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ES3038206T3 - Therapeutic compounds - Google Patents

Therapeutic compounds

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Publication number
ES3038206T3
ES3038206T3 ES23191389T ES23191389T ES3038206T3 ES 3038206 T3 ES3038206 T3 ES 3038206T3 ES 23191389 T ES23191389 T ES 23191389T ES 23191389 T ES23191389 T ES 23191389T ES 3038206 T3 ES3038206 T3 ES 3038206T3
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ES
Spain
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sup
alkyl
heteroaryl
methyl
cycloalkyl
Prior art date
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Active
Application number
ES23191389T
Other languages
English (en)
Inventor
Emma Louise Blaney
Duncan James Crick
Simon Ross Crumpler
George Hynd
Cathy Louise Lucas
Barrie Phillip Martin
Nick Charles Ray
Eileen Mary Seward
David Gareth Evans
Bozec Lucille Le
Thorsten Nowak
Michael Geoffrey Neil Russell
Siew Kuen Yeap
Fabien Jean Ghislain Roussel
Sanjeet Singh Sehmi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
C4X Discovery Ltd
Original Assignee
C4X Discovery Ltd
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Publication date
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Priority claimed from GBGB1907674.4A external-priority patent/GB201907674D0/en
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos activadores de Nrf2. Estos compuestos tienen la fórmula estructural I, definida aquí. La presente invención también se refiere a procedimientos para la preparación de estos compuestos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con la activación de Nrf2. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos terapéuticos
Introducción
La presente invención se refiere a compuestos de tetrahidroisoquinolina. Más específicamente, la presente invención se refiere a compuestos de tetrahidroisoquinolina que son intermedios en la formación de compuestos activadores de Nrf2. La presente invención también se refiere a procesos para la preparación de los compuestos activadores de Nrf2 utilizando estos intermedios.
Antecedentes de la invención
El factor nuclear eritroide 2 relacionado con el factor 2 (Nrf2) es un factor de transcripción de cremallera de leucina básica (bZIP) y un miembro de la familia de factores de transcripción Cap 'n' Collar (CNC). Es un elemento clave del sistema de defensa celular inducible, mediando la expresión de más de 100 genes relacionados con el estrés oxidativo que incluyen enzimas de desintoxicación de fase I y II y proteínas antioxidantes. Todos estos genes contienen el elemento de respuesta antioxidante (ARE) en sus regiones reguladoras del promotor, que es el objetivo de unión de Nrf2. En condiciones basales, los niveles de Nrf2 están estrechamente regulados por la proteína adaptadora Keap1, una proteína represora unida a la actina citosólica, que se une a Nrf2 y conduce a la degradación proteasomal. a través del complejo de ubiquitina ligasa E3 basado en Cul3. En condiciones de estrés oxidativo, Keap1 se inactiva provocando un aumento en el nivel de Nrf2 sintetizadode novo,que se transloca al núcleo, se une a los ARE, lo que da como resultado una regulación positiva de la expresión de genes citoprotectores.
Se ha demostrado que la expresión del ARNm de Nrf2 en sujetos con COPD fue significativamente menor que en sujetos de control y que el ARNm de Nrf2 se correlacionó negativamente con el año de paquete. La proteína Nrf2 en sujetos con COPD fue significativamente menor que en sujetos de control. La apoptosis de células A549 inducida por CSE aumentó de manera dependiente del tiempo y dependiente de la concentración, y aumentó significativamente con la anulación de Nrf2 (Yamada,BMC Pulmonar/ Medicine,doi: 10.1186/s12890-016-0189-1). Por lo tanto, la elevación de los niveles de Nrf2 en los pulmones de pacientes con COPD debería conducir a una reducción de los procesos inflamatorios que conducen a modificaciones estructurales deletéreas del pulmón y a una lenta progresión de la enfermedad. También se puede esperar que Nrf2 muestre beneficios positivos en otras enfermedades respiratorias que presentan componentes de estrés oxidativo (Cho, Toxicol Appl Pharmacol, doi: 10.1016/j.taap.2009.07.024) tal como el asma aguda, crónica y grave (Sussan, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, doi: 10.1152/ajplung.00398.2014), lesión pulmonar aguda/síndrome de dificultad respiratoria aguda, con o sin síndrome de disfunción multiorgánica acompañante (Yan, Free Radical Biol Med, doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2018.04.557; de la Vega Curr Pharmacol Rep, doi: 10.1007/s40495-016-0053-2), fibrosis pulmonar, incluida la fibrosis pulmonar idiopática (Kikuchi, Respir Res, doi: 10.1186/1465-9921-11-31) y fibrosis quística (Chen, PLoS One, doi:10.1371/journal.pone.0003367).
Se ha demostrado la naturaleza protectora cardíaca de Nrf2 en modelos de aterosclerosis, isquemia, reperfusión, hipertrofia cardíaca e insuficiencia cardíaca (Chen, Physiol Genomics, doi: 10.1152/physiolgenomics.00041.2017). El activador Nrf2 Bardoxolona metil ha completado recientemente un estudio de Fase II en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (PAH), con un estudio de Fase III en marcha basado en mejoras significativas en la distancia de caminata de 6 minutos. La bardoxolona reacciona covalentemente con Keap1, pero también se espera que los compuestos que activan Nrf2 a través de mecanismos alternativos de unión de Keap1 sean terapéuticamente útiles en la PAH, particularmente en pacientes que también tienen un trastorno del tejido conectivo subyacente (CTD), como esclerodermia o lupus eritematoso. El estrés oxidativo aumenta en el miocardio enfermo, lo que conduce a niveles elevados de especies reactivas de oxígeno que afectan negativamente la función cardíaca (Bolli, Circ, doi: 10.1161/circ.76.2.3111744). Se ha demostrado que la activación de Nrf2 suprime el estrés oxidativo miocárdico, la apoptosis cardíaca, la hipertrofia, la fibrosis y la disfunción en modelos de ratón con sobrecarga de presión (Wang, J Card Failure, doi: 10.1016/j.cardfail.2012.06.003) y para proteger contra lesiones por isquemia/reperfusión cardíaca en modelos de roedores (Zhang, J Mol Cell Cardiol, doi: 10.1016/j.yjmcc.2010.05.01). Además, la producción excesiva de agentes oxidantes en detrimento de las defensas antioxidantes en el sistema cardiovascular también se ha descrito en enfermedades metabólicas como la obesidad, el síndrome metabólico y la diabetes mellitus, donde la activación de Nrf2 también se ha sugerido como una estrategia terapéutica prometedora (da Costa et al, Front Pharmacol. 12 de abril de 2019;10:382). Además, el activador de Nrf2, sulforafano, reduce la producción hepática de glucosa y mejora el control de la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2 (Axelsson et al, Sci Transl Med. 14 de junio de 2017;9(394). Por tanto, se espera que los fármacos que inducen la activación de Nrf2 sean útiles en una serie de enfermedades cardiovasculares y metabólicas, que incluyen, pero no se limitan a, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, infarto y reparación de miocardio, remodelación cardíaca, arritmias cardíacas, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida, miocardiopatía diabética, nefropatía diabética, síndrome metabólico, obesidad, diabetes mellitus (tipo 1 o tipo 2 ) y la resistencia a la insulina.
La hemorragia subaracnoidea (SAH) es una enfermedad devastadora con altas tasas de morbilidad y mortalidad debido a la falta de una terapia efectiva. La lesión cerebral temprana (EBI) y el vasoespasmo cerebral (CVS) son los dos mecanismos fisiopatológicos más importantes de la lesión cerebral y los malos resultados para los pacientes con SAH (clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT0261474,SFX01 Después de una hemorragia subaracnoidea (SAS)).La evidencia de la investigación experimental sobre la SAH indica un papel protector de la vía Nrf2/ARE en la EBI y CVS después de la SAH. La administración de sulforafano (<s>F<n>) a ratas después de una SAH mejora la actividad de la vía Nrf2-ARE, atenúa el vasoespasmo en las arterias basilares y suprime la liberación de citoquinas proinflamatorias (Zhao, Brain Res, doi: 10.1016/j.brainres.2016.09.035). La hemorragia intracerebral (ICH) es el evento primario en el 10-15% de los 15 millones de accidentes cerebrovasculares que ocurren anualmente en todo el mundo. Los estudiosin vitrodemostraron que los activadores de Nrf2 aumentaron rápidamente la expresión de HO-1 en los astrocitos y redujeron su vulnerabilidad a la hemoglobina o hemina. El tratamiento sistémico con activadores de Nrf2 de moléculas pequeñas aumentó la expresión de HO-1 en las células perivasculares, particularmente en los astrocitos. Cuando se probaron en modelos de ICH de ratón o rata, los activadores de Nrf2 fueron consistentemente protectores, mejorando la función de barrera y atenuando el edema, la inflamación, la pérdida neuronal y los déficits neurológicos (Chen-Roetling, Curr Pharm Des, doi: 10.2174/1381612822666161027150616). El accidente cerebrovascular isquémico induce especies reactivas de oxígeno, lo que provoca respuestas oxidativas e inflamatorias en el cerebro isquémico. Hasta la fecha, el activador del plasminógeno tisular recombinante es la única terapia disponible para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico. Sin embargo, el tratamiento no previene el estrés oxidativo y la inflamación en el cerebro isquémico. D3T, un compuesto ditioletiona que contiene azufre, se encuentra en las verduras crucíferas y se ha informado que induce genes antioxidantes a través de la activación de Nrf2. Se ha demostrado que D3T (Yen, J Immunol 2017, 198 (1 suplemento) 206.20) atenúa el infarto cerebral y mejorar los déficits neurológicos en animales que han sufrido un accidente cerebrovascular. Además, el D3T redujo las células inmunes inflamatorias que se infiltran en el CNS, incluidos los neutrófilos y los monocitos en el cerebro isquémico. Además, se observó una supresión inducida por D3T de la producción de citoquinas inflamatorias en la microglía de tipo salvaje pero no en la deficiente en Nrf2. Además, el efecto protector del D3T sobre la atenuación del infarto cerebral isquémico se eliminó en los animales con accidente cerebrovascular deficientes en Nrf2 y en los animales con accidente cerebrovascular a los que se les administró un inhibidor de HO-1. Estos resultados sugieren que la supresión de la inflamación mediada por D3T en el cerebro isquémico está mediada a través de la vía Nrf2/HO-1 y, por lo tanto, que apuntar a la vía Nrf2/HO-1 puede ser una estrategia terapéutica prometedora para la mejora de la neuroinflamación en el accidente cerebrovascular isquémico.
Se cree que Nrf2 juega un papel clave en algunas hemoglobinopatías, como la beta-talasemia y la enfermedad de células falciformes (SCD). La SCD es un trastorno hereditario recesivo causado por una única mutación sin sentido que conduce a la proteína beta-globina mutada hemoglobina S (HbS). En bajas concentraciones de oxígeno, la HbS se polimeriza, lo que produce glóbulos rojos deformados que son propensos a romperse y liberan hemo libre en el plasma. El estrés oxidativo y la inflamación resultantes provocan daños en múltiples órganos del cuerpo. Se ha demostrado que la ablación de Keap1 y la activación constitutiva resultante de Nrf2 conducen a mejores resultados en ratones modelo SCD (Zhu, Blood, doi:10.1182/blood-2017-10-810531; Keleku-Lukwete PNAS, doi:10.1073/pnas.1509158112). Se ha demostrado que la activación de Nrf2 ralentiza la progresión de la anemia hemolítica y la disfunción orgánica (Ghosh, JCI Insight, doi: 10.1172/jci.insight.81090) y la pérdida de la función de Nrf2 empeora la fisiopatología de la SCD en ratones SCD transgénicos (Zhu, Blood, doi.org/10.1182/blood-2017-10-810531). La activación global de Nrf2 con el compuesto conocido D3T reduce la letalidad en un modelo de síndrome torácico agudo inducido por hemo en ratones SCD transgénicos (Ghosh, Brit. J. Heamtology doi: 10.1111/bjh.15401). Además, también se ha demostrado que los activadores de Nrf2 modulan la expresión de la hemoglobina fetal (HbF) a través de la unión directa en el promotor de gamma-globina y la modificación de la estructura de la cromatina en el locus de beta-globina. En las células eritroides falciformes, Nrf2 proporciona beneficios únicos a través de la inducción de HbF para inhibir la polimerización de la hemoglobina S y la protección contra el estrés oxidativo debido a la hemólisis crónica (Zhu et al, Exp Biol Med (Maywood). 2019 Feb;244(2):171-182). Por lo tanto, el desarrollo de activadores de moléculas pequeñas de Nrf2 tiene el potencial de mejorar la gravedad clínica de la enfermedad de células falciformes y otras enfermedades en las que el aumento de HbF es beneficioso, tal como la beta-talasemia.
La función de Nrf2 está alterada en muchos trastornos neurodegenerativos, como la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica, la demencia frontotemporal, la esclerosis múltiple y la ataxia de Friedreich (Dinkova-Kostova,FEBS,doi:10.1111/febs.14379). La activación de Nrf2 mitiga múltiples procesos patogénicos involucrados en estos trastornos neurodegenerativos a través de la regulación positiva de las defensas antioxidantes, la inhibición de la inflamación, la mejora de la función mitocondrial y el mantenimiento de la homeostasis proteica. Los activadores farmacológicos de moléculas pequeñas de Nrf2 han mostrado efectos protectores en numerosos modelos animales de enfermedades neurodegenerativas (Joshi, Neurobiol Aging, doi:10.1016/j.neurobiolaging.2014.09.004; Alarcon-Aguilar, Neurobiol Aging, doi:10.1016/j.neurobiolaging.2014.01.143 y en cultivos de células humanas que expresan proteínas mutantes. Tecfidera (fumarato de dimetilo) activa Nrf2 (además de otros mecanismos) y está aprobado en EE. UU. para tratar la esclerosis múltiple remitente-recurrente. El activador Nrf2 Omaveloxolona (RTA-408), actualmente en ensayos de fase II para el tratamiento del trastorno neurodegenerativo hereditario ataxia de Friedrich, ha cumplido su objetivo principal de cambio en la Escala de calificación de ataxia de Friedrich modificada (mFARS) en relación con el placebo después de 48 semanas de tratamiento. Por lo tanto, el direccionamiento de la señalización Nrf2 puede proporcionar una opción terapéutica para retrasar la aparición, retardar la progresión y mejorar los síntomas de los trastornos neurodegenerativos.
La artritis reumatoide (RA) es una enfermedad autoinmune que causa inflamación crónica de las articulaciones y se caracteriza por períodos de brotes y remisiones de la enfermedad. Pueden verse afectadas múltiples articulaciones, lo que a veces da como resultado una destrucción y deformidad permanente de las articulaciones. Se ha encontrado que Nrf2 se activa en las articulaciones de ratones artríticos y de pacientes con RA. Los ratones con eliminación de Nrf2 tienen lesiones de cartílago más graves y más daño oxidativo, y la expresión de los genes diana de Nrf2 se mejora en los ratones de tipo salvaje Nrf2 pero no en los ratones con eliminación durante la artritis inducida por anticuerpos (Wruck,BMJ Annals of Rheumatic Diseases,doi:10.1136/ard.2010.132720). Además, en un modelo animal de artritis reumatoide, utilizando la transferencia de suero de ratones transgénicos K/BxN a ratones Nrf2(-/-), la deficiencia de Nrf2 aceleró la incidencia de artritis y los animales mostraron una enfermedad generalizada que afectaba tanto las patas delanteras como las traseras (Maicas,Antioxidants & Redox Signaling,doi:10.1089/ars.2010.3835).
La colitis ulcerosa (UC) y la enfermedad de Crohn (CD) son formas crónicas recurrentes-remitentes de enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) que son causadas por una disfunción del epitelio intestinal. El daño a las células epiteliales intestinales puede alterar la función de barrera del epitelio intestinal, facilitando una respuesta inmune aberrante y condiciones inflamatorias. Por lo tanto, el epitelio intestinal intacto es fundamental para un intestino sano, y los agentes citoprotectores que podrían dirigirse a las células epiteliales intestinales serían beneficiosos para el tratamiento de la UC y la CD. CPUY192018, un inhibidor de molécula pequeña de la interacción proteína-proteína Keap1-Nrf2 (y por lo tanto activador de Nrf2) ha demostrado un efecto citoprotector en un modelo experimental de UC inducido por sulfato de sodio de dextrano tanto en células NCM460 como en colon de ratón (Lu,Scientific Reports,doi:10.1038/srep26585). También se ha demostrado que los ratones con eliminación de Nrf2 muestran una mayor susceptibilidad al cáncer colorrectal asociado a la colitis (Khor,Cáncer Prev Res(Phila), doi:10.1158/1940-6207).
Fumaderm, una mezcla de dimetilfumarato (DMF) y tres sales de monoetilfumarato, fue autorizado en Alemania en 1994 para el tratamiento de la psoriasis. Se ha demostrado que la probable forma bioactiva de DMF, el monometilfumarato (MMF), aumenta los niveles totales y nucleares de Nrf2 en los queratinocitos primarios de ratón y conduce a una mayor expresión del ARNm de varios efectores corriente abajo de Nrf2, tal como la hemooxigenasa-1 y la peroxirredoxina-6. (Helwa, J Pharmacol. Exp. Ther, doi:10.1124/jpet.116.239715). Otros trastornos de la piel pueden beneficiarse del tratamiento con activadores de Nrf2, como la dermatitis/daño cutáneo inducido por radiación, la dermatitis atópica y la cicatrización de heridas (Wu et al, Mol Med Rep. 2019 Aug;20(2):1761-1771).
Se ha demostrado que la activación de Nrf2 tiene efectos beneficiosos en enfermedades tanto del hígado como del riñón. La NAFLD (enfermedad del hígado graso no alcohólico) se reconoce como la principal causa de enfermedad hepática crónica en todo el mundo. La NAFLD representa un espectro de enfermedades, algunas de las cuales pueden progresar a cirrosis y carcinoma hepatocelular (HCC). Aunque todos los subtipos de NAFLD aumentan el riesgo de eventos cardiovasculares y mortalidad, la NASH (esteatohepatitis no alcohólica) es el principal subtipo diagnóstico de NAFLD que predispone a los pacientes a cirrosis y complicaciones relacionadas con el hígado. Actualmente existen tratamientos farmacológicos aprobados para la NAFLD y la NASH. Sin embargo, la eliminación de Nrf2 en ratones predispone profundamente a la NASH estimulada por una dieta deficiente en metionina y colina (MCD) (Chowdry, Free Radic Biol Med, doi:10.1016/j.freeradbiomed.2009.11.007) o una dieta alta en grasas (HF) (Okada, J Gastroenterol, doi:10.1007/s00535-012-0659-z), y se ha demostrado que la activación farmacológica de Nrf2 revierte la NASH en modelos de ratón (Sharma, Cell Mol Gastroenterol Hepatol, doi:10.1016/j.jcmgh.2017.11.016). Otras enfermedades hepáticas pueden beneficiarse del tratamiento con activadores de Nrf2, como la enfermedad hepática inducida por toxinas, la hepatitis viral y la cirrosis. Las moléculas de estrés oxidativo, como las especies reactivas de oxígeno, se acumulan en los riñones de modelos animales de lesión renal aguda (AKI), en los que Nrf2 se activa de forma transitoria y leve. La mejora genética o farmacológica de la actividad de Nrf2 en los túbulos renales mejora significativamente el daño relacionado con la AKI y previene la progresión de la AKI a enfermedad renal crónica (CKD) al reducir el estrés oxidativo. Sin embargo, un ensayo clínico de fase III de un inhibidor de KEAP1, CDDO-Me o bardoxolona-metil, para pacientes con CKD en estadio 4 y diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) se interrumpió debido a la aparición de eventos cardiovasculares. Debido a que estudios básicos recientes han acumulado efectos positivos de los inhibidores de KEAP1 en etapas moderadas de CKD, se han reiniciado los ensayos de Fase II. Los datos de los proyectos en curso demuestran que un activador de Nrf2/inhibidor de KEAP1 mejora la tasa de filtración glomerular en pacientes con CKD en estadio 3 y T2DM sin problemas de seguridad (Nezu, Am J Nephrol, doi: 10.1159/000475890). Las reacciones inflamatorias y el estrés oxidativo están implicados en la patogénesis de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria (FSGS), una enfermedad renal crónica común con un pronóstico relativamente malo y regímenes de tratamiento insatisfactorios. CXA-10, que regula positivamente las vías Nrf2, se encuentra actualmente en ensayos clínicos para la glomeruloesclerosis focal y segmentaria (FIRSTx - Un estudio de CXA-10 oral en la glomeruloesclerosis focal y segmentaria primaria (FSGS); clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03422510). En un ensayo Phil se ha demostrado que el bardoxolona metil produce una mejora significativa de la función renal en pacientes con enfermedad renal poliquística autosómica dominante (ADPKD), CKD asociada con diabetes tipo 1 (T1D), nefropatía por IgA (IgAN) o FSGS después de 12 semanas de tratamiento (https://www.reatapharma.com/press-releases/reata-announces-positive-phase-2-data-for-bardoxolone-metilin-patients-with-focal-segmental-glomerulosclerosis-and-in-patients-from-all-four-cohorts-of-phoenix/). El síndrome de Alport es la segunda causa hereditaria más común de insuficiencia renal causada por un defecto genético en el colágeno tipo IV, un componente en la construcción de la membrana basal glomerular. Como se piensa que el bardoxolona metil afecta los procesos patológicos subyacentes asociados con la disfunción mitocondrial, la inflamación y el estrés oxidativo, actualmente se está estudiando en estos pacientes, lo que sugiere que los activadores de Nrf2 serán potencialmente útiles en esta enfermedad.
El estrés oxidativo juega un papel crítico en el inicio y progresión del cáncer (Gorrini, Nat Rev Drug Discov, doi:10.1038/nrd4002). Debido a su importancia en el mantenimiento de la homeostasis celular rédox, Nrf2 se considera un factor de transcripción citoprotector y supresor de tumores. En niveles homeostáticos más bajos, Nrf2 es capaz de eliminar ROS, carcinógenos y otros agentes que dañan el ADN, lo que conduce a la inhibición de la iniciación del tumor y la metástasis (Milkovic et al. Redox Biol. doi:10.1016/j.redox.2017.04.013). Evgen está evaluando actualmente SFX-01 (complejo de sulforafano-ciclodextrina) en el Tratamiento y evaluación del cáncer de mama metastásico (STEM) (clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02970682) que incluye el cáncer de mama metastásico ER+/HER. Se ha demostrado que los derivados de bardoxolona previenen el cáncer de pulmón inducido por carbamato de vinilo en ratones A/J (Liby, Cancer Res. doi:10.1158/0008-5472). Por tanto, los activadores de Nrf2 podrían tener un papel en la prevención del cáncer.
La degeneración macular relacionada con la edad (AMD) es la principal causa de ceguera en los países occidentales y el estrés oxidativo juega un papel importante en la patogénesis y progresión de la AMD. Se ha demostrado que los activadores de Nrf2 pueden proteger a las células cultivadas para imitar la capa externa de la retina del estrés oxidativo, lo que sugiere el potencial de preservación de la visión en pacientes con AMD temprana (Bellezza, Front Pharmacol. 2018; 9: 1280). Además, los activadores de Nrf2 también pueden ser útiles en otras afecciones oculares como la distrofia corneal endotelial de Fuchs y la uveítis.
Por lo tanto, existe una necesidad constante de agentes capaces de activar Nrf2, dado el papel de Nrf2 en múltiples indicaciones.
Resumen de la invención
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto, o una sal del mismo como se define en las reivindicaciones adjuntas.
La divulgación (que no forma parte de la invención) también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula IA como se define en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
La divulgación (que no forma parte de la invención) también se refiere a un compuesto de Fórmula IA como se define en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en este documento, para su uso en terapia.
La divulgación (que no forma parte de la invención) también se refiere a un compuesto de Fórmula IA como se define en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en este documento, para su uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por la activación de Nrf2.
Ejemplos de enfermedades o trastornos mediados por la activación de Nrf2 incluyen la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el asma, la hipertensión arterial pulmonar, la diabetes mellitus, la enfermedad renal crónica, la ataxia de Friedreich, la enfermedad de células falciformes y la esteatohepatitis no alcohólica.
La divulgación (que no forma parte de la invención) también proporciona un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en este documento, para su uso en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, hipertensión arterial pulmonar, diabetes mellitus, enfermedad renal crónica, ataxia de Friedreich, enfermedad de células falciformes o esteatohepatitis no alcohólica.
La presente invención proporciona además un método para sintetizar un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en este documento.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, obtenible mediante, u obtenido mediante, o directamente obtenido mediante un método de síntesis como se define en este documento.
En otro aspecto, la presente invención proporciona novedosos intermedios como se define en este documento que son adecuados para su uso en cualquiera de los métodos sintéticos establecidos en este documento.
Las características preferidas, adecuadas y opcionales de cualquier aspecto particular de la presente invención son también características preferidas, adecuadas y opcionales de cualquier otro aspecto.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos utilizados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones tienen los significados que se establecen a continuación.
Se debe tener en cuenta que las referencias a "tratar" o "tratamiento" incluyen tanto la profilaxis como el alivio de los síntomas establecidos de una afección. Por lo tanto, "tratar" o "tratamiento" de un estado, trastorno o afección incluye: (1 ) prevenir o retrasar la aparición de los síntomas clínicos del estado, trastorno o afección que se desarrolla en un ser humano que puede estar afectado o predispuesto a dicho estado, trastorno o afección pero que aún no experimenta ni muestra síntomas clínicos o subclínicos del estado, trastorno o afección, (2 ) inhibir el estado, trastorno o afección, es decir, detener, reducir o retrasar el desarrollo de la enfermedad o una recaída de la misma (en caso de tratamiento de mantenimiento) o al menos un síntoma clínico o subclínico de la misma, o (3) aliviar o atenuar la enfermedad, es decir, provocando regresión del estado, trastorno o afección o al menos de uno de sus síntomas clínicos o subclínicos.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc., del mamífero que se va a tratar.
En esta memoria descriptiva, el término "alquilo" incluye grupos alquilo de cadena lineal y ramificada. Las referencias a grupos alquilo individuales, como "propilo", son específicas únicamente para la versión de cadena lineal, y las referencias a grupos alquilo individuales de cadena ramificada, como "isopropilo", son específicas únicamente para la versión de cadena ramificada. Por ejemplo, "(1-6C) alquilo" incluye (1-4C)alquilo, (1-3C)alquilo, propilo, isopropilo y t-butilo. Una convención similar se aplica a otros radicales, por ejemplo, "fenil(1-6C)alquilo " incluye fenil(1-4C)alquilo, bencilo, 1 -feniletilo y 2-feniletilo.
En esta memoria descriptiva, el término "alquileno" incluye grupos alquilo divalentes de cadena lineal y ramificada. Por ejemplo, "C<1-4>alquileno" incluye metileno (-CH<2>-), etileno (-CH<2>CH<2>-), propileno y butileno.
En esta memoria descriptiva, el término "alcoxi" incluye ambos grupos alquilo de cadena lineal y ramificada unidos singularmente al oxígeno. Por ejemplo, "CWalcoxi" incluye metoxi, etoxi, isopropoxi y t-butoxi.
El término "(m-nC)" o "grupo (m-nC)" utilizado solo o como prefijo, se refiere a cualquier grupo que tenga de m a n átomos de carbono.
"Cicloalquilo" significa un anillo de hidrocarburo monocíclico o bicíclico que contiene átomos de carbono. Ejemplos de grupos cicloalquilo monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Los anillos bicíclicos pueden estar fusionados o unidos mediante espiro; ejemplos de grupos cicloalquilo bicíclicos incluyen biciclo[2.2.2 ]octano, biciclo[2.1.1 ]hexano, biciclo[1.1.1 ]pentano, espiro[2.4]heptano, biciclo[4.1.0]heptano y biciclo[2.2.1]heptano.
El término "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "haloalquilo" se utiliza en el presente documento para referirse a un grupo alquilo respectivamente en el que uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados por átomos de halógeno (por ejemplo, flúor). Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen grupos fluoroalquilo como -CHF<2>, -CH<2>CF<3>, o grupos perfluoroalquilo/alcoxi como -CF<3>, o -CF<2>CF<3>.
El término "heterociclilo", "heterocíclico" o "heterociclo" significa un sistema(s) de anillo heterocíclico monocíclico, fusionado, puenteado o espirobicíclico, saturado o parcialmente saturado, no aromático. Los anillos heterocíclicos monocíclicos contienen de aproximadamente 3 a 12 (de manera adecuada de 3 a 7) átomos en el anillo, con de 1 a 5 (de manera adecuada 1, 2 o 3) heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo. Los heterociclos bicíclicos contienen de 7 a 17 átomos miembros, convenientemente de 7 a 12 átomos miembros, en el anillo. Los anillos heterocíclicos bicíclicos pueden ser sistemas de anillos fusionados, espiro o puenteados. Ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen éteres cíclicos como oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, dioxanilo y éteres cíclicos sustituidos. Los heterociclos que contienen nitrógeno incluyen, por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrotriazinilo, tetrahidropirazolilo y similares. Los heterociclos típicos que contienen azufre incluyen tetrahidrotienilo, dihidro-1,3-ditiol, tetrahidro-2H-tiopirano y hexahidrotiepina. Otros heterociclos incluyen dihidro-oxatiolilo, dihidroisoxazolilo (tal como 4,5-dihidroisoxazolilo), dihidropiridinilo (tal como 1,2-dihidropiridinilo o 1,6-dihidropiridinilo), tetrahidro-oxazolilo, tetrahidro-oxadiazolilo, tetrahidro-dioxazolilo, tetrahidro-oxatiazolilo, hexahidrotriazinilo, tetrahidro-oxazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropirimidinilo, dioxolinilo, octahidrobenzofuranilo, octahidrobencimidazolilo y octahidrobenzotiazolilo. Para los heterociclos que contienen azufre, también se incluyen los heterociclos de azufre oxidado que contienen grupos SO o SO2. Ejemplos incluyen las formas sulfóxido y sulfona de tetrahidrotienilo y tiomorfolinilo, como el 1 ,1-dióxido de tetrahidrotieno y el 1,1-dióxido de tiomorfolinilo. Un valor adecuado para un grupo heterociclilo que lleva 1 o 2 sustituyentes oxo (=O) o tioxo (=S) es, por ejemplo, 2-oxopirrolidinilo, 2-tioxopirrolidinilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-tioxoimidazolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2,5-dioxoimidazolidinilo o 2,6-dioxopiperidinilo. Los grupos heterociclilo particulares son heterociclilos monocíclicos saturados de 3 a 7 miembros que contienen 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, por ejemplo azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrotienilo, 1 ,1 -dióxido de tetrahidrotienilo, tiomorfolinilo, 1 ,1 -dióxido de tiomorfolinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo u homopiperazinilo. Como apreciaría el experto en la técnica, cualquier heterociclo puede estar unido a otro grupo a través de cualquier átomo adecuado, tal como a través de un átomo de carbono o nitrógeno. De manera adecuada, el término "heterociclilo", "heterocíclico" o "heterociclo" se referirá a anillos monocíclicos de 4, 5, 6 o 7 miembros como se definió anteriormente.
El término "heteroarilo" o "heteroaromático" significa un anillo aromático mono-, bi-, o policíclico que incorpora uno o más (por ejemplo 1-4, particularmente 1, 2 o 3) heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Ejemplos de grupos heteroarilo son los grupos monocíclicos y bicíclicos que contienen de cinco a doce miembros de anillo, y más usualmente de cinco a diez miembros de anillo. El grupo heteroarilo puede ser, por ejemplo, un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros o un anillo bicíclico de 9 o 10 miembros, por ejemplo una estructura bicíclica formada a partir de anillos fusionados de cinco y seis miembros o dos anillos fusionados de seis miembros. Cada anillo puede contener hasta aproximadamente cuatro heteroátomos típicamente seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. Típicamente, el anillo heteroarilo contendrá hasta 3 heteroátomos, más usualmente hasta 2, por ejemplo un solo heteroátomo. En una realización, el anillo heteroarilo contiene al menos un átomo de nitrógeno del anillo. Los átomos de nitrógeno en los anillos heteroarilo pueden ser básicos, como en el caso de un imidazol o una piridina, o esencialmente no básicos, como en el caso de un nitrógeno indólico o pirrólico. En general, el número de átomos de nitrógeno básico presentes en el grupo heteroarilo, incluidos cualquier sustituyente del grupo amino del anillo, será menor que cinco. De manera adecuada, el término "heteroarilo" o "heteroaromático" se referirá a anillos heteroarilo monocíclicos de 5 o 6 miembros como se definió anteriormente.
Ejemplos no limitantes de heteroarilo incluyen furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazenilo, benzofuranilo, indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, purinilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, pteridinilo, naftiridinilo, carbazolilo, fenazinilo, benzisoquinolinilo, piridopirazinilo, tieno[2,3-b]furanilo, 2H-furo[3,2-b]-piranilo, 5H-pirido[2,3-d]-o-oxazinilo, 1H-pirazolo[4,3-d]-oxazolilo, 4H-imidazo[4,5-d]tiazolilo, pirazino[2,3-d]piridazinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinilo. "Heteroarilo" también cubre sistemas de anillos bicíclicos o policíclicos parcialmente aromáticos en donde al menos un anillo es un anillo aromático y uno o más de los otros anillos es un anillo no aromático, saturado o parcialmente saturado, siempre que al menos un anillo contenga uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Ejemplos de grupos heteroarilo parcialmente aromáticos incluyen, por ejemplo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzfuranilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, benzo[1,3]dioxolilo, 2,2-dioxo-1,3-dihidro-2-benzotienilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzofuranilo, indolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridinilo, 1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazinilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazinilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]isoxazolilo, 4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridinilo, 5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]oxazinilo, 5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-c][1,2,3]triazolilo, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]triazolilo, 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinilo, 6,7-dihidro-4H-[1,2,3]triazolo[5,1-c][1,4]oxazinilo y 1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[d][1,2,3]triazol-5-ilo.
Ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo de cinco miembros incluyen, pero no se limitan a grupos pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, furazanilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo y tetrazolilo.
Ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo de seis miembros incluyen, pero no se limitan a piridilos, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo y triazinilo.
Ejemplos particulares no limitantes de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen un anillo de seis miembros fusionado a un anillo de cinco miembros incluyen, pero no se limitan a, grupos benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, isobenzofuranilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, purinilo (por ejemplo, adeninilo, guaninilo), indazolilo, benzodioxolilo, pirrolopiridina y pirazolopiridinilo.
Ejemplos particulares no limitantes de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen dos anillos fusionados de seis miembros incluyen, pero no se limitan a, grupos quinolinilo, isoquinolinilo, cromanilo, tiocromanilo, cromenilo, isocromenilo, cromanilo, isocromanilo, benzodioxanilo, quinolizinilo, benzoxazinilo, benzodiazinilo, piridopiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo y pteridinilo.
Ejemplos particulares no limitantes de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen un anillo de cinco miembros fusionado a un anillo de cinco miembros incluyen, pero no se limitan a 6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]triazolilo, 5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-c][1,2,3]triazolilo y 1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[d][1,2,3]triazol-5-ilo.
El término "arilo" significa un anillo aromático cíclico o policíclico que tiene de 5 a 12 átomos de carbono. El término arilo incluye tanto especies monovalentes como especies divalentes. Ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, bifenilo, naftilo y similares. En esta realización particular, un arilo es fenilo o naftilo, especialmente fenilo.
El término "grupo mimético del ácido carboxílico" se refiere a estructuras sustitutas o isósteros del grupo del ácido carboxílico, que típicamente mantienen las características del grupo del ácido carboxílico necesarias para la actividad biológica, pero modifican las propiedades fisicoquímicas del compuesto resultante, como la acidez o la lipofilicidad. Los expertos en la técnica de la química medicinal conocen dichos grupos miméticos de ácido carboxílico. Ejemplos de grupos miméticos de ácido carboxílico incluyen, pero no se limitan a tetrazol, 3-trifluorometil-1,2,4-triazol, ácidos hidroxámicos, ésteres hidroxámicos, ácidos fosfónicos, ácidos fosfínicos, ácidos sulfónicos, ácidos sulfínicos, sulfonamidas, sulfonil ureas, acil ureas, tiazolidin diona, oxazolidin diona, oxadiazol-5(4H)-ona, tiadiazol-5(4H)-ona, oxatiadiazol-2-óxido, oxadiazol-5(4H)-tiona, isoxazol, ácido tetrámico, ciclopentano-1,3-dionas y ciclopentano-1,2-dionas.
El término "opcionalmente sustituido" se refiere a grupos, estructuras o moléculas que están sustituidos y a aquellos que no están sustituidos.
Cuando se eligen sustituyentes opcionales de "uno o más" grupos, se entenderá que esta definición incluye todos los sustituyentes elegidos de uno de los grupos especificados o los sustituyentes elegidos de dos o más de los grupos especificados.
La expresión "compuesto de la invención" significa aquellos compuestos que se divulgan en este documento, tanto de forma genérica como específica.
Compuestos de la invención
En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la siguiente fórmula, o una sal del mismo:
en donde,
R es hidrógeno o -C(O)O<‘>Bu (Boc);
R' se selecciona de C<-M>alquileno-R<11>, heterociclilo y heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros; en donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, -C(O)-R<12>, SO<2>-R<13>, C<1 -3>alquileno-OR<14>y heteroarilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, C<3-7>cicloalquilo, halo, OH, C^alcoxi y ciano; y en donde dicho heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, C<3-7>cicloalquilo, halo, OH y C^alcoxi;
R<2>se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro y C<^>alquilo;
R<3>se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, C<^>alcoxi, C<^>alquilo, C^haloalquilo y ciano;
R<4>y R<3>, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heteroarilo o heterociclilo de 4, 5 o 6 miembros, en donde:
dicho anillo heterociclilo comprende una o más fracciones -C(O)- unidas al átomo de nitrógeno y está opcionalmente fusionado a un anillo arilo o heteroarilo, u opcionalmente espiro-unido a un grupo C<3>-<7>cicloalquilo; y
dichos anillos heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<-M>alquilo, halo, OH, C<i - 3>alcoxi, C<i - 3>haloalquilo, ciano, NR<16>R<17>, C(O)R<18>, S(O)R<19>y SO<2>R<20>;
R<11>se selecciona de -C(O)-R<24>, -SO<2>-R<25>, -NR<26>C(O)-R<27>, -NR<28>SO<2>-R<29>, heterociclilo, arilo y heteroarilo; en donde dichos grupos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<^>alquilo, C<^>haloalquilo, C<3-7>cicloalquilo, C<^>alquileno-R<30>, halo, OH, C^alcoxi, heterociclilo y ciano; y dicho grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<^>alquilo, C<^>haloalquilo, C<3-7>cicloalquilo, C<^>alquileno-R<30>, halo, OH, C<^>alcoxi, oxo y ciano;
R<12>se selecciona de C<^>alquilo, C<3-7>cicloalquilo, OR<31>, NR<32>R<33>, arilo y heteroarilo, en donde dichos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, halo, OH, C^alcoxi y ciano;
R<13>se selecciona de C<^>alquilo, C<3-7>cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo y NR<34>R<35>, en donde dicho heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, halo, Oh , C^alcoxi y ciano;
R<17>se selecciona de hidrógeno, C<^>alquilo, C(O)C<1 -3>alquilo y C(O)NR<36>R<37>,
R<18>, R<19>y R<20>se seleccionan independientemente de C^alquilo, OH, C<1 -3>alcoxi y NR<38>R<39>;
R<24>se selecciona de C<^>alquilo, NR<40>R<41>y OR<42>;
R<25>se selecciona de C<1 -4>alquilo y NR<43>R<44>;
R<27>se selecciona de C<^>alquilo, C<3-7>cicloalquilo, C<1 -3>haloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde dichos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<^>alquilo, C<^>haloalquilo, C<3-7>cicloalquilo, C<^>alquileno-R<45>, halo, OH, C<^>alcoxi y ciano;
R<29>se selecciona de C<^>alquilo, C<3-7>cicloalquilo, C<1 -3>haloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde dichos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<^>alquilo, C<^>haloalquilo, C<3-7>cicloalquilo, C<1 -4>alquileno-R<46>, halo, OH, C<^>alcoxi y ciano;
R<30>se selecciona de hidroxi, C<^>alcoxi, C<3-7>cicloalquilo, ciano y NR<47>R<48>;
R<40>se selecciona de hidrógeno y C<1 -4>alquilo;
R<41>se selecciona de hidrógeno, C<^>alquilo, C<3-7>cicloalquilo, C<1 -3>alcoxi, arilo y heteroarilo; o
R<40>y R<41>, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heteroarilo o heterociclilo de 4, 5 o 6 miembros, en donde dichos anillos heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, halo, OH, C^alcoxi, C<3-7>cicloalquilo y ciano;
R<45>y R<46>se seleccionan independientemente de hidroxi, C<^>alcoxi y C<3-7>cicloalquilo; y R<14>, R<16>, R<26>, R<28>, R<31>, R<32>, R<33>, R<34>, R<35>, R<36>, R<37>, R<38>, R<39>, R<42>, R<43>, R<44>, R<47>y R<48>se seleccionan independientemente de hidrógeno, C<1 -4>alquilo y C<3-7>cicloalquilo.
En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un método para sintetizar un compuesto de Fórmula IA, utilizando un compuesto según el primer aspecto, o una sal del mismo:
en donde:
R' se selecciona de C<-M>alquileno-R<11>, heterociclilo y heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, en donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<1 -4>alquilo, -C(O)-R<12>, SO<2>-R<13>, C<1 -3>alquileno-OR<14>y heteroarilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, C<3-7>cicloalquilo, halo, OH, C^alcoxi y ciano; y en donde dicho heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, C<3-7>cicloalquilo, halo, OH y C^alcoxi;
R<2>se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro y C<1 -3>alquilo;
R<3>se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, C^alcoxi, C<1 -3>alquilo, C<1 -3>haloalquilo y ciano;
R<4>y R<3>, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heteroarilo o heterociclilo de 4, 5 o 6 miembros, en donde:
dicho anillo heterociclilo comprende una o más fracciones -C(O)- unidas al átomo de nitrógeno y está opcionalmente fusionado a un anillo arilo o heteroarilo, u opcionalmente espiro-unido a un grupo C<3>-<7>cicloalquilo; y
dichos anillos heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, halo, OH, C^alcoxi, C<1 -3>haloalquilo, ciano,<n>R16R17, C(O)R<18>, S(O)R<19>y SO<2>R<20>;
L<1>y L<2>se seleccionan independientemente de un enlace y -CR<21>R<22>-;
R<6>y R<7>se seleccionan independientemente de hidrógeno, C^alquilo, y C<3-7>cicloalquilo; o
R<6>y R<7>, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo de 3, 4, 5 o 6 miembros;
R<8>se selecciona de CO<2>R<23>, C(O)NHSO<2>C<1 -3>alquilo, tetrazolilo, 3-trifluorometil-1,2,4-triazol-5-ilo y un grupo mimético de ácido carboxílico seleccionado de ácidos hidroxámicos, ésteres hidroxámicos, ácidos fosfónicos, ácidos fosfínicos, ácidos sulfónicos, ácidos sulfínicos, sulfonamidas, sulfonil ureas, acil ureas, tiazolidindiona, oxazolidindiona, oxadiazol-5(4H)-ona, tiadiazol-5(4H)-ona, oxatiadiazol-2-óxido, oxadiazol-5(4H)-tiona, isoxazol, ácido tetrámico, ciclopentano-1,3-dionas y ciclopentano-1,2-dionas;
R<9>se selecciona de hidrógeno, C^alquilo, hidroxi, C^alcoxi y halo;
R<10>se selecciona de hidrógeno y C<1 -4>alquilo; o
R<9>y R<10>, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo de 3, 4, 5 o 6 miembros; o
L<2>es un enlace y R<7>y R<10>, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde:
dicho anillo heterocíclico contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
dicho anillo cicloalquilo comprende opcionalmente 1 o 2 dobles enlaces carbono-carbono y está opcionalmente puenteado por un grupo C<1>-<3>alquileno que conecta dos átomos de carbono del anillo, o R<9>es opcionalmente un grupo C<1>-<3>alquileno que conecta C* a un átomo de carbono del anillo; y
dichos anillos de cicloalquilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, halo, OH, C<1 -3>alcoxi, C<1 -3>haloalquilo y deuterio;
R<11>se selecciona de -C(O)-R<24>, -SO<2>-R<25>, -NR<26>C(O)-R<27>, -NR<28>SO<2>-R<29>, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde dichos grupos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, C<1 -3>haloalquilo, C<3-7>cicloalquilo, C^alquileno-R<30>, halo, OH, C^alcoxi, heterociclilo y ciano; y dicho grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, C<1 -3>haloalquilo, C<3-7>cicloalquilo, C^alquileno-R<30>, halo, OH, C^alcoxi, oxo y ciano;
R<12>se selecciona de C^alquilo, C<3-7>cicloalquilo, OR<31>, NR<32>R<33>, arilo y heteroarilo, en donde dichos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, halo, OH, C^alcoxi y ciano;
R13 se selecciona de C-Malquilo, C3-7CÍcloalquilo, heteroarilo, heterociclilo y NR34R35, en donde dicho heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente
de C1-4alquilo, halo, OH, C^alcoxi y ciano;
R17 se selecciona de hidrógeno, C^alquilo, C(O)C1-3alquilo y C(O)NR36R37;
R13, R19 y R20 se seleccionan independientemente de C^alquilo, OH, C1-3alcoxi y NR38R39; R24 se selecciona
de C1-4alquilo, NR40R41 y OR42;
R25 se selecciona de C1-4alquilo y NR43R44;
R27 se selecciona de C1-4alquilo, C3-7cicloalquilo, C1-3haloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde
dichos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, C1-3haloalquilo, C3-7cicloalquilo, C^alquileno-R45, halo, OH, C^alcoxi y
ciano;
R<29>se selecciona de C^alquilo, C<3-7>cicloalquilo, C<1 -3>haloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde dichos arilo y
heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente
de C<1 -4>alquilo, C^haloalquilo, C<3-7>cicloalquilo, C^alquileno-R<46>halo, OH, C^alcoxi y ciano;
R<30>se selecciona de hidroxi, C^alcoxi, C<3-7>cicloalquilo, ciano y NR<47>R<48>;
R<40>se selecciona de hidrógeno y C<1 -4>alquilo;
R<41>se selecciona de hidrógeno, C^alquilo, C<3-7>cicloalquilo, C<1 -3>alcoxi, arilo y heteroarilo; o
R40 y R41, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heteroarilo o heterociclilo de 4, 5 o 6 miembros, en donde dichos anillos heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente
sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, halo, OH, C^alcoxi,
C3-7cicloalquilo y ciano;
R45 y R46 se seleccionan independientemente de hidroxi, C^alcoxi y C3-7cicloalquilo; y
r<14>r<15>r<16>r<21>r<22>r<23>r<26>r<28>r<31>r<32>r<33>r<34>r<35>r<36>r<37>r<38>r<39>r<42>r<43>r<44>r<47>y r<48>se
seleccionan independientemente de hidrógeno, C^alquilo y C3-7cicloalquilo.
Los compuestos particulares de la invención incluyen, por ejemplo, compuestos de acuerdo con el primer o
segundo aspecto, en donde, a menos que se indique lo contrario, cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, L1, L2, R6, R7,
R8, R9, R10, R11, R12, R13, R17, R18, R19, R20, R24, R25, R27, R29, R30, R40y R41 tiene cualquiera de los si definidos anteriormente en este documento o en cualquiera de los párrafos (1 ) a (80) siguientes:-(1) R1 es C1-4alquileno-R11;
(2) R1 es CH2-R11;
(3) R1 es CH2CH2-R11;
(4) R1 es CH(Me)-R11;
(5) R1 es heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, -C(O)-R12, SO2-R13, heteroarilo y C1-3alquileno-OR14, en donde dicho
heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C1-4alquilo, C3-7cicloalquilo, halo, OH, C1-3alcoxi y ciano;
(6) R1 es heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, -C(O)-R12, SO2-R13, heteroarilo y C1-3alquileno-OR14, en donde dicho
heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C1-4alquilo y C3-7cicloalquilo;
(7) R1 es piperidinilo o pirrolidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de -C(O)-R12, SO2-R13, heteroarilo y C1-3alquileno-OR14, en donde dicho
heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C1-4alquilo, C3-7cicloalquilo, halo, OH, C1-3alcoxi y ciano;
(8) R1 es pirrolidinilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente
de -C(O)-R12, SO2-R13, heteroarilo y C1-3alquileno-OR14, en donde dicho heteroarilo es opcionalmente sustituido
con C1-4alquilo o C3-7cicloalquilo;
(9) R1 se selecciona de uno de los siguientes grupos:
en donde^ w vrepresenta el punto de unión del grupo al átomo de oxígeno del resto del compuesto y en donde cada grupo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de -C(O)-R<12>, SO<2>-R<13>, heteroarilo y C<i - 3>alquileno-OR<14>, en donde dicho heteroarilo es opcionalmente sustituido con C^alquilo o C<3-7>cicloalquilo;
(10) R<1>es un heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, C<3-7>cicloalquilo, halo, OH y C^alcoxi;
(11) R<1>es un heteroarilo bicíclico de 8 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<1 -4>alquilo, OH y C<1 -3>alcoxi;
(12) R<1>es 6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]triazolilo, 5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-c][1,2,3]triazolilo o 1,4,5,6-tetrahidrociclo-penta[d][1,2,3]triazol-5-ilo cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, C<3-7>cicloalquilo, halo, OH y C^alcoxi;
(13) R<1>se selecciona de uno de los siguientes grupos:
en donde^ w vrepresenta el punto de unión del grupo al átomo de oxígeno del resto del compuesto y en donde cada grupo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<i -4>alquilo, C<i - 3>haloalquilo, C<3-7>cicloalquilo, C<i -4>alquileno-R<30>, halo, OH, C<i - 3>alcoxi, heterocicloalquilo y ciano; (14) R<1>se selecciona de uno de los siguientes grupos:
en donde representa el punto de unión del grupo al átomo de oxígeno del resto del compuesto y en donde cada grupo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<1 -4>alquilo, C<1 -3>haloalquilo, C<3-7>cicloalquilo, C^alquileno-R<30>, C<1 -3>alcoxi y ciano; 15
(15) R<1>se selecciona de uno de los siguientes grupos:
en donde representa el punto de unión del grupo al átomo de oxígeno del resto del compuesto y en donde cada grupo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<i -4>alquilo, C<i - 3>haloalquilo, C<3-7>cicloalquilo, C<i -4>alquileno-R<30>, halo, OH, C<i - 3>alcoxi, heterocicloalquilo y ciano; (16) R<1>se selecciona de uno de los siguientes grupos:
en d on de -''" '/ ' representa el punto de unión del grupo al atomo de oxigeno del resto del compuesto y en donde cada grupo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<1 -4>alquilo y C<1 -3>haloalquilo;
(17) R<1>es:
en dondem wrepresenta el punto de unión del grupo al átomo de oxígeno del resto del compuesto y en donde el grupo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<1 -4>alquilo y C<1 -3>haloalquilo;
(18) R<1>es:
(19) R<2>se selecciona de hidrógeno, fluoro y cloro;
(20) R<2>es hidrógeno o fluoro;
(21) R<3>se selecciona de hidrógeno, cloro, bromo, C<1 -3>alcoxi, C<1 -3>alquilo, C<1 -3>haloalquilo y ciano;
(22) R<3>se selecciona de hidrógeno, cloro, bromo, metoxi, metilo, trifluorometilo y ciano;
(23) R<3>se selecciona de hidrógeno y cloro;
(24) R<3>es cloro;
(25) R<4>y R<5>, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heteroarilo o heterociclo de 5 miembros, en donde:
dicho anillo heterocíclico comprende una fracción -C(O)- unida al átomo de nitrógeno y está opcionalmente fusionado a un anillo arilo o heteroarilo, u opcionalmente espiro-unido a un grupo C<3>-<7>cicloalquilo; y dichos anillos heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C-^alquilo, halo, OH, C-^alcoxi y ciano;
(26) R<4>y R<5>, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heteroarilo de 5 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<i -4>alquilo, halo, OH, C<i - 3>alcoxi y ciano;
(27) R<4>y R<5>, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heteroarilo de 5 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<i -4>alquilo, halo y OH;
(28) R<4>y R<5>, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<i -4>alquilo, halo y OH;
(29) R<4>y R<5>, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, en donde dicho anillo heterocíclico comprende una fracción - C(O)- unida al átomo de nitrógeno y está opcionalmente fusionado a un anillo arilo o heteroarilo, u opcionalmente espiro-unido a un grupo C<3>-<7>cicloalquilo; y dicho anillo heterociclilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<1-4>alquilo, halo y OH;
(30) R<4>y R<5>, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 miembros, en donde dicho anillo heterocíclico comprende una fracción -C(O)- unida al átomo de nitrógeno y está opcionalmente fusionado a un anillo de fenilo o heteroarilo, u opcionalmente espiro-unido a un grupo ciclopropilo; y dicho anillo heterociclilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, fluoro y OH;
(31) R<4>y R<5>, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una fracción heterocíclica seleccionada de uno de los siguientes:
en donde el anillo saturado de la fracción heterocíclica está opcionalmente espiro-unido a un grupo C<3>-<7>cicloalquilo, y en donde dicha fracción heterocíclica está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<i -4>alquilo, halo y OH;
(32) R4 y R5, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una fracción heterocíclica seleccionada de uno de los siguientes:
en donde el anillo saturado de la fracción heterocíclica está opcionalmente espiro-unido a un grupo ciclopropilo, y en donde dicha fracción heterocíclica está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, fluoro y OH;
(33) R4 y R5, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman la siguiente fracción heterocíclica:
i5
en donde la fracción heterocíclica está opcionalmente espiro-unida a un grupo ciclopropilo y es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de metilo y fluoro;
(34) R4 y R5, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman la siguiente fracción heterocíclica:
en donde la fracción heterocíclica está opcionalmente espiro-unida a un grupo ciclopropilo, y está opcionalmente sustituida con C-i-3alquilo, en donde dicho grupo ciclopropilo y/o C1-3alquilo está unido al anillo heterocíclico en una posición alfa o beta con respecto al grupo carbonilo;
(35) L1 y L2 se seleccionan independientemente de un enlace y -CH2-;
(36) L1 es un enlace y L2 es -CH2-;
(37) L1 es CH2- y L2 es un enlace;
(38) L1 y L2 son ambos enlaces;
(39) R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno y C^alquilo;
(40) R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo;
(41) R6y R7, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo de 3, 4, 5 o 6 miembros;
(42) R3 se selecciona de CO2R23, C(O)NHSO2C1-3alquilo, tetrazolilo y 3-trifluorometil-1,2,4-triazol-5-ilo;
(43) R8 se selecciona de CO2R23, C(O)NHSO2C1-3alquilo y tetrazolilo;
(44) R8 se selecciona de CO2H, C(O)NHSO2Me y tetrazolilo;
(45) R3 es CO2H;
(46) R9 se selecciona de hidrógeno, C^alquilo, C^alcoxi y halo;
(47) R9 se selecciona de hidrógeno, metilo, metoxi y fluoro;
(48) R9 se selecciona de C^alquilo, C^alcoxi y halo;
(49) R9 se selecciona de metilo, metoxi y fluoro;
(50) R9 es hidrógeno o C^alquilo;
(51) R9 es hidrógeno o metilo;
(52) R9 es metilo;
(53) R10 se selecciona de hidrógeno y metilo;
(54) R9 y R10, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo de 3, 4, 5 o 6 miembros;
(55) L2 es un enlace y R7 y R10, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 4, 5 o 6 miembros, en donde:
dicho anillo heterocíclico contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
dicho anillo cicloalquilo comprende opcionalmente 1 o 2 dobles enlaces carbono-carbono y está opcionalmente puenteado por un grupo C1-3alquileno que conecta dos átomos de carbono del anillo, o R9 es opcionalmente un grupo C1-3alquileno que conecta C* a un átomo de carbono del anillo; y
dichos anillos de cicloalquilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de Ci-4alquilo, halo, OH, Ci-3alcoxi y deuterio;
(56) L1 y L2 son ambos enlaces y R7 y R10, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 4, 5 o 6 miembros, en donde:
dicho anillo heterocíclico contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
dicho anillo cicloalquilo comprende opcionalmente un doble enlace carbono-carbono y está opcionalmente puenteado por un grupo C1-3alquileno que conecta dos átomos de carbono del anillo, o R9 es opcionalmente un grupo C1-3alquileno que conecta C* a un átomo de carbono del anillo; y
dichos anillos de cicloalquilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, halo, OH, C^alcoxi y deuterio;
(57) L2 es un enlace y R7 y R10, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo de 4, 5 o 6 miembros, en donde dicho anillo cicloalquilo está opcionalmente puenteado por un grupo C1-3alquilo que conecta dos átomos de carbono del anillo, o R9 es opcionalmente un grupo C1-3alquileno que conecta C* a un átomo de carbono del anillo, y dicho anillo cicloalquilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, halo, O<h>, C^alcoxi y deuterio;
(58) L2 es un enlace y R7 y R10, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo ciclohexilo, en donde dicho anillo ciclohexilo comprende opcionalmente un doble enlace carbono-carbono y está opcionalmente puenteado por un grupo C1-3alquileno que conecta dos átomos de carbono del anillo, o R9 es opcionalmente un grupo C1-3alquileno que conecta C* a un átomo de carbono del anillo, y dicho anillo ciclohexilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C1-4alquilo, halo, O<h>y deuterio;
(59) R11 se selecciona de -C(O)-R24, -NR26C(O)-R27 y heteroarilo en donde dicho heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, C^haloalquilo, C3-7cicloalquilo, C^alquileno-R30, halo, OH, C^alcoxi, heterociclilo y ciano;
(60) R11 es -C(O)-R24 y R24 se selecciona de NR40R41 y OR42;
(61) R11 es -NR26C(O)-R27 y R27 se selecciona de C^alquilo, C3-7cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde dichos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo y C3-7cicloalquilo;
(62) R11 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C1-4alquilo, C1-3haloalquilo, C3-7cicloalquilo, C1-4alquileno-R30, halo, OH, C1-3alcoxi, heterociclilo y ciano;
(63) R11 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C1-4alquilo, C1-3haloalquilo, C3-7cicloalquilo, C1-4alquileno-R30, C1-3alcoxi, y ciano;
(64) R11 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, etilo, isopropilo, difluorometilo, trifluorometilo, cloro, fluoro, ciclopropilo, metoxi, ciano, oxetanilo, CH2-R30 y CH2CH2-R30;
(65) R11 es piridilos, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, isoxazolopiridinilo, imidazopiridinilo o triazolopiridinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C1-4alquilo, C1-3haloalquilo, C3-7cicloalquilo, C1-4alquileno-R30, halo, OH, C1-3alcoxi, heterociclilo y ciano;
(66) R11 es heteroarilo seleccionado de:
siendo cada heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, C<1 -3>haloalquilo, C<3-7>cicloalquilo, C^alquileno-R<30>, halo, OH, C<1 -3>alcoxi, heterocicloalquilo y ciano;
(67) R<11>es oxazolilo, isoxazolilo o 1,2,3-triazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, C^haloalquilo, C<3-7>cicloalquilo, C^alquileno-R<30>, halo, OH, C<1 -3>alcoxi, heterocicloalquilo y ciano;
(68) R<11>es 1,2,3-triazolyl opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, C<1 -3>haloalquilo, C<3-7>cicloalquilo, C<1 -4>alquileno-R<30>, halo, OH, C^alcoxi, heterocicloalquilo y ciano;
(69) R<11>es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<1 -4>alquilo, C<1 -3>haloalquilo, C<3-7>cicloalquilo, C<1 -4>alquileno-R<30>, halo, OH, C<1 -3>alcoxi, oxo y ciano;
(70) R<11>es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<1 -4>alquilo, C<1 -3>haloalquilo, halo, OH y oxo;
(71) R<11>es dihidroisoxazolilo o dihidropiridinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<1 -4>alquilo, C<1 -3>haloalquilo, halo, OH y oxo;
(72) R<20>se selecciona de C^alquilo, C<3-7>cicloalquilo, C<1 -3>haloalquilo y heteroarilo, en donde dicho heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<1 -4>alquilo y C<1 -3>haloalquilo;
(73) R<29>es metilo, etilo o ciclopropilo;
(74) R<30>se selecciona de hidroxi, C^alcoxi, C<3-7>cicloalquilo y ciano;
(75) R<30>se selecciona de hidroxi, metoxi, ciclopropilo y ciano;
(76) R<40>se selecciona de hidrógeno y metilo;
(77) R<41>se selecciona de hidrógeno, metilo, ciclopropilo, metoxi y fenilo;
(78) R<40>y R<41>, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heteroarilo o heterociclo de 5 miembros, en donde dichos anillos heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, halo, OH, C^alcoxi, C<3-7>cicloalquilo y ciano;
(79) R<40>y R<41>, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 miembros, en donde dicho anillo heterociclilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, halo y OH;
(80) R<40>y R<41>, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 miembros, en donde dicho anillo heterociclilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, fluoro y OH.
