y después del secado al vacío.

LaFigura 195expone un análisis térmico por TG/DTA de la Forma 3 de oxalato.

LaFigura 196expone un análisis térmico por TG/DTA de la Forma 3 de oxalato después del secado al vacío. LaFigura 197expone imágenes de PLM de la Forma 3 de oxalato bajo luz no polarizada (A y C), luz polarizada (B y D) y después del secado al vacío bajo luz no polarizada (E) y bajo luz polarizada (F).

LaFigura 198expone un análisis espectroscópico de RMN 1H de la Forma 3 de oxalato.

LaFigura 199expone patrones de XRPD de la Forma 3 de oxalato antes y después del experimento de estabilidad. LaFigura 200expone un análisis térmico por TG/DTA de la Forma 5 de oxalato después del secado al vacío. LaFigura 201expone imágenes de PLM de la Forma 5 de oxalato bajo luz no polarizada (A) y luz polarizada (B). LaFigura 202expone un análisis espectroscópico de RMN 1H de la Forma 5 de oxalato.

LaFigura 203expone patrones de XRPD de la Forma 5 de oxalato antes y después del experimento de estabilidad. LaFigura 204expone patrones de XRPD de la Forma 1 de maleato.

LaFigura 205expone un análisis térmico por TG/DTA de la Forma 1 de maleato antes del secado al vacío. LaFigura 206expone un análisis térmico por TG/DTA de la Forma 1 de maleato después del secado al vacío. LaFigura 207expone imágenes de PLM de la Forma 1 de maleato bajo luz no polarizada (A y C), luz polarizada (B y D) y después del secado al vacío bajo luz no polarizada (E) y bajo luz polarizada (F).

LaFigura 208expone un análisis espectroscópico de RMN 1H de la Forma 1 de maleato.

LaFigura 209expone patrones de XRPD de la Forma 1 de maleato antes y después del experimento de estabilidad.

LaFigura 210expone patrones de XRPD de la Forma 1 y la Forma 3 de disulfonato de 1,5-naftaleno.

LaFigura 211expone un análisis térmico por TG/DTA de la mezcla de Forma 1 y Forma 3 de disulfonato de 1,5-naftaleno.

LaFigura 212expone un análisis térmico por TG/DTA de la Forma 1 de disulfonato de 1,5-naftaleno.

LaFigura 213expone imágenes de PLM de la mezcla de Forma 1 y Forma 3 disulfonato de 1,5-naftaleno bajo luz no polarizada (A y C), luz polarizada (B y D) y después del secado al vacío bajo luz no polarizada (E) y bajo luz polarizada (F).

LaFigura 214expone un análisis espectroscópico de RMN 1H de la Forma 1 de disulfonato de 1,5-naftaleno. LaFigura 215expone patrones de XRPD de la Forma 1 de disulfonato de 1,5-naftaleno antes y después del experimento de estabilidad.

LaFigura 216expone patrones de XRPD de la mezcla de Forma 2 y Forma 5 de disulfonato de 1,5-naftaleno y la Forma 2.

LaFigura 217expone un análisis térmico por TG/DTA de la Forma 2 y la Forma 5 de disulfonato de 1,5-naftaleno. LaFigura 218expone imágenes de PLM de la Forma 2 de disulfonato de 1,5-naftaleno bajo luz no polarizada (A) y luz polarizada (B).

LaFigura 219expone patrones de XRPD de la Forma 2 y la Forma 4 de disulfonato de 1,5-naftaleno.

LaFigura 220expone un análisis térmico por TG/DTA de la Forma 4 de disulfonato de 1,5-naftaleno.

LaFigura 221expone imágenes de PLM de la Forma 4 de disulfonato de 1,5-naftaleno bajo luz no polarizada (A) y luz polarizada (B).

LaFigura 222expone un análisis espectroscópico de RMN 1H de la Forma 4 de disulfonato de 1,5-naftaleno. LaFigura 223expone patrones de XRPD de la Forma 4 de disulfonato de 1,5-naftaleno antes y después del experimento de estabilidad.

LaFigura 224expone patrones de XRPD de la Forma fosfato.

LaFigura 225expone un análisis térmico por TG/DTA de la Forma 1 de fosfato.

LaFigura 226expone un análisis térmico por TG/DTA de la Forma 1 de fosfato después del secado al vacío durante 24 horas.

LaFigura 227expone un análisis térmico por TG/DTA de la Forma 1 de fosfato después del secado al vacío durante 72 horas.

LaFigura 228expone imágenes de PLM de la Forma 1 de fosfato antes del secado al vacío bajo luz no polarizada (A) y bajo luz polarizada (B) y después del secado al vacío bajo luz no polarizada (C) y bajo luz polarizada (D). LaFigura 229expone un análisis espectroscópico de RMN 1H de la Forma 1 de fosfato.

LaFigura 230expone patrones de XRPD de la Forma 1 de fosfato antes y después del experimento de estabilidad. LaFigura 231expone patrones de XRPD de la Forma 2 y la Forma 3 de fosfato.

LaFigura 232expone un análisis térmico por TG/DTA de la Forma 2 de fosfato.

LaFigura 233expone un análisis térmico por TG/DTA de la Forma 2 de fosfato después del secado al vacío durante 24 horas.

LaFigura 234expone imágenes de PLM de la Forma 2 de fosfato bajo luz no polarizada (A y C), luz polarizada (B y D), muestra después del secado al vacío bajo luz no polarizada (E) y bajo luz polarizada (F).

LaFigura 235expone un análisis espectroscópico de RMN 1H de la Forma 2 de fosfato.

LaFigura 236expone patrones de XRPD de la Forma 2 de fosfato antes y después del experimento de estabilidad. LaFigura 237expone patrones de XRPD de la Forma 1 de bromhidrato.

LaFigura 238expone un análisis térmico por TG/DTA de la Forma 1 de bromhidrato.

LaFigura 239expone un análisis térmico por TG/DTA de la Forma 1 de bromhidrato después del secado al vacío durante 24 horas.

LaFigura 240expone un análisis térmico por TG/DTA de la Forma 1 de bromhidrato después del secado al vacío durante 72 horas.

LaFigura 241expone imágenes de PLM de la Forma 1 de bromhidrato antes del secado al vacío bajo luz no polarizada (A), bajo luz polarizada (B) y después del secado al vacío bajo luz no polarizada (C) y bajo luz polarizada (D).

LaFigura 242expone un análisis espectroscópico de RMN 1H de la Forma 1 de bromhidrato.

LaFigura 243expone patrones de XRPD de la Forma 1 de bromhidrato antes y después del experimento de estabilidad.

LaFigura 244expone patrones de XRPD de la Forma 1 de fosfato obtenida a partir de un aumento a escala de 500 mg.

LaFigura 245expone imágenes de PLM de la Forma 1 de fosfato obtenida a partir de un aumento a escala de 500 mg bajo luz no polarizada (A) y luz polarizada (B).

LaFigura 246expone un análisis térmico por TG/DTA de la Forma 1 de fosfato obtenida a partir un aumento a escala de 500 mg.

LaFigura 247expone un análisis térmico por DSC de la Forma 1 de fosfato obtenida a partir un aumento a escala de 500 mg.

LaFigura 248expone un análisis cinético de DVS de la Forma 1 de fosfato obtenida a partir de un aumento a escala de 500 mg.

LaFigura 249expone un análisis isotérmico de DVS de la Forma 1 de fosfato obtenida a partir de un aumento a escala de 500 mg.

LaFigura 250expone un patrón de XRPD comparativo de la Forma 1 de fosfato obtenida a partir de un aumento a escala de 500 mg post-DVS.

LaFigura 251expone espectros de IR comparativos de la Forma 1 de fosfato obtenida a partir de un aumento a escala de 500 mg.

LaFigura 252expone un análisis espectroscópico de RMN 1H de la Forma 1 de fosfato.

LaFigura 253expone patrones de XRPD de la Forma 1 de fosfato obtenida a partir de un aumento a escala de 500 mg después de estudios de estabilidad.

LaFigura 254expone patrones de XRPD de la Forma 1 de fosfato obtenida a partir de un aumento a escala de 500 mg después de experimentos de desproporción de sal.

LaFigura 255expone patrones de XRPD de la Forma 1 de fosfato obtenida a partir de un aumento a escala de 500 mg después de experimentos termodinámicos de solubilidad.

LaFigura 256expone patrones de XRPD de la Forma 1 de fosfato obtenida a partir de un aumento a escala de 500 mg después de experimentos de hidratación.

LaFigura 257expone patrones de XRPD de la Forma 1 de bromhidrato obtenida a partir de un aumento a escala de 500 mg.

LaFigura 258expone imágenes de PLM de la Forma 1 de bromhidrato obtenida a partir de un aumento a escala de 500 mg bajo luz no polarizada (A) y luz polarizada (B).

LaFigura 259expone un análisis térmico por TG/DTA de la Forma 1 de bromhidrato obtenida a partir un aumento a escala de 500 mg.

LaFigura 260expone un análisis térmico por DSC de la Forma 1 de bromhidrato obtenida a partir un aumento a escala de 500 mg.

LaFigura 261expone un análisis cinético de DVS de la Forma 1 de bromhidrato obtenida a partir de un aumento a escala de 500 mg.

LaFigura 262expone un análisis isotérmico de DVS de la Forma 1 de bromhidrato obtenida a partir de un aumento a escala de 500 mg.

LaFigura 263expone un patrón de XRPD comparativo de la Forma 1 de bromhidrato obtenida a partir de un aumento a escala de 500 mg post-DVS.

LaFigura 264expone espectros de IR comparativos de la Forma 1 de bromhidrato obtenida a partir de un aumento a escala de 500 mg.

LaFigura 265expone un análisis espectroscópico de RMN 1H de la Forma 1 de bromhidrato.

LaFigura 266expone patrones de XRPD de la Forma 1 de bromhidrato obtenida a partir de un aumento a escala de 500 mg después de estudios de estabilidad.

LaFigura 267expone patrones de XRPD de la Forma 1 de bromhidrato obtenida a partir de un aumento a escala de 500 mg después de experimentos de desproporción de sal.

LaFigura 268expone patrones de XRPD de la Forma 1 de bromhidrato obtenida a partir de un aumento a escala de 500 mg después de experimentos termodinámicos de solubilidad.

LaFigura 269expone patrones de XRPD de la Forma 1 de bromhidrato obtenida a partir de un aumento a escala de 500 mg después de experimentos de hidratación.

LaFigura 270expone patrones de XRPD de la Forma 1 de besilato obtenida a partir de un aumento a escala de 500 mg.

LaFigura 271expone imágenes de PLM de la Forma 1 de besilato obtenida a partir de un aumento a escala de 500 mg bajo luz no polarizada (A) y luz polarizada (B).

LaFigura 272expone un análisis térmico por TG/DTA de la Forma 1 de besilato obtenida a partir un aumento a escala de 500 mg.

LaFigura 273expone un análisis térmico por DSC de la Forma 1 de besilato obtenida a partir un aumento a escala de 500 mg.

LaFigura 274expone un análisis cinético de DVS de la Forma 1 de besilato obtenida a partir de un aumento a escala de 500 mg.

LaFigura 275expone un análisis isotérmico de DVS de la Forma 1 de besilato obtenida a partir de un aumento a escala de 500 mg.

LaFigura 276expone un patrón de XRPD comparativo de la Forma 1 de besilato obtenida a partir de un aumento a escala de 500 mg post-DVS.

LaFigura 277expone espectros de infrarrojos (IR) comparativos de una forma amorfa de la Forma 1 de besilato obtenida a partir de un aumento a escala de 500 mg.

LaFigura 278expone un análisis espectroscópico de RMN 1H de la Forma 1 de besilato.

LaFigura 279expone patrones de XRPD de la Forma 1 de besilato obtenida a partir de un aumento a escala de 500 mg después de estudios de estabilidad.

LaFigura 280expone patrones de XRPD de la Forma 1 de besilato obtenida a partir de un aumento a escala de 500 mg después de experimentos de desproporción de sal.

LaFigura 281expone patrones de XRPD de la Forma 1 de besilato obtenida a partir de un aumento a escala de 500 mg después de experimentos termodinámicos de solubilidad.

LaFigura 282expone patrones de XRPD de la Forma 1 de besilato obtenida a partir de un aumento a escala de 500 mg después de experimentos de hidratación.

LaFigura 283expone un cromatograma de HPLC-UV de la Forma 1 de fosfato obtenida a partir de un aumento a escala de 500 mg.

LaFigura 284expone un cromatograma de HPLC-UV de la Forma 1 de bromhidrato obtenida a partir de un aumento a escala de 500 mg.

LaFigura 285expone un cromatograma de HPLC-UV de la Forma 1 de besilato obtenida a partir de un aumento a escala de 500 mg.

Descripción detallada

Formas sólidas

Forma amorfa

La presente solicitud proporciona formas sólidas de base libre de (2-cloro-4-fenoxifenil)(4-(((3R,6S)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)metanona (Compuesto A) de la siguiente estructura:

En una realización, la presente solicitud proporciona una forma amorfa del Compuesto A. En una realización, la forma amorfa del Compuesto A se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 1, la Figura 6 o la Figura 50. En una realización, la forma amorfa del Compuesto A se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 1.

En una realización, la forma amorfa del Compuesto A se caracteriza por un acontecimiento endotérmico con inicio a aproximadamente 226 °C como se mide por análisis térmico diferencial (DTA) o calorimetría diferencial de barrido (CDE). En una realización, la forma amorfa del Compuesto A se caracteriza por un acontecimiento endotérmico con un pico entre aproximadamente 228 °C y aproximadamente 229 °C como se mide por DTA o DSC. En una realización, la forma amorfa del Compuesto A se caracteriza por un acontecimiento exotérmico con inicio entre aproximadamente 179 °C y aproximadamente 181 °C como se mide por DTA o DSC. En una realización, la forma amorfa del Compuesto A se caracteriza por un acontecimiento exotérmico con un pico entre aproximadamente 185 °C y aproximadamente 189 °C como se mide por DTA o DSC.

En una realización, la forma amorfa del Compuesto A se caracteriza por un acontecimiento endotérmico con inicio a aproximadamente 226 °C como se mide por DTA. En una realización, la forma amorfa del Compuesto A se caracteriza por un acontecimiento endotérmico con un pico a aproximadamente 228 °C como se mide por DTA. En una realización, la forma amorfa del Compuesto A se caracteriza por un acontecimiento exotérmico con inicio a aproximadamente 181 °C como se mide por DTA. En una realización, la forma amorfa del Compuesto A se caracteriza por un acontecimiento exotérmico con un pico a aproximadamente 189 °C como se mide por DTA. En una realización, la forma amorfa del Compuesto A se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 3.

En una realización, la forma amorfa del Compuesto A se caracteriza por un acontecimiento endotérmico con inicio a aproximadamente 226 °C como se mide por DSC. En una realización, la forma amorfa del Compuesto A se caracteriza por un acontecimiento endotérmico con un pico a aproximadamente 229 °C como se mide por DSC. En una realización, la forma amorfa del Compuesto A se caracteriza por un acontecimiento exotérmico con inicio a aproximadamente 179 °C como se mide por DSC. En una realización, la forma amorfa del Compuesto A se caracteriza por un acontecimiento exotérmico con un pico a aproximadamente 185 °C como se mide por DSC. En una realización, la forma amorfa del Compuesto A se caracteriza por un termograma de DSC sustancialmente similar al expuesto en la Figura 4.

En una realización, la forma amorfa del Compuesto A se caracteriza por pérdidas en peso de aproximadamente el 1,3% entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 190 °C, y de aproximadamente el 0,5% entre aproximadamente 200 °C y aproximadamente 270 °C, como se mide por análisis termogravimétrico (TGA).

En una realización, la forma amorfa del Compuesto A es higroscópica. En una realización, la forma amorfa del Compuesto A muestra una higroscopia moderada con una humedad relativa (HR) de entre el 0 y el 70 % a 25 °C (por ejemplo, entre aproximadamente el 0,5 % p/p de captación de agua y aproximadamente el 3,0 % p/p de captación de agua). En una realización, la forma amorfa del Compuesto A muestra una higroscopia significativa entre una humedad relativa (HR) del 70 % y una humedad relativa (HR) del 90 % a 25 °C (por ejemplo, de aproximadamente el 2,0 % p/p de captación de agua a aproximadamente el 5,0 % p/p de captación de agua). En una realización, la forma amorfa del Compuesto A muestra una higroscopia significativa a una humedad relativa (HR) del 90 % a 25 °C (por ejemplo, aproximadamente el 3,9 % p/p de captación de agua).

En una realización, la forma amorfa del Compuesto A es estable (por ejemplo, sin disminución del % de pureza en el área de HPLC ni cambios de forma) en diversas condiciones de almacenamiento. En una realización, la forma amorfa del Compuesto A es estable (por ejemplo, sin disminución del % de pureza en el área de HPLC ni cambios de forma) entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 90 °C (por ejemplo, 22 °C, 25 °C, 40 °C u 80 °C) durante al menos una semana, preferentemente al menos dos semanas, preferentemente al menos tres semanas, preferentemente al menos un mes, preferentemente al menos dos meses, preferentemente al menos tres meses, preferentemente al menos cuatro meses, preferentemente al menos seis meses, preferentemente al menos un año. En una realización, la forma amorfa del Compuesto A es estable (por ejemplo, sin disminución del % de pureza en el área de HPLC ni cambios de forma) entre una humedad relativa (HR) de aproximadamente el 20 % y una humedad relativa (HR) de aproximadamente el 98 % (por ejemplo, HR del 40 %, HR del 60 %, HR del 75 % o HR del 96 %) durante al menos una semana, preferentemente al menos dos semanas, preferentemente al menos tres semanas, preferentemente al menos un mes, preferentemente al menos dos meses, preferentemente al menos tres meses, preferentemente al menos cuatro meses, preferentemente al menos seis meses, preferentemente al menos un año. En una realización, la forma amorfa del Compuesto A es estable (por ejemplo, sin disminución del % de pureza en el área de HPLC ni cambios de forma) a 40 °C/humedad relativa (HR) del 75 % durante al menos una semana, preferentemente al menos dos semanas, preferentemente al menos tres semanas, preferentemente al menos un mes, preferentemente al menos dos meses, preferentemente al menos tres meses, preferentemente al menos cuatro meses, preferentemente al menos seis meses, preferentemente al menos un año.

Formas cristalinas

En una realización, la presente solicitud proporciona formas cristalinas del Compuesto A. En una realización, la presente solicitud proporciona polimorfos del Compuesto A. En una realización, la forma cristalina del Compuesto A es un solvato. En una realización, la forma cristalina del Compuesto A es un mono-solvato. En una realización, la forma cristalina del Compuesto A es un hemi-solvato. En una realización, la forma cristalina del Compuesto A es un hidrato. En una realización, la forma cristalina del Compuesto A es un mono-hidrato. En una realización, la forma cristalina del Compuesto A es un hemi-hidrato.

En una realización, la forma cristalina del Compuesto A es un solvato de acetona, un solvato de acetonitrilo, un solvato de acetato de metilo, un solvato de acetato de etilo, un solvato de metil etil cetona o un solvato de N-metil-2-pirrolidona. En una realización, la forma cristalina del Compuesto A es un solvato de monoacetona, un solvato de monoacetonitrilo, un solvato de acetato de mono-metilo, un solvato de acetato de mono-etilo, un solvato de mono-metil etil cetona o un solvato de mono-N-metil-2-pirrolidona. En una realización, la forma cristalina del Compuesto A es un solvato de hemi-acetona, un solvato de hemi-acetonitrilo, un solvato de acetato de hemi-metilo, un solvato de acetato de hemi-etilo, un solvato de hemi-metil-etil-cetona o un solvato de hemi-N-metil-2-pirrolidona.

En una realización, la forma cristalina del Compuesto A es un solvato de tetrahidrofurano (THF) o un solvato de 2-metiltetrahidrofurano (2-Me-THF). En una realización, la forma cristalina del Compuesto A es un solvato de monotetrahidrofurano (THF) o un solvato de mono-2-metiltetrahidrofurano (2-Me-THF). En una realización, la forma cristalina del Compuesto A es un solvato de hemi-tetrahidrofurano (THF) o un solvato de hemi-2-metiltetrahidrofurano (2-Me-THF).

Forma 1

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 1 del Compuesto A ("Forma 1") caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 8,0, 22,9, y 25,0 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 1 se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 5,8, 8,0, 18,0, 22,9 y 25,0 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 1 se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 5,8, 8,0, 14,0, 15,7, 17,2, 17,4, 18,0, 19,7, 19,9, 22,0, 22,9, 23,1 y 25,0 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 1 se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 5,8, 8,0, 12,3, 14,0, 15,5, 15,7, 17,2, 17,4, 18,0, 19,7, 19,9, 21,0, 22,0, 22,2, 22,9, 23,1, 24,6, 25,0, 26,0, 26,9 y 29,7 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 1 se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos aproximadamente en las posiciones indicadas en la tabla a continuación:

En una realización, la Forma 1 se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 8, la Figura 20, la Figura 25, la Figura 28, la Figura 29, la Figura 30, la Figura 39 o la Figura 57. En una realización, la Forma 1 se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 8, la Figura 20, la Figura 28, la Figura 29 o la Figura 57. En una realización, la Forma 1 se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 57.

En una realización, la Forma 1 se caracteriza por acontecimientos endotérmicos con inicio entre aproximadamente 208 °C y aproximadamente 230 °C como se miden por DTA o DSC. En una realización, la Forma 1 se caracteriza por un acontecimiento exotérmico con inicio entre aproximadamente 210 °C y aproximadamente 230 °C como se mide por DTA o DSC.

En una realización, la Forma 1 se caracteriza por 2 a 3 acontecimientos endotérmicos y un acontecimiento exotérmico entre aproximadamente 210 °C y aproximadamente 230 °C como se miden por DTA. En una realización, la Forma 1 se caracteriza por 2 acontecimientos endotérmicos y un acontecimiento exotérmico entre aproximadamente 210 °C y aproximadamente 230 °C como se miden por DTA. En una realización, la Forma 1 se caracteriza por 3 acontecimientos endotérmicos y un acontecimiento exotérmico entre aproximadamente 210 °C y aproximadamente 230 °C como se miden por DTA. En una realización, la Forma 1 se caracteriza por un acontecimiento exotérmico con un pico a aproximadamente 221 °C como se mide por DTA. En una realización, la Forma 1 se caracteriza por acontecimientos endotérmicos con inicios a aproximadamente 210 °C y aproximadamente 213 °C como se miden por DTA. En una realización, la Forma 1 se caracteriza por acontecimientos endotérmicos con picos a aproximadamente 211 °C, aproximadamente 216 °C y aproximadamente 228 °C como se miden por DTA. En una realización, la Forma 1 se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 11 o la Figura 22. En una realización, la Forma 1 se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 11. En una realización, la Forma 1 se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 22.

En una realización, la Forma 1 se caracteriza por acontecimientos endotérmicos con inicios a aproximadamente 208 °C, aproximadamente 215 °C y aproximadamente 227 °C como se miden por DSC. En una realización, la Forma 1 se caracteriza por acontecimientos endotérmicos con picos a aproximadamente 210 °C, aproximadamente 217 °C y aproximadamente 228 °C como se miden por DSC. En una realización, la Forma 1 se caracteriza por un acontecimiento exotérmico con inicio a aproximadamente 217 °C como se mide por DSC. En una realización, la Forma 1 se caracteriza por un acontecimiento exotérmico con pico a aproximadamente 219 °C como se mide por DSC. En una realización, la Forma 1 se caracteriza por un termograma de DSC sustancialmente similar al expuesto en la Figura 23.

En una realización, la Forma 1 muestra una pérdida de peso de entre aproximadamente el 0,1 % y el aproximadamente 0,3 % entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 300 °C como se mide por TGA. En una realización, la Forma 1 muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 0,3 % entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 170 °C como se mide por<t>G<a>. En una realización, la Forma 1 muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 0,1 % entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 300 °C como se mide por TGA.

En una realización, la Forma 1 no es higroscópica. En una realización, la Forma 1 muestra ausencia de higroscopia a una humedad relativa (HR) de entre el 0 % y el 90 % a aproximadamente 25 °C (por ejemplo, menos del 0,2 % p/p de captación de agua). En una realización, la Forma 1 muestra ausencia de higroscopia a una humedad relativa (HR) de entre el 0 % y el 70 % a aproximadamente 25 °C (por ejemplo, menos del 0,2 % p/p de captación de agua).

En una realización, la Forma 1 es estable (por ejemplo, sin disminución del % de pureza en el área de HPLC ni cambios de forma) en diversas condiciones de almacenamiento. En una realización, la Forma 1 es estable (por ejemplo, sin disminución del % de pureza en el área de HPLC ni cambios de forma) entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 90 °C (por ejemplo, 22 °C, 25 °C, 40 °C u 80 °C) durante al menos una semana, preferentemente al menos dos semanas, preferentemente al menos tres semanas, preferentemente al menos un mes, preferentemente al menos dos meses, preferentemente al menos tres meses, preferentemente al menos cuatro meses, preferentemente al menos seis meses, preferentemente al menos un año. En una realización, la Forma 1 es estable (por ejemplo, sin disminución del % de pureza en el área de HPLC ni cambios de forma) entre una humedad relativa (HR) de aproximadamente el 20 % y una humedad relativa (HR) de aproximadamente el 98 % (por ejemplo, HR del 40 %, HR del 60 %, HR del 75 % o HR del 96 %) durante al menos una semana, preferentemente al menos dos semanas, preferentemente al menos tres semanas, preferentemente al menos un mes, preferentemente al menos dos meses, preferentemente al menos tres meses, preferentemente al menos cuatro meses, preferentemente al menos seis meses, preferentemente al menos un año. En una realización, la Forma 1 es estable (por ejemplo, sin disminución del % de pureza en el área de HPLC ni cambios de forma) a 40 °C/humedad relativa (HR) del 75 % durante al menos una semana, preferentemente al menos dos semanas, preferentemente al menos tres semanas, preferentemente al menos un mes, preferentemente al menos dos meses, preferentemente al menos tres meses, preferentemente al menos cuatro meses, preferentemente al menos seis meses, preferentemente al menos un año.

En una realización, la Forma 1 no es soluble en solución acuosa.

En una realización, la Forma 1 no es un hidrato. En una realización, la Forma 1 no es un solvato.

En una realización, la Forma 1 es una forma sólida anhidra.

En una realización, la Forma 1 es una forma sólida no higroscópica.

En una realización, la Forma 1 es una forma sólida anhidra y no higroscópica.

En una realización, la Forma 1 se prepara suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un disolvente. En una realización, la Forma 1 se prepara suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en anisol, diclorometano, etanol, 2-etoxi-etanol, metanol, 2-metiltetrahidrofurano (2-Me-THF), metil isobutil cetona, 1-propanol, 2-propanol, una mezcla de 2-propanol y agua (por ejemplo, 90:10 v/v), tolueno, agua y mezclas de los mismos. En una realización, la suspensión se realiza a aproximadamente 40 °C. En una realización, la suspensión se realiza con agitación continua. En una realización, la suspensión se somete a ciclos de temperatura. En una realización, la suspensión se somete a ciclos de temperatura en ciclos de 0,5-8 horas, preferentemente ciclos de 1,0-6,0 horas, preferentemente ciclos de 1,5-4,0 horas, preferentemente ciclos de aproximadamente 2,0 horas o aproximadamente 4,0 horas durante 12-144 horas, preferentemente 24-120 horas, preferentemente 36-96 horas, preferentemente 48-84 horas o aproximadamente 72 horas.Enuna realización, la mezcla (por ejemplo, suspensión) se somete a ciclos de temperatura entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 50 °C.Enotra realización, la mezcla (por ejemplo, suspensión) se somete a ciclos de temperatura entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 30 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 25 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 20 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 15 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 30 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 25 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 20 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 30 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 40 °C o entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 45 °C.

En una realización, la Forma 1 se prepara disolviendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un disolvente, seguido de la evaporación lenta del disolvente. En una realización, la Forma 1 se prepara disolviendo el compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en anisol, 1-butanol, dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), etanol, 2-etoxi-etanol, metanol, 2-metiltetrahidrofurano (2-Me-THF), metil isobutil cetona, 1-propanol, 2-propanol, una mezcla de 2-propanol y agua (es decir, 90:10 v/v), y mezclas de los mismos, seguido de la evaporación lenta del disolvente. En una realización, la evaporación se realiza a temperatura ambiente (por ejemplo, de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C). En una realización, la preparación de la Forma 1 comprende además calentar la muestra. En una realización, la preparación de la Forma 1 comprende además calentar la muestra a, o por encima de, aproximadamente 40 °C. En una realización, la evaporación se realiza con agitación continua.

En una realización, la Forma 1 se prepara mediante un método que comprende disolver el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un primer disolvente para formar una solución; y añadir un antidisolvente a la solución para formar una suspensión; y opcionalmente aislar la Forma 1. En una realización, el antidisolvente se añade con agitación continua. En una realización, el primer disolvente se selecciona del grupo que consiste en ácido acético, diclorometano, dimetilformamida (DMF), 1,4-dioxano, 2-etoxi-etanol, tolueno y mezclas de los mismos. En una realización, el antidisolvente se selecciona del grupo que consiste en ferc-butil metil éter (f-BME), acetato de isobutilo y heptano. En una realización, el antidisolvente es ferc-butil metil éter (f-BME). En una realización, la adición de antidisolvente se realiza a temperatura ambiente (por ejemplo, de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C). En una realización, la adición de antidisolvente se realiza a temperatura ambiente (por ejemplo, de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C) y el primer disolvente se selecciona del grupo que consiste en diclorometano, dimetilformamida (DMF), 2-etoxi-etanol, tolueno y mezclas de los mismos. En una realización, la preparación de la Forma 1 comprende además calentar la solución durante la adición de antidisolvente. En una realización, la preparación de la Forma 1 comprende además calentar la solución durante la adición de antidisolvente a, o por encima de, aproximadamente 50 °C. En una realización, la preparación de la Forma 1 comprende además calentar la solución durante la adición de antidisolvente a, o por encima de, 50 °C aproximadamente y el primer disolvente se selecciona del grupo que consiste en ácido acético, diclorometano, dimetilformamida (DMF), 1,4-dioxano, 2-etoxi etanol y mezclas de los mismos.

En una realización, la Forma 1 se prepara mediante un método que comprende: disolver el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un disolvente para formar una solución; y enfriar la solución; y opcionalmente aislar la Forma 1. En una realización, el disolvente es 1-propanol. En una realización, la solución se enfría a una temperatura de aproximadamente o por debajo de 10 °C, o de aproximadamente o por debajo de 5 °C. En una realización, la solución se enfría a aproximadamente 2 °C. En una realización, el enfriamiento comprende múltiples etapas de enfriamiento. En una realización, el enfriamiento comprende el enfriamiento a una primera temperatura, seguido del enfriamiento a una segunda temperatura. En una realización, el enfriamiento comprende el enfriamiento a aproximadamente 5 °C, o aproximadamente 2 °C, o aproximadamente 0 °C, después se enfría a aproximadamente -15 °C, o aproximadamente -18 °C, o aproximadamente -20 °C. En una realización, el enfriamiento comprende una tercera etapa de enfriamiento a una tercera temperatura. En una realización, el enfriamiento se realiza con agitación continua.

En una realización, se prepara una mezcla de Forma 1 y Forma 2 suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un disolvente. En una realización, se prepara una mezcla de Forma 1 y Forma 2 suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en acetonitrilo. En una realización, se prepara una mezcla de Forma 1 y Forma 4 suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un disolvente. En una realización, se prepara una mezcla de Forma 1 y Forma 4 suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en 1-butanol. En una realización, la suspensión se realiza a aproximadamente 40 °C. En una realización, la suspensión se realiza con agitación continua. En una realización, la suspensión se somete a ciclos de temperatura. En una realización, la suspensión se somete a ciclos de temperatura en ciclos de 0,5-8 horas, preferentemente ciclos de 1,0-6,0 horas, preferentemente ciclos de 1,5-4,0 horas, preferentemente ciclos de aproximadamente 2,0 horas o aproximadamente 4,0 horas durante 12-144 horas, preferentemente 24-120 horas, preferentemente 36-96 horas, preferentemente 48-84 horas o aproximadamente 72 horas. En una realización, la mezcla (por ejemplo, suspensión) se somete a ciclos de temperatura entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 50 °C. En otra realización, la mezcla (por ejemplo, suspensión) se somete a ciclos de temperatura entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 30 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 25 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 20 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 15 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 30 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 25 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 20 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 30 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 40 °C o entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 45 °C.

En una realización, una mezcla de Forma 1 y Forma 4 se prepara mediante un método que comprende: disolver el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un primer disolvente para formar una solución; y añadir un antidisolvente a la solución para formar una suspensión. En una realización, el primer disolvente es una mezcla de 2-propanol y agua (por ejemplo, 90:10 v/v). En una realización, una mezcla de Forma 1 y Forma 5 se prepara mediante un método que comprende: disolver el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un primer disolvente para formar una solución; y añadir un antidisolvente a la solución para formar una suspensión. En una realización, el primer disolvente es 2-metiltetrahidrofurano (2-Me-THF). En una realización, una mezcla de Forma 1 y Forma 6 se prepara mediante un método que comprende: disolver el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un primer disolvente para formar una solución; y añadir un antidisolvente a la solución para formar una suspensión. En una realización, el primer disolvente es N-metil-2-pirrolidona (NMP). En una realización, el antidisolvente es ferc-butil metil éter (f-BME) o acetato de isobutilo. En una realización, el antidisolvente es ferc-butil metil éter (f-BME). En una realización, el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) se disuelve en el primer disolvente a temperatura ambiente (por ejemplo, de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C). En una realización, el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) se disuelve en el primer disolvente a, o por encima de, aproximadamente 50 °C. En una realización, el antidisolvente se añade con agitación continua. En una realización, el antidisolvente se añade a temperatura ambiente (por ejemplo, de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C). En una realización, el antidisolvente se añade a, o por encima de, aproximadamente 50 °C. En una realización, el antidisolvente se añade con agitación continua.

En una realización, la Forma 1 se convierte en el polimorfo de Forma 2 del Compuesto A tras la suspensión en un disolvente. En una realización, la Forma 4 se convierte en el polimorfo de Forma 1 del Compuesto A tras la suspensión en un disolvente. En una realización, la Forma 1 se convierte en el polimorfo de Forma 2 del Compuesto A tras la suspensión en acetona. En una realización, la Forma 4 se convierte en el polimorfo de Forma 1 del Compuesto A tras la suspensión en acetona. En una realización, la suspensión se realiza a temperatura ambiente (por ejemplo, de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C). En una realización, la suspensión se realiza a, por encima de, aproximadamente 40 °C. En una realización, la suspensión se realiza con agitación continua.

Forma 2

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 2 del Compuesto A ("Forma 2") caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 16,4, 16,6, y 22,6 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 2 se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 7,6, 16,4, 16,6, 21,9 y 22,6 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 2 se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 7,6, 10,9, 15,4, 16,2, 16,4, 16,6, 17,8, 21,2, 21,9, 22,6, 22,8, 24,6 y 27,5 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 2 se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 7,6, 10,9, 12,2, 14,2, 15,4, 16,2, 16,4, 16,6, 17,8, 21,2, 21,9, 22,6, 22,8, 24,6, 26,0, 27,5 y 28,6 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 2 se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos aproximadamente en las posiciones indicadas en la tabla a continuación:

En una realización, la Forma 2 se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 8, la Figura 29, la Figura 49 o la Figura 58. En una realización, la Forma 2 se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 58.

En una realización, la Forma 2 se caracteriza por acontecimientos endotérmicos con inicios a aproximadamente 116 °C, aproximadamente 207 °C, aproximadamente 215 °C y aproximadamente 228 °C como se miden por DTA. En una realización, la Forma 2 se caracteriza por acontecimientos endotérmicos con picos a aproximadamente 122 °C, aproximadamente 211 °C, aproximadamente 217 °C y aproximadamente 230 °C como se miden por DTA. En una realización, la Forma 2 se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 12.