De manera adecuada, R<1>es como se define en uno cualquiera de los párrafos (1) a (18) anteriores. En una realización, R<1>es como se define en el párrafo (2) anterior. En otra realización, R<1>es como se define en los párrafos(7) a(9) anteriores. En otra realización, R1 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (13) a (18) anteriores. En un realización adicional, R1 es como se define en los párrafos (16) a (18) anteriores. De manera adecuada, R2 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (19) a (20) anteriores. En una realización, R2 es como se define en el párrafo (20) anterior.
De manera adecuada, R3 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (21) a (24) anteriores. En otra realización, R3 es como se define en los párrafos (23) a (24) anteriores.
En una realización, R4 y R5 son como define en los párrafos (25) a (34) anteriores. En otra realización, R4 y R5 son como define en los párrafos (31) a (34) anteriores. En otra realización, R4 y R5 son como define en el párrafo (28) anterior. En un realización adicional, R4 y R5 son como define en el párrafo (34) anterior.
De manera adecuada, L1 y L2 son como define en uno cualquiera de los párrafos (35) a (38) anteriores. En otra realización, L1 y L2 son como define en el párrafo (38) anterior.
De manera adecuada, R6 y R7 son como define en uno cualquiera de los párrafos (39) a (41) anteriores. En otra realización, R6 y R7 son como define en el párrafo (40) anterior.
De manera adecuada, R8 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (42) a (45) anteriores. En otra realización, R8 es como se define en los párrafos (44) a (45) anteriores. En una realización, R3 es como se define en el párrafo (45) anterior.
De manera adecuada, R9 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (46) a (52) anteriores. En otra realización, R9 es como se define en los párrafos (51) a (52) anteriores. En una realización, R9 es como se define en el párrafo (52) anterior.
De manera adecuada, R10 es como se define en el párrafo (53) anterior.
De manera adecuada, R9 y R10 son como define en el párrafo (54) anterior.
De manera adecuada, L2, R7 y R10 son como define en uno cualquiera de los párrafos (55) a (58) anteriores. En otra realización, L2, R7 y R10 son como define en el párrafo (58) anterior.
De manera adecuada, R11 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (59) a (71) anteriores. En otra realización, R11 es como se define en los párrafos (66) a (68) anteriores. En otra realización, R11 es como se define en los párrafos (67) a (68) anteriores. En un realización adicional, R1 es como se define en el párrafo (2) anterior y R11 es como se define en los párrafos (66) a (68) anteriores.
De manera adecuada, R29 es como se define en los párrafos (72) a (73) anteriores. En una realización, R29 es como se define en el párrafo (73) anterior.
De manera adecuada, R30 es como se define en los párrafos (74) a (75) anteriores. En una realización, R30 es como se define en el párrafo (75) anterior.
De manera adecuada, R40 es como se define en el párrafo (76) anterior.
De manera adecuada, R41 es como se define en el párrafo (77) anterior.
De manera adecuada, R40 y R41 son como define en uno cualquiera de los párrafos (78) a (80) anteriores. En otra realización, R40 y R41 son como define en el párrafo (80) anterior.
Los compuestos particulares de fórmula IA incluyen cualquiera de los siguientes:
ácido (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-8-(2-(5-metilisoxazol-3-carboxamido)etoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-8-(2-(Benzo[d]oxazol-2-carboxamido)etoxi)-1-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-Acetilpirrolidin-3-il)oxi)-1-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-8-(((S)-1-(5-metilisoxazol-3-carbonil)pirrolidin-3-il)oxi)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-1-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-8-(((S)-1-(tiazol-5-carbonil)pirrolidin-3-il)oxi)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-8-(((S)-1-(tiazol-5-carbonil)pirrolidin-3-il)oxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumoNn-2-carboml)cidohexano-1-carboxíNco;
ácido (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-8-(((S)-1-(2-metilotiazol-5-carbonil)pirrolidin-3-il)oxi)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinoNn-2-carboml)ddohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-8-((1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-8-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-8-((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)-5-bromo-1-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)-5-cloro-1-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)-5,7-dicloro-1-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-1-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-8-(((S)-1-(tiazol-5-carbonil)pirrolidin-3-il)oxi)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-8-(((S)-1-(tiazol-5-carbonil)pirrolidin-3-il)oxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilmetoxi)-5-bromo-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-8-((1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-8-((1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)-5-bromo-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-(((S)-1-(2-metilotiazol-5-carbonil)pirrolidin-3-il)oxi)-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-(((S)-1-(5-metilotiazol-2-il)pirrolidin-3-il)oxi)-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-(((S)-1-(5-metilopiridazin-3-il)pirrolidin-3-il)oxi)-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-Bromo-8-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((5-metilisoxazol-3-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((2-etil-2H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((1S)-5-bromo-8-((5-metilotiazol-2-il)metoxi)-1-((1-oxo-1,3,3a,4,5,6-hexahidro-2H-isoindol-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumoNn-2-carboml)cidohexano-1-carboxíNco;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-1-((1-oxoisoindoNn-2-N)ir ietN)-8-(piridazin-3-NiTietoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumoNn-2-carboml)cidohexano-1-carboxíNco;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-(ciclopropilometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-(imidazo[1,2-a]piridin-7-ilmetoxi)-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-isopropil-1H-imidazol-2-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((5-ciano-1-etil-1H-imidazol-4-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-8-((5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((1S)-5-bromo-8-(1-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)etoxi)-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((1S)-5-bromo-8-(1-(1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)etoxi)-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-metilisoxazol-3-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilmetoxi)-5-cloro-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-8-((1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-imidazol-2-il)metoxi)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1-(2,2-difluoroetil)-1H-imidazol-2-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1 ,2,3-tnazol-4-N)metoxi)-1-((1-oxoisoindoNn-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)cidohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)cidohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1-etiMH-pyrazol-3-N)metoxi)-1-((1-oxoisoindoNn-2-N)iT ietN)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-imidazol-4-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-fluoro-8-((1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-8-((1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-5-metil-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-ciano-8-((1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-8-((1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-5-metoxi-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-8-((1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-5-(trifluorometil)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-8-(((S)-1-(tiazol-5-carbonil)pirrolidin-3-il)oxi)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilmetoxi)-5-bromo-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((5-metilotiazol-2-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-8-(benzo[d]isoxazol-3-ilmetoxi)-5-bromo-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-8-(benzo[d]isotiazol-3-ilmetoxi)-5-cloro-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-8-(piridin-2-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1 -carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-metilisotiazol-3-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-(isotiazol-3-ilmetoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1 -carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-8-(benzo[d]isoxazol-3-ilmetoxi)-5-cloro-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((1S)-5-bromo-8-((1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((3-metil-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(((R)-4-metil-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(((S)-4-metil-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)cidohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-doro-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-8-(piridin-3-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1 -carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (R)-4-((S)-8-(benzo[d]isoxazol-3-ilmetoxi)-5-cloro-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-3-metil-4-oxobutanoico;
1- (((S)-2-((1R,2S)-2-(2H-tetrazol-5-il)ciclohexano-1-carbonil)-8-(benzo[d]isoxazol-3-ilmetoxi)-5-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)metil)pirrolidin-2-ona;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((4-metil-1H-pyrazol-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-8-(pirimidin-5-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2- carbonil)ciclohexano-1 -carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1 ,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclopentano-1-carboxílico;
ácido (1R,2S)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclopentano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-8-(piridazin-3-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1 -carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-(imidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilmetoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-(isoxazolo[5,4-b]piridin-3-ilmetoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilmetoxi)-5-cloro-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((3-metilisoxazolo[5,4-b]piridin-6-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido 3-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico;
ácido 3-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)tetrahidrofuran-2-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1-metil-1H-indazol-3-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-8-(benzo[d]isoxazol-3-Nmetoxi)-5-doro-1-((2-oxopin'oNdin-1-N)irietN)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilocidohexano-1-carboxílico;
ácido 2-((S)-5-doro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoNn-2-carboml)-4,4-difluorocidopentano-1-carboxíNco;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclopentano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1R,2S)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-fluorociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1 -carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1 -carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(((R)-4-metil-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclopentano-1-carboxílico; ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclopentano-1-carboxílico; ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(((R)-4-metil-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(((R)-3-metil-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(difluorometN)-1-metiMH-1,2,3-tnazol-4-N)metoxi)-1-(((R)-3-metN-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclopentano-1-carboxílico; ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(((S)-3-metil-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclopentano-1-carboxílico; ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(((S)-3-metil-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(((S)-4-metil-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclopentano-1-carboxílico; ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-etilciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-etilciclopentano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclopentano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclopentano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(difluo<ro ir i>etN)-1-<iT i>etiMH-1,2,3-tnazol-4-N)<iT i>etoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilocidohexano-1-carboxílico; ácido (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((4,5-dimetilisoxazol-3-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilocidohexano-1 -carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((4-cloro-5-metilisoxazol-3-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1 -carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((4-metiNsoxazol-5-N)iT ietoxi)-1-((2-oxopirroNdin-1-N)iT ietN)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1 -carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(metoximetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(2-metoxietil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-ciclopropil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-1-(((S)-3-metil-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-1-(((R)-3-metil-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-1-(((R)-4-metil-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2S)-2-((S)-5-cloro-1-(((R)-4-metil-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1-ciclopropil-5-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((4-(difluorometil)pirimidin-5-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5,5-dimetil-4,5-dihidroisoxazol-3-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((4-metilisoxazol-3-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1 -carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-8-((4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]isoxazol-3-il)metoxi)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-8-((2,5-bis(difluorometil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-5-cloro-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico; ácido 2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)tetrahidro-2H-piran-3-carboxílico;
ácido (R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico-4,4-d2 ;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico; ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-(2-metoxietil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-c][1,2,3]triazol-3-il)metoxi)-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-N)metN)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoNn-2-carboml)-1-<iT i>etNocidohexano-1-carboxíNco; ácido (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(difluoroir ietN)-1-iT ietiMH-1,2,3-tnazol-4-N)iT ietoxi)-7-fluoro-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilocidohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2S)-2-((S)-5-doro-8-((5-(difluoroir ietN)-1-iT ietiMH-1,2,3-tnazol-4-N)iT ietoxi)-1-(((R)-4-iT ietN-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico; H((S)-5-doro-8-((5-(difluorometN)-1-metiMH-1,2,3-tnazol-4-N)metoxi)-2-((1R,2S)-2-metN-2-(2H-tetrazol-5-il)ciclohexano-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)metil)pirrolidin-2-ona;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((4,4-dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclopentano-1-carboxílico; ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-metil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((4-(difluorometil)-5-metilisoxazol-3-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-ciclopropil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico; ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(metoximetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico; ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(((R)-4-metil-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(metoximetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(((R)-4-metil-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-ciclopropil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(((R)-4-metil-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((1S)-5-cloro-8-((7-fluoro-2,7a-dihidrobenzo[d]isoxazol-3-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((6,7-difluorobenzo[d]isoxazol-3-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1 -carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-metilisoxazol-3-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1 -carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1 -carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2S)-2-((S)-5-doro-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilocidohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)irietil)-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1.2.3] triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilocidohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-8-((4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1-ciclopropil-5-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1-(2-(dimetiloaiTiino)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)iTietoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-1-metil-2-((S)-5-metil-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]oxazin-3-il)iTietoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)irietil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carboml)-1-iTietilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((4-ciclopropil-5-iTietil-4H-1,2,4-tnazol-3-il)iTietoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-fluoro-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)irietil)-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1.2.3] triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclopentano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-c][1,2,3]triazol-3-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-fluoro-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1.2.3] triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-ciclopropil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-8-((5,6,7,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-(((S)-1-(metilosulfonil)pirrolidin-3-il)oxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)-5-cloro-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((6,7-dihidro-4H-[1,2,3]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-3-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-1-metil-2-((S)-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilocidohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(difluorometil)-1-(oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilocidohexano-1-carboxílico; ácido (1S,2R)-2-((S)-8-((1,5-bis(difluorometN)-1H-1,2,3-triazol-4-N)iT ietoxi)-5-doro-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico; ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(((R)-2-metil-5-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(difluoroiT ietN)-1-iT ietiMH-1,2,3-triazol-4-N)iT ietoxi)-1-(((S)-2-iT ietN-5-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-1-((3-oxomorfolino)metil)-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico; ácido (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1-metN-5-(oxetan-3-N)-1H-1,2,3-triazol-4-N)iT ietoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico; ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((3-oxomorfolino)metil)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,6R)-6-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohex-3-ene-1-carboxílico; 5-(((S)-2-((1R,2S)-2-(1H-tetrazol-5-il)ciclohexano-1-carbonil)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)metil)-5-azaespiro[2.4]heptan-6-ona;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico; ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)tiazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-metilotiazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1 -carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1R,3S,4R,6S)-4-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-3-metilobiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxílico;
ácido (1S,3S,4R,6R)-4-((S)-5-doro-8-((5-(difluorometN)-1-metiMH-1,2,3-triazol-4-N)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-3-metilobiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((1S)-5-doro-8-((6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-7-N)oxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico; ácido (1S,2R,4S,5R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico-4,5-d2 ;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((1S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxo-4-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico; ácido (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilocidohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((1S)-5-cloro-8-((1-metiM,4,5,6-tetrahidrociclopenta[d][1,2,3]triazol-5-il)oxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metiMH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-4,4-difluoro-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R,4S)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metiMH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-4-fluoro-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R,4R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metiMH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilociclohexano-1-carboxílico-4-d;
ácido (1S,2R,4S)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metiMH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-4-hidroxi-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R,5S)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metiMH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-5-hidroxi-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R,5R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metiMH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-5-hidroxi-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R,4R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metiMH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-4-hidroxi-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (2S,3R)-3-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metiMH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)tetrahidro-2H-piran-2-carboxílico;
ácido (1R,2R,6S)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metiMH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-6-hidroxi-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1R,2R,6R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metiMH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-6-hidroxi-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2S,3R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metiMH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-3-hidroxi-1-metilociclohexano-1-carboxílico; y
ácido (1S,2S,3S)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metiMH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-3-hidroxi-1-metilociclohexano-1-carboxílico;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los diversos grupos funcionales y sustituyentes que forman los compuestos de Fórmula IA típicamente se eligen de manera que el peso molecular del compuesto no exceda 1000. Más usualmente, el peso molecular del compuesto será menor que 750, por ejemplo menor que 700, o menor que 650.
Las características adecuadas o preferidas de cualquier compuesto de la presente invención también pueden ser características adecuadas de cualquier otro aspecto.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de Fórmula IA es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de Fórmula IA que es suficientemente básico, por ejemplo, una sal de adición de ácido con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, fórmico, cítrico o maleico. Además, una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de Fórmula IA que sea suficientemente ácida es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que proporcione un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.
Los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la naturaleza o secuencia de enlaces de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "isómeros". Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan "diastereómeros" y aquellos que no son imágenes especulares superponibles entre sí se denominan "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, está unido a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero se puede caracterizar por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe mediante las reglas de secuenciación R y S de Cahn y Prelog, o por la manera en que la molécula gira el plano de la luz polarizada y se designa como dextrorrotatorio o levorrotatorio (es decir, como isómeros (+) o (-) respectivamente). Un compuesto quiral puede existir como enantiómero individual o como una mezcla de ellos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de enantiómeros se denomina "mezcla racémica".
Los compuestos de esta invención típicamente poseen uno o más centros asimétricos; por lo tanto, dichos compuestos pueden producirse como estereoisómeros (R) o (S) individuales o como mezclas de los mismos. A menos que se indique lo contrario, la descripción o denominación de un compuesto particular en la memoria descriptiva y las reivindicaciones tiene por objeto incluir tanto enantiómeros individuales, diastereoisómeros y mezclas, racémicas o de otro tipo, de los mismos.
Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros son bien conocidos en la técnica (véase la discusión en Capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2001), por ejemplo mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o mediante resolución de una forma racémica. Algunos de los compuestos de la invención pueden tener centros isoméricos geométricos (isómeros E y Z). Se debe entender que la presente invención abarca todos los isómeros ópticos, diastereoisómeros y geométricos y mezclas de los mismos que poseen actividad de activación de Nrf2.
La presente invención también abarca compuestos de la invención tal como se define en este documento que comprenden una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 1H, 2H (D) y 3H (T); C puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 12C, 13C, y 14C; y O pueden estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 16O y 18O; y similares.
También debe entenderse que ciertos compuestos de Fórmula IA pueden existir en formas solvatadas así como en no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se debe entender que la divulgación abarca todas las formas solvatadas que poseen actividad de activación de Nrf2.
También debe entenderse que ciertos compuestos de Fórmula IA pueden exhibir polimorfismo, y que la divulgación abarca todas las formas que poseen actividad de activación de Nrf2.
Los compuestos de la invención pueden existir en varias formas tautoméricas diferentes y las referencias a los compuestos de la invención incluyen todas esas formas. Para evitar dudas, cuando un compuesto puede existir en una de varias formas tautoméricas, y solo una se describe o muestra específicamente, todas las demás quedan, no obstante, abarcadas por los compuestos de la invención. Ejemplos de formas tautoméricas incluyen las formas ceto, enol y enolato, como, por ejemplo, en los siguientes pares tautoméricos: ceto/enol (ilustrado a continuación), imina/enamina, amida/alcohol imino, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol y nitro/aci-nitro.
Los compuestos de la invención que contienen una función amina también pueden formar N-óxidos. Una referencia en el presente documento a un compuesto de la fórmula I que contiene una función amina también incluye elN-óxido. Cuando un compuesto contiene varias funciones amina, uno o más átomos de nitrógeno pueden oxidarse para formar unN-óxido. Ejemplos particulares deN-óxidos son losN-óxidos de una amina terciaria o de un átomo de nitrógeno de un heterociclo que contiene nitrógeno. Los N-óxidos se pueden formar mediante el tratamiento de la amina correspondiente con un agente oxidante tal como peróxido de hidrógeno o un perácido (por ejemplo, un ácido peroxicarboxílico), véase por ejemplo Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, páginas. Más particularmente, los N-óxidos se pueden fabricar mediante el procedimiento de L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514) en el que el compuesto de amina se hace reaccionar con ácido m-cloroperoxibenzoico (MCPBA), por ejemplo, en un disolvente inerte como diclorometano.
Los compuestos de Fórmula IA pueden administrarse en forma de un profármaco que se descompone en el cuerpo humano o animal para liberar un compuesto de la invención. Se puede utilizar un profármaco para alterar las propiedades físicas y/o las propiedades farmacocinéticas de un compuesto de la invención. Se puede formar un profármaco cuando el compuesto de la invención contiene un grupo o sustituyente adecuado al que se puede unir un grupo modificador de la propiedad. Ejemplos de profármacos incluyen: derivados de éster escindiblesin vivoque pueden formarse en un grupo carboxi o un grupo hidroxi en un compuesto de la invención y derivados de amida escindiblesin vivoque pueden formarse en un grupo carboxi o en un grupo amino en un compuesto de Fórmula IA.
Por consiguiente, la presente divulgación incluye aquellos compuestos de la fórmula IA como se define anteriormente en este documento cuando se hacen disponibles mediante síntesis orgánica y cuando se hacen disponibles dentro del cuerpo humano o animal mediante la escisión de un profármaco del mismo. Por consiguiente, la presente divulgación incluye aquellos compuestos de la fórmula IA que se producen por medios sintéticos orgánicos y también aquellos compuestos que se producen en el cuerpo humano o animal mediante el metabolismo de un compuesto precursor, es decir, un compuesto de la fórmula IA puede ser un compuesto producido sintéticamente o un compuesto producido metabólicamente.
Un profármaco farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de la fórmula IA es uno que, según un criterio médico razonable, se considera adecuado para su administración al cuerpo humano o animal sin actividades farmacológicas indeseables y sin toxicidad indebida.
Se han descrito diversas formas de profármaco, por ejemplo en los siguientes documentos:
a) Métodos in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) Design of Pro-drugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Pro-drugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
e) H. Bundgaard, et al, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);
f) N. Kakeya, et al, Chem. Pharm. Bull, 32, 692 (1984);
g) T. Higuchi and V. Stella, "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Volume 14; and
h) E. Roche (editor), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987.
Un profármaco farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de la fórmula IA que posee un grupo carboxi es, por ejemplo, un éster escindiblein vivodel mismo. Un éster escindiblein vivode un compuesto de fórmula IA que contiene un grupo carboxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se escinde en el cuerpo humano o animal para producir el ácido original. Los ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi incluyen esteres de C-<i>-<6>alquilo tales como metilo, etilo y terc-butilo, ésteres de C<1>-<6>alcoximetilo tales como ésteres de metoximetilo, ésteres de C<1>-<6>alcanoiloximetilo tales como ésteres de pivaloiloximetilo, ésteres de 3-ftalidilo, ésteres de C<3>-<8>cicloalquilcarboniloxi-C<1>-<6>alquilo tales como ésteres de ciclopentilcarboniloximetilo y 1-ciclohexilcarboniloxietilo, ésteres de 2-oxo-1,3-dioxolenilmetilo tales como ésteres de 5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ilmetilo y ésteres de C<1>-<6>alcoxicarboniloxi-C<1>-<6>alquilo tales como ésteres de metoxicarboniloximetilo y 1-metoxicarboniloxietilo.
Un profármaco farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de la fórmula IA que posee un grupo hidroxi es, por ejemplo, un éster o éter escindiblein vivodel mismo. Un éster o éter escindiblein vivode un compuesto de fórmula IA que contiene un grupo hidroxi es, por ejemplo, un éster o éter farmacéuticamente aceptable que se escinde en el cuerpo humano o animal para producir el compuesto hidroxi original. Los grupos formadores de ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para un grupo hidroxi incluyen ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato (incluidos ésteres cíclicos fosforamídicos). Otros grupos formadores de ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para un grupo hidroxi incluyen grupos C<1>-<i>0alcanoílo, como acetilo, benzoílo, fenilacetilo y grupos benzoílo y fenilacetilo sustituidos; grupos C<1>-<i>0alcoxicarbonilo, como etoxicarbonilo, N,N-(C<1>-<6>)<2>-carbamoílo, 2-dialquilaminoacetilo y 2-carboxiacetilo. Ejemplos de sustituyentes del anillo en los grupos fenilacetilo y benzoílo se incluyen aminometilo, N-alquilaminometilo, N,N-dialquilaminometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo y 4-(C<1-4>alquil)piperazin-1-ilmetilo. Los grupos formadores de éter farmacéuticamente aceptables adecuados para un grupo hidroxi incluyen grupos aaciloxialquilo tales como grupos acetoximetilo y pivaloiloximetilo.
Un profármaco farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de la fórmula IA que posee un grupo carboxi es, por ejemplo, una amida escindiblein vivodel mismo, por ejemplo una amida formada con una amina tal como amoníaco, una C^alquilamina tal como metilamina, una (C<1 -4>alquil)<2>amina tal como la dimetilamina, W-etil-W-metilamina o dietilamina, una C^alcoxi- C<2-4>alquilamina tal como 2-metoxietilamina, una fenil-C<1 -4>alquilamina como bencilamina y aminoácidos como glicina o un éster de la misma.
Un profármaco farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de la fórmula IA que posee un grupo amino es, por ejemplo, un derivado de amida escindiblein vivodel mismo. Las amidas farmacéuticamente aceptables adecuadas de un grupo amino incluyen, por ejemplo, una amida formada con grupos C<-M 0>alcanoilo tales como acetilo, benzoilo, fenilacetilo y grupos benzoilo y fenilacetilo sustituidos. Ejemplos de sustituyentes de anillo en los grupos fenilacetilo y benzoilo incluyen aminometilo, N-alquilaminometilo,N,N-dialquilaminometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo y 4-(C<1-4>alquil)piperazin-1-ilmetilo.
Los efectosin vivode un compuesto de la fórmula IA pueden ejercerse en parte por uno o más metabolitos que se forman dentro del cuerpo humano o animal después de la administración de un compuesto de la fórmula IA. Como se ha dicho anteriormente, los efectosin vivode un compuesto de la fórmula IA también pueden ejercerse mediante el metabolismo de un compuesto precursor (un profármaco).
También se apreciará que los compuestos de la fórmula IA también pueden unirse covalentemente (en cualquier posición adecuada) a otros grupos tales como, por ejemplo, fracciones solubilizantes (por ejemplo, polímeros de PEG), fracciones que les permiten unirse a un soporte sólido (tales como, por ejemplo, fracciones que contienen biotina) y ligandos de direccionamiento (tales como anticuerpos o fragmentos de anticuerpos).
Síntesis
En la descripción de los métodos sintéticos descritos a continuación y en los métodos sintéticos referenciados que se utilizan para preparar los materiales de partida, se debe entender que todas las condiciones de reacción propuestas, incluida la elección del disolvente, la atmósfera de reacción, la temperatura de reacción, la duración del experimento y los procedimientos de elaboración, pueden ser seleccionadas por una persona experta en la técnica.
Cualquier persona experta en la técnica de síntesis orgánica entiende que la funcionalidad presente en varias porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y las condiciones de reacción utilizadas.
Los materiales de partida necesarios pueden obtenerse mediante procedimientos estándar de química orgánica. La preparación de dichos materiales de partida se describe junto con las siguientes variantes de proceso representativas y dentro de los Ejemplos adjuntos. Alternativamente, los materiales de partida necesarios se pueden obtener mediante procedimientos análogos a los ilustrados que están dentro de la habilidad normal de un químico orgánico.
Se apreciará que durante la síntesis de los compuestos de la invención en los procesos definidos a continuación, o durante la síntesis de ciertos materiales de partida, puede ser deseable proteger ciertos grupos sustituyentes para evitar su reacción no deseada. El químico experto sabrá apreciar cuándo es necesaria dicha protección y cómo pueden colocarse dichos grupos protectores y luego eliminarse.
Para ejemplos de grupos protectores, véase uno de los muchos textos generales sobre el tema, por ejemplo, "Grupos protectores en síntesis orgánica (3rd Ed), John Wiley & Sons, NY (1999)", T Greene y P Wuts. Los grupos protectores pueden eliminarse mediante cualquier método conveniente descrito en la literatura o conocido por el químico experto como apropiado para la eliminación del grupo protector en cuestión, y dichos métodos se eligen de modo de efectuar la eliminación del grupo protector con la mínima perturbación de los grupos en otras partes de la molécula.
Por tanto, si los reactivos incluyen, por ejemplo, grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas aquí.
A modo de ejemplo, un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección de los grupos protectores anteriores varían necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo puede eliminarse mediante, por ejemplo, hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o de sodio. Como alternativa, un grupo acilo tal como un grupo terc-butoxicarbonilo se puede eliminar, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido adecuado como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono, o mediante tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo BF<3>.OEt<2>. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo que puede eliminarse mediante tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazina.
El experto en la técnica reconocerá que los compuestos de la invención pueden prepararse, de manera conocida, de diversas maneras. Los compuestos de fórmula IA se pueden preparar mediante los métodos que se indican a continuación, mediante los métodos dados en el experimento o mediante métodos análogos. Las rutas descritas son meramente ilustrativas de algunos de los métodos que pueden emplearse para la síntesis de compuestos de fórmula I y el experto en la técnica apreciará que el orden de los pasos de reacción no está limitado a los descritos. También se apreciará que la asignación de nucleófilo y electrófilo no está limitada a lo descrito aquí y en algunos casos puede ser apropiado invertir la asignación. Se describen diferentes enfoques de la estrategia de la química sintética en "Organic Synthesis: The Disconnection Approach", 2nd edition, S. Warren and P. Wyatt (2008).
Método General A
En un procedimiento sintético típico, la ftalimida, cuando se usa como grupo protector, se elimina utilizando reactivos típicos (por ejemplo, hidrazina) y la amina se hace reaccionar con reactivos apropiados para instalar la sustitución NR4R5 deseada. Un tercer paso implica la instalación del éter requerido a través de métodos convencionales como la alquilación con un haluro de alquilo o alcohol activado (por ejemplo mesilato, triflato) o la reacción de Mitsunobu usando reactivos tales como DBAD o DEAD y una fosfina apropiada. Luego, el grupo protector Boc se elimina típicamente mediante un tratamiento con HCl. El grupo L1C(R6)(R7)L2C(R8)(R9)R10 puede introducirse a partir del derivado bisácido sustituido y protegido de manera adecuada; idealmente, uno de los grupos ácidos se activa para la reacción con la amina del andamio de tetrahidroisoquinolina (THIQ) y el otro grupo ácido está protegido de manera adecuada, por ejemplo, como un éster bencílico o dimetoxibencílico, o mediante la apertura del anillo de un anhídrido cíclico apropiado, o mediante la reacción con un cloruro de ácido. Los reactivos de acoplamiento de amida típicos, tales como HATU, se utilizan para efectuar la activación ácida. En un paso final, el grupo protector se elimina del ácido carboxílico mediante la metodología adecuada, como hidrólisis, hidrogenólisis, ácido fuerte tal como HCl o TFA o ácido de Lewis tal como BBr3.
Método General B
En un procedimiento típico adicional, el orden de los pasos se puede alterar en comparación con el método general A. Los dos primeros pasos se llevan a cabo como se describe en el método general A. En un tercer paso, el grupo protector Boc (CO2(Bu) se elimina luego típicamente mediante un tratamiento con HCl. El grupo L1C(R6)(R7)L2C(R8)(R9)R10 puede luego introducirse en un cuarto paso como se describe en el método general A, seguido de la instalación del éter requerido a través de métodos convencionales tales como alquilación con un haluro de alquilo o alcohol activado, por ejemplo, mesilato, triflato) o la reacción de Mitsunobu usando reactivos tales como DBAD o DEAD y una fosfina apropiada. En un paso final, el grupo protector se elimina del ácido carboxílico mediante la metodología adecuada, tales como hidrólisis, hidrogenólisis, ácido fuerte tal como HCl o TFA o ácido de Lewis tal como BBr3.
Método General C
En un procedimiento típico adicional, el orden de los pasos se puede alterar en comparación con los métodos generales A y B. El éter requerido se instala en un primer paso, nuevamente a través de métodos convencionales como se describe en los métodos generales A y B anteriores. El grupo protector ftalimida se elimina en un segundo paso y la amina se hace reaccionar con reactivos apropiados para instalar la sustitución deseada NR4R5. Luego se elimina el grupo protector Boc y el grupo L1C(R6)(R7)L2C(R8)(R9)R10 puede entonces introducirse en un quinto paso. El paso final comprende la eliminación del grupo protector del ácido carboxílico como se describe en los métodos generales anteriores.
El andamio THIQ, donde R3 es bromo, puede construirse según la ruta descrita en el Esquema 1
Compuestos donde R8 es -COOH se puede convertir en otros grupos según lo definido por R8 en la Fórmula 1 por métodos comúnmente conocidos, como el tetrazol a través de reacción del nitrilo apropiado con una azida, como se muestra en el Esquema 2.
Variaciones en la posición R3 se puede preparar convenientemente a partir de compuestos de la invención o intermedios de los mismos, en donde R3 es bromo del compuesto químico bien conocido en la técnica, como se ilustra en los Esquemas 3 y 4. Compuestos de la invención en los que R3 es H, o Cl se pueden preparar a partir de intermedios donde R3 es Br según el método delineado en el Esquema 3.
Como se muestra en el Esquema 4, la conversión del sustituyente R3 de bromo en un boronato o ácido borónico adecuado permite la preparación de los derivados de flúor y trifluoro. El bromo se puede convertir en un grupo alquilo a través de la reacción con un boronato de alquilo adecuado con un catalizador de paladio adecuado; por ejemplo, cuando alquilo es metilo, un boronato adecuado es 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano y un catalizador de paladio adecuado es Pd(dppf)Ch. Compuestos en los que R3 es ciano se puede preparar a partir de derivados de bromo mediante tratamiento con un agente cianante como Zn(CN)2 con un catalizador de paladio como Pd(PPh3)4.
Compuestos de la invención en los que -NR4R5 representa una indolinona que puede prepararse mediante reducción de la ftalimida correspondiente secuencialmente con borohidruro de sodio y luego trietilsilano, de acuerdo con el Esquema 5.
Compuestos de la invención en los que el grupo -NR4R5 representa una pirrolidinona que se puede preparar a partir de intermedios en los que -NR4R5 representa un grupo ftalimida por eliminación del grupo ftalimida con hidrazina, seguida de la conversión de la amina primaria resultante en una pirrolidinona por reacción con una lactona o un éster w-halo apropiado, o en una indolinona de acuerdo con las rutas delineadas en el Esquema 6.
Compuestos de la invención en los que R2 es un sustituyente halo que se puede preparar a partir de intermedios o ejemplos de la invención en los que R2 es hidrógeno mediante tratamiento con un agente halogenante adecuado, como N-clorosuccinimida, como se muestra en el Esquema 7.
Composiciones farmacéuticas
Los compuestos de Fórmula IA normalmente, pero no necesariamente, se formularán en composiciones farmacéuticas antes de su administración a un paciente. También se describe en este documento una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes, diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas pueden prepararse y envasarse en forma a granel, de modo que se pueda extraer una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la invención y luego administrarla al paciente, como por ejemplo con polvos o jarabes. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas pueden prepararse y envasarse en forma de dosificación unitaria en donde cada unidad físicamente discreta contiene una cantidad segura y efectiva de un compuesto de la invención. Cuando se preparan en forma de dosificación unitaria, las composiciones farmacéuticas típicamente contienen de 1 mg a 1000 mg.
Las composiciones pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, como tabletas, cápsulas, capsuletas, píldoras, trociscos, polvos, jarabes, elixires, suspensiones, soluciones, emulsiones, saquitos y cápsulas lisas), para uso tópico (por ejemplo, como cremas, ungüentos, lociones, soluciones, pastas, aerosoles, espumas y geles), para administración transdérmica tal como a través de parches transdérmicos, para administración por inhalación (por ejemplo, como polvos secos, aerosoles, suspensiones y soluciones), para administración por insuflación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo, como una solución acuosa o aceitosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal o intramuscular o como un supositorio para dosificación rectal).
Tal como se utiliza en el presente documento, "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable que interviene en dar forma o consistencia a la composición farmacéutica. Cada excipiente debe ser compatible con los demás ingredientes de la composición farmacéutica cuando se mezclan de manera que se eviten interacciones que reducirían sustancialmente la eficacia del compuesto de la invención cuando se administra a un paciente y las interacciones que darían lugar a composiciones farmacéuticas que no sean farmacéuticamente aceptables. Además, cada excipiente debe tener una pureza suficientemente alta para que sea farmacéuticamente aceptable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados variarán dependiendo de la forma de dosificación particular elegida. Además, se pueden elegir excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para una función particular que puedan cumplir en la composición. Por ejemplo, ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para facilitar la producción de formas de dosificación uniformes. Se pueden elegir ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables por su capacidad para facilitar la producción de formas de dosificación estables. Ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para facilitar el transporte del compuesto o compuestos de la invención una vez administrados al paciente desde un órgano o porción del cuerpo a otro órgano o porción del cuerpo. Se pueden elegir ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables por su capacidad para mejorar el cumplimiento del tratamiento por parte del paciente.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen los siguientes tipos de excipientes: diluyentes, rellenos, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, deslizantes, agentes de granulación, agentes de recubrimiento, agentes humectantes, solventes, cosolventes, agentes de suspensión, emulsionantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes enmascaradores del sabor, colorantes, agentes antiaglomerantes, humectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes que aumentan la viscosidad, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, surfactantes y agentes tampón. La persona experta en la técnica apreciará que ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables pueden cumplir más de una función y pueden cumplir funciones alternativas dependiendo de la cantidad de excipiente presente en la formulación y de qué otros ingredientes estén presentes en la formulación.
Los expertos en la técnica poseen el conocimiento y la habilidad que les permiten seleccionar excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados en cantidades apropiadas para su uso en la divulgación. Además, hay una serie de recursos disponibles para el artesano experto que describen excipientes farmacéuticamente aceptables y pueden ser útiles para seleccionar excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados. Ejemplos incluyen Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), and The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).
Las composiciones farmacéuticas se preparan utilizando técnicas y métodos conocidos por los expertos en la técnica. Algunos de los métodos comúnmente utilizados en la técnica se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación única variará necesariamente dependiendo del huésped tratado y la vía de administración particular. Por ejemplo, una formulación destinada a la administración oral a humanos generalmente contendrá, por ejemplo, de 0.5 mg a 0.5 g de agente activo (más de manera adecuada de 0.5 a 100 mg, por ejemplo de 1 a 30 mg) combinado con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en peso de la composición total.
El tamaño de la dosis para fines terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la fórmula IA variará naturalmente según la naturaleza y gravedad de las condiciones, la edad y el sexo del animal o paciente y la vía de administración, de acuerdo con principios bien conocidos de la medicina.
Al utilizar un compuesto de Fórmula IA con fines terapéuticos o profilácticos, generalmente se administrará de manera que se reciba una dosis diaria en el rango, por ejemplo, de 0.1 mg/kg a 75 mg/kg de peso corporal, administrada si es necesario en dosis divididas. En general, se administrarán dosis más bajas cuando se emplee la vía parenteral. Así, por ejemplo, para la administración intravenosa o intraperitoneal, generalmente se utilizará una dosis en el rango, por ejemplo, 0.1 mg/kg a 30 mg/kg de peso corporal. De manera similar, para la administración por inhalación, se utilizará una dosis en el rango, por ejemplo, 0.05 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal. La administración oral también puede ser adecuada, especialmente en forma de tabletas. Típicamente, las formas de dosificación unitarias contendrán aproximadamente 0.5 mg a 0.5 g de un compuesto de esta invención.
Vías de administración
Los compuestos de Fórmula IA o la composición farmacéutica que comprende el compuesto activo se pueden administrar a un sujeto mediante cualquier vía de administración conveniente, ya sea sistémica/periférica o tópica (es decir, en el sitio de acción deseado).
Las vías de administración incluyen, pero no se limitan a, oral (por ejemplo, por ingestión); bucal; sublingual; transdérmica (por ejemplo, mediante un parche, apósito, etc.); transmucosa (por ejemplo, mediante un parche, apósito, etc.); intranasal (por ejemplo, mediante aerosol nasal); ocular (por ejemplo, mediante gotas para los ojos); pulmonar (por ejemplo, mediante terapia de inhalación o insuflación utilizando, por ejemplo, a través de un aerosol, por ejemplo, a través de la boca o la nariz); rectal (por ejemplo, mediante supositorio o enema); vaginal (por ejemplo, mediante pesario); parenteral, por ejemplo, mediante inyección, incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intracardíaca, intratecal, intraespinal, intracapsular, subcapsular, intraorbitaria, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intraarticular, subaracnoidea e intraesternal; mediante implante de un depósito o reservorio, por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular.
En una realización preferida, un compuesto de Fórmula IA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en este documento, se administra por vía oral o a través de inhalación.
Usos y aplicaciones terapéuticas
Los compuestos de Fórmula IA son activadores de Nrf2. Como consecuencia, son agentes terapéuticos potencialmente útiles para el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por la activación de Nrf2.
Por tanto, en un aspecto, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en este documento, para su uso en terapia.
En otro aspecto, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en este documento, para su uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por la activación de Nrf2.
Ejemplos de enfermedades o afecciones particulares que los compuestos de fórmula (IA) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse para tratar incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de las siguientes: enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma aguda, crónica y grave, síndrome de lesión pulmonar aguda/síndrome de dificultad respiratoria aguda con o sin síndrome de disfunción multiorgánica acompañante, fibrosis pulmonar incluyendo fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis quística, diabetes, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio y reparación, remodelación cardíaca, arritmias cardíacas, hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada, miocardiopatía diabética, obesidad, síndrome metabólico, diabetes mellitus, resistencia a la insulina, hipertensión arterial pulmonar, hemorragia subaracnoidea, hemorragia intracerebral, accidente cerebrovascular isquémico, beta-talasemia, anemia de células falciformes, artritis reumatoide, trastorno del intestino irritable, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis, dermatitis inducida por radiación, dermatitis atópica, enfermedad de hígado graso no alcohólico, esteatohepatitis no alcohólica, enfermedad hepática inducida por toxinas, hepatitis viral y cirrosis, enfermedad renal crónica, nefropatía diabética, enfermedad renal poliquística autosómica dominante, CKD asociada con diabetes tipo 1 (TD1), nefropatía por IgA (IgAN), síndrome de Alport, glomeruloesclerosis focal y segmentaria, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, demencia frontotemporal, esclerosis múltiple, ataxia de Friedreich, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon, degeneración macular relacionada con la edad (AMD), distrofia corneal endotelial de Fuchs o uveítis.
En particular, los compuestos de Fórmula IA (incluidas las sales farmacéuticamente aceptables) pueden usarse en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, hipertensión arterial pulmonar, diabetes mellitus, enfermedad renal crónica, ataxia de Friedreich, enfermedad de células falciformes o esteatohepatitis no alcohólica.
Terapias combinadas
Los compuestos de Fórmula IA pueden administrarse solos como monoterapia o pueden administrarse en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. La selección de uno o más agentes terapéuticos adicionales variará, por supuesto, dependiendo de la enfermedad o condición que se va a tratar y su gravedad.
Es común utilizar terapias combinadas para tratar ciertas afecciones médicas.
También se describe en este documento una combinación adecuada para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección en la que está implicada la activación de Nrf2, que comprende un compuesto de Fórmula IA como se definió anteriormente en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente terapéutico.
También se describe en este documento una combinación adecuada para su uso en la prevención o el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma aguda, crónica y grave, lesión pulmonar aguda/síndrome de dificultad respiratoria aguda con o sin síndrome de disfunción multiorgánica acompañante, fibrosis pulmonar incluyendo fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis quística, diabetes, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio y reparación, remodelación cardíaca, arritmias cardíacas, hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada, miocardiopatía diabética, obesidad, síndrome metabólico, diabetes mellitus, resistencia a la insulina, hipertensión arterial pulmonar, hemorragia subaracnoidea, hemorragia intracerebral, accidente cerebrovascular isquémico, betatalasemia, anemia de células falciformes, artritis reumatoide, síndrome del intestino irritable, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis, dermatitis inducida por radiación, dermatitis atópica, enfermedad del hígado graso no alcohólico, esteatohepatitis no alcohólica, enfermedad hepática inducida por toxinas, hepatitis viral y cirrosis, enfermedad renal crónica, nefropatía diabética, enfermedad renal poliquística autosómica dominante, CKD asociada a diabetes tipo 1 (TD1), nefropatía por IgA (NIgA), síndrome de Alport, glomeruloesclerosis focal y segmentaria, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, demencia frontotemporal, esclerosis múltiple, ataxia de Friedreich, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon, degeneración macular relacionada con la edad (AMD), distrofia corneal endotelial de Fuchs o uveítis, comprendiendo la combinación un compuesto de la invención como se define anteriormente en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes terapéuticos adicionales.
También se describe en este documento un compuesto de Fórmula IA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales.
Aquí, cuando se utiliza el término "combinación" se entenderá que se refiere a la administración simultánea, separada o secuencial. En un aspecto de la divulgación, "combinación" se refiere a la administración simultánea. En otro aspecto de la divulgación, "combinación" se refiere a la administración separada. En un aspecto adicional de la divulgación, "combinación" se refiere a la administración secuencial. Cuando la administración sea secuencial o separada, el retraso en la administración del segundo componente no debe ser tal que haga perder el efecto beneficioso de la combinación.
También se describe en este documento una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
El uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden comprender un compuesto adicional de Fórmula IA. Por lo tanto, en una realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende dos compuestos de Fórmula IA, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
También se describe en este documento una combinación adecuada para su uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades alérgicas, enfermedades inflamatorias o enfermedades autoinmunes (por ejemplo, asma o COPD); una enfermedad cardiovascular o metabólica (por ejemplo, diabetes); una enfermedad neurodegenerativa; una enfermedad renal o hepática crónica; enfermedad de células falciformes; hipertensión arterial pulmonar; cáncer; o para ayudar al trasplante.
También se describe en este documento una combinación adecuada para su uso en la prevención o el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, hipertensión arterial pulmonar, diabetes mellitus, enfermedad renal crónica, ataxia de Friedreich, enfermedad de células falciformes o esteatohepatitis no alcohólica.
Ejemplos de otros agentes terapéuticos que pueden usarse como parte de una terapia combinada con un compuesto de Fórmula IA (por ejemplo, como uno de dos o más agentes activos como parte de combinaciones dobles o triples) incluyen, pero no se limitan a los siguientes:
(i) agonistas del receptor beta2-adrenérgico (que pueden ser un racemato o un solo enantiómero) incluidos salmeterol, salbutamol, formoterol, salmefamol, fenoterol, carmoterol, etanterol, naminterol, clenbuterol, pirbuterol, flerbuterol, reproterol, bambuterol, indacaterol, terbutalina, vilanterol, olodaterol y sales de los mismos;
(ii) agentes anticolinérgicos que actúan como antagonistas de los receptores muscarínicos que incluyen ipratropio (por ejemplo, como bromuro, CAS 22254-24-6, comercializado bajo el nombre de Atrovent), oxitropio y tiotropio (por ejemplo, como bromuro, CAS 136310-93-5, vendido bajo el nombre Spiriva), revatropato,<l>AS-34273, aclidinio, glicopirronio, umeclidinio y sales de los mismos;
(iii) Agentes antiinflamatorios corticosteroides. Ejemplos incluyen metil prednisolona, prednisolona, dexametasona, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, ésteres de beclometasona (por ejemplo, el éster 17-propionato o el éster 17,21-dipropionato), budesonida, flunisolida, ésteres de mometasona (por ejemplo, furoato de mometasona), acetonida de triamcinolona, rofleponida, ciclesonida, propionato de butixocort, RPR-106541 y ST-126;
(iv) Agentes antiinflamatorios, incluidos los fármacos antiinflamatorios no esteroides (NSAID). Ejemplos de NSAID incluyen cromoglicato de sodio, nedocromilo sódico, inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE) (por ejemplo, teofilina, inhibidores de la PDE4 o inhibidores mixtos de PDE3/PDE4), antagonistas de leucotrienos, inhibidores de JAK, inhibidores de Pi3K, inhibidores de la síntesis de leucotrienos (por ejemplo, montelukast), inhibidores de iNOS, inhibidores de triptasa y elastasa, antagonistas de la integrina beta-2 y agonistas o antagonistas del receptor de adenosina (por ejemplo, agonistas de adenosina 2a), antagonistas de citoquinas (por ejemplo, antagonistas de quimiocinas, como un antagonista de CCR3) o inhibidores de la síntesis de citoquinas, o inhibidores de la 5-lipoxigenasa;
(v) Agentes vasodilatadores y antiproliferativos (por ejemplo, prostanoides e inhibidores de la PDE5), incluidos epoprostenol (Flolan), treprostinil (Remodulin), iloprost (Ventavis), treprostinil (Tyvaso), bosentán (Tracleer), ambrisentán (Letairis), sildenafil (Revatio), tadalafilo (Adcirca);
(vi) Medicamentos antidiabéticos, incluidas insulinas, biguanidas (por ejemplo, metformina), sulfonilureas (por ejemplo, glimepirida), meglitinidas (por ejemplo, repaglinida), tiazolidinedionas (por ejemplo, pioglitazona), inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (por ejemplo, sitagliptina), miméticos de incretina/análogos de GLP-1 (por ejemplo, liraglutida, exenatida, dulaglutida), inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 (SGLT2) (por ejemplo, canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina) e inhibidores de la a-glucosidasa (por ejemplo, acarbosa);
(vii) Hidroxiurea y otros agentes utilizados para tratar para tratar la enfermedad de células falciformes, como L-glutamina, NCX1443, GBT440 (voxelotor), antagonistas de pan-selectina (GMI-1070, rivipansel), anticuerpo anti-P-selectina humanizado (SelGI, crinalizumab), aptámeros de P-selectina, sevuparina, regadenosón, ticagrelor, N-acetil-cisteína (n Ac ), inhibidores de la fosfodiesterasa 9 (por ejemplo, PF-04447943, IMR-687, BAY 73-6691, BAY 41-2271); y
(viii) Inhibidores de ASK1 como selonsertib, agonistas de FXR como ácido obeticólico, GS-9674, Px-102, inhibidores de ACC como GS-0976 y agonistas de PPARa/8 como Elafibranor.
Las combinaciones a las que se hace referencia anteriormente pueden presentarse convenientemente para su uso en forma de una formulación farmacéutica y, por lo tanto, también se describen formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se define anteriormente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Este tratamiento conjunto/combinado puede lograrse mediante la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. En una realización, los compuestos individuales se administrarán simultáneamente en una formulación farmacéutica combinada.
Dichas terapias combinadas emplean los compuestos de Fórmula IA dentro del rango de dosificación descrito en este documento y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de los rangos de dosificación aprobados y/o la dosificación tal como se describe en la referencia de publicación pertinente.
Ejemplos
Procedimientos generales:
Los métodos para preparar los compuestos de esta invención se ilustran en los siguientes Ejemplos. Los materiales de partida se elaboran según procedimientos conocidos en la técnica, o como se ilustra en este documento, o están disponibles comercialmente. Se utilizaron reactivos comerciales sin purificación adicional. Cuando no se incluye la temperatura de reacción, la reacción se realizó a temperatura ambiente, que típicamente es de 18-27 °C.
Donde los compuestos descritos en la invención se caracterizan por Espectroscopia de 1H RMN, los espectros se registraron en instrumentos Bruker de 500 MHz, Bruker de 400 MHz, Bruker de 250 MHz, JEOL de 300 MHz o JEOL de 400 MHz. Cuando no se incluye la temperatura, los espectros se registraron a temperatura ambiente. Los valores de desplazamiento químico se expresan en partes por millón (ppm). Cuando los espectros de RMN son complejos debido a la presencia de isómeros interconversores, se informan integraciones parciales aproximadas de las señales o solo se informa la caracterización del isómero principal. Las siguientes abreviaturas se utilizan para la multiplicidad de las señales de RMN: s = singlete, b = ancho, t = triplete, q = cuarteto, m = multiplete, d = doblete.
LCMS analítico
Cuando los compuestos descritos en la invención se caracterizan mediante datos de LCMS, el tiempo de retención y el peso molecular se determinan utilizando los métodos enumerados en la tabla siguiente. En los casos en que los compuestos de la invención aparecen como estereoisómeros de interconversión lenta, se informan múltiples tiempos de retención.
HPLC preparativa
Se realizó HPLC preparativa utilizando una variedad de sistemas preparativos con detección UV de longitud de onda variable o sistemas Mass Directed AutoPrep (MDAP) como se detalla en la siguiente tabla. La recolección se activó mediante UV, MS o una combinación de ambos. La detección UV se realizó en una longitud de onda seleccionada, generalmente 210 nm, 230 nm o 280 nm. Los espectros de masas se registraron en un espectrómetro de masas utilizando ionización por electroaspersión de barrido alternativo positivo y negativo.
SFC quiral preparativa
Se realizó una SFC quiral preparativa utilizando uno de los métodos que se delinean a continuación.
Método 1:
Sistema SFC preparativo Waters Thar Prep100 (P200 bomba de CO2, bomba modificadora 2545, detector UV/VIS 2998, manipulador de líquidos 2767 con módulo de inyección apilado). Columna: Diacel Chiralpak IA/IB/IC, YMC Amilosa/Celulosa C (5 pm, 20-21.2 x 250 mm), mantenido a 40 °C. Condiciones: fluido supercrítico CO2 y eluyentes elegidos entre MeOH, EtOH, IPA, MeCN, EtOAc, THF con modificadores elegidos entre Me2NH, ácido fórmico según lo especificado. Gradiente/isocrático según lo especificado.
Método 2:
Sistema SFC preparativo Waters Thar Prep100 (bomba de CO2 P200, bomba modificadora 2545, detector UV/VIS 2998, manipulador de líquidos 2767 con módulo de inyección apilado). Columna: Celulosa Phenomenex Lux-4 (5 pm, 20-21.2 x 250 mm), mantenida a 40 °C. Condiciones: fluido supercrítico CO2 y eluyentes elegidos entre MeOH, EtOH, IPA, MeCN, EtOAc, THF con modificadores elegidos entre Me2NH, ácido fórmico según lo especificado. Gradiente/isocrático según lo especificado.
Método 3:
Sistema SFC preparativo Waters Thar Prep100 (bomba de CO2 P200, bomba modificadora 2545, detector UV/VIS 2998, manipulador de líquidos 2767 con módulo de inyección apilado). Columna: Amilosa-C/Amilosa-SA/Celulosa-C/Celulosa-SB/Celulosa-SC (5 pm, 20 x 250 mm), mantenida a 40 °C. Condiciones: fluido supercrítico CO2 y eluyentes elegidos entre MeOH, EtOH, IPA, MeCN, EtOAc, THF con ácido fórmico. Gradiente/isocrático según lo especificado.
Método 3a:
Sistema SFC preparativo Waters Thar Prep100 (bomba de CO2 P200, bomba modificadora 2545, detector UV/VIS 2998, manipulador de líquidos 2767 con módulo de inyección apilado). Columna: Amilosa-C/Amilosa-SA/Celulosa-C/Celulosa-SB/Celulosa-SC YMC (5 pm, 20 x 250 mm), mantenida a 40 °C. Condiciones: fluido supercrítico CO2 y eluyentes elegidos entre MeOH, EtOH, IpA, MeCN, EtOAc, THF con Me2NH. Gradiente/isocrático según lo especificado.
Método 4:
Sistema SFC preparativo Waters Thar Prep100 (bomba de CO2 P200, bomba modificadora 2545, detector UV/VIS 2998, manipulador de líquidos 2767 con módulo de inyección apilado). Columna: Celulosa-3 Phenomenex Lux (5 pm, 20-21.2 x 250 mm), mantenida a 40 °C. Condiciones: fluido supercrítico CO2 y eluyentes elegidos entre MeOH, EtOH, IPA, MeCN, EtOAc, THF con modificadores elegidos entre Me2NH, ácido fórmico según lo especificado. Gradiente/isocrático según lo especificado.
Abreviaturas:
Síntesis de intermedios
Intermedio 1: Cloruro de 2-(1,3-Dioxoisoindolin-2-il)acetilo
A una suspensión agitada de ácido 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)acético (555 g, 2.71 mol; CAS: 4702-13-0) en EtOAc (958 mL) a temperatura ambiente se añadió cloruro de tionilo (1039 mL, 14.24 mol). La mezcla se calentó a reflujo durante 1.5 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentróin vacuopara dar el compuesto del título (605 g, 99%), utilizado sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 8 7.96-7,87 (m, 2H), 7.85-7,74 (m, 2H), 4.81 (d, 2H).10
Intermedio 2: 2-(1,3-Dioxoisoindolin-2-il)-N-(3-metoxifenetil)acetamida
A una solución agitada de 2-(3-metoxifenil)etan-1-amina (160 g, 1.06 mol, CAS: 2039-67-0) y trietilamina (248 mL, 2.04 mol) en DCM (2.4 L) a 5 °C se añadió una solución de Intermedio 1 (232 g, 1.04 mol) en DCM (1.2 L). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, luego se añadió ácido clorhídrico (2 M; 2.4 L) y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla se filtró, el precipitado se lavó con agua, luego se secóin vacuo.El residuo se disolvió en DCM (10.0 L) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y los orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraronin vacuopara dar un sólido blanco (267 g). La capa orgánica de la primera separación se lavó con agua, solución acuosa saturada de NaHCO3 y los orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraronin vacuopara dar una porción adicional de sólido blanco (61.4 g). Los sólidos aislados se combinaron para dar el compuesto del título como un sólido blanco (328 g, 82 %), utilizado sin purificación adicional. LCMS (Método 7): 1.68 min, 339.1 [M+H]+.
Intermedio 3: N-(2-Bromo-5-metoxifenetil)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)acetamida
A una solución agitada del Intermedio 2 (328 g, 970 mmol) en DMF (3.2 L) se añadió NBS (173 g, 970 mmol) en porciones durante 0.5 h. La mezcla de reacción se calentó a 40 °C, se enfrió a temperatura ambiente y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (5.0 L) y el precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con agua. El residuo se diluyó con DCM, la fase acuosa se separó y los orgánicos combinados se concentraron in vacuo para dar el compuesto del título (314 g, 76%), utilizado sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 87.90-7.73 (m, 4H), 7.37 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.64 (td, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.31 (d, 2H), 3.79-3.75 (m, 3H), 3.59-3.54 (m, 2H), 2.94 (dd, 2H).
Intermedio 4: 2-((5-bromo-8-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-1-il)metil)isoindolin-1,3-diona
A una suspensión de Intermedio 3 (312 g, 748 mmol) en MeCN (5.0 L) se añadió pentóxido de fósforo (630 g, 4.44 mol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 4 h, se enfrió a temperatura ambiente y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró in vacuo hasta un volumen de 500 mL. Los sólidos filtrados se disolvieron en agua (4.0 L) y se combinaron con la capa orgánica. La mezcla combinada se calentó a 40 °C durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente y a la mezcla agitada se le añadió NaHCO3 acuoso saturado para ajustar a pH 8. El sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua (1.0 L). El residuo se secó in vacuo a 40 °C para dar el compuesto del título (293 g, 92 %), utilizado sin purificación adicional. LCMS (Método 7): 2.34 min, 401.1 [M+H]+.
Intermedio 5: (S)-5-Bromo-1-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-8-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carbaldehído
Una solución de dímero de cloruro de bencenorutenio(ll) (3.78 g, 7.6 mmol, CAS: 37366-09-9) y (1 S,2S)-(+)-N-p-tosil-1,2-difeniletilendiamina (6.78 g, 18.5 mmol, CAS: 167316-27-0) en MeCN (300 mL) bajo argón, se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A esto se añadieron MeCN (2.1 L) y DCM (300 mL), seguidos del intermedio 4 (205 g, 457 mmol) y MeCN (1.4 L). A la mezcla de reacción se le añadió una solución de ácido fórmico y trietilamina (1:1; 760 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 72 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (2.0 L) y a esto se le añadió NaHCO3 hasta ajustar a pH 8.0. La mezcla se diluyó con DCM (3.0 L) y los orgánicos se lavaron con agua y se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. Los orgánicos se pasaron a través de un tapón de sílica, eluyendo con EtOAc al 66 % en DCM y los orgánicos combinados se concentraron in vacuo para dar el compuesto del título (215 g, 99%), utilizado sin purificación adicional. LCMS (Método 4): 0.91 min, 431.1 [M+H]+.
Intermedio 6: (S)-2-((5-Bromo-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)metil)isoindolin-1,3-diona
A una suspensión del Intermedio 5 (215 g, 451 mmol) en THF (1.5 L) se le añadió HCl (acuoso 2 M; 2.14 L, 4.33 mol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió lentamente NaHCO3 acuoso saturado hasta ajustar a pH 8. La mezcla se extrajo con DCM (2 x 2.0 L) y los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. La solución se concentróin vacuoy el residuo se recristalizó dos veces en MeCN (1.0 L 250 mL). El precipitado resultante se filtró y se secó in vacuo para dar el compuesto del título (113 g, 59%), utilizado sin purificación adicional. LCMS (Método 7a): 2.30 min, 401.1 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, CDCh) 87.86 (dt, 2H), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 4.53 (dd, 1H), 4.12-3.92 (m, 2H), 3.91-3.81 (m, 3H), 3.64 (s, 0H), 3.43-3.32 (m, 1H), 3.06 (qd, 1H), 2.56 2.82 (m, 2H).
Intermedio 7: (S)-2-((5-Bromo-8-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)metil)isoindolin-1,3-diona
A una solución del Intermedio 6 (141 g, 351 mmol) en DCM (2.5 L) a 0 °C, se añadió tribromuro de boro (1 M en DCM; 1.34 L, 1.44 mol) gota a gota durante 1 h y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se añadió lentamente MeOH (150 mL) y la mezcla se agitó durante 1.5 h. El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con DCM y se secó in vacuo a 50 °C para dar el compuesto del título (Intermedio 7-HBr) (129 g, 71%). A los extractos orgánicos combinados se les añadió ácido clorhídrico (acuoso 2 M; 3.0 L) y la mezcla se agitó durante 1 h. El precipitado resultante se aisló por filtración y se secó in vacuo a 50 °C para dar el compuesto del título (Intermedio 7-HCl) (44.1 g, 27%). La fase acuosa ácida se separó y se ajustó a pH 8 mediante la adición de Na2CO3 y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y concentróin vacuopara dar el compuesto del título (3.67 g, 2%), utilizado sin purificación adicional. LCMS (Método 9a): 1.87 min, 389.1 [M+H]+.
Intermedio 8: (S)-5-bromo-1-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-8-hidroxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
A una suspensión agitada del intermedio 7-HBr (129 g, 251 mmol) en DCM (1 L) se añadió trietilamina (89 mL, 636 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (41.5 g, 190 mmol). Adicional se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (7.3 g, 33.5 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h. Se añadió una porción final de dicarbonato de di-terc-butilo (3.37 g, 15.45 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraronin vacuopara dar el compuesto del título (145 g, se supone cuantitativo), utilizado sin purificación adicional. LCMS (Método 9a): 2.54 minutos, 487.1 [M-H]-.
Intermedio 9: (S)-2-((8-Metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)metil)isoindolin-1,3-diona
A una solución de Intermedio 6 (250 mg, 0.62 mmol) en THF (6 mL) y EtOH (6 mL) se añadió Pd/C (10 %; 25 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 48 h a presión atmosférica. Se añadió una porción adicional de Pd/C (10 %; 10 mg) y la mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 72 h. A continuación, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite® lavando con EtOH (10 mL) y MeOH (10 mL). El filtrado se concentró in vacuo. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea (EtOAc al 19 % en DCM con 1 % 7 M NH3 en MeOH, hasta 16% de EtOAc en DCM con 4% de 7 M NH3 en MeOH) dio el compuesto del título (153 mg, 76%). LCMS (Método 4): 0.76 min, 323.23 [M+H]+.
Intermedio 10: (S)-2-((8-Hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)metil)isoindolin-1,3-diona
A una solución de Intermedio 9 (200 mg, 0.62 mmol) en DCM (2 mL) a -10 °C bajo argón, se añadió tribromuro de boro (1 M en DCM; 3.1 mL, 3.1 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió MeOH (1 mL). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se concentró in vacuo y el residuo se agitó en NaHCO3 acuoso saturado (10 mL) y EtOAc (10 mL) durante 15 minutos. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (15 mL). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml) y se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron in vacuo para dar el compuesto del título (130 mg, 68%), utilizado sin purificación adicional. LCMS (Método 4): 0.66 min, 309.19 [M+H]+.
Intermedio 11: (S)-1-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-8-hidroxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de tercbutilo
A una solución del Intermedio 10 (3.4 g, 11.03 mmol) en DCM (400 mL) se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (2.9 g, 13.23 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió NaHCO<3>saturado acuoso (150 mL) y se agitó la mezcla durante 15 min. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con 100 ml de agua y se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con una mezcla 1:1 de IPAy heptanos (50 mL) y la mezcla se agitó durante 1 h. El sólido se filtró y se lavó con pentano (50 mL) para obtener el compuesto del título (3.8 g, 85 %), que se utilizó sin purificación adicional. LCMS (Método 4): 0.82 min, 407.4 [M-H]-.
Intermedio 12: (S)-5-cloro-1-((1,3-d¡oxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)met¡l)-8-h¡drox¡-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-carbox¡lato de terc-but¡lo
Método 1: A una soluc¡ón de Intermed¡o 11 (77.72 g, 188 mmol) en DMF (1.50 L) se añad¡ó A/-clorosucc¡n¡m¡da (27.5 g, 206 mmol). La mezcla se calentó a 50 °C durante 72 h y luego se concentró ¡n vacuo. El res¡duo se somet¡ó a part¡c¡ón entre EtOAc y agua. La fase orgán¡ca se lavó con agua (x 2), salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se concentró ¡n vacuo. El res¡duo se comb¡nó con un lote ad¡c¡onal de mater¡al crudo (70.97 mmol) que se d¡solv¡ó en DCM (750 mL) y se dejó cr¡stal¡zar. El prec¡p¡tado resultante se recog¡ó por f¡ltrac¡ón, se lavó con DCM y se secó ¡n vacuo para dar el compuesto del título (80 g, 65%), ut¡l¡zado s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. LCMS (Método 9a): 2.57 m¡n, 441.2 [M-H]-.
Método 2: A una suspens¡ón del ¡ntermed¡o 55-HBr (57.3 g, 135.2 mmol) en DCM (1000 mL) se añad¡ó DIPEA (59.7 mL, 343 mmol) segu¡do de d¡carbonato de d¡-terc-but¡lo (22.1 g, 101 mmol; CAS: 24424-99-5). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 66 h. Se añad¡ó una porc¡ón ad¡c¡onal de d¡carbonato de d¡-terc-but¡lo (3.56 g, 16.31 mmol) y la mezcla se ag¡tó durante 2 h segu¡do de d¡carbonato de d¡-terc-but¡lo ad¡c¡onal (1.6 g, 7.33 mmol) y la mezcla se ag¡tó durante 1 h ad¡c¡onal. La mezcla de reacc¡ón se lavó con agua y los extractos orgán¡cos se separaron y se secaron (MgSO4) y se f¡ltraron. Los orgán¡cos se concentraron ¡n vacuo (a -500 mL) y la mezcla se dejó reposar a temperatura amb¡ente durante 18 h. El prec¡p¡tado se a¡sló por f¡ltrac¡ón y se lavó con Et2O, y se secóin vacuo(50°C) dando el compuesto del título (43.3 g, 72%). LCMS (Método 9a): 2.33 m¡n, 441.1 [M-H]'. 1H RMN (300 MHz, CDCla) d 7.91-7.85 (m, 2H), 7.74 (dq, 2H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.80-6.76 (m, 1H), 5.49-5.78 (1H), 4.08 (dd, 1H), 3.83-4.00 (1H), 3.22-3.54 (1H), 2.87-3.04 (1H), 2.61 2.84 (1H), 1.20 (s, 4H), 1.03 (d, 5H). Los orgán¡cos se concentraronin vacuoy se comb¡naron con el mater¡al crudo del s¡gu¡ente exper¡mento (Método 3) para pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Método 3: A una suspens¡ón del ¡ntermed¡o 55-HCl (49.3 g, 130 mmol) en DCM (1.0 L) se añad¡ó DIPEA (57.36 mL, 329 mmol) segu¡do de d¡carbonato de d¡-terc-but¡lo (22.49 g, 103.05 mmol; CAS: 24424-99-5). La mezcla de reacc¡ón se dejó ag¡tar a temperatura amb¡ente durante 66 h. Se añad¡ó una porc¡ón ad¡c¡onal de d¡carbonato de d¡-terc-but¡lo (0.46 g, 2.12 mmol) y la mezcla se ag¡tó durante 2 h segu¡do de d¡carbonato de d¡-terc-but¡lo (0.5 g, 2.29 mmol) y la mezcla se ag¡tó durante 1 h ad¡c¡onal. La mezcla de reacc¡ón se lavó con agua y los compuestos orgán¡cos se separaron y se secaron (MgSO4) y se f¡ltraron. Los orgán¡cos se concentraron ¡n vacuo (a ~500 mL) y la mezcla se dejó reposar a temperatura amb¡ente durante 18 h. El prec¡p¡tado se a¡sló por f¡ltrac¡ón y se lavó con Et2O, y se secóin vacuo(50°C) para dar el compuesto del título (26.95 g, 46%). LCMS (Método 9a): 2.38 m¡n, 441.1 [M-H]-. Los orgán¡cos se concentraronin vacuoy se comb¡naron con compuestos orgán¡cos concentrados del Método 2 para una pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante cromatografía en columna ¡nstantánea (síl¡ca; 40 % EtOAc en heptano) para dar un lote ad¡c¡onal del compuesto del título (32.4 g, 72.7 mmol). LCMS (Método 9): 2.56 m¡n, 441.1 [M-H]-.
Intermed¡o 13: (1S)-8-h¡drox¡-1-((1-h¡drox¡-3-oxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)met¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-carbox¡lato de terc-but¡lo
A una suspens¡ón ag¡tada del Intermed¡o 11 (400 mg, 0.98 mmol) en MeOH (8 mL) se añad¡ó NaBH4 (148 mg, 3.9 mmol) bajo argón a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 72 h, luego se ¡nact¡vó con NH4Cl acuoso saturado(~15 mL) y se ac¡d¡f¡có med¡ante la ad¡c¡ón de una soluc¡ón acuosa de ác¡do cítr¡co al 10%. El producto se recog¡ó por f¡ltrac¡ón, se lavó con agua y se secó ¡n vacuo. El res¡duo se somet¡ó a azeotropía con MeCN para obtener el compuesto del título (343 mg, 85 %), ut¡l¡zado s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. LCMS (Método 5): 1.86, 1.99 m¡n, 409.1 [M-H]+.
Intermedio 14: (S)-2-((8-Hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)metil)isoindolin-1-ona
A una solución de Intermedio 13 (50 mg, 0.122 mmol) en TFA (1 mL) se añadió trietilsilano (0.03 mL, 0.18 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró in vacuo. El residuo se sometió a partición entre DCM (2 mL) y NaHCO3 acuoso saturado (5 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con DCM (10 mL). Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar el compuesto del título (30 mg, 84%), utilizado sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 87.88 (m, 1H), 7.61-7.41 (m, 3H), 7.06 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.83 (d, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.41 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.58 (dd, 1H), 3.22-3.03 (m, 2H), 2.83-2.61 (m, 2H).
Intermedio 15: (1S)-5-bromo-8-hidroxi-1-((1-hidroxi-3-oxoisoindolin-2-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
A una solución agitada del Intermedio 8 (4.58 g, 9.4 mmol) en THF anhidro (130 mL) enfriada en un baño de hielo/salmuera bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió NaBH4 (0.53 g, 14.1 mmol) y MeOH (15 mL). La solución se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. Se añadió una segunda porción de NaBH4 (0.53 g, 14.1 mmol) y se continuó agitando durante 45 min. Se añadió una porción adicional de NaBH4 (0.36 g, 9.4 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se acidificó a pH 3-4 con ácido cítrico al 10 % y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar el compuesto del título (4.4 g, 97%), utilizado sin purificación adicional. lCm S (Método 2): 1.46 min, 511.2/513.2 [M+Na]+.
Intermedio 16: (S)-2-((5-Bromo-8-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)metil)isoindolin-1-ona
A una solución agitada del Intermedio 15 (4.44 g, 9.07 mmol) en TFA (50 mL, 652 mmol) se añadió trietilsilano (2.5 mL, 15.65 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos y luego se diluyó con DCM (200 mL). Se añadió NaHCO3 saturado acuoso con cuidado, seguido de amoníaco (acuoso 30-33 % en peso; 100 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml) y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. Se añadieron MeCN (40 mL) y DCM (10 mL) al residuo y la suspensión resultante se sometió a sonicación durante 5 min. El sólido se recogió por filtración, se enjuagó con MeCN/DCM (4:1; 10 mL) y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título (1.92 g, 56%). LCMS (Método 2): 0.86 min, 373.1/375.1 [M+H]+.
Intermedio 17: (1S)-5-cloro-8-hidroxi-1-((1-hidroxi-3-oxoisoindolin-2-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
A una solución agitada del intermedio 12 (2.18 g, 4.92 mmol) en THF anhidro (72 mL) bajo argón a 0 °C se añadió NaBH4 (0.28 g, 7.38 mmol) seguido de MeOH anhidro (8 mL). La mezcla se agitó a 0 °C durante 5 min, se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 75 min. Se añadió una porción adicional de NaBH4 (0.28 g, 7.38 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h adicionales. Se añadió más NaBH4 (0.19 g, 4.92 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 19 h más. La mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (120 mL), luego se acidificó a pH 5 con ácido cítrico acuoso al 10% (220 mL). La mezcla se extrajo en EtOAc (3 x 100 mL). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml) y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar el compuesto del título (2.18 g, se supone cuantitativo), utilizado sin purificación adicional. LCMS (Método 2): 1.44 min, 467.2/469.2 [M+Na]+.
Intermedio 18: (S)-2-((5-Cloro-8-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)metil)isoindolin-1-ona
A una solución agitada del Intermedio 17 (1.98 g, 4.45 mmol) en TFA(33.6 mL, 436.2 mmol) en atmósfera de argón, se añadió trietilsilano (1.07 mL, 6.68 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con DCM (300 mL) y solución de NaHCO3 acuoso saturado (440 mL) se añadió cuidadosamente con agitación para llevar el pH a 8-9. La capa acuosa se extrajo además con DCM (2 x 300 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se trituró con éter dietílico (30 mL) y el sólido se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico (x 3) y se secó in vacuo a 40 °C. La purificación por cromatografía en columna instantánea (Puriflash 40 g, 0-5 % MeOH en DCM) proporcionó el compuesto del título (420 mg, 35 %). LCMS (Método 1): 0.79 min, m/z 329.1 [M+H]+.
Intermedio 19: (S)-1-(aminometil)-5-bromo-8-hidroxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
A una suspensión agitada del Intermedio 8 (3.41 g, 7 mmol) en EtOH (100 mL) se añadió hidrato de hidrazina (1.7 mL, 34.95 mmol) y la mezcla roja resultante se calentó a 65 °C durante 7 h formando un precipitado incoloro. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el sólido precipitado se eliminó por filtración y los sólidos se lavaron con EtOH (20 mL). Los filtrados se concentraron in vacuo para dar el compuesto del título (3.24 g, se supone cuantitativo), utilizado sin purificación adicional. LCMS (Método 2): 1.01 min, 357.1 [M+H]+.
Intermedio 20: (S)-5-bromo-8-hidroxi-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
Una solución agitada de 4-bromobutanoato de metilo (1.52 g, 8.4 mmol; CAS: 4897-84-1), intermedio 19 (3.24 g, 7 mmol) y trietilamina (1.47 mL, 10.55 mmol) en tolueno (70 mL) se calentó a reflujo durante 18 h. Se añadió una segunda porción de 4-bromobutanoato de metilo (250 mg, 1.38 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 h más. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con ácido cítrico acuoso al 10 %, agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró in vacuo. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 100 g, Biotage SNAP, 0-100 % EtOAc en DCM, luego 0-100 % MeOH en DCM) dio el compuesto del título (1.41 g, 47 %). LCMS (Método 2): 1.48 min, 447.2 [M+Na]+.
Intermedio 21: (S)-1-((5-Bromo-8-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)metil)pirrolidin-2-ona
Una solución agitada del Intermedio 20 (826 mg, 1.94 mmol) en DCM (60 mL) se trató con TFA (3 mL, 39.2 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con DCM (50 mL) y agua (50 mL) y se basificó a pH 8 mediante la adición de NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título (593 mg, 94%) utilizado sin purificación adicional. LCMS (Método 2): 0.74 min, 325.1 [M+H]+ con isótopo Br.
Intermedio 22: (S)-1-(aminometil)-5-cloro-8-hidroxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
Método 1: A una solución del Intermedio 12 (2.35 g, 5.31 mmol) en EtOH (50 mL) se le añadió hidrato de hidrazina (1.29 mL, 26.5 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró in vacuo. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 120 g Puriflash HC/Biotage SNAP, 0 - 30 % EtOAc en MeOH) dio el compuesto del título (1.49 g, 90 %). LCMS (Método 2): 1.01 min, 313.0 [M+H]+.
Método 2: A una suspensión agitada del Intermedio 12 (40.0 g, 90.3 mmol) en EtOH (150 mL) se añadió monohidrato de hidrazina (16.9 mL, 226 mmol, CAS: 7803-57-8) y la mezcla resultante se calentó a 75 °C y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con IMS adicional y se filtró. La torta de filtración se lavó con EtOH frío y los filtrados combinados se concentraron in vacuo hasta ~400 mL. La solución se dejó reposar durante 18 horas, luego se filtró para eliminar el precipitado y el precipitado se lavó con EtOH frío. Los filtrados se concentraron in vacuo y al residuo se le añadió EtOH (100 mL) y MeCN (100 mL). La suspensión se filtró y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título (24.5 g, rendimiento del 82%).
Intermedio 23: (S)-5-cloro-8-hidroxi-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
A una solución del Intermedio 22 (1.65 g, 5.28 mmol) en tolueno (40 mL) se añadió 4-bromobutanoato de metilo (1.24 g, 6.86 mmol; CAS: 4897-84-1) y trietilamina (1.1 mL, 7.93 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 24 h, tras lo cual se añadieron porciones adicionales de 4-bromobutanoato de metilo (1.24 g, 6.86 mmol) en tolueno (1 mL) y trietilamina (1.1 mL, 7.93 mmol) y se calentó a reflujo durante 6.5 h más. La mezcla se concentró in vacuo, El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó secuencialmente con salmuera (20 mL), agua (20 mL), se secó sobre MgSO4 y se concentró in vacuo. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 200 g Puriflash HC/Biotage SNAP, 0 100 % EtOAc en ciclohexano) dio el compuesto del título (1.29 g, 64 %). LCMS (Método 2): 1.43 min, 403 [M+Na]+.
Intermedio 24: (S)-1-((5-Cloro-8-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)metil)pirrolidin-2-ona
A una mezcla agitada del Intermedio 23 (203 mg, 0.530 mmol) en DCM anhidro (8 mL) bajo argón, se le añadió TFA (0.82 mL, 10.66 mmol) gota a gota y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (5 mL) y se ajustó a pH 8-9 mediante la adición de solución de NaHCO3 acuoso saturado (~8 mL). La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 mL). Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar el compuesto del título (173 mg, asumido cuantitativo), utilizado sin purificación adicional. LCMS (Método 2): 0.75 min, 281.1 [M+H]+.
Intermedio 25: Ácido (1R,2S)-2-((benciloxi)carbonil)ciclohexano-1-carboxílico
A una suspensión de c/s-1,2-ciclohexanodicarboxílico anhídrido (10 g, 65.0 mmol, CAS: 13149-00-3) y quinidina (23 g, 71.4 mmol) en tolueno (200 mL) a -10 °C se añadió alcohol bencílico (21 g, 195 mmol) gota a gota durante 30 min bajo argón. Luego la mezcla de reacción se almacenó en el refrigerador a 0 °C durante 5 días. Después de calentar hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc (150 mL) y tolueno (150 mL). La solución se lavó con HCl acuoso (1 M; 2 x 200 mL), luego con salmuera (200 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo a ~350 mL y se añadió una solución de (R)-alfa metilbencilamina (7.86 g, 65 mmol) en tolueno (75 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, antes de sembrarla con un pequeño cristal de la sal de amonio pura (preparada tomando una pequeña alícuota de la solución y concentrándola hasta sequedad) y agitarla durante 18 h más. Los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con tolueno (50 mL) luego se secaron/n vacuo.Luego, los sólidos se sometieron a partición entre EtOAc (250 mL) y HCl acuoso 1 M (200 mL). Se recogió la capa de EtOAc, se lavó con salmuera (100 ml) y se secó sobre MgSO4, y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título (10 g, 58%, >99% ee). HPLC quiral (Chiralpak IA 4.6 x 250 mm, 90:10 hep/IPA 0.1 % TFA, caudal 1 ml/min); Rt = 6.2 min. LCMS (Método 4): 0.51 min, 236.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 87.38-7.26 (m, 5H), 5.20-5.04 (m, 2H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.09 1.99 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.61-1.35 (m, 4H).
Intermedio 26: (1S,2R)-2-(clorocarbonil)ciclohexano-1-carboxilato de bencilo
A una solución de Intermedio 25 (0.50 g, 1.90 mmol) en DCM (5 mL) se añadió cloruro de oxalilo (0.82 mL, 9.53 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se sometió a azeotropía/n vacuocon tolueno (2 x 20 mL) para dar el compuesto del título (0.57 g, 100 %) utilizado sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 87.42-7.20 (m, 5H), 5.19-5.08 (m, 2H), 3.22-3.00 (m, 2H), 2.17-2.01 (m, 2H), 1.92-1.77 (2H, m), 1.60-1.37 (m, 4H).
Intermedio 27: Ácido (1R,2S)- 2-[(2,4-dimetoxifenil)metoxicarbonil]ciclohexanocarboxílico; (1R)-1-feniletanamina
Una solución de (2,4-dimetoxifenil)metanol (32.7 g, 195 mmol, CAS: 7314-44-5) en tolueno (50 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de c/s-1,2-cidohexanodicarboxílico anhídrido (10.0 g, 64.9 mmol, CAS: 13149 00-3) y (S)-(6-metoxi-4-quinolil)-[(2R,4S,5R)-5-vinilquinuclidin-2-il]metanol (23.2 g, 71.4 mmol, CAS: 56-54-2) en tolueno (150 ml) a -5 °C durante 1 h. Luego la solución se transfirió a un refrigerador y se dejó reposar durante 12 días. La mezcla de reacción se lavó con HCl acuoso 1 M (200 mL), salmuera (100 mL) y la capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se filtró. Se concentró una porción (aproximadamente 2 ml) del filtrado/n vacuoy se añadió éter (2 mL) al residuo seguido de (1R)-1-feniletanamina (1 gota; CAS 3886-69-9). El sólido resultante se recogió mediante trituración. Se añadió (1R)-1-feniletanamina (8.4 mL, 64.9 mmol) al filtrado restante mientras se agitaba. El sólido recogido de la trituración previa se añadió a esta solución y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 h. El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con éter (200 mL) y se secó para obtener el compuesto del título (16.4 g, 57 %), que se utilizó sin purificación adicional.
1H RMN (300 MHz, MeOD) 87.42-7.20 (m, 6H), 6.49-6.44 (m, 2H), 5.11-4.90 (m, 2H), 4.32 (q, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.76-2.65 (m, 2H), 2.13-1.33 (m, 11H). La reacción anterior se repitió con 10 g de c/s-1,2-ciclohexanodicarboxílico anhídrido para dar 20.6 g del compuesto del título (68%).
Intermedio 28: Ácido (1R,2S)-2-(((2,4-dimetoxibencil)oxi)carbonil)ciclohexano-1-carboxílico
El intermedio 27 (16.4 g, 36.98 mmol) se sometió a partición entre ácido cítrico (acuoso al 10 %; 80 mL) y EtOAc (400 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título (11.5 g, 99%), utilizado sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, MeOD) 87.17 (d, 1H), 6.51-6.44 (m, 2H), 5.02 (dd, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.81-2.79 (m, 2H), 2.01-1.99 (m, 2H), 1.75-1.71 (m, 2H), 1.47-1.41 (m, 4H).
Intermedio 29: Ácido (1R,2S)-2-(((2,4-Dimetoxibencil)oxi)carbonil)-2-metilciclohexano-1-carboxílico
A una solución agitada del Intermedio 28 (11.5 g, 35.68 mmol) en THF anhidro (92 mL) se añadió LDA (2 M en THF/heptano/etilbenceno; 44.6 mL, 89.19 mmol) gota a gota a -25 °C en atmósfera de argón durante 2 h. La mezcla se agitó a -25 °C durante 30 min, luego se añadió yodometano (6.66 mL, 107.03 mmol) gota a gota y la reacción se agitó a -25 °C durante 1 h. La reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico al 10%, la capa acuosa se extrajo aún más con EtOAc y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (eluyendo 2-5% de MeOH en DCM) dio el compuesto del título (2.1 g, 13%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) 87.20-7.16 (m, 1H), 6.51-6.44 (m, 2H), 5.07-4.94 (m, 2H), 3.82-3.74 (m, 6H), 2.57-2.49 (m, 1H), 2.14-1.79 (m, 3H), 1.57-1.21 (m, 8H).
Intermedio 30: Ácido (1R,2S)-2-[(2,4-dimetoxifenil)metoxicarbonil]ciclopentanocarboxílico; (1R)-1-feniletanamina
A una suspensión agitada de (3aR,6aS)-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-dclopenta-[c]furan-1,3-diona (10. g, 71.36 mmol, CAS: 35878-28-5) y (S ^-m e tox i^-qu ino lilH ^R ^S ^R ^-v in ilqu inuc lid in^-i^m etano l (25.46 g, 78.49 mmol, CAS: 56-54-2) en tolueno (150 mL) se añadió (2,4-dimetoxifenil)metanol (37.82 mL, 214.07 mmol) en tolueno (50 mL) gota a gota a -5 °C durante 1 h. La solución se transfirió luego a un refrigerador y se dejó reposar durante 5 días. La solución se lavó con HCl acuoso 1 M (400 mL) y salmuera (100 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se filtró. Se concentró una porción (aproximadamente 2 ml) del filtradoin vacuoy se añadió éter (2 mL) al residuo seguido de (1R)-1-femletanamina (1 gota; CAS 3886-69-9). El sólido resultante se recogió mediante trituración. Luego se añadió (1R)-1-feniletanamina (9.2 mL, 71.36 mmol) al volumen del filtrado mientras se agitaba. El sólido recogido de la trituración previa se añadió a esta solución y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 h. El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con éter (200 mL) y se secó para obtener el compuesto del título (18.6 g, 58 %), que se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 87.37-7.10 (m, 6H), 6.53-6.45 (m, 2H), 5.02-4.77 (m, 2H), 4.81-4.59 (m, 2H), 4.04-3.97 (m, 1H), 3.73 (d, 6H), 2.94-2.70 (m, 2H), 1.85-1.19 (m, 9H).
Intermedio 31: Ácido (1R,2S)-2-(((2,4-d¡metox¡bendl)ox¡)carbon¡l)ddopentano-1-carboxíl¡co
El intermedio 30 (18.6 g, 43.4 mmol) se sometió a partición entre una solución acuosa de ácido cítrico al 10 % (72 mL) y EtOAc (300 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título (13.2 g, 95 %), utilizado sin purificación adicional.
1RMN H (300 MHz, MeOD) 87.18 (d, 1H), 6.56-6.44 (m, 2H), 5.07-4.91 (m, 2H), 3.82-3.77 (m, 6H), 3.09-3.00 (m, 2H), 2.01-1.55 (m, 6H).
Intermedio 32: Ácido (1R,2S)-2-(((2,4-D¡metox¡bendl)ox¡)carbon¡l)-2-met¡lddopentano-1-carboxíl¡co
A una solución agitada del Intermedio 31 (13.2 g, 42.8 mmol) en THF anhidro (120 mL) se añadió LDA (2 M en THF/heptano/etilbenceno; 53.5 mL, 107 mmol) gota a gota a -25 °C en atmósfera de argón durante 45 min. La mezcla se agitó a -25 °C durante 30 min , a continuación, se añadió yodometano (2.67 mL, 42.81 mmol) gota a gota. La reacción se agitó durante 30 minutos y luego se inactivó con NH4Cl acuoso saturado. Se añadió EtOAc y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con solución de ácido cítrico al 10%, salmuera y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (2-5% MeOH en DCM) dio el compuesto del título (1.9 g, 14%). 1H RMN (300 MHz, MeOD) 87.21-7.16 (m, 1H), 6.51-6.44 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.78 (d, 6H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.21 1.29 (m, 9H).
Intermedio 33: 2-(3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-8]p¡r¡d¡n-3-¡l) 1-(2,4-dimetoxibencilo) (1S,2R)-1-metildclohexano-1,2-dicarboxilato
A una solución agitada de intermedio crudo 29 (13.5 g, 40.0 mmol) en DMF (72 mL) a temperatura ambiente bajo argón se añadió HATU (19.8 g, 52.0 mmol; CAS: 148893-10-1) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 min. A la mezcla se añadió DIPEA (7.67 mL, 44.0 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 h. La reacción se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. La purificación en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 330 g Puriflash HC, 0 - 75 % EtOAc en ciclohexano) dio el compuesto del título (14.4 g, 79 %). LCMS (Método 16): 1.59 min, 477.3 [M+Na]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8: 8.70 (dd, 1H), 8.40 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 6.43-6.40 (m, 2H), 5.16 (dd, 2H), 3.78 (d, 6H), 3.11 (dd, 1H), 2.32 -2.13 (m, 3H), 1.73 - 1.52 (m, 5H), 1.47 (s, 3H).
Intermedio 34: 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-6]pindin-3-¡l) 1-(2,4-dimetoxibencilo) (1S,2R)-1-metilciclopentano-1,2-dicarboxilato
A una solución agitada del Intermedio 32 (1.5 g, 4.65 mmol) en DMF (8 mL) se le añadió HATU (2.3 g, 6.05 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 5 min. Se añadió DIPEA (0.89 mL, 5.12 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 80 g Puriflash HC, 0 - 50 % EtOAc en ciclohexano) para proporcionar el compuesto del título (771 mg, 38 %). LCMS (Método 16): 1.49 min, 463.3 [M+Na]+.1H RMN (400 MHz, CDCla) 8: 8.71 (dd, 1H), 8.40 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 6.42 (d, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.78 (d, 6H), 3.15 (dd, 1H), 2.44 - 2.28 (m, 3H), 1.93 -1.71 (m, 3H), 1.58 (d, 3H).
Intermedio 35: (S)-5-cloro-8-h¡drox¡-1-((6-oxo-5-azaesp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
A una solución agitada del Intermedio 22 (2.70 g, 8.63 mmol) en tolueno (30 mL) se añadió 2-(1-(bromometil)ciclopropil)acetato de metilo (2.14 g, 10.4 mmol; CAS: 855473-50-6) y trietilamina (1.8 mL, 13.0 mmol) en tolueno (30 mL) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 30 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. A esto se añadió salmuera y la mezcla se extrajo con DCM. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4 y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 80 g Puriflash HC, 5 - 80 % EtOAc en ciclohexano) para proporcionar el compuesto del título (2.89 g, 82 %). LCMS (Método 17): 1.66 min, 407.1 [M+H]+. La reacción anterior se repitió con 24.0 g del intermedio 22 y produjo 24.8 g (79%).
Intermedio 36: clorhidrato de (S)-5-((5-cloro-8-h¡drox¡-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)met¡l)-5-azaespiro[2.4]heptan-6-ona
Una solución del Intermedio 35 (2.35 g, 5.78 mmol) en HCl (4 M en dioxano; 29 mL, 116 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se sometió a azeotropía con tolueno (x 2) para obtener el compuesto del título (1.98 g, considerado cuantitativo), que se utilizó sin purificación adicional. LCMS (Método 17): 0.79 min, 307.1 [M+H]+.
Intermedio 37: (1 S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-h¡drox¡-1-((6-oxo-5-azaesp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡clohexano-1-carbox¡lato de 2,4-dimetoxibencilo
A una solución agitada del Intermedio 36 (4.50 mg, 13.1 mmol) en DMF (39 mL) se le añadió el Intermedio 33 (5.96 g, 13.1 mmol) y DIPEA (4.57 mL, 26.22 mmol) y la mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno durante 5 días. La reacción se diluyó con salmuera, se extrajo con EtOAc y se concentró in vacuo. El residuo se redisolvió en EtOAc (75 mL) y se enfrió a 0 °C y se formó un precipitado. El sólido se eliminó por filtración para obtener el compuesto del título (5.05 g, 62%). LCMS (Método 16): 1.52 min, 647.4 [M+Na]+.
Intermedio 38: (R)-4-yodo-3-metilbutanoato de etilo
A una solución agitada de (R)-4-metildihidrofuran-2(3H)-ona (13.4 g, 134 mmol, CAS: 65284-00-6) en EtOH (250 mL) a -20 °C se añadió yoduro de trimetilsililo (38.1 mL, 268 mmol) gota a gota. La solución se agitó a -20 °C durante 30 min. A continuación, se añadió ortoformiato de trietilo (22.3 mL, 134 mmol) y la reacción se agitó a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (sílica, 5 % EtOAc en heptano) para dar el compuesto del título (24.3 g, 71 %). 1H RMN (300 MHz, CDCh) 8: 4.15 (q, 2H), 3.32-3.23 (m, 2H), 2.46 (dd, 1H), 2.24 (dd, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.30-1.25 (t, 3H), 1.06 (d, 3H).
Intermedio 39: Ácido (1R,6S)-6-(metoxicarbonil)-6-metilciclohex-3-eno-1-carboxílico
A una solución agitada de ácido (1R,6S)-6-metoxicarbonilciclohex-3-eno-1-carboxílico (10.5 g, 57.01 mmol; CAS: 88335-93-7) en THF anhidro (150 mL), enfriado a -25 °C bajo argón, se añadió gota a gota una solución de diisopropilamida de litio (1.0 M en THF/hexanos; 143 mL, 143 mmol) y la solución resultante se agitó a -25 °C durante 30 min. A esto se añadió gota a gota yodometano (10.65 mL, 171.0 mmol) y la solución se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se inactivó con NH4O acuoso saturado (200 mL) luego se sometió a partición entre EtOAc (200 mL) y ácido cítrico acuoso al 10 % (200 mL). La capa acuosa se extrajo aún más con EtOAc (2 x 200 mL) y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraronin vacuo,dieron el compuesto del título (11.4 g, cuantitativo). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 85.67 - 5.59 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.02 - 2.98 (m, 1H), 2.78 - 2.72 (m, 1H), 2.61 - 2.55 (m, 1H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.26 (s, 3H).
Intermedio 40: 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-6]piridin-3-il) 1-metil (1S,2R)-1-metilciclohex-4-eno-1,2-dicarboxilato
A una solución agitada del Intermedio 39 (2.15 g, 10.9 mmol) en DMF (50 mL) a temperatura ambiente bajo argón se añadió HATU (4.54 g, 11.9 mmol; CAS: 148893-10-1) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió DIPEA (2.08 mL, 11.9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h más. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, y se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraronin vacuo.El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 80 g Puriflash HC/Biotage SNAP, 0 - 10 % MeOH en DCM) para dar el compuesto del título (2.30 mg, 67 %). LCMS (Método 16): 1.29 min, 339.0 [M+Na]+.
Intermedio 41: (£)-1-fluoro-2-metoxi-4-(2-nitrovinil)benceno
Una solución de 4-fluoro-3-metoxibenzaldehído (57 g, 370 mmol; CAS: 128495-46-5), acetato de amonio (14.25 g, 185 mmol) y nitrometano (100.14 mL, 1850 mmol) en ácido acético (150 mL) se calentó a 100 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente durante la noche. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico y el sólido se secó in vacuo. El sólido se suspendió en DCM (1 L) y se lavó con agua. La capa orgánica se filtró para eliminar el precipitado, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título (42 g, 200 mmol, 54%). El precipitado se disolvió en 2-MeTHF y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó para dar más producto (11 g, 55.2 mmol, rendimiento del 15 %) como un sólido amarillo. Los licores madre de ácido acético se evaporaron y se diluyeron con IMS. El sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con IMS para proporcionar otro lote del producto (1.5 g). Estos lotes se combinaron para obtener el compuesto del título (54.5 g, 74 %), utilizado sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz; CDCh) 8: 7.95 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.16 -7.08 (m, 3H), 3.95 (s, 3H).
Intermedio 42: 2-(4-fluoro-3-metoxifenil)etan-1-amina
Se añadió ácido sulfúrico (8.92 mL, 167.38 mmol) gota a gota bajo nitrógeno a una solución agitada de hidruro de litio y aluminio en THF (2 M; 12.7 g, 335 mmol) previamente enfriada en un baño de hielo y sal. La mezcla se agitó durante 15 minutos hasta que toda la evolución del gas hubiera disminuido. Se añadió gota a gota una solución del Intermedio 41 (22 g, 111.6 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (660 mL), asegurándose de que la temperatura se mantuviera < 20 °C. Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 min, tras lo cual se enfrió en un baño de hielo y sal. Se añadió gota a gota IPA (57 mL) seguido de hidróxido de sodio (2 M, 39 mL). Se añadió sulfato de magnesio y la mezcla se agitó durante 30 minutos y luego se filtró a través de Celite®.
La torta de filtración se lavó con 2-MeTHF/IPA ~98:2 (~1.5 L) seguido de 10 % de MeOH en DCM (~1.5 L). El filtrado se concentró in vacuo para dar el compuesto del título (18.8 g, 99%) utilizado sin purificación adicional.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 7.02 - 6.97 (m, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.74 - 6.68 (m, 1H), 3.89 - 3.88 (s, 3H), 2.96 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 1.24 -1.18 (m, 2H).
Intermedio 43: 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-W-(4-fluoro-3-metoxifenetil)acetamida
A una solución de Intermedio 42 (49.3 g, 291 mmol) y DIPEA (101.5 mL, 583 mmol) en DCM (250 mL) bajo nitrógeno enfriada en un baño de hielo y sal se añadió gota a gota una solución de Intermedio 1 (65.2 g, 291 mmol) en DCM (1.25 L). La mezcla se agitó calentando desde 0 °C a temperatura ambiente durante 2 h. El precipitado resultante se aisló por filtración y se lavó completamente con DCM. El sólido se secó in vacuo para dar el compuesto del título (83 g, 80%) utilizado sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCh) d 7.89 -7.86 (m, 2H), 7.77 - 7.74 (m, 2H), 6.90 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.66 (ddd, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.52 (q, 2H), 2.79 (t, 2H).
Intermedio 44: W-(2-cloro-4-fluoro-5-metoxifenetil)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)acetamida
Una mezcla de intermedio 43 (82.6 g, 232 mmol) y NCS (34.05 g, 254.97 mmol) en DMF (780 mL) se calentó a 50 °C y se agitó durante 1 h a 50 °C, luego se enfrió y se concentró in vacuo. Al residuo resultante se le añadió agua (~2 L) y el precipitado resultante se agitó durante 1 h. El sólido se aisló por filtración y se lavó con agua y Et2O, secado al aire y secadoin vacuo para darel compuesto del título (85.8 g, 94%) utilizado sin purificación adicional. LCMS (Método 15): 1.43 min, 391.3 [M+H]+.
Intermedio 45: 2-((5-cloro-7-fluoro-8-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-1-il)metil)isoindolin-1,3-diona
Una solución del Intermedio 44 (5 g, 12.79 mmol) en nitrometano (200 mL) se agitó bajo nitrógeno a 108 °C y se vertió sobre una suspensión de pentóxido de fósforo (10.9 g, 76.77 mmol) en nitrometano, también a 108 °C y la mezcla resultante se agitó a 108 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se decantó en un matraz y se concentró in vacuo. Los residuos combinados se diluyeron con agua (~500 ml) y la mezcla resultante se calentó a 40 °C durante 30 min. La mezcla se enfrió y se neutralizó con carbonato de sodio sólido en porciones, tras lo cual se extrajo con DCM (3 x 200 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron in vacuo. El residuo se suspendió en éter dietílico y se le añadió EtOAc. El precipitado resultante se aisló por filtración y se secó in vacuo para dar el compuesto del título (4.1 g, rendimiento del 86 %) utilizado sin purificación adicional. LCMS (Método 15): 1.64 min, 373.2 [M+H]+.
Intermedio 46: 2-((5-cloro-7-fluoro-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)metil)isoindolin-1,3-diona
Una suspensión agitada del Intermedio 45 (37.1 g, 99.5 mmol) en DCM (450 mL) se enfrió en un baño de hielo. A esto se le añadió ácido acético (6.27 mL, 109 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (42.2 g, 199 mmol) en porciones durante 30 min. La mezcla se agitó durante la noche, calentándola a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua y se neutralizó con carbonato de sodio sólido. La mezcla se extrajo con DCM y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron in vacuo. El residuo se trituró en EtOAc para dar el compuesto del título (16.8 g, rendimiento del 43%). Los licores madre se concentraronin vacuoy el residuo se trituró en una mezcla de Et2O y EtOAc para dar el compuesto del título adicional (12.3 g, 30 %) utilizado sin purificación adicional. Total combinado (29.1 g, 73%). L<c>M<s>(Método 15): 1.60 min, 374.2 [M+H]+.
Intermedio 47: bromhidrato de 2-((5-cloro-7-fluoro-8-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)metil)isoindolin-1,3-diona
A una solución agitada del Intermedio 46 (12.3 g, 32.8 mmol) en DCM (246 mL), enfriada en un baño de hielo bajo argón, se añadió tribromuro de boro en DCM (1 M; 131 mL, 131 mmol) gota a gota durante 1.5 h. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 20 h. La reacción se inactivó mediante la adición gota a gota a agua helada (130 mL) durante 1 h y la mezcla resultante se agitó durante 1 h. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó in vacuo a 50 °C durante 18 h para proporcionar el compuesto del título (8.6 g, 60 %) utilizado sin purificación adicional. LCMS (Método 2): 0.96 min, 361.0 [M+H]+.
Intermedio 48: (S)-5-cloro-1-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-7-fluoro-8-hidroxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
A una suspensión del Intermedio 47 (16 g, 36.2 mmol) en DCM (280 mL) se añadió DIPEA (15.69 mL, 90.56 mmol) seguido de dicarbonato de di-terc-butilo (7.12 g, 32.6 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se separó la fase orgánica. La capa acuosa se extrajo con DCM y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron in vacuo. El residuo se trituró en MeOH al 10%/DCM y el sólido resultante se recogió por filtración para proporcionar el compuesto del título (8.50 g). El filtrado se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (columna de sílica de 120 g Puriflash HC, 0-10 % EtOAc en DCM) para proporcionar un lote adicional del compuesto del título (2.5 g); rendimiento combinado (11 g, 66 %; mezcla racémica). La purificación de una porción de 2.0 g mediante SFC quiral (método 1; YMC Amylose-C 20/80 EtOH (0.1 % dietilamina)/CO<2>, 100 ml/min, 120 bar, 40 °C) dio el compuesto del título (primer enantiómero que eluyó; 0.99 g, 47 %). Estereoquímica absoluta confirmada por cristalografía de rayos X de moléculas pequeñas del compuesto final de ácido carboxílico que surge del enantiómero 2. LCMS (Método 15): 1.41 min, 483.1 [M+Na]<+>.<1>H RMN (400 MHz; DMSO-d<6>) 87.95 - 7.80 (m, 4H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 5.60 - 5.45 (m, 1H), 4.19 - 3.75 (m, 3H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 2.83-2.79 (m, 1H), 2.63 -2.53 (m, 1H), 1.03-0.95 (m, 9H).
Intermedio 49: (S)-1-(aminometil)-5-cloro-7-fluoro-8-hidroxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de tercbutilo
A una suspensión agitada del intermedio 48 (970 mg, 2.1 mmol) en EtOH (10.7 mL) se añadió monohidrato de hidrazina (0.39 mL, 5.26 mmol; CAS: 7803-57-8) y la mezcla de reacción se calentó a 75 °C durante 1 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluyó con MeCN frío, se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se recogió en IMS (5 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La solución se filtró, el sólido se lavó con IMS frío y el filtrado se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título (700 mg, rendimiento del 96 %) utilizado sin purificación adicional. LCMS (Método 15): 1.34 min, 331.2 [M+H]+.
Intermedio 50: (S)-5-cloro-7-fluoro-8-hidroxi-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1 H)-carboxilato de terc-butilo
Una solución agitada del intermedio 49 (500 mg, 1.51 mmol), 2-(1-(bromometil)ciclopropil)acetato de metilo (344 mg, 1.66 mmol; CAS: 855473-50-6) y trietilamina (0.32 mL, 2.27 mmol) en tolueno (7 mL) se calentó a reflujo durante 18 h. Se añadió una porción adicional de 2-(1-(bromometil)ciclopropil)acetato de metilo (156 mg, 0.75 mmol) y trietilamina (0.16 mL, 1.14 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo.El residuo se sometió a partición, se diluyó con salmuera, se extrajo con DCM y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 40 g Puriflash HC, 0 -100 % EtOAc en ciclohexano) para proporcionar el compuesto del título (426 mg, 66 %). LCMS (Método 2): 1.64 min, 447.1 [M+Na]+.
Intermedio 51: N-(2-cloro-5-metoxifenetil)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)acetamida
A una solución agitada de Intermedio 2 (870 g, 2.573 mol) en DMF (13.0 L) dividida entre 4 matraces se añadió W-clorosuccinimida (361 g, 2.701 mol; 128-09-6) dividida equitativamente entre cada reacción. Las mezclas de reacción se calentaron a 80 °C durante 2 h, se enfriaron a temperatura ambiente y se combinaron en dos lotes. Cada lote se concentróin vacuohasta aproximadamente 1 L. Las mezclas se dejaron reposar durante 18 h y los precipitados resultantes se recogieron por filtración. Los orgánicos se diluyeron cada uno con DCM (2.5 L) y se lavaron con agua (2 L). Los orgánicos se concentraronin vacuoy la suspensión resultante se combinó con el sólido previamente aislado y se filtró (ambos lotes se trataron por separado). Los sólidos se lavaron con Et2O y se concentraron in vacuo para dar el compuesto del título en dos lotes (435.5 g y 419.2 g, 79 %) utilizados sin purificación adicional. LCMS (Método 9a): 2.02 min, 373.4 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 87.85-7.90 (m, 2H), 7.73-7.78 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 6.76-6.80 (m, 1H), 6.70 (dd, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.29 (d, 2H), 3.75-3.80 (m, 3H), 3.56 (q, 2H), 2.94 (d, 2H).
Intermedio 52: 2-((5-cloro-8-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-1-il)metil)isoindolin-1,3-diona
A una suspensión del Intermedio 51 (419 g, 965 mmol) en MeCN (7.5 L) dividida en 3 matraces se añadió pentóxido de fósforo (813 g, 5.73 mol; CAS: 1314-56-3). La mezcla se calentó a 60 °C durante 20 h. La fase orgánica (aproximadamente 1.5 L) se separó del precipitado por decantación y se concentró in vacuo. Se añadió agua (2.5 L) a los sólidos restantes. El concentrado de acetonitrilo se incorporó a esta solución mediante lavado con agua (500 mL) y la mezcla se calentó a 40 °C durante 1 h. La solución resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente y se dividió en dos matraces. A estos se añadió una solución acuosa saturada de carbonato de sodio con agitación hasta que el pH estuvo alrededor de pH 9. El sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua (500 mL). El conjunto se secó in vacuo a 40 °C para obtener el compuesto del título (353 g, 93 %) utilizado sin purificación adicional. LCMS (Método 9a): 2.42 min, 355.0 [M+H]+.
Intermedio 53: (S)-5-cloro-1-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-8-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carbaldehído
Una solución de dímero de cloruro de bencenorutenio(II) (4.67 g, 9.35 mmol; CAS: 37366-09-9) y (1S,2S)-(+)-W-p-tosil-1,2-difeniletilendiamina (8.38 g, 22.88 mmol; CAS: 167316-27-0) en MeCN (300 mL) bajo argón, se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se dividió en dos matraces y cada uno se añadió a un matraz que contenía MeCN (520 mL). A cada mezcla se añadió MeCN (520 mL) y DCM (150 mL). A cada matraz se añadió el intermedio 52 (201 g, 565 mmol) seguido de MeCN (520 mL). Una mezcla 1:1 de ácido fórmico (470 mL, 12.6 mol; CAS: 64-18-6) y trietilamina (470 mL, 3.370 mol) se dividió en dos y se agregó a los dos matraces de reacción. Las mezclas se agitaron a temperatura ambiente bajo argón durante 3 días. A cada uno se le añadió agua (1 L) y se añadió bicarbonato de sodio sólido hasta que la mezcla alcanzó un pH de 8 9. Se añadió DCM (1.5 L) a cada reacción y se separaron las capas acuosas. Los compuestos orgánicos se lavaron además con agua y se combinaron. La fase orgánica se filtró y se pasó a través de un tapón de sílica, eluyendo con una mezcla 2:1 de EtOAc en DCM (aproximadamente 4 L). Los orgánicos se concentraronin vacuopara dar el compuesto del título (192.3 g, ~76%; mezcla con el intermedio 54), utilizado sin purificación adicional. LCMS (Método 9a): 2.28 min, 385.4 [M+H]+.
Intermedio 54: (S)-2-((5-cloro-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)metil)isoindolin-1,3-diona
A una suspensión de ácido clorhídrico (2 M; 0.11 L, 221 mmol) en THF (1.4 L) se añadió el intermedio 53 (192 g, 500 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió gradualmente una solución saturada de bicarbonato de sodio hasta alcanzar un pH de 8 9. La mezcla se extrajo con DCM (5 L) y los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron in vacuo. La recristalización en acetonitrilo dio un sólido que se secó in vacuo (50°C) para dar el compuesto del título (100.5 g, 55%), utilizado sin purificación adicional. LCMS (Método 9a): 2.36 min, 357.4 [M+H]+.
Intermedio 55: (S)-2-((5-cloro-8-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)metil)isoindolin-1,3-diona
A una solución del intermedio 54 (95.5 g, 268 mmol) en DCM (2 L) a 0 °C se añadió tribromuro de boro (1 M en DCM; 1.02 L, 1.02 mol; CAS: 10294-33-4) gota a gota durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 48 h. La reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó con MeOH (200 mL). La mezcla se dejó reposar durante 2 horas y el precipitado se aisló por filtración. El precipitado se lavó con DCM y se secó in vacuo (50 °C) para dar bromhidrato de (S)-2-((5-cloro-8-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1- il)metil)-isoindolin-1,3-diona (57.3 g, 51%). A una solución agitada del filtrado de DCM se le añadió ácido clorhídrico acuoso (2 M; 2 L) y la mezcla se agitó durante 1 h. El precipitado se aisló por filtración y se secó in vacuo (50 °C) para dar (S)-2-((5-cloro-8-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)metil)isoindolin-1,3-diona (49.3 g, ~45 %) como una mezcla de sales de bromhidrato y clorhidrato. La fase acuosa ácida se separó y se ajustó a pH 8-9 mediante la adición de bicarbonato de sodio sólido y se extrajo con DCM. Los orgánicos se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron in vacuo para dar el compuesto del título (2.53 g, 2%). Bromhidrato de 2- [[(1S)-5-cloro-8-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il]metil]isoindolin-1,3-diona: LCMS (Método 10): 0.99 min, 343.0 [M+H]+. Clorhidrato de 2-[[(1S)-5-cloro-8-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il]metil]isoindolin-1,3-diona: (Método 9a): 1.84 min, 343.3 [M+H]+. 2-[[(1S)-5-cloro-8-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il]metil]isoindolin-1,3-diona: LCMS (Método 9a): 1.93 min, 343.3 [M+H]+.
Intermedio 56: (S)-5-cloro-1-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-8-metoxi-3,4-dihidroisoguinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
A una suspensión del Intermedio 54 (5.0 g, 14.01 mmol) en DCM (100 mL) se añadió trietilamina (2.93 mL, 21.02 mmol) seguida de dicarbonato de di-terc-butilo (3.06 g, 14.0 mmol; CAS: 24424-99-5). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h y se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (sílica; 0 - 60% EtOAc en heptano) para dar el compuesto del título (6.37 g, 99%). LCMS (Método 9a): 3.04 min, 357.4 [M+H-CO<2>(Bu]<+>.<1>H RMN (300 MHz, CDCl<a>) 87.88-7.82 (m, 2H), 7.70 (dq, 2H), 7.29 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 5.43-5.90 (1H), 4.18-4.13 (m, 2H), 3.95-3.86 (m, 4H), 3.30-3.62 (1H), 3.12-2.77 (m, 2H), 1.08 (d, 9H).
Intermedio 57: (S)-1-(aminometil)-5-cloro-8-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
A una solución agitada del Intermedio 56 (6.3 g, 13.8 mmol) en EtOH (200 mL) se añadió hidrato de hidrazina (3.35 mL, 68.9 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 32 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y la torta de filtración se lavó con EtOH. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se trituró con Et2O. La mezcla se filtró y la torta de filtración se lavó con Et2O. El filtrado se concentró in vacuo para dar el compuesto del título (4.5 g, 99%) utilizado sin purificación adicional. LCMS (Método 9): 0.95 min, 327.1 [M+H]+.
R1 Método A: 3-(clorometil)-5-metilisotiazol
A una solución agitada de (5-metilisotiazol-3-il)metanol (203 mg, 1.57 mmol, CAS: 1803598-19-7) en cloroformo (2 mL) bajo argón, se añadió cloruro de tionilo (0.23 mL, 3.14 mmol) gota a gota y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 75 min. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para dar 3-(clorometil)-5-metilisotiazol (224 mg, 97%), utilizado sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz; DMSO-d6) 8 7.21 (d, 1H), 4.76 (s, 2H), 2.56 (d, 3H).
R1 Método B: 4-(clorometil)-5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol
Paso a. El ácido 5-(difluorometil)-1-metil-triazol-4-carboxílico (8.0 g, 45.2 mmol; CAS: 1423028-04-9) se suspendió en EtOH (200 mL) y se añadió ácido sulfúrico (4.8 mL, 90.3 mmol). La solución resultante se calentó a 80 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se diluyó con agua y se ajustó a pH 8 con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL) y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron in vacuo para dar 5-(difluorometil)-1-metil-triazol-4-carboxilato de etilo (7.3 g, 79%), utilizado sin purificación adicional. LCMS (Método 16): 1.20 min, 206.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 87.51 (t, 1H), 4.47 (q, 2H), 4.29 -4.28 (m, 3H), 1.45 (t, 3H).
Paso b. Se disolvió 5-(difluorometil)-1-metil-triazol-4-carboxilato de etilo (7.2 g, 35.1 mmol) en THF (50 mL) y la solución resultante se enfrió a 0 °C bajo una atmósfera de argón. A esto se añadió hidruro de litio y aluminio (1 M en THF; 17.6 mL, 17.6 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h desde 0 °C hasta temperatura ambiente. Se añadió hidruro de litio y aluminio (1 M en THF; 3 mL, 3 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla se enfrió en agua helada, se añadió agua (0.7 mL) gota a gota, seguida de NaOH (3 M, 0.7 mL) y agua (2 mL). La suspensión resultante se agitó durante 30 min. La mezcla se filtró a través de Celite<®>y el filtrado se concentróin vacuopara dar (5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol (5.7 g, 100%). LCMS (Método 15): 0.68 min, 164.1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz; DMSO-d<6>,) 87.45 (t, 1H), 5.42 (t, 1H), 4.62 (d, 2H), 4.13 (s, 3H).
Paso c. El intermedio anterior (6.16 g, 37.8 mmol) se disolvió en DCM (76 mL) y la mezcla se sometió a sonicación. La solución se enfrió en agua helada y se añadió cloruro de tionilo (5.5 mL, 75.5 mmol) gota a gota bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h desde 0 °C hasta temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo se diluyó en cloroformo y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título (7.08 g, 39.0 mmol, cuantitativo), utilizado sin purificación adicional. LCMS (Método 2) 0.90 min, 181.9 [M+H]+.
R1 Método C: clorhidrato de 4-(clorometil)-5-(metoximetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol
R1 Paso a. A una solución agitada de 4-metoxi acetoacetato de metilo (0.78 mL, 6 mmol) y 4-acetamidobencenosulfonil azida (1.59 g, 6.6 mmol, CAS: 2158-14-7) en acetonitrilo seco (80 mL) a 0 °C bajo argón, se añadió trietilamina seca (2.51 mL, 18 mmol) gota a gota durante 5 min. La mezcla se agitó durante 10 min y luego a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite®, se lavó con DCM y el filtrado se concentróin vacuo.El residuo se recogió en DCM y se filtró a través de Celite® y el filtrado se lava con agua. La capa acuosa se extrajo con DCM y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. La purificación por cromatografía instantánea en sílica (50 g de sílica, 25 - 60 % de EtOAc en heptano) dio 2-diazo-4-metoxi-3-oxobutanoato de metilo (0.96 g, 91 %).
1H RMN (300 MHz, CDCh) 8: 4.53 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.47 (s, 3H).
R1 Paso b. Se añadió metilamina (2 M en THF; 5.2 mL, 11.6 mmol) gota a gota a ácido acético (5 mL) y se añadió una solución del intermedio anterior (0.5 g, 2.9 mmol) en THF (2.5 mL) bajo argón. La mezcla se calentó a 95 °C durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, se diluyó con agua y el producto crudo se extrajo en EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio saturado y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (20 g de sílica, 40 a 100 % de EtOAc en heptano) para proporcionar metil 5-(metoximetil)-1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-carboxilato (218 mg, 40%). 1H RMN (300 MHz, CDCla) 8: 4.90 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.38 (s, 3H).
R1 Paso c. A una solución agitada del intermedio anterior (218 mg, 1.18 mmol) en THF (1.5 mL) y EtOH (6 mL) en atmósfera de argón, se añadió borohidruro de sodio (134 mg, 3.54 mmol) luego cloruro de litio (0.5 M en THF; 5.9 mL, 2.94 mmol) y la mezcla se calentó a 40 °C durante 18 h. La mezcla se dejó enfriar y se hidrolizó con ácido cítrico al 10 %, tras lo cual se eliminaron los volátilesin vacuo.El residuo se diluyó con agua y se extrajo con IPA/cloroformo 2:1. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera 1:1/bicarbonato de sodio saturado, luego con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar (5-(metoximetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol (89 mg, 51%). 1H RMN (300 MHz; CDCh) 8: 4.73 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.35 (s, 3H).
R1 Paso d. A una suspensión agitada del intermedio anterior (360 mg, 0.38 mmol) en cloroformo (18 mL) se le añadió cloruro de tionilo (0.33 mL, 0.760 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para dar clorhidrato de 4-(clorometil)-5-(metoximetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol (420 mg, 84%) utilizado sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 8: 4.74 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.39 (s, 3H).
R1 Método D: 3-(clorometil)-5-metil-4-(trifluorometil)isoxazol
R1 Paso a. A una solución agitada de 5-metilisoxazol-3-carboxilato de metilo (500 mg, 3.54 mmol, CAS: 19788 35-3) en TFA (8.0 mL, 105 mmol) se añadió N-yodo-succinimida (956 mg, 4.25 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. Se añadió agua y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con agua, NaHCO3 acuoso saturado, agua y Na2S2O3, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se trituró con IPA para dar 4-yodo-3-(metoximetil)-5-metilisoxazol (542 mg, 57%). 1H RMN (300 MHz, CDCh) 8: 3.99 (s, 3H), 2.56 (s, 3H).