En una realización, la Forma 2 muestra pérdidas de peso de aproximadamente el 0,1 % entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 90 °C, aproximadamente el 5,4 % (por ejemplo, aproximadamente la mitad de un equivalente molar de acetona, aproximadamente el 5,27%) entre aproximadamente 90 °C y aproximadamente 150 °C, y aproximadamente el 0,2 % entre 150 °C y 250 °C, como se mide por TGA.

En una realización, la Forma 2 es un solvato. En una realización, la Forma 2 es un hemi-solvato. En una realización, la Forma 2 es un solvato de acetona o un solvato de acetonitrilo. En una realización, la Forma 2 es un hemi-solvato de acetona o un hemi-solvato de acetonitrilo. En una realización, la Forma 2 es un solvato de acetona. En una realización, la Forma 2 es un hemi-solvato de acetona. En una realización, la Forma 2 es un solvato de acetonitrilo. En una realización, la Forma 2 es un hemi-solvato de acetonitrilo.

En una realización, la Forma 2 se prepara suspendiendo una forma amorfa del Compuesto A en un disolvente. En una realización, la forma amorfa del Compuesto A se suspende en acetona, acetato de metilo, acetato de etilo o metil etil cetona, o una mezcla de los mismos. En una realización, la forma amorfa del Compuesto A se suspende en acetona. En una realización, la suspensión se realiza a aproximadamente 40 °C. En una realización, la suspensión se realiza con agitación continua. En una realización, la suspensión se somete a ciclos de temperatura. En una realización, la suspensión se somete a ciclos de temperatura en ciclos de 0,5-8 horas, preferentemente ciclos de 1,0-6,0 horas, preferentemente ciclos de 1,5-4,0 horas, preferentemente ciclos de aproximadamente 2,0 horas o aproximadamente 4,0 horas durante 12-144 horas, preferentemente 24-120 horas, preferentemente 36-96 horas, preferentemente 48-84 horas o aproximadamente 72 horas. En una realización, la mezcla (por ejemplo, suspensión) se somete a ciclos de temperatura entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 50 °C. En otra realización, la mezcla (por ejemplo, suspensión) se somete a ciclos de temperatura entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 30 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 25 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 20 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 15 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 30 °C, entre aproximadamente aproximadamente 25 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 20 °C, entre aproximadamente aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 30 °C, entre aproximadamente aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 40 °C o entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 45 °C.

En una realización, la Forma 2 se prepara mediante un método que comprende disolver el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un primer disolvente para formar una solución; y añadir un antidisolvente a la solución para formar una suspensión; y opcionalmente aislar la Forma 2. En una realización, el antidisolvente se añade con agitación continua. En una realización, el primer disolvente se selecciona de acetona y metil etil cetona. En una realización, el antidisolvente es heptano. En una realización, la adición de antidisolvente se realiza a temperatura ambiente (por ejemplo, de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C). En una realización, la preparación de la Forma 2 comprende además calentar la solución durante la adición de antidisolvente. En una realización, la preparación de la Forma 2 comprende además calentar la solución durante la adición de antidisolvente a, o por encima de, aproximadamente 50 °C. En una realización, la preparación de la Forma 2 comprende además calentar la solución durante la adición de antidisolvente a, o por encima de, aproximadamente 50 °C.

En una realización, se prepara una mezcla de Forma 2 y Forma 6 disolviendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un disolvente, seguido de la evaporación lenta del disolvente de la solución. En una realización, se prepara una mezcla de Forma 2 y Forma 6 disolviendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en N-metil-2-pirrolidona (NMP), seguido de la evaporación lenta de la N-metil-2-pirrolidona (NMP) de la solución. En una realización, la evaporación se realiza a temperatura ambiente (por ejemplo, de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C). En una realización, la preparación de una mezcla de Forma 2 y Forma 6 comprende además calentar la muestra. En una realización, la preparación de una mezcla de Forma 2 y Forma 6 comprende además calentar la muestra a, o por encima de, aproximadamente 40 °C. En una realización, la evaporación se realiza con agitación continua.

En una realización, se prepara una mezcla de Forma 2 y Forma 1 suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un disolvente. En una realización, se prepara una mezcla de Forma 2 y Forma 1 suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en acetonitrilo. En una realización, la suspensión se realiza a aproximadamente 40 °C. En una realización, la suspensión se realiza con agitación continua. En una realización, la suspensión se somete a ciclos de temperatura. En una realización, la suspensión se somete a ciclos de temperatura en ciclos de 0,5-8 horas, preferentemente ciclos de 1,0-6,0 horas, preferentemente ciclos de 1,5-4,0 horas, preferentemente ciclos de aproximadamente 2,0 horas o aproximadamente 4,0 horas durante

12-144 horas, preferentemente 24-120 horas, preferentemente 36-96 horas, preferentemente 48-84 horas o aproximadamente 72 horas. En una realización, la mezcla (por ejemplo, suspensión) se somete a ciclos de temperatura entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 50 °C. En otra realización, la mezcla (por ejemplo, suspensión) se somete a ciclos de temperatura entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 40 °C aproximadamente 5 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 5 °C aproximadamente 30 °C aproximadamente 5 °C y aproximadamente 25 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 20 °C aproximadamente 5 °C y aproximadamente 15 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 45 °C aproximadamente 10 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 30 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 25 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 20 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 30 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 40 °C o entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 45 °C.

En una realización, la Forma 1 se convierte en el polimorfo de Forma 2 del Compuesto A tras la suspensión en un disolvente. En una realización, la Forma 8 se convierte en el polimorfo de Forma 2 del Compuesto A tras la suspensión en un disolvente. En una realización, la Forma 1 se convierte en el polimorfo de Forma 2 del Compuesto A tras la suspensión en acetona. En una realización, la Forma 8 se convierte en el polimorfo de Forma 2 del Compuesto A tras la suspensión en acetona. En una realización, la suspensión se realiza a temperatura ambiente (por ejemplo, de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C). En una realización, la suspensión se realiza a, por encima de, aproximadamente 40 °C. En una realización, la suspensión se realiza con agitación continua.

Forma 3

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 3 del Compuesto A ("Forma 3") caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 16,0, 16,4, y 22,2 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 3 se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 14,0, 14,8, 16,0, 16,4 y 22,2 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 3 se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 14,0, 14,8, 16,0, 16,4, 19,8, 22,2 y

24,7 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 3 se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 14,0, 14,8, 16,0, 16,4, 18,4, 19,8, 22,2, 24,7, 27,3 y 28,6 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 3 se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos aproximadamente en las posiciones indicadas en la tabla a continuación:

En una realización, la Forma 3 se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura

59.

En una realización, la Forma 3 se prepara suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un disolvente. En una realización, el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto

A) se suspende en acetato de etilo. En una realización, la suspensión se realiza a temperatura ambiente (por ejemplo, de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C). En una realización, la suspensión se realiza a, por encima de, aproximadamente 40 °C. En una realización, la suspensión se realiza con agitación continua.

En una realización, la Forma 3 se prepara disolviendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto

A) en un disolvente, seguido de la evaporación lenta del disolvente de la solución. En una realización, la Forma 3 se prepara disolviendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en acetato de etilo (EtOAc), seguido de la evaporación lenta del acetato de etilo de la solución. En una realización, la evaporación se realiza a temperatura ambiente (por ejemplo, de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C). En una realización, la preparación de la Forma 3 comprende además calentar la muestra. En una realización, la preparación de la Forma 3 comprende además calentar la muestra a, o por encima de, aproximadamente 40 °C. En una realización, la evaporación se realiza con agitación continua.

Forma 4

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 4 del Compuesto A ("Forma 4") caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 5,5, 8,4, y 25,1 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 4 se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 5,5, 8,4, 20,7, 23,8 y 25,1 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 4 se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 5,5, 8,4, 14,3, 15,6, 16,0, 17,1, 20,7, 21,5, 21,7, 23,8 y 25,1 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 4 se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 5,5, 8,4, 11,2, 14,3, 15,6, 16,0, 16,4, 17,1, 18,6, 20,7, 21,0, 21,5, 21,7, 23,8, 25,1, 26,0 y 28,9 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 4 se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos aproximadamente en las posiciones indicadas en la tabla a continuación:

En una realización, la Forma 4 se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 8, la Figura 30, la Figura 35, la Figura 38, la Figura 39 o la Figura 60. En una realización, la Forma 4 se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 8, la Figura 30, la Figura 35, la Figura 38 o la Figura 60. En una realización, la Forma 4 se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 60.

En una realización, la Forma 4 se caracteriza por acontecimientos endotérmicos con inicios entre aproximadamente 194 °C y aproximadamente 209 °C, y aproximadamente 226 °C como se miden por DTA o DSC. En una realización, la Forma 4 se caracteriza por un acontecimiento exotérmico con inicio entre aproximadamente 213 °C y aproximadamente 215 °C como se mide por DTA o DSC.

En una realización, la Forma 4 se caracteriza por acontecimientos endotérmicos con inicios a aproximadamente 209 °C y aproximadamente 226 °C como se miden por DTA. En una realización, la Forma 4 se caracteriza por acontecimientos endotérmicos con picos a aproximadamente 212 °C y aproximadamente 228 °C como se miden por DTA. En una realización, la Forma 4 se caracteriza por un acontecimiento exotérmico con inicio a aproximadamente 215 °C como se mide por DTA. En una realización, la Forma 4 se caracteriza por un acontecimiento exotérmico con pico a aproximadamente 218 °C como se mide por DTA. En una realización, la Forma 4 se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 13 o la Figura 32. En una realización, la Forma 4 se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 13. En una realización, la Forma 4 se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 32.

En una realización, la Forma 4 se caracteriza por acontecimientos endotérmicos con inicios a aproximadamente 197 °C y aproximadamente 226 °C como se miden por DSC. En una realización, la Forma 4 se caracteriza por acontecimientos endotérmicos con picos a aproximadamente 203 °C y aproximadamente 229 °C como se miden por DSC. En una realización, la Forma 4 se caracteriza por un acontecimiento exotérmico con inicio a aproximadamente 215 °C como se mide por DSC. En una realización, la Forma 4 se caracteriza por un acontecimiento exotérmico con pico a aproximadamente 217 °C como se mide por DSC. En una realización, la Forma 4 se caracteriza por un termograma de DSC sustancialmente similar al expuesto en la Figura 33.

En una realización, la Forma 4 muestra una pérdida de peso de entre aproximadamente el 0,5 % y el aproximadamente 0,7 % entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 300 °C como se mide por TGA. En una realización, la Forma 4 muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 0,7 % entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 300 °C como se mide por t Ga . En una realización, la Forma 4 muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 0,5 % entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 300 °C como se mide por TGA.

En una realización, la Forma 4 no es higroscópica. En una realización, la Forma 4 muestra ausencia de higroscopia entre el 0 % y el 90 % de humedad relativa (Hr ) a aproximadamente 25 °C (por ejemplo, menos del 0,5 % p/p de captación de agua, menos del 0,4 % p/p de captación de agua). En una realización, la Forma 1 muestra ausencia de higroscopia entre el 0 % y el 70 % de humedad relativa (HR) a aproximadamente 25 °C (por ejemplo, menos del 0,5 % p/p de captación de agua, menos del 0,4 % p/p de captación de agua).

En una realización, la Forma 4 es estable (por ejemplo, sin disminución del % de pureza en el área de HPLC ni cambios de forma) en diversas condiciones de almacenamiento. En una realización, la Forma 4 es estable (por ejemplo, sin disminución del % de pureza en el área de HPLC ni cambios de forma) entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 90 °C (por ejemplo, 22 °C, 25 °C, 40 °C u 80 °C) durante al menos una semana, preferentemente al menos dos semanas, preferentemente al menos tres semanas, preferentemente al menos un mes, preferentemente al menos dos meses, preferentemente al menos tres meses, preferentemente al menos cuatro meses, preferentemente al menos seis meses, preferentemente al menos un año. En una realización, la Forma 4 es estable (por ejemplo, sin disminución del % de pureza en el área de HPLC ni cambios de forma) entre una humedad relativa (HR) del 20 % y una humedad relativa (HR) de aproximadamente el 98 % (por ejemplo, HR del 40 %, HR del 60 %, HR del 75 % o Hr del 96 %) durante al menos una semana, preferentemente al menos dos semanas, preferentemente al menos tres semanas, preferentemente al menos un mes, preferentemente al menos dos meses, preferentemente al menos tres meses, preferentemente al menos cuatro meses, preferentemente al menos seis meses, preferentemente al menos un año. En una realización, la Forma 4 es estable (por ejemplo, sin disminución del % de pureza en el área de HPLC ni cambios de forma) a 40 °C/humedad relativa (HR) del 75 % durante al menos una semana, preferentemente al menos dos semanas, preferentemente al menos tres semanas, preferentemente al menos un mes, preferentemente al menos dos meses, preferentemente al menos tres meses, preferentemente al menos cuatro meses, preferentemente al menos seis meses, preferentemente al menos un año.

En una realización, la Forma 4 no es soluble en solución acuosa.

En una realización, la Forma 4 no es un hidrato. En una realización, la Forma 4 no es un solvato.

En una realización, la Forma 4 es una forma sólida anhidra.

En una realización, la Forma 4 es una forma sólida no higroscópica.

En una realización, la Forma 4 es una forma sólida anhidra y no higroscópica.

En una realización, la Forma 4 se prepara suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un disolvente. En una realización, la Forma 4 se prepara suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en diisopropil éter (DIPE). En una realización, la suspensión se realiza a aproximadamente 40 °C. En una realización, la suspensión se realiza con agitación continua. En una realización, la suspensión se somete a ciclos de temperatura. En una realización, la suspensión se somete a ciclos de temperatura en ciclos de 0,5-8 horas, preferentemente ciclos de 1,0-6,0 horas, preferentemente ciclos de 1,5-4,0 horas, preferentemente ciclos de aproximadamente 2,0 horas o aproximadamente 4,0 horas durante 12-144 horas, preferentemente 24-120 horas, preferentemente 36-96 horas, preferentemente 48-84 horas o aproximadamente 72 horas. En una realización, la mezcla (por ejemplo, suspensión) se somete a ciclos de temperatura entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 50 °C. En otra realización, la mezcla (por ejemplo, suspensión) se somete a ciclos de temperatura entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 30 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 25 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 20 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 15 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 30 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 25 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 20 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 30 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 40 °C o entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 45 °C.

En una realización, la Forma 4 se prepara mediante un método que comprende disolver el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un primer disolvente para formar una solución; y añadir un antidisolvente a la solución para formar una suspensión; y opcionalmente aislar la Forma 4. En una realización, el antidisolvente se añade con agitación continua. En una realización, el primer disolvente se selecciona del grupo que consiste en diclorometano, metil isobutil cetona y mezclas de los mismos. En una realización, el antidisolvente se selecciona del grupo que consiste en ferc-butil metil éter (f-BME), acetato de isobutilo y heptano. En una realización, el antidisolvente es heptano. En una realización, la adición de antidisolvente se realiza a temperatura ambiente (por ejemplo, de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C). En una realización, la adición de antidisolvente se realiza a temperatura ambiente (por ejemplo, de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C). En una realización, la preparación de la Forma 4 comprende además calentar la solución durante la adición de antidisolvente. En una realización, la preparación de la Forma 4 comprende además calentar la solución durante la adición de antidisolvente a, o por encima de, aproximadamente 50 °C.

En una realización, se prepara una mezcla de Forma 4 y Forma 1 suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un disolvente. En una realización, se prepara una mezcla de Forma 4 y Forma 1 suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en 1-butanol. En una realización, la suspensión se realiza a aproximadamente 40 °C. En una realización, la suspensión se realiza con agitación continua. En una realización, la suspensión se somete a ciclos de temperatura. En una realización, la suspensión se somete a ciclos de temperatura en ciclos de 0,5-8 horas, preferentemente ciclos de 1,0-6,0 horas, preferentemente ciclos de 1,5-4,0 horas, preferentemente ciclos de aproximadamente 2,0 horas o aproximadamente 4,0 horas durante 12-144 horas, preferentemente 24-120 horas, preferentemente 36-96 horas, preferentemente 48-84 horas o aproximadamente 72 horas. En una realización, la mezcla (por ejemplo, suspensión) se somete a ciclos de temperatura entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 50 °C. En otra realización, la mezcla (por ejemplo, suspensión) se somete a ciclos de temperatura entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 30 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 25 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 20 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 15 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 30 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 25 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 20 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 30 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 40 °C o entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 45 °C.

En una realización, una mezcla de Forma 4 y Forma 1 se prepara mediante un método que comprende: disolver el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un primer disolvente para formar una solución; y añadir un antidisolvente a la solución para formar una suspensión. En una realización, el primer disolvente es una mezcla de 2-propanol y agua (por ejemplo, 90:10 v/v). En una realización, el primer disolvente es 2-etoxi etanol y el anti-disolvente es heptano. En una realización, una mezcla de Forma 4 y Forma 5 se prepara mediante un método que comprende: disolver el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un primer disolvente para formar una solución; y añadir un antidisolvente a la solución para formar una suspensión. En una realización, el primer disolvente es 2-metiltetrahidrofurano (2-Me-THF). En una realización, el antidisolvente es ferc-butil metil éter (f-BME) o acetato de isobutilo. En una realización, el antidisolvente es ferc-butil metil éter (f-BME). En una realización, el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) se disuelve en el primer disolvente a temperatura ambiente (por ejemplo, de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C). En una realización, el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) se disuelve en el primer disolvente a, o por encima de, aproximadamente 50 °C. En una realización, el antidisolvente se añade con agitación continua. En una realización, el antidisolvente se añade a temperatura ambiente (por ejemplo, de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C).

En una realización, el antidisolvente se añade a, o por encima de, aproximadamente 50 °C. En una realización, el antidisolvente se añade con agitación continua.

En una realización, la Forma 4 se convierte en el polimorfo de Forma 1 del Compuesto A tras la suspensión en un disolvente. En una realización, la Forma 4 se convierte en el polimorfo de Forma 1 del Compuesto A tras la suspensión en acetona. En una realización, la suspensión se realiza a temperatura ambiente (por ejemplo, de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C). En una realización, la suspensión se realiza a, por encima de, aproximadamente 40 °C. En una realización, la suspensión se realiza con agitación continua.

Forma 5

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 5 del Compuesto A ("Forma 5") caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 4,5, 4,7, y 20,8 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 5 se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 4,5, 4,7, 7,7, 19,1 y 20,8 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 5 se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 4,4, 4,5, 4,7, 7,7, 14,1, 16,3, 19,1, 19,9, 20,8, 21,3 y 23,2 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 5 se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 4,2, 4,4, 4,5, 4,7, 7,7, 13,0, 14,1, 16,3, 16,8, 18,7, 19,1, 19,9, 20,8, 21,3, 23,0, 23,3, 24,6 y 28,5 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 5 se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos aproximadamente en las posiciones indicadas en la tabla a continuación:

En una realización, la Forma 5 se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 8, la Figura 10 o la Figura 61. En una realización, la Forma 5 se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 61.

En una realización, la Forma 5 se caracteriza por acontecimientos endotérmicos con inicio entre aproximadamente 94 °C y aproximadamente 104 °C, y entre aproximadamente 225 °C y aproximadamente 226 °C como se miden por DTA. En una realización, la Forma 5 se caracteriza por acontecimientos endotérmicos con picos entre aproximadamente 99 °C y aproximadamente 110 °C, y aproximadamente 228 °C como se miden por DTA. En una realización, la Forma 5 se caracteriza por acontecimientos endotérmicos con inicios a aproximadamente 94 °C y aproximadamente 226 °C como se miden por DTA. En una realización, la Forma 5 se caracteriza por acontecimientos endotérmicos con inicios a aproximadamente 104 °C y aproximadamente 225 °C como se miden por DTA. En una realización, la Forma 5 se caracteriza por acontecimientos endotérmicos con picos a aproximadamente 99 °C y aproximadamente 228 °C como se miden por DTA. En una realización, la Forma 5 se caracteriza por acontecimientos endotérmicos con picos a aproximadamente 110 °C y aproximadamente 228 °C como se miden por DTA. En una realización, la Forma 5 se caracteriza por un acontecimiento exotérmico con inicio a aproximadamente 73 °C como se mide por DTA. En una realización, la Forma 5 se caracteriza por un acontecimiento exotérmico con pico a aproximadamente 74 °C como se mide por DTA. En una realización, la Forma 5 se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 14, la Figura 15 o la Figura 16. En una realización, la Forma 5 se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 14. En una realización, la Forma 5 se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 15. En una realización, la Forma 5 se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 16.

En una realización, la Forma 5 muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 1,3 % entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 110 °C, como se mide por TGA. En una realización, la Forma 5 muestra pérdidas de peso de aproximadamente el 0,1 % entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 70 °C y de aproximadamente el 2,4 % entre aproximadamente 70 °C y aproximadamente 140 °C, como se mide por TGA. En una realización, la Forma 5 muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 2,2 % entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 150 °C, como se mide por TGA.

En una realización, la Forma 5 es un solvato. En una realización, la Forma 5 es un hemi-solvato. En una realización, la Forma 5 es un solvato de tetrahidrofurano (THF) o solvato de 1,4-dioxano. En una realización, la Forma 5 es un hemi-solvato de THF o un hemi-solvato de 1,4-dioxano. En una realización, la Forma 5 es un solvato de THF. En una realización, la Forma 5 es un hemi-solvato de THF. En una realización, la Forma 5 es un mono-solvato de THF. En una realización, la Forma 5 es un solvato de 1,4-dioxano. En una realización, la Forma 5 es un hemi-solvato de 1,4-dioxano. En una realización, la Forma 5 es un mono-solvato de 1,4-dioxano.

En una realización, la Forma 5 se prepara suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un disolvente. En una realización, la Forma 5 se prepara suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano o mezclas de los mismos. En una realización, la Forma 5 se prepara suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en tetrahidrofurano (THF). En una realización, la Forma 5 se prepara suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en 1,4-dioxano. En una realización, la suspensión se realiza a aproximadamente 40 °C. En una realización, la suspensión se realiza con agitación continua. En una realización, la suspensión se somete a ciclos de temperatura. En una realización, la suspensión se somete a ciclos de temperatura en ciclos de 0,5-8 horas, preferentemente ciclos de 1,0-6,0 horas, preferentemente ciclos de 1,5-4,0 horas, preferentemente ciclos de aproximadamente 2,0 horas o aproximadamente 4,0 horas durante 12-144 horas, preferentemente 24-120 horas, preferentemente 36-96 horas, preferentemente 48-84 horas o aproximadamente 72 horas. En una realización, la mezcla (por ejemplo, suspensión) se somete a ciclos de temperatura entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 50 °C. En otra realización, la mezcla (por ejemplo, suspensión) se somete a ciclos de temperatura entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 30 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 25 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 20 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 15 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 30 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 25 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 20 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 30 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 40 °C o entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 45 °C.

En una realización, la Forma 5 se prepara mediante un método que comprende: disolver el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un disolvente para formar una solución; y enfriar la solución; y opcionalmente aislar la Forma 5. En una realización, el disolvente es tetrahidrofurano (THF). En una realización, la solución se enfría a una temperatura de aproximadamente o por debajo de 10 °C, o de aproximadamente o por debajo de 5 °C. En una realización, la solución se enfría a aproximadamente 2 °C. En una realización, el enfriamiento comprende múltiples etapas de enfriamiento. En una realización, el enfriamiento comprende el enfriamiento a una primera temperatura, seguido del enfriamiento a una segunda temperatura. En una realización, el enfriamiento comprende el enfriamiento a aproximadamente 5 °C, o aproximadamente 2 °C, o aproximadamente 0 °C, después se enfría a aproximadamente -15 °C, o aproximadamente -18 °C, o aproximadamente -20 °C. En una realización, el enfriamiento comprende una tercera etapa de enfriamiento a una tercera temperatura. En una realización, el enfriamiento se realiza con agitación continua.

En una realización, una mezcla de Forma 5 y Forma 4 se prepara mediante un método que comprende: disolver el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un primer disolvente para formar una solución; y añadir un antidisolvente a la solución para formar una suspensión. En una realización, una mezcla de Forma 5 y Forma 1 se prepara mediante un método que comprende: disolver el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un primer disolvente para formar una solución; y añadir un antidisolvente a la solución para formar una suspensión. En una realización, el primer disolvente es 2-metiltetrahidrofurano (2-Me-THF). En una realización, el antidisolvente es ferc-butil metil éter (f-BME) o acetato de isobutilo. En una realización, el antidisolvente es ferc-butil metil éter (f-BME). En una realización, el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) se disuelve en el primer disolvente a temperatura ambiente (por ejemplo, de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C). En una realización, el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) se disuelve en el primer disolvente a, o por encima de, aproximadamente 50 °C. En una realización, el antidisolvente se añade con agitación continua. En una realización, el antidisolvente se añade a temperatura ambiente (por ejemplo, de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C). En una realización, el antidisolvente se añade a, o por encima de, aproximadamente 50 °C. En una realización, el antidisolvente se añade con agitación continua.

En una realización, la Forma 5 se convierte en la Forma 8 por desolvatación. En una realización, la Forma 8 se prepara preparando la Forma 5 y desolvatando la Forma 5. En una realización, la Forma 8 se prepara por desolvatación de la Forma 5. En una realización, la Forma 8 se prepara calentando la Forma 5 a una temperatura superior a 100 °C, preferentemente superior a 110 °C, preferentemente superior a 115 °C, preferentemente superior a 120 °C, preferentemente superior a 125 °C, preferentemente superior a 130 °C, preferentemente superior a 140 °C, preferentemente superior a 150 °C, preferentemente superior a 160 °C. En una realización, la Forma 8 se prepara calentando la Forma 5 a una temperatura superior a 150 °C a presión de vacío.

Forma 6

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo en Forma 6 del compuesto A ("Forma 6"). En una realización, una mezcla de Forma 6 y Forma 1 se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 8.

En una realización, una mezcla de Forma 6 y Forma 1 se prepara mediante un método que comprende: disolver el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un primer disolvente para formar una solución; y añadir un antidisolvente a la solución para formar una suspensión. En una realización, el primer disolvente es N-metil-2-pirrolidona (NMP). En una realización, el antidisolvente es ferc-butil metil éter (f-BME) o acetato de isobutilo. En una realización, el antidisolvente es ferc-butil metil éter (f-BME). En una realización, el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) se disuelve en el primer disolvente a temperatura ambiente (por ejemplo, de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C). En una realización, el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) se disuelve en el primer disolvente a, o por encima de, aproximadamente 50 °C. En una realización, el antidisolvente se añade con agitación continua. En una realización, el antidisolvente se añade a temperatura ambiente (por ejemplo, de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C). En una realización, el antidisolvente se añade a, o por encima de, aproximadamente 50 °C. En una realización, el antidisolvente se añade con agitación continua.

En una realización, se prepara una mezcla de Forma 6 y Forma 2 disolviendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un disolvente, seguido de la evaporación lenta del disolvente de la solución. En una realización, se prepara una mezcla de Forma 6 y Forma 2 disolviendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en N-metil-2-pirrolidona (NMP), seguido de la evaporación lenta de la N-metil-2-pirrolidona (NMP) de la solución. En una realización, la evaporación se realiza a temperatura ambiente (por ejemplo, de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C). En una realización, la preparación de una mezcla de Forma 6 y Forma 2 comprende además calentar la muestra. En una realización, la preparación de una mezcla de Forma 6 y Forma 2 comprende además calentar la muestra a, o por encima de, aproximadamente 40 °C. En una realización, la evaporación se realiza con agitación continua.

Forma7

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 7 del Compuesto A ("Forma 7") caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 5,5, 19,0, y 20,6 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 7 se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 5.5, 14,1, 19,0, 20,6 y 21,5 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 7 se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 5,5, 5,8, 14,1, 16,0, 19,0, 20,6 y 21,5 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 7 se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 5.5, 5,8, 14,1, 16,0, 19,0, 20,6, 21,5, 25,2 y 26,0. °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 7 se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos aproximadamente en las posiciones indicadas en la tabla a continuación:

En una realización, la Forma 7 se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 8 o la Figura 62. En una realización, la Forma 7 se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 62.

En una realización, la Forma 7 se caracteriza por un acontecimiento endotérmico con inicio a aproximadamente 225 °C como se mide por DTA. En una realización, la Forma 7 se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 19.

En una realización, la Forma 7 muestra pérdidas de peso de aproximadamente el 2,5 % entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 140 °C, y de aproximadamente el 0,4% entre aproximadamente 140 °C y aproximadamente 300 °C, como se mide por TGA.

En una realización, la Forma 7 es un solvato. En una realización, la Forma 7 es un mono-solvato. En una realización, la Forma 7 es un hemi-solvato. En una realización, la Forma 7 es un solvato de tetrahidrofurano (THF). En una realización, la Forma 7 es un solvato de mono-tetrahidrofurano (THF). En una realización, la Forma 7 es un solvato de hemi-tetrahidrofurano (THF). En una realización, la Forma 7 es un hidrato. En una realización, la Forma 7 es un monohidrato. En una realización, la Forma 7 es un hemi-hidrato.

En una realización, la Forma 7 se prepara disolviendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un disolvente, seguido de la evaporación lenta del disolvente de la solución. En una realización, la Forma 7 se prepara disolviendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en tetrahidrofurano (THF), seguido de la evaporación lenta del tetrahidrofurano (THF) de la solución. En una realización, la evaporación se realiza a temperatura ambiente (por ejemplo, de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C). En una realización, la preparación de la Forma 7 comprende además calentar la muestra. En una realización, la preparación de la Forma 7 comprende además calentar la muestra a, o por encima de, aproximadamente 40 °C. En una realización, la evaporación se realiza con agitación continua.

Forma 8

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 8 del Compuesto A ("Forma 8") caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 5,2, 8,0, y 23,4 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 8 se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 5,2, 8,0, 20,1,20,3 y 23,4 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 8 se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 5,2, 8,0, 10,6, 15,0, 17,0, 17,3, 19,3, 20,1, 20,3, 20,7 y 23,4 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 8 se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 5,2, 8,0, 10,6, 14,7, 15,0, 17,0, 17,3, 17,8, 18,1, 19,3, 19,8, 20,1, 20,3, 20,7, 22,1, 23,4, 25,7 y 28,5 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 8 se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos aproximadamente en las posiciones indicadas en la tabla a continuación:

Lista de picos

En una realización, la Forma 8 se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 8, la Figura 10, la Figura 40, la Figura 48, la Figura 49 o la Figura 63. En una realización, la Forma 8 se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 63.

En una realización, la Forma 8 se caracteriza por un acontecimiento endotérmico con inicio entre aproximadamente 224 °C y aproximadamente 225 °C como se mide por DTA o DSC. En una realización, la Forma 8 se caracteriza por un acontecimiento endotérmico con pico entre aproximadamente 227 °C y aproximadamente 229 °C como se mide por DTA o DSC.

En una realización, la Forma 8 se caracteriza por un acontecimiento endotérmico con inicio entre aproximadamente 224 °C y aproximadamente 225 °C como se mide por DTA. En una realización, la Forma 8 se caracteriza por un acontecimiento endotérmico con inicio a aproximadamente 224 °C como se mide por DTA. En una realización, la Forma 8 se caracteriza por un acontecimiento endotérmico con inicio a aproximadamente 225 °C como se mide por DTA. En una realización, la Forma 8 se caracteriza por un acontecimiento endotérmico con pico a aproximadamente 227 °C como se mide por DTA. En una realización, la Forma 8 se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 17 o la Figura 42. En una realización, la Forma 8 se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 17. En una realización, la Forma 1 se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 42.

En una realización, la Forma 8 se caracteriza por un acontecimiento endotérmico con inicio a aproximadamente 225 °C como se mide por DSC. En una realización, la Forma 8 se caracteriza por un acontecimiento endotérmico con pico a aproximadamente 229 °C como se mide por DSC. En una realización, la Forma 8 se caracteriza por un termograma de DSC sustancialmente similar al expuesto en la Figura 43.

En una realización, la Forma 8 muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 0,2 % entre aproximadamente 25 °C y 300 °C como se mide por TGA. En una realización, la Forma 8 muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 0,1 % entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 200 °C como se mide por TGA. En una realización, la Forma 8 muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 0,1 % entre aproximadamente 200 °C y aproximadamente 300 °C como se mide por TGA.

En una realización, la Forma 8 no es higroscópica. En una realización, la Forma 1 muestra ausencia de higroscopia entre el 0 % y el 90 % de humedad relativa (HR) a aproximadamente 25 °C (por ejemplo, menos del 0,9 % p/p de captación de agua, menos del 0,85 % p/p de captación de agua, menos del 0,8 % p/p de captación de agua). En una realización, la Forma 1 muestra ausencia de higroscopia entre el 0 % y el 70 % de humedad relativa (HR) a aproximadamente 25 °C (por ejemplo, menos del 0,2%p/p de captación de agua, menos del 0,85%p/p de captación de agua, menos del<0 , 8>% p/p de captación de agua).

En una realización, la Forma<8>es estable (por ejemplo, sin disminución del % de pureza en el área de HPLC ni cambios de forma) en diversas condiciones de almacenamiento. En una realización, la Forma<8>es estable (por ejemplo, sin disminución del % de pureza en el área de HPLC ni cambios de forma) entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 90 °C (por ejemplo, 22 °C, 25 °C, 40 °C u 80 °C) durante al menos una semana, preferentemente al menos dos semanas, preferentemente al menos tres semanas, preferentemente al menos un mes, preferentemente al menos dos meses, preferentemente al menos tres meses, preferentemente al menos cuatro meses, preferentemente al menos seis meses, preferentemente al menos un año. En una realización, la Forma<8>es estable (por ejemplo, sin disminución del % de pureza en el área de HPLC ni cambios de forma) entre una humedad relativa (HR) de aproximadamente el 20 % y una humedad relativa (HR) de aproximadamente el 98 % (por ejemplo, HR del 40 %, HR del 60 %, HR del 75 % o HR del 96 %) durante al menos una semana, preferentemente al menos dos semanas, preferentemente al menos tres semanas, preferentemente al menos un mes, preferentemente al menos dos meses, preferentemente al menos tres meses, preferentemente al menos cuatro meses, preferentemente al menos seis meses, preferentemente al menos un año. En una realización, la Forma<8>es estable (por ejemplo, sin disminución del % de pureza en el área de HPLC ni cambios de forma) a 40 °C/humedad relativa (HR) del 75 % durante al menos una semana, preferentemente al menos dos semanas, preferentemente al menos tres semanas, preferentemente al menos un mes, preferentemente al menos dos meses, preferentemente al menos tres meses, preferentemente al menos cuatro meses, preferentemente al menos seis meses, preferentemente al menos un año.

En una realización, la Forma<8>no es soluble en solución acuosa.

En una realización, la Forma<8>no es un hidrato. En una realización, la Forma<8>no es un solvato.

En una realización, la Forma<8>es una forma desolvatada de la Forma 5.

En una realización, la Forma<8>es una forma sólida anhidra.

En una realización, la Forma<8>es una forma sólida no higroscópica.

En una realización, la Forma<8>es una forma sólida anhidra y no higroscópica.

En una realización, la Forma<8>se prepara preparando la Forma 5 y desolvatando la Forma 5. En una realización, la Forma<8>se prepara por desolvatación de la Forma 5. En una realización, la Forma<8>se prepara calentando la Forma 5 a una temperatura superior a 100 °C, preferentemente superior a 110 °C, preferentemente superior a 115 °C, preferentemente superior a 120 °C, preferentemente superior a 125 °C, preferentemente superior a 130 °C, preferentemente superior a 140 °C, preferentemente superior a 150 °C, preferentemente superior a 160 °C. En una realización, la Forma<8>se prepara calentando la Forma 5 a una temperatura superior a 150 °C a presión de vacío.