R1 Paso b. Se añadió yoduro de cobre (I) (71 mg, 0.37 mmol) a una solución del intermedio anterior (500 mg, 1.9 mmol) y HMPA (1.0 mL, 5.8 mmol) en DMF (8 mL). Se añadió 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de metilo (0.95 mL, 7.5 mmol, CAS: 680-15-9) gota a gota y la mezcla de reacción se calentó bajo irradiación de microondas durante 1 h a 85 °C. La mezcla de reacción se sometió a partición entre EtOAc y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraronin vacuo.El residuo se purificó por cromatografía instantánea en sílica (80 % de DCM en heptano) para obtener 5-metil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-carboxilato de metilo (240 mg, 55 %). 1H RMN (300 MHz, CDCh) 8: 4.01 (s, 3H), 2.64 (s, 3H). 19F-RMN (283 MHz, CDCh) 8: -56.72 (s, 3F).
R1 Pasos c,d. El compuesto del título se preparó a partir del intermedio anterior utilizando R1 Método B y se utiliza sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 8: 5.49 (dd, 2H), 2.61 (q, 3H).
R1 Método E: clorhidrato de 3-(clorometil)-4-(difluorometil)-5-metilisoxazol
R1 Paso a. A una solución agitada de 4-yodo-5-metilisoxazol-3-carboxilato de metilo (700 mg, 2.62 mmol, Ejemplo 154, R1 paso a), viniltrifluoroborato de potasio (1.053 g, 7.86 mmol, CAS: 13682-77-4) y trietilamina (1.1 mL, 7.86 mmol) en IPA (28 mL) y THF (28 mL) se desgasificó con nitrógeno, se añadió complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(II) con DCM (214 mg, 0.26 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 16 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo se sometió a partición entre agua y DCM y la fase acuosa se extrajo con DCM. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (sílica, 33 % EtOAc en heptano) para dar 5-metil-4-vinilisoxazol-3-carboxilato de metilo (321 mg, 66 %). 1H RMN (300 MHz, CDCh) 86.80 (dd, 1H), 5.52-5.44 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.55 (s, 3H).
R1 Paso b. A una solución del intermedio anterior (321 mg, 1.92 mmol) en THF (27 mL) a temperatura ambiente se añadió tetróxido de osmio (49 mg, 0.19 mmol, CAS: 20816-12-0) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 min. Se añadió peryodato de sodio (10 % sobre sílica, 12.5 g, 5.84 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y la sílica se lavó con THF. El filtrado se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía en columna instantánea (sílica, 100% DCM) para dar 4-formil-5-metilisoxazol-3-carboxilato de metilo (286 mg, 79%). 1H RMN (300 MHz, CDCla) 8: 10.32 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.78 (s, 3H).
R1 Paso c. A una solución agitada del intermedio anterior (286 mg, 1.69 mmol) y etanol (0.1 mL, 1.69 mmol) en DCM (15 mL) se añadió solución de trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (50 % en THF; 1.44 mL, 3.38 mmol, CAS: 202289-38-1) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió DCM y los extractos orgánicos se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo con DCM y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraronin vacuo.El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (sílica, 100% DCM) para dar 4-(difluorometil)-5-metilisoxazol-3-carboxilato de metilo (214 mg, 59%). 1H R<m>N (300 MHz, CDCh) 8: 7.09 (t, 1H), 4.07-3.95 (m, 3H), 2.70-2.60 (m, 3H).
R1 Pasos d-e. El compuesto del título (283 mg) se preparó a partir del intermedio anterior utilizando R1 Método B y se utiliza sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 86.89-6.53 (m, 1H), 4.81-4.61 (m, 2H), 2.54 2.52 (m, 3H).
Los intermedios de la Tabla 1 se prepararon de acuerdo con métodos análogos a R1 Métodos A-E, para su uso en la síntesis de los Ejemplos a que se hace referencia.
Tabla 1
(R)-1-(5-met¡lp¡ndaz¡n-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l metanosulfonato
Paso a. Una mezcla de 3-doro-5-metil-piridazina (206 mg, 1.61 mmol, CAS: 89283-31-8) y (3R)-pirrolidin-3-ol (0.16 mL, 1.93 mmol, CAS: 2799-21-5) en 1,4-dioxano anhidro (3 mL) bajo argón se calentó a 120 °C durante 21 h. La mezcla se diluyó con solución de NaHCO3 acuoso/salmuera (1:1; 50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (5 x 50 mL), DCM (50 mL) e IPA/DCM (1:10; 8 x 50 mL). Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf200 (columna de sílica de 12 g Puriflash HC, eluyendo con 0 a 10 % de MeOH en DCM) para dar metanosulfonato de (R)-1-(5-metilpiridazin-3-il)pirrolidin-3-ilo (123 mg, 43 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88.37 (d, 1H), 6.43 - 6.41 (m, 1H), 4.69 - 4.64 (m, 1H), 3.72 -3.60 (m, 4H), 2.24 (d, 3H), 2.20 - 2.12 (m, 2H).
Paso b. A una solución agitada del intermedio anterior (121 mg, 0.67 mmol) en DCM (5 mL) bajo argón a 0 °C, se añadió trietilamina (0.14 mL, 1.01 mmol) luego cloruro de metanosulfonilo gota a gota (0.06 mL, 0.810 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 5 min luego a temperatura ambiente durante 1.75 h. La mezcla se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con DCM (5 x 10 mL). Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar (R)-1-(5-metilpiridazin-3-il)pirrolidin-3-il metanosulfonato (154 mg, 88%), utilizado sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88.45 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.48 -5.44 (m, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3.75 -3.63 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.54 -2.47 (m, 1H), 2.39 -2.30 (m, 1H), 2.28 (s, 3H).
5-(Clorometil)-3-metil-3H-imidazo[4,5-8]piridina
Paso a. A una solución agitada de ácido 3H-imidazo[4,5-6]piridin-5-carboxílico (200 mg, 1.23 mmol, CAS: 1019108-05-4) en MeOH (5 mL), se añadió ácido sulfúrico (0.5 mL, 8.9 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h. Se añadió lentamente una solución de NaHCO3 y el precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. El residuo se secó in vacuo para dar 3H-imidazo[4,5-8]piridin-5-carboxilato de metilo (234 mg, se supone cuantitativo), utilizado sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88.84 (s, 1H), 8.2 (bs, 1H), 7.97 (d, 1H), 3.95 (s, 3H).
Paso b. A una solución agitada del intermedio anterior (287 mg, 1.6 mmol) en DMF (2 mL) se le añadió carbonato de potasio (448 mg, 3.2 mmol) y yoduro de metilo (0.20 mL, 3.2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con 2-metiltetrahidrofurano (3 x 10 mL) y DCM (2 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron in vacuo para dar 3-metil-3H-imidazo[4,5-8]piridin-5-carboxilato de metilo (305 mg, se supone cuantitativo; mezcla 2:1 con regioisómero 1-metil-1H-imidazo[4,5-8]piridin-5-carboxilato de metilo). LCMS (Método 2): 0.77 y 0.78 min, 192.1 [M+H]+.
Paso c. A una solución del intermedio anterior (305 mg, 1.6 mmol; mezcla 2:1 con 1-metil-1H-imidazo[4,5-8]piridin-5-carboxilato de metilo) en tetrahidrofurano (10 mL) a 0 °C se añadió LiAlH4 (0.8 mL, 1.6 mmol, 2 M en THF). La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, luego se diluyó con EtOAc y se inactivó con unas gotas de NH4Cl acuoso saturado. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y los compuestos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo.La purificación por cromatografía en columna instantánea (columna de 40 g, 0-100% 10% amoníaco metanólico 2 M (2 M; 10 %) en DCM en DCM) dio (3-metil-3H-imidazo[4,5-8]piridin-5-il)metanol (60 mg, 23%), utilizado sin purificación adicional. LCMS (Método 2) 0.17 min, 164.1 [M+H]+
Paso d. A una solución agitada del intermedio anterior (60 mg, 0.37 mmol) en cloroformo (1 mL) bajo argón, se añadió cloruro de tionilo (0.054 mL, 0.74 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se sometió a azeotropía con tolueno (3 x 5 mL) para dar el compuesto del título (67 mg, asumido cuantitativo), utilizado sin purificación adicional. LCMS (Método 2) 0.93 min, 182.1 [M+H]+
5-(clorometil)-4-(difluorometil)pirimidina
Paso a. A una solución agitada de 4-(difluorometil)pirimidina-5-carboxilato de etilo (1.0 g, 4.95 mmol; CAS: 1600338-90-6) en THF (8 mL) y agua (2 mL), se añadió hidróxido de litio monohidratado (0.23 g, 5.44 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se diluyó a pH 4 con HCl acuoso (6M). El precipitado se recogió por filtración y se secó in vacuo para dar un sólido blanco (88 mg). El filtrado se extrajo aún más con 2-metil tetrahidrofurano, se secó (MgSO<4>), se filtró y se concentró para obtener el producto (105 mg). El filtrado se extrajo aún más con n-butanol secado (MgSO<4>), se filtró y se concentró para obtener más producto (219 mg). Ambos lotes dieron ácido 4-(difluorometil)pirimidina-5-carboxílico (0.50 g, 58%). LCMS (Método 10c): 0.50 min, 174.9 [M+H]<+>.
Paso b. A una solución agitada del intermedio anterior (219 mg, 1.26 mmol) en THF (11 mL) se añadió 4-metilmorfolina (0.19 mL, 1.76 mmol) y cloroformiato de isobutilo (0.22 mL, 1.70 mmol) gota a gota a -5 °C bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a -5 °C durante 1.5 h, a temperatura ambiente durante 1.5 h. La mezcla se enfrió a -5 °C y se añadió gota a gota una solución de borohidruro de sodio (71 mg, 1.89 mmol) en agua (0.5 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 45 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (3 % de MeOH en DCM) para dar (4-(difluorometil)pirimidin-5-il)metanol (11 mg, 4 %). LCMS (Método 10c): 0.40 min, 161.0 [M+H]<+>.
Paso c. A una solución del intermedio anterior (11 mg, 0.070 mmol) en 1,4-dioxano (0.15 mL) se le añadió oxicloruro de fósforo (0.07 mL, 0.70 mmol) y la reacción se agitó a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con DCM. Los orgánicos combinados se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron in vacuo para dar 5-(clorometil)-4-(difluorometil)pirimidina (31 mg, asumido cuantitativo), usado sin purificación adicional.<1>H RMN (300 MHz, CD<3>OH) 89.21 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 4.89 (s, 2H).
3-(clorometil)-5,5-dimetil-4,5-dihidroisoxazol
Paso a. Una solución de 2-metilprop-1-eno (15 % en peso en THF; 2.0 g, 35.6 mmol; CAS: 115-11-7), 2-nitroacetato de etilo (7.9 mL, 71.3 mmol) y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (0.4 g, 3.56 mmol; CAS: 280-57-9) en EtOH (145 mL) en un autoclave se calentó a 80 °C durante 7 días. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía en columna instantánea (sílica, 15 % de EtOAc en heptano) seguida de cromatografía en columna en fase reversa automatizada en el Isolera (Biotage C18 SNAP 30 g; 5-80 % de MeCN en agua 0.1 % de amoníaco) para dar 5,5-dimetil-4,5-dihidroisoxazol-3-carboxilato de etilo (174 mg, 3 %). 1H RMN (300 MHz, CDCh) 84.37-4.34 (m, 2H), 2.95 (s, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.38 (t, 3H).
Paso b. A una suspensión agitada de borohidruro de sodio (100 mg, 2.64 mmol) en EtOH (1 mL) se añadió gota a gota a 0 °C una solución del intermedio anterior (174 mg, 1.02 mmol) en EtOH (2 mL). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, se diluyó con agua y se acidificó a pH 6 usando ácido acético. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar (5,5-dimetil-4,5-dihidroisoxazol-3-il)metanol (100 mg, 53%). 1H RMN (300 MHz, CDCla) 84.41 (s, 2H), 2.76-2,79 (m, 3H), 1.45 (s, 6H).
Paso c. A una solución agitada del intermedio anterior (92 mg, 0.71 mmol) en DCM anhidro (1.5 mL) se añadió cloruro de tionilo (0.1 mL, 1.42 mmol) lentamente a 0 °C. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se coevaporó varias veces con tolueno para dar el compuesto del título (72 mg, 48 %), utilizado en el siguiente paso sin purificación. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 84.29 (s, 2H), 2.84 (s, 2H), 1.42 (s, 6H).
4-(Clorometil)-1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol
Paso a. A una solución agitada de ácido 1,5-dimetiltriazol-4-carboxílico (5.0 g, 35.4 mmol; CAS: 329064-07-5) en EtOH (21 mL, 354 mmol) se añadió ácido sulfúrico (1.89 mL, 35.4 mmol) y la solución se calentó a 70 °C durante 24 h. Se añadió más ácido sulfúrico (1.89 mL, 35.4 mmol) y la solución se calentó a 70 °C durante 4 h y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y el residuo se diluyó con agua (10 mL), se ajustó a pH 8 con solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos se separaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron in vacuo para dar 1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (4.66 g, 78%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 84.46-4,39 (q, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.44-1,39 (t, 3H).
Paso b. A una solución agitada del intermedio anterior (4.66 g, 27.6 mmol) en THF (41 mL) a 0 °C bajo una atmósfera de argón se añadió gota a gota una solución de hidruro de litio y aluminio (1 M en THF; 27.56 mL, 27.56 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h desde 0 °C hasta temperatura ambiente. La mezcla se enfrió en agua helada, se añadió agua (1.0 mL) gota a gota, seguida de NaOH (3 M, 1.0 mL) y agua (2 mL), y la suspensión resultante se agitó durante 30 min. La mezcla se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentróin vacuopara dar (1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol (3.35 g, 96%). 1H RMN (300 MHz, CDCh) 8 7.33 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
Paso c. A una solución agitada del intermedio anterior (3.35 g, 26.4 mmol) en DCM (40 mL) enfriada en agua helada se añadió cloruro de tionilo (3.84 mL, 52.7 mmol) gota a gota bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h desde 0 °C hasta temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con cloroformo y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título (3.32 g, 87%). LCMS (Método 2) 1.14 min, 146.2 [M+H]+.
3-(Clorometil)-7-fluorobenzo[d]isoxazol
Paso a. A una solución agitada de 2-(2,3-difluorofenil)acetato de metilo (1.67 g, 8.97 mmol, CAS: 1036273-31 0) en éter dietílico (18 mL), se añadió una solución de nitrito de isopentilo (2.65 mL, 19.7 mmol) en éter dietílico (10 mL) y, a continuación, metóxido de sodio (0.78 g, 14.35 mmol) en metanol (11.7 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió agua y la mezcla se acidificó usando ácido clorhídrico (acuoso 1 M). La mezcla se extrajo con éter dietílico (x 3), los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio Na2SO4 y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 120 g Puriflash HC, 0 - 50 % EtOAc en ciclohexano) para proporcionar (E)-2-(2,3-difluorofenil)-2-(hidroxiimino)acetato de metilo (1.05 g, 54 %). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8: 9.08 (br. s, 1H), 7.31 - 7.04 (m, 2H), 3.90 (s, 3H).
Paso b. A una solución agitada del intermedio anterior (950 mg, 4.42 mmol) en DMSO (9.5 mL) se le añadió carbonato de potasio (854 mg, 6.18 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 75 °C durante 0.5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo el EtOAc crudo. Los orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar 7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-carboxilato de metilo (683 mg, 79%). LCMS (Método 2): 1.17 min, 194.0 [M-H]-. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8: 7.92 (dd, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 4.11 (s, 3H).
Pasos c-d. El compuesto del título (502 mg) se preparó a partir del intermedio anterior usando R1 Método B y se utiliza sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 8: 7.64 - 7.62 (m, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 4.92 (s, 2H).
3-(Clorometil)-6,7-difluorobenzo[d]isoxazol
El compuesto del título (894 mg) se preparó a partir de 2-(2,3,4-trifluorofenil)acetato de metilo (CAS: 1443340 20-2) utilizando métodos análogos al 3-(clorometil)-7-fluorobenzo[d]isoxazol (Ejemplo 164). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 8: 7.57 (ddd, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 4.89 (s, 2H).
3-(Clorometil)-4,5,6,7-tetrahidrotriazolo[1,5-a]piridina
Paso a. A una solución agitada de 2-(piridin-2-il)acetato de metilo (5.0 g, 33.1 mmol, CAS: 1658-42-0) en MeCN (83 mL) se añadió 4-acetamidobencenosulfonil azida (7.95 g, 33.1 mmol, CAS: 2158-14-7) y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C bajo argón. Se añadió DBU (3.97 mL, 33.1 mmol) gota a gota durante 10 min. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Se añadió una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. La purificación por cromatografía de columna instantánea en el Interchim 4125 (columna de sílica de 120 g Puriflash HP, 0 - 15 % EtOAc en DCM) dio [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (5.48 g, 89 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88.86 - 8.83 (m, 1H), 8.31 - 8.28 (m, 1H), 7.56 (ddd, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 4.06 (s, 3H).
Paso b. A una solución agitada del intermedio anterior (2.0 g, 11.3 mmol) en EtOH (455 mL) se añadió Pd/C (10 %; 1.20 g, 11.3 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó y se rellenó con hidrógeno (x 3). La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica durante 3 h. La mezcla se filtró a través de Celite® y se concentró in vacuo para proporcionar 4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (1.98 g, 99%). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8: 4.41 (t, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.11 (t, 2H), 2.13 -2.06 (m, 2H), 1.98 -1.91 (m, 2H).
Paso c. A una suspensión agitada del intermedio anterior (1.96 g, 11.1 mmol) en THF (88 mL) se añadió borohidruro de litio (2 M en THF; 10.0 mL, 19.9 mmol) gota a gota durante 10 min. La reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se diluyó con ácido cítrico al 10 % (33 ml) y luego se extrajo con DCM. Los orgánicos combinados se lavaron con agua y se concentraron in vacuo.El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Interchim Puriflash® 4100 (columna de sílica de 80 g Puriflash HP, 0 - 30 % EtOAc en DCM) para dar (4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metanol (620 mg, 35 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 84.76 (s, 2H), 4.38 (t, 2H), 2.92 - 2.88 (m, 3H), 2.17 - 2.10 (m, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 2H).
Paso d. Se añadió cloruro de tionilo (0.59 mL, 8.1 mmol) a Int. 170-C (620 mg, 4.1 mmol). Se añadió cloroformo (6.5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, se sometió a azeotropía con tolueno (x 2 ) y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título (702 mg, asumido cuantitativo) utilizado sin purificación adicional. L<c m>S (Método 2 ): 0.90 min, 171.9 [M+H]+.
5-(bromometil)-4-(trifluorometil)pirimidina
Paso a. A una suspensión agitada de ácido 4-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxílico (2.5 g, 13.0 mmol, CAS: 220880-12-6) en THF (124 mL) a -5 °C bajo argón se añadió 4-metilmorfolina (1.65 mL, 15.0 mmol, CAS: 109 02-4) seguido de cloroformiato de isobutilo (1.86 mL, 14.32 mmol, CAS: 543-27-1) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -5 °C durante 1.5 h y, posteriormente, a temperatura ambiente durante 1.5 h. Se enfrió a -5 °C y se añadió 4-metilmorfolina (0.43 ml, 3.90 mmol) y cloroformiato de isobutilo (0.42 ml, 3.25 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -5 °C durante 30 min, luego se agitó a temperatura ambiente durante 45 min y se enfrió de nuevo a -5 °C. A esto se le añadió gota a gota una solución de borohidruro de sodio (738 mg, 19.5 mmol) en agua (6 mL) durante 25 min y la mezcla de reacción se agitó durante 20 min. Se añadió agua, la mezcla se extrajo con DCM y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron in vacuo.El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Interchim Puriflash<®>4100 (columna de sílica de 120 g HP, 0 - 50 % EtOAc en ciclohexano) para proporcionar (4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)metanol (334 mg, 17 %). LCMS (Método 2): 0.74 min, 178.9 [M+H]<+>.
Paso b. A una solución agitada del intermedio anterior (334 mg, 1.88 mmol) en DCM (9 mL) se añadió trifenilfosfina (492 mg, 1.88 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió a 0° bajo argón. A esto se añadió una solución de tetrabromuro de carbono (622 mg, 1.88 mmol) en DCM (2 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Interchim Puriflash<®>4100 (columna de sílica de 40 g Puriflash HP, 0 - 30 % EtOAc en DCM) para proporcionar el compuesto del título (273 mg, 60 %).<1>H RMN (400 MHz, CDCh) 8: 9.29 (1H, s), 9.06 (1H, s), 4.60 (2H, s).
3-(Bromometil)-6,7-dihidro-4H-[1,2,3]triazolo[5,1-c][1,4]oxazina
Paso a. A una suspensión de 6,7-dihidro-4H-triazolo[5,1-c][1,4]oxazina-3-carboxilato de metilo (28 mg, 0.15 mmol, CAS: 2115637-63-1) en THF (1 mL) a 0 °C bajo atmósfera de argón, se añadió hidruro de litio y aluminio (1 M en THF; 0.15 mL, 0.15 mmol) gota a gota y la mezcla resultante se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se trató con agua (7 jiL), NaOH 3 M (7 jiL) y agua (14 jiL) gota a gota. La mezcla resultante se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con THF y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. La Celite® se lavó con THF y DCM y el filtrado se concentró in vacuo para proporcionar (6,7-dihidro-4H-[1,2,3]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-3-il)metanol (22 mg, 88%) utilizado sin purificación adicional. LCMS (Método 2): 0.18 min, 156.0 [M+H]+
Paso b. A una solución del intermedio anterior (120 mg, 0.73 mmol) en DCM (4.8 mL) a 0 °C bajo argón se añadió trifenilfosfina (206 mg, 0.79 mmol) seguido de la adición gota a gota de una solución de tetrabromuro de carbono (261 mg, 0.79 mmol) en DCM (3.2 mL). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente durante 1 h y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió más trifenilfosfina (96 mg, 0.37 mmol), seguida de la adición gota a gota de una solución de tetrabromuro de carbono (122 mg, 0.37 mmol) en DCM (3.2 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y luego se concentró in vacuo. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea en el Interchim Puriflash® 4100 (columna de sílica de 40 g InterChim HP, 0 - 30 % EtOAc en DCM) dio el compuesto del título (89 mg, 55 %).
1H RMN (400 MHz, CDCh) 84.93 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.44 (t, 2H), 4.11 (t, 2H).
Metanosulfonato de (5-(difluorometil)-1-(oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metilo
Paso a. A una solución agitada de 4,4-difluoro-3-oxo-butanoato de etilo (4.0 g, 24.1 mmol, CAS: 352-24-9) y AcOH (1.4 mL, 24.1 mmol) en cloroformo anhidro (50 mL) bajo argón, a 0 °C se añadió oxetan-3-amina (1.8 mg, 24.1 mmol, CAS: 21635-88-1) gota a gota manteniendo la temperatura por debajo de 10 °C. La solución resultante se calentó a reflujo durante 48 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en solución de NaHCO3 acuoso saturado, diluida con agua y extraída en DCM. Los orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado, agua y las capas se separaron mediante un cartucho separador de fases. Los orgánicos combinados se concentraronin vacuopara dar 4,4-difluoro-3-(oxetan-3-ilamino)but-2-enoato de etilo (5.3 g, 99%) que se utilizó sin purificación adicional. LCMS (Método 18): 1.24 min, 222.1 [M+H]+
Paso b. A una solución agitada del intermedio anterior (2.0 g, 9.0 mmol) en MeCN (75 mL) a -20 °C se añadió DBU (3.38 mL, 22.6 mmol), seguido de la adición gota a gota de azida de metanosulfonilo (2.74 g, 22.6 mmol, CAS: 1516-70-7) en MeCN (25 mL), manteniendo la temperatura por debajo de -19 °C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 72 h. La mezcla de reacción se sometió a partición entre EtOAc y solución acuosa saturada de NaHSO4. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y los orgánicos combinados se lavaron con NaHSO4 acuoso saturado (x2), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró in vacuo. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea en el Interchim Puriflash® 4100 (columna de sílica de 80 g Puriflash HC, 0 - 50 % EtOAc en ciclohexano) dio 5-(difluorometil)-1-(oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (1.52 g, 68%). LCMS (Método 17): 1.10 min, 248.1 [M+H]+
Paso c. A una solución del intermedio anterior (1.3 g, 5.3 mmol) en THF (18 mL) a -5 °C, se añadió hidruro de litio y aluminio (2 M en THF; 2.6 mL, 5.3 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (10 mL) y se extrajo en DCM (2 x 100 mL). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron in vacuo para dar el compuesto del título (882 mg, 82%) utilizado sin purificación adicional. LCMS (Método 16): 0.60 min, 206.1 [M+H]+
Paso d. A una solución del intermedio anterior (400 mg, 1.95 mmol) en DCM (5 mL) se añadió trietilamina (0.54 mL, 3.9 mmol). La reacción se enfrió a 0 °C y se añadió cloruro de metanosulfonilo (0.15 mL, 1.9 mmol) gota a gota. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La reacción se sometió a partición entre agua destilada (50 mL) y DCM (3 x 50 mL). Se separó la capa orgánica y se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título (462 mg, como una mezcla 1:1 con 4-(clorometil)-5-(difluorometil)-1-(oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 86.89-7,15 (t, 1H), 5.73-5,80 (m, 1H), 5.28-5,31 (m, 2H), 5.05-5,09 (m, 2H), 4.77-4,78 (m, 2H), 3.15 (s, 1.5H).
4-(Clorometil)-1,5-bis(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol
Paso a. A una solución de 4,4-difluoro-3-oxo-butanoato de etilo (1. mL, 7.64 mmol, CAS: 352-24-9) y pivalato de azidometilo (1.17 mL, 7.64 mmol, CAS: 872700-68-0) en DMSO (13 mL), se añadió trietilamina (3.2 mL, 22.9 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 4 h, posteriormente, a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera y se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea (columna de sílica de 75 g, 30-40 % de EtOAc en heptano) para proporcionar 5-(difluorometil)-1-(2,2-dimetilpropanoiloximetil)triazol-4-carboxilato de etilo (1.15 g, 48 %).<1>H RMN (300 MHz, CDCh) 8: 7.53 (t, 1H), 6.45 (s, 2H), 4.49 (q, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.20 (s, 9H).
Paso b. A una solución agitada del intermedio anterior (0.87 g, 2.85 mmol) en alcohol metílico (40 mL) se añadió trietilamina (0.4 mL, 2.87 mmol) y la solución se agitó a 70 °C durante 8 días. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y luego se sometió a azeotropía con tolueno. Este se sometió a partición entre ácido clorhídrico (2 M) y EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea (columna de sílica de 25 g, 60 - 100 % de EtOAc en heptano) para proporcionar 5-(difluorometil)-1H-triazol-4-carboxilato de metilo (345 mg, 59 %). Las fracciones mixtas se volvieron a purificar mediante cromatografía en columna instantánea (columna de sílica de 10 g, 20 - 100 % de EtOAc en heptano) para proporcionar un lote adicional (145 mg, 19 %). LCMS (Método 10b): 0.48 min, 175.9 [M-H]- .
Paso c. Una mezcla de 5-(difluorometil)-1H-triazol-4-carboxilato de metilo (360 mg, 1.83 mmol), clorodifluoroacetato de sodio (700 mg, 4.6 mmol) y carbonato de cesio (894 mg, 2.74 mmol) en DMF (15 mL) se agitó a 70 °C durante 2 h luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y el filtrado se concentró in vacuo para proporcionar 1,5-bis(difluorometil)triazol-4-carboxilato de metilo (417 mg, cuantitativo) como una mezcla 7:3 con 1,4-bis(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de etilo.<1>H RMN (300 MHz; CDCl3, 298 K) 8: 7.68 (t, 0.3H), 7.55 (t, 0.3H), 7.40 (t, 0.7H), 7.17 (t, 0.7H), 4.09 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 1.45 (m, 3H).
Paso d. A una solución agitada de borohidruro de sodio (106 mg, 2.8 mmol) en EtOH (13 mL) bajo nitrógeno se añadió cloruro de litio (0.5 M en THF; 4.59 mL, 2.3 mmol) y el intermedio anterior (417 mg, 1.84 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 5 h y luego se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el producto crudo se extrajo con IPA/cloroformo (2:1). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron in vacuo.El producto crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea (columna de sílica de 25 g, 40-60 % de EtOAc en heptano) para proporcionar [2,5-bis(difluorometil)triazol-4-il]metanol (158 mg, 42 %) y el compuesto deseado [1,5-bis(difluorometil)triazol-4-il]metanol (47 mg, 11 %).<1>H RMN (300 MHz, CDCl<a>) 8: 7.63 (t, 1H), 7.19 (t, 1H), 4.98 (s, 2H), 1.96 (br s, OH).
Paso e. A una solución agitada de [1,5-bis(difluorometil)triazol-4-il]metanol (60 mg, 0.300 mmol) en cloroformo (3 mL) se le añadió cloruro de tionilo (0.07 mL, 0.900 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 21 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para dar el compuesto del título (76 mg, 89%) utilizado sin purificación adicional.<1>H RMN (300 MHz, CDCh) 8: 7.64 (t, 1H), 7.11 (t, 1H), 4.81 (s, 2H).
4-(Clorometil)-1-metil-5-(oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol
Paso a. A una suspensión de azidometil(trimetil)silano (1.0 g, 7.7 mmol, CAS: 87576-94-1) y ferc-butildimetil(2-propiniloxi)silano (1449.6 mg, 8.5 mmol, CAS: 76782-82-6) en 2-metil-2-propanol (20 mL) se añadió (+)-L-ascorbato de sodio (1.5 g, 7.7 mmol) en agua (10 mL) seguido de sulfato de cobre (386.4 mg, 1.55 mmol) en agua (10 mL) gota a gota durante 20 minutos y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc y agua y se extrajo en EtOAc. La fase orgánica se lavó con amoniaco acuoso, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea en el Interchim Puriflash®4100 (columna de sílica de 80 g InterChim HP, 0 - 50 % EtOAc en isohexano) dio 4-(((ter^c-butildimetilsilM)oxi)metil)-1-((trimetilsiMl)metM)-1H-1,2,3-triazol (2.23 g, 95%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 87.35 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.15 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
Paso b. A una solución del intermedio anterior (200 mg, 0.67 mmol) en THF (2.6 mL) a -78 °C bajo argón se añadió n-butil-litio (2.5 M en hexanos; 0.32 mL, 0.8 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a -78 °C durante 1.25 h, luego se calentó a -60 °C y se agitó durante 15 minutos y luego se enfrió nuevamente a -78 °C. Se añadió oxetan-3-ona (241 mg, 3.34 mmol, CAS: 6704-31-0) gota a gota y la mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h antes de calentar a temperatura ambiente y agitar durante 1 h más. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó mediante la adición gota a gota de NH4Cl saturado. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se extrajo en EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró in vacuo. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea en el Interchim Puriflash® 4100 (columna de sílica de 40 g Puriflash InterChim HP, 0 - 50 % EtOAc en ciclohexano) dio 3-(4-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)-1-((trimetilsilil)metil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)oxetan-3-ol (116 mg, 44%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 85.06 (d, 2H), 4.94 (dd, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.41 - 4.39 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.23 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).
Paso c. A una solución del intermedio anterior (94 mg, 0.250 mmol) en THF (3.8 mL) a 0 °C bajo argón se añadió hidruro de sodio (25 mg, 0.63 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos, luego se añadió disulfuro de carbono (0.13 mL, 0.63 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 minutos, luego se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se añadió NH4Cl acuoso saturado y la mezcla se diluyó con EtOAc y las capas se separaron. Los orgánicos se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea en el Interchim Puriflash® 4100 (columna de sílica de 12 g InterChim HP, 0 - 50 % EtOAc en ciclohexano) dio O-(3-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)oxetan-3-il) S-metilcarbonoditioato (92 mg, 89%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 85.37 (d, 2H), 5.22 (dd, 2H), 4.92 - 4.91 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 0.90 (m, 9H), 0.11 (m, 6H).
Paso d. A una solución del intermedio anterior (92 mg, 0.24 mmol) en tolueno (1.3 mL) se añadió AIBN (7.8 mg, 0.05 mmol) seguido de hidruro de tributilestaño (0.08 mL, 0.28 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en un vial sellado a 120 °C y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea utilizando el Interchim Puriflash® 4100 (columna de sílica de 25 g Puriflash InterChim, 0 - 30 % EtOAc en ciclohexano) dio 4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-1-metil-5-(oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol (55 mg, 76%). LCMS (Método 15): 1.51 min, 284.2 [M+H]+
Paso e. A una solución del intermedio anterior (50 mg, 0.18 mmol) en THF (2 mL) bajo argón, se añadió trihidrofluoruro de trietilamina (0.14 mL, 0.88 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y el residuo se diluyó con EtOAc y agua y el producto crudo se extrajo en EtOAc. La capa orgánica se lavó más con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró in vacuo. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea utilizando el Interchim Puriflash® 4100 (columna de sílica de 12 g, 0 - 10 % de MeOH en DCM) dio (1-metil-5-(oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol (16 mg, 51 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 85.11 (dd, 2H), 4.95-4,87 (m, 4H), 4.49 - 4.40 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.20 (s, 1H).
Paso f. A una solución del intermedio anterior (16 mg, 0.09 mmol) en DCM (1 mL) se añadió trietilamina (26.4 |jL, 0.19 mmol). La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (7.3 jL , 0.09 mmol). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se sometió a partición entre agua destilada y DCM. Se separó la capa orgánica y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título (11 mg, 59%). 1H<r>M<n>(300 MHz, CDCl3) 85.14 (dd, 2H), 4.92 (t, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.49 - 4.41 (m, 1H), 4.06 (s, 3H).
(S)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-7-il metanosulfonato
Paso a. Se añadió tetrafluoroborato de trimetiloxonio (0.69 g, 4.64 mmol; CAS: 420-37-1) a una solución de (3S)-3-[terc-butil(dimetil)silil]oxipirrolidin-2-ona (1 g, 4.64 mmol; CAS: 130403-91-7) en DCM (10 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. A la mezcla de reacción se le añadió formilhidrazina (0.28 g, 4.64 mmol; CAS: 624-84-0) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y luego se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en MeOH (10 mL), se transfirió a un vial de microondas y se calentó bajo irradiación de microondas a 100 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía en columna instantánea (sílica, 10 % MeOH en DCM) para dar (S)-7-((terc-butildimetilsilil)oxi)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]triazol (75 mg, 6%). 1H RMN (300 MHz, CDCla) 88.18 (s, 1H), 5.20 (q, 1H), 4.27-4,18 (m, 1H), 4.03-3,95 (m, 1H), 3.03-2,91 (m, 1H), 2.66-2,57 (m, 1H), 0.92-0,89 (s, 9H), 0.24 (s, 3H), 0.16 (s, 3H).
Paso b. A una solución del intermedio anterior (75 mg, 0.31 mmol) en THF (2 mL), enfriada en un baño de hielo, se añadió una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF; 82 mg, 0.31 mmol; CAS: 429-41-4). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (sílica, 10 % de MeOH en DCM) para dar (S)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-7-ol (35 mg, 71%). 1H RMN (300 MHz, CDCla) 88.07 (s, 1H), 5.87 (br, 1H), 5.54-5.29 (m, 1H), 4.31-4.22 (m, 1H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.10-2.98 (m, 1H), 2.81-2.71 (m, 1H).
Paso c. A una solución agitada del intermedio anterior (35 mg, 0.28 mmol) y trietilamina (0.06 mL, 0.420 mmol) en DCM (2 mL) enfriada en un baño de hielo se añadió cloruro de metanosulfonilo (0.03 mL, 0.340 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y luego se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Los orgánicos se secaron sobre MgSO4 y se concentraron in vacuo para dar el compuesto del título (19 mg, 23%) utilizado sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 88.37 (s, 1H), 6.02 (dd, 1H), 4.34-4.15 (m, 2H), 3.35-3.27 (m, 2H), 3.24 (s, 3H).
1-Metil-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[d][1,2,3]triazol-5-il metanosulfonato
Paso a. A una solución en agitación de 1,4-dioxaspiro[4.4]nonan-7-ona (760 mg, 5.35 mmol; CAS: 109459-59 8) en DMF (15 mL) se agregaron 1-azido-4-nitrobenceno (1.22 g, 7.5 mmol; CAS: 1516-60-5) y metilamina (2 M en THF; 13.5 mL, 26.6 mmol). La reacción se agitó a 80 °C durante 5 días. La mezcla de reacción se concentróin vacuoy el crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea (sílica, 1:2 EtOAc:heptano) seguido de (5% MeOH en Dc M) para dar 1-metil-4,6-dihidro-1H-espiro[ciclopenta[d][1,2,3]triazol-5,2'-[1,3]dioxolano] (760 mg, 60%). LCMS (Método 9): 0.42 min, 182.1 [M+H]+.
Paso b. A una solución agitada del intermedio anterior (468 mg, 2.58 mmol) en acetona (10 mL) se añadió Amberlyst® 15 forma de hidrógeno (1000. mg, 2.58 mmol, CAS: 39389-20-3) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se filtró a través de Celite® y la torta de filtración se lavó con acetona seguida de MeOH. El filtrado se concentró in vacuo para dar 1-metil-4,6-dihidrociclopenta[d][1,2,3]triazol-5(1H)-ona (104 mg, 26%), utilizada en el siguiente paso sin purificación. 1H RMN (300 MHz, C D C M 84.17 (s, 3H), 3.05-3,18 (m, 4H), 3.74 (s, 1H).
Paso c. A una solución agitada del intermedio anterior (169 mg, 1.98 mmol) en THF anhidro (6.5 mL) se le añadió gota a gota, a 0 °C, una solución de hidruro de litio y aluminio (1 M en THF; 1.85 mL, 1.85 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se enfrió a 0 °C y se le añadió sulfato de sodio decahidratado. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 min, se filtró y el filtrado se concentró in vacuo para obtener 1-metil-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[d][1,2,3]triazol-5-ol (158 mg, 93 %), utilizado en el siguiente paso sin purificación adicional. LCMS (Método 9 - 2-20% B con A y 5% C en 1.0 minutos, hasta 95% B con 5% C a los 1.8 minutos): 0.38 min, 140.0 [M+H]+.
Paso d. A una solución del intermedio anterior (50 mg, 0.36 mmol) en DCM (1.5 mL) enfriada en un baño de hielo se añadió trietilamina (0.07 mL, 0.470 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.03 mL, 0.400 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se diluyó con DCM y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con DCM y los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron in vacuo para dar el compuesto del título (50 mg, 48%), utilizado sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 85.40-5,24 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.82-2,12 (m, 7H).
Tetrahidro-2H-furo[3,4-8]piran-5,7-diona
Paso a. Se añadió sodio metálico en queroseno (6.89 g, 300 mmol; CAS: 7440-23-5) a una solución de MeOH (4 gotas) en Et2O (75 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió gota a gota una solución de tetrahidropiran-2-ona (30.0 g, 300 mmol; CAS: 542-28-9) y oxalato de dimetilo (35.4 g, 300 mmol; CAS: 553-90-2) en Et2O (100 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se vertió sobre agua helada y se extrajo con Et2O. La fase acuosa se acidificó con solución de ácido sulfúrico al 10 % a pH 3 y se extrajo con Et2O. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4 y se concentraron in vacuo para dar 2-oxo-2-(2-oxotetrahidro-2H-piran-3-¡l)acetato de metilo (13.3 g, 24%) utilizado sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 84.42-4,39 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.86-2,83 (t, 2H), 1.96-1,92 (m, 2H).
Paso b. Una solución del intermedio anterior (13.3 g, 71.4 mmol) en ácido clorhídrico en MeOH (1.25 M; 103 mL, 129 mmol) se agitó a reflujo durante 20 h, se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con Et2O y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4 y se concentraron in vacuo para dar 2-metox¡tetrah¡dro-2H-p¡ran-2,3-d¡carbox¡lato de dimetilo (11.5 g, 55%) como una mezcla de diastereoisómeros. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 84.00 (td, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.70-3,63 (m, 6H), 3.14-3,08 (m, 1H), 2.37 (t, 1H), 2.10-1,99 (m, 2H).
Paso c. Se añadieron 3 gotas de ácido sulfúrico al intermedio anterior (9.6 g, 41.34 mmol) en un Kugelrohr y la mezcla se sometió a una destilación lenta de bulbo a bulbo, calentando a 160 °C a 2.2 mbar. La segunda fracción recogida (5.1 g) se purificó utilizando un Isolera (Biotage Silica ZIPSphere 45 g, 0-50 % EtOAc en heptano) para dar 3,4-d¡h¡dro-2H-p¡ran-5,6-d¡carbox¡lato de dimetilo (289 mg, 3%). Una tercera fracción recolectada (1.07 g) se purificó utilizando Isolera (Silicycle Siliaprep Silica 120 g, 0-50 % EtOAc en heptano) para dar 3,4-d¡h¡dro-2H-p¡ran-5,6-d¡carbox¡lato de dimetilo (2.18 g, 9.801 mmol, 24%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 84.16 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.37 (t, 2H), 1.96-1,90 (m, 2H).
Paso d. Una solución del intermedio anterior (2.47 g, 12.34 mmol) y Pd/C (10 %; 131 mg, 1.23 mmol) en EtOH (200 mL) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a presión ambiente a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y se concentró para dar dimetil tetrahidro-2H-piran-2,3-dicarboxilato (2.04 g, 70%), utilizado sin purificación adicional.1H R<m>N (400 MHz, CDCh) 84.23 (d, 1<h>), 4.08 4,04 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.58 (td, 1H), 3.12 (q, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.87-1.73 (m, 3H).
Paso e. Se añadió hidróxido de potasio (1.13 g, 20.2 mmol) a una solución del intermedio anterior (2.04 g, 10.1 mmol) en agua (15 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se acidificó a pH ~ 2 con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con cloroformo:IPA (7:3). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4 y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó utilizando Biotage Isolera (Silicycle Siliaprep 25 g, 0-10 % MeOH en DCM) para dar el ácido tetrah¡dro-2H-p¡ran-2,3-d¡carboxíl¡co (1.01 g, 46%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88.23 (br s, 2H), 4.17-4.08 (m, 2H), 3.65-3,57 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.41-2.34 (m, 1H), 1.91-1.54 (m, 3H).
Paso f. Se añadió DMF (1 gota) a una solución del intermedio anterior (1.0 g, 5.74 mmol) y cloruro de oxalilo (0.58 mL, 6.89 mmol) en tolueno (30 mL). La reacción se agitó a reflujo durante 3 h, se enfrió a temperatura ambiente y se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h. El líquido se decantó del residuo en el matraz y los licores se concentraron in vacuo para dar un aceite (815 mg). La mitad de este se purificó utilizando Biotage Isolera (Biotage Silica ZIPSphere 10 g, 0-100 % EtOAc en heptano) para dar tetrahidro-2H-furo[3,4-b]piran-5,7-diona (249 mg, 23%), utilizado en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCh) mezcla compleja que incluye picos característicos para el compuesto del título: 84.73 (d, 1H), 3.11 (q, 1H).
2-(3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-8]p¡r¡d¡n-3-¡l) 1-metil (1 S,2R)-1 -met¡lc¡clohexano-1 ,2-d¡carbox¡lato-4,4-d2
Paso a. A una solución de 1-metil (1S,2R,4R)-4-h¡drox¡-1-met¡lc¡clohexano-1,2-d¡carbox¡lato de 2-bencilo (325 mg, 1.06 mmol, Ejemplo 219 paso d) en DCM (10 mL) se añadió peryodinano de Dess-Martin (585 mg, 1.38 mmol; CAS: 87413-09-0) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 1 h. La reacción se inactivó con una solución de tiosulfato de sodio y el producto crudo se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 40 g Puriflash HC, 0 - 50 % EtOAc en ciclohexano) para dar (1S,2R)-1-met¡l-4-oxoc¡clohexano-1,2-d¡carbox¡lato de 2-bencilo 1-metilo (284 mg, 88 %). 1H RMN (400 MHz; CDCh) 87.37 - 7.32 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.98 - 2.84 (m, 2H), 2.68 - 2.50 (m, 2H), 2.44 - 2.30 (m, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 1.48 (s, 3H).
Paso b. A una solución del intermedio anterior (50 mg, 0.160 mmol) en metanol-d4 (2. mL) se añadió hidrazida de p-toluenosulfonilo (31 mg, 0.16 mmol, CAS: 1576-35-8) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 1.5 h. La mezcla de reacción se trató con borodeuteruro de sodio (21 mg, 0.49 mmol; CAS: 15681-89-7) y la mezcla resultante se agitó durante 1.5 h más. La mezcla se calentó a 60 °C durante 1.5 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo.El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 12 g Puriflash HC, 0 - 20%EtOAc en ciclohexano) para dar (1S,2R)-1-metilciclohexano-1,2-dicarboxilato-4,4-d<2>de 2-bencilo 1-metilo (32 mg, 66%).<1>H RMN (400 MHz, CDCh) 67.38 - 7.29 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.66 -2.61 (m, 1H), 2.15 -2.06 (m, 1H), 1.97 (dd, 1H), 1.84 (dd, 1H), 1.53 - 1.40 (m, 3H), 1.30 (s, 3H).
Paso c. A una solución del intermedio anterior (154 mg, 0.53 mmol) en EtOH (4 mL) se le añadió Pd/C (10 %; 50 mg, 0.47 mmol) y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica durante 7 h. La mezcla de reacción se diluyó con IMS y se filtró a través de Celite<®>. El filtrado se concentró in vacuo para dar el ácido (1 R,2 S)-2-(metox¡carbon¡l)-2-met¡lc¡clohexano-1-carboxíl¡co-5,5-d<2>(101 mg, 95%).<1>H RMN (300 MHz, CDCl<a>) 63.70 (s, 3H), 2.58 (dd, 1H), 2.18 -2.05 (m, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 2H), 1.57 -1.41 (m, 3H), 1.33 (s, 3H).
Paso d. A una solución agitada del intermedio anterior (101 mg, 0.50 mmol) en DMF (1.1 mL) se añadió HATU (209 mg, 0.55 mmol; CAS: 148893-10-1) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 5 min. Se añadió DIPEA (0.1 mL, 0.55 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 25 g Puriflash HC, 0 - 50 % EtOAc en ciclohexano) para proporcionar el compuesto del título (130 mg, 81 %). LCMS (Método 2): 1.34 min, 321.0 [M+H]<+>.<1>H RMN (300 MHz, CDCh) 68.74 - 8.71 (m, 1H), 8.41 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.16 - 3.10 (m, 1H), 2.30 - 2.12 (m, 3H), 1.66 - 1.54 (m, 3H), 1.48 (s, 3H).
Síntesis de compuestos de fórmula IA
Ejemplo 1: Ácido (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-Dioxoisomdolm-2-N)metM)-8-(2-(5-metNisoxazol-3-carboxamido)etoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumoMn-2-carboml)cidohexanocarboxNico
Paso a. Auna suspensión agitada de Intermedio 11 (0.45 g, 1.1 mmol) y carbonato de cesio (1.44 g, 4.4 mmol) en DMF (6 mL) a temperatura ambiente se añadió clorhidrato de N-^-cloroeti^-dibencilamina (0.46 g, 1.5 mmol, CAS: 55-43-6) y la reacción se calentó a 100 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con DCM (25 mL). La capa orgánica se lavó con agua adicional (50 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo para dar (S)-8-(2-(d¡benc¡lam¡no)etox¡)-1-((1,3-d¡oxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)met¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-carbox¡lato de terc-butilo (1.10 g, se supone cuantitativo). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, rotámeros observados, ambos informados) 67.98-7,75 (m, 4H), 7.44-7,03 (m, 11H), 6.83-6,72 (m, 2H), 5.54 (dd, 0.3H), 5.45 (dd, 0.7H), 4.42-3,90 (m, 4H), 3.81-3,64 (m, 5H), 3.63-3,45 (m, 2H), 3.15-2,95 (m, 2H), 2.85-2,70 (m, 1H), 1.03 (s, 2.7H), 0.84 (s, 6.3H).
Paso b. A una solución del intermedio anterior (1 g, 1.6 mmol) en IMS (20 mL) se le añadió 1 -metil-1,4-ciclohexadieno (1.8 g, 15.8 mmol) y Pd/C (20 %; 0.11 g, 0.16 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 18 h. Se añadió 1-met¡l-1,4-c¡clohexad¡eno adicional (3.6 g, 31.6 mmol) y la mezcla se calentó a 60 °C durante 36 h adicionales. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite® y se lavó con IMS (20 mL) y THF (20 mL) y el filtrado se concentró in vacuo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (10 % MeOH en DCM) dio (S)-8-(2-am¡noetox¡)-1-((1,3-d¡oxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)met¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (352 mg, 49%). LCMS (Método 4): 0.81 min, 452.4 [M+H]+.
Paso c. A una solución agitada de ácido 5-met¡l¡soxazol-3-carboxíl¡co (19 mg, 0.15 mmol, CAS: 3405-77-4) en DMF (2 mL) se añadió 1,1-carbonildNmidazol (24 mg, 0.15 mmol, CAS: 530-62-1). Después de 5 minutos, se añadió una solución del intermedio anterior (60 mg, 0.13 mmol) en DMF (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL). Los orgánicos combinados se lavaron con agua (20 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (EtOAc) dio (S)-1-((1,3-d¡oxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)met¡l)-8-(2-(5-met¡l¡soxazol-3-carboxam¡do)etox¡)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-carbox¡lato de terc-butilo (67 mg, 80%). LCMS (Método 4): 0.93 min, 561.3 [M+H]+.
Paso d. Una solución del intermedio anterior (67 mg, 0.12 mmol) en HCl (4 M en dioxano; 2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para dar Clorhidrato de (S)-N-(2-((1-((1,3-d¡oxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-8-¡l)ox¡)et¡l)-5-met¡l¡soxazol-3-carboxamida (59 mg, 100%), utilizado sin purificación adicional. LCMS (Método 4): 0.76 min, 461.3 [M+H]+.
Paso e. A una solución agitada del intermedio anterior (59 mg, 0.12 mmol) y trietilamina (82 pL, 0.59 mmol) en DCM (5 mL) a 0 °C se añadió una solución de Intermedio 26 (50 mg, 0.18 mmol) en DCM (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 min. Se agregaron DCM (6 mL) y NaHCO3 acuoso saturado (12 mL). Las capas se separaron pasándolas a través de un cartucho de separación de fases y la capa orgánica se concentró in vacuo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (40 - 80 % EtOAc en heptanos) dio (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-8-(2-(5-metilisoxazol-3-carboxamido)etoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de bencilo (78 mg, 92%). LCMS (Método 4): 0.98 min, 705.4 [M+H]+.
Paso f. A una solución del intermedio anterior (78 mg, 0.11 mmol) en THF (5 mL) se añadió Pd/C (10 %; 50 mg). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente y presión atmosférica durante 18 h. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite®, se lavó con THF (15 mL) y el filtrado se concentró in vacuo. La purificación por cromatografía en columna en fase reversa (cartucho C18 de 12 g de perlas esféricas, 15 - 80 % de MeCN en solución tampón acuosa de bicarbonato de amonio a pH 10) dio el compuesto del título (15 mg, 22 %). LCMS (Método 4a): 1.7 minutos, 615.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 811.68 (s, 1H), 8.76 (t, 1H), 7.91-7,78 (m, 4H), 7.19 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.04 (dd, 1H), 4.28-4,03 (m, 3H), 4.01-3,73 (m, 4H), 3.66 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.94-2,72 (m, 2H), 2.35 (m, 3H), 2.21 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.60-1,42 (m, 2H), 1.41-1,18 (m, 2H), 0.94 (m, 1H), 0.82 (m, 1H), 0.15 (m, 1H).
Ejemplo 2: Ácido (1S,2R)-2-((S)-8-(2-(Benzo[c/]oxazol-2-carboxamido)etoxi)-1-((1,3-dioxoisoindolm-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumolm-2-carboml)ciclohexano-1-carboxílico
Paso a. Se preparó (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-8-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de bencilo (370 mg, 59 %) a partir del intermedio 10 (350 mg, 1.14 mmol) y el intermedio 26 (351 mg, 1.25 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, paso e. LCMS (Método 4a): 2.86 min, 553.4 [M+H]<+>. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d^ 9.86 (br s, 1H), 7.86-7,79 (m, 4H), 7.19-7,00 (m, 5H), 6.73 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.98 (dd, 1H), 4.77 (q, 2H), 4.22 (dd, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.75-3,60 (m, 2H), 3.29-3,24 (m, 1H), 2.73-2,69 (m, 1H), 2.40 (dt, 1H), 1.84 (q, 1H), 1.68-1,60 (m, 1H), 1.50 (d, 1H), 1.36 1,23 (m, 3H), 1.00-0,76 (m, 3H), 0.15 (q, 1H).
Paso b. Se preparó (1S,2R)-2-((S)-8-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)etoxi)-1-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de bencilo (380 mg, 43%) a partir del intermedio anterior y (2-bromoetil)carbamato de terc-butilo utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, paso a. LCMS (Método 4): 1.05 min, 713.6 [M+NH<4>].
Paso c. Se preparó (1S,2R)-2-((S 8-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)etoxi)-1-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de bencilo a partir del intermedio anterior utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, paso d. LCMS (Método 4): 0.93 min, 596.5 [M+H]<+>.
Paso d. A una solución del intermedio anterior (105 mg, 0.16 mmol) y trietilamina (0.11 mL, 0.80 mmol) en DCM (2 mL) se añadió una solución de cloruro de benzo[d]oxazol-2-carbonilo (43 mg, 0.26 mmol, CAS: 408538-63 6) en DCM (0.5 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y luego se inactivó con NaHCO<3>acuoso saturado (2 mL) y la mezcla pasó por un separador de fases. La capa de DCM se concentróin vacuo.La purificación por cromatografía en columna instantánea (30 - 60 % de EtOAc en heptanos) dio (1 S,2R)-2-((S)-8-(2-(benzo[d]oxazol-2-carboxamido)-etoxi)-1-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de bencilo (104 mg, 88%). LCMS (Método 4): 1.02 min, 741.6 [M+H]<+>.
Paso e. A una solución del intermedio anterior (104 mg, 0.14 mmol) en DCM (2 mL) enfriado a -10 °C se añadió tribromuro de boro (1 M en DCM; 1 mL) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 2 h, se añadió NaHCO<3>saturado acuoso (2 mL) y la mezcla de reacción se concentró in vacuo. La purificación por HPLC preparativa (Método 6; 25 - 50 % de MeCN en solución acuosa). NH<4>CO<3>H (pH 10)) dio el compuesto del título (42 mg, 53%). LCMS (Método 4a): 1.80 min, 651.5 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 811.67 (bs, 1H), 9.31 (t, 1H), 7.88-7.77 (m, 4H), 7.72 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.09 (dd, 1H), 4.30-4.10 (m, 3H), 4.02 (m, 1H), 3.95-3.75 (m, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.94-2.71 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.59-1.41 (m, 2H), 1.40-1.16 (m, 2H), 0.93 (m, 1H), 0.79 (m, 1H), 0.14 (m, 1H).
Ejemplo 3: Ácido (1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-acetilpirrolidm-3-il)oxi)-1-((1,3-dioxoiso-mdolm-2-il)metM)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico
Paso a. Una solución de DBAD (120 mg, 0.52 mmol, CAS: 870-50-8) en THF (2.0 mL) se añadió lentamente durante 10 min a una solución agitada de Intermedio 11 (180 mg, 0.40 mmol), (R)-1-(3-hidroxipirrolidin-1-il)etan-1-ona (67.0 mg, 0.52 mmol, CAS: 916733-17-0) y trifenilfosfina (136 mg, 0.52 mmol) en THF (3.0 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 h, la reacción se concentró in vacuo. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea dio (S)-8-(((S)-1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)-1-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (171 mg, 63%). LCMS (Método 4a): 2.38 min, 520.4 [M+H]+.
Pasos b-d. El compuesto del título se sintetizó a partir del intermedio anterior utilizando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 1, pasos d, e, f. LCMS (Método 4a): 1.47 y 1.57 min (rotámeros), 574.3 [M+H]+.
1H RMN (400 M<h z>, D<m>S<o>^ ; rotámeros observados, ambos informados) 811.67 (bs, 1H), 7.89-7.76 (m, 4H), 7.21 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.98-5.89 (m, 1H), 5.15 (m, 0.5H), 5.11 (m, 0.5H), 4.11 (m, 1H), 3.98 3.71 (m, 4H), 3.71-3.52 (m, 3H), 3.25 (m, 1H), 2.94-2.71 (m, 2H), 2.54-2.09 (m, 3H), 2.03 (s, 1.5H), 2.01 (s, 1.5H), 1.82 (m, 1H), 1.59-1.40 (m, 2H), 1.40-1.19 (m, 2H), 0.93 (m, 1H), 0.76 (m, 1H), 0.10 (m, 1H).
Ejemplo 4: Ácido (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-Dioxoisomdolm-2-N)metM)-8-(((S)-1-(5-metNisoxazol-3-carboml)pirroMdm-3-M)oxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumolm-2-carbonM)cidohexano-1-carboxíMco
Paso a. Se preparó (S)-3-(((S)-2-((1R,2S)-2-((benciloxi)carbonil)-ciclohexano-1-carbonil)-1-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (4.3 g, 93%) a partir de 3-hidroxipirrolidin-1 -carboxilato de (R)-terf-butilo (1.78 g, 9.50 mmol, CAS: 103057-44-9) y (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-8-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de bencilo (del Ejemplo 2, paso a, 3.56 g, 6.40 mmol) mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 3, paso a. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (EtOAc al 50-100 % en heptanos). LCMS (Método 4): 1.07 min, 722.6 [M+H]<+>.
Paso b. Se preparó (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-8-(((S)-pirrolidin-3-il)oxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de bencilo (1.8 g, 48 %) a partir del intermedio anterior utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, paso d. LCMS (Método 4a): 2.85 min, 622.4 [M+H]<+>.
Paso c. A una suspensión de ácido 5-metilisoxazol-3-carboxílico (130 mg, 0.89 mmol, CAS: 3405-77-4) en DCM (5 mL) se añadió cloruro de oxalilo (0.5 mL) y THF (0.1 mL). Después de 30 minutos, a la mezcla de reacción se añadió cloruro de oxalilo (0.5 mL) y DMF (0.05 mL). Después de otros 30 minutos, la mezcla de reacción se concentró in vacuo, se sometió a azeotropía dos veces con tolueno para obtener cloruro de 5-metilisoxazol-3-carbonilo (150 mg, 100%). A una solución agitada de (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-8-(((S)-pirrolidin-3-il)oxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de bencilo (92 mg, 0.14 mmol) y trietilamina (0.10 mL, 0.70 mmol) en DCM (1 mL) se añadió en porciones una solución de cloruro de 5-metilisoxazol-3-carbonilo (150 mg, 0.91 mmol) en DCM (2 mL). Después de 30 min se añadió NaHCO<3>saturado acuoso (2 mL) y la capa orgánica se separó y se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se pasó a través de un cartucho SCX-2 (1 g, amoníaco metanólico) y se concentró in vacuo para dar 2-((S)-1-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-8-(((S)-1-(5-metilisoxazol-3-carbonil)pirrolidin-3-il)oxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexanocarboxilato de (1S,2R)-bencilo (34 mg, 33%), utilizado sin purificación adicional. LCMS (Método 4a): 3.07 min, 748.6 [M+NH<4>]<+>.
Paso d. El compuesto del título (5 mg, 17 %) se preparó a partir del intermedio anterior (34 mg, 0.05 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, paso f. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6; 20-45 % de MeCN en solución acuosa). NH<4>CO<3>H (pH 10)). LCMS (Método 4a): I . 62 y 1.76 min, 641.5 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>; rotámeros observados, ambos informados) 8 I I . 50 (bs, 1H), 7.88-7.76 (m, 4H), 7.26-7.16 (m, 1H), 6.93 (d, 0.5H), 6.88 (d, 0.5H), 6.81 (m, 1H), 6.54 (m, 0.5H), 6.53 (m, 0.5H), 5.92 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.20-4.00 (m, 3H), 3.99-3.73 (m, 4H), 3.65 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.95-2.71 (m, 2H), 2.60-2.24 (m, 5H), 2.19 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.60-1.40 (m, 2H), 1.39-1.16 (m, 2H), 0.93 (m, 1H), 0.77 (m, 1H), 0.12 (m, 1H).