En una realización, la Forma<8>se convierte en el polimorfo de Forma 2 del Compuesto A tras la suspensión en un disolvente. En una realización, la Forma<8>se convierte en el polimorfo de Forma 2 del Compuesto A tras la suspensión en acetona. En una realización, la suspensión se realiza a temperatura ambiente (por ejemplo, de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C). En una realización, la suspensión se realiza a, por encima de, aproximadamente 40 °C. En una realización, la suspensión se realiza con agitación continua.

Forma 9

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 9 del Compuesto A ("Forma 9") caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 4,9, 16,4, y 16,6 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 9 se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 4,9, 5,5, 16,4, 16,6 y 17,2 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 9 se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 4,9, 5,5, 11,1, 11,2, 15,8, 16,4, 16,6, 17,2, 18,2, 19,4, 20,1, 23,3, 24,4 y 28,4 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 9 se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 4,9, 5,5,<6>,<6>, 11,1, 11,2, 15,8, 16,4, 16,6, 17,2, 17,6, 17,9, 18,2, 19,0, 19,4, 19,7, 20,1, 21,0, 21,9, 23,3, 24,3 y 28,4 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 9 se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos aproximadamente en las posiciones indicadas en la tabla a continuación:

continuación

En una realización, la Forma 9 se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 65.

En una realización, la Forma 9 se caracteriza por acontecimientos endotérmicos con inicios a aproximadamente 69 °C y aproximadamente 218 °C como se miden por DSC. En una realización, la Forma 9 se caracteriza por acontecimientos endotérmicos con picos a aproximadamente 96 °C y aproximadamente 223 °C como se miden por DSC. En una realización, la Forma 9 se caracteriza por un termograma de DSC sustancialmente similar al expuesto en la Figura<6 6>.

En una realización, la Forma 9 muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 9,8 % entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 160 °C como se mide por TGA (Figura<6 6>).

En una realización, la Forma 9 se prepara suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un disolvente. En una realización, la Forma 9 se prepara suspendiendo el Compuesto A en 2-metil-1-propanol. En una realización, la Forma 9 se prepara suspendiendo el Compuesto A en ferc-butanol. En una realización, la suspensión se realiza a aproximadamente 40 °C. En una realización, la suspensión se realiza con agitación continua. En una realización, la suspensión se somete a ciclos de temperatura. En una realización, la suspensión se somete a ciclos de temperatura en ciclos de 0,5-8 horas, preferentemente ciclos de 1,0-6,0 horas, preferentemente ciclos de 1,5-4,0 horas, preferentemente ciclos de aproximadamente 2,0 horas o 4 horas durante 12 144 horas, preferentemente 24-120 horas, preferentemente 36-96 horas, preferentemente 48-84 horas o aproximadamente 72 horas. En una realización, la mezcla (por ejemplo, suspensión) se somete a ciclos de temperatura entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 50 °C. En otra realización, la mezcla (por ejemplo, suspensión) se somete a ciclos de temperatura entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 30 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 25 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 20 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 15 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 25 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 40 °C o entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 45 °C.

En una realización, la Forma 9 se prepara disolviendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un disolvente, seguido de la evaporación lenta del disolvente. En una realización, la Forma 9 se prepara disolviendo el compuesto A en 2-metil-1-propanol, seguido de la evaporación lenta del disolvente. En una realización, la Forma 9 se prepara disolviendo el compuesto A en ferc-butanol, seguido de la evaporación lenta del disolvente. En una realización, la evaporación se realiza a temperatura ambiente (por ejemplo, de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C). En una realización, la preparación de la Forma 9 comprende además calentar la muestra. En una realización, la preparación de la Forma 9 comprende además calentar la muestra a, o por encima de, aproximadamente 40 °C.

Forma 10

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 10 del Compuesto A ("Forma 10") caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 7,2, 7,4, y 11,9 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 10 se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 7,2, 7,4, 11,9,<2 0 , 2>y 27,6<° 2 0>usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma<1 0>se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 7,2, 7,4, 10,0, 11,9, 13,7, 16,0, 16,6, 17,8, 20,2, 21,8, 22,2, 23,9, 27,6 y 30,8 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 10 se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 7,2, 7,4, 10,0, 11,9, 13,7, 14,8, 16,0, 16,6, 17,8, 19,6, 20,2, 21,8, 22,2, 23,0, 23,9, 24,5, 24,9, 26,4, 27,6, 28,8 y 30,8 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 10 se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos aproximadamente en las posiciones indicadas en la tabla a continuación:

En una realización, la Forma 10 se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura<6 8>o la Figura 70. En una realización, la Forma 10 se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura<6 8>.

En una realización, la Forma 10 se caracteriza por acontecimientos endotérmicos con inicios a aproximadamente 106 °C, aproximadamente 206 °C y aproximadamente 213 °C como se miden por DSC. En una realización, la Forma 10 se caracteriza por acontecimientos endotérmicos con picos a aproximadamente 147 °C, aproximadamente 207 °C y aproximadamente 251 °C. En una realización, la Forma 10 se caracteriza por un termograma de DSC sustancialmente similar al expuesto en la Figura 71.

En una realización, la Forma 10 se caracteriza por acontecimientos endotérmicos con inicios a aproximadamente 195 °C y aproximadamente 230 °C como se miden por DSC. En una realización, la Forma 10 se caracteriza por acontecimientos endotérmicos con picos a aproximadamente 201 °C y aproximadamente 231 °C. En una realización, la Forma 10 se caracteriza por un termograma de DSC sustancialmente similar al expuesto en la Figura 75.

En una realización, la Forma 10 muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 0,5 % entre aproximadamente 70 °C y aproximadamente 150 °C, y una pérdida de peso de aproximadamente el 1,7% entre aproximadamente 150 °C y aproximadamente 300 °C como se mide por TGA.

En una realización, la Forma 10 muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 0,9 % entre aproximadamente 70 °C y aproximadamente 150 °C, y una pérdida de peso de aproximadamente el 1,9% entre aproximadamente 150 °C y aproximadamente 300 °C como se mide por TGA.

En una realización, se demostró que la Forma 10 era ligeramente higroscópica con un aumento de masa del 0,94 % a una humedad relativa (HR) del 90 %, medida por análisis de DVS (Figura 83 y Figura 84).

En una realización, la Forma 10 se prepara suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un disolvente. En una realización, la Forma 10 se prepara suspendiendo el Compuesto A en una mezcla de acetonitrilo y agua (por ejemplo, 95:5 v/v). En una realización, la suspensión se realiza a aproximadamente 40 °C. En una realización, la suspensión se realiza con agitación continua. En una realización, la suspensión se somete a ciclos de temperatura. En una realización, la suspensión se somete a ciclos de temperatura en ciclos de 0,5-8 horas, preferentemente ciclos de 1,0-6,0 horas, preferentemente ciclos de 1,5-4,0 horas, preferentemente ciclos de aproximadamente 2,0 horas o aproximadamente 4,0 horas durante 12-144 horas, preferentemente 24-120 horas, preferentemente 36-96 horas, preferentemente 48-84 horas o aproximadamente 72 horas. En una realización, la mezcla (por ejemplo, suspensión) se somete a ciclos de temperatura entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 50 °C. En otra realización, la mezcla (por ejemplo, suspensión) se somete a ciclos de temperatura entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 30 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 25 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 20 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 15 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 30 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 25 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 20 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 30 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 40 °C o entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 45 °C.

En una realización, la Forma 10 se prepara disolviendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un disolvente, seguido de la evaporación lenta del disolvente. En una realización, la Forma 10 se prepara disolviendo el Compuesto A en una mezcla de acetonitrilo y agua (por ejemplo, 95:5 v/v) o una mezcla de N-metil-2-pirrolidona:agua (por ejemplo, 90:10 v/v). En una realización, la disolución se realiza a temperatura ambiente (por ejemplo, de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C). En una realización, la disolución se realiza con un ciclo de temperatura, como se describe en el presente documento. En una realización, la preparación (por ejemplo, disolución) de la Forma 10 comprende además calentar la muestra. En una realización, la preparación (por ejemplo, disolución) de la Forma 10 comprende además calentar la muestra a, o por encima de, aproximadamente 40 °C.

En una realización, la Forma 10 se prepara disolviendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un primer disolvente para formar una solución; y añadir un antidisolvente a la solución para formar una suspensión. En una realización, el primer disolvente es una mezcla de acetonitrilo y agua (por ejemplo, 95:5 v/v). En una realización, el antidisolvente es una mezcla de N-metil-2-pirrolidona:agua (por ejemplo, 90:10 v/v). En una realización, el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) se disuelve en el primer disolvente a temperatura ambiente (por ejemplo, de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C). En una realización, el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) se disuelve en el primer disolvente a una temperatura elevada (por ejemplo, 40 °C). En una realización, el antidisolvente se añade con agitación continua. En una realización, el antidisolvente se añade a temperatura ambiente (por ejemplo, de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C).

Forma 11

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 11 del Compuesto A ("Forma 11") caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 16,1, 16,6, y 21,7 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 11 se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 16,1, 16,6, 21,7, 22,1 y 22,6 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 11 se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 7,5, 15,1, 16,1, 16,6, 18,4, 21,3, 21,7, 22,1, 22,6, 22,8, 24,6 y 28,2 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 11 se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 7,5, 12,6, 14,1, 15,1, 15,3, 16,1, 16,6, 18,4, 19,8, 21,3, 21,7, 22,1, 22,6, 22,8, 23,7, 24,6, 25,5, 27,4, 28,2, 28,7 y 31,1 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 11 se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos aproximadamente en las posiciones indicadas en la tabla a continuación:

continuación

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 11 del Compuesto A ("Forma 11") caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 16,1, 16,5, y 22,6 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 11 se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 7,5, 16,1, 16,5, 22,1 y 22,6 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 11 se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 7,5, 12,6, 15,1, 16,1, 16,5, 18,3, 19,8, 21,3, 21,8, 22,1 y 22,6 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 11 se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 7,5, 12,6, 14,1, 15,1, 15,3, 16,1, 16,5, 18,3, 19,8, 21,3, 21,8, 22,1, 22,6, 25,9, 26,6, 27,3, 27,4 y 28,6 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 11 se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos aproximadamente en las posiciones indicadas en la tabla a continuación:

continuación

En una realización, la Forma 11 se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 87, la Figura<8 8>, la Figura 90 o la Figura 92. En una realización, la Forma 11 se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 87 o la Figura 92. En una realización, la Forma 11 se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 87.

En una realización, la Forma 11 se caracteriza por acontecimientos endotérmicos con inicios a aproximadamente 112 °C, aproximadamente 197 °C y aproximadamente 221 °C como se miden por DSC. En una realización, la Forma 11 se caracteriza por acontecimientos endotérmicos con picos a aproximadamente 125 °C, aproximadamente 204 °C y aproximadamente 262 °C. En una realización, la Forma 11 se caracteriza por un termograma de DSC sustancialmente similar al expuesto en la Figura 89.

En una realización, la Forma 11 se caracteriza por acontecimientos endotérmicos con inicios a aproximadamente 119 °C, aproximadamente 195 °C, aproximadamente 210 °C y aproximadamente 224 °C como se miden por DSC. En una realización, la Forma 11 se caracteriza por acontecimientos endotérmicos con picos a aproximadamente 128 °C, aproximadamente 202 °C, aproximadamente 213 °C y aproximadamente 226 °C. En una realización, la Forma 11 se caracteriza por un termograma de DSC sustancialmente similar al expuesto en la Figura 93.

En una realización, la Forma 11 muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 4,5 % entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 165 °C como se mide por TGA (Figura 89).

En una realización, la Forma 11 muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 7,2 % entre aproximadamente 100 °C y aproximadamente 150 °C, y una pérdida de peso de aproximadamente el 1,7% entre aproximadamente 150 °C y aproximadamente 300 °C como se mide por TGA (Figura 93).

En una realización, la Forma 11 se prepara suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un disolvente. En una realización, la Forma 11 se prepara suspendiendo el Compuesto A en metil etil cetona. En una realización, la suspensión se realiza a aproximadamente 40 °C. En una realización, la suspensión se realiza con agitación continua. En una realización, la suspensión se somete a ciclos de temperatura. En una realización, la suspensión se somete a ciclos de temperatura en ciclos de 0,5-8 horas, preferentemente ciclos de 1,0 6,0 horas, preferentemente ciclos de 1,5-4,0 horas, preferentemente ciclos de aproximadamente 2,0 horas o aproximadamente 4 horas durante 12-144 horas, preferentemente 24-120 horas, preferentemente 36-96 horas, preferentemente 48-84 horas o aproximadamente 72 horas. En una realización, la mezcla (por ejemplo, suspensión) se somete a ciclos de temperatura entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 50 °C. En otra realización, la mezcla (por ejemplo, suspensión) se somete a ciclos de temperatura entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 30 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 25 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 20 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 15 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 30 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 25 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 20 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 30 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 40 °C o entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 45 °C.

En una realización, la Forma 11 se prepara disolviendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un disolvente, seguido de la evaporación lenta del disolvente. En una realización, la Forma 11 se prepara suspendiendo el Compuesto A en metil etil cetona. En una realización, la evaporación se realiza a 40 °C al vacío.

Forma 12

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 12 del Compuesto A ("Forma 12") caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 19,6, 20,2, y 22,6 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 12 se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 18,9, 19,6, 20,2, 22,6 y 22,9 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 12 se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 5,0, 16,8, 17,3, 18,9, 19,6, 19,8, 20,2, 21,7, 22,6, 22,9 y 25,1 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 12 se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 5,0, 7,9, 15,0, 16,4, 16,8, 17,3, 17,6, 18,9, 19,6, 19,8, 20,2, 21,7, 22,6, 22,9, 25,1 y 25,5 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 12 se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos aproximadamente en las posiciones indicadas en la tabla a continuación:

En una realización, la Forma 12 se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 95.

En una realización, la Forma 12 se prepara realizando experimentos a temperatura variable sobre el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A). En una realización, la Forma 12 se prepara realizando una difracción de rayos X de polvo a temperatura variable (VT-XRPD) sobre la Forma 10. En una realización, la temperatura varía de 30 °C a aproximadamente 230 °C, de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 220 °C, de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 210 °C, de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 200 °C, de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 190 °C, de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 180 °C, de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 170 °C, de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 160 °C, de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 150 °C, de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 140 °C, de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 130 °C, de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 120 °C, de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 110 °C, de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 100 °C, de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 90 °C, de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 80 °C, de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 70 °C, de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 60 °C, de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 50 °C, de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 40 °C, de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 230 °C, de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 230 °C, de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 230 °C, de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 230 °C, de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 230 °C, de aproximadamente 90 °C a aproximadamente 230 °C, de aproximadamente 100 °C a aproximadamente 230 °C, de aproximadamente 110 °C a aproximadamente 230 °C, de aproximadamente 120 °C a aproximadamente 230 °C, de aproximadamente 130 °C a aproximadamente 230 °C, de aproximadamente 140 °C a aproximadamente 230 °C, de aproximadamente 150 °C a aproximadamente 230 °C, de aproximadamente 160 °C a aproximadamente 230 °C, de aproximadamente 170 °C a aproximadamente 230 °C, de aproximadamente 180 °C a aproximadamente 190 °C, de aproximadamente 200 °C a aproximadamente 230 °C, de aproximadamente 210 °C a aproximadamente 230 °C o de aproximadamente 220 °C a aproximadamente 230 °C.

Polimorfos de sales del Compuesto A

Forma 1 de edisilato

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 1 de edisilato del Compuesto A ("Forma 1 de edisilato") caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 4,3, 19,0, y 22,9 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 1 de edisilato se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 4,3, 19,0, 20,6, 22,9 y 25,5 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 1 de edisilato se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 4,3, 7,6, 18,6, 19,0, 19,7, 20,6, 20,9, 21,3, 22,9, 24,2 y 25,5 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 1 de edisilato se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 4,3, 7,6, 9,6, 15,7, 17,8, 18,6, 19,0, 19,5, 19,7, 20,1, 20,6, 20,9, 21,3, 21,6, 22,6, 22,9, 24,2, 24,8, 25,0, 25,5 y 26,9 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 1 de edisilato se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos aproximadamente en las posiciones indicadas en la tabla a continuación:

En una realización, la Forma 1 de edisilato se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 97.

En una realización, la Forma 1 de edisilato se caracteriza por un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 229 °C o aproximadamente 230 °C como se mide por DTA. En una realización, la Forma 1 de edisilato se caracteriza por un acontecimiento endotérmico con un pico a aproximadamente 235 °C. En una realización, la Forma 1 de edisilato se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 98.

En una realización, la Forma 1 de edisilato muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 0,5 % entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 70 °C, una pérdida de peso del 0,3 % entre aproximadamente 80 °C y aproximadamente 180 °C, y una pérdida de peso del<0 , 6>% entre aproximadamente 180 °C y aproximadamente 240 °C como se mide por TGA.

En una realización, la Forma 1 de edisilato se prepara suspendiendo o disolviendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un disolvente. En una realización, la Forma 1 de edisilato se prepara suspendiendo

0 disolviendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en acetona, diclorometano, metanol, 2-propanol:agua (90:10 v/v), metil etil cetona y tetrahidrofurano, y mezclas de los mismos. En una realización, la Forma 1 de edisilato se prepara añadiendo una solución o suspensión de ácido<1>,<2>-etano disulfónico (<1 , 1>equivalentes basándose en el peso de la base libre de Compuesto A) a una suspensión o solución del Compuesto A. En una realización, la mezcla (por ejemplo, suspensión) de ácido 1,2-etano disulfónico y Compuesto A se calienta a aproximadamente 40 °C. En una realización, la mezcla

(es decir, suspensión) se realiza con agitación continua. En una realización, la mezcla (por ejemplo, suspensión) se somete a ciclos de temperatura. En una realización, la mezcla (por ejemplo, suspensión) se somete a ciclos de temperatura en ciclos de 0,5-8 horas, preferentemente ciclos de 1,0-6,0 horas, preferentemente ciclos de 1,5-4,0 horas, preferentemente ciclos de aproximadamente 2,0 horas o ciclos de aproximadamente 4,0 horas, durante 12-144 horas, preferentemente 24-120 horas, preferentemente 36-96 horas, preferentemente 48-84 horas o preferentemente aproximadamente 72 horas. En una realización, la mezcla (por ejemplo, suspensión) se somete a ciclos de temperatura entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 50 °C. En otra realización, la mezcla (por ejemplo, suspensión) se somete a ciclos de temperatura entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 40 °C, e aproximadamente 5 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 5 °C aproximadamente 30 °C, e aproximadamente 5 °C y aproximadamente 25 °C, entre aproximadamente 5 °C aproximadamente 20 °C, e aproximadamente 5 °C y aproximadamente 15 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 45 °C, e aproximadamente 10 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 30 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 25 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 20 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 30 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 40 °C o entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 45 °C. En una realización, la Forma 1 de edisilato se prepara separando el sólido por centrifugación. En una realización, la Forma 1 de edisilato se preparó secando el sólido húmedo a 40 °C al vacío durante aproximadamente 18 horas.

Forma 1 de ciclamato

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 1 de ciclamato del Compuesto A ("Forma

1 de ciclamato") caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 5,3, 6,4, y 18,5 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 1 de ciclamato se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 5,3,<6>,<0>, 6,4, 18,5 y<2 1 , 6 ° 2 0>usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 1 de ciclamato se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 5,3, 6,0, 6,4,

16,6, 18,5, 19,3, 21,6 y 22,6 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 1 de ciclamato se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos aproximadamente en las posiciones indicadas en la tabla a continuación:

En una realización, la Forma 1 de ciclamato se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 102.

En una realización, la Forma 1 de ciclamato se caracteriza por un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 220 °C como se mide por DTA. En una realización, la Forma 1 de ciclamato se caracteriza por un acontecimiento endotérmico con un pico a aproximadamente 232 °C. En una realización, la Forma 1 de ciclamato se caracteriza por un termograma de d Ta sustancialmente similar al expuesto en la Figura 103.

En una realización, la Forma 1 de ciclamato muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 1,4% entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 120 °C, y una pérdida de peso de aproximadamente el 2,4% entre aproximadamente 140 °C y aproximadamente 260 °C como se mide por TGA.

En una realización, la Forma 1 de ciclamato se prepara suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un disolvente. En una realización, la Forma 1 de ciclamato se prepara suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en acetona, metil etil cetona y tetrahidrofurano, y mezclas de los mismos. En una realización, la Forma 1 de ciclamato se prepara añadiendo una suspensión o solución de Forma 1 de base libre que se añade a una solución de ácido ciclámico (1,1 equivalentes basándose en el peso de la base libre). En una realización, la suspensión se realiza a aproximadamente 40 °C. En una realización, la suspensión se realiza con agitación continua. En una realización, la suspensión se somete a ciclos de temperatura. En una realización, la suspensión se somete a ciclos de temperatura en ciclos de 0,5-8 horas, preferentemente ciclos de 1,0-6,0 horas, preferentemente ciclos de 1,5-4,0 horas, preferentemente ciclos de aproximadamente 2,0 horas o aproximadamente 4,0 horas durante 12-144 horas, preferentemente 24-120 horas, preferentemente 36-96 horas, preferentemente 48-84 horas o aproximadamente 72 horas. En una realización, la mezcla (por ejemplo, suspensión) se somete a ciclos de temperatura entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 50 °C. En otra realización, la mezcla (por ejemplo, suspensión) se somete a ciclos de temperatura entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 30 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 25 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 20 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 15 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 30 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 25 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 20 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 30 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 40 °C o entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 45 °C. En una realización, la Forma 1 de ciclamato se preparó separando el sólido por centrifugación. En una realización, la Forma 1 de ciclamato se preparó secando el sólido húmedo a 40 °C al vacío durante aprox. 18 horas.

Forma 2 de ciclamato

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 2 de ciclamato del Compuesto A ("Forma 2 de ciclamato") caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 7,1, 18,5, y 21,6 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 2 de ciclamato se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 5,3, 6,1, 7,1, 18,5, 20,1 y 21,6 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 2 de ciclamato se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos aproximadamente en las posiciones indicadas en la tabla a continuación:

En una realización, la Forma 2 de ciclamato se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 107.

En una realización, la Forma 2 de ciclamato se caracteriza por la ausencia de acontecimientos térmicos como se miden por DTA. Se indican posibles acontecimientos térmicos a 145 °C y 177 °C por DTA. En una realización, la Forma 2 de ciclamato se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 108.

En una realización, la Forma 2 de ciclamato muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 1,4% entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 110 °C, y una pérdida de peso de aproximadamente el 1,8% entre aproximadamente 110 °C y aproximadamente 210 °C como se mide por TGA.

En una realización, la Forma 2 de ciclamato se prepara suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un disolvente. En una realización, la Forma 2 de ciclamato se prepara suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en diclorometano. En una realización, la Forma 2 de ciclamato se prepara añadiendo una suspensión o solución de Forma 2 de base libre que se añade a una solución de ácido ciclámico (1,1 equivalentes basándose en el peso de la base libre). En una realización, la suspensión se realiza a aproximadamente 40 °C. En una realización, la suspensión se realiza con agitación continua. En una realización, la suspensión se somete a ciclos de temperatura. En una realización, la suspensión se somete a ciclos de temperatura en ciclos de 0,5-8 horas, preferentemente ciclos de 1,0-6,0 horas, preferentemente ciclos de 1,5-4,0 horas, preferentemente ciclos de aproximadamente 2,0 horas o aproximadamente 4,0 horas durante 12-144 horas, preferentemente 24-120 horas, preferentemente 36-96 horas, preferentemente 48-84 horas o aproximadamente 72 horas. En una realización, la mezcla (por ejemplo, suspensión) se somete a ciclos de temperatura entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 50 °C. En otra realización, la mezcla (por ejemplo, suspensión) se somete a ciclos de temperatura entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 30 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 25 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 20 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 15 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 30 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 25 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 20 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 30 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 40 °C o entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 45 °C. En una realización, la Forma 2 de ciclamato se preparó separando el sólido por centrifugación. En una realización, la Forma 2 de ciclamato se preparó secando el sólido húmedo a 40 °C al vacío durante aprox. 18 horas.

Polimorfo de sal de ácido naftaleno-2-sulfónico

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de sal de ácido naftaleno-2-sulfónico del Compuesto A ("polimorfo de sal de ácido naftaleno-2-sulfónico") caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 17,5,<2 2 , 8>y 25,5<° 2 0>usando radiación Cu Ka. En una realización, el polimorfo de sal de ácido naftaleno-2-sulfónico se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos aproximadamente en las posiciones indicadas en la tabla a continuación:

En una realización, el polimorfo de sal de ácido naftaleno-2-sulfónico se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 112.

En una realización, el polimorfo de sal de ácido naftaleno-2-sulfónico se caracteriza por acontecimientos endotérmicos con inicios a aproximadamente 108 °C, aproximadamente 139 °C, aproximadamente 173 °C y aproximadamente 244 °C como se miden por DTA. En una realización, el polimorfo de sal de ácido naftaleno-2-sulfónico se caracteriza por acontecimientos endotérmicos con picos a aproximadamente 109 °C, aproximadamente 150 °C, aproximadamente 174 °C y aproximadamente 257 °C. En una realización, el polimorfo de sal de ácido naftaleno-2-sulfónico se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 113.

En una realización, el polimorfo de sal de ácido naftaleno-2-sulfónico muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 4,1 % entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 150 °C, y una pérdida de peso de aproximadamente el 0,7 % entre aproximadamente 150 °C y aproximadamente 240 °C como se mide por TGA.

En una realización, el polimorfo de la sal de ácido naftaleno-2-sulfónico se prepara suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un disolvente. En una realización, el polimorfo de la sal de ácido naftaleno-2-sulfónico se prepara suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en acetona y metil etil cetona, y mezclas de los mismos. En una realización, el polimorfo de sal de ácido naftaleno-<2>-sulfónico se prepara añadiendo una suspensión o solución de base libre que se añade a una solución de ácido naftaleno-<2>-sulfónico (<1 , 1>equivalentes basándose en el peso de la base libre). En una realización, la suspensión se realiza a aproximadamente 40 °C. En una realización, la suspensión se realiza con agitación continua. En una realización, la suspensión se somete a ciclos de temperatura. En una realización, la suspensión se somete a ciclos de temperatura en ciclos de 0,5-8 horas, preferentemente ciclos de 1,0 6,0 horas, preferentemente ciclos de 1,5-4,0 horas, preferentemente ciclos de aproximadamente 2,0 horas o aproximadamente 4,0 horas durante 12-144 horas, preferentemente 24-120 horas, preferentemente 36-96 horas, preferentemente 48-84 horas o aproximadamente 72 horas. En una realización, la mezcla (por ejemplo, suspensión) se somete a ciclos de temperatura entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 50 °C. En otra realización, la mezcla (por ejemplo, suspensión) se somete a ciclos de temperatura entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 30 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 25 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 20 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 15 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 30 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 25 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 20 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 30 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 40 °C o entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 45 °C. En una realización, el polimorfo de sal de ácido naftaleno-2-sulfónico se preparó separando el sólido por centrifugación. En una realización, el polimorfo de sal de ácido naftaleno-2-sulfónico se preparó secando el sólido húmedo a 40 °C al vacío durante aprox. 18 horas.

Forma 1 de bromhidrato

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 1 de bromhidrato del Compuesto A ("Forma 1 de bromhidrato") caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 4,5, 22,6 y 26,8 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 1 de bromhidrato se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 4,5, 19,6, 22,6, 26,8 y 27,6 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 1 de bromhidrato se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 4,5, 7,8, 13,6, 19,6, 20,6, 22,6, 24,4, 26,8 y 27,6 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 1 de bromhidrato se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 4,5, 7,8, 11,1, 13,6, 18,5, 19,3, 19,6, 20,6, 21,6, 22,6, 23,5, 24,4, 25,2, 26,8, 27,6, 28,4 y 29,1 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 1 de bromhidrato se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos aproximadamente en las posiciones indicadas en la tabla a continuación:

continuación

En una realización, la Forma 1 de bromhidrato se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 117, la Figura 237 o la Figura 257.

En una realización, la Forma 1 de bromhidrato se caracteriza por acontecimientos endotérmicos con inicios a aproximadamente 35 °C y aproximadamente 172 °C como se miden por DTA. En una realización, la Forma 1 de bromhidrato se caracteriza por acontecimientos endotérmicos con picos a aproximadamente 47 °C y aproximadamente 186 °C. En una realización, la Forma 1 de bromhidrato se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 118.

En una realización, la Forma 1 de bromhidrato se caracteriza por un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 46 °C como se mide por DTA. En una realización, la Forma 1 de bromhidrato se caracteriza por un acontecimiento endotérmico con un pico a aproximadamente 59 °C. En una realización, la Forma 1 de bromhidrato se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 238.

En una realización, la Forma 1 de bromhidrato muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 3,3 % entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 80 °C, y una pérdida de peso de aproximadamente el 0,8% entre aproximadamente 140 °C y aproximadamente 200 °C como se mide por TGA.

En una realización, la Forma 1 de bromhidrato muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 2,6 % hasta

60 °C, una pérdida gradual de peso de aproximadamente el 3,1 % de aproximadamente 60 °C a aproximadamente

200 °C antes del secado como se mide por TGA (Figura 238). Se observó una pérdida de peso de aproximadamente el 0,9 % después de secar al vacío a 40 °C durante 1 día como se mide por TGA (Figura 239). Se observó una pérdida de peso de aproximadamente el 2 % por debajo de 60 °C después de 3 días de secado al vacío como se mide por

TGA (Figura 240).

En una realización, la Forma 1 de bromhidrato se caracteriza por un espectro de RMN 1H que muestra cambios en el desplazamiento químico en la región de aproximadamente 7,6 a 8,7 ppm en comparación con la forma amorfa, lo que indica la formación de sal y la presencia de agua. En una realización, la Forma 1 de bromhidrato se caracteriza por un espectro de RMN 1H sustancialmente similar al expuesto en la Figura 242.

En una realización, el análisis de PLM de la Forma 1 de bromhidrato muestra partículas pequeñas irregulares de diversos tamaños, que presentan birrefringencia (Figura 241).

En una realización, la Forma 1 de bromhidrato es estable en condiciones de almacenamiento aceleradas (por ejemplo,

HR del 75 %/40 °C durante 72 horas). No se observa ningún cambio en la cristalinidad (Figura 243).

En una realización, la Forma 1 de bromhidrato se prepara suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un disolvente. En una realización, la Forma 1 de bromhidrato se prepara suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en 2-metil tetrahidrofurano o tetrahidrofurano. En una realización, la Forma 1 de bromhidrato se prepara añadiendo una suspensión o solución de base libre que se añade a una solución de ácido bromhídrico (1,1 equivalentes basándose en el peso de la base libre). En una realización, la suspensión se realiza a aproximadamente 40 °C. En una realización, la suspensión se realiza con agitación continua. En una realización, la suspensión se somete a ciclos de temperatura. En una realización, la suspensión se somete a ciclos de temperatura en ciclos de 0,5-8 horas, preferentemente ciclos de 1,0-6,0 horas, preferentemente ciclos de 1,5-4,0 horas, preferentemente ciclos de aproximadamente 2,0 horas o aproximadamente

4,0 horas durante 12-144 horas, preferentemente 24-120 horas, preferentemente 36-96 horas, preferentemente 48-84 horas o aproximadamente 72 horas. En una realización, la mezcla (por ejemplo, suspensión) se somete a ciclos de temperatura entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 50 °C. En otra realización, la mezcla (por ejemplo, suspensión) se somete a ciclos de temperatura entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 50 ° aproximadamente 25 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 30 aproximadamente 50 ° aproximadamente 35 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 50 ° aproximadamente 5 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 30 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 25 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 20 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 15 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 30 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 25 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 20 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 30 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 40 °C o entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 45 °C. En una realización, la Forma 1 de bromhidrato se preparó separando el sólido por centrifugación. En una realización, la Forma 1 de bromhidrato se preparó secando el sólido húmedo a 40 °C al vacío durante aprox. 18 horas.

En una realización, la Forma 1 de bromhidrato se prepara suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un disolvente. En una realización, la Forma 1 de bromhidrato se prepara suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en tetrahidrofurano. En una realización, la Forma<1>de bromhidrato se prepara añadiendo ácido bromhídrico (<1 , 1>equivalentes basándose en el peso de la base libre) a la suspensión. En una realización, la Forma 1 de bromhidrato se prepara sometiendo la suspensión a ciclos de temperatura entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 40 °C en ciclos de 2 horas durante aprox. 3 días. En una realización, la Forma 1 de bromhidrato se prepara mediante la adición de un antidisolvente a la suspensión. En una realización, la Forma 1 de bromhidrato se prepara mediante la adición de terc-butil metil éter a la suspensión. En una realización, la Forma 1 de bromhidrato se prepara manteniendo la muestra a 5 °C durante aprox. 10 días. En una realización, la Forma 1 de bromhidrato se prepara filtrando el sólido resultante mediante un filtro de centrífuga.

En una realización, la Forma 1 de bromhidrato se prepara suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un disolvente. En una realización, la Forma 1 de bromhidrato se prepara suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en acetato de etilo. En una realización, la Forma 1 de bromhidrato se prepara añadiendo ácido bromhídrico (<1 , 1>equivalentes basándose en el peso de la base libre) a la suspensión. En una realización, la Forma 1 de bromhidrato se prepara añadiendo cristales semilla de Forma 1 de bromhidrato a la suspensión mientras se agita a temperatura ambiente. En una realización, la Forma 1 de bromhidrato se prepara transfiriendo la muestra a un bloque de reacción y agitando a 5 °C durante aprox. 1 día.

En una realización, la Forma 1 de bromhidrato se prepara suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un disolvente. En una realización, la Forma 1 de bromhidrato se prepara suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un disolvente seleccionado de acetona, diclorometano, metanol, 2-propanol:agua (9:1 v/v), acetato de etilo y tetrahidrofurano. En una realización, la Forma 1 de bromhidrato se prepara suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en tetrahidrofurano. En una realización, la Forma 1 de bromhidrato se prepara añadiendo ácido bromhídrico (1,1 equivalentes basándose en el peso de la base libre) a la suspensión. En una realización, la Forma 1 de bromhidrato se prepara sometiendo la suspensión a ciclos de temperatura entre temperatura ambiente y aproximadamente 40 °C en ciclos de 2 horas durante aprox. 72 horas. En una realización, la Forma 1 de bromhidrato se prepara evaporando el disolvente y redisolviendo en tetrahidrofurano. En una realización, la Forma 1 de bromhidrato se prepara precipitando en tetrahidrofurano añadiendo antidisolvente. En una realización, la Forma 1 de bromhidrato se prepara mediante adición de un antidisolvente seleccionado de agua y ferc-butil metil éter.Forma 2 de bromhidrato

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 2 de bromhidrato del Compuesto A ("Forma 2 de bromhidrato") caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 4,5, 21,7 y 26,8 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 2 de bromhidrato se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 4,5, 19,3, 21,7, 24,1 y 26,8 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 2 de bromhidrato se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 4,5, 15,3, 19,3, 20,5, 21,7, 24,1 y 26,8<° 2 0>usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma<2>de bromhidrato se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 4,5, 7,2, 15,3, 19,3, 20,2, 20,5, 20,9, 21,7, 22,7, 23,2, 24,1, 26,8, 27,5 y 28,0 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 2 de bromhidrato se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 4,5, 7,2, 15,3, 16,4, 17,1, 19,2, 19,8, 20,2, 20,5, 20,9, 21,7, 22,7, 23,2, 23,5, 24,1,26,8, 27,5, 28,0, 28,3, 30,1 y 32,5 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 2 de bromhidrato se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos aproximadamente en las posiciones indicadas en la tabla a continuación:

continuación

En una realización, la Forma 2 de bromhidrato se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 122.