Ejemplos 5 y 6: Ácido (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioxoisomdolm-2-il)metil)-8-(((S)-1-(tiazol-5-carboml)pirrolidm-3-il)oxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumolm-2-carboml)ddohexano-1-carboxílico y ácido (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioxoisomdolm-2-il)metil)-8-(((S)-1-(tiazol-5-carboml)pirrolidm-3-il)oxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico
Paso a. A una solución de (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-d¡oxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)met¡l)-8-(((S)-p¡rrol¡d¡n-3-¡l)ox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carbox¡lato de benc¡lo (Ejemplo 4 paso b; 320 mg, 0.51 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0.27 mL, 2.06 mmol) en DCM (6 mL) se añadió ácido tiazol-5-carboxílico (75 mg, 0.61 mmol CAS: 14527-41-4]) y HATU (194 mg, 0.53 mmol; CAS: 148893-10-1). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 8 h y luego se d¡luyó con agua (10 mL). El producto se extrajo con DCM (3 x 15 mL). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO<3>(4 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se f¡ltraron y se concentraron ¡n vacuo. La pur¡f¡cac¡ón por cromatografía en columna ¡nstantánea (5 -10 % de MeOH en EtOAc) d¡o (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-d¡oxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)met¡l)-8-(((S)-1-(t¡azol-5-carbon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)ox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carbox¡lato de benc¡lo (120 mg, 32%). LCMS (Método 4): 0.92 m¡n, 733.5 [M+H]<+>.
Paso b. Los compuestos del título Ejemplo 5 ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-1-((1,3-d¡oxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)met¡l)-8-(((S)-1-(t¡azol-5-carbon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)ox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co (6.1 mg, 5%) y Ejemplo 6 ác¡do (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-d¡oxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)met¡l)-8-(((S)-1-(t¡azol-5-carbon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)ox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co (20 mg, 19 %) a se prepararon a part¡r del ¡ntermed¡o anter¡or (120 mg, 0.16 mmol) med¡ante un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to para el Ejemplo 2, paso e. Los productos crudos se separaron med¡ante HPL<c>preparat¡va (Método 6; 20-40 % de MeCN en soluc¡ón acuosa). NH<4>CO<3>H (pH 10)).
Ejemplo 5: LCMS (Método 4a): 1.70 m¡n, 721.3 & 723.3 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 811.63 (bs, 1H), 9.27 (s, 0.6H), 9.23 (s, 0.4H), 8.45 (s, 0.6H), 8.40 (s, 0.4H), 7.90-7.71 (m, 4H), 7.54 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 5.94 (m, 1H), 5.23 (bm, 1H), 4.44-3.54 (m, 7H), 3.53-3.11 (m, 2H), 2.90-2.61 (bm, 2H), 2.61-2.10 (m, 3H), 1.78 (bm, 1H), 1.59-1.38 (bm, 2H), 1.38-1.17 (bm, 2H), 1.00-0.65 (bm, 2H), 0.11 (bm, 1H).
Ejemplo 6: LCMS (Método 4a): 1.52 m¡n, 643.3 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>; rotámeros observados ambos ¡nformados) 811.51 (bs, 1H), 9.27 (s, 0.5H), 9.24 (s, 0.5H), 8.45 (s, 0.5H), 8.40 (s, 0.5H), 7.87-7.75 (m, 4H), 7.26-7.16 (m, 1H), 6.98-6.88 (m, 1H), 6.85-6.75 (m, 1H), 5.96 (dd, 0.5H), 5.91 (dd, 0.5H), 5.21 (m, 1H), 4.33 (dd, 0.5H), 4.26-3.55 (m, 7.5H), 3.24 (m, 1H), 2.97-2.69 (m, 2H), 2.56-2.34 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.58-1.39 (m, 2H), 1.38-1.17 (m, 2H), 0.91 (m, 1H), 0.76 (m, 1H), 0.11 (m, 1H).
Ejemplo 8: Ácido (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-Dioxoisomdolm-2-il)metil)-8-((1-metil-1H-benzo[c/][1,2,3]triazol-5-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumolm-2-carboml)ddohexano-1-carboxílico
Paso a. Se preparó (S)-1-((1,3-D¡oxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)met¡l)-8-((1-met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)metox¡)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-carbox¡lato de terc-but¡lo (264 mg, 97 %) a part¡r del ¡ntermed¡o 11 (200 mg, 0.45 mmol) y 1-met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)metanol (104 mg, 0.64 mmol, CAS: 120321-72-4) ut¡l¡zando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to en el Ejemplo 3, paso a. El producto crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna ¡nstantánea (0-100 % de EtOAc en c¡clohexano). LCMS (Método 2): 1.61 m¡n, 576.3 [M+Na]+.
Paso b. Se preparó clorh¡drato de (S)-2-((8-((1-Met¡l-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-¡l)metox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)met¡l)¡so¡ndol¡n-1,3-d¡ona (234 mg, cons¡derado cuant¡tat¡vo) a part¡r del ¡ntermed¡o anter¡or (264 mg, 0.48 mmol) med¡ante un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to en el Ejemplo 1, paso d. El producto crudo se ut¡l¡zó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. LCMS (Método 2): 0.90 m¡n, 454.0 [M+H]+.
Paso c. A una soluc¡ón ag¡tada del ¡ntermed¡o anter¡or (233 mg, 0.48 mmol) y anhídr¡do c/s-c¡clohexano d¡carboxíl¡co (81 mg, 0.52 mmol, CAS: 85-42-7) en DCM (6 mL), se añad¡ó tr¡et¡lam¡na (0.17 mL, 1.19 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 24 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró ¡n vacuo y la pur¡f¡cac¡ón por HPLC preparativa (Método 1) d¡o el compuesto del título (31 mg, 11%). LCMS (Método 3) 4.65 min, 608.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 811.62 (bs, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.88-7.77 (m, 4H), 7.20 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.15 (dd, 1H), 5.45 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 4.33 (s, 3H), 4.20 (dd, 1H), 3.90-3.75 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.50-3.14 (m, 1H), 2.99-2.72 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.48-1.19 (m, 3H), 0.92 (m, 1H), 0.67 (m, 1H), 0.12 (m, 1H).
Ejemplo 11: Ácido (1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-acetMpirrolidm-3-il)oxi)-5-bromo-1-((1,3-dioxoisomdolm-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumolm-2-carboml)ciclohexano-1-carboxílico
Paso a. A una solución de (R)-1-(3-h¡drox¡p¡rrolid¡n-1-¡l)etan-1-ona (3.40 g, 26.3 mmol, CAS: 916733-17-0) en DCM (100 mL) se añad¡ó tr¡et¡lam¡na (7.34 mL, 52.7 mmol) a temperatura amb¡ente. La reacc¡ón se enfr¡ó a 0 °C y se añad¡ó cloruro de metanosulfon¡lo (4.23 mL, 52.7 mmol) gota a gota. La reacdón se dejó calentar a temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 18 h. Se d¡luyó con agua (50 mL) y se extrajo con DCM (3 x 50 mL). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se separaron y se secaron sobre Na<2>SO<4>, se f¡ltraron y se concentraron ¡n vacuo. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía en columna ¡nstantánea en B¡otage Compan¡on<™>(Cartucho Pur¡flash 220 g, 80-100 % MeOH en EtOAc) d¡o (R)-1-acetilpirrolidin-3-il metanosulfonato (4.09 g, 75%).<1>H RMN (400 MHz, CDCl<a>) 85.38-5,28 (m, 1H), 3.96-3,52 (m, 4H), 3.05 (m, 3H), 2.50-2,13 (m, 2H), 2.10 (m, 3H).
Paso b. A una soluc¡ón ag¡tada del Intermed¡o 8 (6.41 g, 13.2 mmol) y metanosulfonato de (R)-1-acet¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡lo (4.09 g, 19.7 mmol) en DMF anh¡dro (100 mL) bajo argón, se añad¡ó carbonato de ces¡o (21.4 g, 65.8 mmol) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 18 h y, poster¡ormente, a 40 °C durante 7.5 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua (400 mL) y el producto crudo se extrajo con acetato de et¡lo [400 (2 x 300 mL)]. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (250 ml) se secaron sobre Na<2>SO<4>, se f¡ltraron y se concentraron ¡n vacuo. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía en columna ¡nstantánea en el Teledyne ISCO Comb¡Flash<®>Rf200 (columna de síl¡ca de 220 g Pur¡flash HC, 0 - 20 % MeOH en EtOAc) d¡o (S)-8-(((S)-1-acet¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)ox¡)-5-bromo-1-((1,3-d¡oxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)met¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-carbox¡lato de terc-but¡lo (7.33 g, 93%). LCMS (Método 2): 1.62 m¡n, 620.2 [M+Na]<+>.
Paso c. A una soluc¡ón del ¡ntermed¡o anter¡or (7.32 g, 12.23 mmol) en DCM (33 mL) bajo argón, se añad¡ó TFA (33 mL, 428 mmol) y la soluc¡ón resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró ¡n vacuo, d¡suelto en DCM (100 mL) y ag¡tado ráp¡damente. Se añad¡ó luego soluc¡ón saturada de NaHCO<3>(48 ml) en porc¡ones hasta que la capa acuosa alcanzó un pH de 9. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (4 x 100 mL). Los orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se f¡ltraron y se concentraron ¡n vacuo. El res¡duo se d¡solv¡ó en DCM (300 mL) y se lavó con agua/soluc¡ón saturada de NaHCO<3>(10:1, 55 mL) y la capa acuosa (pH 9) se extrajo aún más con DCM (2 x 100 mL). Los orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se f¡ltraron y se concentraron ¡n vacuo para proporc¡onar 2-(((S)-8-(((S)-1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)-5-bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)metil)isoindolin-1,3-diona (4.94 g, 81%). LCMS (Método 2): 0.97 m¡n, 498.2 [M+H]<+>
Paso d. A una soluc¡ón del ¡ntermed¡o 28 (4.15 g, 12.9 mmol) en DMF anh¡dro (66 mL) bajo argón se añad¡ó HATU (4.9 g, 12.9 mmol; CAS: 148893-10-1) y luego DIPEA (2.24 mL, 12.9 mmol) y la soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 10 m¡n. La soluc¡ón se añad¡ó entonces gota a gota med¡ante un embudo de goteo durante 10 m¡n a una soluc¡ón del ¡ntermed¡o anter¡or (4.94 g, 9.91 mmol) en DMF anh¡dro (33 mL) bajo argón y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 48 h y, poster¡ormente, a 40 °C durante 48 h. La mezcla se somet¡ó a part¡c¡ón entre soluc¡ón de agua/salmuera (400 mL/50 mL) y EtOAc (400 mL). La capa acuosa se extrajo con más EtOAc (2 x 200 mL) y los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con soluc¡ón saturada de NaHCO<3>(250 mL), salmuera (100 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>, f¡ltrado y se concentraron ¡n vacuo. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía en columna ¡nstantánea en el Teledyne iSCO Comb¡Flash<®>Rf200 (columna de síl¡ca de 300 g Pur¡flash HC, 0 a 20 % de MeOH en EtOAc) d¡o (1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)-5-bromo-1-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de 2,4-d¡metox¡benc¡lo (4.71 g, 59%). LCMS (Método 2): 1.74 m¡n, 802.3 [M+H]<+>.
Paso e. A una soluc¡ón ag¡tada del ¡ntermed¡o anter¡or (4.56 g, 5.68 mmol) en DCM anh¡dro (100 mL) bajo argón, se añad¡ó tr¡et¡ls¡lano (4.54 mL, 28.4 mmol) luego TFA (4.38 mL, 56.8 mmol y la soluc¡ón resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 0.5 h. La mezcla se vert¡ó en un tampón de pH 5.2 (100 mL) y el producto crudo se extrajo en DCM (250 mL). Los orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se f¡ltraron y se concentraron ¡n vacuo. La pur¡f¡cac¡ón por HPLC preparat¡va (método a cont¡nuac¡ón) d¡o el compuesto del título (2.09 g, 55%). [Método MDAP ún¡co: PMIG1-AuV-Qu¡ck40-60, umbral de recolecc¡ón de 250 mAU. Grad¡ente de 40-60% de ACN en H2O con tampón de ác¡do fórm¡co al 0.1%, durante 12 m¡nutos en una columna XSelect PhenylHexyl de 5 um. Compuesto d¡suelto en ác¡do fórm¡co]. LCMS (Método 3): 4.61 m¡n, 652.1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 M<hz>, DMSO-d<6>; rotámeros observados, ambos ¡nformados) 811.65 (bs, 1H), 7.907.77 (m, 4H), 7.53 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.94 (m, 1H), 5.17 (m, 0.5H), 5.12 (m, 0.5H), 4.09 (m, 1H), 4.03-3.80 (m, 3.5H), 3.79-3.46 (m, 3.5H), 3.43-3.20 (m, 1H), 2.82 (dt, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.57-2.42 (m, 0.5H), 2.41-2.27 (m, 1H), 2.27-2.12 (m, 1.5H), 2.03 (s, 1.5H), 2.01 (s, 1.5H), 1.82 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.39-1.20 (m, 2H), 0.94 (m, 1H), 0.75 (m, 1H), 0.13 (m, 1H).
Ejemplo 12: Ácido (1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-acetilpirrolidm-3-il)oxi)-5-cloro-1-((1,3-dioxoisomdolm-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumolm-2-carboml)ciclohexano-1-carboxílico
A una solución agitada del Ejemplo 3 (182 mg, 0.32 mmol) en DMF (2 mL) se añadió N-clorosuccinimida (45 mg, 0.34 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 mL) y se lavó con agua (2 x 5 mL), salmuera (5 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró in vacuo. Una porción del residuo (94 mg) se purificó por HPLC preparativa (Método 1) para dar el compuesto del título (46 mg, 24%). LCMS (Método 3): 4.57 min, 608.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6; rotámeros observados, ambos informados) 811.65 (bs, 1H), 7.90-7.77 (m, 4H), 7.37 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 5.94 (m, 1H), 5.17 (m, 0.5H), 5.12 (m, 0.5H), 4.16-4.04 (m, 1H), 4.03-3.50 (m, 7H), 3.42-3.19 (m, 1H), 2.86 (dt, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.54-2.09 (m, 3H), 2.03 (s, 1.5H), 2.01 (s, 1.5H), 1.82 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.38-1.20 (m, 2H), 0.94 (m, 1H), 0.75 (m, 1H), 0.13 (m, 1H).
Ejemplo 13: Ácido (1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-acetilpirrolidm-3-il)oxi)-5,7-dicloro-1-((1,3-dioxoisomdolm-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumolm-2-carboml)ciclohexano-1-carboxílico
A una solución agitada del Ejemplo 3 (40 mg, 0.07 mmol) en DCM (3 mL) y DMF (2 mL) se añadió N-clorosuccinimida (19 mg, 0.14 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 h. Se añadió una porción adicional de N-clorosuccinimida (19 mg, 0.14 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 8 h. Se añadió una porción adicional de N-clorosuccinimida (19 mg, 0.14 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se purificó por HPLC preparativa (Método 1) para dar el compuesto del título (8 mg, 18%). LCMS (Método 3): 5.21 min, 642.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6; rotámeros observados, ambos informados) 811.60 (bs, 1H), 7.91-7.79 (m, 4H), 7.69 (s, 0.5H), 7.65 (s, 0.5H), 6.11 (m, 1H), 5.24 (m, 0.5H), 4.99 (m, 0.5H), 4.10-3.50 (m, 8H), 3.50-3.12 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.60-2.43 (m, 0.5H), 2.37-2.08 (m, 2.5H), 1.94 (s, 3H), 1.88 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.46-1.18 (m, 3H), 0.94 (m, 1H), 0.65 (m, 1H), 0.19 (m, 1H).
Ejemplo 15: Ácido (1S,2R)-2-((S)-1-((1-Oxoisomdolm-2-il)metil)-8-(((S)-1-(tiazol-5-carboml)pirrolidm-3-il)oxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumolm-2-carboml)ciclohexano-1-carboxílico
Paso a. Se preparó (1S,2R)-2-((S)-8-hidroxi-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de bencilo (269 mg, 72 %) a partir del intermedio 14 (173 mg, 0.59 mmol) y el intermedio 26 (250 mg, 0.88 mmol) mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, paso e. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (75 % de EtOAc en heptanos, seguido de 10 % de MeOH en EtOAc). LCMS (Método 5): 2.18 minutos, 539.1 [M+H]+
Paso b. Se preparó (S)-3-(((S)-2-((1R,2S)-2-((benciloxi)carbonil)-ciclohexano-1-carbonil)-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (344 mg, 99%) a partir del intermedio anterior (265 mg, 0.49 mmol) y (R)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (111 mg, 0.59 mmol , CAS: 103057-44-9) utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 3, paso a. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (EtOAc al 20-75 % en heptanos). LCMS (Método 5): 2.49 min, 708.2 [M+H]+
Paso c. Una solución del intermedio anterior (344 mg, 0.486 mmol) en HCl (4 M en dioxano; 5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para dar clorhidrato de (1S,2R)-2-((S)-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-8-(((S)-pirrolidin-3-il)oxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de bencilo (313 mg, 100%), utilizado sin purificación adicional. LCMS (Método 5): 2.19 min, 608.2 [M+H]+
Paso d. Se preparó (1S,2R)-2-((S)-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-8-(((S)-1-(tiazol-5-carbonil)pirrolidin-3-il)oxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de bencilo (210 mg, 60%) a partir del intermedio anterior (313 mg, 0.48 mmol) y ácido tiazol-5-carboxílico (75 mg, 0.58 mmol, CAS: 14527-41-4) utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 5, paso a. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (0-10 % de MeOH en EtoAc). LCMS (Método 5): 2.13 min, 719.1 [M+H]+.
Paso e. El compuesto del título (30 mg, 16 %) se preparó a partir del intermedio anterior (210 mg, 0.29 mmol) mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, paso e. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (0-20 % de MeOH en EtOAc). LCMS (Método 4a): 1.34 min, 629.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6; rotámeros observados, ambos informados) 811.61 (bs, 1H), 9.33 (s, 0.5H), 9.23 (s, 0.5H), 8.51 (s, 1H), 7.64-7.34 (m, 4H), 7.22 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 5.93 (m, 1H), 5.23 (d, 0.5H), 5.16 (d, 0.5H), 4.66 (d, 0.5H), 4.57 (d, 0.5H), 4.29 (dd, 0.5H), 4.24-3.99 (m, 3.5H), 3.98-3.82 (m, 2H), 3.82-3.62 (m, 2H), 3.52-3.20 (m, 2H), 2.92-2.72 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.60-1.37 (m, 2H), 1.33-1.15 (m, 2H), 0.88 (m, 1H), 0.60 (m, 1H), 0.04 (m, 1H).
Ejemplo 16: Ácido (1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]tnazolo[4,3-3]pindm-3-Nmetoxi)-5-bromo-1-((1-oxoisomdolm-2-M)metM)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumoMn-2-carboml)cidohexano-1-carboxíMco
Paso a. Se agitó una mezcla de intermedio 27 (2.51 g, 5.66 mmol) en EtOAc (70 mL) y ácido cítrico (10 % en peso acuoso; 25 mL, 5.14 mmol) hasta obtener una mezcla bifásica transparente. Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (10 mL) se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en DMF (50 mL) y a esto se le agregó el intermedio 16 (1.92 g, 5.14 mmol), seguido de DIPEA (2.64 mL, 15.43 mmol) y HATU (2.15 g, 5.66 mmol; CAS: 148893-10-1). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 h, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera (50 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron in vacuo. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 100 g Biotage SNAP, 0-100 % EtOAc en DCM) dio (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-hidroxi-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (1.34 g, 1.98 mmol, rendimiento del 38%). LCMS (Método 2): 1.64 min, 699.3 [M+Na]+.
Paso b. A una solución de 1H-piridin-2-ona hidrazona (1.0 g, 9.2 mmol, CAS: 4930-98-7) en etanol (15 mL) se añadió 2-cloro-1,1,1-trimetoxi-etano (2.47 mL, 18.3 mmol, CAS: 74974-54-2) y la reacción se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Biotage Companion™ (Cartucho Puriflash 80 g, 0 - 30 % IPA en EtOAc) para dar 3-(clorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (128 mg, 8 %). LCMS (Método 2): 0.77 min, 168.1 [M+H]+.
Paso c. A una solución agitada de (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-hidroxi-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-ciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (80 mg, 0.12 mmol) en DMF (2 mL) a 0 °C, se añadió hidruro de sodio (5.2 mg, 0.13 mmol; dispersión al 60 % en aceite mineral) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 min. A esto se añadió 3-(clorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (22 mg, 0.13 mmol) y la reacción se agitó a 0 °C durante 0.5 h, y luego a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua (10 mL) y la mezcla se concentró in vacuo para obtener (1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilmetoxi)-5-bromo-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (95 mg, se supone cuantitativo), utilizado sin purificación adicional. LCMS (Método 2): 1.56 min, 808.4 [M+H]+.
Paso d. A una solución agitada del intermedio anterior (95 mg, 0.12 mmol) en DCM (2 mL) se añadió TFA (200 |jL, 2.7 mmol) y anisol (13 |<j>L, 0.12 mmol). El producto crudo se sometió a azeotropíain vacuocon tolueno y se purificó por HPLC preparativa (Método 1) para dar el compuesto del título (35 mg, 44%). LCMS (Método 3): 3.92 min, 658.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 11.65 (bs, 1H), 8.81 (dt, 1H), 7.93 (dt, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.58-7.49 (m, 3H), 7.42 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.15 (td, 1H), 5.94-5.79 (m, 3H), 4.19 (d, 1H), 4.13 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.54 (d, 1H), 3.40-3.25 (m, 2H), 2.83 (dd, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.31-1.17 (m, 2H), 0.89 (m, 1H), 0.60 (m, 1H), 0.06 (m, 1H).
Ejemplo 17: Ácido (1 S,2R)-2-((S)-8-((1 -Isopropil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1 -((1 -oxoisorndolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumolm-2-carboml)ciclohexano-1-carboxílico
Paso a. Se preparó (1S,2R)-2-((S/)-8-hidroxi-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)cidohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (331 mg, 94 %) a partir del intermedio 28 (216 mg, 0.62 mmol) y el intermedio 14 (174 mg, 0.59 mmol) mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11 , paso d. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea CombiFlash Rf 200™ (Columna de sílica de 25 g, 20-100 % de EtOAc en ciclohexano, luego 0-10 % de MeOH en DCM). LCMS (Método 2): 1.56 min, 621.4 [M+Na]+.
Paso b. 2,4-dimetoxibencilo (1S,2R)-2-((S)-8-((1-isopropil-1HSe preparó -1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-ciclohexano-1-carboxilato (74 mg, 61 %) a partir del intermedio anterior (100 mg, 0.17 mmol) y 4-(bromometil)-1-isopropil-triazol (64 mg, 0.32 mmol, CAS: 1248068-91-8) utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, paso a. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea CombiFlash Rf 200™ (Columna de sílica de 12 g, 0 100 % EtOAc en DCM). LCMS (Método 2): 1.63 min, 722.5 [M+H]+
Paso c. El compuesto del título (47 mg, 81 %) se preparó a partir del intermedio anterior (70 mg, 0.10 mmol) mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 16, paso d. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea CombiFlash Rf 200™ (columna de sílica de 12 g, 0 -10 % de MeOH en DCM), dio un sólido incoloro. El residuo se disolvió en MeCN-H2O (3:2, 5 mL) y se secó por congelación para proporcionar el compuesto del título. LCMS (Método 3): 4.11 min, 572.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11.63 (bs, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.56 (td, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 5.96 (dd, 1H), 5.29-5.17 (m, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.16-4.05 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.53 (dd, 1H), 3.42-3.21 (m, 1H), 2.93-2.76 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.59-1.41 (m, 8H), 1.33-1.18 (m, 2H), 0.89 (m, 1H), 0.61 (m, 1H), 0.07 (m, 1H).
Ejemplo 22: Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-(((S)-1-(5-metilpiridazm-3-il)pirrolidm-3-il)oxi)-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico
Paso a. Se agitó una mezcla de intermedio 27 (2.51 g, 5.66 mmol) en EtOAc (70 mL) y ácido cítrico (10 % en peso acuoso; 25 mL, 5.14 mmol) hasta obtener una mezcla bifásica transparente. Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (10 mL) se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se disolvió en DMF (50 mL) y a esto se le agregó el Intermedio 16 (1.92 g, 5.14 mmol), seguido de DIPEA (2.64 mL, 15.43 mmol) y HATU (2.15 g, 5.66 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 h, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera (50 ml), se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron in vacuo.La purificación mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (columna de sílica de 100 g Biotage SNAP, 0-100 % EtOAc en DCM) dio el compuesto del título (1.339 g, 38 %). LCMS (Método 2): 1.64 min, 699.3 [M+Na]<+>. Paso b. A una solución agitada del intermedio anterior (81 mg, 0.12 mmol) y metanosulfonato de (R)-1 -(5-metilpiridazin-3-il)pirrolidin-3-ilo (46 mg, 0.18 mmol) en DMF anhidro (1 mL) bajo argón se añadió carbonato de cesio (194 mg, 0.59 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 h, luego a 40 °C durante 24 h. Se añadió más metanosulfonato de (R)-1-(5-metilpiridazin-3-il)pirrolidin-3-ilo (15 mg, 0.06 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 24 h. La mezcla se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Los orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf200 (columna de sílica de 12 g Puriflash HC, 0-20%MeOH en EtOAc) dio (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-(((S)-1-(5-metilpiridazin-3-il)pirrolidin-3-il)oxi)-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (68 mg, 68%). LCMS (Método 2): 1.30 min, 838.5/840.2 [M+H]+, 860.4 [M+Na]+.
Paso c. A una solución agitada del intermedio anterior (66 mg, 0.080 mmol) en DCM anhidro (2 mL) bajo argón, se le añadió trietilsilano (0.06 mL, 0.390 mmol) luego TFA (0.06 mL, 0.780 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se diluyó con tampón de pH 5.2 (5 mL) y el producto crudo se extrajo en DCM (3 x 10 mL). Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. La purificación por MDAP (Método 1) dio el compuesto del título (32 mg, 59%). LCMS (Método 3): 3.50 min, 688.0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88.42 (d, 1H), 7.59-7.51 (m, 3H), 7.41 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.86 (m, 1H), 5.89 (dd, 1H), 5.28 (bm, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.16 (dd, 1H), 4.04 3.90 (m, 2H), 3.82 (dd, 1H), 3.78-3.60 (m, 4H), 3.57-3.10 (m, 2H), 2.83 (dd, 1H), 2.72-2.57 (m, 1H), 2.46-2.31 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.58-1.40 (m, 2H), 1.32-1.13 (m, 2H), 0.88 (m, 1H), 0.63 (m, 1H), 0.05 (m, 1H).
Ejemplo 29: Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-metiMH-1,2,4-triazol-5-il)metoxi)-1-((1-oxoisomdolm-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumolm-2-carboml)ciclohexano-1-carboxílico
Paso a. A una solución agitada de (1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)metanol (16 mg, 0.14 mmol, CAS: 91616-36-3) en DMF anhidro (1 mL) a 0 °C bajo argón, se añadió trietilamina (0.02 mL, 0.14 mmol) y anhídrido metanosulfónico (0.01 mL, 0.14 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 0.5 h. Esta solución se añadió gota a gota a una solución agitada de (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-hidroxi-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (80 mg, 0.12 mmol) y carbonato de cesio (96 mg, 0.29 mmol) en DMF anhidro (1 mL) a 0 °C bajo argón, y la mezcla de reacción se agitó durante 0.5 h, luego a temperatura ambiente durante 18 h. A una porción adicional de (1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)metanol (16 mg, 0.14 mmol) en DMF anhidro (1 mL) a 0 °C en atmósfera de argón, se le añadieron trietilamina (0.02 mL, 0.14 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.01 mL, 0.12 mmol) y la mezcla se agitó durante 0.5 h a 0 °C. Esto se añadió a la mezcla de reacción a granel y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h más. La mezcla se concentró in vacuo, se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con DCM (30 mL). Los orgánicos se lavaron con agua (5 mL), salmuera (5 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (88 mg, 96%). LCMS (Método 2): 1.59 min, 772.4 [M+H]+.
Paso b. El compuesto del título se sintetizó a partir del intermedio anterior utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 22, paso d. LCMS (Método 3): 4.01 min, 622.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811.65 (bs, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.64-7.53 (m, 4H), 7.44 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.01 (dd, 1H), 5.50-5.40 (m, 2H), 4.54 (d, 1H), 4.23-4.12 (m, 2H), 4.06-3.93 (m, 4H), 3.75 (m, 1H), 3.52 (dd, 1H), 3.44-3.22 (m, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.75-2.61 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.33-1.19 (m, 2H), 0.90 (m, 1H), 0.59 (m, 1H), 0.09 (m, 1H).
Ejemplo 45: Ácido (1S,2R)-2-((1S)-5-bromo-8-(1-(1-metiMH-1,2,3-triazol-4-il)etoxi)-1-((1-oxoisomdolm-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumolm-2-carboml)ciclohexano-1-carboxílico
Paso a. Auna solución agitada de 1-metiltriazol-4-carbaldehído (1.0 g, 9 mmol, CAS: 16681-69-9) y en THF (20 mL) a 0 °C, se añadió bromo(metil)magnesio (1.4 M tolueno/THF 3:1; 7.72 mL, 10.8 mmol) gota a gota durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 0.5 h, se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. La mezcla de reacción se diluyó con solución de NH4Cl saturado acuoso (15 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraronin vacuo.La purificación mediante cromatografía en columna instantánea en Biotage Companion™ (Cartucho Puriflash 40 g, 0-10%MeOH en EtOAc) dio 1-(1-metiltriazol-4-il)etanol (467 mg, 41 %). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 87.46 (s, 1H), 5.12-5,06 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.63 (d, 1H), 1.59 (d, 3H).
Paso b. A una solución agitada del intermedio anterior (140 mg, 1.1 mmol) en cloroformo (2 mL) a temperatura ambiente, se añadió cloruro de tionilo (0.16 mL, 2.2 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se trituró con éter dietílico (3 mL). El sólido resultante se recogió por filtración y se secó in vacuo para dar clorhidrato de 4-(1-cloroetil)-1-metil-triazol (142 mg, 71%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88.17 (s, 1H), 5.45 (q, 1H), 4.03 (s, 3H), 1.83 (d, 3H).
Pasos c-d. El compuesto del título se preparó utilizando un procedimiento similar a los descritos para el Ejemplo 22, pasos c,d. LCMS (Método 3): 4.18 min, 636.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811.73 (bs, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.05 (dd, 1H), 5.76 (m, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.11 (dd, 1H), 4.04-3.94 (m, 4H), 3.71 (m, 1H), 3.57 (dd, 1H), 3.51-3.11 (m, 1H), 2.79 (dd, 1H), 2.73-2.58 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.79 (d, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.34-1.19 (m, 2H), 0.90 (m, 1H), 0.62 (m, 1H), 0.10 (m, 1H).
Ejemplo 49: Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-metNisoxazol-3-N)metoxi)-1-((1-oxoisomdolm-2-N)metM)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico
Paso a. Se preparó (1S,2R)-2-((S/)-5-cloro-8-hidroxi-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (1.4 g, 50 %) a partir del intermedio 27 (2.11 g, 4.76 mmol) y el intermedio 18 (1.49 g, 4.53 mmol) mediante un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 16, paso a. LCMS (método 2): 1.70 min, 655.4 [M+Na]<+>
Pasos b-c. El compuesto del título (23 mg, 31%) se preparó a partir del intermedio anterior (80 mg, 0.126 mmol) y 3-(clorometil)-5-metil-isoxazol (25 mg, 0.19 mmol, CAS: 35166-37-1) utilizando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 22, pasos c y d. LCMS (Método 3): 4.62 minutos, 578.1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 811.66 (bs, 1H), 7.64-7.53 (m, 3H), 7.45 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.02 (dd, 1H), 5.31 (d, 1H), 5.23 (d, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.27 (d, 1H), 4.19 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.54 (dd, 1H), 3.36-3.26 (m, 3H), 2.89 (dd, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.52-2.47 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.33-1.18 (m, 2H), 0.90 (m, 1H), 0.58 (m, 1H), 0.08 (m, 1H).
Ejemplo 56: Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-Cloro-8-((5-(difluorometM)-1-metiMH-imidazol-4-N)metoxi)-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico
Paso a. A una solución agitada rápidamente de 1-metilimidazol-4-carboxilato de metilo (500 mg, 3.57 mmol, CAS: 17289-19-9) y se añadió difluorometanosulfinato de zinc (1475 mg, 4.99 mmol) en DMSO (65 mL) se añadió hidroperóxido de terc-butilo (70 % en agua; 1.62 mL, 11.8 mmol) en una porción y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 21 h. Se añadió una porción adicional de difluorometanosulfinato de zinc (1476 mg, 4.99 mmol), seguido de hidroperóxido de terc-butilo (70 % en agua; 1.62 mL, 11.8 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 h más. La mezcla se vertió cuidadosamente en solución saturada de NaHCO<3>-EDTA (200 mL) y el producto crudo se extrajo en EtOAc (3 x 300 mL). Los orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 200 mL), salmuera (200 mL) y se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron in vacuo. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf200 (columna de sílica de 25 g Puriflash HC, 0 -10 % MeOH en EtOAc) dio 5-(difluorometil)-1-metil-1 H-imidazol-4-carboxilato de metilo (137 mg, 20%).<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) 87.57 (t, 1H), 7.50 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.87 (s, 3H).
Paso b. A una solución agitada del intermedio anterior (130 mg, 0.68 mmol) en EtOH (2 mL) y THF (1 mL) bajo argón se le añadió cloruro de litio (64 mg, 1.5 mmol) y NaBH<4>(57 mg, 1.5 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se diluyó con ácido cítrico acuoso al 10 % (5 mL) y se extrajo con DCM (3 x 10 mL). La capa acuosa se ajustó a pH 8 mediante la adición de solución saturada de NaHCO3 (5 mL) y se extrajo aún más con DCM (9 x 10 mL). Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar (5-(difluorometil)-1-metil-1H-imidazol-4-il)metanol (96.6 mg, 87%), utilizado sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 87.44 (s, 1H), 6.96 (t, 1H), 4.69 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.59 (br s, 1H).
Paso c. A una mezcla agitada del intermedio anterior (96.4 mg, 0.59 mmol) en cloroformo (2 mL) bajo argón, se añadió cloruro de tionilo (0.08 mL, 1.05 mmol) gota a gota y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para dar clorhidrato de 4-(clorometil)-5-(difluorometil)-1-metil-1H-imidazol (135 mg, se supone cuantitativo), utilizado sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88.13 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.76 (s, 3H).
Pasos d-e. El compuesto del título (47 mg, 71%) se preparó a partir de (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-hidroxi-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (Ejemplo 45, paso a; 80 mg, 0.13 mmol) y el intermedio anterior (41 mg, 0.19 mmol) utilizando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 22, pasos c y d. LCMS (Método 3): 4.15 min, 627.0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811.66 (bs, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.63-7.52 (m, 3H), 7.47 (t, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 5.92 (dd, 1H), 5.20 (d, 1H), 5.14 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.14 (dd, 1H), 4.06-3.94 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.51 (dd, 1H), 3.44-3.18 (m, 1H), 2.87 (dd, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.32-1.18 (m, 2H), 0.89 (m, 1H), 0.61 (m, 1H), 0.09 (m, 1H).
Ejemplo 58: Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-fluoro-8-((1-isopropiMH-1,2,3-tnazol-4-N)metoxi)-1-((1-oxoisomdolm-2-M)metM)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumoMn-2-carboml)cidohexano-1-carboxíMco
Paso a. Se cargó un tubo de microondas con (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de 2.4- dimetoxibencilo (Del Ejemplo 35; 200 mg, 0.25 mmol), acetato de potasio (0.05 mL, 0.75 mmol), diciclohexil-[2-(2,4,6-triisopropilfenil)-fenil]fosfano (5 mg, 0.010 mmol), X-Phos Pd G2 (4 mg, 0.005 mmol) y ácido hipobórico (67 mg, 0.750 mmol). Se selló el tubo y se añadió EtOH (2.5 mL). La mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 10 min, se calentó a 60 °C durante 4 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en EtOAc (5 mL) y se filtró a través de un tapón de Celite<®>. El filtrado se lavó con agua (10 mL) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Los orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar una mezcla 1:1 de ácido ((S)-2-((1R,2S)-2-(((2,4-dimetoxibencil)oxi)carbonil)-ciclohexano-1-carbonil)-8-((1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)borónico y (1S,2R)-2-((S)-8-((1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (170 mg), utilizado en el siguiente paso sin purificación adicional. LCMS (Método 2) 1.45 min, 766.5 [M+H]<+>.
Paso b. Una mezcla del intermedio anterior (85 mg, 0.06 mmol) e hidróxido de sodio (2.2 mg, 0.06 mmol) en MeOH (1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, luego se enfrió a 0 °C y se añadió trifluorometanosulfonato de plata (43 mg, 0.17 mmol) en una sola porción. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, luego se agregó acetona (2 mL) y la mezcla de reacción se concentró in vacuo a 0 °C. El residuo se sometió a azeotropíain vacuoa 0 °C con acetona (2 x 1 mL). El residuo se disolvió en acetona (0.5 mL) y se añadieron tamices moleculares en polvo de 3 A (50 mg) seguidos de SelectFluor<®>(20.65 mg, 0.06 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se diluyó con agua y se extrajo en DCM. Los orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar una mezcla (1S,2R)-2-((S)-5-fluoro-8-((1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo y (1S,2R)-2-((S)-8-((1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (67 mg), utilizado en el siguiente paso sin purificación adicional. LCMS (Método 2): 1.62 min, 740.5 [M+H]<+>.
Paso c. El compuesto del título (10 mg, 37 %) se preparó a partir de la mezcla de reacción cruda anterior (mezcla 1:1 con material deshalogenado) (67 mg, 0.045 mmol) utilizando el método descrito en el Ejemplo 22, paso d. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 1). LCMS (Método 3), 4.18 min, 590.2 [M+H]<+>. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811.69 (bs, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.56 (td, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.17-7.07 (m, 2H), 5.96 (dd, 1H), 5.28-5.18 (m, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.20-4.05 (m, 2H), 3.98 (dd, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.53 (dd, 1H), 3.48-3.15 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.65-1.48 (m, 7H), 1.43 (m, 1H), 1.34-1.17 (m, 2H), 0.89 (m, 1H), 0.60 (m, 1H), 0.09 (m, 1H).
Ejemplo 59: Ácido (1S,2R)-2-((S)-8-((1-isopropiMH-1,2,3-triazol-4-N)metoxi)-5-metiM-((1-oxoisomdoMn-2-M)metM)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumoMn-2-carboml)cidohexano-1-carboxíMco
Paso a. Se cargó un vial de microondas con (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (Del Ejemplo 35; 80 mg, 0.1 mmol), trimetilboroxina (0.02 mL, 0.15 mmol), carbonato de cesio (65.1 mg, 0.2 mmol), Pd(dppf)Ch- DCM (4.1 mg, 0.005 mmol) y se lavó con argón. Se selló el tubo y se agregaron 1,4-dioxano (0.7 mL) y agua (0.1 mL). La mezcla se calentó a 80 °C durante 18 h, luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo en EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar (1S,2R)-2-((S)-8-((1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-5-metil-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (67 mg, 91 %) utilizado sin purificación adicional. LCMS (Método 2): 1.67 min, 736.5 [M+H]+.
Paso b. El compuesto del título (15 mg, 26 %) se preparó a partir del intermedio anterior (67 mg, 0.091 mmol) utilizando el método descrito en el Ejemplo 22, paso d. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 1). LCMS (Método 3): 4.24 min, 586.5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811.59 (bs, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.55 (td, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.95 (dd, 1H), 5.25 5.13 (m, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.13 (dd, 1H), 4.07 (d, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.51 (dd, 1H), 3.46-3.23 (m, 1H), 2.78-2.56 (m, 2H), 2.21-2.10 (m, 4H), 1.84 (m, 1H), 1.59-1.50 (m, 7H), 1.45 (m, 1H), 1.32 1.17 (m, 2H), 0.88 (m, 1H), 0.60 (m, 1H), 0.08 (m, 1H).
Ejemplo 60: Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-dano-8-((1-isopropiMH-1,2,3-triazol-4-N)metoxi)-1-((1-oxoisomdoMn-2-M)metM)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumoMn-2-carboml)ddohexano-1-carboxíMco
Paso a. Se cargó un vial de microondas con (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de 2.4- dimetoxibencilo (del Ejemplo 35; 80 mg, 0.1 mmol), paladio-tetrakis(trifenilfosfina) (23 mg, 0.02 mmol) y cianuro de zinc (0.02 mL, 0.3 mmol) y se purgó con argón. Se añadió DMF (0.75 mL), se selló el tubo y la mezcla se calentó a 100 °C durante 18 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con agua y se extrajo en EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea en el Companion™ (columna de sílica de 4 g, 0 - 100 % de DCM en EtOAc) dio (1S,2R)-2-((S)-5-ciano-8-((1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((1-oxoiso-indolin-2-il)metil)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (35 mg, 46%). LCMS (Método 2): 1.59 min, 747.5 [M+H]+.
Paso b. El compuesto del título (12 mg, 97 %) se preparó a partir del intermedio anterior (35 mg, 0.05 mmol) utilizando el método descrito en el Ejemplo 22, paso d. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 1). LCMS (Método 3): 4.02 min, 597.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811.66 (bs, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.66-7.53 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 5.94 (dd, 1H), 5.45-5.29 (m, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.16 (dd, 1H), 4.11-3.98 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.39-3.27 (m, 1H), 3.06-2.81 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.62-1.48 (m, 7H), 1.43 (m, 1H), 1.33-1.16 (m, 2H), 0.90 (m, 1H), 0.62 (m, 1H), 0.09 (m, 1H).
Ejemplo 61 y 62: Ácido (1S,2R)-2-((S)-8-((1-isopropiMH-1,2,3-triazol-4-N)metoxi)-5-metoxi-1-((1-oxoisomdolm-2-M)metM)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumoMn-2-carboml)cidohexano-1-carboxNico (61) y ácido (1 S,2R)-2-((S)-8-((1 -isopropil-1 H-1,2,3-triazol-4-N)metoxi)-1 -((1 -oxoisomdolm-2-N)metM)-5-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico (62)
Paso a. Se cargó un tubo de microondas con (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-isoprop¡l-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((1-oxoisoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)cidohexano-1-carboxilato de 2.4- dimetoxibencilo (Del Ejemplo 35; 400 mg, 0.5 mmol), acetato de potasio (147 mg, 1.5 mmol), bis(pinacolato)diboro (165 mg, 0.65 mmol) y Pd(dppf)Ch) (21 mg, 0.02 mmol) y el tubo se selló, se evacuó y luego se volvió a llenar con argón. Se añadió 1,4-dioxano anhidro (4 mL) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 14 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, a continuación, se añadieron una porción adicional de bis(pinacolato)diboro (127 mg, 0.5 mmol) y Pd(dppf)Ch (21 mg, 0.02 mmol) bajo nitrógeno. El matraz se volvió a sellar y se calentó durante 8 horas más a 100 °C antes de enfriarlo a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite® lavando con DCM (50 mL). El filtrado se sometió a partición con agua (50 mL) y las fases se separaron. La capa acuosa se lavó con DCM (25 mL) y las fases orgánicas se combinaron y pasaron a través de un separador de fases y luego se concentraron in vacuo. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 24 g Puriflash HC, 0 - 100 % EtOAc en isohexano) dio (1S,2R)-2-((S)-8-((1-isopropil-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)met¡l)-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carbox¡lato de 2,4-dimetoxibencilo (397 mg, 94%). LCMS (Método 2): 1.10 min, 848.5 [M+H]+.
Paso b. Se cargó un vial de microondas con el intermedio anterior (150 mg, 0.180 mmol), acetato de cobre (II) (32 mg, 0.18 mmol) y trimetox^trifluorometiOboranuida de potasio (75 mg, 0.35 mmol). El matraz fue sellado y purgado con gas oxígeno. Se añadió DMSO anhidro y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 18 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc/éter dietílico (1:1). Los orgánicos combinados se filtraron a través de una almohadilla de Celite® lavado con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea en Biotage Companion™ (columna de sílica de 12 g, 0-100 % de DCM en EtOAc) dio una mezcla de (1S,2R)-2-((S)-8-((1-¡soprop¡l-1H-1,2,3-t^azol-4-¡l)metox¡)-5-metox¡-1-((1-oxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)met¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carbox¡lato de 2,4-dimetoxibencilo y (1S,2R)-2-((S)-8-((1-¡soprop¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)met¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carbox¡lato de 2,4-dimetoxibencilo (16 mg, 11%), que se utilizó sin purificación adicional. (1S,2R)-2-((S)-8-((1-¡soprop¡l-1H-1,2,3-t^azol-4-¡l)metox¡)-5-metox¡-1-((1-oxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carbox¡lato de 2,4-dimetoxibencilo: LCMS (Método 2): 1.67 min, 774.5 [M+Na]+. (1S,2R)-2-((S)-8-((1-¡soprop¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)met¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo: LCMS (Método 2): 1.73 min, 812.4 [M+Na]+.
Paso c. Los compuestos del título, Ejemplo 61 (12 mg, 59 %) y Ejemplo 62 (10 mg, 46 %), se prepararon a partir de la mezcla anterior (52 mg, 0.035 mmol) utilizando el método descrito para el Ejemplo 22, paso d. Los productos crudos se purificaron y separaron mediante HPLC preparativa (Método 1).
Ejemplo 61: Ácido (1S,2R)-2-((S)-8-((1-¡soprop¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-5-metox¡-1-((1-oxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co. Lc Ms (Método 3): 4.19 min, 602.13 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, MeOD) 88.30 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.58 (td, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.06 (dd, 1H), 5.24 (d, 1H), 5.19 (d, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.27 (dd, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.88-3.75 (m, 4H), 3.67 (dd, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.83-1.56 (m, 8H), 1.47-1.30 (m, 2H), 1.02 (m, 1H), 0.80 (m, 1H), 0.23 (m, 1H).
Ejemplo 62: Ácido (1S,2R)-2-((S)-8-((1-¡soprop¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((1-oxo¡so-¡ndol¡n-2-¡l)met¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-2-carbon¡l)-c¡clohexano-1-carboxíl¡co. LCMS (Método 3): 4.52 min, 640.11 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, MeOD) 88.36 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 6.13 (dd, 1H), 5.39 (d, 1H), 5.34 (d, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.31 (dd, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.67 (dd, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.78-1.57 (m, 8H), 1.48-1.32 (m, 2H), 1.02 (m, 1H), 0.82 (m, 1H), 0.23 (m, 1H).
Los compuestos de la Tabla 2 se sintetizaron mediante métodos análogos a los ejemplos anteriores.
Ejemplo 63: Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-1-((2-oxopirroNdm-1-N)metM)-8-(((S)-1-(tiazol-5-carboml)pirroMdm-3-M)oxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumolm-2-carboml)cidohexano-1-carboxíMco
Paso a. Una solución del Intermedio 11 (3.30 g, 8.10 mmol) e hidrato de hidrazina (5.4 mL, 110.2 mmol) en IMS (45 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se filtró y se enjuagó con IMS (10 mL). El filtrado se concentró in vacuo para dar 1-(aminometil)-8-hidroxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de (S)-terc-butilo (2.25 g, cuantitativo), utilizado sin purificación adicional. LCMS (Método 2): 0.92 min, 301.2 [M+Na]+.
Paso b. Una solución del intermedio anterior (2.25 g, 8.10 mmol), Et3N (2.80 mL, 20.2 mmol) y 4-bromobutanoato de metilo (CAS: 4897-84-1; 1.61 g, 8.90 mmol) en DMF (35 mL) se calentó a 70 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se sometió a partición entre EtOAc (25 mL) y agua (25 mL) y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 25 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mL) y se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraronin vacuo.La purificación por cromatografía en columna instantánea (25-85 % de EtOAc en heptanos) dio 8-hidroxi-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de (S)-terc-butilo (1.30 g, 46%). LCMS (Método 4a): 1.84 min, 347.2 [M-H]-.
Paso c. Una solución del intermedio anterior (600 mg, 1.70 mmol) en HCl en dioxano (4 M; 5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para dar clorhidrato de (S)-1-((8-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)metil)pirrolidin-2-ona (0.49 g, cuantitativo), utilizado sin purificación adicional. LCMS (Método 4): 0.49 min, 247.1 [M+H]+.
Paso d. A una solución del intermedio anterior (490 mg, 1.70 mmol) y Et3N (1.20 mL, 8.70 mmol) en DCM (6 mL) se añadió gota a gota a 0 °C bajo una atmósfera de argón una solución del intermedio 26 (490 mg, 1.70 mmol) en DCM (2 mL). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 0.5 h y se diluyó con solución de NaHCO3 acuoso saturado (6 mL). La capa orgánica se separó mediante un cartucho separador de fases y se concentró in vacuo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (50-100 % EtOAc en heptanos) dio 2-((S)-8-hidroxi-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclo hexanocarboxilato de (1 S,2ft)-bencilo (579 mg, 69%). LCMS (Método 4): 0.77 min, 491.3 [M+H]+.
Paso e. 3-(((S)-2-((1R,2S)-2-((benciloxi)carbonil)ciclohexanocarbonil)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il)oxi)-pirrolidin-1 -carboxilato de (S)-terf-butilo (436 mg, 56%) se sintetizó a partir del intermedio anterior (504 mg, 0.91 mmol) y 3-hidroxipirrolidin-1 -carboxilato de (R)-terc-butilo (CAS: 103057-44 9; 331 mg, 1.33 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 3, paso a. LCMS (Método 4): 0.93 min, 660.5 [M+H]+.
Paso f. Se sintetizó clorhidrato de 2-((S)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-8-((S)-pirrolidin-3-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexanocarboxilato de (ÍS,2R)-bencilo (390 mg, cuantitativo) a partir del intermedio anterior (436 mg 0.66 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 4, paso b. LCMS (Método 4a): 0.80 min, 560.3 [M+H]+.
Paso g. Se sintetizó 2-((S)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-8-(((S)-1-(tiazol-5-carbonil)pirrolidin-3-il)oxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexanocarboxilato de (1S,2R)-bencilo (316 mg, 72%) a partir del intermedio anterior (390 mg, 0.65 mmol) y ácido 2-metiltiazol-5-carboxílico (CAS: 20485-41-0; 100 mg, 0.78 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 5, paso a. LCMS (Método 4a): 0.78 min, 671.2 [M+H]+
Paso h. Se sintetizó el ácido (1S,2R)-2-((S)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-8-(((S)-1-(tiazol-5-carbonil)pirrolidin-3-il)oxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexanocarboxílico (83 mg, 30 %) a partir del intermedio anterior (316 mg, 0.47 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 2, paso e. LCMS (Método 4a): 1.10 min, 581.3 [M+H]+.
Paso i. A una solución agitada del intermedio anterior (35 mg, 0.060 mmol) en DMF (2 mL) se añadió NBS (11 mg, 0.064 mmol, CAS: 128-08-5) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se añadió una porción adicional de NBS (6 mg, 0.03 mmol) y se continuó agitando durante 24 h más. Se añadió salmuera y se extrajo con DCM. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua y se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró in vacuo. La purificación por MDAP (método 3) proporcionó el compuesto del título (22 mg, 55%). LCMS (Método 3) 3.69 min, 661.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6; rotámeros observados, ambos informados) 811.70 (bs, 1H), 9.26 (m, 1H), 8.46 (s, 0.5H), 8.42 (s, 0.5H), 7.51 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.19 (m, 0.5H), 5.13 (m, 0.5H), 4.25 (dd, 0.5H), 4.08-3.80 (m, 4.5H), 3.75 (m, 0.5H), 3.68-3.50 (m, 2H), 3.50-3.14 (m, 1.5H), 3.04 (m, 1H), 2.95 (dd, 0.5H), 2.88 (dd, 0.5H), 2.83-2.57 (m, 2H), 2.44-1.94 (m, 6H), 1.94 1.59 (m, 5H), 1.58-1.33 (m, 2H), 1.28-0.94 (m, 2H).
Ejemplo 64: Ácido (1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,41triazolo[4,3-a]piridm-3-Nmetoxi)-5-bromo-1-((2-oxopirroNdm-1-M)metM)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumoMn-2-carboml)cidohexano-1-carboxíMco
Paso a. Se preparó (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-h¡drox¡-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de 2,4-d¡metox¡benc¡lo (1.097 g, 78%) a part¡r del ¡ntermed¡o 21 (730 mg, 2.24 mmol) y el ¡ntermed¡o 28 (872 mg, 2.71 mmol) ut¡l¡zando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to en el Ejemplo 11 , paso d. El producto crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de columna ¡nstantánea en el Teledyne ISC<o>Comb¡Flash® Rf+ (columna de síl¡ca de 80 g Pur¡flash HC, 0 - 100 % EtOAc en DCM). LCMS (Método 2): 1.62 m¡n, 651.3 [M+Na]+.
Paso b. Se preparó (1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡r¡d¡n-3-¡lmetox¡)-5-bromo-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carbox¡lato de 2,4-d¡metox¡benc¡lo (121 mg, se asum¡ó cuant¡tat¡vo) a part¡r del ¡ntermed¡o anter¡or (100 mg, 0.16 mmol) y (3-(cloromet¡l)-[1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡r¡d¡na (del Ejemplo 16, paso b; 40 mg, 0.24 mmol) ut¡l¡zando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to para el Ejemplo 11, paso b. LCMS (Método 2): 1.45 m¡n, 759 [M+H]+.
Paso c. El compuesto del título (14 mg, 14 %) se preparó a part¡r del ¡ntermed¡o anter¡or (121 mg, 0.16 mmol) med¡ante un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to en el Ejemplo 11, paso e. El producto crudo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (Método 1). LCMS (Método 3): 3.42 m¡n, 610.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11.70 (bs, 1H), 8.71 (dt, 1H), 7.87 (dt, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.12 (td, 1H), 5.91-5.69 (m, 3H), 3.94 (dd, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.41-3.23 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.87-2.73 (m, 2H), 2.73-2.61 (m, 1H), 2.42-2.27 (m, 2H), 2.21-2.01 (m, 2H), 1.99-1.87 (m, 1H), 1.76-1.54 (m, 5H), 1.53-1.42 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.28-0.95 (m, 2H).
Ejemplo 68: Ácido (1S,2R)-2-((S)-8-(Benzo[c/]isotiazol-3-Nmetoxi)-5-cloro-1-((2-oxopirroNdm-1-N)metM)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico
Paso a. Se preparó (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-h¡drox¡-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carbox¡lato de 2,4-d¡metox¡benc¡lo (169 mg, 54 %) a part¡r del ¡ntermed¡o 28 (180 mg, 0.56 mmol) y el ¡ntermed¡o 24 (150 mg, 0.53 mmol) s¡gu¡endo el método descr¡to en el Ejemplo 11, paso d. El producto crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de columna ¡nstantánea en el Teledyne iSCO Comb¡Flash Rf 200™ (columna de síl¡ca de 25 g, 0 - 10 % de MeOH en DCM) luego se tr¡turó con MeCN-éter d¡etíl¡co. LCMS (Método 2): 1.57 m¡n, 607.4 [M+Na]+.
Paso b. Se preparó (1S,2R)-2-((S)-8-(benzo[d]¡sot¡azol-3-¡lmetox¡)-5-cloro-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-2-carbon¡l)-c¡clohexano-1-carbox¡lato de 2,4-d¡metox¡benc¡lo (100 mg, 100%) a partir del ¡ntermed¡o anter¡or (81 mg, 0.14 mmol) y 3-(bromomet¡l)-1,2-benzot¡azol (47 mg, 0.21 mmol, CAS: 59057-83 9) ut¡l¡zando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to para el Ejemplo 11, paso b. El producto crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna ¡nstantánea en el Teledyne ISCO Comb¡Flash® Rf200 (columna de síl¡ca de 12 g Puríflash HC, 20 - 100 % EtOAc en c¡clohexano). LCMS (Método 2): 1.79 m¡n, 754.3 [M+Na]+.
Paso c. El compuesto del título (48 mg, 62 %) se preparó a part¡r del ¡ntermed¡o anter¡or (98 mg, 0.13 mmol) med¡ante un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to en el Ejemplo 11, paso e. El producto crudo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (Método 1). LCMS (Método 3): 4.71 m¡n, 582.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, OMSO-d6) 8 11.70 (bs, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 5.83 (dd, 1H), 5.68 (d, 1H), 5.61 (d, 1H), 3.94 (dd, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.40-3.21 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.54-2.44 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.20-2.01 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.80-1.56 (m, 5H), 1.49 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.27-0.97 (m, 2H).
Ejemplo73:Ácido (1 S,2R)-2-((1 S)-5-Bromo-8-((1 -isopropil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1 -((3-metil-2-oxopirrolidm-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumolm-2-carboml)cidohexano-1-carboxílico (isómero 1) y Ejemplo 74: Ácido (1 S,2R)-2-((1 S)-5-Bromo-8-((1 -isopropil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1 -((3-metil-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico (isómero 2)
Paso a. Se sintetizó (S)-5-bromo-1-((1,3-d¡oxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)met¡l)-8-((1-¡soprop¡l-1H-1,2,3-tnazol-4-¡l)metox¡-3,4-dihidroisoquinolin-2(1iH)-carboxilato de terc-but¡lo (1.02 g, 81 %) a part¡r del ¡ntermed¡o 8 (1.0 g, 2.05 mmol) y (1-¡soprop¡ltr¡azol-4-¡l)metanol (377 mg, 2.67 mmol) med¡ante un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to para el ejemplo 3, paso a. LCMS (método 2): 1.74 m¡n, 610.2 [M+H]+.
Paso b. Se s¡ntet¡zó (S)-1-(am¡nomet¡l)-5-bromo-8-((1-¡soprop¡l-1H-1,2,3-tnazol-4-¡l)metox¡)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-carbox¡lato de terc-but¡lo (462 mg, 51%) a part¡r del ¡ntermed¡o anter¡or ut¡l¡zando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to para el ¡ntermed¡o 19. LCMS (Método 2): 1.15 m¡n, 480.3 [M+H]+.
Paso c. A una soluc¡ón ag¡tada del ¡ntermed¡o anter¡or (20 mg, 0.420 mmol) en tolueno (5 mL) se añad¡ó 4-bromo-2-met¡l-butanoato de met¡lo (106 mg, 0.540 mmol; CAS: 58029-83-7) y tr¡et¡lam¡na (0.087 mL, 0.62 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a reflujo durante 24 h, se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se concentró ¡n vacuo. La mezcla se d¡luyó con agua, se extrajo con acetato de et¡lo, se separó y los orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron ¡n vacuo. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía en columna ¡nstantánea en el Teledyne ISCO Comb¡Flash® Rf+ (columna de síl¡ca de 24 g Pur¡flash HC/B¡otage SNAP, 0-100 % EtOAc en c¡clohexano) d¡o (1S)-5-bromo-8-((1-¡soprop¡l-1H-1,2,3-tnazol-4-¡l)metox¡)-1-((3-met¡l-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-carbox¡lato de terc-but¡lo (176 mg, 76%) como una mezcla de d¡astereo¡sómeros. LCMS (Método 2): 1.61 m¡n, 562.3 [M+H]+.