En una realización, la Forma 2 de bromhidrato se caracteriza por un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 202 °C como se mide por DTA. En una realización, la Forma 2 de bromhidrato se caracteriza por un acontecimiento endotérmico con un pico a aproximadamente 211 °C. En una realización, la Forma 2 de bromhidrato se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 123.

En una realización, la Forma 2 de bromhidrato muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 0,2 % entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 160 °C, y una pérdida de peso de aproximadamente el 1,6% entre aproximadamente 160 °C y aproximadamente 220 °C como se mide por TGA.

En una realización, la Forma 2 de bromhidrato se prepara suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un disolvente. En una realización, la Forma 2 de bromhidrato se prepara suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en metil etil cetona. En una realización, la Forma<2>de bromhidrato se prepara añadiendo una suspensión o solución de base libre que se añade a una solución de ácido bromhídrico (1,1 equivalentes basándose en el peso de la base libre). En una realización, la suspensión se realiza a aproximadamente 40 °C. En una realización, la suspensión se realiza con agitación continua. En una realización, la suspensión se somete a ciclos de temperatura. En una realización, la suspensión se somete a ciclos de temperatura en ciclos de 0,5-8 horas, preferentemente ciclos de 1,0-6,0 horas, preferentemente ciclos de 1,5-4,0 horas, preferentemente ciclos de aproximadamente 2,0 horas o aproximadamente 4,0 horas durante 12-144 horas, preferentemente 24-120 horas, preferentemente 36-96 horas, preferentemente 48-84 horas o aproximadamente 72 horas. En una realización, la mezcla (por ejemplo, suspensión) se somete a ciclos de temperatura entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 50 °C. En otra realización, la mezcla (por ejemplo, suspensión) se somete a ciclos de temperatura entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 30 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 25 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 20 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 15 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 30 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 25 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 20 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 30 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 40 °C o entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 45 °C. En una realización, la Forma 1 de bromhidrato se preparó separando el sólido por centrifugación. En una realización, la Forma 2 de bromhidrato se preparó secando el sólido húmedo a 40 °C al vacío durante aprox. 18 horas.

Forma 1 de besilato

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 1 de besilato del Compuesto A ("Forma 1 de besilato") caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 5,8, 6,0 y 18,9 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 1 de besilato se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 5,8, 6,0, 18,3, 18,9 y 21,7 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 1 de besilato se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 5,8, 6,0, 9,9, 18,0, 18,3, 18,9, 20,2, 21,7 y 23,3 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 1 de besilato se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 5,8, 6,0, 9,9, 13,0, 18,0, 18,3, 18,9, 19,6, 20,2, 20,9, 21,7, 22,2, 22,7, 23,3, 24,6, 25,7 y<2 6 , 2>°20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 1 de besilato se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos aproximadamente en las posiciones indicadas en la tabla a continuación:

En una realización, la Forma 1 de besilato se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 127, la Figura 186 o la Figura 270.

En una realización, la Forma 1 de besilato se caracteriza por un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 180 °C como se mide por DTA. En una realización, la Forma 1 de besilato se caracteriza por un acontecimiento endotérmico con un pico a aproximadamente 188 °C. En una realización, la Forma 1 de besilato se caracteriza por un termograma de d Ta sustancialmente similar al expuesto en la Figura 128.

En una realización, la Forma 1 de besilato se caracteriza por un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 184 °C como se mide por DTA. En una realización, la Forma 1 de besilato se caracteriza por un acontecimiento endotérmico con un pico a aproximadamente 193 °C. En una realización, la Forma 1 de besilato se caracteriza por un termograma de d Ta sustancialmente similar al expuesto en la Figura 187.

En una realización, la Forma 1 de besilato muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 0,8%entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 180 °C, y una ganancia de peso de aproximadamente el 0,1 % entre aproximadamente 180 °C y aproximadamente<2 1 0>°C como se mide por t Ga .

En una realización, la Forma 1 de besilato muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 0,4 % a aproximadamente 130 °C como se mide por TGA.

En una realización, la Forma 1 de besilato se caracteriza por un espectro de RMN 1H que muestra acetato de etilo (aprox. 0,045 equivalentes) y ácido benceno sulfónico (aprox. 0,6 equivalentes) después de aprox. 24 horas de secado al vacío. En una realización, la Forma 1 de besilato se caracteriza por un espectro de RMN 1H sustancialmente similar al expuesto en la Figura 189.

En una realización, el análisis de PLM de la Forma 1 de besilato muestra partículas irregulares de diversos tamaños, con algunos cristales en forma de bastón (Figura 188).

En una realización, la Forma 1 de besilato es estable en condiciones de almacenamiento aceleradas (por ejemplo, HR del 75 %/40 °C durante 72 horas). En una realización, el XRPD después del almacenamiento no muestra ningún cambio (Figura 190).

En una realización, la Forma 1 de besilato se prepara suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un disolvente. En una realización, la Forma 1 de ciclamato se prepara suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en acetato de etilo, acetona o metil etil cetona, o mezclas de los mismos. En una realización, la Forma 1 de besilato se prepara añadiendo una suspensión o solución de base libre que se añade a una solución de ácido benceno sulfónico (1,1 equivalentes basándose en el peso de la base libre). En una realización, la suspensión se realiza a aproximadamente 40 °C. En una realización, la suspensión se realiza con agitación continua. En una realización, la suspensión se somete a ciclos de temperatura. En una realización, la suspensión se somete a ciclos de temperatura en ciclos de 0,5-8 horas, preferentemente ciclos de 1,0-6,0 horas, preferentemente ciclos de 1,5-4,0 horas, preferentemente ciclos de aproximadamente 2,0 horas o aproximadamente 4,0 horas durante 12-144 horas, preferentemente 24-120 horas, preferentemente 36-96 horas, preferentemente 48-84 horas o aproximadamente 72 horas. En una realización, la mezcla (por ejemplo, suspensión) se somete a ciclos de temperatura entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 50 °C. En otra realización, la mezcla (por ejemplo, suspensión) se somete a ciclos de temperatura entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 30 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 25 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 20 °C, entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 15 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 30 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 25 °C, entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 20 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 30 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 35 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 40 °C o entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 45 °C. En una realización, la Forma 1 de besilato se preparó separando el sólido por centrifugación. En una realización, la Forma 1 de besilato se preparó secando el sólido húmedo a 40 °C al vacío durante aprox. 18 horas.

En una realización, la Forma 1 de besilato se prepara suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un disolvente. En una realización, la Forma 1 de besilato se prepara suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un disolvente seleccionado de acetona, diclorometano, metanol, 2-propanol:agua (9:1 v/v), acetato de etilo y tetrahidrofurano. En una realización, la Forma 2 de besilato se prepara suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en acetato de etilo. En una realización, la Forma 1 de besilato se prepara añadiendo ácido benceno sulfónico (1,1 equivalentes basándose en el peso de la base libre) a la suspensión. En una realización, la Forma 1 de besilato se prepara sometiendo la suspensión a ciclos de temperatura (por ejemplo, entre temperatura ambiente y aproximadamente 40 °C o entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 40 °C) en ciclos de 2 horas durante aprox. 72 horas. En una realización, la preparación comprende agitar. En una realización, la Forma 1 de besilato se prepara aislando el sólido por filtración centrífuga. En una realización, la Forma 1 de besilato se prepara secando el sólido (por ejemplo, al vacío).

Forma 1 de clorhidrato

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 1 de bromhidrato del Compuesto A ("Forma 1 de bromhidrato") caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 4,6, 19,8, y 22,7 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 1 de clorhidrato se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 181.

En una realización, la Forma 1 de clorhidrato se convierte gradualmente en la Forma 2 de clorhidrato en condiciones ambientales.

En una realización, la Forma 1 de clorhidrato se prepara suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un disolvente. En una realización, la Forma 1 de clorhidrato se prepara suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en acetato de etilo. En una realización, la Forma 1 de clorhidrato se prepara añadiendo ácido clorhídrico (<1 , 1>equivalentes basándose en el peso de la base libre) a la suspensión. En una realización, la Forma 1 de clorhidrato se prepara sometiendo la suspensión a ciclos de temperatura (por ejemplo, entre temperatura ambiente y aproximadamente 40 °C o entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 40 °C) en ciclos de 2 horas durante aprox. 72 horas. En una realización, la Forma 1 de clorhidrato se prepara aislando el sólido por filtración centrífuga.

Forma 2 de clorhidrato

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 2 de bromhidrato del Compuesto A ("Forma 2 de bromhidrato") caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 16,0, 16,4, y<2 1 , 6 ° 2 0>usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma<2>de clorhidrato se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 181 o la Figura 185.

En una realización, la Forma 2 de clorhidrato se caracteriza por un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 129 °C como se mide por DTA. En una realización, la Forma 2 de clorhidrato se caracteriza por un acontecimiento endotérmico con un pico a aproximadamente 136 °C. En una realización, la Forma 2 de clorhidrato se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 182.

En una realización, la Forma 2 de clorhidrato muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 9,3% a aproximadamente 129 °C como se mide por TGA. En una realización, la Forma 2 de clorhidrato muestra pérdidas de peso de aproximadamente el 1 % a aproximadamente 60 °C, aproximadamente el 4,5 % a aproximadamente 130 °C, y aproximadamente el 1.3 % de aproximadamente 130 °C a aproximadamente 170 °C mientras se seca al vacío.

En una realización, la Forma 2 de clorhidrato se caracteriza por un espectro de RMN 1H que muestra cambios (aprox.

0,1 ppm) en el desplazamiento químico en la región de aproximadamente 7,6 a 9,0 ppm en comparación con la forma amorfa. En una realización, el espectro de RMN 1H muestra acetato de etilo (0,23 equivalentes) después de aprox. 24 horas de secado al vacío. En una realización, la Forma 2 de clorhidrato se caracteriza por un espectro de RMN 1H sustancialmente similar al expuesto en la Figura 184.

En una realización, el análisis de PLM de la Forma 2 de clorhidrato muestra partículas pequeñas irregulares de hasta 50 |jm de tamaño, que presentan birrefringencia (Figura 183).

En una realización, después de someterla a ensayo en condiciones de almacenamiento aceleradas (por ejemplo, HR del 75 %/40 °C durante 72 horas), la Forma 2 de clorhidrato muestra una cristalinidad disminuida (Figura 185).

En una realización, la Forma 2 de clorhidrato se prepara suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un disolvente. En una realización, la Forma 2 de clorhidrato se prepara suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en acetato de etilo. En una realización, la Forma 2 de clorhidrato se prepara añadiendo ácido clorhídrico (<1 , 1>equivalentes basándose en el peso de la base libre) a la suspensión. En una realización, la Forma 2 de clorhidrato se prepara sometiendo la suspensión a ciclos de temperatura (por ejemplo, entre temperatura ambiente y aproximadamente 40 °C o entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 40 °C) en ciclos de 2 horas durante aprox. 72 horas. En una realización, la Forma 2 de clorhidrato se prepara aislando el sólido por filtración centrífuga.

Forma 1 de oxalato

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 1 de oxalato del Compuesto A ("Forma 1 de oxalato") caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 4,1, 19,3, y 19,7 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 1 de oxalato se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 191.

En una realización, la Forma 1 de oxalato se caracteriza por un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 157 °C como se mide por DTA. En una realización, la Forma 1 de oxalato se caracteriza por un acontecimiento endotérmico con un pico a aproximadamente 165 °C. En una realización, la Forma 1 de oxalato se caracteriza por un termograma de d Ta sustancialmente similar al expuesto en la Figura 192.

En una realización, la Forma 1 de oxalato muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 20,8%entre aproximadamente la temperatura ambiente y aproximadamente 230 °C como se mide por TGA.

En una realización, el análisis de PLM de la Forma 1 de oxalato muestra partículas pequeñas en forma de aguja que presentaban birrefringencia (Figura 193).

En una realización, la Forma 1 de oxalato se convierte en la Forma 5 de oxalato en condiciones de secado al vacío.

En una realización, la Forma 1 de oxalato se prepara suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un disolvente. En una realización, la Forma 1 de oxalato se prepara suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en acetona, diclorometano o acetato de etilo. En una realización, la Forma<1>de oxalato se prepara añadiendo ácido clorhídrico (<1 , 1>equivalentes basándose en el peso de la base libre) a la suspensión. En una realización, la Forma 1 de oxalato se prepara sometiendo la suspensión a ciclos de temperatura (por ejemplo, entre temperatura ambiente y aproximadamente 40 °C o entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 40 °C) en ciclos de 2 horas durante aprox. 72 horas. En una realización, la Forma 1 de oxalato se prepara aislando el sólido por filtración centrífuga.

Forma 3 de oxalato

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 3 de oxalato del Compuesto A ("Forma 3 de oxalato") caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 8,5, 17,6, y 21,6 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 3 de oxalato se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 194.

En una realización, la Forma 3 de oxalato se caracteriza por un acontecimiento endotérmico con inicio a aproximadamente 148 °C o aproximadamente 156 °C como se mide por DTA. En una realización, la Forma 3 de oxalato se caracteriza por un acontecimiento endotérmico con un pico a aproximadamente 168 °C. En una realización, la Forma 3 de oxalato se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 195 o la Figura 196.

En una realización, la Forma 3 de oxalato muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 17% entre aproximadamente la temperatura ambiente y aproximadamente 230 °C como se mide por TGA.

En una realización, la Forma 3 de oxalato se caracteriza por un espectro de RMN 1H que muestra 2-propanol (aprox.

0,58 equivalentes). En una realización, la Forma 3 de oxalato se caracteriza por un espectro de RMN 1H sustancialmente similar al expuesto en la Figura 198.

En una realización, el análisis de PLM de la Forma 3 de oxalato muestra partículas pequeñas en forma de aguja que presentan birrefringencia (Figura 197).

En una realización, la Forma 3 de oxalato es estable en condiciones de almacenamiento aceleradas (por ejemplo, HR del75%/40 °C durante 72 horas). En una realización, el XRPD después del almacenamiento no muestra ningún cambio con respecto al material de entrada (Figura 199).

En una realización, la Forma 3 de oxalato se prepara suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un disolvente. En una realización, la Forma 3 de oxalato se prepara suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en 2-propanol:agua (9:1 v/v) o tetrahidrofurano. En una realización, la Forma 3 de oxalato se prepara suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en tetrahidrofurano. En una realización, la Forma 3 de oxalato se prepara añadiendo ácido oxálico (1,1 equivalentes basándose en el peso de la base libre) a la suspensión. En una realización, la Forma 3 de oxalato se prepara sometiendo la suspensión a ciclos de temperatura (por ejemplo, entre temperatura ambiente y aproximadamente 40 °C o entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 40 °C) en ciclos de 2 horas durante aprox.

72 horas. En una realización, la Forma 3 de oxalato se prepara aislando el sólido por filtración centrífuga.

Forma 5 de oxalato

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 5 de oxalato del Compuesto A ("Forma 5 de oxalato") caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 4,0, 19,5, y 19,8 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 5 de oxalato se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 191.

En una realización, la Forma 5 de oxalato se caracteriza por un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 159 °C como se mide por DTA. En una realización, la Forma 5 de oxalato se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 200.

En una realización, la Forma 5 de oxalato muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 12 % a más de 159 °C como se mide por TGA.

En una realización, la Forma 5 de oxalato se caracteriza por un espectro de RMN 1H que muestra 2-propanol (aprox.

0,02 equivalentes). En una realización, la Forma 5 de oxalato se caracteriza por un espectro de RMN 1H sustancialmente similar al expuesto en la Figura 202.

En una realización, el análisis de PLM de la Forma 5 de oxalato muestra partículas pequeñas en forma de aguja que presentan birrefringencia (Figura 201).

En una realización, la Forma 5 de oxalato es estable en condiciones de almacenamiento aceleradas (por ejemplo, HR del75%/40 °C durante 72 horas). En una realización, el XRPD después del almacenamiento no muestra ningún cambio con respecto al material de entrada (Figura 203).

En una realización, la Forma 5 de oxalato se prepara secando la Forma 1 de oxalato al vacío.

Forma 1 de maleato

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 1 de maleato del Compuesto A ("Forma 1 de maleato") caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 6,0, 6,3 y 19,1 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 1 de maleato se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 204.

En una realización, la Forma 1 de maleato se caracteriza por un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 159 °C (pico a aproximadamente 171 °C) o aproximadamente 166 °C (pico a aproximadamente 173 °C) como se mide por DTA. En una realización, la Forma 1 de maleato se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 205 o la Figura 206.

En una realización, la Forma 1 de maleato muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 5,5 % a aproximadamente 115-125 °C como se mide por TGA. En una realización, la Forma 1 de maleato muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 4,5 % a aproximadamente 125-180 °C como se mide por TGA. En una realización, la Forma 1 de maleato muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 5,8% a aproximadamente 130-200 °C como se mide por TGA.

En una realización, la Forma 1 de maleato se caracteriza por un espectro de RMN 1H que muestra ácido maleico (aprox. 1 equivalente) y aprox. 0,91 equivalente de acetato de etilo. En una realización, la Forma 1 de maleato se caracteriza por un espectro de RMN 1H sustancialmente similar al expuesto en la Figura 208.

En una realización, el análisis de PLM de la Forma 1 de maleato muestra partículas pequeñas en forma de aguja que presentan birrefringencia (Figura 207).

En una realización, la Forma 1 de maleato es estable en condiciones de almacenamiento aceleradas (por ejemplo, HR del75%/40 °C durante 72 horas). En una realización, el XRPD después del almacenamiento no muestra ningún cambio con respecto al material de entrada (Figura 209).

En una realización, la Forma 1 de maleato se prepara suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un disolvente. En una realización, la Forma 1 de maleato se prepara suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en acetato de etilo. En una realización, la Forma 1 de maleato se prepara añadiendo ácido maleico (1,1 equivalentes basándose en el peso de la base libre) a la suspensión. En una realización, la Forma 1 de maleato se prepara sometiendo la suspensión a ciclos de temperatura (por ejemplo, entre temperatura ambiente y aproximadamente 40 °C o entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 40 °C) en ciclos de 2 horas durante aprox. 72 horas. En una realización, la Forma 1 de maleato se prepara aislando el sólido por filtración centrífuga.

Forma 1 de disulfonato de 1,5-naftaleno

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 1 de disulfonato de 1,5-naftaleno del Compuesto A ("Forma 1 de ácido 1,5-naftaleno disulfónico", "Forma 1 de disulfonato de 1,5-naftaleno", "Forma 1 de ácido naftaleno disulfónico" o "Forma 1 de disulfonato de naftaleno") caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 5,2, 18,1 y 19,0 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 1 de disulfonato de 1,5-naftaleno se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 2 1 0 .

En una realización, la Forma 1 de disulfonato de 1,5-naftaleno se caracteriza por la ausencia de acontecimientos térmicos como se miden por DTA. En una realización, la Forma 1 de disulfonato de 1,5-naftaleno se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 212.

En una realización, la Forma 1 de disulfonato de 1,5-naftaleno se caracteriza por un espectro de RMN-1H que muestra ácido 1,5-naftaleno sulfónico (0,56 equivalentes) y acetato de etilo (aprox. 0,02 equivalentes). En una realización, la Forma 1 de disulfonato de 1,5-naftaleno se caracteriza por un espectro de RMN 1H sustancialmente similar al expuesto en la Figura 214.

En una realización, la Forma 1 de disulfonato de 1,5-naftaleno muestra una pérdida de peso continua desde la temperatura ambiente hasta la descomposición.

Forma 1 y Forma 3 de disulfonato de 1,5-naftaleno

En una realización, la presente solicitud proporciona una mezcla de polimorfos de Forma 1 y Forma 3 de ácido 1,5-naftaleno disulfónico del Compuesto A ("Forma 1 y Forma 3 de ácido 1,5-naftaleno disulfónico", "Forma 1 y Forma 3 de disulfonato de 1,5-naftaleno", "Forma 1 y Forma 3 de ácido naftaleno disulfónico" o "Forma 1 y Forma 3 de disulfonato de naftaleno") caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 4,7, 18,0 y 18,3 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 1 y la Forma 3 de ácido 1,5-naftaleno disulfónico se caracterizan por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 210.

En una realización, la Forma 1 y la Forma 3 de ácido 1,5-naftaleno disulfónico se caracterizan por un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 111 °C como se mide por DTA. En una realización, la Forma 1 y la Forma 3 de ácido 1,5-naftaleno disulfónico se caracterizan por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 211.

En una realización, la Forma 1 y la Forma 3 de ácido 1,5-naftaleno disulfónico muestran una pérdida de peso continua desde la temperatura ambiente hasta la descomposición como se mide por TGA.

En una realización, el análisis de PLM de la Forma 1 y la Forma 3 de ácido 1,5-naftaleno disulfónico muestra partículas irregulares de diversos tamaños que presentan birrefringencia (Figura 213).

En una realización, la Forma 1 y la Forma 3 de disulfonato de 1,5-naftaleno muestran una pérdida de peso continua desde la temperatura ambiente hasta la descomposición.

En una realización, la Forma 1 y la Forma 3 de ácido 1,5-naftaleno disulfónico se caracterizan por un espectro de RMN 1H que muestra ácido 1,5-naftaleno disulfónico (aprox. 0,56 equivalente) y aprox. 0,026 equivalente de acetato de etilo. En una realización, la Forma 1 y la Forma 3 de ácido 1,5-naftaleno disulfónico se caracterizan por un espectro de RMN 1H sustancialmente similar al expuesto en la Figura 214.

En una realización, después de someterse a ensayo en condiciones de almacenamiento aceleradas (por ejemplo, HR del 75 %/40 °C durante 72 horas), la Forma 1 y la Forma 3 de ácido 1,5-naftaleno disulfónico muestran una cristalinidad disminuida (Figura 215).

En una realización, la Forma 1 y la Forma 3 de ácido 1,5-naftaleno disulfónico se preparan suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un disolvente. En una realización, la Forma 1 y la Forma 3 de ácido 1,5-naftaleno disulfónico se preparan suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en acetona o acetato de etilo. En una realización, la Forma 1 y la Forma 3 de ácido 1,5-naftaleno disulfónico se preparan añadiendo ácido 1,5-naftaleno disulfónico (1,1 equivalentes basándose en el peso de la base libre) a la suspensión. En una realización, la Forma 1 y la Forma 3 de ácido 1,5-naftaleno disulfónico se preparan sometiendo la suspensión a ciclos de temperatura (por ejemplo, entre temperatura ambiente y aproximadamente 40 °C o entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 40 °C) en ciclos de 2 horas durante aprox. 72 horas. En una realización, la Forma 1 y la Forma 3 de ácido 1,5-naftaleno disulfónico se preparan aislando el sólido por filtración centrífuga.

Forma 2 de disulfonato de 1,5-naftaleno

En una realización, la presente solicitud proporciona polimorfo de Forma 2 de ácido 1,5-naftaleno disulfónico del Compuesto A ("Forma 2 de ácido 1,5-naftaleno disulfónico", "Forma 2 de disulfonato de 1,5-naftaleno", "Forma 2 de ácido naftaleno disulfónico" o "Forma 2 de disulfonato de naftaleno") caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 7,2, 18,1 y 26,0 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 2 de ácido 1,5-naftaleno disulfónico se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 216.

En una realización, el análisis de PLM de la Forma 2 de ácido 1,5-naftaleno disulfónico muestra partículas irregulares de diversos tamaños que presentan birrefringencia (Figura 218).

En una realización, la Forma 2 de ácido 1,5-naftaleno disulfónico se convierte en la Forma 4 de ácido 1,5-naftaleno disulfónico en condiciones de secado al vacío (Figura 219).

Forma 2 y Forma 5 de disulfonato de 1,5-naftaleno

En una realización, la presente solicitud proporciona una mezcla de polimorfo de Forma 2 y Forma 5 de ácido 1,5-naftaleno disulfónico del Compuesto A ("Forma 2 y Forma 5 de ácido 1,5-naftaleno disulfónico", "Forma 2 y Forma 5 de disulfonato de 1,5-naftaleno", "Forma 2 y Forma 5 de ácido naftaleno disulfónico" o "Forma 2 y Forma 5 de disulfonato de naftaleno") caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 6,1, 15,9 y 18,1 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 2 y la Forma 5 de ácido 1,5-naftaleno disulfónico se caracterizan por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 216.

En una realización, la Forma 2 y la Forma 5 de ácido 1,5-naftaleno disulfónico se caracterizan por un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 219 °C como se mide por DTA. En una realización, la Forma 2 y la Forma 5 de ácido 1,5-naftaleno disulfónico se caracterizan por un acontecimiento endotérmico con un pico a aproximadamente 229 °C. En una realización, la Forma 2 y la Forma 5 de ácido 1,5-naftaleno disulfónico se caracterizan por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 217.

En una realización, la Forma 2 y la Forma 5 de ácido 1,5-naftaleno disulfónico presentan una pérdida de peso del 13,5 % por debajo de 100 °C como se mide por TGA.

En una realización, la Forma 2 y la Forma 5 de ácido 1,5-naftaleno disulfónico se preparan suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un disolvente. En una realización, la Forma 2 y la Forma 5 de ácido 1,5-naftaleno disulfónico se preparan suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en 2-propanol:agua (9:1 v/v). En una realización, la Forma 2 y la Forma 5 de ácido 1,5-naftaleno disulfónico se preparan añadiendo ácido 1,5-naftaleno disulfónico (1,1 equivalentes basándose en el peso de la base libre) a la suspensión. En una realización, la Forma 2 y la Forma 5 de ácido 1,5-naftaleno disulfónico se preparan sometiendo la suspensión a ciclos de temperatura (por ejemplo, entre temperatura ambiente y aproximadamente 40 °C 0 entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 40 °C) en ciclos de 2 horas durante aprox. 72 horas. En una realización, la Forma 2 y la Forma 5 de ácido 1,5-naftaleno disulfónico se preparan aislando el sólido por filtración centrífuga.

Forma 4 de disulfonato de 1,5-naftaleno

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 4 de disulfonato de 1,5-naftaleno del Compuesto A ("Forma 4 de ácido 1,5-naftaleno disulfónico", "Forma 4 de disulfonato de 1,5-naftaleno", "Forma 4 de ácido naftaleno disulfónico" o "Forma 4 de disulfonato de naftaleno") caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 6,1,<8 , 8>y 16,0 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 4 de disulfonato de 1,5-naftaleno se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 219.

En una realización, la Forma 4 de disulfonato de 1,5-naftaleno se caracteriza por un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 215 °C como se mide por DTA. En una realización, la Forma 4 de ácido 1,5-naftaleno disulfónico se caracteriza por un acontecimiento endotérmico con un pico a aproximadamente 231 °C. En una realización, la Forma 4 de disulfonato de 1,5-naftaleno se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 220.

En una realización, la Forma 4 de disulfonato de 1,5-naftaleno se caracteriza por un espectro de RMN 1H que muestra ácido 1,5-naftaleno sulfónico (0,5 equivalentes) y 2-propanol (aprox. 0,02 equivalentes). En una realización, la Forma 1 de disulfonato de 1,5-naftaleno se caracteriza por un espectro de RMN 1H sustancialmente similar al expuesto en la Figura 222.

En una realización, la Forma 4 de ácido 1,5-naftaleno disulfónico muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 0,6 % por debajo de 100 °C como se mide por TGA.

En una realización, el análisis de PLM de la Forma 4 de ácido 1,5-naftaleno disulfónico muestra partículas irregulares de diversos tamaños que presentaban birrefringencia (Figura 221).

En una realización, después de someterse a ensayo en condiciones de almacenamiento aceleradas (por ejemplo, HR del 75 %/40 °C durante 72 horas), la Forma 4 de ácido 1,5-naftaleno disulfónico muestra una cristalinidad disminuida (Figura 223).

En una realización, la Forma 4 de disulfonato de 1,5-naftaleno se prepara secando la Forma 2 de disulfonato de 1,5-naftaleno al vacío.

Forma 1 de fosfato

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 1 de fosfato del Compuesto A ("Forma 1 de fosfato") caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 3,7, 19,9 y 22,0 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 1 de fosfato se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 224.

En una realización, la Forma 1 de fosfato se caracteriza por un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 157- 158 °C como se mide por DTA. En una realización, la Forma 1 de fosfato se caracteriza por un acontecimiento endotérmico con un pico a aproximadamente 165 °C. En una realización, la Forma 1 de fosfato se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 225.

En una realización, la Forma 1 de fosfato muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 2,9% a aproximadamente 60-160 °C, y se observó una pérdida de peso del 1,7 % por debajo de aproximadamente 158 °C después de 3 días de secado al vacío, como se mide por TGA.

En una realización, la Forma 1 de fosfato se caracteriza por un espectro de RMN 1H que muestra cambios (aprox.

0,1 ppm) en el desplazamiento químico en la región de aproximadamente 7,6 a 8,7 ppm en comparación con la forma amorfa. En una realización, el espectro de RMN 1H muestra acetona (0,13 equivalentes). En una realización, la Forma 1 de fosfato se caracteriza por un espectro de RMN 1H sustancialmente similar al expuesto en la Figura 229.

En una realización, el análisis de PLM de la Forma 1 de fosfato muestra partículas pequeñas irregulares de hasta 100 |jm de tamaño, que presentan birrefringencia (Figura 228).

En una realización, la Forma 1 de fosfato es estable en condiciones de almacenamiento aceleradas (por ejemplo, HR del 75 %/40 °C durante 72 horas). En una realización, el XRPD después del almacenamiento no muestra ningún cambio con respecto al material de entrada (Figura 230).

En una realización, la Forma 1 de fosfato se prepara suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un disolvente. En una realización, la Forma 1 de fosfato se prepara suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en acetona o 2-propanol:agua (9:1 v/v). En una realización, la Forma 1 de fosfato se prepara suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en acetona. En una realización, la Forma 1 de fosfato se prepara añadiendo ácido fosfórico (1,1 equivalentes basándose en el peso de la base libre) a la suspensión. En una realización, la Forma 1 de fosfato se prepara sometiendo la suspensión a ciclos de temperatura (por ejemplo, entre temperatura ambiente y aproximadamente 40 °C o entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 40 °C) en ciclos de 2 horas durante aprox. 72 horas. En una realización, la Forma 1 de fosfato se prepara enfriando la suspensión (por ejemplo, de temperatura ambiente a 5 °C). En una realización, la suspensión se agita. En una realización, la Forma 1 de fosfato se prepara aislando el sólido por filtración centrífuga.

Forma 2 de fosfato

En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de Forma 2 de fosfato del Compuesto A ("Forma 2 de fosfato") caracterizado por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 4,9, 21,4 y 22,2 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 2 de fosfato se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 231.

En una realización, la Forma 2 de fosfato se caracteriza por un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 128 °C como se mide por DTA. En una realización, la Forma 2 de fosfato se caracteriza por un acontecimiento endotérmico con un pico a aproximadamente 134 °C. En una realización, la Forma 2 de fosfato se caracteriza por un termograma de DTA sustancialmente similar al expuesto en la Figura 232 o la Figura 233.

En una realización, la Forma 2 de fosfato muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 5,2 % por debajo de 150 °C, y se observó una pérdida de peso del 4,6 % por debajo de 150 °C después de secar al vacío a 40 °C, como se mide por TGA.

En una realización, la Forma 2 de fosfato se caracteriza por un espectro de RMN 1H que muestra acetato de etilo (0,24 equivalentes). En una realización, la Forma 2 de fosfato se caracteriza por un espectro de RMN 1H sustancialmente similar al expuesto en la Figura 235.

En una realización, el análisis de PLM de la Forma 2 de fosfato muestra partículas pequeñas irregulares de diversos tamaños, que presentan birrefringencia (Figura 234).

En una realización, la Forma 2 de fosfato es estable en condiciones de almacenamiento aceleradas (por ejemplo, HR del 75 %/40 °C durante 72 horas). En una realización, el XRPD después del almacenamiento no muestra ningún cambio con respecto al material de entrada (Figura 236).

En una realización, la Forma 2 de fosfato se prepara suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en un disolvente. En una realización, la Forma 2 de fosfato se prepara suspendiendo el Compuesto A (por ejemplo, una forma amorfa del Compuesto A) en acetato de etilo. En una realización, la Forma 2 de fosfato se prepara añadiendo ácido fosfórico (1,1 equivalentes basándose en el peso de la base libre) a la suspensión. En una realización, la Forma 2 de fosfato se prepara sometiendo la suspensión a ciclos de temperatura (por ejemplo, entre temperatura ambiente y aproximadamente 40 °C o entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 40 °C) en ciclos de 2 horas durante aprox. 72 horas. En una realización, la Forma 2 de fosfato se prepara aislando el sólido por filtración centrífuga. En una realización, la Forma 2 de fosfato se prepara almacenando el sólido en condiciones ambientales, por ejemplo, durante al menos 1 día, 2 días o 3 días.

Forma 2 y Forma 3 de fosfato

En una realización, la presente solicitud proporciona una mezcla de polimorfo de Forma 2 y Forma 3 de fosfato del Compuesto A ("Forma 2 y Forma 3 de fosfato") caracterizada por un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 5,0, 16,2 y 24,9 °20 usando radiación Cu Ka. En una realización, la Forma 2 y la Forma 3 de fosfato se caracterizan por un patrón de XRPD sustancialmente similar al expuesto en la Figura 231.

Las expresiones "polimorfos cristalinos", "polimorfos de cristal", "formas cristalinas", "polimorfos" o "formas polimórficas" significan estructuras cristalinas en las que un compuesto (por ejemplo, base libre, sales o solvatos del mismo) pueden cristalizar en diferentes disposiciones de empaquetamiento cristalino, la totalidad de las cuales tiene la misma composición elemental. Las diferentes formas cristalinas por lo general tienen diferentes patrones de difracción de rayos X, espectros infrarrojos, puntos de fusión, densidad, forma cristalina, propiedades ópticas y eléctricas, estabilidad y solubilidad. El disolvente de cristalización, la velocidad de cristalización, la temperatura de almacenamiento y otros factores pueden hacer que domine una forma cristalina. Los polimorfos cristalinos de los compuestos pueden prepararse mediante cristalización en diferentes condiciones. Además, el polimorfismo cristalino puede estar presente pero sin limitación, pero cualquier forma cristalina puede ser única forma cristalina o una mezcla, o una forma cristalina anhidra o hidratada.

La expresión "forma amorfa" se refiere a la forma en estado sólido no cristalino de una sustancia.

Adicionalmente, los compuestos de la presente solicitud (por ejemplo, bases libres y sales, y formas amorfas, formas cristalinas o polimorfos de los mismos), pueden existir en forma hidratada o no hidratada (la anhidra) o en forma de solvatos con otras moléculas de disolventes o en forma no solvatada. Los ejemplos no limitantes de hidratos incluyen hemihidratos, monohidratos, dihidratos, etc. Los ejemplos no limitantes de solvatos incluyen solvatos de DMSO, hemisolvatos de DMSO, solvatos de acetona, hemisolvatos de acetona, solvatos de acetonitrilo, hemisolvatos de acetonitrilo, etc.

Se contemplan todas las formas de los compuestos de la presente solicitud, ya sea en una mezcla o en forma pura o sustancialmente pura, incluyendo las formas cristalinas de mezclas racémicas y las formas cristalinas de isómeros individuales.

Los polimorfos de una molécula pueden obtenerse mediante una serie de métodos, conocidos en la técnica. Dichos métodos incluyen, pero sin limitación, recristalización por fusión, enfriamiento por fusión, recristalización con disolvente, desolvatación, evaporación rápida, enfriamiento rápido, enfriamiento lento, difusión de vapor y sublimación.

Las técnicas para caracterizar formas sólidas de un compuesto, tal como polimorfos, incluyen, pero sin limitación, DSC, difractometría de rayos X de polvo (XRPD), difractometría de rayos X de cristal único, espectroscopia vibracional (por ejemplo, espectroscopia IR y Raman), TGA, DTA, DVS, RMN en estado sólido, microscopía óptica de etapa caliente, microscopía electrónica de barrido (SEM), cristalografía electrónica y análisis cuantitativo, análisis del tamaño de partículas (PSA), análisis del área superficial, estudios de solubilidad y estudios de disolución.

Como se usa en el presente documento, el término "solvato" significa formas de adición de disolventes que contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de disolvente. Algunos compuestos tienen una tendencia a atrapar una relación molar fija de moléculas de disolvente en el estado sólido cristalino, formando de este modo un solvato. Si el disolvente es agua, el solvato formado es un hidrato, cuando el disolvente es alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman por la combinación de una o más moléculas de agua con una de las sustancias en las que el agua retiene su estado molecular como H<2>O, pudiendo formar dicha combinación uno o más hidratos. Por ejemplo, el solvato puede ser un solvato de DMSO, un solvato de diclorometano (DCM), una metil etil cetona (solvato de MEK), un solvato de acetona, un solvato de acetonitrilo o un solvato de tetrahidrofurano (THF).

Como se usa en el presente documento, las expresiones "no solvatada" o "solvatada" se refieren a una forma en estado sólido (por ejemplo, formas cristalinas, formas amorfas y polimorfos) de una sustancia que no contiene disolvente.

Como se usa en el presente documento, el término "puro" significa un compuesto con una pureza de aproximadamente el 90-100 %, preferentemente el 95-100 %, más preferentemente el 98-100 % (peso/peso) o el 99-100 % (peso/peso); por ejemplo, hay presente menos de aproximadamente el<1 0>%, menos de aproximadamente el 5%, menos de aproximadamente el 2 % o menos de aproximadamente el 1 % de impurezas. Dichas impurezas incluyen, por ejemplo, productos de degradación, productos oxidados, disolventes y/u otras impurezas no deseables.

Como se usa en el presente documento, un compuesto es "estable" cuando no se observa una cantidad significativa de productos de degradación en condiciones constantes de humedad (por ejemplo, una humedad relativa [HR] del 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 % y 95 %), exposición a la luz y temperaturas (por ejemplo, superiores a 0 °C, por ejemplo, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 40 °C, 45 °C, 50 °C, 55 °C, 60 °C, 65 °C y 70 °C) a lo largo de un período de tiempo determinado (por ejemplo, una semana, dos semanas, tres semanas y cuatro semanas). Se considera que un compuesto no es estable en unas condiciones determinadas cuando aparecen impurezas de degradación o empieza a crecer un porcentaje de área (por ejemplo, AUC caracterizada por HPLC) de las impurezas existentes. La cantidad de crecimiento de degradación en función del tiempo es importante para determinar la estabilidad del compuesto.

Como se usa en el presente documento, el término "mezclar" significa combinar, mezclar, agitar, sacudir, arremolinar 0 remover. El término "agitar" significa mezclar, sacudir, remover o arremolinar. El término "remover" significa mezclar, sacudir, agitar o arremolinar.

A menos que se indique explícitamente otra cosa, las expresiones "aproximadamente" y "alrededor de" son sinónimos. En una realización, "aproximadamente" y "alrededor de" se refieren a una cantidad, valor o duración citados ± 10 %, ±<8>%, ±<6>%, ± 5 %, ± 4 %, ± 2 %, ± 1 % o ± 0,5 %. En otra realización, "aproximadamente" y "alrededor de" se refieren a una cantidad, valor o duración enumerados ± 10 %,<± 8>%, ±<6>%, ± 5 %, ± 4 % o ± 2 %. En otra realización más, "aproximadamente" y "alrededor de" se refieren a una cantidad, valor o duración enumerados ± 5 %. En otra realización más, "aproximadamente" y "alrededor de" se refieren a una cantidad, valor o duración enumerados ±<2>% o ±<1>%.

Cuando se usan las expresiones "aproximadamente" y "alrededor de" al citar picos de XRPD, estos términos se refieren al pico de XRPD citado ± 0,3 °20, ± 0,2 °20 o ± 0,1 °20. En otra realización, las expresiones "aproximadamente" y "alrededor de" se refieren al pico XRPD enumerado ± 0,2 °20. En otra realización, las expresiones "aproximadamente" y "alrededor de" se refieren al pico XRPD enumerado ± 0,1 °20.

Cuando se usan las expresiones "aproximadamente" y "alrededor de" al citar una temperatura o intervalo de temperatura, estas expresiones se refieren a la temperatura citada o al intervalo de temperatura ± 5 °C, ± 2 °C o ± 1 °C. En otra realización, las expresiones "aproximadamente" y "alrededor de" se refieren a la temperatura o al intervalo de temperatura citados ± 2 °C.

Métodos y ensayos

Síntesis del Compuesto A

Los compuestos de la presente solicitud pueden administrarse por una variedad de métodos, incluida la química convencional. En los esquemas que se dan a continuación, se representa una vía sintética adecuada.

Los compuestos de la presente solicitud pueden prepararse mediante métodos conocidos en la técnica de síntesis orgánica como se expone en parte mediante los siguientes esquemas de síntesis. En el esquema que se describe a continuación, se entenderá bien que se emplean grupos protectores para grupos sensibles o reactivos cuando sea necesario de acuerdo con los principios generales de la química. Los grupos protectores se manipulan de acuerdo con métodos convencionales de síntesis orgánica. Estos grupos se eliminan en una etapa conveniente de síntesis del compuesto usando métodos que son fácilmente evidentes para los expertos en la materia. Los procesos de selección, así como las condiciones de reacción y el orden de ejecución, deberán ser coherentes con la preparación de los compuestos de la presente solicitud. Pueden obtenerse métodos y procedimientos de síntesis convencionales para la preparación de moléculas orgánicas y transformaciones y manipulaciones de grupos funcionales, incluyendo el uso de grupos protectores, en la bibliografía científica pertinente o en libros de texto de referencia convencionales en la materia. Aunque sin limitarse a ninguna de varias fuentes, los libros de texto de referencia reconocidos de síntesis orgánica incluyen: Smith, M.B.; March, J.March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure,5.a ed.; John Wiley & Sons: Nueva York, 2001; y Geene, T.W.; Wuts, P.G. M.Protective Groups in Organic Synthesis,3.a; John Wiley & Sons: Nueva York, 1999.

Los expertos en la materia reconocerán si existe un estereocentro en los compuestos de la presente solicitud. En consecuencia, la presente solicitud incluye ambos posibles estereoisómeros (a menos que se especifique en la síntesis) e incluye no sólo el compuesto racémico, sino también los enantiómeros y/o diastereómeros individuales. Cuando se desea un compuesto en forma de un solo enantiómero o diastereómero, puede obtenerse mediante síntesis estereoespecífica o mediante resolución del producto final o cualquier producto intermedio conveniente. La resolución del producto final, un producto intermedio o un material de partida puede verse afectada por cualquier método adecuado conocido en la técnica. Véase, por ejemplo,"Stereochemistry of Organic Compounds"de E. L. Eliel, S. H. Wilen, y L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994).

Los compuestos descritos en el presente documento pueden fabricarse a partir de materiales de partida disponibles en el mercado o sintetizarse usando procesos orgánicos, inorgánicos y/o enzimáticos conocidos.

Los compuestos de la presente solicitud pueden prepararse de diversas formas bien conocidas por los expertos en la materia de la síntesis orgánica. A modo de ejemplo, los compuestos de la presente solicitud pueden sintetizarse usando los métodos que se describen a continuación, junto con métodos de síntesis conocidos en la técnica de la química orgánica sintética o variaciones de los mismos según apreciarán los expertos en la materia. Los métodos preferidos incluyen, pero sin limitación, los métodos que se describen a continuación. Los compuestos de la presente solicitud (es decir, el Compuesto A) pueden sintetizarse siguiendo las etapas descritas en el Esquema general 1, que comprende una secuencia de productos intermedios de ensamblaje2-aa2-h. Los materiales de partida están disponibles en el mercado o se fabrican mediante procedimientos conocidos en la bibliografía publicada, o como se ilustra.

Esquema general I

La forma general de preparar el Compuesto A usando los productos intermedios2-a, 2-b, 2-c, 2-d, 2-e, 2-f, 2-gy2-hse esboza en el Esquema general 1. La adición nucleófila de fenol2-ba 2-cloro-4-fluorobenzonitrilo2-ausando una base fuerte, por ejemplo, hidruro de sodio (NaH), en un disolvente, por ejemplo, N,N-dimetilformamida (DMF), produce2-c. La hidrólisis de2-cusando una base, por ejemplo, hidróxido de potasio (KOH), en un disolvente, por ejemplo, etanol, a una temperatura elevada produce ácido carboxílico2-d.La esterificación de2-dcon yoduro de metilo usando una base, por ejemplo, carbonato de potasio (K<2>CO<3>) o carbonato de cesio (Cs<2>CO<3>), en un disolvente, por ejemplo, N,N-dimetilformamida (DMF), proporciona2-e.La acilación del producto intermedio2-f con 2-eusando una base fuerte, por ejemplo, n-butil-litio (n-BuLi), en un disolvente, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF), proporciona2-g.La adición nucleófila de amina2-ha cloruro de arilo2-gusando una base, por ejemplo, N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), y opcionalmente en un disolvente, por ejemplo, N,N-dimetilformamida (DMF), proporciona el Compuesto A.

Una mezcla de enantiómeros, diastereómeros, isómeroscis/transresultantes del proceso descrito anteriormente puede separarse en sus componentes individuales mediante la técnica de la sal quiral, cromatografía usando fase normal, fase inversa o columna quiral, dependiendo de la naturaleza de la separación.

Los métodos para preparar la base libre de Compuesto A se describen en la Patente de los EE. UU. N.° 9.630.968 y el documento WO 2018/039310.

Ensayos biológicos

La presente solicitud proporciona métodos para evaluar las actividades biológicas de los compuestos de la solicitud. En un método, puede utilizarse un ensayo basado en la actividad enzimática. En un ensayo de actividad enzimática específico, la actividad enzimática es de una cinasa (por ejemplo, BTK). Como se usa en el presente documento, "cinasa" se refiere a enzimas que catalizan la transferencia del Y-fosfato del ATP al grupo hidroxilo en la cadena lateral de Ser/Thr o Tyr en proteínas y péptidos y está íntimamente implicada en el control de diferentes funciones celulares importantes, tales como la transducción de señales, la diferenciación y la proliferación. Preferentemente, la cinasa sometida a ensayo es una tirosina cinasa (por ejemplo, BTK).

Un cambio en la actividad enzimática provocado por los compuestos de la presente solicitud puede medirse en los ensayos divulgados. El cambio en la actividad enzimática puede estar caracterizado por el cambio en la extensión de la fosforilación de determinados sustratos. Como se usa en el presente documento, "fosforilación" se refiere a la adición de grupos fosfato a un sustrato, que incluye proteínas y moléculas orgánicas, y desempeña una función importante en la regulación de las actividades biológicas de las proteínas. Preferentemente, la fosforilación ensayada y medida implica la adición de grupos fosfato a los restos tirosina. El sustrato puede ser un péptido o proteína.

En algunos ensayos, se emplean reactivos inmunológicos, por ejemplo, anticuerpos y antígenos. Puede utilizarse fluorescencia en la medición de la actividad enzimática en algunos ensayos. En los ejemplos se describen métodos específicos para evaluar la actividad biológica de los compuestos divulgados.

Ensayo de actividad de la cinasa BTK

Se preparan el inhibidor de ensayo y los controles en un disolvente (es decir, DMSO) y se añaden a cada pocillo de una placa de reacción. Se diluye la BTK activa de longitud completa en tampón de ensayo y se añade a cada pocillo. Después de la preincubación, la reacción de cinasa se inicia mediante la adición de una mezcla de activación diluida en tampón de ensayo que contiene péptido PLCy2 biotinilado y ATP. Se incuban las placas y después se detienen las reacciones a oscuras mediante la adición de mezcla de parada/detección preparada en tampón de ensayo. Las placas de ensayo se incuban a oscuras y las placas se leen en un lector de placas.

Ensayo de la actividad de la cinasa BTK C481S

Se preparan el inhibidor de ensayo y los controles en un disolvente (es decir, DMSO) a la concentración final deseada, y se añaden a cada pocillo de una placa de reacción. Se diluye BTKC481S de longitud completa en tampón de ensayo y se añade a cada pocillo en un volumen. Después de la preincubación, la reacción de la cinasa se inicia mediante la adición de una mezcla de activación diluida en tampón de ensayo que contiene péptido PLCy2 biotinilado y ATP. Las placas se incuban y después las reacciones se detienen a oscuras mediante la adición de una mezcla de parada/detección preparada en tampón de ensayo. Las placas de ensayo se incuban a oscuras y las placas se leen en un lector de placas.

Ensayo antiproliferación

Se determina la supervivencia celular mediante un ensayo de MTS. Resumiendo, se siembran células (es decir, células TMD<- 8>o células Rec-1) en una placa de 96 pocillos, se cultivan en medio de crecimiento completo y después se tratan con diferentes fármacos y combinaciones de fármacos. Se añade MTS/PMS y se incuba, seguido de la evaluación de la viabilidad celular usando el lector de microplacas. Los datos se normalizan con respecto a los controles no tratados y se analizan con Microsoft Excel.

Un experto en la materia puede dirigirse a textos generales de referencia para descripciones detalladas de las técnicas conocidas analizadas en el presente documento o técnicas equivalentes. Los textos incluyen Ausubelet al., Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley and Sons, Inc. (2005); Sambrooket al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual(3.a edición), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, Nueva York (2000); Coliganet al., Current Protocols in Immunology,John Wiley & Sons, N.Y.; Ennaet al., Current Protocols in Pharmacology,John Wiley & Sons, N.Y.; Finglet al., The Pharmacological Basis of Therapeutics(1975),Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania, 18.a edición (1990). Por supuesto, estos textos también pueden consultarse al realizar o usar un aspecto de la divulgación.

Métodos analíticos

Difracción de rayos X de polvo (XRPD)

El análisis de XRPD se realizó en un dispositivo PANalytical X'pert pro, barriendo las muestras entre 3° y 35° 2-theta (20). El material se comprimió con cuidado y se cargó en una placa de múltiples pocillos con una película de polímero Kapton o Mylar para soportar la muestra. Después, la placa de múltiples pocillos se colocó en el difractómetro y se analizó usando radiación Cu Ka (ai A = 1,54060 A, a<2>= 1,54443 A, p = 1,39225 A, relación a i:a<2>= 0,5) funcionando en modo de transmisión (tamaño de etapa 0,0130° 20) usando 40 kV, ajustes del generador de 40 mA.

Difracción de rayos X de polvo a temperatura variable (VT-XRPD)

El análisis de VT-XRPD realizó en un difractómetro Philips X'Pert Pro Multipurpose. Las muestras se barrieron entre 4 y 35,99<° 2 0>usando radiación Cu K (a<1>A = 1,54060 A; a<2>= 1,54443 A; p = 1,39225 A; relación al:a<2>= 0,5) funcionando en geometría Bragg-Brentano (tamaño de etapa 0,008 °20) usando configuraciones de generador de 40 kV/40 mA. Las mediciones se realizaron en cada etapa del perfil de temperatura: barrido inicial a 30 °C, 150 °C, 200 °C, 210 °C, 230 °C y 30 °C, barrido final.

Microscopía de luz polarizada (PLM)

La presencia de cristalinidad (birrefringencia) se determinó usando un microscopio polarizador Olympus BX50, equipado con una cámara Motic y un software de captura de imágenes (Motic Images Plus 2.0). Todas las imágenes se registraron usando el objetivo 20X, a menos que se especifique otra cosa.

Análisis termogravimétrico/térmico diferencial (TG/DTA)

Se pesaron aproximadamente 5-10 mg de material en un recipiente de aluminio abierto, se cargaron en un analizador termogravimétrico/diferencial térmico simultáneo (TG/DTA) y se mantuvieron a temperatura ambiente. Después, la muestra se calentó a una velocidad de 10 °C/min desde 20 °C hasta 300 °C, tiempo durante el cual se registró el cambio del peso de la muestra junto con cualquier acontecimiento térmico diferencial (DTA). Se usó nitrógeno como gas de purga, a un caudal de 300 cm<3>/min.

Calorimetría diferencial de barrido (DSC)

Se pesaron aproximadamente 1-5 mg de material en una bandeja de DSC de aluminio y se selló de forma no hermética con una tapa de aluminio perforada. Después, la bandeja con la muestra se cargó en un dispositivo Seiko DSC6200 (equipado con un enfriador) se enfrió y se mantuvo a 20 °C. Una vez que se obtuvo una respuesta de flujo de calor estable, la muestra y la referencia se calentaron a 240 °C, 250 °C, 260 °C o 270 °C a una velocidad de barrido de 10 °C/min y se controló la respuesta de flujo de calor resultante. Se usó nitrógeno como gas de purga, a un caudal de 50 cm<3>/min.

Como alternativa, se pesaron aproximadamente 1-5 mg de material en una bandeja de DSC de aluminio y esta se selló de forma no hermética con una tapa de aluminio. Después, el recipiente de muestras se cargó en un calorímetro diferencial de barrido TA Instruments Discovery DSC 2500 equipado con un enfriador RC90. La muestra y la referencia se calentaron a 240 °C a una velocidad de barrido de 10 °C/min y se controló la respuesta de flujo de calor resultante. La muestra se volvió a enfriar a 20 °C y, después, se recalentó de nuevo a 240 °C, todo ello a 10 °C/min. Se usó nitrógeno como el gas de purga, a un caudal de 50 cm<3>/min.

Termogravimétrico/Calorimetría diferencial de barrido (TG/DSC)

Como alternativa, se añadieron aproximadamente 5-10 mg de material en un recipiente de aluminio abierto previamente tarado y se cargaron en un DSC auto-simultáneo Discovery SDT 650 de TA Instruments y se mantuvieron a temperatura ambiente. Después, la muestra se calentó a una velocidad de 10 °C/min desde 30 °C hasta 300 °C, tiempo durante el cual se registró el cambio del peso de la muestra junto con la respuesta de flujo de calor (DSC). Se usó nitrógeno como el gas de purga, a un caudal de 300 cm<3>/min.

Valoración coulométrica de Karl Fischer (KF)

Se pesaron con precisión aproximadamente 10-30 mg de material sólido en un vial. Después, el sólido se introdujo manualmente en la célula de valoración de un Valorador Compacto Mettler Toledo C30. Después de añadir el sólido, el vial se pesó y se introdujo el peso del sólido añadido en el instrumento. La valoración se inició una vez que la muestra se había disuelto totalmente en la celda. El instrumento calculó automáticamente el contenido de agua en porcentaje e imprimió los datos.

Espectroscopía infrarroja (IR)

La espectroscopia de infrarrojos (IR) se realizó en un espectrómetro ALPHA P de Bruker. Se colocó suficiente material en el centro de la placa del espectrómetro y los espectros se obtuvieron usando los siguientes parámetros: Resolución: 4 cm'1; Tiempo de barrido en segundo plano: 16 barridos; Tiempo de barrido de la muestra: 16 barridos; Recopilación de datos: de 4000 a 400 cirr1; Espectro de resultados: Transmitancia; Software: OPUS versión<6>.

Resonancia magnética nuclear (RMN) 1H

Los experimentos de resonancia magnética nuclear (RMN) se realizaron en un espectrómetro Bruker A VIIIHD equipado con una criosonda DCH que funcionaba a 500,12 MHz para los protones. Los experimentos se realizaron en DMSO deuterado y cada muestra se preparó a una concentración de aprox. 10 mM.

Sorción dinámica de vapor (DVS)

Se colocaron aproximadamente 10-20 mg de muestra en un plato de balanza de malla para sorción de vapor y se cargaron en una balanza de sorción dinámica de vapor DVS-1 de Surface Measurement Systems. La muestra se sometió a un perfil de rampa del 40-90 % de humedad relativa (HR) en incrementos del 10 %, manteniendo la muestra en cada etapa hasta alcanzar un peso estable (99,5 % de finalización de la etapa). Una vez completado el ciclo de sorción, la muestra se secó usando el mismo procedimiento hasta una HR del 0 % y después se efectuó un segundo ciclo de sorción nuevamente a una HR del 40 %. Se efectuaron dos ciclos. Se representó la variación de peso durante los ciclos de sorción/desorción, lo que permitió determinar la naturaleza higroscópica de la muestra. Después, puede realizarse un análisis de XRPD sobre cualquier sólido retenido.

Sorción gravimétrica de vapor (GVS)

Se colocaron aproximadamente 10-20 mg de muestra en un plato de balanza de malla para sorción de vapor y se cargaron en una balanza del analizador de sorción de humedad IGASorp de Hiden Analytical. La muestra se sometió a un perfil de rampa del 40-90 % de humedad relativa (HR) en incrementos del 10 %, manteniendo la muestra en cada etapa hasta alcanzar un peso estable (98 % de finalización de la etapa). Una vez completado el ciclo de sorción, la muestra se secó usando el mismo procedimiento hasta una HR del 0%y por último se llevó nuevamente al punto inicial de una HR del 40 %. Se efectuaron dos ciclos. Se representó la variación de peso durante los ciclos de sorción/desorción, lo que permitió determinar la naturaleza higroscópica de la muestra.

Cromatografía líquida de alta resolución-detección ultravioleta (HPLC-UV)

Las muestras se diluyeron en metanol y después se analizaron usando las siguientes condiciones experimentales: Columna: Waters Sunfire C18, 4,6 x 150 mm, 3,5 pm; Temperatura de la columna: 40 °C; Temperatura del automuestreador: 25 °C; Longitud de onda UV: 275 nm; Volumen de inyección: 5 pl; Caudal: 1,4 ml/min; Fase móvil A: TFA al 0,1 % en H2O; Fase móvil B: TFA al 0,1 % en acetonitrilo; Diluyente: Metanol.

Programa de gradiente:

Composiciones farmacéuticas

La presente solicitud también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la presente solicitud (por ejemplo, formas sólidas, formas amorfas, formas cristalinas y polimorfos del Compuesto A) en combinación con al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.

Una "composición farmacéutica" es una formulación que contiene los compuestos de la presente solicitud en una forma adecuada para la administración a un sujeto. En una realización, la composición farmacéutica está a granel o en forma de dosificación unitaria. La forma farmacéutica unitaria es cualquiera de una diversidad de formas, incluyendo, por ejemplo, una cápsula, una bolsa IV, un comprimido, una sola bomba en un inhalador de aerosol o un vial. La cantidad de principio activo (por ejemplo, una formulación de uno o más de los compuestos divulgados) en una dosis unitaria de composición es una cantidad eficaz y varía de acuerdo con el tratamiento particular implicado. Un experto en la materia apreciará que, en ocasiones, es necesario realizar variaciones rutinarias de la dosis dependiendo de la edad y del estado del paciente. La dosis también dependerá de la vía de administración. Se contempla una variedad de vías, que incluyen oral, pulmonar, rectal, parenteral, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, inhalatoria, bucal, sublingual, intrapleural, intratecal, intranasal y similares. Las formas farmacéuticas para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de la presente divulgación incluyen polvos, pulverizaciones, pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhaladores. En una realización, el compuesto activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y con cualquier conservante, tampón o propulsor que se requiera.

Como se usa en el presente documento, la expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a esos compuestos, materiales, composiciones, vehículos y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acordes con una relación beneficio/riesgo razonable.

"Excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y ni biológicamente ni de otro modo indeseable, e incluye un excipiente que es aceptable para su uso veterinario así como para su uso farmacéutico humano. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones, incluye tanto un excipiente como más de uno de dichos excipientes.

Una composición farmacéutica de la solicitud se formula para que sea compatible con su vía de administración prevista. Los ejemplos de las vías de administración incluyen la administración parenteral, por ejemplo, intravenosa, intradérmica, subcutánea, oral (por ejemplo, inhalación), transdérmica (tópica) y transmucosa. Las soluciones o suspensiones utilizadas para la aplicación parenteral, intradérmica o subcutánea pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para inyección, solución salina, aceites no volátiles, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos, tales como alcohol bencílico o metil parabenos; antioxidantes, tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido etilendiaminotetraacético; tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad, tales como cloruro de sodio o dextrosa. El pH puede ajustarse con ácidos o bases, tales como ácido clorhídrico o hidróxido de sodio. La preparación parenteral puede estar contenida en ampollas, jeringuillas desechables o viales multidosis hechos de vidrio o plástico.

Un compuesto o composición farmacéutica de la solicitud puede administrarse a un sujeto en muchos de los métodos bien conocidos que se usan actualmente para el tratamiento quimioterápico. Por ejemplo, para el tratamiento de cánceres, puede inyectarse un compuesto de la solicitud directamente en los tumores, inyectar en el torrente sanguíneo o en las cavidades corporales, o tomarse por vía oral o aplicarse a través de la piel con parches. La dosis seleccionada debe ser suficiente para constituir un tratamiento eficaz, pero no tan alta como para provocar efectos secundarios inaceptables. El estado de la enfermedad (por ejemplo, cáncer, precáncer, y similares) y la salud del paciente preferentemente deben controlarse de cerca durante el tratamiento y por un período razonable después del tratamiento.

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad de un agente farmacéutico para tratar, mejorar o prevenir una enfermedad o afección identificada, o presentar un efecto terapéutico o inhibidor detectable. El efecto puede detectarse mediante cualquier método de ensayo conocido en la materia. La cantidad eficaz exacta para un sujeto dependerá del peso corporal del sujeto, del tamaño y de la salud; de la naturaleza y de la duración de la afección; y del agente terapéutico o combinación de agentes terapéuticos seleccionados para su administración. Las cantidades terapéuticamente eficaces para una situación dada pueden determinarse mediante una experimentación rutinaria que se encuentra dentro de la habilidad y el criterio del médico. En una realización, la enfermedad o el trastorno se selecciona de trastornos inmunitarios, cáncer, enfermedades cardiovasculares, infecciones víricas, inflamación, trastornos del metabolismo/de la función endocrina y trastornos neurológicos. En otra realización, la enfermedad o afección que se va a tratar es cáncer. En otra realización, la enfermedad o afección que se va a tratar es un trastorno de proliferación celular.

Para cualquier compuesto, la cantidad terapéuticamente eficaz puede estimarse inicialmente en ensayos de cultivo celular, por ejemplo, de células neoplásicas, o en modelos animales, generalmente ratas, ratones, conejos, perros o cerdos. El modelo animal también puede usarse para determinar el intervalo de concentración y la vía de administración apropiados. Después, dicha información puede usarse para determinar las dosis y las vías de administración útiles en seres humanos. La toxicidad y la eficacia terapéutica/profiláctica pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos convencionales en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, la DE<50>(la dosis terapéuticamente eficaz en el 50 % de la población) y la DL<50>(la dosis letal para el 50 % de la población). La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico, y puede expresarse como la relación, DL<50>/DE<50>. Se prefieren las composiciones farmacéuticas que presentan índices terapéuticos elevados. La dosificación puede variar dentro de este intervalo, dependiendo de la forma farmacéutica empleada, la sensibilidad del paciente y la vía de administración.

La dosificación y la administración se ajustan para proporcionar niveles suficientes del agente o agentes activos o para mantener el efecto deseado. Los factores que pueden tenerse en cuenta incluyen la gravedad de la patología, la salud general del sujeto, la edad, el peso y el sexo del sujeto, la dieta, el momento y la frecuencia de administración, la combinación o combinaciones de fármacos, las sensibilidades de reacción y la tolerancia/respuesta a la terapia. Las composiciones farmacéuticas de acción prolongada pueden administrarse cada 3 a 4 días, cada semana, o una vez cada dos semanas, dependiendo de la semivida y de la tasa de eliminación de la formulación en particular.

Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos activos de la presente solicitud pueden fabricarse de una manera que es generalmente conocida, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezcla, disolución, granulación, preparación de grageas, levigación, emulsionado, encapsulación, atrapamiento o procesos de liofilización. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse de manera convencional usando uno o más portadores farmacéuticamente aceptables que comprenden excipientes y/o adyuvantes que facilitan el procesamiento del compuesto activo en preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente. Por supuesto, la formulación apropiada depende de la vía de administración seleccionada.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles (cuando son hidrosolubles) y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. Para la administración intravenosa, los portadores adecuados incluyen solución salina fisiológica, agua bacteriostática, Cremophor EL<™>(BASF, Parsippan, N.J.) o solución salina tamponada con fosfato (PBS). En todos los casos, la composición ha de ser estéril y debe ser fluida hasta el punto de que pueda inyectarse fácilmente. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y ha de preservarse frente a la acción contaminante de microorganismos, tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un disolvente o un medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido, y similares) y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de una dispersión y mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos puede lograrse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes tales como manitol, sorbitol y cloruro de sodio en la composición. La absorción prolongada de la composición inyectable puede lograrse incluyendo en la composición un agente que retrase la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.

Las soluciones inyectables estériles pueden prepararse mediante la incorporación del principio activo en la cantidad requerida en un disolvente adecuado con uno o una combinación de los ingredientes enumerados anteriormente, según sea necesario, seguido de esterilización por filtración. Generalmente, se preparan dispersiones mediante la incorporación del compuesto activo en un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los otros ingredientes necesarios de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación son secado al vacío y liofilización, que proporcionan un polvo del principio activo más cualquier ingrediente adicional deseado a partir de una solución de los mismos previamente esterilizada por filtración.

Las composiciones orales generalmente incluyen un diluyente inerte o un portador comestible farmacéuticamente aceptable. Pueden encerrarse en cápsulas de gelatina o compactarse en comprimidos. Para el fin de la administración terapéutica oral, el compuesto activo puede incorporarse con excipientes y usarse en forma de comprimidos, trociscos o cápsulas. Las composiciones orales también pueden prepararse usando un vehículo líquido para su uso como enjuague bucal, en donde el compuesto en el vehículo líquido se aplica por vía oral y se usa como enjuague, y se expectora o ingiere. Pueden incluirse como parte de la composición agentes aglutinantes y/o materiales adyuvantes farmacéuticamente compatibles. Los comprimidos, píldoras, cápsulas, trociscos y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente disgregante, tal como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio o Sterotes; un emoliente, tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente saporífero, tal como menta, salicilato de metilo o aroma de naranja.

Para la administración por inhalación, el compuesto se suministra en forma de una pulverización en aerosol desde un recipiente o dispensador presurizado, que contiene un propulsor adecuado, por ejemplo, un gas, tal como dióxido de carbono, o un nebulizador.

La administración sistémica también puede ser por medios transmucosos o transdérmicos. Para la administración transmucosa o transdérmica, en la formulación se usan penetrantes apropiados para la barrera a permear. Dichos penetrantes se conocen generalmente en la técnica, e incluyen, por ejemplo, para la administración transmucosa, detergentes, sales biliares y derivados del ácido fusídico. La administración transmucosa puede realizarse mediante el uso de pulverizaciones nasales o supositorios. Para la administración transdérmica, los compuestos activos se formulan en pomadas, bálsamos, geles o cremas, como se conoce generalmente en la técnica.

Los compuestos activos se pueden preparar con portadores farmacéuticamente aceptables que protegerán al compuesto contra la rápida eliminación del cuerpo, tal como una formulación de liberación controlada, incluyendo implantes y sistemas de suministro microencapsulados. Pueden usarse polímeros biodegradables, biocompatibles, tales como acetato de etilenvinilo, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres y ácido poliláctico. Los métodos para la preparación de dichas formulaciones serán evidentes para los expertos en la materia. Los materiales también pueden adquirirse en el mercado de Alza Corporation y Nova Pharmaceuticals, Inc. También pueden usarse suspensiones liposómicas (que incluyen liposomas dirigidos a células infectadas con anticuerpos monoclonales contra antígenos víricos) como portadores farmacéuticamente aceptables. Estos pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos para los expertos en la materia, por ejemplo, como se describe en la patente de Estados Unidos n.° 4.522.811.

Es especialmente ventajoso formular las composiciones orales o parenterales en forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de la dosis. Como se usa en el presente documento, la forma farmacéutica unitaria se refiere a unidades físicamente individuales adecuadas como dosis unitarias para el sujeto a tratar; conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de compuesto activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico necesario. La memoria descriptiva de las formas farmacéuticas unitarias de la solicitud está dictada y depende directamente de las características únicas del compuesto activo y del efecto terapéutico particular que se desee lograr.

En aplicaciones terapéuticas, las dosis de las composiciones farmacéuticas utilizadas de acuerdo con la solicitud varían según el agente, la edad, el peso y la condición clínica del paciente receptor, así como la experiencia y el juicio del profesional sanitario o el médico que administre la terapia, entre otros factores que afectan a la dosificación seleccionada. Generalmente, la dosis debe ser suficiente para provocar una desaceleración y preferentemente una regresión, del crecimiento de los tumores y también para provocar preferentemente la regresión completa del cáncer. Las dosis pueden variar de aproximadamente 0,01 mg/kg por día a aproximadamente 5000 mg/kg por día. Una cantidad eficaz de un agente farmacéutico es aquella que proporciona una mejora objetivamente identificable según lo observado por el médico u otro observador cualificado. Por ejemplo, la regresión de un tumor en un paciente puede medirse en relación con el diámetro de un tumor. La disminución del diámetro de un tumor indica regresión. La no reaparición de los tumores después de haber suspendido el tratamiento también indica regresión. Como se usa en el presente documento, la expresión "manera de dosificación eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto activo para producir el efecto biológico deseado en un sujeto o una célula.

Las composiciones farmacéuticas pueden incluirse en un recipiente, paquete o dispensador junto con las instrucciones para su administración.

Métodos de tratamiento

La presente solicitud proporciona métodos para el tratamiento de un trastorno proliferativo celular en un sujeto que lo necesite administrando al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la misma (es decir, formas sólidas, formas amorfas, formas cristalinas o polimorfos). La presente solicitud también proporciona métodos de protección contra un trastorno proliferativo celular en un sujeto que lo necesite administrando al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la misma (por ejemplo, formas sólidas, formas amorfas, formas cristalinas o polimorfos). El trastorno proliferativo celular puede ser un cáncer o una afección precancerosa. La presente solicitud proporciona además el uso de uno o más compuestos de la presente solicitud para la preparación de un medicamento útil para el tratamiento o la prevención de un trastorno proliferativo celular.

Como se usa en el presente documento, un "sujeto que lo necesite" es un sujeto que tiene un trastorno de proliferación celular o un sujeto que tiene un mayor riesgo de desarrollar un trastorno de proliferación celular con respecto a la población en general. Un sujeto que lo necesite puede tener una afección precancerosa. Preferentemente, un sujeto que lo necesite tiene cáncer. Un "sujeto" incluye un mamífero. El sujeto puede ser cualquier mamífero, por ejemplo, un ser humano, primate, ave, ratón, rata, ave de corral, perro, gato, vaca, caballo, cabra, camello, oveja o un cerdo. Preferentemente, el mamífero es un ser humano.

Como se usa en el presente documento, la expresión "trastorno de proliferación celular" se refiere a afecciones en las que el crecimiento no regulado o anormal, o ambos, de las células puede conducir al desarrollo de una afección o enfermedad no deseada, que puede o no ser cancerosa. Los trastornos proliferativos celulares de ejemplo abarcan una diversidad de afecciones en donde la división celular se desregula. El trastorno de proliferación celular a modo de ejemplo incluye, pero sin limitación, neoplasias, tumores benignos, tumores malignos, tumores precancerosos, tumoresin situ,tumores encapsulados, tumores metastásicos, tumores líquidos, tumores sólidos, tumores inmunitarios, tumores hemáticos, cánceres, carcinomas, leucemias, linfomas, sarcomas y células de división rápida. La expresión "célula de división rápida", como se usa en el presente documento, se define como cualquier célula que se divide a una velocidad que supera o es mayor de lo que se espera u observa entre las células adyacentes o yuxtapuestas dentro del mismo tejido.

Un trastorno de proliferación celular incluye un precáncer o una afección precancerosa. Un trastorno de proliferación celular incluye el cáncer. Preferentemente, los métodos proporcionados en el presente documento se usan para tratar o aliviar un síntoma de cáncer.