Paso d. Se s¡ntet¡zó 1-(((S)-5-Bromo-8-((1-¡soprop¡l-1H-1,2,3-tnazol-4-¡l)metox¡-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)met¡l-3-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-ona (mezcla de d¡astereo¡sómeros; 1.02 g, 81 %) a part¡r del ¡ntermed¡o anter¡or med¡ante un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to para el Ejemplo 11, paso c. LCMS (Método 2): 0.92 y 0.94 m¡n, 462.3 [M+H]+.
Paso e. Se preparó (1S,2R)-2-((1S)-5-bromo-8-((1-¡soprop¡l-1H-1,2,3-tnazol-4-¡l)metox¡)-1-((3-met¡l-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carbox¡lato de 2,4-d¡metox¡benc¡lo (mezcla de d¡astereo¡sómeros; 237 mg, 98 %) a part¡r del ¡ntermed¡o anter¡or (145 mg, 0.31 mmol) y el ¡ntermed¡o 28 (121 mg, 0.38 mmol) med¡ante un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to para el ejemplo 11, paso d. LCMS (método 2): 1.64 y 1.67 m¡n, 766 [M+H]+.
Paso f. Se preparó ác¡do (1S,2R)-2-((1S)-5-Bromo-8-((1-¡soprop¡l-1H 1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡-1-((3-met¡l-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-2-carbon¡l)-c¡clohexano-1-carboxíl¡co (mezcla de d¡astereo¡sómeros; 64 mg, 33 %) a part¡r del ¡ntermed¡o anter¡or (237 mg, 0.31 mmol) med¡ante un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to en el Ejemplo 11, paso e. El producto crudo se pur¡f¡có med¡ante MDAP (Método 1). LCMS (Método 3): 4.20 m¡n, 616.1 [M+H]+.
La mezcla de ¡sómeros se separó med¡ante SFC (YMC Celulosa-SC 35/65 MeOH (0.1 % DEA)/CO2, 15 mL/m¡n, 120 bar, 40 °C, S¡stema 185 bar, DAD 215 nM. Prep.: 1 47 mg en 1.5 mL de MeOH, 1 v¡al, aprox¡madamente 31 mg/mL, ¡nyecc¡ones 300 uL x 6; CT 3.75/0.5 m¡n. Prep. Post.: Celulosa SFC4 YMC-SC 35/65 MeOH (0.1 % DEA)/CO2, 0.95 mL/m¡n, 120 bar, 40 °C. Isómeros observados a los 2.4 y 3.1 m¡nutos después del anál¡s¡s. La pur¡f¡cac¡ón d¡o el Ejemplo 73 (¡sómero 1; 13 mg, 20%) y el Ejemplo 74 (¡sómero 2; 15 mg, 23%).
Ejemplo 73: LCMS (Método 3): 4.19 m¡n, 616.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88.43 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 5.77 (dd, 1H), 5.25-5.11 (m, 2H), 4.87 (m, 1H), 3.94 (dd, 1H), 3.86 (dd, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.47-3.19 (m, 2H), 3.02 (dd, 1H), 2.83-2.60 (m, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.20-1.97 (m, 3H), 1.77-1.61 (m, 3H), 1.57 1.30 (m, 9H), 1.25-1.09 (m, 2H), 0.99 (d, 3H).
Ejemplo 74: LCMS (Método 3): 4.20 m¡n, 616.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88.43 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 5.82 (dd, 1H), 5.23-5.12 (m, 2H), 4.86 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.50-3.14 (m, 2H), 3.01 (dd, 1H), 2.87-2.63 (m, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.14-1.99 (m, 2H), 1.76-1.61 (m, 3H), 1.59-1.44 (m, 7H), 1.42-1.10 (m, 4H), 0.97 (d, 3H).
Ejemplo 79<:>Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-Cloro-8-((5-(difluorometil)-1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1 -il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisobutilamino-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxílico
Paso a. A una solución agitada de 4,4-difluoro-3-oxo-butanoato de etilo (4.01 g, 24.1 mmol, CAS: 352-24-9) y AcOH (1.38 mL, 24.1 mmol) en cloroformo anhidro (50 mL) bajo argón a 0 °C, se añadió etanamina (2.0 M en THF; 12.1 mL, 24.1 mmol) gota a gota, manteniendo una temperatura <10 °C. La solución resultante se calentó a reflujo durante 21 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se vertió cuidadosamente en una solución acuosa saturada de NaHCO<3>(80 mL). La mezcla se diluyó con agua extraída en EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHCO<3>acuoso al 5% (30 mL), agua (30 mL), salmuera (30 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar (Z)-3-(etilamino)-4,4-difluorobut-2-enoato de etilo (4.42 g, 95%), utilizado sin purificación adicional.<1>H RMN (400 MHz, CDCh; mezcla de tautómeros de imina y enamina) 8 7.96 (s, 0.6H), 7.50 (t, 0.4H), 5.99 (t, 0.6H), 4.75 (s, 1.2H), 4.17 - 4.10 (m, 2H), 3.41 - 3.33 (m, 1.2H), 3.06 (m, 0.8H), 1.30 - 1.22 (m, 6H).
Paso b. A una solución agitada del intermedio anterior (0.44 g, 2.27 mmol) en MeCN anhidro (95 mL) bajo argón, a -20 °C se añadió DBU (1 mL, 6.8 mmol) seguido de la adición gota a gota de una solución de azida de metanosulfonilo (0.82 g, 6.8 mmol, CAS: 1516-70-7) en MeCN anhidro (2 mL) durante 15 min, manteniendo una temperatura de <-19 °C. La solución resultante se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante 2 h y luego se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se sometió a partición entre EtOAc (15 mL) y KHSO<4>acuoso saturado (10 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (15 mL) y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con KHSO<4>acuoso saturado (4 x 10 mL), agua (10 mL), salmuera (10 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron in vacuo. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf 200 (columna de sílica de 40 g Puriflash HC, 0-100 % EtOAc en isohexano) dio 5-(difluorometil)-1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (0.26 g, 53%).<1>H RMN (400 MHz; CDCh) 87.53 (t, 1H), 4.64 (q, 2H), 4.47 (q, 2H), 1.62 (t, 3H), 1.45 (t, 3H).
Paso c. A una solución agitada del intermedio anterior (257 mg, 1.17 mmol) en EtOH (3 mL) y THF (1.5 mL) en atmósfera de argón, se le añadieron cloruro de litio (110 mg, 2.58 mmol) y borohidruro de sodio (98 mg, 2.58 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. La mezcla se diluyó con ácido cítrico (10 % acuoso; 5 mL) y se extrajo con DCM (5 x 10 mL). Los orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar (5-(difluorometil)-1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol (205 mg, 98%), utilizado sin purificación adicional.<1>H RMN (400 MHz; CDCl<a>) 87.10 (t, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.55 (q, 2H), 2.20 (br s, 1H), 1.59 (t, 3H).
Paso d. A una solución agitada del intermedio anterior (204 mg, 1.15 mmol) en cloroformo (5 mL) bajo argón, se añadió cloruro de tionilo (0.17 mL, 2.31 mmol) gota a gota y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para dar 4-(clorometil)-5-(difluorometil)-1-etil-1H-1,2,3-triazol (235 mg, se supone cuantitativo), utilizado sin purificación adicional.<1>H RMN (400 MHz; CDCl<s>) 87.00 (t, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.53 (q, 2H), 1.60 (t, 3H).
Pasos e,f. El compuesto del título (29 mg, 35%) se preparó a partir del intermedio anterior (69 mg, 0.35 mmol) y (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-hidroxi-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (del Ejemplo 68, paso a; 81 mg, 0.14 mmol) utilizando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 68, pasos b,c. LCMS (Método 3): 4.13 min, 594.1 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 811.66 (bs, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.76 (dd, 1H), 5.38-5.22 (m, 2H), 4.56 (m, 2H), 3.95 (dd, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.45-3.20 (m, 2H), 2.93 (dd, 1H), 2.88-2.61 (m, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.21-2.04 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.89-1.61 (m, 5H), 1.56-1.34 (m, 5H), 1.15 (m, 2H).
Ejemplo 80: Ácido (R)-4-((S)-8-(Benzol[c(]isoxazol-3-ilmetoxi)-5-cloro-1-((2-oxopirrolidm-1-il)metil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il)-3-metil-4-oxobutanoico
Paso a. Se preparó (S)-8-(benzo[d]¡soxazol-3-¡lmetoxi)-5-cloro-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-3,4-dih¡dro¡soquinol¡n-2(1H)-carbox¡lato de terc-butilo (1.58 g, 64%) a partir del intermedio 23 (1.85 g, 4.86 mmol) y 3-(bromometil)-1,2-benzoxazol (1.24 g, 5.83 mmol, CAS: 37924-85-9) utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 68, paso b. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 80 g Puriflash HC, 10 - 90 % EtOAc en isohexano). LCMS (Método 2): 1.62 min, 534.3 [M+Na]+.
Paso b. Se preparó clorhidrato de (S)-1-((8-(Benzo[d]isoxazol-3-¡lmetox¡)-5-cloro-1,2,3,4-tetrah¡dro-¡soqu¡nol¡n-1 -¡l)metil)p¡rrol¡d¡n-2-ona (1.41 g, se supone cuantitativo) a partir del intermedio anterior (1.58 g, 3.09 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, paso d y se utilizó sin purificación adicional. LCMS (Método 2): 0.93 min, 412.2 [M-H]-.
Paso c. Se preparó (R)-4-((S)-8-(benzo[d]¡soxazol-3-¡lmetoxi)-5-cloro-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-3,4-dihidro¡soqu¡nol¡n-2(1 HS)-il)-3-metil-4-oxobutanoato de terc-butilo (153 mg, 82%) a partir del intermedio anterior (144 mg, 0.32 mmol) y ácido (R)-4-(terc-butoxi)-2-metil-4-oxobutano¡co (79 mg, 0.42 mmol, CAS: 185836-75 3) utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 11, paso d. El producto crudo se purificó mediante una columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 24 g Puriflash HC, 0 - 5 % MeOH en DCM). LCMS (Método 2): 1.56 min, 582.4 [M+H]+.
Paso d. A una solución del intermedio anterior (153 mg, 0.26 mmol) en DCM (5 mL) se le añadió TFA(0.5 mL, 6.53 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 h. Se eliminó el disolventein vacuo,y el residuo se sometió a azeotropíain vacuocon tolueno. La purificación por HPLC preparativa (Método 1) dio el compuesto del título (79 mg, 56%). LCMS
(Método 3): 4.04 min, 526.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811.97 (bs, 1H), 8.04 (dt, 1H), 7.83 (dt, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 5.87 (dd, 1H), 5.71 (d, 1H), 5.62 (d, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.89 (dd, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.42-3.21 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.01 (dd, 1H), 2.91-2.71 (m, 2H), 2.62-2.45 (m, 2H), 2.22 (dd, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.64 (m, 2H), 0.93 (d, 3H).
Ejemplo 81: 1-(((S)-2-((1R,2S)-2-(2H-tetrazol-5-N)ciclohexano-1-carboml)-8-(benzo[dMsoxazol-3-Mmetoxi)-5-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoqumoMn-1-M)metM)pirroMdm-2-ona
Paso a. A una solución agitada del Ejemplo 72 (372 mg, 0.66 mmol) en DMF (9 mL) se añadió DIPEA (0.57 mL, 3.29 mmol) y HATU (275 mg, 0.72 mmol; CAS: 148893-10-1) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió cloruro de amonio (105 mg, 1.97 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 18 h. La mezcla de reacción se sometió a partición entre NaHCO3 acuoso saturado solución (40 mL) y EtOAc (40 mL), agua (20 mL) y salmuera (20 mL). La capa acuosa se extrajo aún más con EtOAc (2 x 40 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (40 mL) y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf200 (columna de sílica de 25 g, 0 -10 % de MeOH en DCM) para proporcionar (1S,2R)-2-((S)-8-(benzo[d]isoxazol-3-ilmetox¡)-5-cloro-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-il)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carboxam¡da (356 mg, 0.63 mmol). LCMS (Método 2): 1.23 min, 587.3 [M+Na]+.
Paso b. A una solución agitada del intermedio anterior (295 mg, 0.52 mmol) e imidazol (39 mg, 0.57 mmol) en piridina (2 mL) en atmósfera de argón y enfriada a -20 °C, se le añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (0.12 mL, 1.31 mmol) y la mezcla resultante se agitó a -20 °C durante 35 min. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se sometió a partición entre ácido cítrico al 10% (20 mL) y DCM (50 mL). La capa acuosa se extrajo aún más con DCM (30 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (40 mL) y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf200 (columna de sílica de 4 g, 0 - 10 % de MeOH en DCM) para proporcionar (1S,2R)-2-((S)-8-(benzo[d]isoxazol-3-ilmetoxi)-5-cloro-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carbonitrilo (193 mg, 68 %). lCm S (Método2<):>1.38 min, 547.3 [M+H]+.
Paso c. A una solución del intermedio anterior (61 mg, 0.11 mmol) en m-xileno (3 mL) en un tubo de reacción se añadió azidotri-n-butilestaño(IV) (0.15 mL, 0.56 mmol; CAS: 17846-68-3). Se selló el tubo y la mezcla se calentó a 140 °C durante 19 h. Se añadió más azidotri-n-butilestaño(IV) (0.09 mL, 0.33 mmol) y la mezcla se calentó a 140 °C durante 23 h más. La mezcla de reacción se vertió en agua (15 mL) y el producto crudo se extrajo en DCM (2 x 20 mL). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraronin vacuo.La purificación mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf200 (columna de sílica de 4 g Puriflash HC, 0 - 10 % MeOH en DCM) seguido de purificación por HPLC preparativa (Método 3) dio el compuesto del título (43 mg, 65 %). LCMS (Método 12): 2.96 min, 590.4 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 87.98 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 5.77 5.62 (m, 2H), 5.57 (d, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.97-2.70 (m, 3H), 2.60-2.42 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.02-1.76 (m, 4H), 1.69-1.54 (m, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.43 1.32 (m, 2H).
Ejemplo 84: Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(difluorometM)-1-metiMH-1,2,3-tnazol-4-N)metoxi)-1-((4-metM-1H-pirazoM-M)metM)-1,2,3,4-tetrahidroisobutMammo-2-carboml)cidohexano-1-carboxíMco
Paso a. A una solución agitada de 2-(3-metoxifenil)etan-1-amina (5.0 g, 33.1 mmol, CAS: 2039-67-0) en ácido acético (50 mL) a temperatura ambiente, se añadió cloruro de sulfurilo (4.0 mL, 49.6 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se concentró in vacuo, el residuo se diluyó con NaHCO3 (100 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 mL) y se secaron (Na2SO4). El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 40 g Puriflash HC/Biotage SNAP, 0 -100 % de amoníaco metanólico en DCM (2 M; 20:1) en DCM) para dar 2-(2-cloro-5-metoxifenil)etan-1-amina (3.83 g, 62 %). LCMS (Método 2): 0.74 min, 168.9 [M+H]+.
Paso b. A una solución agitada del intermedio anterior (3.79 g, 20.4 mmol) en DCM (30 mL) a 0 °C se añadió trietilamina (5.7 mL, 40.8 mmol) y cloruro de 2-cloroacetilo (1.63 mL, 20.4 mmol). CAS: 79-04-9) gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de cloruro de amonio (200 mL), se extrajo con DCM (100 mL) y los orgánicos se secaron sobre MgSO4 y se concentraron in vacuo. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea en el Biotage Companion (cartucho Puriflash 220 g, 0-70 % EtOAc en ciclohexano) dio 2-cloro-N-(2-cloro-5-metoxifenetil)acetamida (2.66 g, 50%). LCMS (Método 2): 1.26 min, 261.9 [M+H]+.
Paso c. A una solución agitada del intermedio anterior (2.66 g, 10.2 mmol) en DMF (50 mL) se añadió 4-metil-1H-pirazol (0.78 mL, 10.2 mmol, CAS: 7554-65-6) y carbonato de cesio (16.5 g, 50.7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron in vacuo.La purificación mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 120 g Puriflash HC/Biotage SNAP, 0-80 % EtOAc en isohexano) dio N-(2-cloro-5-metoxifenetil)-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)acetamida (1.59 g, 51%). LCMS (Método 2): 1.39 min, 307.9 [M+H]+.
Paso d. Se preparó 5-Cloro-8-metoxi-1-((4-metil-1H-pirazol-1-il)metil)-3,4-dihidro-isoquinolina (1.37 g, 94%) a partir del intermedio anterior (1.55 g, 5.04 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para el intermedio 4. El producto crudo se utilizó sin purificación adicional. LCMS (Método 2): 0.87 min, 289.9 [M+H]+
Paso e. Se preparó 5-Cloro-8-metoxi-1-((4-metil-1H-pirazol-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (1.03 g, 74 %; mezcla con 5-cloro-8-metoxi-1-((4-metil-1H-pirazol-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carbaldehído) a partir del intermedio anterior (1.37 g, 4.73 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para el intermedio 5. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (columna de sílica de 80 g, 0 -100 % de amoníaco metanólico en DCM (2 M; 20:1) en DCM). LCMS (Método 2): 0.92 min, 291.9 [M+H]+.
Paso f. Se preparó 5-Cloro-1-((4-metil-1H-pirazol-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-ol (1.01 g, asumido como cuantitativo) a partir del intermedio anterior (1.03 g, 3.52 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para el intermedio 10. El producto crudo se utilizó sin purificación adicional. LCMS (Método 2): 0.83 min, 277.9 [M-H]
Paso g. Se preparó 5-cloro-8-h¡drox¡-1-((4-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)met¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-carbox¡lato de terc-but¡lo (316 mg, 37%) a part¡r del ¡ntermed¡o anter¡or (627 mg, 2.26 mmol) y d¡carbonato de d¡-terc-but¡lo (493 mg, 2.26 mmol) ut¡l¡zando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to para el ¡ntermed¡o 8. El producto crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna ¡nstantánea en el Interch¡m Pur¡flash<®>4100 (columna de síl¡ca de 25 g Pur¡flash HC/B¡otage SNAP, 0 -100 % EtOAc en DCM). LCMS (Método 2): 1.53 m¡n, 376.1 [M-H]- .
Pasos h-j. Se preparó (1S,2R)-2-(5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tnazol-4-¡l)metox¡)-1-((4-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)c¡clohexano-1-carbox¡lato de 2,4-d¡metox¡benc¡lo (276 mg, mezcla de d¡astereo¡sómeros) a part¡r del ¡ntermed¡o anter¡or (316 mg, 0.84 mmol), 4-(cloromet¡l)-5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-tr¡azol (190 mg, 1.05 mmol, CAS: 2138555-23-2) y el ¡ntermed¡o 27 (221 mg, 0.50 mmol) ut¡l¡zando proced¡m¡entos s¡m¡lares a los descr¡tos para el ejemplo 11, pasos b, c y d. El producto crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de columna ¡nstantánea en el B¡otage Compan¡on<™>(Columna de síl¡ca de 12 g, 0 -60 % EtOAc en DCM). LCMS (Método 2): 1.64 y 1.68 m¡n, 727.2 [M+H]<+>.
Paso k. El compuesto del título (30 mg, 13 %) se preparó a part¡r del ¡ntermed¡o anter¡or (276 mg, 0.38 mmol) ut¡l¡zando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to en el Ejemplo 11, paso e. El producto crudo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (Método 1), segu¡da de SFC (Método 1). LCMS (Método 3): 4.65 m¡n, 577.3 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 87.63 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.08 (m, 2H), 5.91 (dd, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.37 (dd, 1H), 4.23 (dd, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.97 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.52-3.18 (m, 1H), 2.80-2.63 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.06-1.87 (m, 4H), 1.70-1.51 (m, 3H), 1.40 (m, 1H), 1.23 (m, 1H), 1.09 (m, 1H), 0.77 (m, 1H).
Ejemplo 86: Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-Cloro-8-((5-(difluorometM)-1-metiMH-1,2,3-triazol-4-N)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1 -M)metM)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumoMn-2-carboml)cidopentano-1-carboxíMco
Paso a. A una soluc¡ón ag¡tada del ¡ntermed¡o 23 (2.6 g, 6.83 mmol) en DMF (59 mL) se añad¡ó 4-(cloromet¡l)-5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-tr¡azol (1.29 g, 7.09 mmol, CAS: 2138555-23-2) y carbonato de ces¡o (8.01 g, 24.6 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó en atmósfera de argón a temperatura amb¡ente durante 19 h. La reacc¡ón se f¡ltró, el sól¡do se lavó con EtOAc (20 mL) y el f¡ltrado se concentró ¡n vacuo. El res¡duo se somet¡ó a part¡c¡ón entre EtOAc y agua, los compuestos orgán¡cos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO<4>) y se concentraron ¡n vacuo. El producto crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna ¡nstantánea en el Teledyne ISCO Comb¡Flash® Rf+ (columna de síl¡ca de 80 g Pur¡flash HC, 0 - 10 % MeOH en DCM) para proporc¡onar el compuesto del título (0.63 g). El res¡duo de carbonato de ces¡o se somet¡ó a part¡c¡ón entre DCM/H<2>O, y la fase acuosa se extrajo con DCM, los orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre Mg<2>SO<4>, se f¡ltraron y se concentraron ¡n vacuo para dar otra cosecha del compuesto del título (2.35 g). Los lotes se comb¡naron para dar (S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tnazol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-3,4-d¡h¡dro¡so-qu¡nol¡n-2(1H)-carbox¡lato de terc-but¡lo (2.98 g, 83%). LCMS (Método 2): 1.42 m¡n, 548.3 [M+Na]<+>.
Paso b. Se preparó clorh¡drato de (S)-1-((5-Cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tnazol-4-¡l)metox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)met¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (2.46 g, se supone cuant¡tat¡vo) a part¡r del ¡ntermed¡o anter¡or (2.35 g, 4.47 mmol) ut¡l¡zando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to para el Ejemplo 1, paso d y se ut¡l¡zó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. LCMS (Método 2): 0.80 m¡n, 426.2 [M+H]<+>.
Paso c. Se preparó (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tnazol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-2-carbon¡l)c¡clopentano-1-carbox¡lato de 2,4-d¡metox¡benc¡lo (155 mg, asum¡do como cuant¡tat¡vo) a part¡r del ¡ntermed¡o anter¡or (100 mg, 0.22 mmol) y el ¡ntermed¡o 31 (67 mg, 0.22 mmol) ut¡l¡zando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to para el ejemplo 11, paso d y se ut¡l¡zó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. LCMS (Método 2): 1.46 m¡n, 738.3 [M+Na]<+>.
Paso d. Se preparó el ác¡do (1S,2R)-2-((S)-5-Cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tnazol-4-¡l)metox¡-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-2-carbon¡l)-c¡clopentano-1-carboxíl¡co (33 mg, 27 %) a part¡r del ¡ntermed¡o anter¡or (155 mg, 0.22 mmol) med¡ante un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to en el Ejemplo 22, paso d. El producto crudo se pur¡f¡có med¡ante SFC qu¡ral preparat¡va (Método 3). LCMS (Método 3): 3.73 m¡n, 566.2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>; rotámeros observados, ambos ¡nformados) 87.75-7.43 (m, 1H), 7.39 (d, 0.8H), 7.31 (d, 0.2H), 7.15 (d, 0.8H), 7.08 (d, 0.2H), 5.72 (dd, 0.8H), 5.39-5.20 (m, 2H), 5.15 (dd, 0.2H), 4.38 (m, 0.2H), 4.21-4.14 (m, 3H), 4.12-3.95 (m, 1H), 3.84 (dd, 0.8H), 3.77-2.40 (m, 8H), 2.36-1.36 (m, 10H).
Ejemplo 87<:>Ácido (1R,2S)-2-((S)-5-Cloro-8-((5-(difluorometM)-1-metiMH-1,2,3-triazol-4-N)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1 -M)metM)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumolm-2-carboml)ddopentano-1-carboxNico
A una solución de clorhidrato de (S)-1-((5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)metil)pirrolidin-2-ona (del Ejemplo 86 paso b; 0.10 g, 0.22 mmol) en DCM (2.5 mL) se añadió trietilamina (0.12 mL, 0.87 mmol) y (3aR,6aS)-tetrahidro-1H-ciclopenta[c]furano-1,3(3aH)-diona (0.03 g, 0.24 mmol, CAS: 35878-28-5). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se sometió a partición entre agua y DCM, y la fase acuosa se acidificó con HCl diluido y se extrajo con DCM. Los orgánicos combinados se secaron y se concentraron in vacuo. Una porción del compuesto crudo (40 mg) se purificó por HPLC preparativa (Método 3) para dar el compuesto del título (6 mg, 5 %) y el Ejemplo 86 (3 mg, 2 %). L<c>M<s>: (Método 1) 4.09 min, 566.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6; rotámeros observados, ambos informados) 8 7.69 (t, 0.3H), 7.57 (t, 0.7H), 7.37 (d, 0.7H), 7.32 (d, 0.3H), 7.18-7.08 (m, 1H), 5.74 (dd, 0.7H), 5.40-5.20 (m, 2.3H), 4.44 (dd, 0.3H), 4.17 (s, 2.1H), 4.16 (s, 0.9H), 4.02 (m, 0.7H), 3.88-3.54 (m, 2H), 3.50-2.40 (m, 7H), 2.37 1.38 (m, 10H).
Ejemplo 91: Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-Cloro-8-((5-(difluorometM)-1-metiMH-1,2,3-triazol-4-N)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1 -M)metM)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumolm-2-carboml)-1-metMddohexano-1-carboxNico
Paso a. Se preparó (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (136 mg, 60%) a partir de clorhidrato de (S)-1-((5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)metil)pirrolidin-2-ona (Ejemplo 86, paso b; 131 mg, 0.31 mmol) e Intermedio 29 (117 mg, 0.34 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 11, paso d. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf200 (columna de sílica de 12 g Puriflash HC, 0 - 10 % MeOH en EtOAc). LCMS (Método 2): 1.54 min, 744.4/746.3 [M+H]<+>.
Paso b. El compuesto del título (19 mg, 54 %) se preparó a partir del intermedio anterior (130 mg, 0.17 mmol) mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 22, paso d. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 3). LCMS (Método 3): 4.34 min, 594.2 [M+H]<+>, 616.2 [M+Na]<+>.<1>H RMN (400 MHz, OMSO-d<6>) 811.83 (bs, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.77 (dd, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.93 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.47-3.15 (m, 1H), 3.00-2.93 (m, 2H), 2.91-2.65 (m, 3H), 2.28-2.10 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.90-1.69 (m, 2H), 1.68-1.46 (m, 3H), 1.44-1.26 (m, 3H), 1.19 (bm, 1H), 1.08 (s, 3H).
Ejemplo 96: Ácido 3-((S)-5-Cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metiMH-1,2,3-triazol-4-N)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1 -il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)bicido[2.2.1]heptano-2-carboxílico
Una solución de clorhidrato de (S)-1-((5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-(il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)metil)pirrolidin-2-ona (Ejemplo 86 paso b; 100 mg, 0.22 mmol) y (3aR,4S,7R,7aS)-hexahidro-4,7-metanoisobenzofuran-1,3-diona (35.9 mg, 0.22 mmol, CAS: 14166-28-0) en DIPEA (0.08 mL, 0.43 mmol) y THF (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DCM (x 2). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron in vacuo. La purificación por HPLC preparativa (Método 3), luego cromatografía de columna instantánea Puriflash (4 g, 0 -75 % de amoníaco metanólico en Dc M) y HPLC preparativa (Método 7; 5 - 20 % de MeCN en agua (0.1 % de NH<4>OH)) dio el compuesto del título (5 mg, 3%, mezcla de diastereoisómeros). LCMS (Método 3) 4.06 min, 592.3 [M+H]<+>.
Ejemplo 101: Ácido 2-((S)-5-doro-8-((5-(difluorometM)-1-metiMH-1,2,3-triazol-4-N)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1 -M)metM)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumoMn-2-carboml)-4,4-difluorocidopentano-1-carboxíMco
Paso a. A una solución de éster dimetílico del ácido 4-oxo-ciclopentano-cis-1,2-dicarboxílico (0.5 g, 2.31 mmol, CAS: 28269-02-5) en DCM anhidro (20 mL) se añadió DAST (0.76 mL, 5.78 mmol, CAS: 38078-09-0) y la mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 24 h. Se añadió una porción adicional de DAST (0.76 mL, 5.78 mmol) y la mezcla se agitó a 40 °C durante 48 h más. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre (MgSO4) y se concentraron in vacuo para dar 4,4-difluorociclopentano-cis-1,2-dicarboxilato de dimetilo (450 mg, 88%), utilizado sin purificación adicional. 1H RMN (CDCh) 3.70 (s, 6H), 3.28 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.44 (m, 2H).
Paso b. A una solución del intermedio anterior (200 mg, 0.9 mmol) en MeOH (5 mL) a 0 °C se le añadieron NaOH (108 mg, 2.7 mmol) y agua (5 mL). La mezcla se agitó durante 10 min a 0 °C, se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La mezcla se concentró in vacuo para eliminar el disolvente volátil, el residuo se enfrió a 0 °C, se acidificó con HCl y se concentró in vacuo.Se añadió MeOH al 5% en cloroformo al residuo, que luego se filtró y se concentró in vacuo para dar ácido 4,4-difluorociclopentano-cis-1,2-dicarboxílico (180 mg, se supone cuantitativo), utilizado sin purificación adicional. LCMS (Método 2): 1.13 min, 217.1 [M+Na]+.
Paso c. Una solución del intermedio anterior (0.64 mL, 8.96 mmol) en cloruro de acetilo (0.6 mL) se calentó a reflujo durante 3 h. El disolvente se concentró in vacuo y el residuo se sometió a azeotropíain vacuocon tolueno dos veces y se secó in vacuo para proporcionar cis-5,5-difluorotetrahidro-1H-ciclopenta[c]furano-1,3(3aH)-diona (150 mg, 95%), utilizada sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz; CDCla) 6: 3.12-3,33 (m, 2H), 2.22-2,62 (m, 4H).
Paso d. A una solución de clorhidrato de (S)-1-((5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)metil)pirrolidin-2-ona (Ejemplo 86, paso b; 150 mg, 0.35 mmol) en DCM (3.5 mL) a 0 °C se añadieron trietilamina (0.25 mL, 1.76 mmol) y el intermedio anterior (124 mg, 0.7 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h, se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se sometió a partición entre agua (50 mL) y DCM (15 mL) y se separaron las capas. La capa acuosa se acidificó con HCl diluido y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar el material crudo (155 mg). Una porción del material crudo (55 mg) se purificó por HPLC preparativa (Método 3) para dar el compuesto del título (4.1 mg, 2%) y un diastereoisómero alternativo (4.3 mg, 2%). LCMS (Método 3): 4.22 minutos, 602.21 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 67.58 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 5.79 (dd, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.14 (m, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.68-3,54 (m, 2H), 3.53-3,15 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.01 (dd, 1H), 2.94-2,78 (m, 2H), 2.78-2,63 (m, 1H), 2.60-1,95 (m, 6H), 1.88-1,64 (m, 2H).
Ejemplo 102: Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(difluorometM)-1-metiMH-1,2,3-triazol-4-N)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1 -il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilciclopentano-1-carboxílico
Paso a. Se preparó (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilciclopentano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (136.4 mg, 61%) a partir de clorhidrato de (S)-1-((5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3triazol-4-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)metil)pirrolidin-2-ona (Ejemplo 86, paso b; 141 mg, 0.31 mmol) e Intermedio 32 (98 mg, 0.31 mmol) mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 11, paso d. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf200 (columna de sílica de 12 g Puriflash HC, 0-5 % MeOH en DCM). LCMS (Método 2): 1.51 min, 730.3 [M+H]+
Paso b. El compuesto del título (12 mg, 7 %) se preparó a partir del intermedio anterior (200 mg, 0.27 mmol) mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, paso e. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (método 9). LCMS (Método 3): 2.69 min, 580.5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10.77 (bs, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.72 (dd, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.98 (dd, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.93 (dd, 1H), 2.89-2,76 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.10-1,51 (m, 7H), 1.39 (m, 1H), 1.13 (s, 3H).
Ejemplo 104: Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-Cloro-8-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidm-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumolm-2-carboml)ciclohexano-1-carboxílico
Paso a. Se preparó (S)-5-cloro-8-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2- oxopirrolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (240 mg, 87 %) a partir del intermedio 23 (220 mg, 0.58 mmol) y clorhidrato de 4-(clorometil)-1-metil-triazol (58 mg, 0.35 mmol, CAS: 327985-63-7) utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 11, paso b. Se añadieron más porciones de carbonato de cesio (355 mg, 1.09 mmol) y clorhidrato de 4-(clorometil)-1-metil-triazol (58 mg, 0.35 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. El producto crudo se utilizó sin purificación adicional. LCMS (Método 1a): 2.84 min, 476 [M+H]+.
Paso b. Se preparó clorhidrato de (S)-1-((5-Cloro-8-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)metil)pirrolidin-2-ona (210 mg, se asumió cuantitativo) a partir del intermedio anterior (240 mg, 0.5 mmol) usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, paso d y se usó sin purificación adicional. LCMS (Método 2): 0.71 min, 376.2 [M+H]+.
Paso c. Se preparó (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (40 mg, 77 %) a partir del intermedio anterior (110 mg, 0.270 mmol) y el intermedio 31 (100 mg, 0.32 mmol) mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, paso d. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea en el Interchim Puriflash 4100 (columna de 25 g, 0-2,5 % de MeOH en DCM). LCMS (Método 2): 1.42 min, 680 [M+H]+.
Paso d. El compuesto del título (30 mg, 27 %) se preparó a partir del intermedio anterior (140 mg, 0.21 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 29, paso d. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (Método 7; 10-70 % de MeCN (con 0.1 % de HCO2H) en ácido fórmico acuoso al 0.1%). LCMS (Método 1): 3.55 min, 528.3 [M-H]-. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811.73 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.81 (dd, 1H), 5.26-5,15 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.95 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.48-3,13 (m, 2H), 3.03 (dd, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.82 (dd, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.27-1,95 (m, 3H), 1.95-1,62 (m, 5H), 1.50 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.28-1,05 (m, 2H).
Ejemplo 105: Ácido (1R,2S)-2-((S)-5-Cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metiMH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1 -il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-fluorociclohexano-1-carboxílico
Paso a. A una solución agitada del Intermedio 28 (193.4 mg, 0.6 mmol) en THF anhidro (0.5 mL), enfriada a -55 °C bajo argón, se le añadió gota a gota, durante 5 min, una solución de diisopropilamida de litio (1.0 M en THF/hexanos; 1.5 mL, 1.5 mmol). La solución se agitó a -45- hasta -25 °C durante 30 min, a continuación, se trató gota a gota con una solución de N-fluorobencenosulfonimida (567.6 mg, 1.8 mmol) en THF anhidro (2 mL). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a 5 °C durante 2 h y luego se inactivó con NaHCO3 acuoso saturado Luego se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se acidificó con ácido cítrico acuoso al 10% (20 mL) y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar el ácido (1S,2R)-2-(((2,4-dimetoxibencil)oxi)carbonil)-2-fluorociclohexano-1-carboxílico (204 mg, asumido cuantitativo) utilizado sin purificación adicional. LCMS (Método 2): 1.34, 363.2 [M+Na]<+>.
Paso b. (1R,2S)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1HSe preparó -1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-fluorociclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (130 mg, asumido como cuantitativo) a partir de clorhidrato de (S)-1-((5-Cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)metil)pirrolidin-2-ona (Ejemplo 86, paso b; 70 mg, 0.16 mmol) y el intermedio anterior (84 mg, 0.25 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 11, paso d y utilizado sin purificación adicional. LCMS (Método 2): 1.52 m/z 748.3 [M+H]<+>.
Paso c. El compuesto del título se preparó a partir del intermedio anterior (176 mg, 0.24 mmol) mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 29, paso d. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6), se purificó posteriormente mediante SFC (Método 3) y se secó por congelación para obtener el compuesto del título (3 mg, 8%). LCMS (Método 1): 4.00 min, m/z 598.4 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 87.58 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.75 (dd, 1H), 5.36-5,22 (m, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.96 (m, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.47-3,13 (m, 2H), 2.95 (dd, 1H), 2.90-2,72 (m, 3H), 2.15 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.88-1,70 (bm, 3H), 1.69-1,50 (bm, 3H), 1.49-1,30 (bm, 3H).
Ejemplo 108: Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-Cloro-8-((1-metM-5-(trifluorometM)-1H-1,2,3-triazol-4-N)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1 -M)metM)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumoMn-2-carboml)-1-metMcidohexano-1-carboxíMco
Paso a. Se preparó (S)-5-cloro-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (157 mg, 99%) a partir del intermedio 23 (100 mg, 0.26 mmol) y 4-(clorometil)-1-metil-5-(trifluorometil)triazol (63 mg, 0.32 mmol, CAS: 2169203-94-3) utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 11, paso b. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (4 % de MeOH en DCM). Lc Ms (Método 4): 0.99 min, 444.2 [M-CO2(Bu+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 87.23-7.26 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.49-5.53 (m, 1H), 5.26-5.32 (m, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.98-4.16 (m, 2H), 3.77-3.85 (m, 1H), 3.37-3.55 (m, 1H), 3.04-3.18 (m, 2H), 2.71-2.88 (m, 2H), 2.17-2.35 (m, 2H), 1.93-2.06 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
Paso b. Se preparó clorhidrato de (S)-1-((5-Cloro-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)metil)pirrolidin-2-ona (143 mg, 97 %) a partir del intermedio anterior (157 mg, 0.26 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, paso d y se utilizó sin purificación adicional. LCMS (Método 4): 0.73 min, 444.2 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, OMSO-d6) 89.67 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 5.35 (dd, 2H), 4.60 (d, 1H), 4.10-4.22 (m, 4H), 3.93 (dd, 1H), 3.53-3.63 (m, 1H), 3.48-3.35 (m, 1H), 2.82-3.12 (m, 4H), 2.12-2.33 (m, 2H), 1.80-1.97 (m, 2H).
Paso c. Se preparó (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (42 mg, 30 %) a partir del intermedio anterior (86 mg, 0.15 mmol) y el intermedio 29 (56 mg, 0.17 mmol) mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, paso d. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna en fase reversa en el Biotage Isolera (columna de 60 g, C18, 30-90 % de MeCN en tampón de carbonato de amonio a pH 10). LCMS (Método 4): 1.06 min, 762.4 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 86.99 (d, 1H), 6.86-6.91 (m, 1H), 6.45 (q, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.22 (dd, 1H), 5.94 (dd, 1H), 5.22 5.32 (m, 2H), 5.03-5.10 (m, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.93-4.01 (m, 1H), 3.81 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.04-3.14 (m, 2H), 2.82-2.86 (m, 2H), 2.58 (s, 1H), 2.17-2.36 (m, 4H), 1.91 (t, 2H), 1.63-1.70 (m, 2H), 1.23 1.34 (m, 4H), 1.18 (s, 3H).
Paso c Método 2. Se preparó (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (5.3 g, 66 %) a partir del intermedio anterior (4.69 g, 10.6 mmol) y el intermedio 33 (4.80 g, 10.6 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 143, paso c.
Paso d. El compuesto del título (24 mg, 84 %) se preparó a partir del intermedio anterior (42 mg, 0.05 mmol) mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 29, paso b. El producto crudo se purificó dos veces mediante cromatografía de columna instantánea (4%de MeOH en DCM). LCMS (Método 8): 1.35 min, 612.4 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 87.30 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 5.97 (m, 1H), 5.29 (m, 2H), 4.22 (s, 3H), 4.11 3,61 (m, 4H), 3.24-2,98 (m, 3H), 2.74 (m, 1H), 2.56 (d, 1H), 2.46-2,08 (m, 3H), 2.04-1,18 (m, 8H), 1.17-0,87 (m, 4H). La reacción anterior se repitió con 4.5 g del intermedio anterior y produjo 1.25 g (35%).
Ejemplo 109: Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-Cloro-8-((5-(d¡fluorometM)-1-metN-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-(((R)-4-met¡l-2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)metM)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolm-2-carboml)-1-met¡lc¡clopentano-1-carboxílico
Paso a. Una solución de (4R)-4-metiltetrahidrofuran-2-ona (875 mg, 8.74 mmol, CAS: 65284-00-6) en bromuro de hidrógeno (33 % en ácido acético; 6.1 mL, 35 mmol) se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió MeOH (5 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se concentró in vacuo. El residuo se sometió a partición entre EtOAc y una solución acuosa saturada de NaHCO<3>. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (x2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, salmuera y se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y concentraronin vacuopara dar (R)-4-bromo-3-metilbutanoato de metilo (790 mg, 44%).<1>H RMN (300 MHz, CDCl<a>) 83.64-3,72 (m, 3H), 3.36-3,50 (m, 2H), 2.45-2,69 (m, 1H), 2.19-2,42 (m, 2H), 1.02-1,12 (m, 3H).
Paso b. Se preparó (S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (2.95 g, 97%) a partir del intermedio 12 (2.2 g, 4.97 mmol) y 4-(clorometil)-5-(difluorometil)-1-metil-triazol (1.07 g, 5.51 mmol, CAS: 2138555-23-2) utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 11 paso b y se utilizó sin purificación adicional. LCMS (Método 4): 1.08 min, 488.2 [M-CO<2>(Bu+H]<+>.
Paso c. A una solución del intermedio anterior (2.9 g, 4.74 mmol) en EtOH (98 mL) se añadió hidrato de hidrazina (1.61 mL, 33.15 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 18 h. La suspensión se filtró y el sólido se enjuagó con EtOAc helado. El filtrado se concentró in vacuo.El residuo se lavó con éter dietílico y se filtró. El filtrado se concentró in vacuo para dar (S)-1-(aminometil)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (2.2 g, 93%). LCMS (Método 4): 0.90 min, 458.2 [M+H]<+>.
Paso d. Una mezcla de (S)-1-(aminometil)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (paso c; 520 mg, 1.14 mmol), (R)-4-bromo-3-metilbutanoato de metilo (paso a; 300 mg, 1.48 mmol) y trietilamina (0.24 mL, 1.7 mmol) en MeCN (10.6 mL) e calentó a reflujo durante 16 h. Se añadieron porciones adicionales de (R)-4-bromo-3-metilbutanoato de metilo (100 mg, 0.5 mmol) y trietilamina (0.08 mL, 0.57 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en EtOAc. La solución se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró in vacuo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (66 % de EtOAc en hexanos) dio (S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(((R)-4-metil-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (252 mg, 41%). LCMS (Método 6a): 0.98 min; 537.75 [M-H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, OMSO-d<6>) 87.55 (t, 1H), 7.34-7.42 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.18-5.33 (m, 3H), 3.70-4.15 (m, 5H), 3.19-3.37 (m, 2H), 2.46-3.06 (m, 4H), 2.21-2.33 (m, 2H), 1.63-1.70 (m, 1H), 0.93-1.39 (m, 12H).
Paso e. Se preparó clorhidrato de (R)-1-(((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-1-il)metil-4-metilpirrolidin-2-ona (237 mg, considerado cuantitativo) a partir del intermedio anterior (252 mg, 0.47 mmol) mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, paso d. El producto crudo se trituró con éter dietílico y se utilizó sin purificación adicional. LCMS (Método 6a): 0.44 min; 439.87 [M+H]<+>.
Paso f. Se preparó (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(((R)-4-metil-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilciclopentano-1-carboxilato de 2.4- dimetoxibencilo (14 mg, 7 %) a partir del intermedio anterior (119 mg, 0.24 mmol) y el intermedio 32 (132 mg, 0.29 mmol, 70 % de pureza) utilizando un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 11, paso d. Se añadieron porciones adicionales del intermedio 32 (60 mg, 0.13 mmol, 70 % de pureza) y HATU (50 mg, 0.13 mmol; CAS: 148893-10-1) y la mezcla se agitó durante 4 h más a temperatura ambiente. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna en fase reversa (columna de 30 g C18, e20 - 100 % MeCN en solución tampón de NH<4>HCO<3>0.1 M a pH 10)) y luego se purificó aún más mediante cromatografía en columna instantánea (40 - 66 % de EtOAc en heptanos). LCMS (Método 9): 1.01 min, 744.4 [M+H]<+>.
Paso g. El compuesto del título (2.5 mg, 21 %) se preparó a partir del intermedio anterior (14 mg, 0.02 mmol) mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, paso e. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en fase reversa (10-45 % de MeCN en ácido fórmico al 0.1 % en agua) y posteriormente se trituró con éter dietílico. LCMS (Método 10a): 2.74 min, 594.3 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<a>) 811.42 (bs, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.69 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.97 (dd, 1H), 3.86 (dd, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.37-3,19 (m, 1H), 3.09-2,96 (m, 2H), 2.91-2,79 (m, 3H), 2.75-2,17 (m, 4H), 2.12-1,97 (m, 1H), 1.68-1,59 (m, 3H), 1.40 (m, 1H), 1.14 (s, 3H), 1.01-0,94 (d, 3H).
Ejemplo 110: Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-Cloro-8-((5-(difluorometM)-1-metiMH-1,2,3-triazol-4-N)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-M)metM)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumolm-2-carboml)-1-metMcidopentano-1-carboxílico
Paso a. Una mezcla de (S)-1-(aminometil)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 109 paso c; 320 mg, 0.7 mmol), trietilamina (0.15 mL, 1.05 mmol) y 2-(1-(bromometil)ciclopropil)acetato de metilo (376 mg, 0.91 mmol, CAS: 855473-50-6) en MeCN (6.5 mL) se calentó a reflujo durante 72 h. La mezcla se concentró in vacuo. La purificación por cromatografía en columna en fase reversa (columna de 30 g C18, 10 - 80 % MeCN en solución tampón de NH4HCO3 0,1 M a pH 10) dio (S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (223 mg, 58%). LCMS (Método 4): 0.97 min, 452.2 [M-CO<2>(Bu+H]<+>.
Paso b. Se preparó clorhidrato de (S)-5-((5-Cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-1-il)metil)-5-azaespiro[2.4]heptan-6-ona (198 mg, 99 %) a partir del intermedio anterior (223 mg, 0.4 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, paso d y se utilizó sin purificación adicional. LCMS (Método 4): 0.73 min, 452.2 [M+H]<+>.
Paso c. (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclopentano-1-carboxilato de 2.4- dimetoxibencilo (94 mg, 23 % de rendimiento) a partir del intermedio anterior (198 mg, 0.4 mmol) y el intermedio 32 (220 mg, 0.48 mmol, 70 % de pureza) mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, paso d. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (columna esférica Zip de 40 g, 0-80 % de EtOAc en heptanos). LCMS (Método 9): 1.02 min, 756.4 [M+H]<+>.
Paso d. El compuesto del título (16 mg, 21 %) se preparó a partir del intermedio anterior (94 mg, 0.12 mmol) mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 29, paso b. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna en fase reversa (30-60 % de MeCN en ácido fórmico al 0.1 % en agua). LCMS (Método 9a): 0.99 min, 606.3 [M+H]<+>.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d<6>) 811.42 (s, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.09-3,88 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.36 (d, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.98-2,77 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.58-2,43 (m, 1H), 2.42-2,23 (m, 1H), 2.23-1,96 (m, 3H), 1.64 (m, 3H), 1.40 (m, 1H), 1.14 (s, 3H), 0.63-0,37 (m, 4H).
Ejemplo 111: Ácidos (1S)-2-((S)-5-Cloro-8-((5-(difluorometM)-1-metiMH-1,2,3-triazol-4-N)metoxi)-1-(((R)-4-metil-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxílico
Paso a. Se preparó (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tnazol-4-¡l)metox¡)-1-(((R)-4-metil-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilcidohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (84 mg, 18%) a partir de (R)-1-(((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tnazol-4-¡l)metox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)met¡l)-4-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-ona (Ejemplo 109 paso e, 119 mg, 0.24 mmol) e Intermed¡o 29 (120.5 mg, 0.29 mmol, 80 % de pureza) ut¡l¡zando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to para el Ejemplo 11 paso d. Se agregaron porc¡ones ad¡c¡onales de Intermed¡o 29 (60 mg, 0.14 mmol, 80 % de pureza) y HATU (50 mg, 0.13 mmol; CAS: 148893-10-1) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 h más. El producto crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna en fase reversa (columna de 30 g C18, 20-75 % de MeCN en soluc¡ón tampón de NH<4>HCO<3>0.1 M a pH 10) luego se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente med¡ante cromatografía en columna ¡nstantánea (columna de esfera Z¡p de 10 g, 0 - 80 % de EtOAc en heptanos). LCMS (Método 9): 1.06-1.09 m¡n, 758.4 [M+H]<+>.
Paso b. El compuesto del título (4.9 mg, 18 %) se preparó a part¡r del ¡ntermed¡o anter¡or (82 mg, 0.04 mmol) med¡ante un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to en el Ejemplo 11, paso d. El producto crudo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (Método 5; 60 % de MeOH en 0.1 % de ác¡do fórm¡co en agua). Las fracc¡ones a¡sladas se concentraron ¡n vacuo y se somet¡eron a part¡c¡ón entre DCM (5 mL) y HCl (2 M ac, 5 mL) y la mezcla pasó a través de un separador de fases (repet¡do dos veces más) y la capa orgán¡ca se concentró ¡n vacuo. LCMS (Método 9a): 1.04 m¡n, 608.3 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 811.92 (s, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.94 (dd, 1H), 3.86 (dd, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.03-2,86 (m, 4H), 2.85-2,63 (m, 2H), 2.38-2,13 (m, 3H), 1.75-1,17 (m, 8H), 1.14-1.08 (m, 3H), 0.97 (d, 3H).
Paso b Método 2. El compuesto del título (641 mg, 48%) se preparó a part¡r del ¡ntermed¡o anter¡or (1.65 mg, 1.06 mmol) ut¡l¡zando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to para el Ejemplo 135, paso b. La mezcla de reacc¡ón se concentró ¡n vacuo, se tr¡turó con MeOH y el sobrenadante se concentró ¡n vacuo. A cont¡nuac¡ón, el producto crudo se somet¡ó a pur¡f¡cac¡ón en Isolera (B¡otage C18 SNAP 120 g, 5-30 % MeCN en agua, 0.1 % amoníaco). Las fracc¡ones que contenían el producto se comb¡naron, se secaron por congelac¡ón y se volv¡eron a pur¡f¡car en Isolera (S¡l¡cycle S¡l¡ca S¡l¡aPrep 120 g, 0-4 % MeOH en DCM) para obtener el compuesto del título (391 mg, 30 %). LCMS (Método 13): 2.48 m¡nutos, 608.1 [M+H]<+>.
Ejemplo 112: Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-Cloro-8-((5-(d¡fluorometM)-1-metN-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-(((R)-3-met¡l-2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)metM)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolm-2-carboml)-1-met¡lc¡clohexano-1-carboxílico
Paso a. A una soluc¡ón ag¡tada de (S)-1-(am¡nomet¡l)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tnazol-4-¡l)metox¡)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-carbox¡lato de terc-but¡lo (Ejemplo 109 paso c; 1.04 g, 2.27 mmol) y 4-bromo-2-met¡lbutanoato de met¡lo (0.71 g, 3.63 mmol, CAS: 58029-83-7) en MeCN (45 mL) se añad¡ó tr¡et¡lam¡na (0.6 mL, 4.32 mmol). La soluc¡ón se calentó a reflujo y se ag¡tó durante 18 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró ¡n vacuo y el res¡duo se d¡solv¡ó en EtOAc. La soluc¡ón se lavó con agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los orgán¡cos comb¡nados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron ¡n vacuo. La pur¡f¡cac¡ón por cromatografía en columna ¡nstantánea (66 % EtOAc en heptanos) segu¡da de pur¡f¡cac¡ón por cromatografía en columna ¡nstantánea qu¡ral (Ch¡ralpak IC, 15 % EtOH en heptanos y 0.1 % d¡et¡lam¡na) d¡o (S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1 H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-(((S)-3-met¡l-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-carbox¡lato de terc-but¡lo (200 mg, 16%) y (S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-(((R)-3-met¡l-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-carbox¡lato de terc-but¡lo (218 mg, 18%). (S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-(((S)-3-met¡l-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-carbox¡lato de terc-but¡lo: 1H RMN (400 MHz, CDCh) 87.25-7,15 (m, 1H), 7.02-6,89 (m, 2H), 5.49-5,22 (m, 3H), 4.19-4,08 (m, 4H), 3.91 (dd, 1H), 3.63-3,35 (m, 3H), 3.21-2,68 (m, 4H), 2.40 (q, 1H), 2.18-2,10 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.18 1.14 (m, 3H).
(S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-(((R)-3-met¡l-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-3.4- d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-carbox¡lato de terc-but¡lo: 1H RMN (400 MHz, CDCla) 87.25-7,15 (m, 1H), 7.02 6,89 (m, 2H), 5.49-5,22 (m, 3H), 4.19-3,91 (m, 5H), 3.70-3,45 (m, 3H), 3.14-3,01 (m, 2H), 2.86-2,71 (m, 2H), 2.36-2,16 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.20-1,14 (m, 3H).
Paso b. Se preparó clorh¡drato de (R)-1-(((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tnazol-4-¡l)metox¡)-1.2.3.4- tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)met¡l)-3-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-ona (188 mg, 92 %) a part¡r del ¡ntermed¡o anter¡or (S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-(((R)-3-met¡l-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-carbox¡lato de terc-but¡lo (218 mg, 0.4 mmol) ut¡l¡zando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descrito para el Ejemplo 1, paso d y se utilizó sin purificación adicional. LCMS (Método 6): 0.63 min, 439.8 [M+H]+.
Se preparó (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(((R)-3-metil-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (91 mg, 23 %) a partir del intermedio anterior (94 mg, 0.2 mmol) y el intermedio 29 (122 mg, 0.25 mmol) mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, paso d. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (MeOH al 2-4 % en DCM). LCMS (Método 6b): 2.86 min, 757.7 [M-H]-.
Paso d. El compuesto del título (15.4 mg, 56 %) se preparó a partir del intermedio anterior (91 mg, 0.04 mmol) mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 29, paso b. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (MeOH al 2 % en DCM). LCMS (Método 10): 2.50 min, 608.5 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 87.30 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.94 (t, 1H), 5.94 (m, 1H), 5.31 (d, 1H), 5.26 (d, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.10-3,92 (m, 2H), 3.90-3,80 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.11-2,98 (m, 2H), 2.81-2,69 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.28-2,10 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.68-1,19 (m, 5H), 1.13-1,08 (m, 6H), 1.01 (m, 1H).
Ejemplo 117: Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(difluorometM)-1-metiMH-1,2,3-triazol-4-N)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1 -M)metM)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumoMn-2-carboml)-1-etMcidohexano-1-carboxíMco
Paso a. A una solución agitada del Intermedio 28 (400 mg, 1.24 mmol) en THF (10 mL) a -30 °C en atmósfera de argón, se añadió LDA (2 M en THF, heptano, etilbenceno) (1.61 mL, 3.23 mmol) durante 5 min. La solución resultante se agitó durante 0.5 h y se dejó calentar a -20 °C. A esta solución se añadió yodoetano (0.3 mL, 3.72 mmol) y se agitó durante 2 h, manteniendo la temperatura interna a 10 °C. La solución se agitó durante 1 h más y se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla se sometió a partición entre EtOAc y agua y se extrajo además con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron in vacuo para dar el ácido (1R,2S)-2-(((2,4-dimetoxibencil)oxi)carbonil)-2-etilciclohexano-1-carboxílico (300 mg, 69%, ~70% de pureza), utilizado sin purificación adicional. LCMS (Método 15): 1.65 min, m/z 373.1 [M+Na]+.
Pasos b-c. El compuesto del título (25 mg, 13 %) se preparó a partir del intermedio anterior (148 mg, 0.42 mmol) utilizando procedimientos similares a los descritos para los pasos a, b del Ejemplo 91. LCMS (Método 3): 4.52 minutos, 606.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811.93 (bs, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.78 (dd, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.95 (dd, 1H), 3.85 (dd, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.41-3,26 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.92-2,77 (m, 2H), 2.76-2,62 (m, 1H), 2.33-2,10 (m, 2H), 2.04-1,93 (m, 1H), 1.92-1,60 (m, 4H), 1.55-1,35 (m, 5H), 1.33-1,05 (m, 2H), 0.72 (t, 3H).
Ejemplo 123: Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(difluorometM)-1-metiMH-1,2,3-triazol-4-N)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxílico
Paso a. Se preparó (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (501 mg, 20%) a partir de clorhidrato de (S)-5-((5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)metil)-5-azaespiro[2.4]heptan-6-ona (1.92 g, 3.26 mmol; Ejemplo 110, paso b) e intermedio 29 (1.65 g, 5.00 mmol) mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 11, paso d. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea Biotage Isolera (columna de 45 g, 0-4 % de MeOH en DCM), seguida de una purificación adicional (columna de 60 g, 20-80 % de ácido fórmico al 0.1 % en MeCN). LCMS (Método 9a): 2.85 min, 770.3 [M+H]+. Esta purificación también produjo directamente el Ejemplo 123 (155 mg, 7%).
Paso a Método 2. Una mezcla de clorhidrato de (S)-5-((5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)metil)-5-azaespiro[2.4]heptan-6-ona (12.4 g, 25.4 mmol; Ejemplo 110 paso b), el intermedio 33 (17.3 g, 38.1 mmol) y DIPEA (8.85 mL, 50.8 mmol) en DMF (30 mL) Se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 6 días. La mezcla se diluyó con agua (120 mL) y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 330 g Puriflash HC, 0 - 5 % MeOH en DCM) seguido de otra purificación en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 330 g Puriflash h C, 0 - 5 % MeOH en DCM) para dar (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (14.7 g, 75%). LCMS (Método 15): 1.71 min, 770.5 [M+H]+.
Paso b. Una solución del intermedio anterior (500 mg, 0.65 mmol) en cloruro de hidrógeno en dioxano (4 M; 25 mL, 100 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título (160 mg, 39%). LCMS (Método 10): 2.52 min, 620.3 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 811.84 (s, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.77 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.04-3,86 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.38-3,24 (m, 1H), 3.06-2,90 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 2.77-2,65 (m, 1H), 2.61 (d, 1H), 2.37 2,15 (m, 2H), 2.10 (d, 1H), 1.75-1,16 (m, 7H), 1.10 (s, 3H), 0.67-0,32 (m, 4H).
Paso b Método 2. A una solución agitada del intermedio anterior (14.7 g, 19.1 mmol) en DCM (92 mL) se añadió trietilsilano (3.05 mL, 19.1 mmol) seguido de la adición gota a gota de TFA(1.76 mL, 22.9 mmol). La solución resultante se agitó durante 1.5 h. El precipitado se eliminó por filtración y el filtrado se concentró in vacuo hasta ~5 mL. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (Columna de sílica de 220 g Puriflash HC, 0 - 3 % MeOH en DCM). Luego, el producto se disolvió en 10 mL de EtOH tibio y se dejó enfriar a temperatura ambiente. El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con EtOH frío. Luego, el material se suspendió en MeCN (30 mL) y se recogió por filtración para proporcionar el compuesto del título (9.45 g, 15.0 mmol, 78 %). LCMS (Método 3): 4.57 min, 620.4 [M+H]+.
Ejemplo 123A: Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(difluorometM)-1-metiMH-1,2,3-triazol-4-N)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-M)metM)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumoMn-2-carboml)-1-metMcidohexano-1 -carboxílico; sal de potasio.
El ejemplo 123 (1.2 g, 1.94 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (100 mL) y se añadió hidróxido de potasio (3.84 mL, 1.94 mmol) para obtener una solución transparente. Se añadió agua (100 mL) a la solución y la solución resultante se filtró a través de una frita gruesa. La solución se secó por congelación durante la noche, se suspendió en agua y se secó por congelación durante la noche nuevamente para eliminar el dioxano residual, proporcionando el compuesto del título (1.2 g, 94%). LCMS (Método 3): 4.56 min, 620.4 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, OMSO-d<6>) 87.59 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 5.75 (dd, 1H), 5.25 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.00-3,81 (m, 2H), 3.53-3,23 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.96-2,86 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.56-2,45 (m, 1H), 2.36-2,20 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.63-1,06 (m, 7H), 0.93 (s, 3H), 0.61-0,45 (m, 3H), 0.41 (m, 1H).
Ejemplo 135: Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((4-(difluorometM)pirimidm-5-N)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxílico
Paso a. Se preparó (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((4-(difluorometil)-pirimidin-5-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de 2.4- dimetoxibencilo (17 mg, 6%) a partir de 5-(dorometil)-4-(difluorometil)pirimidina (31 mg, 0.17 mmol) y el intermedio 37 (71 mg, 0.11 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 11, paso b, utilizado sin purificación adicional. LCMS (Método 9c): 1.54 min, 767.4 [M+H]+.
Paso b. Una solución de (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((4-(difluorometil)pirimidin-5-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de 2.4- dimetoxibencilo (17.4 mg, 0.020 mmol) en HCl en dioxano (4 M; 0.46 mL, 1.83 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el crudo se purificó por MDAP (Método 10-35% de acetonitrilo en hidróxido de amonio al 0.1%) y las fracciones seleccionadas se secaron por congelación para dar el compuesto del título (1.4 mg, 10%). LCMS (Método 9b): 1.51 min, 617.2 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 89.27 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.66 (t, 1H), 6.10 (dd, 1H), 5.43 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 4.20 (dd, 1H), 4.11-3,84 (m, 2H), 3.49 (d, 1H), 3.19-3,05 (m, 2H), 3.01 (d, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.48-2,36 (m, 2H), 2.12 (d, 1H), 1.90-1,76 (m, 2H), 1.71-1,22 (m, 4H), 1.15 (s, 3H), 1.04 (m, 1H), 0.73-0,47 (m, 4H).
Ejemplo 140: Ácido (2R,3S)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metiMH-1,2,3-tnazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumolm-2-carboml)tetrahidro-2H-piran-3-carboxílico
A una solución agitada de clorhidrato de (S)-5-((5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)metil)-5-azaespiro[2.4]heptan-6-ona (389 mg, 0.80 mmol; Ejemplo 110 paso b) y DIPEA (0.69 mL, 3.98 mmol) en MeCN (8.943 mL) se añadió tetrahidro-2H-furo[3,4-b]piran-5,7-diona (Ejemplo 140 Intermedio; 249 mg, 0.80 mmol) en DCM. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentró in vacuo y se purificó utilizando el Isolera (Biotage C18 SNAP 30 g, 5 - 30 % MeCN en agua, 0.1 % amoníaco), seguido de HPLC preparativa (Método 6) para dar el compuesto del título (23 mg, 5 %). LCMS (Método 13): 2.19 min, 608.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla; rotámeros observados, ambos informados) 87.40 - 6.82 (m, 3H), 5.83 (dd, 0.7H), 5.74 (dd, 0.3H), 5.37 - 5.16 (m, 2H), 4.78 (m, 0.3H), 4.72 -4.61 (m, 1H), 4.33 (dd, 0.7H), 4.18 (s, 0.9H), 4.14 (s, 2.1H), 4.08 (dd, 0.7H), 3.84 - 3.09 (m, 5.3H), 3.06 (d, 0.3H), 3.01 (d, 0.7H), 2.97 - 2.83 (m, 1H), 2.82 - 2.65 (m, 2H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 2.32 - 2.10 (m, 2H), 2.01 -1.40 (m, 3H), 0.68 - 0.42 (m, 4H).
Ejemplo 141: Ácido (R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metiMH-1,2,3-tnazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
Paso a. A una solución de trifenilfosfina (749 mg, 2.85 mmol) en tolueno (4 mL) se añadió (E)-4-bromobut-2-enoato de terc-butilo (631 mg, 2.85 mmol, CAS: 86606-04-4) gota a gota y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 66 h. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con tolueno y se secó in vacuo a 50 °C durante 5 h para dar bromuro de (E)-(4-(terc-butoxi)-4-oxobut-2-en-1-il)trifenilfosfonio (874 mg, 63%). 1H RMN (300 MHz, CDCh) 87.92 - 7.77 (m, 9H), 7.74 - 7.65 (m, 6H), 6.70 - 6.44 (m, 2H), 5.30 - 5.21 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
Paso b. A una solución agitada de 3,3-dietoxiprop-1-eno (0.28 mL, 1.81 mmol, CAS: 3054-95-3) en agua (0.40 mL) se añadió ácido (+)-canfor-10-sulfónico (14 mg, 0.06 mmol, CAS: 3144-16-9) y la mezcla resultante se agitó durante 0.5 h para producir acroleína. A una solución del intermedio anterior (873 mg, 1.81 mmol) en DCM (14 mL) se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (11 mL, 1.81 mmol), seguida de la solución anterior que contenía acroleína y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 48 h. Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con DCM. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 40 g, 100 % DCM) para proporcionar ciclohexa-1,3-dieno-1-carboxilato de terc-butilo (191 mg, 59%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 86.91 (dd, 1H), 6.13 -6.01 (m, 2H), 2.44 -2.37 (m, 2H), 2.28 -2.21 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
Paso c. Un vial sellado que contiene prop-2-enoato de terc-butilo (0.35 mL, 2.39 mmol, CAS: 2495-35-4) y el intermedio anterior (220 mg, 1.59 mmol) se calentó en atmósfera de argón a 140 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM y se purificó mediante cromatografía de columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (25 g de sílica, 0 -10 % de EtOAc en ciclohexano) para proporcionar 1-(terc-butil)-biciclo[2.2.2]oct-5-eno-1,2-dicarboxilato de 2-bencilo (146 mg, 53 %). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 87.35 - 7.29 (m, 5H), 6.63 - 6.47 (m, 1H), 6.29 - 6.14 (m, 1H), 5.14 - 4.99 (m, 2H), 3.14 -3.00 (m, 1H), 2.78 -2.61 (m, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.90 - 1.23 (m, 14H).
Paso d. Una solución del intermedio anterior (146 mg, 0.43 mmol) y Pd/C (10 %; 12 mg, 0.11 mmol) en EtOAc (4 mL) se agitó bajo hidrógeno a presión atmosférica a temperatura ambiente durante 18 h. El catalizador se eliminó por filtración a través de Celite® y el filtrado se concentróin vacuopara proporcionar el compuesto del título (101 mg, 93%) como una mezcla de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)biciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico y ácido 4-(terc-butoxicarbonil)-biciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 82.99 (m, 0.6H), 2.71 -2.65 (m, 0.4H), 2.16 - 1.49 (m, 11H), 1.42 (s, 3.6H), 1.41 (s, 5.4H).
Paso e. A una solución agitada del intermedio anterior (101 mg, 0.40 mmol) y HATU (166 mg, 0.44 mmol; CAS: 148893-10-1) en DMF (1 mL), se añadió DIPEA (0.08 mL, 0.48 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 25 g, 0 - 100 % EtOAc en ciclohexano) dio 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il) 1-(terc-butil)biciclo[2.2.2]octano-1,2-dicarboxilato (69 mg, 47%). LCMS (Método 16): 1.54 min, 373.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88.71 (dd, 1H), 8.40 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 3.49 (ddd, 1H), 2.33 -2.20 (m, 2H), 2.11 -2.05 (m, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 4H), 1.73 -1.61 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
Paso f. A una solución agitada de clorhidrato de (S)-1-((5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)metil)pirrolidin-2-ona (Ejemplo 86, paso b; 94 mg, 0.20 mmol) y el intermedio anterior (69 mg, 0.19 mmol) en DMF (1.3 mL), se le añadió DIPEA (0.04 mL, 0.22 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 12 g, 0 -100 % EtOAc en ciclohexano) dio terc-butilo 2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato como una mezcla de diastereoisómeros (101 mg, 82%). LCMS (Método 16): 1.50 min, 684.5 [M+Na]+ and 1.56 min, 684.5 [M+Na]+.
Paso g. A una solución agitada del intermedio anterior (101 mg, 0.15 mmol) en DCM (1 mL) se le añadió TFA (0.01 mL, 0.15 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió otra alícuota de TFA (0.01 mL, 0.15 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min más. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y purificación mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 12 g, 0 - 5 % de MeOH en DCM) seguida de HPLC preparativa en fase revesar (X-Select CSH 5 um C18 19 x 250 mm, 10 - 98 % de MeCN en ácido fórmico acuoso al 0.1 %) dio el compuesto del título (13 mg, 14 %). LCMS (Método 3): 4.16 min, 606.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 87.59 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.75 (dd, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 4.03 (dd, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.46-3.26 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.89-2.77 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.58-2.36 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.05-1.43 (m, 11H), 1.37 (m, 1H), 1.21 (m, 1H).
Ejemplo 142: Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(difluorometM)-1-metiMH-1,2,3-tnazol-4-N(metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-M)metM)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumolm-2-carboml)-1-metMcidohexano-1-carboxílico-4,4-d2
Paso a. A una solución agitada de clorhidrato de (S)-5-((5-Cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)metil)-5-azaespiro[2.4]heptan-6-ona (165 mg, 0.340 mmol; Ejemplo 110 paso b) y 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il) 1-metil (1 S,2R)-1 -metilciclohexano-1 ,2-dicarboxilato-4,4-d<2>(130 mg, 0.41 mmol) en DMF (1.4 mL) se añadió DIPEA (0.12 mL, 0.680 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 2 días. La mezcla de reacción se diluyó con solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 40 g Puriflash HC, 0 - 100 % EtOAc en ciclohexano) para proporcionar (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1 -metilciclohexano-1 -carboxilato-4,4-d<2>de metilo (112 mg, 52%). LCMS (Método 2): 1.45 min, 636.3 [M+H]<+>.
Paso b. A una solución del intermedio anterior (105 mg, 0.17 mmol) en MeOH (2.4 mL) se le añadió una solución de hidróxido de sodio (3 M; 0.55 mL, 1.65 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 100 °C bajo irradiación de microondas durante 15 h. La solución se enfrió y se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con agua, se acidificó a pH 4 utilizando solución de ácido cítrico al 5% y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea en fase reversa en InterChim 4125 (80 g C18 InterChim HP, 5 - 70 % MeCN en agua tampón de HCOOH al 0.1 %) para proporcionar el compuesto del título (50 mg, 47 %). LCMS (Método 3): 4.56 min, 622.5 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, CDCl<a>) 815.23 (bs, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 5.95 (dd, 1H), 5.36-5.20 (m, 2H), 4.17 (m, 3H), 4.11 (dd, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.44 (d, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.11-3.01 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.46-2.35 (m, 2H), 2.12 (d, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.70-1.40 (m, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.02 (m, 1H), 0.74-0.45 (m, 4H).
Ejemplo 143: Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1,5-dimetiMH-1,2,3-tnazol-4-N)metoxi)-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azaespiror2.41heptan-5-M)metM)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumoMn-2-carboml)-1-metMcidohexano-1-carboxílico
Paso a. Se agitó una mezcla de intermedio 50 (142 mg, 0.33 mmol), 4-(clorometil)-1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol (63 mg, 0.430 mmol) y carbonato de cesio (327 mg, 1 mmol) en DMF (1 mL) bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió una cantidad adicional de 4-(clorometil)-1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol (32 mg, 0.22 mmol) y carbonato de cesio (163 mg, 0.5 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 h más. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron in vacuo. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (columna de sílica de 12 g Puriflash HC, 0 - 100 % EtOAc en ciclohexano) dio (S)-5-cloro-8-((1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 84%). LCMS (Método 2): 1.64 min, 534.2 [M+H]<+>.
Paso b. Se añadió ácido clorhídrico (4 M en dioxano; 1.4 mL, 5.62 mmol) al intermedio anterior (150 mg, 0.28 mmol) y la mezcla de reacción resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 0.5 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se sometió a azeotropía con tolueno para dar clorhidrato de (S)-5-((5-cloro-8-((1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)metil)-5-azaespiro[2.4]heptan-6-ona (146 mg, se supone cuantitativo). LCMS (Método 2): 0.97 min, 434.1 [M+H]<+>.
Paso c. A una solución agitada del intermedio anterior (132 mg, 0.280 mmol) y el intermedio 33 (113 mg, 0.250 mmol) en DMF (1 mL) se añadió DIPEA (0.1 mL, 0.560 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 4 días. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron in vacuo.El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 12 g Puriflash HC, 0 a 100 % EtOAc en ciclohexano) para proporcionar (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azaespiro-[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (119 mg, 56%). LCMS (Método 2): 1.77 min, 752.4 [M+H]<+>.
Paso d. A una solución agitada del intermedio anterior (119 mg, 0.16 mmol) en DCM (1.5 mL) se le añadió trietilsilano (0.03 mL, 0.160 mmol), seguido de TFA(0.01 mL, 0.160 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (columna de sílica de 12 g Puriflash HC, 15 pm, 0 - 5 % de MeOH en DCM). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron in vacuo. El residuo se recogió en MeCN/agua (1:1) y se secó por congelación para proporcionar el compuesto del título (72 mg, 73%). LCMS (Método 3a): 3.01 min, 602.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 811.88 (bs, 1H), 7.52 (d, 1H), 5.46 (dd, 1H), 5.27 (d, 1H), 5.08 (dd, 1H), 4.00-3.82 (m, 5H), 3.53 (m, 1H), 3.06 (d, 1H), 2.97 (t, 1H), 2.92 (dd, 1H), 2.83-2.71 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.38-2.16 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (d, 1H), 1.71-1.49 (m, 3H), 1.48-1.14 (m, 4H), 1.11 (s, 3H), 0.65-0.40 (m, 4H).
Ejemplo 144: Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]1heptan-5-il)metil)-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-m etilciclohexano -1 -carboxílico
Paso a. Una mezcla de intermedio 50 (142 mg, 0.33 mmol), 3-(clorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (75 mg, 0.430 mmol) y carbonato de cesio (327 mg, 1 mmol) en DMF (1 mL) se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió una cantidad adicional de 3-(clorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (38 mg, 0.22 mmol) y carbonato de cesio (163 mg, 0.5 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 h más. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron in vacuo. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (columna de sílica de 12 g Puriflash HC, 0 -100 % EtOAc en ciclohexano) dio (S)-5-cloro-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metoxi)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (139 mg, 74%). LCMS (Método 2 ): 1.71 min, 560.3 [M+H]<+>.
Paso b. Se añadió ácido clorhídrico (4 M en dioxano; 1.2 mL, 4.96 mmol) al intermedio anterior (139 mg, 0.25 mmol) y la mezcla de reacción resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 0.5 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se sometió a azeotropía con tolueno para dar (S)-5-((5-cloro-7-fluoro-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)metil)-5-azaespiro[2.4]heptan-6-ona (136 mg, se supone cuantitativo). LCMS (Método 2): 1.02 min, 460.2 [M+H]<+>.
Paso c. A una solución agitada del intermedio anterior (123 mg, 0.250 mmol) y el intermedio 33 (169 mg, 0.37 mmol) en DMF (1 mL) se añadió DIPEA (0.09 mL, 0.50 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 4 días. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 12 g Puriflash HC, 0 a 100 % EtOAc en ciclohexano) para proporcionar (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (103 mg, 53%). LCMS (Método 2): 1.81 min, 778.4 [M+H]<+>.
Paso d. A una solución agitada del intermedio anterior (103 mg, 0.13 mmol) en DCM (1.2 mL) se le añadió trietilsilano (0.02 mL, 0.13 mmol), seguido de TFA (0.01 mL, 0.13 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (columna de sílica de 12 g Puriflash HC, 15 pm, 0 - 5 % de MeOH en DCM). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron in vacuo. El residuo se recogió en MeCN/agua (1:1) y se secó por congelación para proporcionar el compuesto del título (56 mg, 73%). LCMS (Método 3a): 3.25 min, 628.5 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 811.88 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 5.58 (dd, 1H), 5.26 (dd, 1H), 5.09 (dd, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.00-3,84 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.13 (d, 1H), 3.06-2,56 (m, 7H), 2.35-2,16 (m, 2H), 2.08 (d, 1H), 2.03-1,92 (m, 2H), 1.88-1,72 (m, 2H), 1.70-1,48 (m, 3H), 1.47-1,19 (m, 4H), 1.10 (s, (3H), 0.65-0,42 (m, 4H).
Ejemplo 146: Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-c][1,2,3]triazol-3-il)metoxi)-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumolm-2-carboml)-1-m etilciclohexano -1 -carboxílico
Paso a. Una mezcla de intermedio 50 (133 mg, 0.31 mmol), 3-(dorometil)-5,6-dih¡dro-4H-p¡rrolo[1,2-c]triazol (64 mg, 0.41 mmol) y carbonato de cesio (306 mg, 0.94 mmol) en DMF (i mL) se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 3.5 h. Se añadió una cantidad adicional de 3-(doromet¡l)-5,6-d¡h¡dro-4H-pirrolo[1,2-c]triazol (47 mg, 0.30 mmol) y carbonato de cesio (153 mg, 0.47 mmol) y la mezcla se agitó durante 66 h más. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron in vacuo. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (columna de sílica de 12 g Puriflash HC, 0 -100 % EtOAc en ciclohexano) dio (S ^ -c lo ro ^ -^ ^ -d ih id ro ^H -p irro lo ^ ^ -c][1,2,3]t^azol-3-¡l)metox¡)-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azaesp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (128 mg, 75%). LCMS (Método 2): 1.65 min, 546.2 [M+H]<+>.
Paso b. Se añadió ácido clorhídrico (4 M en dioxano; 1.2 mL, 4.69 mmol) al intermedio anterior (128 mg, 0.23 mmol) y la mezcla de reacción resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 0.5 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se sometió a azeotropía con tolueno para dar clorhidrato de (S)-5-((5-cloro-8-((5,6-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[1,2-c][1,2,3]t^azol-3-¡l)metox¡)-7-fluoro-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)met¡l)-5-azaespiro[2.4]heptan-6-ona (128 mg, asumido cuantitativo). LCMS (Método 2): 0.97 min, 446.2 [M+H]<+>.
Paso c. A una solución agitada del intermedio anterior (113 mg, 0.23 mmol) y el intermedio 33 (160 mg, 0.35 mmol) en DMF (1 mL) se añadió DIPEA (0.08 mL, 0.47 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 4 días. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 12 g Puriflash HC, 0 a 100 % EtOAc en ciclohexano) para proporcionar (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5,6-dihidro-4H-p¡rrolo[1,2-c][1,2,3]tr¡azol-3-¡l)metox¡)-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azaesp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-2-carbon¡l)-1-met¡lddohexano-1-carbox¡lato de 2,4-dimetoxibencilo (109 mg, 61%). LCMS (Método 2): 1.81 min, 764.4 [M+H]<+>.
Paso d. A una solución agitada del intermedio anterior (109 mg, 0.14 mmol) en DCM (1.2 mL) se le añadió trietilsilano (0.02 mL, 0.14 mmol), seguido de TFA (0.01 mL, 0.14 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (columna de sílica de 12 g Puriflash HC, 15 pm, 0 - 5 % de MeOH en DCM). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron in vacuo. El residuo se recogió en MeCN/agua (1:1) y se secó por congelación para proporcionar el compuesto del título (65 mg, 71%). LCMS (Método 3): 4.45 min, 614.3 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 811.87 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 5.52 (dd, 1H), 5.27 (m, 1H), 5.10 (dd, 1H), 4.36-4,20 (m, 2H), 4.00-3,85 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.14 (d, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.90-2,55 (m, 7H), 2.35-2,15 (m, 2H), 2.08 (d, 1H), 1.71-1,49 (m, 3H), 1.48-1,18 (m, 4H), 1.10 (s, 3H), 0.64-0,42 (m, 4H).
Ejemplo 147: Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(difluorometM)-1-metiMH-1,2,3-triazol-4-N)metoxi)-7-fluoro-1-((2-oxopirroMdm-1-M)metM)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumolm-2-carboml)-1-metMcidohexano-1-carboxílico
Paso a. Una solución del intermedio 49 (240 mg, 0.73 mmol), 4-bromobutanoato de metilo (0.11 mL, 0.80 mmol; CAS: 4897-84-1) y trietilamina (0.15 mL, 1.09 mmol) en tolueno (3.4 mL) se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con salmuera y se extrajo con DCM. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 25 g Puriflash HC, eluyendo de 0 a 100 % de acetato de etilo en ciclohexano) para proporcionar (S)-5-doro-7-fluoro-8-h¡drox¡-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-carbox¡lato de terc-butilo (162 mg, 56%). LCMS (Método 2): 1.59 min, 421.1 [M+Na]+.
Paso b. Se agitó una mezcla del intermedio anterior (162 mg, 0.41 mmol), 4-(clorometil)-5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol (96 mg, 0.53 mmol) y carbonato de cesio (397 mg, 1.22 mmol) en DMF (1.2 mL) bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 25 g Puriflash HC, 0 -100 % EtOAc en ciclohexano) dio (S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-7-fluoro-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-carboxilato de terc-butilo (130 mg, 59%). LC<m>S (Método 2): 1.68 min, 566.2 [M+Na]+.
Paso c. Se añadió ácido clorhídrico (4 M en dioxano; 1.19 mL, 4.78 mmol) al intermedio anterior (130 mg, 0.24 mmol) y la mezcla de reacción resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se sometió a azeotropía con tolueno para dar clorhidrato de (S)-1-((5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)metil)pirrolidin-2-ona (128 mg, se supone cuantitativo). LCMS (Método 2): 1.00 min, 444.1 [M+H]+.
Paso d. A una solución agitada del intermedio anterior (115 mg, 0.24 mmol) y el intermedio 33 (163 mg, 0.36 mmol) en DMF (1 mL) se añadió DIPEA (0.08 mL, 0.48 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 5 días. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 12 g Puriflash HC, 0 - 100 % EtOAc en ciclohexano) para proporcionar (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-7-fluoro-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (90 mg, 49%). LCMS (Método 2): 1.82 min, 762.3 [M+H]+.
Paso e. A una solución agitada del intermedio anterior (90 mg, 0.12 mmol) en DCM (1.1 mL) se añadió trietilsilano (0.02 mL, 0.12 mmol), seguido de TFA (0.01 mL, 0.12 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 12 g Puriflash HC, 15 pm, 0 - 5 % de MeOH en DCM). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron in vacuo. El residuo se recogió en MeCN/agua (1:1) y se secó por congelación para proporcionar el compuesto del título (53 mg, 71%). LCMS (Método 3): 4.51 min, 612.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811.90 (bs, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 5.47 (dd, 1H), 5.41 (d, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.97-3.78 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.42-3.20 (m, 1H), 3.06-2.86 (m, 3H), 2.78 (dd, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.25-2.09 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.92-1.68 (m, 2H), 1.67-1.49 (m, 3H), 1.48-1.29 (m, 3H), 1.28-1.13 (m, 1H), 1.08 (s, 3H).
Ejemplo 151: 1-(((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluorometM)-1-met¡MH-1,2,3-tr¡azol-4-N)metox¡)-2-((1R,2S)-2-met¡l-2-(2H-tetrazol-5-¡l)c¡clohexano-1-carboml)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolm-1-¡l)metM)p¡rrol¡dm-2-ona
Paso a. Se preparó (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxamida (60 mg, 0.10 mmol) a partir del Ejemplo 91 (160 mg, 0.27 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 81, paso a. LCMS (Método 10b): 0.74 min, 593.2 [M+H]+.
Paso b. Se preparó (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carbonitrilo (65 mg, se asumió cuantitativo) a partir del intermedio anterior (60 mg, 0.10 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 81, paso b. LCMS (Método 9): 0.92 min, 575.2 [M+H]+.
Paso c. El compuesto del título (2.2 mg, 0.004 mmol, rendimiento del 3.507 %) se preparó a partir del intermedio anterior (58 mg, 0.10 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 81, paso c. 1H RMN (400 MHz, metanol-da) 8: 7.05-7,36 (m, 3H), 5.74 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 4.09-4,25 (m, 4H), 3.90-4,00 (dd, 1H), 3.66-3,77 (m, 1H), 3.48 (td, J = 8,9, 5.0 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 14,0, 2.5 Hz, 1H), 2.99 (q, J = 8.1 Hz, 3H), 2.46-2,54 (m, 1H), 2.16-2,33 (m, 2H), 1.72-1,95 (m, 6H), 1.57-1,65 (m, 3H), 1.39 (s, 3H). LCMS (Método 14): 1.24 min, 618.1 [M+H]+.
Ejemplo 152: Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometM)-1-metiMH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((4,4-dimetil-2-oxopirrolidm-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumolm-2-carboml)-1-metilciclohexano-1-carboxílico
A una solución agitada del Ejemplo 123 (100 mg, 0.160 mmol) en ácido acético (10 mL) se le añadió acetato de sodio (40 mg, 0.48 mmol) y óxido de platino (IV) (13 mg, 0.05 mmol) y la mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente y presión atmosférica durante 2 h. Se añadió una porción adicional de óxido de platino (IV) (13 mg, 0.05 mmol, CAS: 1314-15-4) y después de 2 h más de agitación se añadió otra porción de óxido de platino (IV) (13 mg, 0.05 mmol) y la reacción se agitó durante 1 h más. Tras reposar 18 h, se añadió más óxido de platino (IV) (13 mg, 0.05 mmol) y la reacción se agitó bajo hidrógeno durante 3 h, después de lo cual se añadió más óxido de platino (IV) (25 mg, 0.10 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La mezcla se filtró a través de Celite®, se lavó con EtOAc (50 mL). Los orgánicos combinados se lavaron con agua (50 mL) y la capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (50 mL). Los orgánicos combinados se lavaron con Na2CO3 saturado y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron in vacuo. La purificación en el Biotage Isolera (30 g C18 SNAP, 5 - 95 % de MeCN en ácido fórmico acuoso al 0.1 %) seguida de MDAP (método 5, 20 % de MeCN en hidróxido de amonio al 0.1 %) dio el compuesto del título (4 mg, 4 %). LCMS (Método 12): 1.34 min, 622.2 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 87.30 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 5.91 (dd, 1H), 5.36-5,22 (m, 2H), 4.19 (s, 3H), 4.13-3,80 (m, 3H), 3.43 (d, 1H), 3.13-2,98 (m, 2H), 2.83-2,65 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.17-1,98 (m, 2H), 1.91-1,76 (m, 2H), 1.69-1,20 (m, 4H), 1.12 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.01 (m, 1H).
Ejemplo 156: Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1,5-dimetiMH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxílico
Paso a. A una solución agitada del Intermedio 35 (500 mg, 1.23 mmol) y 4-(clorometil)-1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol (268 mg, 1.47 mmol) en DMF (8 mL) se añadió carbonato de cesio (1.44 g, 4.42 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 5 h, seguida de 16 h de agitación. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se sometió a partición entre agua y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y los orgánicos combinados se lavaron con agua (x3), salmuera y se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea de sílica (4 % de MeOH en DCM) para dar (S)-5-cloro-8-((1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (640 mg, 79%). LCMS (Método 9): 0.94 min, 516.2 [M+H]+. La reacción anterior se repitió con 5.0 g del intermedio 35 y produjo 5.4 g (85 %) de (S)-5-cloro-8-((1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1 H)-carboxilato de terc-butilo.
Paso b. Se preparó clorhidrato de (S)-5-((5-cloro-8-((1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)metil)-5-azaespiro[2.4]heptan-6-ona (560 mg, 86 %) a partir del intermedio anterior (640 mg, 1.2 mmol) utilizando el método descrito para el Ejemplo 1, paso d y se utilizó sin purificación adicional. LCMS (Método 9): 0.68 min, 416.2 [M+H]+. Esta reacción se repitió con el intermedio anterior (5.4 g, 10.5 mmol) y produjo 4.8 g (cuantitativo) de clorhidrato de (S)-5-((5-cloro-8-((1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)metil)-5-azaespiro[2.4]heptan-6-ona.
Paso c. A una solución agitada del intermedio anterior (560 mg, 1.24 mmol), intermedio 29 (541 mg, 1.61 mmol) y DIPEA (1.29 mL, 7.43 mmol) en DMF (1.8 mL) se añadió HATU (706 mg, 1.86 mmol; CAS: 148893-10-1) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. La mezcla se sometió a partición entre agua y EtOAc y la fase acuosa se extrajo aún más con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con agua (x3), salmuera y se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraronin vacuo.El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea de sílica (4% MeOH en DCM) para dar el compuesto del título (530 mg, 50%). LCMS (Método 9a): 1.66 min, 735.0 [M+H]+.
Paso c método 2: A una solución agitada del intermedio anterior (5.36 g, 11.84 mmol) en DMF (28 mL) se añadió el intermedio 33 (9.69 g, 21.32 mmol) y DIPEA (5.16 mL, 29.61 mmol), y la mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno durante 4 días. La mezcla se diluyó con agua (120 mL) y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se concentraronin vacuoy el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (columna de sílica de 220 g Puriflash HC, 0 - 4 % MeOH en DCM) para dar (1 S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1,5-dimetil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (6.5 g, 75%). LCMS (Método 2): 1.74 min, 734.4 [M+H]<+>.
Paso d. A un matraz que contenía el intermedio anterior (530 mg, 0.72 mmol) a temperatura ambiente se añadió cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano; 3.0 mL, 12 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla se concentró in vacuo y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna en fase reversa en el Biotage Isolera (columna C18 de 60 g, 5 - 40 % de MeCN en amoníaco acuoso al 0.1 %). LCMS (Método 12, 2% B con 5% C y 93% A hasta 50% B con 5% C y 45% A en 3.00 minutos, rampa hasta 95% B con 5% C a 4.50 minutos. Mantener al 95 % B durante 5.00 min) 1.39 min, 584.2 [M+H]<+>.
1H RMN (300 MHz, CDCh) 87.29 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.95 (dd, 1H), 5.28-5,02 (m, 2H), 4.11 (dd, 1H), 4.05 3,82 (m, 5H), 3.39 (d, 1H), 3.18 (dd, 1H), 3.12-2,94 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.49-2,26 (m, 5H), 2.12 (d, 1H), 1.92-1,74 (m, 2H), 1.73-1,45 (m, 3H), 1.44-1,21 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.02 (m, 1H), 0.71-0,43 (m, 4H).
Paso d método 2. A una solución agitada del intermedio anterior (6.5 g, 8.88 mmol) en DCM (40 mL) se añadió trietilsilano (1.42 mL, 8.88 mmol) seguido de la adición gota a gota de ácido 2,2,2-trifluoroacético (0.82 mL, 10.7 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y el precipitado se eliminó mediante filtración a través de una frita de PTFE. El filtrado se diluyó con tolueno y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 220 g Puriflash HC, 0 - 3 % MeOH en DCM) seguido de cromatografía en columna instantánea en fase reversa en InterChim 4125 (320 g C18 InterChim HP, 20 - 80 % de CH<3>CN en agua con 0.1% HCOOH). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a la mitad del volumenin vacuoy se secaron por congelación. El producto se purificó aún más mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 330 g Puriflash HC, 5 - 90 % de acetato de metilo en DCM) para proporcionar el compuesto del título (1.91 g, rendimiento del 37 %). LCMS (Método 3) 4.15 min, 584.4 [M+H]<+>.
1H RMN (400 MHz, CDCl<a>) 815.33 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.95 (dd, 1H), 5.19 (d, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.11 (dd, 1H), 4.04-3,93 (m, 4H), 3.89 (m, 1H), 3.39 (d, 1H), 3.18 (dd, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.01 (d, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.46-2,34 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.12 (d, 1H), 1.90-1,77 (m, 2H), 1.71-1,44 (m, 3H), 1.42 1,21 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.02 (m, 1H), 0.67-0,47 (m, 4H).
Ejemplo 170: Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-doro-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-N)metM)-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-m etilciclohexano -1 -carboxílico
Paso a. A una suspensión agitada del Intermedio 35 (400 mg, 0.98 mmol) en DMF (4 mL) se le añadió carbonato de cesio (1.28 g, 3.93 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 min. A esta suspensión se le añadió una solución de 3-(clorometil)-4,5,6,7-tetrahidrotriazolo[1,5-a]piridina (253 mg, 1.47 mmol) en DMF (4 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió una porción adicional del intermedio 35 (253 mg, 1.47 mmol) y se agitó a 45 °C durante 26 h. Se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>) y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Interchim Puriflash<®>4100 (columna de sílica de 120 g, 0 -100 % EtOAc en DCM y luego 10 % MeOH en DCM) y luego se purificó aún más mediante cromatografía en columna instantánea en el Interchim Puriflash<®>4100 (columna de sílica de 120 g, 0-10 % de MeOH en DCM) seguido de una purificación adicional mediante cromatografía en columna en fase reversa en el Interchim Puriflash<®>4100 (80 g C18, 5 - 95 % MeCN en agua 0.1 % de tampón de NH<4>OH) para dar (S)-5-cloro-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]-triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metoxi)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (250 mg, 47%). LCMS (Método 2): 1.46 min, 541.7 [M+H]<+>.
Paso b. Se preparó clorhidrato de (S)-5-((5-cloro-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)metil)-5-azaespiro[2.4]heptan-6-ona (225 mg, se asumió cuantitativo) a partir del intermedio anterior (250 mg, 0.46 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, paso d y se utilizó sin purificación adicional. LCMS (Método 17): 1.49 min, 442.2 [M+H]+.
Paso c. A una solución agitada del Intermedio 29 (186 mg, 0.55 mmol) en DMF (1.5 mL) a temperatura ambiente se añadió HATU (262 mg, 0.69 mmol; CAS: 148893-10-1), el intermedio anterior (220 mg, 0.46 mmol) y DIPEA (0.4 mL, 2.3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se agregaron intermedios 29 (186 mg, 0.55 mmol), HATU (262 mg, 0.69 mmol) y DIPEA (0.4 mL, 2.3 mmol) adicionales y la mezcla de reacción se agitó durante 24 h más. A esto se añadió NaHCO3 acuoso saturado y EtOAc. La capa acuosa se extrajo aún más con EtOAc (x2). Los orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Interchim Puriflash® 4100 (columna de sílica de 120 g, 0 -100 % EtOAc en ciclohexano y luego 5 % MeOH en DCM) y luego se purificó aún más mediante cromatografía en columna instantánea en el Interchim Puriflash® 4100 (columna de sílica de 40 g, 0 - 5 % de MeOH en DCM) para dar (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (273 mg, 78 %). LCMS (Método 2): 1.59 min, 759.7 [M+H]+.
Paso d. A una solución agitada del intermedio anterior (283 mg, 0.37 mmol) en DCM (2.7 mL) se le añadió trietilsilano (0.06 mL, 0.37 mmol), seguido de TFA (0.03 mL, 0.37 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A esto se le añadió más trietilsilano (0.01 mL, 0.07 mmol) y TFA (0.01 mL, 0.07 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min y se concentró in vacuo y el residuo se sometió a azeotropía con tolueno (x 2) y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Interchim Puriflash® 4125 (columna de sílica de 40 g, 0 - 5 % de MeOH en DCM) y se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna instantánea en el Interchim Puriflash® 4125 (columna de sílica de 40 g, 0 - 10 % de MeOH en tolueno) para dar el compuesto del título (28 mg, 12 %). LCMS (Método 3): 4.37 min, 610.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 815.32 (bs, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.98 (dd, 1H), 5.20 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.12 (dd, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.41 (d, 1H), 3.18 (dd, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.02 (d, 1H), 2.93-2,67 (m, 3H), 2.59 (dd, 1H), 2.46-2,33 (m, 2H), 2.13 (d, 1H), 2.09-2,00 (m, 2H), 1.97-1,77 (m, 4H), 1.67-1,47 (m, 3H), 1.42-1,21 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.02 (m, 1H), 0.65 0,47 (m, 4H).
Ejemplo 174: Ácido (1S,2R)-1-Metil-2-((S)-5-metil-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidm-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumolm-2-carboml)ciclohexano-1-carboxílico
A una solución agitada del Ejemplo 108 (44 mg, 0.072 mmol) en 1,4-dioxano (1 mL) y agua (0.2 mL) se añadió XPhos Pd G2 (0.79 mg, 0.001 mmol, CAS: 1310584-14-5), XPhos (1.43 mg, 0.003 mmol, CAS: 564483-18-7), carbonato de potasio (30 mg, 0.22 mmol) y trimetilboroxina (50 % en THF, 0.02 mL, 0.072 mmol, CAS: 823-96 1) y la reacción se calentó a 90 °C bajo irradiación de microondas durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraronin vacuo.El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 12 g Puriflash 15 pm, 0 - 8 % MeOH en DCM) seguido de cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 4 g Puriflash 15 pm, 0 - 4 % MeOH en DCM) para dar el compuesto del título (10 mg, 22 %). LCMS (Método 3) 4.42 min, 592.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 815.53 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.97 (dd, 1H), 5.28 (m, 2H), 4.21 (m, 3H), 4.10-3,92 (m, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.22-3,09 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.20-2,10 (m, 4H), 1.98-1,77 (m, 4H), 1.68-1,44 (m, 3H), 1.41-1,17 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.00 (m, 1H).
Ejemplo 178: Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-fluoro-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1 -il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxílico
Paso a. Una solución agitada de 2,4-dimetoxibencilo (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((1-met¡l-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxilato (l0o mg, 0.13 mmol, Ejemplo 108 paso c), acetato de potasio (39 mg, 0.39 mmol), XPhos Pd G2 (2 mg, 0.003 mmol, CAS: 1310584-14-5), XPhos (2.5 mg, 0.05 mmol, CAS: 564483-18 7) y tetrahidroxidiboro (35 mg, 0.39 mmol) en EtOH (1.3 mL) se desgasificó con argón durante 10 min y luego se calentó a 80 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar ácido ((S ^^^R ^^-^^A -d im e to x ib en c iO o xO ca rb om l)^ -met¡lc¡clohexano-1-carbon¡l)-8-((1-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-5-¡l)borón¡co (105 mg, 52%). LCMS (Método 15): 1.49 min, 772.4 [M+H]+.
Paso b. A una solución agitada del intermedio anterior (105 mg, 0.090 mmol) en MeOH (1 mL) bajo argón se añadió hidróxido de sodio (3.7 mg, 0.09 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, se enfrió a 0 °C y a esto se le añadió trifluorometanosulfonato de plata (70 mg, 0.27 mmol, CAS: 2923 28-6). La mezcla de reacción se agitó durante 0.5 h y se concentró in vacuo a 0 °C. Se añadió acetona (1 mL) y la mezcla de reacción se concentró nuevamente in vacuo a 0 °C (repetido dos veces). El residuo se disolvió en acetona (0.5 mL) y a esto se le agregaron tamices moleculares en polvo (3 A; 50 mg), seguido de 1 -cloromet¡l-4-fluoro-1,4-d¡azon¡ab¡c¡clo[2.2.2]octano bis(tetrafluoroborato) (34 mg, 0.10 mmol, CAS: 140681-55 6) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se filtró, se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Los orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Interchim Puriflash® 4100 (columna de sílica de 40 g InterChim HP, 0 - 100 % EtOAc en ciclohexano) para proporcionar (1S,2R)-2-((S)-5-fluoro-8-((1-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1,2,3-t^azol-4-¡l)metox¡)-1-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡clohexano-1-carbox¡lato de 2,4-dimetoxibencilo (25 mg, 24%). LCMS (Método 15): 1.68 min, 746.4 [M+H]+.
Paso c. El compuesto del título se preparó a partir del intermedio anterior (25 mg, 0.034 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 29, paso b. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se sometió a azeotropía con tolueno (x 2). El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Interchim Puriflash® 4125 (columna de sílica Puriflash HP de 25 g y 15 pm, 0-5 % de MeOH en DCM) seguido de cromatografía en columna instantánea en el Interchim Puriflash® 4125 (80 g 15 pm C18 Puriflash HP, 10 - 80 % MeCN en ácido fórmico acuoso al 0.1 %) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (6.7 mg, 33 %). LCMS (Método 3): 4.39 min, 596.0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 15.28 (bs, 1H), 7.03-6,91 (m, 2H), 5.94 (dd, 1H), 5.28 (m, 2H), 4.21 (m, 3H), 4.03 (dd, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.24-3,11 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.99-1,87 (m, 2H), 1.87-1,77 (m, 2H), 1.68-1,44 (m, 3H), 1.35 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.01 (m, 1H).
Ejemplo 180: Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-doro-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-N)metM)-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridm-3-M)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumolm-2-carboml)-1-m etilciclopentano-1 -carboxílico
Paso a. A una solución agitada del Intermedio 36 (299 mg, 0.87 mmol) y el Intermedio 34 (767 mg, 1.74 mmol) en DMF (3 mL) se le añadió DIPEA (0.3 mL, 1.74 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y el sólido se eliminó por filtración. El filtrado se diluyó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y el producto crudo se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 40 g Puriflash HC, 0 - 100 % EtOAc en ciclohexano) para proporcionar (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-h¡drox¡-1-((6-oxo-5-azaesp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-2-carbon¡l)-1-metilciclopentano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (190 mg, 36%). LCMS (Método 16): 1.46 min, 633.4 [M+Na]+.
Paso b. Se preparó (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-1-((6-oxo-5-azaesp¡ro[2.4]-heptan-5-¡l)met¡l)-8-((4,5,6,7-tetrah¡dro-[1,2,3]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡clopentano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (196 mg, 84%) a partir del intermedio anterior (190 mg, 0.31 mmol) y 3-(c lo rom etil^^^J-te trah id ro triazo lo^^-aprid ina (71 mg, 1.3 mmol, Ejemplo 170) utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 156, paso b. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (Columna de sílica de 25 g, 0 - 5<%>de MeOH en DCM). LCMS (Método 16): 1.53 min, 746.6 [M+H]+.
Paso c. El compuesto del título (48 mg, 29 %) se preparó a partir del intermedio anterior (196 mg, 0.26 mmol) mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 29, paso b. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea en el Teledyne ISCo CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 12 g, 0 -2.5 % de MeOH en DCM) y luego por HPLC preparativa en fase reversa (X-Select CSH 5 um C18 19 x 250 mm, 10 - 98 % de MeCN en ácido fórmico acuoso al 0.1 %). LCMS (Método LCMS 3): 4.02 minutos, 596.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811.44 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.72 (dd, 1H), 5.21-5,09 (m, 2H), 4.30 (t, 2H), 4.02 (dd, 1H), 3.94 (dd, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.42-3,28 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.87-2,77 (m, 3H), 2.75-2,60 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.22-1,92 (m, 5H), 1.82 (m, 2H), 1.72-1,59 (m, 3H), 1.40 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 0.63-0,40 (m, 4H).
Ejemplo 190: Ácido (1S,2R)-1-metM-2-((S)-8-((1-metM-5-(trifluorometM)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1 -il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)cidohexano-1-carboxílico
Paso a. Una suspensión de carbonato de potasio (82 mg, 0.59 mmol), XPhos Pd G3 (6.7 mg, 0.01 mmol, CAS: 1445085-55-1), XPhos (7.5 mg, 0.02 mmol, CAS: 564483-18-7) y (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (150 mg, 0.20 mmol, Ejemplo 108, paso c) en EtOH (2 mL) bajo atmósfera de argón se agitó a 90 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el producto crudo se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se combinó con otro lote (0.13 mmol) y se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Interchim Puriflash® 4100 (columna de sílica de 40 g, 0 - 5 % de MeOH en DCM) dio (1S,2R)-1-metil-2-((S)-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)ciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (101 mg). LCMS (Método 2): 1.53 min, 728.5 [M+<h>]+.
Paso b. El compuesto del título (62 mg, 77%) se preparó a partir del intermedio anterior utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 29, paso b. LCMS (Método 3): 4.22 minutos, 578.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 815.49 (bs, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.99 (dd, 1H), 5.30 (m, 2H), 4.22 (m, 3H), 4.03 (dd, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.82-3,67 (m, 2H), 3.22-3,10 (m, 2H), 3.00-2,84 (m, 2H), 2.55 (dd, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.99-1,77 (m, 4H), 1.67-1,45 (m, 3H), 1.34 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.00 (m, 1H).
Ejemplo 194: Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometM)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(((R)-2-metil-5-oxopirrolidm-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumolm-2-carboml)-1-metilciclohexano-1-carboxílico
Paso a. A una solución agitada de (S)-1-(aminometil)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (50 mg, 0.11 mmol; Ejemplo 109 paso c) y ácido 4-oxopentanoico (13 mg, 0.11 mmol, CAS: 123-76-2) en DMSO (0.5 mL) se añadió ácido fórmico (0.02 mL, 0.55 mmol) y trietilamina (0.02 mL, 0.11 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 5 min y se calentó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se añadió NaOH (solución acuosa 2 M) y la mezcla se extrajo con DCM (x3). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraronin vacuo.La purificación por cromatografía en columna instantánea (100 % EtOAc) dio ((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(((R)-2-metil-5-oxopirrolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (12 mg, 19%), LCMS (Método 9): 1.00 min, 540.6 [M+H]+ y (S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-(((S)-2-metil-5-oxopirrolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (10 mg, 7%), LCMS (Método 9): 0.98 min, 440.5 [M+H-CO^Bu^.
Paso b. El compuesto del título (12 mg, 32%) se preparó a partir de (S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1-(((R)-2-met¡l-5-oxop¡n'ol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-carbox¡lato de terc-butilo, y el ¡ntermed¡o 29 ut¡l¡zando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to para el ejemplo 123. El producto crudo se pur¡f¡có med¡ante MDAP (método 5, 40 - 55 % de MeCN en ác¡do fórm¡co acuoso al 0.1 %) y se pur¡f¡có aún más med¡ante cromatografía en columna ¡nstantánea (2 - 4 % de MeOH en DCM). LCMS (Método 9b): 1.52 m¡n, 608.3 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 87.29 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 5.89 (dd, 1H), 5.36-5,22 (m, 2H), 4.26-4,10 (m, 4H), 3.92-3,77 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.21 (dd, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.25-2,13 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.91-1,74 (m, 2H), 1.69-1,27 (m, 5H), 1.18 0,94 (m, 7H).
Ejemplo 195: Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(difluorometM)-1-metiMH-1,2,3-triazol-4-N)metoxi)-1-(((S)-2-metM-5-oxopirroMdm-1-M)metM)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumoMn-2-carboml)-1-metMcidohexano-1-carboxílico
El compuesto del título (5 mg, 28%) se preparó a part¡r de (S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-(((S)-2-met¡l-5-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-carbox¡lato de tercbut¡lo y el ¡ntermed¡o 29 ut¡l¡zando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to para el ejemplo 123. El producto crudo se pur¡f¡có med¡ante MDAP (método 5, 40-55 % de MeCN en ác¡do fórm¡co acuoso al 0.1 %) y se pur¡f¡có aún más med¡ante cromatografía en columna ¡nstantánea (3 % de MeOH en DCM). LCMS (Método 9b): 1.53 m¡n, 608.3 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 87.30 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 5.88 (dd, 1H), 5.36 (d, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.10-2,96 (m, 6H), 2.73 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.47-2,22 (m, 2H), 2.21-1,98 (m, 2H), 1.90-1,72 (m, 2H), 1.72-0,69 (m, 12H).
Ejemplo 196: Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-doro-1-((3-oxomorfolmo)metM)-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxílico
Paso a. Una soluc¡ón del ¡ntermed¡o 22 (500 mg, 1.6 mmol), 2-(2-yodoetox¡)acetato de met¡lo (507.11 mg, 2.08 mmol, CAS: 84424-42-0) y tr¡et¡lam¡na (0.33 mL, 2.4 mmol) en tolueno (6 mL) se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacc¡ón se dejó enfr¡ar a temperatura amb¡ente y se concentró ¡n vacuo. El res¡duo se somet¡ó a part¡c¡ón entre DCM y ác¡do cítr¡co al 5%. Se separó la fase orgán¡ca y se extrajo aún más la fase acuosa con DCM (x 2). Los orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron ¡n vacuo. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía en columna ¡nstantánea en el Teledyne iSCO Comb¡Flash® Rf+ (columna de síl¡ca de 40 g Pur¡flash HC, 0 -100 % EtOAc en c¡clohexano) d¡o (S)-5-cloro-8-h¡drox¡-1-((3-oxomorfol¡no)met¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-carbox¡lato de terc-but¡lo (503 mg, 79 %). LCMS (Método 16): 1.28 m¡n, 419.3 [M+Na]+
Paso b. Se preparó clorh¡drato de (S)-4-((5-cloro-8-h¡drox¡-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)met¡l)morfol¡n-3-ona (422 mg, se supone cuant¡tat¡vo) a part¡r del ¡ntermed¡o anter¡or (503 mg, 1.27 mmol) ut¡l¡zando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to para el Ejemplo 1, paso d y se ut¡l¡zó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. LCMS (Método 16): 0.68 m¡n, 297.1 [M+H]+
Paso c. A una soluc¡ón ag¡tada del ¡ntermed¡o anter¡or (422 mg, 1.27 mmol) y el ¡ntermed¡o 33 (691 mg, 1.52 mmol) en DMF (5 mL) se añad¡ó DIPEA (0.44 mL, 2.53 mmol) y la mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente bajo argón durante 5 días. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc, se d¡luyó con soluc¡ón saturada de b¡carbonato de sod¡o y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los orgán¡cos comb¡nados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4), se futraron y se concentraron ¡n vacuo. El producto crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna ¡nstantánea en el Teledyne ISCO Comb¡Flash® Rf+ (columna de síl¡ca de 40 g Pur¡flash HC, 0 - 100 % EtOAc en c¡clohexano) para proporc¡onar 2,4-d¡metox¡benc¡lo (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-h¡drox¡-1-((3-oxomorfol¡no)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-2-carbon¡l)-1-met¡lc¡clohexano-1-carbox¡lato (387 mg, 50%). LCMS (Método 16): 1.45 m¡n, 637.3 [M+Na]+.
Paso d. Se preparó (1S,2R)-2-((S)-5-doro-1-((3-oxomorfolino)-met¡l)-8-((4,5,6,7-tetrah¡dro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilcidohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (252 mg, se asumió cuantitativo) a partir del intermedio anterior (190 mg, 0.31 mmol) y 3-(clo rom etN ^^^J-te trah idrotriazolo^^-aprid ina (71 mg, 0.41 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 22, paso c. El producto crudo se utilizó sin purificación adicional. LCMS (Método 16): 1.49 min, 750.4 [M+H]+.
Paso e. El compuesto del título (126 mg, 63%) se preparó a partir del intermedio anterior (232 mg, 0.31 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 156. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 25 g Puriflash HC, 0 - 5 % MeOH en DCM). LCMS (Método 3): 4.21 min, 600.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, OMSO-d6) 811.78 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.85 (dd, 1H), 5.22-5,13 (m, 2H), 4.39-4,26 (m, 3H), 4.04-3,89 (m, 2H), 3.85-3,55 (m, 4H), 3.43 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.93-2,77 (m, 5H), 2.69 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.02-1,92 (m, 2H), 1.87-1,77 (m, 2H), 1.70-1,47 (m, 3H), 1.44-1,20 (m, 4H), 1.10 (s, 3H).
Ejemplo 201: Ácido (1S,6R)-6-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometM)-1-metiMH-1,2,3-tnazol-4-N)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-M)metM)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumolm-2-carboml)-1-metMcidohex-3-eno-1-carboxílico
Paso a. Una mezcla de intermedio 36 (2.16 g, 6.29 mmol), intermedio 40 (1.99 g, 6.29 mmol) y DIPEA (2.19 mL, 12.59 mmol) en DMF (39 mL) se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 28 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera y los extractos orgánicos combinados se concentraron in vacuo. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 80 g Puriflash HC, 0 - 10 % MeOH en DCM) dio (1S,6R)-6-[(1S)-5-doro-8-h¡drox¡-1-[(6-oxo-5-azaesp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l]-3,4-d¡h¡dro-1H-¡soqu¡nol¡n-2-carbon¡l]-1-met¡lciclohex-3-eno-1-carboxilato de metilo (1.64 g, 53%) y O2-[(1S)-5-doro-2-[(1R,6S)-6-metox¡carbon¡l-6-met¡lddohex-3-eno-1-carbon¡l]-1-[(6-oxo-5-azaesp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l]-3,4-d¡h¡dro-1H-¡soqu¡nol¡n-8-¡l] O1 -metil (1S,2R)-1-met¡lddohex-4-eno-1,2-d¡carbox¡lato (1.22 g, 29%). (1S,6R)-6-[(1S)-5-cloro-8-hidroxi-1-[(6-oxo-5-azaesp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l]-3,4-d¡h¡dro-1H-¡soqu¡nol¡n-2-carbon¡l]-1-met¡l-ddohex-3-eno-1-carbox¡lato de metilo: LCMS (Método 18): 1.43 min, 487.3 [M+H]+. O2-[(1S)-5-doro-2-[(1R,6S)-6-metox¡carbon¡l-6-met¡lddohex-3-eno-1-carbon¡l]-1-[(6-oxo-5-azaesp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l]-3,4-d¡h¡dro-1H-¡soqu¡nol¡n-8-¡l] O1 -metil (1S,2R)-1-met¡lddohex-4-eno-1,2-d¡carbox¡lato: Lc Ms (Método 16): 1.66 min, 667.3 [M+H]+.
Paso b. A una solución de hidróxido de litio monohidrato (305 mg, 7.26 mmol) en THF (20 mL) se añadió O2-[(1S)-5-doro-2-[(1R,6S)-6-metox¡carbon¡lddohex-3-eno-1-carbon¡l]-1-[(6-oxo-5-azaesp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l]-3,4-d¡h¡dro-1H-¡soqu¡nol¡n-8-¡l] O1-metil 1-met¡lddohex-4-eno-1,2-d¡carbox¡lato (1.210 g, 0.92 mmol) en agua (5 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días y luego se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con ácido cítrico (ac. 10%) y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron in vacuo y el material crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 40 g Puriflash HC/Biotage SNAP, 0-8 % MeOH en DCM) para proporcionar (1S,6R)-6-[(1S)-5-cloro-8-hidroxi-1-[(6-oxo-5-azaesp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l]-3,4-d¡h¡dro-1H-[¡soqu¡nol¡n-2-carbon¡l]-1-met¡l-ddohex-3-eno-1-carbox¡lato de metilo (655 mg, 79%). LCMS (Método 16): 1.32 min, 487.2 [M+H]+.
Paso c. Se preparó (1S,6R)-6-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-t^azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azaesp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1-met¡lddohex-3-eno-1-carbox¡lato de metilo (2.03 g, 95 %) a partir del intermedio anterior (1.64 g, 3.37 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 22, paso c. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® (Columna de sílica de 80 g Puriflash HC, 0 - 4 % MeOH en DCM). LCMS (Método 16): 1.42 min, 632.3 [M+H]+.
Paso d. A una solución agitada del intermedio anterior (503 mg, 0.800 mmol) en metanol (8 mL) se añadió una solución de hidróxido de sodio (334 mg, 7.96 mmol) en agua (2 mL). El vial de reacción se selló y se calentó con microondas a 100 °C durante 4 h. El residuo se diluyó con ácido cítrico (ac. 10%) y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 40 g (15 pM) Puriflash HC/Biotage SNAP, 0 - 2 % de MeOH en DCM) y se secó por congelación para obtener el compuesto del título (362 mg, 69 %). LCMS (Método 3) 4.48 min, 618.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 814.93 (bs, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 5.98 (dd, 1H), 5.77-5,69 (m, 1H), 5.68-5,59 (m, 1H), 5.38-5,15 (m, 2H), 4.22-3,91 (m, 6H), 3.44 (d, 1H), 3.16 (dd, 1H), 3.11-2,99 (m, 3H), 2.93 (dd, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.42 (d, 1H), 2.37-2,23 (m, 2H), 2.13 (d, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 0.74-0,46 (m, 4H).
Ejemplo 203: Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(difluorometM)-1-metiMH-1,2,3-tnazol-4-N)metoxi)-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1 -carboxílico
Paso a. A una solución agitada del intermedio 48 (racémico; 700 mg, 1.52 mmol) y carbonato de cesio (1.78 g, 5.47 mmol) en DMF (25 mL) se añadió clorhidrato de 4-(dorometil)-5-(difluorometil)-1-metil-triazol (380 mg, 1.74 mmol). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 h durante la noche, luego se calentó a 50 °C durante 24 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4 y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílica (columna de sílica Silicycle de 25 g, 0-2 % de MeOH en DCM) para dar 5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-7-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo. (0.91 g, 96%). lCm S (Método 9a): 2.99 min, 506.1 [M+H-CO^Bu^.
Paso b. A una solución agitada del intermedio anterior (0.91 g, 1.5 mmol) en EtOH (25 mL) se añadió hidrato de hidrazina (0.37 mL, 7.51 mmol; CAS: 10217-52-4) y la mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 18 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, la torta de filtración se lavó con EtOH y el filtrado se concentró in vacuo. A esto se añadió Et2O y el precipitado se eliminó por filtración, lavando con Et2O. El filtrado se concentró in vacuo para dar 1-(aminometil)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-7-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de tere-butilo (581 mg, 71%). LCMS (Método 9a): 2.41 min, 476.2 [M+H]+.
Paso c. A una solución del intermedio anterior (575 mg, 1.21 mmol) y 2-(1-(bromometil)ciclopropil)acetato de metilo (325 mg, 1.57 mmol CAS: 855473-50-6) en MeCN (42 mL), se añadió trietilamina (0.25 mL, 1.81 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 48 h, tras lo cual se aumentó la temperatura a 95 °C durante 7 h más. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc y se lavó con agua y salmuera, y se secó (Mg2SO4) y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílica (esfera Biotage ZIP 80 g, 0-3 % metanol en diclorometano) para dar 5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato deterebutilo(541 mg, 77%). LCMS (Método 9a): 2.67 min, 470.2 [M-CO^Bu+H^.
Paso d. Una solución del intermedio anterior (540 mg, 0.950 mmol) en cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano; 5.0 mL, 20 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h y se concentró in vacuo para dar 5-((5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)metil)-5-azaespiro[2.4]heptan-6-ona (454 mg, 92%), utilizado sin purificación adicional. LCMS (Método 9): 0.81 min, 470.2 [M+H]+.
Paso e. A una solución del intermedio anterior (454 mg, 0.90 mmol), intermedio 29 (392 mg, 1.17 mmol) y DIPEA (0.94 mL, 5.38 mmol) en DMF (3 mL) se añadió HATU (409 mg, 1.08 mmol; CAS: 148893-10-1) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 días. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc y los orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea Biotage Isolera One™ (Detector de matriz de diodos de 200-400 nm; columna de sílica de 45 g, 0-4 % de MeOH en DCM) seguido de cromatografía en columna en fase reversa en el Biotage Isolera One™ (detector de matriz de diodos de 200-400 nm, columna de C18 de 60 g, 30-80 % de MeCN en amoníaco acuoso al 0.1 %) para obtener dos productos. También se recogieron fracciones mixtas, se secaron por congelación y se purificaron nuevamente mediante cromatografía en columna en fase reversa en el Biotage Isolera One™ (Detector de matriz de diodos de 200-400 nm, columna de C18 de 30 g, 30 - 80 % de MeCN en solución de amoníaco al 0.1 %). Las fracciones limpias se combinaron con el producto respectivo de la primera purificación y cada una se secó por congelación durante la noche, dando lugar a dos productos: el primer isómero eluyente (isómero 1, 105 mg) y el segundo isómero eluyente (isómero 2, 156 mg). Isómero 1: (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (105 mg, 13%), L<c>MS (Método 9a): 2.95 min, 788.3 [M+H]+. Isómero 2: (1S,2R)-2-((R)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-7-fluoro-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (156 mg, 21%), LCMS (Método 9a): 3.02 min, 788.3 [M+H]+. Estereoquímica absoluta de diastereoisómeros confirmada mediante cristalografía de rayos X de moléculas pequeñas del ácido carboxílico que surge del isómero 2.