El término "cáncer" incluye tumores sólidos, así como, tumores y/o neoplasias hemáticas. Una "célula de precáncer" o "célula precancerosa" es una célula que manifiesta un trastorno de proliferación celular que es un precáncer o una afección precancerosa. Una "célula de cáncer" o "célula cancerosa" es una célula que manifiesta un trastorno de proliferación celular que es un cáncer.

Las afecciones o trastornos no cancerosos a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, artritis reumatoide; inflamación; enfermedad autoinmunitaria; afecciones linfoproliferativas; acromegalia; espondilitis reumatoide; artrosis; gota, otras afecciones artríticas; septicemia; choque séptico; choque endotóxico; sepsis gramnegativa; síndrome de choque tóxico; asma; síndrome de dificultad respiratoria del adulto; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; inflamación pulmonar crónica; enfermedad inflamatoria intestinal; enfermedad de Crohn; psoriasis; eccema; colitis ulcerosa; fibrosis pancreática; fibrosis hepática; enfermedad renal aguda y crónica; síndrome del intestino irritable; piresis; reestenosis; malaria cerebral; ictus y lesión isquémica; traumatismo neural; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Huntington; enfermedad de Parkinson; dolor agudo y crónico; rinitis alérgica; conjuntivitis alérgica; insuficiencia cardíaca crónica; síndrome coronario agudo; caquexia; malaria; lepra; leishmaniosis; enfermedad de Lyme; síndrome de Reiter; sinovitis aguda; degeneración muscular, bursitis; tendinitis; tenosinovitis; síndrome del disco intervertebral herniado, roto o prolapsado; osteopetrosis; trombosis; reestenosis; silicosis; sarcosis pulmonar; enfermedades de reabsorción ósea, tales como osteoporosis; reacción de injerto contra hospedador; esclerosis múltiple; lupus; fibromialgia; SIDA y otras enfermedades víricas tales como herpes zoster, herpes simple I o II, virus de la gripe y citomegalovirus; y diabetes mellitus.

Los cánceres a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, carcinoma corticosuprarrenal, cánceres relacionados con el SIDA, linfoma relacionado con SIDA, cáncer de ano, cáncer anorrectal, cáncer del canal anal, cáncer de apéndice, astrocitoma cerebeloso infantil, astrocitoma cerebral infantil, carcinoma de células basales, cáncer de piel (no melanoma), cáncer biliar, cáncer del conducto biliar extrahepático, cáncer del conducto biliar intrahepático, cáncer de vejiga, cáncer de vejiga urinaria, cáncer óseo y articular, osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno, cáncer de cerebro, tumor cerebral, glioma del tronco encefálico, astrocitoma cerebeloso, astrocitoma cerebral/glioma maligno, ependimoma, meduloblastoma, tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, glioma de la vía óptica e hipotalámico, cáncer de mama, adenomas bronquiales/carcinoides, tumor carcinoide, gastrointestinal, cáncer del sistema nervioso, linfoma del sistema nervioso, cáncer del sistema nervioso central, linfoma del sistema nervioso central, cáncer de cuello del útero, cánceres en la infancia, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, trastornos crónicos mieloproliferativos, cáncer de colon, cáncer colorrectal, linfoma cutáneo de linfocitos T, neoplasia linfoide, micosis fungoide, síndrome de Sézary, cáncer de endometrio, cáncer de esófago, tumor de células germinales extracraneales, tumor de células germinales extragonadales, cáncer del conducto biliar extrahepático, cáncer de ojo, melanoma intraocular, retinoblastoma, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico (estómago), tumor carcinoide gastrointestinal, tumor del estroma gastrointestinal (GIST, por sus siglas en inglés), tumor de células germinales, tumor de células germinales ováricas, glioma tumoral trofoblástico gestacional, cáncer de cabeza y cuello, cáncer hepatocelular (hígado), linfoma de Hodgkin, cáncer hipofaríngeo, melanoma intraocular, cáncer ocular, tumores de células de los islotes (páncreas endocrino), sarcoma de Kaposi, cáncer de riñón, cáncer renal, cáncer de riñón, cáncer de laringe, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, tricoleucemia, cáncer de labios y de la cavidad oral, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de pulmón microcítico, linfoma relacionado con SIDA, linfoma no Hodgkin, linfoma primario del sistema nervioso central, macroglobulinemia de Waldenstram, meduloblastoma, melanoma, melanoma intraocular (ojo), carcinoma de células de Merkel, mesotelioma maligno, mesotelioma, cáncer de cuello escamoso metastásico, cáncer de boca, cáncer de lengua, síndrome múltiple de neoplasia endocrina, micosis fungoide, síndromes mielodisplásicos, enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas, leucemia mielógena crónica, leucemia mieloide aguda, mieloma múltiple, trastornos crónicos mieloproliferativos, cáncer nasofaríngeo, neuroblastoma, cáncer oral, cáncer de la cavidad oral, cáncer orofaríngeo, cáncer de ovario, cáncer epitelial de ovario, tumor ovárico de bajo potencial maligno, cáncer de páncreas, cáncer pancreático de células de los islotes, cáncer del seno paranasal y de la cavidad nasal, cáncer paratiroideo, cáncer de pene, cáncer faríngeo, feocromocitoma, pineoblastoma y tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, tumor de la pituitaria, neoplasia de células plasmáticas/mieloma múltiple, blastoma pleuropulmonar, cáncer de próstata, cáncer de recto, pelvis renal y uréter, cáncer de células transicionales, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer de glándulas salivales, familia de tumores de sarcoma de Ewing, sarcoma de Kaposi, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de útero, sarcoma uterino, cáncer de piel (no melanoma), cáncer de piel (melanoma), carcinoma de piel de células de Merkel, cáncer de intestino delgado, sarcoma de tejidos blandos, carcinoma de células escamosas, cáncer de estómago (gástrico), tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, cáncer testicular, cáncer de garganta, timoma, timoma y carcinoma tímico, cáncer de tiroides, cáncer de células de transición de pelvis renal y de uréter y otros órganos urinarios, tumor trofoblástico gestacional, cáncer de uretra, cáncer de endometrio uterino, sarcoma uterino, sarcoma del cuerpo uterino, cáncer de vagina, cáncer de la vulva y tumor de Wilm.

Los cánceres de ejemplo se seleccionan de cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de cuello del útero, cáncer de próstata, cáncer de testículos, cáncer del tracto genitourinario, cáncer de esófago, cáncer de laringe, glioblastoma, neuroblastoma, cáncer de estómago, cáncer de piel, queratoacantoma, cáncer de pulmón, carcinoma epidermoide, carcinoma macrocítico, cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), carcinoma microcítico, adenocarcinoma de pulmón, cáncer de huesos, cáncer de colon, adenoma, cáncer de páncreas, adenocarcinoma, carcinoma folicular, carcinoma indiferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, trastornos mieloides, linfoma, cáncer de células pilosas, cavidad bucal, nasofaríngeo, faringe, labio, lengua, boca, intestino delgado, colon-recto, intestino grueso, recto, cerebro y sistema nervioso central, bronquio, tiroides, hígado, conducto biliar intrahepático, gástrico, endometrio, riñón, pelvis renal, vejiga urinaria, cuerpo uterino o útero, glioma/glioblastoma, leucemia de Hodgkin, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica, leucemia linfoide crónica (LLC), transformación de Richter, linfoma linfocítico de células pequeñas (LLP), linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), linfoma folicular (LF), linfoma de células del manto (LCM), linfoma primario del sistema nervioso central (SNC), linfoma secundario del sistema nervioso central (SNC), linfoma de la zona marginal (LZM), macroglobulinemia de Waldenstrom (MW), leucemia mieloide aguda (LMA), mieloma múltiple (MM), sarcoma pediátrico y tumores cerebrales pediátricos, leucemia mieloide, cavidad oral y faringe, linfoma no Hodgkin, linfoma no Hodgkin de células B, melanoma y adenoma de colon velloso.

Otros cánceres de ejemplo se seleccionan de leucemia linfocítica crónica (LLC), transformación de Richter, linfoma linfocítico de células pequeñas (LLP), linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), linfoma folicular (LF), linfoma de células del manto (LCM), linfoma primario del sistema nervioso central (SNC), linfoma secundario del sistema nervioso central (SNC), linfoma de la zona marginal (LZM), macroglobulinemia de Waldenstrom (MW), leucemia mieloide aguda (LMA), mieloma múltiple (MM), sarcoma pediátrico y tumores cerebrales pediátricos. En algunas realizaciones, el cáncer es una neoplasia maligna linfoide de linfocitos B. En algunas realizaciones, el cáncer se selecciona de CLL, transformación de Richter, LF y LDLBG.

En algunas realizaciones, el cáncer tiene una BTK mutante. En algunas realizaciones, el cáncer tiene una mutación BTK C481. En algunas realizaciones, el cáncer tiene una mutación BTK C481S. En algunas realizaciones, el cáncer es recidivante o refractario a al menos un tratamiento previo. En algunas realizaciones, el cáncer es recidivante o refractario a al menos una terapia con un inhibidor de BTK. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el cáncer es resistente a ibrutinib.

Otro aspecto de la solicitud se refiere a un método de tratamiento, prevención, inhibición o eliminación de una enfermedad o un trastorno asociado a la modulación de BTK (por ejemplo, la inhibición de BTK). El método comprende administrar a un paciente que lo necesite un tratamiento para enfermedades o trastornos asociados a la modulación de BTK una cantidad eficaz de los compuestos de la presente solicitud (por ejemplo, formas sólidas, formas amorfas, formas cristalinas o polimorfos) o una composición farmacéutica de los compuestos de la presente solicitud. En una realización, el trastorno mediado por la BTK se selecciona de trastornos inmunitarios, cáncer, enfermedades cardiovasculares, infecciones víricas, inflamación, trastornos del metabolismo/de la función endocrina y trastornos neurológicos. En algunas realizaciones, el método comprende además administrar un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador, un agente quimioterápico, un factor neurotrópico, un agente para tratar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar una enfermedad hepática, un agente antivírico, un agente para tratar trastornos sanguíneos, un agente para tratar la diabetes y un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia. En algunas realizaciones, la BTK es BTK de tipo silvestre. En otras realizaciones, la BTK es BTK mutante (por ejemplo BTK C481S mutante).

Otro aspecto de la solicitud se refiere a un método de tratamiento, prevenir, inhibición o eliminación de un trastorno de proliferación celular, el método comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente solicitud (por ejemplo, formas sólidas, formas amorfas, formas cristalinas o polimorfos) o una composición farmacéutica de los compuestos de la presente solicitud. En una realización, el trastorno proliferativo celular es un cáncer. En algunas realizaciones, el método comprende además administrar un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador, un agente quimioterápico, un factor neurotrópico, un agente para tratar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar una enfermedad hepática, un agente antivírico, un agente para tratar trastornos sanguíneos, un agente para tratar la diabetes y un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia.

Otro aspecto de la solicitud se refiere a un método de modulación de la BTK, el método comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente solicitud (por ejemplo, formas sólidas, formas amorfas, formas cristalinas o polimorfos) o una composición farmacéutica de los compuestos de la presente solicitud. En una realización, la modulación de la BTK es la inhibición de la BTK. En algunas realizaciones, la BTK es BTK de tipo silvestre. En otras realizaciones, la BTK es BTK mutante (por ejemplo BTK C481S mutante).

Otro aspecto de la solicitud se refiere a los compuestos de la presente solicitud (es decir, formas sólidas, formas amorfas, formas cristalinas o polimorfos), para usar en un método de tratamiento de un trastorno mediado por la BTK. En una realización, la enfermedad o el trastorno se selecciona de trastornos inmunitarios, cáncer, enfermedades cardiovasculares, infecciones víricas, inflamación, trastornos del metabolismo/de la función endocrina y trastornos neurológicos. En algunas realizaciones, el método comprende además administrar un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador, un agente quimioterápico, un factor neurotrópico, un agente para tratar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar una enfermedad hepática, un agente antivírico, un agente para tratar trastornos sanguíneos, un agente para tratar la diabetes y un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia. En algunas realizaciones, la BTK es BTK de tipo silvestre. En otras realizaciones, la BTK es BTK mutante (por ejemplo BTK C481S mutante).

En otro aspecto, la presente solicitud se refiere a una composición farmacéutica de los compuestos de la presente solicitud (es decir, formas sólidas, formas amorfas, formas cristalinas o polimorfos), para su uso en un método de tratamiento de un trastorno mediado por BTK En una realización, la enfermedad o el trastorno se selecciona de trastornos inmunitarios, cáncer, enfermedades cardiovasculares, infecciones víricas, inflamación, trastornos del metabolismo/de la función endocrina y trastornos neurológicos. En algunas realizaciones, el método comprende además administrar un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador, un agente quimioterápico, un factor neurotrópico, un agente para tratar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar una enfermedad hepática, un agente antivírico, un agente para tratar trastornos sanguíneos, un agente para tratar la diabetes y un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia. En algunas realizaciones, la BTK es BTK de tipo silvestre. En otras realizaciones, la BTK es BTK mutante (por ejemplo BTK C481S mutante).

Otro aspecto de la solicitud se refiere a los compuestos de la presente solicitud (es decir, formas sólidas, formas amorfas, formas cristalinas o polimorfos), para su uso en un método de tratamiento, prevenir, inhibición o eliminación de un trastorno de proliferación celular. En una realización, el trastorno proliferativo celular es un cáncer.

En otro aspecto, la presente solicitud se refiere a una composición farmacéutica de los compuestos de la presente solicitud (es decir, formas sólidas, formas amorfas, formas cristalinas o polimorfos), para su uso en un método de tratamiento, prevenir, inhibición o eliminación de un trastorno de proliferación celular. En una realización, el trastorno proliferativo celular es un cáncer.

Otro aspecto de la solicitud se refiere a los compuestos de la presente solicitud (es decir, formas sólidas, formas amorfas, formas cristalinas o polimorfos), para usar en la modulación de la BTK. En una realización, la modulación de la BTK es la inhibición de la BTK. En algunas realizaciones, la BTK es BTK de tipo silvestre. En otras realizaciones, la BTK es BTK mutante (por ejemplo BTK C481S mutante).

En otro aspecto, la presente solicitud se refiere a una composición farmacéutica de los compuestos de la presente solicitud (es decir, formas sólidas, formas amorfas, formas cristalinas o polimorfos), para usar en la modulación de la BTK. En una realización, la modulación de la BTK es la inhibición de la BTK. En algunas realizaciones, la BTK es BTK de tipo silvestre. En otras realizaciones, la BTK es BTK mutante (por ejemplo BTK C481S mutante).

Otro aspecto de la solicitud se refiere al uso de los compuestos de la presente solicitud (por ejemplo, formas sólidas, formas amorfas, formas cristalinas o polimorfos), en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad o un trastorno mediado por la BTK. En una realización, la enfermedad o el trastorno se selecciona de trastornos inmunitarios, cáncer, enfermedades cardiovasculares, infecciones víricas, inflamación, trastornos del metabolismo/de la función endocrina y trastornos neurológicos. En algunas realizaciones, el tratamiento comprende además administrar un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador, un agente quimioterápico, un factor neurotrópico, un agente para tratar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar una enfermedad hepática, un agente antivírico, un agente para tratar trastornos sanguíneos, un agente para tratar la diabetes y un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia. En algunas realizaciones, la BTK es BTK de tipo silvestre. En otras realizaciones, la BTK es BTK mutante (por ejemplo BTK C481S mutante).

En otro aspecto, la presente solicitud se refiere al uso de una composición farmacéutica de los compuestos de la presente solicitud (por ejemplo, formas sólidas, formas amorfas, formas cristalinas o polimorfos), en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad o un trastorno mediado por la BTK. En una realización, la enfermedad o el trastorno se selecciona de trastornos inmunitarios, cáncer, trastornos cardiovasculares, infecciones víricas, inflamación, trastornos del metabolismo/de la función endocrina y trastornos neurológicos. En algunas realizaciones, el tratamiento comprende además administrar un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador, un agente quimioterápico, un factor neurotrópico, un agente para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y un agente para el tratamiento de enfermedades hepáticas, un agente antivírico, un agente para tratar trastornos sanguíneos, un agente para tratar la diabetes y un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia. En algunas realizaciones, la BTK es BTK de tipo silvestre. En otras realizaciones, la BTK es BTK mutante (por ejemplo, BTK C481S).

Otro aspecto de la solicitud se refiere al uso de los compuestos de la presente solicitud (por ejemplo, formas sólidas, formas amorfas, formas cristalinas o polimorfos), , en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, prevenir, inhibición o eliminación de un trastorno de proliferación celular. En una realización, el trastorno proliferativo celular es un cáncer.

En otro aspecto, la presente solicitud se refiere al uso de una composición farmacéutica de los compuestos de la presente solicitud (por ejemplo, formas sólidas, formas amorfas, formas cristalinas o polimorfos), en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, prevenir, inhibición o eliminación de un trastorno de proliferación celular. En una realización, el trastorno proliferativo celular es un cáncer.

Otro aspecto de la solicitud se refiere al uso de los compuestos de la presente solicitud (por ejemplo, formas sólidas, formas amorfas, formas cristalinas o polimorfos), en la fabricación de un medicamento para modular la BTK. En una realización, la modulación de la BTK es la inhibición de la BTK. En algunas realizaciones, la BTK es BTK de tipo silvestre. En otras realizaciones, la BTK es BTK mutante (por ejemplo BTK C481S mutante).

En otro aspecto, la presente solicitud se refiere al uso de una composición farmacéutica de los compuestos de la presente solicitud (por ejemplo, formas sólidas, formas amorfas, formas cristalinas o polimorfos), en la fabricación de un medicamento para modular la BTK. En una realización, la modulación de la BTK es la inhibición de la BTK. En algunas realizaciones, la BTK es BTK de tipo silvestre. En otras realizaciones, la BTK es BTK mutante (por ejemplo BTK C481S mutante).

En algunas realizaciones de los métodos y usos que se describen en el presente documento, el cáncer se selecciona de cáncer de mama, ovario, cuello del útero, próstata, testículos, aparato genitourinario, esófago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, estómago, piel, queratoacantoma, pulmón, carcinoma epidermoide, carcinoma macrocítico, cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), carcinoma microcítico, adenocarcinoma de pulmón, hueso, colon, adenoma, páncreas, adenocarcinoma, tiroides, carcinoma folicular, carcinoma indiferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma hepático y vías biliares, carcinoma de riñón, pancreático, trastornos mieloides, linfoma, células pilosas, cavidad bucal, nasofaríngeo, faringe, labio, lengua, boca, intestino delgado, colonrecto, intestino grueso, recto, cerebro y sistema nervioso central, leucemia de Hodgkin, bronquio, tiroides, hígado y conducto biliar intrahepático, hepatocellular, gástrico, glioma/glioblastoma, endometrio, melanoma, riñón y pelvis renal, vejiga urinaria, cuerpo uterino, cuello uterino, mieloma múltiple, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica, leucemia linfoide crónica (LLC), leucemia mieloide, cavidad oral y faringe, linfoma no Hodgkin, melanoma y adenoma de colon velloso.

En cualquiera de las realizaciones de la solicitud, el cáncer puede ser cualquier cáncer de cualquier órgano, por ejemplo, un cáncer se selecciona del grupo que consiste en glioma, carcinoma de tiroides, carcinoma de mama, carcinoma de pulmón microcítico, carcinoma no microcítico, carcinoma gástrico, carcinoma de colon, carcinoma estromal gastrointestinal, carcinoma pancreático, carcinoma de las vías biliares, carcinoma del SNC, carcinoma de ovario, carcinoma de endometrio, carcinoma de próstata, carcinoma renal, linfoma anaplásico de células grandes, leucemia, mieloma múltiple, mesotelioma, y melanoma, y combinaciones de los mismos.

En algunas realizaciones de los métodos y usos que se describen en el presente documento, la enfermedad o el trastorno es un trastorno inmunitario. En una realización, el trastorno inmunitario es artritis reumatoide.

En algunas realizaciones de los métodos y usos que se describen en el presente documento, la enfermedad o el trastorno es una inflamación sistémica y local, artritis, inflamación relacionada con la inmunosupresión, rechazo de trasplante de órganos, alergias, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, dermatitis, asma, lupus eritematoso sistémico, Síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple, esclerodermia/esclerosis sistémica, púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), vasculitis por anticuerpos anti-citoplasma de neutrófilos (ANCA), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y psoriasis, y combinaciones de los mismos.

En una realización, los métodos de tratamiento de una enfermedad o un trastorno asociado a la modulación de la BTK, incluyendo, trastornos inmunitarios, cáncer, enfermedades cardiovasculares, infecciones víricas, inflamación, trastornos del metabolismo/de la función endocrina y trastornos neurológicos, comprenden administrar a un paciente que padece al menos una de dichas enfermedades o trastornos, los compuesto de la presente solicitud (por ejemplo, formas sólidas, formas amorfas, formas cristalinas o polimorfos).

El compuesto de la solicitud divulgado puede administrarse en cantidades eficaces para tratar o prevenir un trastorno y/o prevenir el desarrollo del mismo en sujetos.

El compuesto de la solicitud puede administrarse en cantidades terapéuticamente eficaces en una terapia de combinación con uno o más agentes terapéuticos (combinaciones farmacéuticas) o modalidades, por ejemplo, terapias no farmacológicas. Por ejemplo, pueden producirse efectos sinérgicos con otras sustancias antiproliferativos, antineoplásicas, inmunomoduladoras o antiinflamatorias. En algunas realizaciones, el compuesto de la presente solicitud (es decir, formas sólidas, formas amorfas, formas cristalinas o polimorfos) se administra en combinación con un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador, un agente quimioterápico, un factor neurotrópico, un agente para tratar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar una enfermedad hepática, un agente antivírico, un agente para tratar trastornos sanguíneos, un agente para tratar la diabetes y un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia. Cuando el compuesto de la solicitud se administre junto con otras terapias, las dosis de los compuestos administrados conjuntamente variarán, por supuesto, dependiendo del tipo de fármaco empleado conjuntamente, del fármaco específico utilizado, de las afecciones que se están tratando, etc.

La terapia de combinación incluye la administración del presente compuesto además en combinación con otros principios biológicamente activos (tales como, pero sin limitación, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador, un agente quimioterápico, un factor neurotrópico, un agente para tratar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar una enfermedad hepática, un agente antivírico, un agente para tratar trastornos sanguíneos, un agente para el tratamiento de la diabetes y un agente para el tratamiento de trastornos de inmunodeficiencia) y terapias no farmacológicas (tales como, pero sin limitación, tratamiento por cirugía o radioterapia). Por ejemplo, el compuesto de la solicitud puede usarse en combinación con otros compuestos farmacéuticamente activos, preferentemente compuestos que sean capaces de potenciar el efecto del compuesto de la solicitud. El compuesto de la solicitud puede administrarse simultáneamente (en forma de una única preparación o una preparación separada) o secuencialmente a la otra terapia farmacológica o modalidad de tratamiento. En general, una terapia combinada prevé la administración de dos o más fármacos durante un solo ciclo o curso de terapia.

Como se usa en el presente documento, "que trata" o "tratar" describe el tratamiento y cuidado de un paciente con el fin de combatir una enfermedad, afección o trastorno e incluye la administración de un compuesto de la presente solicitud para aliviar los síntomas o complicaciones de una enfermedad, afección o trastorno, o para eliminar la enfermedad, afección o trastorno.

Como se usa en el presente documento, "que previene" o "prevenir" describe la reducción o eliminación de la aparición de los síntomas o las complicaciones de la enfermedad, afección o trastorno.

Como se usa en el presente documento, el término "aliviar" pretende describir un proceso mediante el cual se reduce la gravedad de un signo o síntoma de un trastorno. Cabe destacar que, un signo o síntoma puede aliviarse sin ser eliminado. En una realización preferida, la administración de un compuesto de la presente solicitud conduce a la eliminación de un signo o síntoma, sin embargo, no se requiere la eliminación. Se espera que las dosis eficaces disminuyan la gravedad de un signo o síntoma. Por ejemplo, un signo o síntoma de un trastorno tal como cáncer, que puede aparecer en múltiples ubicaciones, se alivia si la gravedad del cáncer disminuye en al menos una de las múltiples ubicaciones.

Como se usa en el presente documento, el término "síntoma" se define como una indicación de enfermedad, dolencia, lesión o que algo no está bien en el cuerpo. Los síntomas se sienten o perciben por el individuo que experimenta el síntoma, pero pueden no percibirse con facilidad por los demás.

Como se usa en el presente documento, término "signo" también se define como una indicación de que algo no está bien en el cuerpo. Sin embargo, los signos se definen como las cosas que pueden ser vistas por un médico, una enfermera u otro profesional sanitario.

Todos los porcentajes y las relaciones utilizados en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, están en peso. Otras características y ventajas de la presente solicitud son evidentes a partir de los diferentes ejemplos. Los ejemplos proporcionados ilustran diferentes componentes y metodología útiles en la práctica de la presente solicitud. Los ejemplos no limitan la solicitud reivindicada. Basándose en la presente solicitud, el experto en la materia puede identificar y emplear otros componentes y metodología útiles para poner en práctica la presente solicitud.

Ejemplos

La solicitud se ilustra además mediante los siguientes ejemplos, que no deben interpretarse como limitantes de esta solicitud en ámbito o espíritu con respecto a los procedimientos específicos descritos en el presente documento. Debe entenderse que los ejemplos se proporcionan para ilustrar determinadas realizaciones y que no se pretende de este modo limitar el alcance de la solicitud. Debe entenderse adicionalmente que se puede haber recurrido a otras diversas realizaciones, modificaciones y equivalentes de las mismas que los expertos en la materia puedan inventar sin separarse del espíritu de la presente solicitud y/o el alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Ejemplo 1: Caracterización de la base libre de Compuesto A amorfo

La base libre de Compuesto A amorfo se caracterizó por análisis de XRPD, PLM, TG/DTA, DSC, DVS, RMN 1H y cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) con los siguientes resultados observados.

La XRPD mostró que el material era amorfo (Figura 1). La PLM mostró partículas vítreas sin birrefringencia (Figura 2A y Figura 2B). El<t>G<a>mostró una pérdida de peso del 1,3 % entre aprox. 25 °C y 190 °C, seguida de una pérdida del 0,5 % entre aprox. 200 °C y 270 °C (Figura 3). El DTA mostró un acontecimiento exotérmico con inicio a aprox. a 181 °C y pico a 189 °C, seguido de un acontecimiento endotérmico con inicio a aprox. a 226 °C y pico a 228 °C (Figura 3). El análisis de DSC mostró un acontecimiento exotérmico con inicio a aprox. a 179 °C y pico a 185 °C, seguido de un acontecimiento endotérmico con inicio a aprox. a 226 °C y pico a 229 °C (Figura 4). El análisis de DVS mostró que el Compuesto A amorfo era higroscópico, con una captación del 3,9 % a una humedad relativa (HR) del 90 % (Figura 5). El análisis de XRPD post-DVS mostró que el Compuesto A amorfo permanecía amorfo (Figura 6) después de la exposición a condiciones de humedad elevada. El espectro de RMN 1H (Figura 7) resultó ser coherente con la estructura química del Compuesto A. El % de pureza en el área de HPLC del Compuesto A amorfo fue del 98,7 %. Ejemplo 2: Preparación de los polimorfos de la solicitud

Los polimorfos de la presente solicitud se prepararon usando los disolventes enumerados en la Tabla 1.

Tabla 1: Disolvente para preparar los polimorfos de la solicitud

continuación

Ciclos de temperatura

Se prepararon suspensiones del Compuesto A amorfo en cada uno de los disolventes de la Tabla 1 usando aprox.

150 mg por vial y se añadieron 0,4, 3 o 5 ml del sistema de disolvente apropiado dependiendo de la solubilidad, y las mezclas resultantes se sometieron a ciclos de temperatura (entre 5 °C y 40 °C en ciclos de 2 horas) durante aprox. 72 horas. Se añadieron adicionalmente sólidos para formar suspensiones si el material se disolvía durante las primeras 1 hora y 5 horas. Después de los ciclos de temperatura, las soluciones saturadas y los sólidos residuales se obtuvieron por filtración (filtración centrífuga usando un filtro de nailon de 0,22 pm, adicionalmente usando un filtro de jeringa de PTFE de 0,45 pm si es necesario). Los experimentos realizados en ácido acético, DMF, DMSO y el NMP eran soluciones después de los ciclos de temperatura, por lo que no se filtraron. Después, las soluciones se dividieron en porciones para los experimentos de cribado adicionales. Los sólidos residuales restantes después del análisis de XRPD se dejaron secar a temperatura ambiente en los filtros de centrífuga durante aprox. 1 semana antes de realizar nuevos análisis.

Enfriamiento ultrarrápido

Se realizaron experimentos de enfriamiento colocando soluciones del material en cada uno de los disolventes de la Tabla 1 a aprox. 2 °C durante aprox. 4 días. Los experimentos que eran soluciones (todas las muestras excepto la muestra de tetrahidrofurano) después se trasladaron a -18 °C durante aprox. 9 días para obtener sólidos suficientes.

Adición de antidisolvente

Los experimentos de adición de antidisolvente se realizaron a temperatura ambiente (aprox. 22 °C) y 50 °C añadiendo antidisolvente a las soluciones, en cada uno de los disolventes de la Tabla 1, hasta que se observó precipitación o no pudo añadirse más antidisolvente a los viales de aprox. 2 ml. Las muestras se agitaron durante la adición de antidisolvente, que se añadió lentamente. Se usó metil terc-butil éter (t-BME) como antidisolvente para todos los experimentos, aparte de la solución de DMSO, donde se usó acetato de isobutilo.

Evaporación

Los experimentos de evaporación se realizaron dejando que las soluciones del material, en cada uno de los disolventes de la Tabla 1, se evaporasen en condiciones ambientales en viales abiertos. Después, se recuperó todo el material sólido producido y se analizó una vez evaporado el disolvente a sequedad.

Adición de antidisolvente usando heptano

Usando las muestras de los experimentos de enfriamiento ultrarrápido (se obtuvieron muy pocos sólidos en los experimentos de enfriamiento) se realizó una nueva adición de antidisolvente a temperatura ambiente usando heptano. Se añadió heptano a las soluciones a temperatura ambiente hasta que se observó precipitación o no se pudo añadir más antidisolvente a los viales. Las muestras se agitaron durante la adición de antidisolvente, que se añadió lentamente.

La Forma 1 se observó a partir de ciclos de temperatura en anisol, diclorometano, etanol, 2-etoxi-etanol, metanol, 2-metil THF, metil isobutil cetona, 1-propanol, 2-propanol, 2-propanol:agua (90:10 v/v), tolueno y agua, también a partir de enfriamiento ultrarrápido en 1-propanol, adición de antidisolvente a 50 °C en ácido acético, diclorometano, dimetilformamida, 1,4-dioxano y 2-etoxi etanol, a partir de adición de antidisolvente a temperatura ambiente en diclorometano, dimetilformamida, 2-etoxi etanol y tolueno, a partir de experimentos de evaporación con anisol, 1-butanol, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, etanol, 2-etoxietanol, metanol, 2-metil THF, metil isobutil cetona, 1-propanol, 2-propanol y tetrahidrofurano, o a partir de adición de antidisolvente usando heptano a partir de 2-metil THF.

La Forma 2 se observó a partir de ciclos de temperatura en acetona, acetato de etilo y metil etil cetona. También se observó la Forma 2 a partir de la adición de antidisolvente usando heptano en acetona y metil etil cetona.

La Forma 3 se observó en un cribado de solubilidad en acetato de etilo.

La Forma 4 se observó a partir de ciclos de temperatura en diisopropil éter (DIPE) y adición de antidisolvente heptano en diclorometano y metil isobutil cetona.

La Forma 5 se observó a partir de ciclos de temperatura en 1,4-dioxano y tetrahidrofurano y enfriamiento ultrarrápido en tetrahidrofurano.

La Forma 6 se observó como mezcla con la Forma 1 a partir de la adición de antidisolvente a 50 °C en N-metil-2-pirrolidona y como mezcla con la Forma 2 a partir de la evaporación en N-metil-2-pirrolidona.

La Forma 7 se observó a partir de evaporación en tetrahidrofurano (THF).

La Forma 9 se observó a partir de ciclos de temperatura en 2-metiM-propanol o a partir de la evaporación de una solución del Compuesto A en 2-metiM-propanol.

La Forma 10 se observó a partir de ciclos de temperatura en acetonitrilo:agua (95:5) o a partir de la evaporación de una solución del Compuesto A en acetonitrilo:agua (95:5).

La Forma 11 se observó a partir de ciclos de temperatura en metil etil cetona.

La Forma 12 se observó durante experimentos de XRPD a temperatura variable sobre la Forma 10 a 210 °C.

La Forma 1 de edisilato se observó a partir de ciclos de temperatura en acetona, diclorometano, metanol, 2-propanol:agua (90:10 v/v), metil etil cetona o tetrahidrofurano.

La Forma 1 de ciclamato se observó a partir de ciclos de temperatura en acetona, metil etil cetona o tetrahidrofurano. La Forma 2 de ciclamato se observó a partir de ciclos de temperatura en diclorometano.

La sal de ácido naftaleno sulfónico se observó a partir de ciclos de temperatura en acetona o metil etil cetona.

La Forma 1 bromhidrato se observó a partir de ciclos de temperatura en 2-metil tetrahidrofurano.

La Forma 2 bromhidrato se observó a partir de ciclos de temperatura en metil etil cetona.

La Forma 1 de besilato se observó a partir de ciclos de temperatura en acetona, acetato de etilo o metil etil cetona. La Forma 1 y la Forma 2 de clorhidrato se observaron a partir de ciclos de temperatura en acetato de etilo.

La Forma 1 de oxalato se observó a partir de ciclos de temperatura en acetona, diclorometano y acetato de etilo. La Forma 3 de oxalato se observó a partir de ciclos de temperatura en 2-propanol:agua (90:10 v/v) y tetrahidrofurano. La Forma 5 de oxalato se observó a partir del secado de la Forma 1 de oxalato al vacío.

La Forma 1 de maleato se observó a partir de ciclos de temperatura en acetato de etilo.

La Forma 1 y la Forma 3 de disulfonato de 1,5-naftaleno se observaron a partir de ciclos de temperatura en acetona y acetato de etilo.

La Forma 2 y la Forma 5 de disulfonato de 1,5-naftaleno se observaron a partir de ciclos de temperatura en 2-propanol:agua (90:10 v/v).

La Forma 4 de disulfonato de 1,5-naftaleno se observó a partir del secado de la Forma 2 al vacío.

La Forma 1 de fosfato se observó a partir de ciclos de temperatura en 2-propanol:agua (90:10 v/v) y acetona.

La Forma 2 y la Forma 3 de fosfato se observaron a partir de ciclos de temperatura en acetato de etilo.

También se observaron mezclas de formas, proporcionando los ciclos de temperatura en acetonitrilo una mezcla de Forma 1 y Forma 2. Se observaron mezclas de Forma 1 y Forma 4 a partir de ciclos de temperatura en 1-butanol, adición de antidisolvente a 50 °C en 2-propanol:agua (90:10 v/v) y adición de antidisolvente heptano en 2-etoxi etanol.

La Forma 5 se observó como una mezcla con la Forma 1 a partir de la adición de antidisolvente a 50 °C en 2-metil THF. Se observó una mezcla de la Forma 4 y la Forma 5 a partir de la adición de antidisolvente ambiental en 2-metil THF.

Ejemplo 3: Caracterización de los polimorfos de la solicitud

El análisis de PLM mostró partículas pequeñas ligeramente birrefringentes para la Forma 1 (Figura 21A y Figura 21B) y partículas birrefringentes similares a placas para la Forma 2. Se observaron partículas birrefringentes en forma de aguja para la Forma 4 (Figura 31A y Figura 31B) y la Forma 5 y partículas pequeñas birrefringentes para la Forma 7 (Figura 18A y Figura 18B). Se observaron partículas pequeñas birrefringentes de morfología poco definida para la Forma 10 (Figuras 76A y 76B). Se observaron partículas pequeñas sin morfología clara para la Forma 1 de edisilato (Figura 132). Se observaron partículas pequeñas birrefringentes para la Forma 1 de ciclamato (Figura 145). Se observaron partículas pequeñas en forma de bastón con aglomeración y birrefringencia para la Forma 1 de besilato (Figura 157). Se observaron partículas irregulares de diversos tamaños, pero algunos cristales en forma de bastón para la Forma 1 de besilato (Figura 188 y Figura 271). Se observaron partículas pequeñas en forma de bastón con aglomeración y birrefringencia para la Forma 1 de bromhidrato (Figura 170 y Figura 258). Se observaron partículas pequeñas e irregulares de diversos tamaños que presentaban birrefringencia para la de Forma 1 de bromhidrato (Figura 241). Se observaron partículas pequeñas e irregulares de hasta 50 pm de tamaño que presentaban birrefringencia para la Forma 2 de clorhidrato (Figura 183). Se observaron partículas pequeñas en forma de aguja que presentaban birrefringencia para la Forma 1 de oxalato (Figura 193). Se observaron partículas pequeñas en forma de aguja que presentaban birrefringencia para la Forma 3 de oxalato (Figura 197). Se observaron partículas pequeñas en forma de aguja que presentaban birrefringencia para la Forma 5 de oxalato (Figura 201). Se observaron partículas pequeñas en forma de aguja que presentaban birrefringencia para la Forma 1 de maleato (Figura 207). Se observaron partículas irregulares de diversos tamaños que presentaban birrefringencia para la Forma 1 y la Forma 3 de ácido 1,5-naftaleno disulfónico (Figura 213). Se observaron partículas irregulares de diversos tamaños que presentaban birrefringencia para la Forma 2 de ácido 1,5-naftaleno disulfónico (Figura 218). Se observaron partículas irregulares de diversos tamaños que presentaban birrefringencia para la Forma 4 de ácido 1,5-naftaleno disulfónico (Figura 221). Se observaron partículas pequeñas e irregulares de hasta 100 pm de tamaño que presentaban birrefringencia para la Forma 1 de fosfato (Figura 228 y Figura 245). Se observaron partículas pequeñas e irregulares de diversos tamaños que presentaban birrefringencia para la de Forma 2 de fosfato (Figura 234).

El TGA del material de Forma 1 aislado de ciclos de temperatura en 2-propanol mostró una pérdida de peso del 0,3 % entre aprox. 25 °C y 170 °C (Figura 11). El DTA (Figura 11) mostró 3 acontecimientos endotérmicos y un acontecimiento exotérmico entre aprox. 210 °C y 230 °C. Se observaron acontecimientos endotérmicos con inicio a aprox. 210 °C y pico a aprox. 211 °C, inicio a aprox. 213 °C y pico a aprox. 216 °C y pico a aprox. 228 °C. La exoterma observada tiene un pico a aprox. 221 °C. Por lo tanto, se confirma de nuevo que la Forma 1 es una forma anhidra.

El TGA del material de Forma 2 aislado a partir de ciclos de temperatura en acetona mostró una pérdida de peso del 0,1 % entre aprox. 25 °C y 90 °C, una pérdida del 5,4 % entre aprox. 90 °C y 150 °C, seguida de otra pérdida del 0,2 % entre 150 °C y 250 °C (Figura 12). Aproximadamente el 5,27 % corresponde a medio equivalente molar de acetona. El DTA (Figura 12) mostró 4 acontecimientos endotérmicos con inicios a aprox. 116 °C, 207 °C, 215 °C y 228 °C y picos a 122 °C, 211 °C, 217 °C y 230 °C. La Forma 2 es probablemente un solvato. La Forma 2 se obtuvo a partir de múltiples sistemas de disolventes, lo que indica el potencial de los solvatos isoestructurales, sin embargo, se necesitarían más análisis para confirmarlo.

El TGA del material de Forma 4 aislado de ciclos de temperatura en DIPE mostró una pérdida de peso del 0,7 % entre aprox. 25 °C y 230 °C (Figura 13). El DTA (figura 13) mostró 2 acontecimientos endotérmicos con inicios a aprox.

209 °C y 226 °C (picos a aprox. 212 °C y 228 °C) y un acontecimiento exotérmico con inicio a aprox. 215 °C y pico a aprox. 218 °C. Basándose en los datos térmicos, la Forma 4 aparece como una forma anhidra.

El TGA del material de Forma 5 aislado de ciclos de temperatura en THF mostró una pérdida de peso del 1,3 % entre aprox. 25 °C y 110 °C (Figura 14). El DTA (Figura 14) mostró un pequeño acontecimiento endotérmico con inicio a aprox. 94 °C (pico a aprox. 99 °C) y un acontecimiento endotérmico adicional con inicio a aprox. 226 °C y pico a aprox.

228 °C.

El TGA del material de Forma 5 aislado a partir de ciclos de temperatura en 1,4-dioxano, secado al vacío durante una noche a 40 °C, mostró una pérdida de peso del 0,1 % entre aprox. 25 °C y 70 °C y una pérdida del 2,4 % entre aprox.

70 °C y 140 °C (Figura 15 y Figura 16). El DTA (Figura 15 y Figura 16) mostró un pequeño acontecimiento exotérmico con inicio a aprox. 73 °C (pico a 74 °C) y 2 acontecimientos endotérmicos con inicios a aprox. 104 °C y 225 °C y picos a 110 °C y 228 °C.

El material de Forma 5 seco, aislado a partir de 1,4-dioxano, se calentó a aprox. 150 °C por TG/DTA que mostró una pérdida de peso del 2,2 % por TGA y después se analizó por XRPD que indicó que este material era una forma única - Forma 8 (Figura 10).

El TGA de la Forma 8 mostró una pérdida de peso del 0,1 % entre aprox. 25 °C y 200 °C y una pérdida del 0,1 % entre aprox. 200 °C y 300 °C (Figura 17). El DTA (Figura 17) mostró una única endoterma con inicio a aprox. 224 °C. Por lo tanto, la Forma 5 aparece como un material solvatado que puede desolvatarse a la Forma 8 anhidra tras calentarse.

El TGA de la Forma 7 a partir de la evaporación de THF mostró una pérdida de peso del 2,5 % entre aprox. 25 °C y 140 °C y una pérdida del 0,4 % entre aprox. 140 °C y 300 °C (Figura 19). El Dt A (Figura 19) mostró una endoterma con inicio a aprox. 225 °C. Se necesitarían más análisis del material de Forma 7 para asignar definitivamente la naturaleza de la Forma 7 y evaluar si la pérdida de peso del 2,5 % que se observa desde el principio del TGA se debe a algún disolvente/agua no unido o unido.

El TGA del material de Forma 9 aislado a partir de la suspensión de 2-metiM-propanol mostró una pérdida de peso del 9,8 % entre aprox. 50 °C y 160 °C (Figura 66). La DSC (Figura 66) mostró 2 acontecimientos endotérmicos entre aprox. 55 °C y 260 °C. Se observaron acontecimientos endotérmicos con inicio a aprox. 69 °C y pico a aprox. 96 °C, e inicio a aprox. 218 °C y pico a aprox. 223 °C.

El TGA del material de Forma 10 aislado a partir de la suspensión de acetonitrilo: agua (95:5) mostró pérdidas de peso del 0,9 % entre aprox. 70 °C y 150 °C, y del 1,9 % por encima de 150 °C (Figura 71). La DSC (Figura 71) mostró 3 acontecimientos endotérmicos a aproximadamente 106 °C, aproximadamente 206 °C y aproximadamente 213 °C.

El TGA del material de Forma 10 aislado a partir de la evaporación de acetonitrilo:agua (95:5) mostró pérdidas de peso del 0,5 % entre aprox. 70 °C y 150 °C, y del 1,7 % entre aprox. 150 °C y 300 °C (Figura 75). La DSC (Figura 75) mostró 2 acontecimientos endotérmicos con inicios a aproximadamente 195 °C y aproximadamente 230 °C (picos a aproximadamente 201 °C y aproximadamente 231 °C).

El TGA del material de Forma 11 aislado de metil etil cetona mostró una pérdida de peso de aproximadamente el 4,5% entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 165 °C (Figura 89). La DSC (Figura 89) mostró 3 acontecimientos endotérmicos a aprox. 112 °C, aprox. 197 °C y aprox. 221 °C (picos a aprox. 125 °C, aprox. 204 °C y aprox. 262 °C) medidos por calorimetría de barrido (DSC). En una realización, la Forma 11 se caracteriza por acontecimientos endotérmicos con picos a aproximadamente 125 °C, aproximadamente 204 °C y aproximadamente 262 °C.

El TGA del material de Forma 11 aislado de metil etil cetona mostró una pérdida de peso de aproximadamente el 7,2 % entre aproximadamente 100 °C y aproximadamente 150 °C, y una pérdida de peso de aproximadamente el 1,7% entre aproximadamente 150 °C y aproximadamente 300 °C (Figura 93). La DSC (Figura 93) mostró 4 acontecimientos endotérmicos a aprox. 119 °C, aprox. 195 °C, aprox. 210 °C y aprox. 224 °C (picos a aprox. 128 °C, aprox. 202 °C, aprox. 213 °C y aprox. 226 °C).

El TGA de la Forma 1 de edisilato recuperada de acetona mostró una pérdida de peso de aproximadamente el 0,5 % entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 70 °C (Figura 98). El DTA (Figura 93) mostró un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 229 °C (pico a aproximadamente 235 °C).

El TGA de la Forma 1 de ciclamato recuperada de acetona mostró una pérdida de peso de aproximadamente el 1,4 % entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 120 °C, y una pérdida de peso de aproximadamente el 2,4 % entre aproximadamente 140 °C y aproximadamente 260 °C (Figura 103). El DTA (Figura 103) mostró un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 220 °C (pico a aproximadamente 232 °C). El TGA de la Forma 2 de ciclamato recuperada de diclorometano mostró una pérdida de peso de aproximadamente el 1,4% entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 110 °C, y una pérdida de peso de aproximadamente el 1,8% entre aproximadamente 110 °C y aproximadamente 210 °C (Figura 108). El DTA (Figura 108) no mostró acontecimientos térmicos, con posibles acontecimientos térmicos a aproximadamente 145 °C y aproximadamente 177 °C.

El TGA de polimorfo de sal de ácido naftaleno-2-sulfónico recuperado de acetona mostró una pérdida de peso de aproximadamente el 4,1 % entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 150 °C, y una pérdida de peso de aproximadamente el 0,7 % entre aproximadamente 150 °C y aproximadamente 240 °C (Figura 113). El DTA (Figura 113) mostró acontecimientos endotérmicos con inicios a aproximadamente 108 °C, aproximadamente 139 °C, aproximadamente 173 °C y aproximadamente 244 °C (picos a aproximadamente 109 °C, aproximadamente 150 °C, aproximadamente 174 °C y aproximadamente 257 °C).

El TGA de la Forma 1 de bromhidrato recuperada de 2-metil tetrahidrofurano mostró una pérdida de peso de aproximadamente el 3,3 % entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 80 °C, y una pérdida de peso de aproximadamente el 0,8 % entre aproximadamente 140 °C y aproximadamente 200 °C (Figura 118). La DTA (Figura 118) mostró acontecimientos endotérmicos con inicios a aproximadamente 35 °C y aproximadamente 172 °C (picos a aproximadamente 47 °C y aproximadamente 186 °C).

El TGA de la Forma 1 de bromhidrato a partir de 2-metil tetrahidrofurano mostró una pérdida de peso de aproximadamente el 2,6% hasta 60 °C, una pérdida gradual de peso del 3,1 % de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 200 °C antes del secado. Se observó una pérdida de peso del 0,9 % después del secado al vacío a 40 °C durante 1 día. Se observó una pérdida de peso del 2 % por debajo de 60 °C después de 3 días de secado al vacío (Figura 238). El DTA (Figura 238) mostró un acontecimiento endotérmico con un pico a aproximadamente 59 °C.

El TGA de la Forma 2 de bromhidrato a partir de metil etil cetona mostró una pérdida de peso de aproximadamente el 0,2 % entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 160 °C, y una pérdida de peso de aproximadamente el 1,6 % entre aproximadamente 160 °C y aproximadamente 220 °C (Figura 123). El DTA (Figura 123) mostró un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 202 °C (pico a aproximadamente 211 °C).

El TGA de la Forma 1 de besilato a partir de acetato de etilo mostró una pérdida de peso de aproximadamente el 0,8 % entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 180 °C, y una ganancia de peso de aproximadamente el 0,1 % entre aproximadamente 180 °C y aproximadamente 210 °C (Figura 128). El DTA (Figura 128) mostró un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 180 °C (pico a aproximadamente 188 °C).

El TGA de la Forma 1 de besilato a partir de acetato de etilo mostró una pérdida de peso de aproximadamente el 0,4 % a aproximadamente 184 °C (Figura 187). El DTA (Figura 187) mostró un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 184 °C (pico a aproximadamente 193 °C).

El TGA de la Forma 2 de clorhidrato a partir de acetato de etilo mostró una pérdida de peso de aproximadamente el 9.3 % a aproximadamente 129 °C (Figura 182). Se observaron pérdidas de peso adicionales de aproximadamente el 1 % a aproximadamente 60 °C, del 4,5 % a 130 °C y del 1,3 % de aproximadamente 130 °C a aproximadamente 170 °C durante el secado al vacío. El DTA (Figura 182) mostró un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 129 °C (pico a aproximadamente 136 °C).

El TGA de la Forma 1 de oxalato mostró una pérdida de peso de aproximadamente el 20,8 % entre la temperatura ambiente y aproximadamente 230 °C (Figura 192). El DTA (Figura 192) mostró un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 157 °C (pico a aproximadamente 165 °C).

El TGA de la Forma 3 de oxalato a partir de 2-propoanol:agua (90:10 v/v) mostró una pérdida de peso de aproximadamente el 17 % entre la temperatura ambiente y aproximadamente 230 °C (Figura 195). El DTA (Figura 195) mostró varios acontecimientos endotérmicos con un inicio a aproximadamente 148 °C (pico a aproximadamente 157 °C).

El TGA de la Forma 5 de oxalato mostró una pérdida de peso de aproximadamente el 12 % a aproximadamente 159 °C (Figura 200). El DTA (Figura 200) mostró varios acontecimientos endotérmicos con un inicio a aproximadamente 159 °C.

El TGA de la Forma 1 de maleato a partir de acetato de etilo mostró una pérdida de peso de aproximadamente el 5,5% a aproximadamente 115-125 °C, aproximadamente el 4,5% a aproximadamente 125-180 °C y aproximadamente el 5,8% a aproximadamente 130-200 °C. El DTA mostró un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 159 °C (pico a aproximadamente 171 °C) o aproximadamente 166 °C (pico a aproximadamente 173 °C) (Figura 205 o Figura 206).

El análisis de TGA/DTA de la Forma 1 de disulfonato de 1,5-naftaleno a partir de acetato de etilo no mostró acontecimientos térmicos (Figura 212).

El TGA de la Forma 1 y la Forma 3 de ácido 1,5-naftaleno disulfónico a partir de acetato de etilo mostró una pérdida de peso continua desde la temperatura ambiente hasta la descomposición (Figura 211). El DTA (Figura 211) mostró un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 111 °C.

El TGA de la Forma 2 y la Forma 5 de ácido 1,5-naftaleno disulfónico a partir de 2-propanol:agua (90:10 v/v) mostró una pérdida de peso del 13,5 % por debajo de 100 °C (Figura 217). El DTA (Figura 217) mostró un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 219 °C (pico a aproximadamente 229 °C).

El TGA de la Forma 4 de ácido 1,5-naftaleno disulfónico mostró una pérdida de peso de aprox. el 0,6 % por debajo de 100 °C (Figura 220). El DTA (Figura 220) mostró un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 215 °C (pico a aproximadamente 231 °C).

El TGA de la Forma 1 de fosfato a partir de acetona mostró una pérdida de peso de aprox. el 2,9 % a aproximadamente 60-160 °C (Figura 225). Se observó una pérdida de peso del 1,7 % por debajo de aprox. 158 °C después de 3 días de secado al vacío. El DTA (Figura 225) mostró un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 157 158 °C (pico a aproximadamente 165 °C).

El TGA de la Forma 2 de fosfato a partir de acetato de etilo mostró una pérdida de peso de aprox. el 5,2 % por debajo de 150 °C (Figura 232). Se observó una pérdida de peso del 4,6 % por debajo de aprox. 158 °C después de 3 días de secado al vacío. El DTA (Figura 232) mostró un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 128 °C (pico a aproximadamente 134 °C).

El TGA de la Forma 1 de besilato a partir de acetato de etilo mostró una pérdida de peso de aproximadamente el 0,4 % a aproximadamente 184 °C (Figura 187). El DTA (Figura 187) mostró un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 184 °C (pico a aproximadamente 193 °C).

El TGA de la Forma 2 de clorhidrato a partir de acetato de etilo mostró una pérdida de peso de aproximadamente el 9.3 % a aproximadamente 129 °C (Figura 182). Se observaron pérdidas de peso adicionales de aproximadamente el 1 % a aproximadamente 60 °C, del 4,5 % a 130 °C y del 1,3 % de aproximadamente 130 °C a aproximadamente 170 °C durante el secado al vacío. El DTA (Figura 182) mostró un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 129 °C (pico a aproximadamente 136 °C).

El TGA de la Forma 1 de oxalato mostró una pérdida de peso de aproximadamente el 20,8%entre la temperatura ambiente y aproximadamente 230 °C (Figura 192). El DTA (Figura 192) mostró un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 157 °C (pico a aproximadamente 165 °C).

El TGA de la Forma 3 de oxalato a partir de 2-propoanol:agua (90:10 v/v) mostró una pérdida de peso de aproximadamente el 17 % entre la temperatura ambiente y aproximadamente 230 °C (Figura 195). El DTA (Figura 195) mostró varios acontecimientos endotérmicos con un inicio a aproximadamente 148 °C (pico a aproximadamente 157 °C).

El TGA de la Forma 5 de oxalato mostró una pérdida de peso de aproximadamente el 12 % a aproximadamente 159 °C (Figura 200). El DTA (Figura 200) mostró varios acontecimientos endotérmicos con un inicio a aproximadamente 159 °C.

El TGA de la Forma 1 de maleato a partir de acetato de etilo mostró una pérdida de peso de aproximadamente el 5,5% a aproximadamente 115-125 °C, aproximadamente el 4,5% a aproximadamente 125-180 °C y aproximadamente el 5,8% a aproximadamente 130-200 °C. El DTA mostró un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 159 °C (pico a aproximadamente 171 °C) o aproximadamente 166 °C (pico a aproximadamente 173 °C) (Figura 205 o Figura 206).

El análisis de TGA/DTA de la Forma 1 de disulfonato de 1,5-naftaleno a partir de acetato de etilo no mostró acontecimientos térmicos (Figura 212).

El TGA de la Forma 1 y la Forma 3 de ácido 1,5-naftaleno disulfónico a partir de acetato de etilo mostró una pérdida de peso continua desde la temperatura ambiente hasta la descomposición (Figura 211). El DTA (Figura 211) mostró un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 111 °C.

El TGA de la Forma 2 y la Forma 5 de ácido 1,5-naftaleno disulfónico a partir de 2-propanol:agua (90:10 v/v) mostró una pérdida de peso del 13,5 % por debajo de 100 °C (Figura 217). El DTA (Figura 217) mostró un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 219 °C (pico a aproximadamente 229 °C).

El TGA de la Forma 4 de ácido 1,5-naftaleno disulfónico mostró una pérdida de peso de aprox. el 0,6 % por debajo de 100 °C (Figura 220). El DTA (Figura 220) mostró un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 215 °C (pico a aproximadamente 231 °C).

El TGA de la Forma 1 de fosfato a partir de acetona mostró una pérdida de peso de aprox. el 2,9 % a aproximadamente 60-160 °C (Figura 225). Se observó una pérdida de peso del 1,7 % por debajo de aprox. 158 °C después de 3 días de secado al vacío. El DTA (Figura 225) mostró un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 157 158 °C (pico a aproximadamente 165 °C).

El TGA de la Forma 2 de fosfato a partir de acetato de etilo mostró una pérdida de peso de aprox. el 5,2 % por debajo de 150 °C (Figura 232). Se observó una pérdida de peso del 4,6 % por debajo de aprox. 158 °C después de 3 días de secado al vacío. El DTA (Figura 232) mostró un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 128 °C (pico a aproximadamente 134 °C).

Ejemplo 4: Preparación adicional de los polimorfos de la solicitud

La preparación de la Forma 1, la Forma 4 la Forma 8, la Forma 10, la Forma 11, la Forma 1 de edisilato, la Forma 1 de ciclamato, la Forma 1 de besilato, la Forma 2 de bromhidrato y la Forma 1 de fosfato se aumentaron a escala. Se observó que la Forma 1, la Forma 4, la Forma 8 y la Forma 11 eran anhidras y no higroscópicas, con % de purezas de área >98,8% observadas. Se observó que la Forma 10 era ligeramente higroscópica, con % de purezas de área > 95,9 % observadas. Se observó que la Forma 1 de edisilato tenía un % de área de impurezas > 97,9 %. Se observó que la Forma 1 de ciclamato tenía un % de área de impurezas > 42,6 %. Se observó que la Forma 1 de besilato tenía un % de área de impurezas > 97,5 % cuando se preparó a escala de 400 mg. Se observó que la Forma 1 de besilato tenía un % de área de impurezas > 91,1 % cuando se preparó a escala de 500 mg. Se observó que la Forma 1 de bromhidrato tenía un % de área de impurezas > 77,9 %. Se observó que la Forma 2 de bromhidrato tenía un % de área de impurezas > 98,1 %. Se observó que la Forma 1 de fosfato tenía un % de área de impurezas > 98,1 %.

Preparación y evaluación de la Forma 1

A aprox. 300 mg del Compuesto A amorfo, se le añadieron 10 ml de 2-propanol. La suspensión resultante se sometió a ciclos de temperatura entre 40 °C y 5 °C en ciclos de 2 horas durante aprox. 72 horas. Después, se realizó un análisis de XRPD de una porción del material que se aisló por filtración centrífuga usando un filtro de nailon de 0,22 pm. Después, el material a granel se aisló por filtración centrífuga y se secó al vacío a aprox. 40 °C durante la noche, y después se volvió a analizar por XRPD.

El análisis de XRPD del material de Forma 1 aislado mostró un difractograma coherente con la Forma 1 tanto antes como después del secado (Figura 20). El análisis de PLM mostró partículas en forma de aguja birrefringentes (Figura 21A y Figura 21B). El TGA de la Forma 1 mostró una pérdida de peso del 0,1 % entre aprox. 25 °C y 300 °C (Figura 22). El DTA (Figura 22) mostró 2 endotermas y una exoterma entre aprox. 210 °C y 230 °C. El TG/D<t>A fue en gran medida coherente con el cribado primario, pero mostraron una menor pérdida de peso. El análisis de DSC (Figura 23) de la Forma 1 mostró 3 endotermas con inicios a aprox. 208 °C (pico a aprox. 210 °C), 215 °C (pico a aprox. 217 °C), y 227 °C (pico a aprox. 228 °C), y una exoterma con inicio a aprox. 217 °C (pico a aprox. 219 °C). El análisis de GVS mostró que la Forma 1 no era higroscópica con una captación < 0,2 % a una HR del 90 %(Figura 24). El análisis de post-GVS mostró que el material seguía siendo de Forma 1 después de la exposición a condiciones de humedad elevada (Figura 25). El espectro de RMN 1H de la Forma 1 resultó ser coherente con la estructura química del Compuesto A y no se observaron trazas de 2-propanol (Figura 26). El % de pureza en el área de HPLC se midió como el 99,3 %. El análisis de IR mostró que la Forma 1 se correspondía con el material de Compuesto A (Figura 27). Los datos globales confirmaron que la Forma 1 era una forma sólida anhidra y no higroscópica.

Preparación y evaluación de la Forma 4

A aprox. 300 mg del Compuesto A amorfo, se le añadieron 10 ml de diisopropil éter. La suspensión se sometió a ciclos de temperatura entre 40 °C y 5 °C en ciclos de 2 horas durante aprox. 72 horas. Después, se realizó un análisis de XRPD de una porción del material que se aisló por filtración centrífuga usando un filtro de nailon de 0,22 pm. Después, el material a granel se aisló por filtración centrífuga y se secó al vacío a aprox. 40 °C durante la noche, después se volvió a analizar por XRPD.

El análisis de XRPD del material de Forma 4 aislado mostró un difractograma predominantemente coherente con la Forma 4, tanto antes como después del secado (Figura 30). También parecía haber presentes trazas mínimas de Forma 1. El análisis de PLM mostró partículas en forma de aguja birrefringentes para la Forma 4 (Figura 31A y Figura 31B). El TGA de la Forma 4 mostró una pérdida de peso del 0,5 % entre aprox. 25 °C y 300 °C (Figura 32). El DTA (Figura 32) mostró una endoterma muy pequeña con inicio a aprox. 194 °C (pico a aprox. 201 °C), una exoterma con inicio a aprox. 213 °C (pico a aprox. 218 °C) y una endoterma con inicio a aprox. 226 °C (pico a aprox. 227 °C). El TG/DTA fue bastante coherente con el cribado primario con menos pérdida de peso. El análisis de DSC (Figura 33) de la Forma 4 mostró una pequeña endoterma con inicio a aprox. 197 °C (pico a aprox. 203 °C), una exoterma con inicio a aprox. 215 °C (pico a aprox. 217 °C) y una endoterma con inicio a aprox. 226 °C (pico a aprox. 229 °C). El análisis de GVS mostró que la Forma 4 no era higroscópica con una captación del 0,4 % a una HR del 90 %(Figura 34). El análisis de post-GVS mostró que el material seguía siendo de Forma 4 después de la exposición a condiciones de humedad elevada (Figura 35). El espectro de RMN 1H de la Forma 4 resultó ser coherente con la estructura química del Compuesto A y no se observaron trazas de disolvente presentes (Figura 36). El % de pureza en el área de HPLC se midió como el 98,8 %. El análisis de IR mostró que la Forma 4 se correspondía con el material de Compuesto A (Figura 37). Los datos globales confirmaron que la Forma 4 era una forma sólida anhidra y no higroscópica.

Preparación y evaluación de la Forma 8

A aprox. 300 mg del Compuesto A amorfo, Se añadieron 10 ml de etanol junto con una pequeña cantidad de semillas de Forma 8. La suspensión se sometió a ciclos de temperatura entre 40 °C y 5 °C en ciclos de 2 horas durante aprox.

72 horas. Se realizó un análisis de XRPD de una porción del material extraído con una pipeta/espátula de vidrio y se comprobó que se trataba de la Forma 1. El disolvente de este intento de preparación de la Forma 8 se evaporó al vacío a aprox. 40 °C durante la noche. Después, a este material se le añadieron 0,5 ml de THF y la suspensión se sometió a ciclos de temperatura entre 40 °C y 5 °C durante la noche para preparar la Forma 5, para su posterior desolvatación a la Forma 8. El material de Forma 5 obtenido a partir de ciclos de temperatura de THF se secó al vacío durante aprox. 1 hora a 130 °C. El análisis de XRPD mostró que el material se correspondía predominantemente con la Forma 8. El TG/DTA no era coherente con la Forma 8, por lo tanto, el material se volvió a suspender y se sometió a ciclos de temperatura en 0,4 ml de THF. Después de aprox. 2 horas, se añadieron otros 0,1 ml de THF, ya que la muestra no se agitaba. Después de aprox. 3 horas removiendo más, la muestra resultó ser la Forma 5. La Forma 5 obtenida se secó al vacío a aprox. 150 °C durante 30 minutos. Le comprobó que el material seco era de Forma 8 por XRPD y TG/DTA.

El análisis de XRPD del material de Forma 5 a partir de THF secado a aprox. 150 °C al vacío, mostró un difractograma coherente con la Forma 8 (Figura 40). El análisis de PLM mostró partículas en forma de aguja birrefringentes para la Forma 8 (Figura 41A y Figura 41B). El TGA de la Forma 8 mostró una pérdida de peso del 0,2 % entre aprox. 25 °C y 300 °C (Figura 42). El DTA (figura 42) mostró una endoterma con inicio a aprox. 225 °C y pico a aprox. 227 °C. Esto es coherente con el cribado primario. El análisis de DSC (Figura 43) de la Forma 8 mostró una endoterma con inicio a aprox. 225 °C y pico a aprox. 229 °C. El análisis de GVS (Figura 44) mostró que la Forma 8 no era higroscópica con una captación < 0,3 % al una HR del 90 % para el primer ciclo y captación del 0,8 % a una HR del 90 % para el segundo ciclo. Inicialmente se observó una pérdida de masa, con una sorción a una HR del 90 % sólo ligeramente superior a la masa inicial. Sólo se analizaron 2,4 mg de muestra debido a las cantidades limitadas de materiales (en comparación con > 10 mg para la Forma 1 y la Forma 4). El análisis de post-GVS mostró que el material seguía siendo de Forma 8 después de la exposición a condiciones de humedad elevada (Figura 45). El espectro de RMN 1H de la Forma 8 resultó ser coherente con la estructura química del Compuesto A (Figura 46). El % de pureza en el área de HPLC se midió como el 99,0 %. El análisis de IR mostró que la Forma 8 se correspondía con el material de Compuesto A (Figura 47).

Preparación y evaluación de la Forma 10

A aprox. 200 mg del Compuesto A, se le añadieron 5 ml de acetonitrilo:agua (95:5 v:v). La suspensión se sometió a ciclos de temperatura entre 40 °C y 20 °C en ciclos de 4 horas durante aprox. 72 horas. Se realizó un análisis de XRPD de una porción del material eliminado por filtración centrífuga usando un filtro de nailon de 0,22 pm. El disolvente se evaporó a temperatura ambiente. El material seco se analizó por XRPD, TG/DSC, HPLC y RMN 1H.

El análisis de XRPD del material de Forma 10 a partir de acetonitrilo:agua (95:5 v:v) secado a temperatura ambiente, mostró un difractograma coherente con la Forma 10 (Figura 70). El TGA de la Forma 10 mostró una pérdida de peso del 0,9 % entre aprox. 70 °C y 150 °C (Figura 71). El DSC (Figura 71) mostró acontecimientos endotérmicos con inicios a aproximadamente 62 °C, aproximadamente 205 °C y aproximadamente 213 °C (picos a aproximadamente 147 °C, aproximadamente 207 °C y aproximadamente 251 °C). El espectro de RMN 1H de la Forma 10 resultó ser coherente con la estructura química del Compuesto A (Figura 69). El % de pureza en el área de HPLC se midió como el 95,2 %. El análisis de IR mostró que la Forma 10 se correspondía con el material de Compuesto A (Figura 72).

Se añadieron aproximadamente 200 mg de Compuesto A amorfo y 20 ml de acetonitrilo:agua (95:5 v:v) a dos viales de 20 ml. Las suspensiones se sometieron a ciclos de temperatura entre 40 °C y 20 °C en ciclos de 4 horas durante aprox. 24 horas. Después de 24 horas, el sólido no se había disuelto totalmente. Se dispensaron aproximadamente 10 ml de cada vial en un nuevo vial de 20 ml y se añadieron adicionalmente 10 ml de acetonitrilo:agua (95:5 v:v) a los cuatro viales de 20 ml. Las suspensiones se sometieron a ciclos de temperatura entre 40 °C y 20 °C en ciclos de 4 horas durante aprox. 24 horas. Las soluciones transparentes resultantes se pipetearon de forma uniforme en cuarenta viales de vidrio de 2 ml. El disolvente se evaporó a temperatura ambiente durante aproximadamente 24 horas. El material seco se analizó por XRPD, TG/DSC, D<s>C, PLM, KF, FT-IR y HPLC.

El análisis de XRPD del material de Forma 10 a partir de acetonitrilo:agua (95:5 v:v) secado a temperatura ambiente, mostró un difractograma coherente con la Forma 10. El análisis de PLM mostró partículas birrefringentes para la Forma 10 (Figura 76A y Figura 76B). El TGA de la Forma 10 mostró pérdidas de peso del 0,5 % entre aprox. 70 °C y 150 °C, y del 1,7 % entre aprox. 150 °C y 300 °C (Figura 75). La DSC (Figura 75) mostró acontecimientos endotérmicos con inicios a aproximadamente 195 °C y aproximadamente 230 °C (picos a aproximadamente 201 °C y aproximadamente 231 °C). El termograma obtenido durante el ciclo de calentamiento de DSC inicial mostró un acontecimiento endotérmico amplio con un inicio a 30 °C (pico a 60 °C), lo que probablemente era resultado de la deshidratación (Figura 77). Se observó un segundo acontecimiento endotérmico agudo con un inicio a 192 °C (pico a 201 °C). Después, la muestra se recristaliza, como demuestra el acontecimiento exotérmico a 205 °C (pico a 206 °C). Se observó un acontecimiento endotérmico final a 219 °C (pico a 222 °C). El ciclo de enfriamiento de DSC (Figura 78) no mostró ningún acontecimiento térmico significativo. El segundo ciclo térmico de DSC (Figura 79) mostró una transición vítrea con un punto medio de 113 °C. El VT-XRPD (Figura 80) mostró que la Forma 10 persistía tras calentarse a 150 °C con escasa cristalinidad; la Forma 10 se convirtió en Forma 12 entre aprox. 200 °C y aprox. 210 °C; y la muestra se volvió amorfa a 230 °C y permaneció amorfa tras enfriarse a 30 °C (Tabla 2). El análisis de KF mostró un contenido de agua del 1,48% o 0,4 equivalentes. Esto es coherente con el análisis de TGA, en el que se perdieron 0,45 equivalentes de agua por encima de 150 °C (Figura 75). El análisis de DVS (Figura 83 y Figura 84) mostró que la Forma 10 era ligeramente higroscópica, con una captación del 0,94 % a una HR del 90 %. El análisis de XRPD post-DVS no mostró cambios en la forma, pero reducción de la cristalinidad (Figura 85). El espectro de RMN 1H de la Forma 10 resultó ser coherente con la estructura química del Compuesto A (Figura 79). El % de pureza en el área de HPLC se midió como el 95,9 %. El análisis de IR mostró que la Forma 10 se correspondía con el material de Compuesto A (Figura 82).

Tabla 2. Resumen de resultados de VT-XRPD de la Forma 10

Preparación y evaluación de la Forma 11

A aprox. 200 mg del Compuesto A amorfo, se le añadieron 2 ml de metil etil cetona. La suspensión se sometió a ciclos de temperatura entre 40 °C y 20 °C en ciclos de 4 horas durante aprox. 72 horas. Se realizó un análisis de XRPD de una porción del material eliminado por filtración centrífuga usando un filtro de nailon de 0,22 pm. El disolvente se evaporó y el sólido se secó a 40 °C durante aprox. 72 horas. El material seco se analizó por XRPD, TG/DSC, HPLC y RMN 1H.

El análisis de XRPD del material de Forma 11 a partir de metil etil cetona secado a 40 °C, mostró un difractograma coherente con la Forma 11 (Figura 88). El TGA de la Forma 11 mostró una pérdida de peso de aproximadamente el 7,2 % entre aproximadamente 100 °C y aproximadamente 150 °C, y una pérdida de peso de aproximadamente el 1,7% entre aproximadamente 150 °C y aproximadamente 300 °C (Figura 93). La DSC (figura 93) mostró acontecimientos endotérmicos a aprox. 119 °C, aprox. 195 °C, aprox. 210 °C y aprox. 224 °C (picos a aprox. 128 °C, aprox. 202 °C, aprox. 213 °C y aprox. 226 °C) medidos por calorimetría de barrido (DSC). El espectro de RMN 1H de la Forma 11 resultó ser coherente con la estructura química del Compuesto A (Figura 91). El % de pureza en el área de HPLC se midió como el 98,7 %.

Preparación y evaluación de la Forma 1 de edisilato

A aprox. 400 mg del Compuesto A, se le añadieron 6 ml de metanol. Se añadió una solución de ácido 1,2-etano disulfónico (1,1 equivalentes basándose en el peso de la base libre) en metanol (6 ml) al Compuesto A a 25 °C. La mezcla se sometió a ciclos de temperatura entre 40 °C y 5 °C en ciclos de 4 horas durante aprox. 72 horas. El análisis de XRPD realizó en una porción del material retirado por filtración al vacío. El disolvente se evaporó y el sólido se secó a 40 °C al vacío durante aprox. 18 horas. El material seco se analizó por XRPD, PLM, TG/DTA, DSC, DVS, FT-IR, KF, HPLC y RMN 1H.

El análisis de XRPD del material de Forma 1 de edisilato a partir de metanol secado a 40 °C al vacío mostró un difractograma coherente con la Forma 1 de edisilato (Figura 131 y Figura 133). El TGA de la Forma 1 de edisilato mostró una pérdida de peso del 0,32 % entre aprox. 70 °C y 210 °C, seguido de una pérdida de peso del 0,35 % entre aprox. 210 °C y 240 °C (Figura 134). El DSC (Figura 135) mostró un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 233 °C (pico a aproximadamente 240 °C). El espectro de RMN 1H de la Forma 1 de edisilato mostró 0,57 equivalentes de ácido 1,2-etano disulfónico y trazas de metanol (Figura 139). El % de pureza en el área de HPLC se midió como el 97,9% (Figura 140). Se realizó un análisis de FT-IR de la Forma 1 de edisilato (Figura 138). El análisis de PLM mostró partículas pequeñas sin morfología clara para la Forma 1 de edisilato (Figura 132). El análisis de KF mostró un contenido de humedad del 0,94 %. El análisis de DVS (Figura 136) de la Forma 1 de edisilato mostró una captación de humedad de aprox. el 4,6 % a una HR del 90 %. El análisis de XRPD post-DVS no mostró ningún cambio de forma con respecto al material de entrada (Figura 137). El análisis de XRPD después del almacenamiento a 40 °C/HR del 75 %, 80 °C, y temperatura ambiente durante 1 semana no mostró ningún cambio de forma con respecto al material de entrada (Figura 141). El análisis de XRPD después de estudios de desproporción de sales no muestra ningún cambio con respecto al material de entrada después de 48 horas de suspensión de Forma 1 de edisilato en agua (Figura 142). El pH medido para esta muestra fue de 2,32 después de la suspensión de la Forma 1 de edisilato en agua durante 48 horas. El análisis de XRPD después de estudios de solubilidad termodinámica no muestra ningún cambio con respecto al material de entrada después de introducir la Forma 1 de edisilato en el tampón respectivo a 25 °C durante 48 horas (Figura 143 y Tabla 7).

Preparación y evaluación de la Forma 1 de ciclamato

A aprox. 400 mg del Compuesto A, se le añadieron 6 ml de metil etil cetona. Se añadió una solución de ácido ciclámico (1,1 equivalentes basándose en el peso de la base libre) en metil etil cetona (6 ml) al Compuesto A a 25 °C. La mezcla se sometió a ciclos de temperatura entre 40 °C y 5 °C en ciclos de 4 horas durante aprox. 72 horas. El análisis de XRPD realizó en una porción del material retirado por filtración al vacío. El disolvente se evaporó y el sólido se secó a 40 °C al vacío durante aprox. 18 horas. El material seco se analizó por XRPD, PLM, TG/DTA,<d>S<c>, DVS, FT-IR, KF, HPLC y RMN 1H.

El análisis de XRPD del material de Forma 1 de ciclamato a partir de metil etil cetona secado a 40 °C al vacío mostró un difractograma coherente con la forma 1 de ciclamato (Figura 144). El TGA de la Forma 1 de ciclamato mostró una pérdida de peso del 2,9 % entre aprox. 50 °C y 210 °C (Figura 146). El DTA (Figura 146) mostró un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 229 °C (pico a 247 °C). La DSC (Figura 147) mostró un amplio acontecimiento exotérmico con un inicio a aproximadamente 69 °C (pico a aproximadamente 114 °C) y un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 230 °C (pico a aproximadamente 243 °C). El espectro de RMN 1H de la Forma 1 de ciclamato mostró 1,3 equivalentes de ácido ciclámico y aprox. el 1,81 % (0,16 equivalentes) de metil etil cetona presente (Figura 151). El % de pureza en el área de HPLC se midió como el 42,6 % (Figura 152). Se realizó un análisis de FT-IR de la Forma 1 de ciclamato (Figura 150). El análisis de PLM mostró partículas agregadas con cierta birrefringencia (Figura 145). El análisis de KF se realizó usando el método de adición directa y mostró un contenido de humedad del 0,73 %. El análisis de DVS (Figura 148) de la Forma 1 de ciclamato mostró una captación de humedad de aprox. el 5,6 % a una HR del 90 %. El análisis de XRPD post-DVS no mostró ningún cambio de forma con respecto al material de entrada (Figura 149). El análisis de XRPD después del almacenamiento a 40 °C/HR del 75 %, 80 °C, y temperatura ambiente durante 1 semana no mostró ningún cambio de forma con respecto al material de entrada (Figura 153). El análisis de XRPD después de estudios de desproporción de sales muestra que el material se vuelve parcialmente cristalino después de 1 hora, permaneciendo el material parcialmente cristalino después de 48 horas de suspensión de Forma 1 de ciclamato en agua (Figura 154). El pH medido para esta muestra fue de 2,19 después de la suspensión de la Forma 1 de ciclamato en agua durante 48 horas. El análisis de XRPD después de estudios termodinámicos de solubilidad muestra que la Forma 1 de ciclamato se vuelve poco cristalina después de la suspensión en el tampón respectivo a 25 °C durante 48 horas (Figura 155).

Preparación y evaluación de la Forma 1 de besilato

A aprox. 400 mg del Compuesto A, se le añadieron 2 ml de 2-metil tetrahidrofurano. Se añadió una solución de ácido benceno sulfónico (1,1 equivalentes basándose en el peso de la base libre) en 2-metil tetrahidrofurano (2 ml) al Compuesto A a 25 °C. La mezcla se sometió a ciclos de temperatura entre 40 °C y 5 °C en ciclos de 4 horas durante aprox. 72 horas. El análisis de XRPD realizó en una porción del material retirado por filtración al vacío. El disolvente se evaporó y el sólido se secó a 40 °C al vacío durante aprox. 18 horas. El material seco se analizó por XRPD, PLM, TG/DTA, DSC, DVS, FT-IR, KF, HPLC y RMN 1H.

El análisis de XRPD del material de Forma 1 de besilato a partir de 2-metil tetrahidrofurano secado a 40 °C al vacío mostró un difractograma coherente con la Forma 1 de besilato (Figura 156 y Figura 158). El TGA de la Forma 1 de besilato mostró una pérdida de peso del 0,6 % entre aprox. 50 °C y 160 °C (Figura 159). El DTA (Figura 159) mostró un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 183 °C (pico a 189 °C). El DSC (Figura 160) mostró un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 182 °C (pico a aproximadamente 188 °C). El espectro de RMN 1H de la Forma 1 de besilato mostró 1 equivalente de ácido benceno sulfónico y aprox. el 0,38 % (0,33 equivalentes) de 2-metil tetrahidrofurano presente (Figura 164). El % de pureza en el área de HPLC se midió como el 97,5% (Figura 165). Se realizó un análisis de FT-IR de la Forma 1 de besilato (Figura 163). El análisis de PLM mostró partículas pequeñas en forma de bastón con aglomeración y birrefringencia (Figura 157). El análisis de KF se realizó usando el método de adición directa y mostró un contenido de humedad del 0,24 %. El análisis de DVS (Figura 161) de la Forma 1 de besilato mostró una captación de humedad de aprox. el 2 % a una HR del 90 %. El análisis de XRPD post-DVS no mostró ningún cambio de forma con respecto al material de entrada (Figura 162). El análisis de XRPD después del almacenamiento a 40 °C/HR del 75 %, 80 °C, y temperatura ambiente durante 1 semana no mostró ningún cambio de forma con respecto al material de entrada (Figura 166). El análisis de XRPD después de estudios de desproporción de sales muestra que el material se convierte en un sólido amorfo similar a un gel después de 24 horas de suspensión en agua, quedando el material parcialmente cristalino después de 48 horas de suspensión de la Forma 1 de besilato en agua (Figura 1557). El pH medido para esta muestra fue de 1,96 después de la suspensión de la Forma 1 de besilato en agua durante 48 horas. El análisis de XRPD después de estudios termodinámicos de solubilidad muestra que la Forma 1 de besilato se vuelve poco cristalina después de la suspensión en el tampón respectivo a 25 °C durante 48 horas (Figura 168).

Preparación y evaluación de la Forma 1 de besilato

A aprox. 500 mg del Compuesto A, se le añadieron 5 ml de acetato de etilo. La suspensión se agitó a temperatura ambiente (aprox. 22 °C). Se disolvió ácido benceno sulfónico (aprox. 176 mg) en 0,5 ml de acetato de etilo y se añadió a la suspensión de base libre a aprox. 22 °C. Se observó cierta precipitación. La suspensión se transfirió a un agitador de incubación y se agitó a aprox. 50 °C durante 2 horas. La suspensión se sometió a ciclos de temperatura entre 40 °C y 5 °C en ciclos de 2 horas durante aprox. 6 horas. La suspensión se agitó a 5 °C durante 24 horas adicionales. El sólido se secó al aire durante 40 minutos y después se volvió a secar al vacío a 40 °C durante aprox. 96 horas. Se obtuvo un sólido de color pardo claro. El material seco se analizó por XRPD, PLM, TG/DTA, DSC, DVS, FT-IR, KF, HPLC y RMN 1H.

El análisis de XRPD del material de Forma 1 de besilato a partir de acetato de etilo secado a 40 °C al vacío mostró un difractograma coherente con la Forma 1 de besilato (Figura 270). El TGA de la Forma 1 de besilato mostró una pérdida de peso del 0,8 % entre la temperatura ambiente y 180 °C (Figura 272). El DSC (Figura 273) mostró un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 172 °C (pico a aproximadamente 174 °C). El espectro de RMN 1H de la Forma 1 de besilato mostró 0,024 equivalentes de acetato de etilo y una estequiometría ácido:base 1:1 (Figura 278). El % de pureza en el área de HPLC se midió como el 91,1 % (Figura 285). El análisis de FT-IR se realizó en la Forma 1 de besilato, lo que indica que era diferente de la forma de base libre (Figura 277). El análisis de PLM mostró partículas muy pequeñas birrefringentes con una morfología irregular (Figura 271). El análisis de KF mostró un contenido de humedad del 2,0 %. El análisis de DVS (Figura 274 y Figura 275) de la Forma 1 de besilato mostró una captación de humedad de aprox. el 2,3 % a una HR del 90 %. El análisis de XRPD post-DVS no mostró ningún cambio de forma con respecto al material de entrada (Figura 276). El análisis de XRPD después del almacenamiento a 40 °C/HR del 75 %, 80 °C, y temperatura ambiente durante 1 semana no mostró ningún cambio de forma con respecto al material de entrada (Figura 279). El análisis de XRPD después de estudios de desproporción de sales no muestra ningún cambio con respecto al material de entrada después de 48 horas de suspensión de Forma 1 de besilato en agua (Figura 280). El pH medido para esta muestra fue de 2,60 después de la suspensión de la Forma 1 de besilato en agua durante 48 horas. El análisis de XRPD después de estudios de solubilidad termodinámica no muestra ningún cambio con respecto al material de entrada después de introducir la Forma 1 de besilato en el tampón respectivo a 25 °C durante 48 horas (Figura 281). Los resultados del estudio de hidratación se resumen en la Tabla 8. Los análisis de XRPD después de la hidratación se muestran en la Figura 282.

Preparación y evaluación de la Forma 1 de ciclamato

A aprox. 400 mg del Compuesto A, se le añadieron 6 ml de metil etil cetona. Se añadió una solución de ácido ciclámico (1,1 equivalentes basándose en el peso de la base libre) en metil etil cetona (6 ml) a la suspensión de Compuesto A amorfo a 25 °C. La suspensión se sometió a ciclos de temperatura entre 40 °C y 5 °C en ciclos de 4 horas durante aprox. 72 horas. El análisis de XRPD realizó en una porción del material retirado por filtración al vacío. El disolvente se evaporó y el sólido se secó a 40 °C al vacío durante aprox. 18 horas. El material seco se analizó por XRPD, PLM, TG/DTA, DSC, DVS, FT-IR, KF, HPLC y RMN 1H.

El análisis de XRPD del material de Forma 1 de ciclamato a partir de metil etil cetona secado a 40 °C al vacío mostró un difractograma coherente con la forma 1 de ciclamato (Figura 144). El TGA de la Forma 1 de ciclamato mostró una pérdida de peso del 2,9 % entre aprox. 50 °C y 210 °C (Figura 146). El DTA (Figura 146) mostró un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 229 °C (pico a 247 °C). La DSC (Figura 147) mostró un amplio acontecimiento exotérmico con un inicio a aproximadamente 69 °C (pico a aproximadamente 114 °C) y un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 230 °C (pico a aproximadamente 243 °C). El espectro de RMN 1H de la Forma 1 de ciclamato mostró 1,3 equivalentes de ácido ciclámico y aprox. el 1,81 % (0,16 equivalentes) de metil etil cetona presente (Figura 151). El % de pureza en el área de HPLC se midió como el 42,6 % (Figura 152). Se realizó un análisis de FT-IR de la Forma 1 de ciclamato (Figura 150). El análisis de PLM mostró partículas agregadas con cierta birrefringencia (Figura 145). El análisis de KF se realizó usando el método de adición directa y mostró un contenido de humedad del 0,73 %. El análisis de DVS (Figura 148) de la Forma 1 de ciclamato mostró una captación de humedad de aprox. el 5,6 % a una HR del 90 %. El análisis de XRPD post-DVS no mostró ningún cambio de forma con respecto al material de entrada (Figura 149). El análisis de XRPD después del almacenamiento a 40 °C/HR del 75 %, 80 °C, y temperatura ambiente durante 1 semana no mostró ningún cambio de forma con respecto al material de entrada (Figura 153). El análisis de XRPD después de estudios de desproporción de sales muestra que el material se vuelve parcialmente cristalino después de 1 hora, permaneciendo el material parcialmente cristalino después de 48 horas de suspensión de Forma 1 de ciclamato en agua (Figura 154). El pH medido para esta muestra fue de 2,19 después de la suspensión de la Forma 1 de ciclamato en agua durante 48 horas. El análisis de XRPD después de estudios termodinámicos de solubilidad muestra que la Forma 1 de ciclamato se vuelve poco cristalina después de la suspensión en el tampón respectivo a 25 °C durante 48 horas (Figura 155).

Preparación y evaluación de la Forma 1 de bromhidrato

A aprox. 500 mg del Compuesto A, se le añadieron 5 ml de acetato de etilo. La suspensión se agitó a temperatura ambiente (aprox. 22 °C). Se añadió lentamente ácido bromhídrico (aprox. 126 pl) a la suspensión de base libre a aprox.

22 °C. Se observó cierta precipitación. La suspensión se transfirió a un agitador de incubación y se agitó a aprox.

50 °C durante 2 horas. La suspensión se enfrió a 5 °C con agitación y se siguió agitando a aprox. 5 °C durante aprox.

24 horas. El experimento se sometió a ciclos de temperatura de 5 °C a 40 °C (ciclos de 2 horas) durante 6 horas. El experimento se agitó a 5 °C durante aprox. 24 horas. Se detuvo la agitación y el sólido y el líquido se separaron pipeteando el líquido. El sólido se secó al aire durante 40 minutos y después se volvió a secar al vacío a 40 °C durante aprox. 96 horas. Se obtuvo un sólido de color pardo claro. El material seco se analizó por XRPD, PLM, TG/DTA, DSC, DVS, FT-IR, KF, HPLC y RMN 1H.

El análisis de XRPD del material de Forma 1 de bromhidrato a partir de acetato de etilo secado a 40 °C al vacío mostró un difractograma coherente con la Forma 1 de bromhidrato (Figura 257). El TGA de la Forma 1 de bromhidrato mostró una pérdida de peso del 1,3% entre la temperatura ambiente y 60 °C, y una pérdida de peso del 1,5% entre aproximadamente 60 °C y aproximadamente 166 °C (Figura 259). La DSC (Figura 260) mostró acontecimientos endotérmicos con inicios a aproximadamente 63-86 °C y aproximadamente 150 °C (pico a aproximadamente 163 °C). El espectro de RMN 1H de la Forma 1 de bromhidrato mostró 0,02 equivalentes de acetato de etilo (Figura 265). El % de pureza en el área de HPLC se midió como el 77,9 % (Figura 284). Se realizó un análisis de FT-IR de la Forma 1 de bromhidrato, lo que indica que era diferente de la forma de base libre (Figura 264). El análisis de PLM mostró una pequeña birrefringencia con una morfología irregular (Figura 258). El análisis de KF mostró un contenido de humedad del 7,39%. El análisis de DVS (Figura 261 y Figura 262) de la Forma 1 de bromhidrato mostró una captación de humedad de aprox. el 7,0 % a una HR del 90 %. El análisis de XRPD post-DVS no mostró ningún cambio de forma con respecto al material de entrada (Figura 263). El análisis de XRPD después del almacenamiento a 40 °C/HR del 75 %, 80 °C, y temperatura ambiente durante 1 semana no mostró ningún cambio de forma con respecto al material de entrada (Figura 266). El análisis de XRPD después de estudios de desproporción de sales no muestra ningún cambio con respecto al material de entrada después de 48 horas de suspensión de Forma 1 de bromhidrato en agua (Figura 268). El pH medido para esta muestra fue de 2,39 después de la suspensión de la Forma 1 de bromhidrato en agua durante 48 horas. El análisis de XRPD después de estudios de solubilidad termodinámica no muestra ningún cambio con respecto al material de entrada después de introducir la Forma 1 de bromhidrato en el tampón respectivo a 25 °C durante 48 horas (Figura 281). Los resultados del estudio de hidratación se resumen en la Tabla 8. Los análisis de XRPD después de la hidratación se muestran en la Figura 269.

Preparación y evaluación de la Forma 2 de bromhidrato

A aprox. 400 mg del Compuesto A, se le añadieron 3 ml de metil etil cetona. Se añadió una solución de ácido bromhídrico (1,1 equivalentes basándose en el peso de la base libre) en metil etil cetona (3 ml) al Compuesto A a 25 °C. La mezcla se sometió a ciclos de temperatura entre 40 °C y 5 °C en ciclos de 4 horas durante aprox. 6 días. El análisis de XRPD realizó en una porción del material retirado por filtración al vacío. El disolvente se evaporó y el sólido se secó a 40 °C al vacío durante aprox. 18 horas. El material seco se analizó por XRPD, PLM, TG/DTA, DSC, DVS, FT-IR, KF, HPLC y RMN 1H.

El análisis de XRPD del material de Forma 2 de bromhidrato a partir de metil etil cetona secado a 40 °C al vacío mostró un difractograma coherente con la Forma 2 de bromhidrato (Figura 169). El TGA de la Forma 2 de bromhidrato mostró una pérdida de peso del 0,4 % entre aprox. 30 °C y 60 °C, y una pérdida de peso del 1,6 % entre aprox. 140 °C y 210 °C (Figura 171). El DTA (Figura 171) mostró un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 202 °C (pico a 210 °C). El DSC (Figura 172) mostró acontecimientos endotérmicos con inicios a aproximadamente 68 °C, aproximadamente 165 °C y aproximadamente 203 °C (picos a aproximadamente 90 °C, aproximadamente 175 °C y aproximadamente 211 °C). El espectro de RMN 1H de la Forma 2 de bromhidrato mostró que se había formado la sal y había presente aprox. el 0,47 % (0,031 equivalentes) de metil etil cetona (Figura 176). El % de pureza en el área de HPLC se midió como el 98,1 % (Figura 177). Se realizó un análisis de FT-IR de la Forma 2 de bromhidrato (Figura 175). El análisis de PLM mostró partículas pequeñas en forma de bastón con aglomeración y birrefringencia (Figura 170). El análisis de KF se realizó usando el método de adición directa y mostró un contenido de humedad del 1,97 %. El análisis de DVS (Figura 173) de la Forma 2 de bromhidrato mostró una captación de humedad de aprox. el 2,4 % a una HR del 90 %. El análisis de XRPD post-DVS no mostró ningún cambio de forma con respecto al material de entrada (Figura 174). El análisis de XRPD después del almacenamiento a 40 °C/HR del 75 %, 80 °C, y temperatura ambiente durante 1 semana no mostró ningún cambio de forma con respecto al material de entrada (Figura 178). El análisis de XRPD después de estudios de desproporción de sales muestra que el material se vuelve parcialmente cristalino después de 24 horas de suspensión en agua, permaneciendo el material de Forma 2 de bromhidrato después de 48 horas de suspensión (Figura 179). El pH medido para esta muestra fue de 1,86 después de la suspensión de la Forma 2 de bromhidrato en agua durante 48 horas. El análisis de XRPD después de estudios de solubilidad termodinámica muestra que la Forma 2 de bromhidrato se vuelve poco cristalina después de la suspensión en agua y a pH 4,5 y 6,5 a 25 °C durante 48 horas, mientras se observan Forma 1 y Forma 2 de bromhidrato después de la suspensión a pH 1 a 25 °C durante 48 horas (Figura 180).

Preparación y evaluación de la Forma 1 de fosfato

A aprox. 500 mg del Compuesto A, se añadieron 5 ml de acetona. La suspensión se agitó a temperatura ambiente (aprox. 22 °C). Se añadió lentamente ácido fosfórico (aprox. 76 pl) a la suspensión de base libre a aprox. 22 °C. La suspensión se enfrió a 5 °C con agitación y se siguió agitando a aprox. 5 °C durante aprox. 24 horas. Se observó la cristalización de un sólido de color pardo claro. Se detuvo la agitación y el sólido y el líquido se separaron pipeteando el líquido. El sólido se secó al aire durante 40 minutos y después se volvió a secar al vacío a 40 °C durante aprox. 72 horas. Se obtuvo un sólido de color pardo claro. El material seco se analizó por XRPD, PLM, TG/DTA, DSC, DVS, FT-IR, KF, HPLC y RMN 1H.

El análisis de XRPD del material de Forma 1 de fosfato a partir de acetona secado a 40 °C al vacío mostró un difractograma coherente con la Forma 1 de fosfato (Figura 244). El TGA de la Forma 1 de fosfato mostró una pérdida de peso del 2,4 % entre aproximadamente 130 °C y aproximadamente 160 °C, y una pérdida de peso del 1,5 % entre aproximadamente 60 °C y aproximadamente 166 °C (Figura 246). El DSC (Figura 247) mostró un acontecimiento endotérmico con un inicio a aproximadamente 157 °C (pico a aproximadamente 164 °C). El espectro de RMN 1H de la Forma 1 de fosfato mostró 0,26 equivalentes de acetona y agua (Figura 252). El % de pureza en el área de HPLC se midió como el 98,4 % (Figura 283). El análisis de FT-IR se realizó en la Forma 1 de fosfato, lo que indica que era diferente de la forma de base libre (Figura 251). El análisis de PLM mostró partículas birrefringentes cristalinas con una morfología en forma de bastón, así como algunas partículas similares al vidrio que no presentan birrefringencia (Figura 245). El análisis de KF mostró un contenido de humedad del 3,74 %. El análisis de DVS (Figura 248 y Figura 249) de la Forma 1 de fosfato mostró una captación de humedad de aprox. el 3,2 % a una HR del 90 %. El análisis de XRPD post-DVS no mostró ningún cambio de forma con respecto al material de entrada (Figura 250). El análisis de XRPD después del almacenamiento a 40 °C/HR del 75 %, 80 °C, y temperatura ambiente durante 1 semana no mostró ningún cambio de forma con respecto al material de entrada (Figura 253). El análisis de XRPD después de estudios de desproporción de sales no muestra ningún cambio con respecto al material de entrada después de 48 horas de suspensión de Forma 1 de fosfato en agua (Figura 254). El pH medido para esta muestra fue de 2,66 después de la suspensión de la Forma 1 de bromhidrato en agua durante 48 horas. El análisis de XRPD después de estudios de solubilidad termodinámica no muestra ningún cambio con respecto al material de entrada después de introducir la Forma 1 de fosfato en el tampón respectivo a 25 °C durante 48 horas (Figura 255). Los resultados del estudio de hidratación se resumen en la Tabla 8. Los análisis de XRPD después de la hidratación se muestran en la Figura 256.

Ejemplo 5: Evaluación de los polimorfos de la solicitud

Ensayos de estabilidad de 7 días

Se realizaron ensayos de estabilidad para los polimorfos de las sales, así como el Compuesto A amorfo en viales abiertos a 40 °C/HR del 75 %, a temperatura ambiente y 80 °C durante 1 semana. Para cada una de las formas polimórficas evaluadas (Forma 1, Forma 4, Forma 8 y Forma 1 de edisilato, Forma 1 de ciclamato y Forma 1 de besilato), no se observó ninguna disminución del % de pureza en el área ni cambios de forma, lo que indica que las formas sometidas a ensayo eran estables durante 1 semana a temperatura ambiente, 40 °C/HR del 75 % y 80 °C (Figura 28, Figura 38, Figura 48, Figura 50, Figura 137, Figura 149 y Figura 162). La Tabla 3 muestra los resultados de los ensayos de estabilidad. Los resultados de los ensayos de estabilidad adicionales se han descrito anteriormente en el presente documento.

Tabla 3: Resultados de los ensa os de estabilidad

Ensayos de estabilidad a largo plazo

Se realizaron ensayos de estabilidad a largo plazo para la Forma 1 a 25 °C/HR del 60 %. Para cada ensayo, no se observó ninguna disminución del % de pureza en el área ni cambios de forma, lo que indica que las formas sometidas a ensayo eran estables a 25 °C/HR del 60 %. El contenido de agua se midió por análisis de KF. La Tabla 4 muestra los resultados de los ensayos de estabilidad a largo plazo.

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Ensayos de estabilidad acelerada

Se realizaron ensayos de estabilidad acelerada para la Forma 1 a 40 °C/HR del 75 % durante 6 meses. En cada intervalo de tiempo, no se observó ninguna disminución del % de pureza en el área ni cambios de forma, lo que indica que las formas sometidas a ensayo eran estables. El contenido de agua se midió por análisis de KF. La Tabla 5 muestra los resultados de los ensayos de estabilidad a largo plazo.

Tabla 5: Almacenamiento de estabilidad acelerada de la Forma 1

Solubilidad acuosa y en acetona

La solubilidad acuosa y en acetona se realizó usando 3-10 mg de material, dependiendo de la disponibilidad, y suspendiendo en 150-200|jl de acetona o 300 j l de agua desionizada. Las muestras se agitaron a temperatura ambiente y después se filtraron por centrifugación (filtro de nailon de 0,22 jim) después de aprox. 24 horas y los sólidos se analizaron por XRPD como sólidos húmedos. Los filtrados se analizaron mediante HPLC para la determinación de la concentración. La solubilidad en agua era demasiado baja para ser detectada con el método de análisis actual. Al suspender en acetona, se observó la conversión en la Forma 2 para los sólidos de entrada de Forma 1 y Forma 8 (Figura 29, Figura 39 y Figura 49). La Tabla 6 muestra los resultados de los ensayos de solubilidad acuosa y en acetona.

Tabla 6: Resultados de solubilidad acuosa en acetona

Estudios de desproporción

Se prepararon muestras de las sales descritas en el presente documento para realizar estudios de desproporción. Se suspendieron aproximadamente 15 mg del material salino en 4 ml de agua desionizada a temperatura ambiente (aprox. 22 °C). La suspensión de la sal se agitó a temperatura ambiente y se analizó después: 1 h, 24 h y 48 h. Cada muestra se filtró usando un filtro de centrífuga. El sólido se analizó por XRPD. Se realizaron mediciones de pH para la solución (se realizaron tres mediciones de pH para cada muestra y se calculó el pH medio). La solución obtenida después de 48 h de suspensión se sometió a análisis de HPLC para determinar la solubilidad acuosa de la sal.

Mediciones termodinámicas de pH de solubilidad

Las mediciones termodinámicas de pH de solubilidad se realizaron usando aprox. 20 mg de material y suspendiendo en 0,5 ml del tampón respectivo a 25 °C durante 48 horas. Después de 2 horas a 25 °C, se midió el pH de cada suspensión y se ajustó el pH, cuando fue necesario. Después de 24 horas a 25 °C, se midió el pH de cada suspensión y se ajustó el pH, cuando fue necesario. Después de 48 horas a 25 °C, las suspensiones se separaron por centrifugación. Los sólidos se analizaron por XRPD, y se midió también el pH de los licores separados. Los resultados se resumen en la Tabla 7. El análisis de XRPD después de estudios de solubilidad termodinámica no muestra ningún cambio con respecto al material de entrada después de introducir la Forma 1 de edisilato en el tampón respectivo a 25 °C durante 48 horas (Figura 143). El análisis de XRPD después de estudios termodinámicos de solubilidad muestra que la Forma 1 de ciclamato se volvió poco cristalina después de la suspensión en el tampón respectivo a 25 °C durante 48 horas (Figura 155). El análisis de XRPD después de estudios de solubilidad termodinámica muestra que la Forma 2 de bromhidrato se vuelve poco cristalina después de la suspensión en agua y a pH 4,5 y 6,5 a 25 °C durante 48 horas, mientras se observan Forma 1 y Forma 2 de bromhidrato después de la suspensión a pH 1 a 25 °C durante 48 horas (Figura 180).

Estudios de hidratación

Se realizaron experimentos de hidratación a 25 °C y 50 °C en mezclas de agua/acetona con el siguiente contenido de agua (% en volumen): 2 %, 5 % y 20 %. Las muestras se prepararon añadiendo 250 pl de la mezcla de agua/acetona a 15 mg de la muestra de sal. Las muestras se agitaron a 25 °C o a 50 °C. Después de 2 días, las muestras se inspeccionaron para detectar la presencia de sólido. Si no se observó sólido, se añadió material salino adicional a las muestras disueltas. Las muestras se agitaron durante 3 días adicionales. Después de 5 días, las muestras se filtraron y el sólido obtenido se analizó por XRPD. Los resultados de los estudios de hidratación se resumen en la Tabla 8. La Forma 1 de besilato se recuperó a partir de experimentos con agua al 2 % y al 5 % a 25 °C. Los demás experimentos con Forma 1 de besilato proporcionaron una goma. Los difractogramas de XRPD obtenidos después de los estudios de hidratación para la Forma 1 de besilato se muestran en la Figura 282. La Forma 1 de bromhidrato se recuperó a partir de experimentos con agua al 2 % y al 5 % a 25 °C. Se observó una forma potencialmente nueva con agua al 2 % a 50 °C, pero la cristalinidad era baja. Los otros experimentos con Forma 1 de bromhidrato proporcionaron una goma. Los difractogramas de XRPD obtenidos después de los estudios de hidratación para la Forma 1 de bromhidrato se muestran en la Figura 269. La Forma 1 de fosfato se recuperó a partir de experimentos con agua al 2 % y al 5 % a 25 °C. Se observó una forma potencialmente nueva con agua al 2 % a 50 °C, pero la cristalinidad era baja. Los otros experimentos con Forma 1 de fosfato proporcionaron una goma. Los difractogramas de XRPD obtenidos después de los estudios de hidratación para la Forma 1 de fosfato se muestran en la Figura 256.

Tabla 8. Resultados de los estudios de hidratación

Suspensión competitiva

Se pesaron aproximadamente 5 mg de cada forma (Forma 1 y Forma 4, Forma 1 y Forma 8, y Forma 4 y Forma 8) y se agitaron a temperatura ambiente y a 50 °C en un mínimo de acetona, etanol, diisopropil éter (DIPE) y acetonitrilo. Se añadieron aproximadamente 8 gotas de cada disolvente y después las muestras se agitaron durante aprox. 48 horas, antes de ser analizadas por XRPD. La Tabla 9 detalla las condiciones.

Se observó predominantemente la Forma 1, también se observaron mezclas de la Forma 1 y la Forma 2. La Forma 1 fue la forma dominante a partir de la suspensión de Forma 1 y Forma 4 (Figura 51 y Figura 52). La Forma 1 fue la dominante a partir de la suspensión de Forma 1 y Forma 8, aunque se observaron mezclas con Forma 2 en acetona y acetonitrilo y una mezcla con Forma 8 a partir de DIPE a temperatura ambiente (Figura 53 y Figura 54). La Forma 4 y la Forma 8 produjeron mezclas de Forma 1 y Forma 2, Forma 1 pura, Forma 4 pura y Forma 2 pura, los resultados fueron los mismos a ambas temperaturas (Figura 55 y Figura 56). Los experimentos de suspensión competitiva entre la Forma 1 y la Forma 8, la Forma 1 y la Forma 4 y la Forma 4 y la Forma 8 a temperatura ambiente y a 50 °C mostraron predominantemente la Forma 1. En general, los datos indican que la Forma 1 es la más estable en las condiciones evaluadas. La Forma 2 también se observó en varias suspensiones en los que se empleó acetona y acetonitrilo. La propensión a la solvatación, que da como resultado la Forma 2, también fue elevada en acetona y acetonitrilo. La Tabla 10 muestra los resultados de la suspensión competitiva.

Tabla 10: Resultados de sus ensión com etitiva

continuación

En general, se ha observado un total de 12 formas polimórficas diferentes para la base libre de Compuesto A, resultando ser la Forma 1 la más estable termodinámicamente en las condiciones evaluadas. La Figura 8 es una comparación de ejemplo de difractogramas XRPD de la Forma 1, la Forma 2, la Forma 4, la Forma 5, la Forma 6, la Forma 7 y la Forma 8 (Figura 57, Figura 58, Figura 59, Figura 60, Figura 61, Figura 62 y Figura 63). La Figura 9 es un diagrama de formas que ilustra la relación entre formas polimórficas. La Tabla 11 resume los resultados asociados a la Forma 1, la Forma 4 y la Forma 8.

T l 11: m ri l r l l F rm 1 l F rm 4 l F rm

Claims (7)

REIVINDICACIONES

1. Un polimorfo de Forma 1 sólido de base libre de (2-cloro-4-fenoxifenil)(4-(((3R,6S)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)metanona (Compuesto A),

caracterizado porun patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos a 8,0 ± 0,3, 22,9 ± 0,3, y 25,0 ± 0,3 °20 usando radiación Cu Ka, ocaracterizado poracontecimientos endotérmicos con inicio entre 208 ± 5 °C y 230 ± 5 °C como se miden por DTA o DSC.

2. El polimorfo de Forma 1 de la reivindicación 1,caracterizado porun patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos a 5,8 ± 0,3, 8,0 ± 0,3, 18,0 ± 0,3, 22,9 ± 0,3 y 25,0 ± 0,3 °20 usando radiación Cu Ka.

3. El polimorfo de Forma 1 de la reivindicación 1,caracterizado porun patrón de difracción de rayos X de polvo de acuerdo con el expuesto en la Figura 57.

4. El polimorfo de Forma 1 de la reivindicación 1,caracterizado poracontecimientos endotérmicos con inicio entre 208 ± 5 °C y 210 ± 5 °C, entre 213 ± 5 °C y 215 ± 5 °C y entre 227 ± 5 °C y 230 ± 5 °C como se miden por DTA o DSC.

5. El polimorfo de Forma 1 de la reivindicación 1,caracterizado porun termograma de DTA de acuerdo con el expuesto en la Figura 11 o la Figura 22 o un termograma de DSC de acuerdo con el expuesto en la Figura 23.

6. Una composición farmacéutica que comprende la forma sólida de la reivindicación 1 y un portador o un excipiente farmacéuticamente aceptables.

7. Una forma sólida de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo celular en un sujeto que lo necesite.