Paso f. Una mezcla del intermedio anterior (isómero 1, 120 mg, 0.13 mmol) y cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano; 15 mL, 60 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el producto crudo se purificó por cromatografía en fase reversa (Biotage C18 SNAP 60 g, 5-50 % MeCN en amoníaco acuoso al 0.1 %) para dar el compuesto del título (29 mg, 33 %). LCMS (Método 14 -gradiente específico: MeCN con 5% D2 y 93% de agua a 50% MeCN con 5% D2 y 45% de agua en 3.00 minutos. Rampa hasta 95 % de MeCN con un 5 % de D2 durante 4.50 minutos): 1.76 min, 638.22 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 87.20 (d, 1H), 6.82 (t, 1H), 5.48 (dd, 1H), 5.40 (d, 1H), 5.23 (d, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.06 (dd, 1H), 4.00-3,89 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.24 (d, 1H), 3.13 (d, 1H), 3.08 (dd, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.57 (dd, 1H), 2.47-2,36 (m, 2H), 2.07 (d, 1H), 1.85-1,72 (m, 2H), 1.70-1,43 (m, 3H), 1.41-1,23 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.03 (m, 1H), 0.69-0,50 (m, 4H).
Ejemplo 207: Ácido (1R,3S,4R,6S)-4-((S)-5-doro-8-((5-(difluorometM)-1-metiMH-1,2, 3-triazol-4-ilimetoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-3-metilbiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxílico
Paso a. El intermedio 39 (1.5 g, 7.57 mmol) se disolvió en DMF (15 mL) y carbonato de potasio (1.57 g, 11.4 mmol), bromometilbenceno (1.35 mL, 11.35 mmol; CAS: 100-39-0) y se añadió yoduro de potasio (37 mg, 1.51 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se sometió a partición entre EtOAc y salmuera, la capa orgánica se separó y se secó (MgSO<4>) y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 120 g Puriflash HC, 0 -2 % MeOH en DCM) para proporcionar (1S,2R)-1-metilciclohex-4-eno-1,2-dicarboxilato de 2-bencilo 1-metilo (1.7 g, rendimiento del 74 %).<1>H RMN (400 MHz, CDCl<a>) y 7.36 - 7.29 (m, 5H), 5.67 -5.58 (m, 2H), 5.10 -5.04 (m, 2H), 3.58 -3.57 (m, 3H), 3.03 (dd, 1H), 2.81 -2.73 (m, 1H), 2.62 -2.55 (m, 1H), 2.43 -2.34 (m, 1H), 2.08 -2.02 (m, 1H), 1.24 (s, 3H).
Paso b. A una solución de dietilzinc (13.87 mL, 13.87 mmol) en DCM (30 mL) a - 5 °C bajo argón se añadió TFA (0.85 mL, 11.1 mmol) gota a gota durante 10 minutos, seguido de diyodometano (1.12 mL, 13.87 mmol) gota a gota durante 15 minutos. Luego la solución se agitó a -5°C durante 15 minutos. A esto se añadió una solución del intermedio anterior (800 mg, 2.77 mmol) en DCM (3 mL) gota a gota a -15 °C durante 15 minutos y la solución se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Los orgánicos combinados se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron in vacuo. A continuación, el residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 120 g Puriflash HC/Biotage SNAP, carga seca, 0 - 20 % de THF en ciclohexano) para proporcionar un aceite incoloro (725 mg). La mezcla se diluyó en DCM y se trató con ácido 3-cloroperbenzoico (430 mg, 1.92 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con agua, NaHCO<3>saturado y salmuera. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron in vacuo.El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Interchim Puriflash<®>4125 (columna de sílica de 120 g Puriflash InterChim, 0 - 30 % de THF en ciclohexano) para proporcionar (3S,4R)-3-metilbiciclo[4.1.0]heptano-3,4-dicarboxilato de 4-bencilo 3-metilo (310 mg, 70 %) como una mezcla de diastereoisómeros. LCMS (Método 2): 1.33 min, no se observó ningún ion másico.
Paso c. A una solución del intermedio anterior (242 mg, 0.80 mmol) en EtOH (4 mL) se añadió Pd/C (10 %; 26 mg, 0.24 mmol) y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a presión ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con IMS y se filtró a través de Celite<®>. El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar ácido (3R,4S)-4-(metoxicarbonil)-4-metilbiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxílico (263 mg, asumido cuantitativo) como una mezcla de diastereoisómeros. LCMS (Método 2): 1.23 min, 213.1 [M+H]<+>.
Paso d. A una solución agitada del intermedio anterior (262 mg, 1.23 mmol) en DMF (3 mL) se añadió HATU (516 mg, 1.36 mmol; CAS: 148893-10-1) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 5 min. Se añadió DIPEA (0.24 mL, 1.36 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 2 h, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera y se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron in vacuo.El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 40 g Puriflash HP, 0 - 50 % EtOAc en ciclohexano) para proporcionar 4-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pmdin-3-¡l) 3-metil (3S,4R)-3-metilbicido[4.1.0]heptano-3,4-dicarboxilato (353 mg, 87%) como una mezcla de diastereómeros. LCMS (Método 2): 1.51 y 1.52 min, 331.0 [M+H]+.
Paso e. A una solución de clorhidrato de (S)-5-((5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-t^azol-4-¡l)metox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)met¡l)-5-azaesp¡ro[2.4]heptan-6-ona (200 mg, 0.41 mmol, Ejemplo 110 paso b) y el intermedio anterior (162 mg, 0.49 mmol) en DMF (1.6 mL) se añadió DIPEA (0.14 mL, 0.820 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 18 h. Adicional se añadieron 4-(3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-b]p¡r¡d¡n-3-¡l) 3-metilo (3S,4R)-3-met¡lb¡ddo[4.1.0]heptano-3,4-d¡carbox¡lato (80 mg, 0.24 mmol) y DIPEA (0.08 mL, 0.47 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 h más. La mezcla de reacción se diluyó con solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 80 g Puriflash HC, 0 -100 % EtOAc en ciclohexano) para proporcionar (1R,3S,4R,6S)-4-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-t^azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azaesp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-2-carbon¡l)-3-met¡lb¡ddo[4.1.0]heptano-3-carbox¡lato de metilo (173 mg, 65%) y (1S,3S,4R,6R)-4-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-t^azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azaesp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-2-carbon¡l)-3-met¡lb¡ddo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de metilo (43 mg, 16%). (1R,3S,4R,6S)-4-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-t^azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azaesp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-2-carbon¡l)-3-met¡lb¡ddo[4.1.0]heptano-3-carbox¡lato de metilo: LCMS (Método 15): 1.62 min, 646.4 [M+H]+. (1S,3S,4R,6R)-4-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1, 2, 3-t^azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azaesp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-2-carbon¡l)-3-met¡lb¡ddo[4.1.0]heptano-3-carbox¡lato de metilo: LCMS (Método 15): 1.61 min, 646.4 [M+H]+.
Paso f. A una solución agitada de (1R,3S,4R,6S)-4-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-t^azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azaesp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-3-met¡lb¡ddo[4.1.0]heptano-3-carbox¡lato de metilo (173 mg, 0.27 mmol) en MeOH (3 mL) se le añadió una solución de hidróxido de sodio (3 M; 0.89 mL, 2.68 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 100 °C bajo irradiación de microondas durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se diluyó con agua, se acidificó a pH 4 utilizando solución de ácido cítrico al 5% y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera y se secaron (Na2SO4) y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea en fase reversa en InterChim 4125 (80 g C18 InterChim HP, 5 - 70 % MeCN en agua con tampón HCOOH al 0.1 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron por congelación para proporcionar el compuesto del título (116 mg, 66%). LCMS (Método 11): 4.72 min, 632.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 815.03 (bs, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 5.93 (dd, 1H), 5.43-5,13 (m, 2H), 4.20-3,98 (m, 6H), 3.43 (d, 1H), 3.19-3,01 (m, 3H), 2.90 (d, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.62 (dd, 1H), 2.42 (d, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.17 (d, 1H), 1.67-1,42 (m, 2H), 1.08 (s, 3H), 1.03 (m, 1H), 0.86 (m, 1H), 0.70-0,49 (m, 5H), 0.26 (dd, 1H).
Ejemplo 208: Ácido (1S,3S,4R,6R)-4-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometM)-1-metiMH-1,2,3-tnazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-3-metilbiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxílico
A una solución agitada de (1S,3S,4R,6R)-4-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azaesp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-2-carbon¡l)-3-met¡lb¡ddo[4.1.0]heptano-3-carbox¡lato de metilo (43 mg, 0.03 mmol; Ejemplo 207, paso e) en MeOH (0.8 mL), se añadió una solución de hidróxido de sodio (3 M; 0.22 mL, 0.33 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 100 °C bajo irradiación de microondas durante 15 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se diluyó con agua, se acidificó a pH 4 utilizando solución de ácido cítrico al 5% y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera y se secaron (Na2SO4) y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea en fase reversa en InterChim 4125 (40 g C18 InterChim HP, 5 - 70 % MeCN en agua con tampón HCOOH al 0.1 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron por congelación para proporcionar el compuesto del título (7 mg, 33%). LCMS (Método 11): 4.92 min, 632.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 7.18 (m, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 5.85 (m, 1H), 5.23 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.31 (bm, 1H), 4.16 (m, 3H), 4.04 (m, 1H), 3.71-3,50 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.92-2,70 (m, 3H), 2.69-2,50 (m, 2H), 2.20 (d, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.82-1,51 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.06-0,95 (m, 1H), 0.94-0,77 (m, 1H), 0.73-0,63 (m, 2H), 0.62 0,47 (m, 2H), 0.47-0,37 (m, 1H), 0.03-0,04 (m, 1H).
Ejemplo 210: Ácido (1S,2R,4S,5R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metiMH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumolm-2-carboml)-1-metilciclohexano-1 -carboxílico-4,5-d2
A una solución agitada del Ejemplo 201 (300 mg, 0.49 mmol) en MeOH (10 mL) se añadió Pd/C (10 %; 5.2 mg, 0.05 mmol). Se burbujeó gas deuterio a través de la mezcla de reacción mediante un globo y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Durante este tiempo se añadieron dos porciones adicionales de Pd/C (5.2 mg) y se burbujeaba continuamente gas deuterio a través de la mezcla. Después de este tiempo la mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y se concentró in vacuo. El residuo se recogió en MeOH (10 mL) y se añadió una porción adicional de Pd/C (10 %; 5.17 mg, 0.050 mmol) y se burbujeó gas deuterio a través de la mezcla de reacción mediante un globo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La reacción se filtró con Celite® y se concentró in vacuo, Luego se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 12 g Puriflash HC/Biotage SNAP, 0-1,5 % MeOH en DCM) seguido de cromatografía en columna instantánea en el Interchim Puriflash® 4100 (80 g C18 Puriflash HP, 5 - 70 % MeCN en agua con 0.1 % de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título (82 mg, 26 %). LCMS (Método 3): 4.57 min, 622.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 15.27 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 5.95 (dd, 1H), 5.50-5,13 (m, 2H), 4.18 (m, 3H), 4.11 (dd, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.44 (d, 1H), 3.21-3,02 (m, 3H), 2.76 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.46-2,35 (m, 2H), 2.12 (d, 1H), 1.88-1,74 (m, 2H), 1.64-1,47 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.01 (t, 1H), 0.74-0,47 (m, 4H).
Ejemplo 212: Ácido (1S,2R)-2-((1S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metiMH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxo-4-(trifluorometil)pirrolidin-1 -il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxílico (isómero 11
Paso a. Una mezcla de (E)-4,4,4-trifluoro-3-metil-but-2-enoato de etilo (2.0 g, 11.0 mmol; CAS: 24490-03-7), NBS (2.15 g, 12.08 mmol) y AIBN (0.09 g, 0.50 mmol) en tetracloruro de carbono (16 mL) se calentó a reflujo con una lámpara halógena durante 4 h y, posteriormente, sin lámpara halógena durante 16 h. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con Et<2>O. Los orgánicos combinados se secaron (MgSO<4>), se filtraron y se concentraron in vacuo para dar (Z)-3-(bromometil)-4,4,4-trifluoro-but-2-enoato de etilo (2.58 g, 81%).<1>H RMN (301 MHz, CDCl<a>) 86.45 (d, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.33-4,22 (m, 2H), 1.36-1,29 (m, 3H).
Paso b. A una solución agitada del intermedio 58 (1.88 g, 5.75 mmol) en MeCN (35 mL) se le añadió el intermedio anterior (1.58 g, 6.04 mmol) y trietilamina (0.96 mL, 6.9 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 25 min. La mezcla se concentró in vacuo y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna en fase reversa automatizada en el Biotage Isolera One<™>(Detector de matriz de diodos de 200-400 nm, columna de C18 de 10 g, 20-65 % de MeCN en agua, 0.1 % de amoníaco en todo el volumen) para proporcionar (S)-5-cloro-8-metoxi-1-((2-oxo-4-(trifluorometil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (940 mg, 30%). LCMS (Método 9a): 2.96 min, 361.1 [M+H-CO<2*>Bu]<+>.
Paso c. A una solución del intermedio anterior (940 mg, 2.04 mmol) en IPA(70 mL) se añadió Pd/C (10 %; 98 mg, 0.92 mmol). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a presión ambiente durante 7 h. Se filtró a través de Celite<®>y la torta de filtración se lavó con IPA. El filtrado se concentró in vacuo y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna automatizada en el Biotage Isolera One (detector de matriz de diodos de 200-400 nm, columna esférica Zip de 45 g, 0 -40 % EtOAc en heptanos) para proporcionar (1S)-5-cloro-8-metoxi-1-((2-oxo-4-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo como dos diastereoisómeros separados. Diastereoisómero 1 (256 mg, 26 %), LCMS (Método 9a): 2.86 min, 363.1 [M+H-CO<24>Bu]<+>. Diastereoisómero 2 (348 mg, 35 %), LCMS (Método 9a): 2.82 min, 363.1 [M+H-CO^Bu^.
Paso d. A una solución del intermedio anterior (diastereoisómero 1; 256 mg, 0.55 mmol) en DCM (34 mL) se añadió tribromuro de boro (1 M en DCM; 11.1 mL, 11.1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se enfrió con un baño de hielo (0-5 °C) y se añadió lentamente MeOH (~10 mL). La mezcla se concentró in vacuo, se añadió más MeOH y la mezcla se concentró nuevamente in vacuo para dar bromhidrato de 1-(((S)-5-cloro-8-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)metil)-4-(trifluorometil)pirrolidin-2-ona (isómero 1; 237 mg, 82%) utilizado sin purificación adicional. L<c>MS (Método 9): 0.65 min, 349.1 [M+H]+.
Paso e. A una solución agitada del intermedio anterior (isómero 1; 217 mg, 0.51 mmol) en DMF (2.5 mL) se le añadió el intermedio 33 (230 mg, 0.51 mmol) y DIPEA (0.18 mL, 1.01 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 96 h. La mezcla se combinó con un ensayo a menor escala (en las mismas condiciones a partir de 20 mg del intermedio anterior), se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con agua y se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en fase reversa automatizada en el Biotage Isolera OneTM (detector de matriz de diodos de 200-400 nm, columna de C18 de 30 g, 20-80 % de MeCN en agua, 0.1 % de amoníaco en todo el volumen) para dar (1S,2R)-2-((1S)-5-cloro-8-hidroxi-1-((2-oxo-4-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (isómero 2; 120 mg, 26 %). LCMS (Método 9): 1.02 min, 665.2 [M-H]-.
Paso f. El compuesto del título (22 mg, 44%) se preparó a partir del intermedio anterior (22 mg, 0.027 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, paso d. LCMS (Método 4a): 1.29 min, 662.6 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 87.32 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 5.92 (dd, 1H), 5.33-5,22 (m, 2H), 4.18 (s, 3H), 4.05 (dd, 1H), 3.96-3,76 (m, 3H), 3.15 (dd, 1H), 3.11-3,02 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.51-2,32 (m, 3H), 1.88-1,75 (m, 2H), 1.73-1,42 (m, 3H), 1.35 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.03 (m, 1H).
Ejemplo 213: Ácido (1S,2R)-2-((1S)-5-doro-8-((5-(difluorometM)-1-metiMH-1,2,3-triazol-4-N)metoxi)-1-((2-oxo-4-(trifluorometil)pirrolidin-1 -il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilcidohexano-1-carboxílico (isómero 2)
Paso a. A una solución de (1S)-5-cloro-8-metoxi-1-((2-oxo-4-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 212 paso c, diastereoisómero 2; 333 mg, 0.72 mmol) en DCM (44 mL) se añadió tribromuro de boro (1 M en DCM; 14.4 mL, 14.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se enfrió con un baño de hielo (0 - 5 °C) y se añadió lentamente MeOH (~3 mL). La mezcla se concentró in vacuo,se añadió más MeOH y la mezcla se concentró nuevamente in vacuo. El producto crudo se disolvió en DMSO y se añadió solución acuosa de amoníaco al 33% (0.1 mL). La mezcla se dejó reposar durante 5 minutos y luego se filtró a través de una almohadilla de filtro. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna en fase reversa automatizada en el Biotage Isolera one (detector de matriz de diodos de 200-400 nm, columna de C18 de 30 g, 10 - 40 % de MeCN en agua que contiene 0.1 % de amoníaco en todo el volumen) para dar 1-(((S)-5-cloro-8-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)metil)-4-(trifluorometil)pirrolidin-2-ona (isómero 2; 250 mg, cuantitativo).
Paso b. A una solución agitada del intermedio anterior (isómero 2; 250 mg, 0.72 mmol) en DMF (2.5 mL) se le añadió el intermedio 33 (326 mg, 0.72 mmol) y DIPEA (0.25 mL, 1.43 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 96 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con agua y se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna en fase reversa automatizada en el Biotage Isolera One™ (detector de matriz de diodos de 200-400 nm, columna de C18 de 30 g, 20-80 % de MeCN en agua; 0.1 % de amoníaco en todo el volumen) para obtener dos productos. (1S,2R)-2-((1S)-5-cloro-8-hidroxi-1-((2-oxo-4-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (isómero 2; 51 mg, rendimiento del 9 %), LCMS (Método 9): 1.17, 667.3 [M+H]+. 2-((1S)-5-Cloro-2-((1R,2S)-2-(((2,4-dimetoxibencil)oxi)carbonil)-2-metilciclohexano-1-carbonil)-1-((2-oxo-4-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il) 1-(2,4-dimetoxibencil) (1S,2R)-1-metilciclohexano-1,2-dicarboxilato (63 mg, rendimiento del 7 %), LCMS (Método 9): 1.36 min, 986.5 [M+H]+.
Paso c. A una solución agitada de 2-((1S)-5-cloro-2-((1R,2S)-2-(((2,4-dimetoxibencil)oxi)carbonil)-2-metilciclohexano-1-carbonil)-1-((2-oxo-4-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il) 1-(2,4-dimetoxibencil) (1S,2R)-1-metilciclohexano-1,2-dicarboxilato (63 mg, 0.064 mmol) en T<h>F (2 mL) se añadió una solución de hidróxido de litio (15 mg, 0.64 mmol) en agua (0.5 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron in vacuo.El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en fase reversa automatizada en el Biotage Isolera one (detector de matriz de diodos de 200-400 nm, columna de C18 de 12 g, 20-70%de MeCN en agua; 0.1%de amoníaco en todo el volumen) para dar (1 S,2R)-2-((1 S)-5-cloro-8-hidroxi-1-((2-oxo-4-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilcidohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (isómero 2; 25 mg, 52%) LCMS (Método 9a): 2.67 min, 665.2 [M-H]-.
Paso d. Se preparó (1S,2R)-2-((1S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxo-4-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de 2,4-dimetoxibencilo (isómero 2, 22 mg, 64 %) a partir del intermedio anterior (isómero 2; 25 mg, 0.037 mmol)) utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 143, paso c. (LCMS (Método 9a): 2.96 min, 812.3 [M+H]+.
Paso e. El compuesto del título (8 mg, 44 %) se preparó a partir del intermedio anterior (22 mg, 0.027 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, paso d. LCMS (Método 4a): 1.28 min, 662.56 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 87.32 (d, 1H), 7.10-6,81 (m, 2H), 5.93 (dd, 1H), 5.30 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.08 (dd, 1H), 3.95-3,83 (m, 2H), 3.76 (dd, 1H), 3.22-3,11 (m, 2H), 3.10-2,95 (m, 2H), 2.83-2,68 (m, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.49 (dd, 1H), 2.41 (dt, 1H), 2.34 (dd, 1H), 1.88-1,75 (m, 2H), 1.71-1,40 (m, 3H), 1.33 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.01 (m, 1H).
Ejemplo 217: Ácido (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometM)-1-metiMH-1,2,3-triazol-4-N)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-4,4-difluoro-1-metilciclohexano-1 -carboxílico
Paso a. Una solución de (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H -1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metil-4-oxociclohexano-1-carboxilato de metilo (Ejemplo 219 paso j; 199 mg, 0.31 mmol) en DCM (4 mL) se añadió gota a gota a una solución agitada de DAST (0.11 mL, 0.80 mmol; CAS: 38078-09-0) en DCM (4 mL) a 0 °C bajo argón y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se inactivó mediante la adición gota a gota de agua (4 mL), se calentó hasta temperatura ambiente y se extrajo con DCM. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 25 g Puriflash HC, 0 -100 % EtOAc en ciclohexano) para proporcionar (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-4,4-difluoro-1-metilciclohexano-1-carboxilato de metilo (132 mg, 64%). LCMS (Método 2): 1.76 min, 670.3 [M+H]+.
Paso b. A una solución del intermedio anterior (132 mg, 0.20 mmol) en MeOH (2 mL) se añadió una solución de hidróxido de sodio (79 mg, 1.97 mmol) en agua (0.50 mL) y la mezcla resultante se calentó a 100 °C bajo irradiación de microondas durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se diluyó con agua y se acidificó a pH 4 utilizando solución acuosa de ácido cítrico al 10%. El precipitado resultante se recogió por filtración y se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica Puriflash HC de 25 g, 15 pm, 0 - 5 % de MeOH en DCM). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron in vacuo. El residuo se disolvió en MeCN/agua 1:1 y se secó por congelación durante la noche para proporcionar el compuesto del título (70 mg, 53%). LCMS (Método 3): 4.56 min, 656.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 812.10 (bs, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 5.74 (dd, 1H), 5.37-5,22 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.03-3,85 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.45-3,20 (m, 1H), 3.11 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.87 (dd, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.58-2,29 (m, 2H), 2.26-1,81 (m, 6H), 1.60 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.66-0,31 (m, 4H).
Ejemplo 218: Ácido (1S,2R,4S)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometM)-1-metiMH-1,2,3-triazol-4-N)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-N)metM)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumoNn-2-carboml)-4-fluoro-1-metilciclohexano-1 -carboxílico
Paso a. A una solución agitada de (1S,2R,4R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(d¡fluorometil)-1-met¡MH-1,2,3-tnazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-4-hidroxi-1-metilciclohexano-1-carboxilato de metilo (Ejemplo 219 paso i; 250 mg, 0.38 mmol) en DCM (7 mL) se añadió gota a gota una solución de Deoxo-Fluor® (50% en THF; 0.37 mL, 1 mmol) a 0 °C bajo argón y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se inactivó mediante la adición gota a gota de agua, se calentó hasta temperatura ambiente y se extrajo con DCM. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea en el InterChim 4125 (40 g de columna de sílica 15 pM Puriflash HP, 0 - 5 % de MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título (132 mg, 53 %). LCMS (Método 2): 1.42 min, 674.3 [M+Na]+.
Paso b. A una solución agitada del intermedio anterior (22 mg, 0.03 mmol) en MeCN (0.400 mL) bajo argón se añadió yoduro de sodio (13 mg, 0.08 mmol) seguido de clorotrimetilsilano (11 mg, 0.10 mmol; CAS: 75-77-4) gota a gota. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C en un tubo sellado durante 3 h, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea en InterChim 4125 (40 g C18 InterChim HP, 5 - 75 % MeCN en agua con tampón de ácido fórmico al 0.1 %) y luego se secó por congelación para obtener el compuesto del título (5.5 mg). LCMS (Método 3) 4.56 min, 638.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 15.28 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 5.94 (dd, 1H), 5.35-5,21 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 4.18 (m, 3H), 4.11 (dd, 1H), 4.07-3,88 (m, 2H), 3.43 (d, 1H), 3.20-3,04 (m, 3H), 3.01 (d, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.39 (d, 1H), 2.33-2,17 (m, 2H), 2.10 (d, 1H), 2.01-1,63 (m, 3H), 1.44 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 0.73-0,45 (m, 4H).
Ejemplo 219: Ácido (1S,2R,4R)-2-((S)-5-doro-8-((5-(difluorometM)-1-metiMH-1,2,3-tnazol-4-N)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-M)metM)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumoMn-2-carboml)-1-metMcidohexano-1-carboxílico-4-d
Paso a. A una solución del intermedio 39 (250 mg, 1.26 mmol) en DCM (5 mL) se añadió W-yodosuccinimida (295 mg, 1.31 mmol; CAS: 516-12-1) en porciones y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con soluciones saturadas de tiosulfato de sodio y bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo.El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 25 g Puriflash HC, 0 - 50 % EtOAc en ciclohexano) para proporcionar (1R,2S,4S,5S)-4-yodo-2-met¡l-7-oxo-6-oxab¡c¡clo[3.2.1]octano-2-carbox¡lato de metilo (131 mg, 32 %). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 84.87 -4.84 (m, 1H), 4.51 -4.47 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.01 -2.90 (m, 3H), 2.43 -2.34 (m, 1H), 2.18 (d, 1H), 1.65 (s, 3H). LCMS (Método 16): 1.16 min, 324.9 [M+H]+.
Paso b. Una solución agitada del intermedio anterior (1.91 g, 5.89 mmol) en tolueno (17.5 mL) se desgasificó con argón durante 5 minutos. A esto se añadió una solución de tris^rimetNsili^silano (1.82 mL, 5.89 mmol; CAS: 1873-77-4) y AIBN (97 mg, 0.59 mmol; CAS: 78-67-1) en tolueno desgasificado (2.9 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con ácido cítrico acuoso al 5 % y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 80 g Puriflash HC, 0 -100 % EtOAc en ciclohexano) para proporcionar (1R,2S,5R)-2-met¡l-7-oxo-6-oxab¡c¡clo[3.2.1]octano-2-carbox¡lato de metilo (787 mg, 67%). 1H Rm N (400 MHz, CDCh) 8 4.77 (t, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.96 (d, 1H), 2.32 - 2.16 (m, 2H), 2.08 (d, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.36 (s, 3H).
Paso c. A una solución del intermedio anterior (390 mg, 1.97 mmol) en THF (8 mL) y agua (8 mL), enfriada en un baño de hielo, se añadió hidróxido de litio monohidratado (91 mg, 2.16 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se acidificó a pH 3 con ácido cítrico al 5 % y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar ácido (1R,2S,5R)-5-hidroxi-2-(metoxicarbonil)-2-metilciclohexano-1-carboxílico (241 mg, 57%). Las capas acuosas de la extracción se combinaron y se extrajeron aún más con EtOAc, se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 25 g Puriflash HC, 0 -100 % EtOAc en ciclohexano) para proporcionar un segundo lote de ácido (1R,2S,5R)-5-hidroxi-2-(metoxicarbonil)-2-metilciclohexano-1-carboxílico (153 mg, 36%). Producto combinado (394 mg, 93%).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<a>) 812.07 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.51 -3.43 (m, 1H), 2.33 (dd, 1H), 2.00 - 1.74 (m, 3H), 1.63 - 1.57 (m, 1H), 1.38 - 1.26 (m, 2H), 1.25 (s, 3H).
Paso d. Se añadió bromuro de bencilo (0.16 mL, 1.35 mmol; CAS: 100-39-0) a una mezcla del intermedio anterior (265 mg, 1.23 mmol) y carbonato de potasio (186 mg, 1.35 mmol) en DMF (3 mL) bajo argón y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, y se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 25 g Puriflash HC, 0 -100 % EtOAc en ciclohexano) para proporcionar (1S,2R,4R)-4-hidroxi-1-metilciclohexano-1,2-dicarboxilato de 2-bencilo 1-metilo (339 mg, 90%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8: 7.36 -7.30 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.77 -3.68 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.51 (dd, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 2H), 2.10 -2.01 (m, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.59 - 1.56 (m, 1H), 1.46 - 1.39 (m, 1H), 1.35 (s, 3H).
Paso e. A una solución del intermedio anterior (339 mg, 1.11 mmol) en DMF (4.8 mL) bajo argón se añadió imidazol (226 mg, 3.32 mmol) y ferc-butil(cloro)difenilsilano (0.63 mL, 2.43 mmol; CAS: 58479-61-1) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, y se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron in vacuo.El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 40 g Puriflash HC, 0 -10 % EtOAc en ciclohexano) para proporcionar (1S,2R,4R)-4-((ferc-butildifenilsilil)oxi)-1-metilciclohexano-1,2-dicarboxilato de 2-bencilo 1-metilo (1.03 g, se supone cuantitativo). LCMS (Método 2): 2.01 min, 545.3 [M+H]<+>.
Paso f. A una solución del intermedio anterior (602 mg, 1.11 mmol) en EtOH (10 mL) se añadió Pd/C (10 %; 100 mg, 0.94 mmol) y la mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno a presión ambiente durante 18 h. Se añadió una porción adicional de Pd/C (10 %; 100 mg, 0.94 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 40 °C durante 4 h en atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con IMS y se filtró a través de Celite<®>. El filtrado se concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (columna de sílica de 40 g Puriflash HC, 0 - 50 % EtOAc en ciclohexano) para proporcionar ácido (1R,2S,5R)-5-((ferc-butild¡fen¡ls¡l¡l)ox¡)-2-(metoxicarbonil)-2-metilciclohexano-1-carboxílico (412 mg, 82%).<1>H RMN (400 MHz, CDCl<a>) 87.67 - 7.63 (m, 4H), 7.44 - 7.34 (m, 6H), 3.73 (s, 3H), 3.71 - 3.66 (m, 1H), 2.39 -2.36 (m, 1H), 2.22 -2.01 (m, 2H), 1.60 -1.53 (m, 1H), 1.44 - 1.34 (m, 1H), 1.26 - 1.23 (m, 4H), 1.22 -1.17 (m, 1H), 1.03 (s, 9H). LCMS (Método 2): 1.77 min, 477.2 [M+Na]<+>.
Paso g. A una solución agitada del intermedio anterior (412 mg, 0.91 mmol) en DMF (2 mL) se añadió HATU (379 mg, 1.0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 5 min. A esto se añadió DIPEA (0.17 mL, 1 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, y se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron in vacuo.El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 40 g Puriflash HC, 0 - 50 % EtOAc en ciclohexano) para proporcionar 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-6]piridin-3-il) 1-metil (1S,2R,4R)-4-((ferc-butildifenilsilil)oxi)-1-metilciclohexano-1,2-dicarboxilato (471 mg, 91%). L<c>MS (Método 2): 1.88 min, 595.2 [M+Na]<+>.
Paso h. A una solución agitada de clorhidrato de (S)-5-((5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)metil)-5-azaespiro[2.4]heptan-6-ona (Ejemplo 110 paso b; 525 mg, 1.08 mmol) y el intermedio anterior (739 mg, 1.29 mmol) en<d>M<f>(4.4 mL) se añadió DIP<e>A (0.37 mL, 2.15 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 4 días. La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron in vacuo.El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 40 g Puriflash HC, 0 - 100 % EtOAc en ciclohexano) para proporcionar (1S,2R,4R)-4-((terc-butildifenilsilil)oxi)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de metilo (669 mg, 70%). LCMS (Método 2): 1.96 min, 910.3 [M+Na]<+>.
Paso i. A una solución agitada del intermedio anterior (669 mg, 0.75 mmol) en THF (12.8 mL) se añadió solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF; 6.5 mL, 6.5 mmol; CAS: 429-41-4) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 3 h. Se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 40 g Puriflash HC, 0 - 5 % MeOH en DCM) para proporcionar (1S,2R,4R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-4-hidroxi-1-metilciclohexano-1-carboxilato de metilo (406 mg, 83%). LCMS (Método 2): 1.25 min, 650.3 [M+H]<+>.
Paso j. A una solución del intermedio anterior (400 mg, 0.62 mmol) en DCM (6 mL) se añadió peryodinano de Dess-Martin (339 mg, 0.800 mmol; CAS: 87413-09-0) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con solución de tiosulfato de sodio, se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, y se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron in vacuo.El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 25 g Puriflash HC, 0 -100 % EtOAc en ciclohexano) para proporcionar (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metil-4-oxociclohexano-1-carboxilato de metilo (365 mg, 92%). LCMS (Método 2): 1.30 min, 648.3 [M+H]<+>.
Paso k. A una solución del intermedio anterior (150 mg, 0.23 mmol) en metanol-d<4>(3.0 mL) a 0 °C se añadió borodeuteruro de sodio (12 mg, 0.28 mmol; CAS: 15681-89-7) y la mezcla de reacción se agitó bajo argón durante 0.5 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron in vacuo.El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 12 g Puriflash HC, 0 - 5 % MeOH en DCM) para proporcionar (1S,2R,4R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-4-hidroxi-1-metilciclohexano-1-carboxilato-4-d de metilo (131 mg, 87%). LCMS (Método 2): 1.27 min, 651.3 [M+H]<+>.
Paso I. A una solución del intermedio anterior (80 mg, 0.12 mmol) en THF (4 mL) a 0 °C bajo argón se añadió una solución de disulfuro de carbono (5 M en THF; 0.06 mL, 0.310 mmol; CAS: 75-15-0) seguido de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral; 12 mg, 0.31 mmol; CAS: 75-15-0) y la mezcla de reacción se agitó durante 0.5 h, se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 0.5 h más. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se trató con yodometano (0.02 mL, 0.310 mmol), se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La reacción se diluyó con una solución saturada de cloruro de amonio, se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, y se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 25 g Puriflash HC, 0 -100 % EtOAc en ciclohexano) para proporcionar (1S,2R,4R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metil-4-(((metiltio)carbonotioil)oxi)ciclohexano-1-carboxilato-4-d de metilo (77 mg, 85%). LCMS (Método 2): 1.60 min, 741.3 [M+H]<+>.
Paso m. A una solución del intermedio anterior (175 mg, 0.24 mmol) y AIBN (7.74 mg, 0.050 mmol; CAS: 78 67-1) en tolueno (5 mL) bajo argón se añadió tris(trimetilsilil)silano (0.09 mL, 0.280 mmol; CAS: 1873-77-4) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C en un vial sellado durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con ácido cítrico acuoso al 5 %, se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, y se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron in vacuo.El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 25 g Puriflash HC, 0 -100 % EtOAc en ciclohexano) para proporcionar (1S,2R,4S)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxilato-4-d de metilo (122 mg, 81%). Lc MS (Método 2): 1.46 min, 635.3 [M+H]<+>.
Paso n. A una solución del intermedio anterior (122 mg, 0.190 mmol) en MeOH (2 mL) se añadió una solución de hidróxido de sodio (77 mg, 1.92 mmol) en agua (0.5 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C bajo irradiación de microondas durante 30 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se diluyó con agua y se acidificó a pH 4 utilizando solución acuosa de ácido cítrico al 10%. La mezcla se extrajo con EtOAc y los orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 25 g Puriflash HC, 15 um, 0 -100 % EtOAc en ciclohexano). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron in vacuo. El residuo se disolvió en MeCN/agua 1:1 y se secó por congelación durante la noche para proporcionar el compuesto del título (55 mg, 45%). LCMS (Método 3): 4.56 min, 621.4 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, CDCl<a>) 815.26 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 5.95 (dd, 1H), 5.37-5,21 (m, 2H), 4.18 (m, 3H), 4.11 (dd, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.44 (d, 1H), 3.20-3,02 (m, 3H), 2.76 (m, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.47-2,35 (m, 2H), 2.12 (d, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.69-1,47 (m, 3H), 1.39-1,21 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.02 (m, 1H), 0.72-0,48 (m, 4H).
Ejemplo 220: Ácido (1S,2R,4S)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometM)-1-metiMH-1,2,3-triazol-4-N)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-M)metM)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumolm-2-carboml)-4-hidroxi-1-metilciclohexano-1 -carboxílico
Paso a. A una solución de (1S,2R,4R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azaesp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-2-carbon¡l)-4-h¡drox¡-1-met¡lc¡clohexano-1-carbox¡lato de met¡lo (Ejemplo 219 paso ¡, 100 mg, 0.15 mmol), ác¡do 4-n¡trobenzo¡co (51 mg, 0.31 mmol) y tr¡fen¡lfosf¡na (80.79 mg, 0.31 mmol) en THF (2 mL) bajo argón se añad¡ó DIAD (0.06 mL, 0.310 mmol; CAS: 2446-83-5) gota a gota y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua, se extrajo con EtOAc y los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron ¡n vacuo. El producto crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna ¡nstantánea en el Teledyne ISCO Comb¡Flash® Rf+ (columna de síl¡ca de 40 g Pur¡flash HC, 0 - 100 % EtOAc/IMS (3:1) en c¡clohexano). El producto crudo se pur¡f¡có aún más med¡ante cromatografía en columna ¡nstantánea en el Teledyne ISCO Comb¡Flash® Rf+ (columna de síl¡ca de 12 g Pur¡flash HC, 0 - 100 % EtOAc c¡clohexano) para proporc¡onar (1S,3R,4S)-3-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azaesp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-2-carbon¡l)-4-(metox¡carbon¡l)-4-met¡lc¡clohex¡l-4-n¡trobenzoato (95 mg, 77%). LCMS (Método 2): 1.58 m¡n, 799.3 [M+H]+.
Paso b. A una soluc¡ón del ¡ntermed¡o anter¡or (95 mg, 0.12 mmol) en MeOH (1.6 mL) se añad¡ó una soluc¡ón de h¡dróx¡do de sod¡o (48 mg, 1.19 mmol) en agua (0.40 mL) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 100 °C bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas durante 18 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró ¡n vacuo y el res¡duo se d¡luyó con agua, se ac¡d¡f¡có a pH 4 ut¡l¡zando soluc¡ón acuosa de ác¡do cítr¡co al 10% y se extrajo con DCM. Los orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron ¡n vacuo. El producto crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna ¡nstantánea en el Teledyne ISCO Comb¡Flash® Rf+ (columna de síl¡ca de 12 g Pur¡flash HC, 15 pm, 0 - 5 % de MeOH en DCM). Las fracc¡ones que contenían el producto deseado se comb¡naron y se concentraron ¡n vacuo. El res¡duo se d¡solv¡ó en MeCN/agua 1:1 y se secó por congelac¡ón durante la noche para proporc¡onar el compuesto del título (47 mg, 59%). LCMS (Método 3): 3.96 m¡n, 636.5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11.92 (s, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.76 (dd, 1H), 5.39-5,22 (m, 2H), 4.35 (d, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.02-3,88 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.42-3,25 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.99 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 2.78-2,63 (m, 2H), 2.43-2,19 (m, 2H), 2.14 (d, 1H), 1.78-1,63 (m, 2H), 1.62-1,44 (m, 2H), 1.30 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 0.66-0,35 (m, 4H).
Ejemplo 221: Ácido (1R,2R,6S)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometM)-1-metiMH-1,2,3-triazol-4-N)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-M)metM)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumolm-2-carboml)-6-hidroxi-1-metilciclohexano-1 -carboxílico
Ejemplo 222: Ácido (1R,2R,6R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometM)-1-metiMH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-6-hidroxi-1-metilciclohexano-1 -carboxílico
Ejemplo 223: Ácido (1S,2R,5S)-2-((S)-5-doro-8-((5-(difluorometM)-1-metiMH-1,2,3-tnazol-4-N)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-5-hidroxi-1-metilciclohexano-1 -carboxílico
Paso a. A una solución agitada de ácido (1R,6S)- 6-metoxicarbonilcidohex-3-eno-1-carboxílico (5.00 g, 27.2 mmol; CAS: 88335-93-7) en tolueno (70 mL) bajo argón calentado a 110 °C se añadió 1,1-di-ferc-butoxi-A/,W-dimetilmetilamina (5.52 g, 27.2 mmol; CAS: 36805-97-7) gota a gota y la mezcla resultante se agitó a 110 °C bajo argón durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se lavó secuencialmente con agua y NaHCO3 saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo para dar (1R,2S)-ciclohex-4-eno-1,2-dicarboxilato de 1 -(terc-butil) 2-metilo (4.17 g, 63%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 85.67 (d, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.03 - 2.93 (m, 2H), 2.55 - 2.45 (m, 2H), 2.36 - 2.24 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
Paso b. A una solución del intermedio anterior (4.17 g, 17.4 mmol) en THF (82 mL) se le añadió una solución de hidróxido de litio monohidratado (728 mg, 17.4 mmol) en agua (82 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 16 h. La mezcla de reacción se acidificó a pH ~3 con ácido cítrico acuoso al 10%, extraído con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo para ácido (1S,6R)-6-(ferc-butoxicarbonil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico (3.16 g, 76%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 811.11 (br. s, 1H), 5.70 -5.67 (m, 2H), 3.05 -2.97 (m, 2H), 2.59 -2.47 (m, 2H), 2.38 -2.28 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
Paso c. A una solución del intermedio anterior (3.9 g, 17.2 mmol) en DCM (45 mL) se añadió W-yodosuccinimida (4.03 g, 17.9 mmol) en porciones y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo para proporcionar (1S,2R,4R,5R)-4-yodo-7-oxo-6-oxabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de terc-butilo (4.43 g, 69%). LCMS (Método 2): 1.38 min, 374.9 [M+Na]+.
Paso d. A una solución agitada del intermedio anterior (4.43 g, 12.6 mmol) en tolueno (128 mL) desgasificado con argón (durante 5 minutos) se añadió una solución de tris(trimetilsilil)silano (3.88 mL, 12.6 mmol; CAS: 1873 77-4) y AIBN (206 mg, 1.26 mmol; CAS: 78-67-1) en tolueno desgasificado (8 mL). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 4 h, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con ácido cítrico acuoso al 5 % y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se separaron, se lavaron con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en InterChim 4125 (columna de sílica de 120 g Puriflash HP, 0 -100 % EtOAc en ciclohexano) para proporcionar (1S,2R,5S)-7-oxo-6-oxabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de ferc-butilo (2.2 g, 76%). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 84.80 (t, 1H), 3.04 (d, 1H), 2.58 -2.46 (m, 2H), 2.14 -1.87 (m, 3H), 1.77 (d, 1H), 1.56 - 1.55 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
Paso e. A una solución del intermedio anterior (1.48 g, 6.54 mmol) en THF (26 mL) y agua (26 mL), enfriada en un baño de hielo, se añadió hidróxido de litio monohidratado (302 mg, 7.19 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se acidificó a pH 3 con ácido cítrico acuoso al 5 %, se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar ácido (1S,2R,5S)-2-(ferc-butoxicarbonil)-5-hidroxiciclohexano-1-carboxílico (1.74 g, 98%). Lc Ms (Método 2): 0.88 min, 243.1 [M-H]-.
Paso f. A una solución agitada del intermedio anterior (1.0 g, 4.09 mmol) en DMF (10 mL) bajo argón, se le añadieron yodometano (0.28 mL, 4.5 mmol) y carbonato de potasio (622 mg, 4.5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadieron carbonato de potasio (622 mg, 4.5 mmol) y yodometano (0.28 mL, 4.5 mmol) adicionales y la mezcla de reacción se agitó durante otras 2 h. Se añadieron carbonato de potasio (622 mg, 4.5 mmol) y yodometano (0.28 mL, 4.5 mmol) adicionales y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h adicionales. Se añadieron carbonato de potasio (622 mg, 4.5 mmol) y yodometano (0.28 mL, 4.5 mmol) adicional y la mezcla de reacción se agitó durante 14 h adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 80 g Puriflash HC, 0 - 100 % EtOAc en ciclohexano) para proporcionar (1R,2S,4S)-4-hidroxiciclohexano-1,2-dicarboxilato de 1-(ferc-butil) 2-metilo (860 mg, 77%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 84.62 (d, 1H), 3.57 -3.57 (m, 3H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 2.87 (q, 1H), 2.58 (d, 1H), 1.99 - 1.98 (m, 2H), 1.65 - 1.45 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.09 (td, 1H).
Paso g. A una solución del intermedio anterior (850 mg, 3.29 mmol) en DMF (11 mL) bajo argón se añadió imidazol (717 mg, 10.5 mmol) y terc-butil(cloro)difenilsilano (1.37 mL, 5.26 mmol; CAS: 58479-61-1) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en InterChim 4125 (columna de sílica de 80 g InterChim HP, 0 - 10 % EtOAc en ciclohexano) para proporcionar (1R,2S,4S)-4-((terc-butildifenilsilil)oxi)ciclohexano-1,2-dicarboxilato de 1-(tercbutil) 2-metilo (950 mg, 56%). LCMS (Método 2): 1.99 min, 519.3 [M+Na]+.
Paso h. A una solución agitada del intermedio anterior (810 mg, 1.63 mmol) en DCM (60.353 mL) bajo argón a 0 °C se añadió 2,6-lutidina (3.61 mL, 31.0 mmol; CAS: 108-48-5) seguido de trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (2.8 mL, 15.49 mmol; CAS: 27607-77-8) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó de 0 °C a temperatura ambiente bajo argón durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se diluyó con solución saturada de NaHCO3, y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con solución de ácido cítrico al 10%, agua, salmuera y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar ácido (1R,2S,4S)-4-((terc-butildifenilsilil)oxi)-2-(metoxicarbonil)ciclohexano-1-carboxílico (695 mg, 92%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 811.44 -9.47 (br. s, 1H), 7.68 -7.64 (m, 4H), 7.44 -7.34 (m, 6H), 3.76-3,66 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.86 (s, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.29 - 2.10 (m, 2H), 2.05 - 2.04 (m, 2H), 1.59 - 1.41 (m, 2H), 1.06 - 1.05 (m, 9H).
Paso i. A una solución agitada del intermedio anterior (690 mg, 1.57 mmol) en THF anhidro (6 mL), enfriada a -25 °C bajo argón, se añadió gota a gota una solución de diisopropilamida de litio (1.0 M en THF/hexanos; 3.92 mL, 3.92 mmol; CAS: 4111-54-0) y la mezcla de reacción se agitó a -25 °C durante 30 min. Se añadió gota a gota yodometano (0.29 mL, 4.7 mmol) y la solución se dejó calentar lentamente a 15 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl saturado, extraído con EtOAc y los orgánicos combinados lavados con ácido cítrico acuoso al 10%, salmuera, secados sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar ácido (1R,2S,4S)-4-((terc-butildifenilsilil)oxi)-2-(metoxicarbonil)-2-metilciclohexano-1-carboxílico (720 mg, 99%). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 10.66 (br. s, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 4H), 7.44 - 7.35 (m, 6H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.63 (t, 1H), 2.28 -2.13 (m, 2H), 1.78 - 1.56 (m, 3H), 1.49 - 1.32 (m, 2H), 1.06 (s, 11H).
Paso j. A una solución agitada del intermedio anterior (709 mg, 1.56 mmol) en DMF (3 mL) a temperatura ambiente bajo argón, se añadió HATU (652 mg, 1.72 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 min. A esto se añadió DIPEA (0.3 mL, 1.72 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo.El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el InterChim 4125 (columna de sílica de 80 g Puriflash HP, 0 - 50 % EtOAc en ciclohexano) para proporcionar 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il) 1-metil (1S,2R,5S)-5-((tercbutildifenilsilil)oxi)-1-metilciclohexano-1,2-dicarboxilato (630 mg, 67%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88.72 (dd, 1H), 8.41 (dd, 1H), 7.70 -7.66 (m, 4H), 7.45 -7.35 (m, 7H), 3.87 -3.81 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.13 (dd, 1H), 2.46 -2.39 (m, 1H), 2.25 (dd, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.76 - 1.70 (m, 1H), 1.66 -1.56 (m, 2H), 1.18 (s, 3H), 1.05 (s, 9H).
Paso k. A una solución agitada de clorhidrato de (S)-5-((5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)metil)-5-azaespiro[2.4]heptan-6-ona (Ejemplo 110, paso b; 310 mg, 0.63 mmol) en DMF (13 mL) se añadió el intermedio anterior (436 mg, 0.76 mmol) y DIPeA (0.27 mL, 1.52 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 3.5 días. La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el InterChim 4125 (columna de sílica de 80 g Puriflash HP, 0 - 100 % EtOAc en ciclohexano) para proporcionar (1S,2R,5S)-5-((terc-butildifenilsilil)oxi)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxilato de metilo (880 mg, asumido cuantitativo). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 87.70 - 7.65 (m, 4H), 7.44 - 7.33 (m, 6H), 7.24 (d, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 2H), 5.84 (dd, 1H), 5.27 (dd, 2H), 4.19 (s, 3H), 4.07 (dd, 1H), 3.82 - 3.78 (m, 2H), 3.72 -3.63 (m, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.11 -3.04 (m, 2H), 2.92 -2.72 (m, 3H), 2.56 (t, 1H), 2.41 (d, 1H), 2.22 (d, 1H), 1.83 (dd, 1H), 1.69 - 1.52 (m, 2H), 1.46 - 1.37 (m, 2H), 1.09 (s, 9H), 0.92 (s, 3H), 0.79 - 0.70 (m, 2H), 0.66 -0.55 (m, 2H).
Paso I. A una solución agitada del intermedio anterior (60 mg, 0.07 mmol) en MeOH (4.2 mL) se añadió una solución de hidróxido de sodio (32 mg, 0.81 mmol) en agua (0.48 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C bajo irradiación de microondas durante 15 h y luego se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con agua, se acidificó a pH 4 utilizando una solución acuosa de ácido cítrico al 5% y el precipitado resultante se recogió por filtración. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea en fase reversa en InterChim 4125 (40 g C18 InterChim HP, 5 - 70 % MeCN en tampón de agua HCOOH al 0.1 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron por congelación durante la noche para proporcionar el compuesto del título (16 mg, 36%). LCMS (Método 3): 3.70 min, 636.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 87.30 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 5.96 (dd, 1H), 5.37-5,17 (m, 2H), 4.18 (m, 3H), 4.16-3,96 (m, 3H), 3.85 (m, 1H), 3.42 (d, 1H), 3.16 (dd, 1H), 3.12-3,02 (m, 2H), 2.86-2,67 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.41 (d, 1H), 2.14 (d, 1H), 2.06-1,90 (m, 2H), 1.87-1,22 (m, 3H), 1.17 (s, 3H), 0.73-0,49 (m, 4H).
Ejemplo 224: Ácido (1S,2R,5R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometM)-1-metiMH-1,2,3-triazol-4-N)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-M)metM)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumoMn-2-carboml)-5-hidroxi-1-metilciclohexano-1 -carboxílico
Paso a. A una solución agitada de la mezcla del Intermedio 36 (2.16 g, 6.29 mmol) en DMF (39 mL) se le añadió el Intermedio 40 (1.99 g, 6.29 mmol) y DIPEA (2.19 mL, 12.6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 28 h. La reacción se diluyó con salmuera, se extrajo con EtOAc y se concentró in vacuo. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne I<s>C<o>CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 80 g Puriflash HC, 0 -10 % MeOH en DCM) dio (1S,6R)-6-((S)-5-cloro-8-hidroxi-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilciclohex-3-eno-1-carboxilato de metilo (1.64 g, 53 %). lCm S (Método 18): 1.43 min, 487.3 [M+H]+.
Paso b. Se preparó (1S,6R)-6-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohex-3-eno-1-carboxilato de metilo (2.03 g, 95 %) a partir del intermedio anterior (1.64 g, 3.37 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 11, paso b. LCMS (Método 16): 1.42 min, 632.3 [M+H]+.
Paso c. A una solución agitada de (1S,6R)-6-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-metilciclohex-3-eno-1-carboxilato de metilo (Ejemplo 201 paso c; 304 mg, 0.48 mmol) en THF (2 mL) a 0 °C se añadió complejo de sulfuro de dimetilo de borano (0.09 mL, 0.96 mmol; CAS: 13292-87-0) gota a gota y la mezcla se agitó durante 1 h a 0 °C. A esto se le añadió hidróxido de sodio (0.8 mL, 2.4 mmol) gota a gota seguido de solución de peróxido de hidrógeno (30 % en peso en agua; 0.24 mL, 2.4 mmol; CAS: 7722-84-1) gota a gota. La mezcla se agitó durante 4 h, luego se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc y los orgánicos combinados se lavaron con bisulfito de sodio y salmuera, se secaron (MgSO4) y se evaporaron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 12 g Puriflash HC, 0 -2 % MeOH en DCM) para dar (1S,2R,5R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-5-hidroxi-1-metilciclohexano-1-carboxilato de metilo (50 mg, 12%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 87.26 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.89 (dd, 1H), 5.25 (q, 2H), 4.18 (s, 3H), 4.26 -4.19 (m, 1H), 4.12 -4.04 (m, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.49 (d, 1H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 3.03 - 2.89 (m, 2H), 2.81 - 2.68 (m, 1H), 2.66 -2.59 (m, 1H), 2.37 (d, 1H), 2.30 -2.22 (m, 1H), 2.23 (d, 1H), 2.09 -1.91 (m, 3H), 1.44 -1.31 (m, 2H), 1.29 -1.24 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 0.67 - 0.52 (m, 4H).
Paso d. A una solución del intermedio anterior (45 mg, 0.070 mmol) en MeOH (0.80 mL) se añadió una solución de hidróxido de sodio (28 mg, 0.69 mmol) en agua (0.20 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C bajo irradiación de microondas durante 15 h. La mezcla se concentró in vacuo, se diluyó con agua, se acidificó a pH 4 utilizando solución acuosa de ácido cítrico al 5% y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera y se secaron (Na2SO4) y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea en fase reversa en InterChim 4125 (40 g C18 InterChim HP, 5 - 70 % MeCN en tampón de agua HCOOH al 0.1 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron por congelación durante la noche para proporcionar el compuesto del título (15 mg, 33%). LCMS (Método 3): 3.91 min, 636.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 815.36 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 5.95 (dd, 1H), 5.39-5,21 (m, 2H), 4.17 (m, 3H), 4.11 (dd, 1H), 4.07-3,81 (m, 3H), 3.42 (d, 1H), 3.16 (dd, 1H), 3.13-3,02 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.41 (d, 1H), 2.17-2,04 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.78-1,44 (m, 1H), 1.33 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.05 (dd, 1H), 0.75-0,47 (m, 4H).
Ejemplo 225: Ácido (1S,2R,4R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometM)-1-metiMH-1,2,3-triazol-4-N)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-M)metM)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumoMn-2-carboml)-4-hidroxi-1-metilciclohexano-1 -carboxílico
A una solución agitada de (1S,2R,4R)-4-((terc-but¡ld¡fen¡ls¡lil)ox¡)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1-met¡lc¡clohexano-1-carbox¡lato de met¡lo (Ejemplo 219 paso h; 50 mg, 0.06 mmol) en MeOH (3.5 mL) se añad¡ó una solución de hidróxido de sodio (23 mg, 0.56 mmol) en agua (0.50 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C bajo irradiación de microondas durante 17 h. La mezcla de reacción se concentró ¡n vacuo, se diluyó con agua, se acidificó a pH 4 utilizando una solución acuosa de ácido cítrico al 5% y el precipitado resultante se recogió por filtración. El precipitado se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en el Teledyne ISCO CombiFlash® Rf+ (columna de sílica de 12 g Puriflash HC, 15 pm, 0 - 5 % de MeOH en DCM). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron ¡n vacuo. El residuo se disolvió en MeCN/agua 1:1 y se secó por congelación durante la noche para proporcionar el compuesto del título (14 mg, 38%). LCMS (Método 3): 4.08 min, 636.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 812.91 (s, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 5.78 (dd, 1H), 5.41-5,23 (m, 2H), 4.62 (d, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.05 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.44-3,19 (m, 1H), 3.05-2,78 (m, 3H), 2.77-2,57 (m, 2H), 2.22 2,09 (m, 2H), 1.93-1,44 (m, 5H), 1.33 (m, 1H), 0.94 (s, 3H), 0.67-0,35 (m, 4H).
Ejemplo 226: Ácido (2S,3R)-3-((S)-5-cloro-8-((5-(dmuorometM)-1-met¡MH-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azaesp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)metM)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumolm-2-carboml)tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-carboxílico
Paso a. Se añadió alcohol bencílico (0.17 mL, 1.67 mmol) a una solución de tetrahidro-2H-furo[3,4-b]piran-5,7-diona (intermedio para los Ejemplos 140 y 226; 260 mg, 1.67 mmol) en tolueno (6.5 mL). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 18 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El material crudo se purificó en Isolera (Biotage Silica ZIPSphere 10 g, 0 - 80 % EtOAc en heptano) para dar ácido 2-((bencilox¡)carbon¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-carboxílico (340 mg, 70%). 1H RMN (300 MHz, CDCh) 87.37-7,32 (m, 5H), 5.29-5,18 (q, 2H), 4.25 (d, 1H), 4.14-4,05 (m, 1H), 3.62-3,55 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.34-2,28 (m, 1H), 1.92-1,72 (m, 2H), 1.56-1,50 (m, 1H).
Paso b. A una solución agitada de HATU (110 mg, 0.29 mmol) y DIPEA (0.24 mL, 1.36 mmol) en DMF (3 mL) se añadió clorhidrato de (S)-5-((5-cloro-8-((5-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)metox¡)-1,2,3,4-tetrahidro¡soqu¡nol¡n-1-¡l)metil)-5-azaesp¡ro[2.4]-heptan-6-ona (Ejemplo 110 paso b; 123 mg, 0.23 mmol) y el intermedio anterior (60 mg, 0.230 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 días, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraronin vacuo.El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (Método 6; 0.1 % de NH4OH 63% a 44% en MeCN durante 12 minutos) para dar 3-((S)-5-cloro-8-((5-(difluoromet¡l)-1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-1-((6-oxo-5-azaesp¡ro[2.4]heptan-5-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrahidro¡soqu¡nol¡n-2-carbon¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-carboxilato de bencilo como dos isómeros. Isómero 1 (34 mg, rendimiento del 21 %): L<c>M<s>(Método 9a): 2.32 min, 698.31 [M+H]+. Isómero 2 (56 mg, rendimiento del 35 %): LCMS (Método 9a): 2.41 min, 698.32 [M+H]+.
Paso c. TJM-003-096 A una solución agitada del intermedio anterior (isómero 1) (34 mg, 0.05 mmol) en EtOH (2 mL) se añadió Pd/C (10 %; 3 mg, 0.02 mmol) y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica durante 40 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y la torta de filtración se lavó aún más con IMS. Los orgánicos combinados se concentraron a presión reducida y el producto crudo se purificó por HPLC preparativa (Método 6) para dar el compuesto del título (1.4 mg, 5%). UPLC (Método 13): 1.94 min, 608.2 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 87.27-7,20 (m, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 5.88 (dd, 1H), 5.40-5,16 (m, 2H), 4.23-3,70 (m, 8H), 3.66-3,41 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.08 (dd, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.11-1,14 (m, 4H), 0.78-0,43 (m, 4H).
Ejemplo 227: Ácido (1S,2S,3R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metiMH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumolm-2-carboml)-3-hidroxM-metilciclohexano-1 -carboxílico
Ejemplo 228: Ácido (1S,2S,3S)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metiMH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumolm-2-carboml)-3-hidroxM-metilciclohexano-1 -carboxílico
Los compuestos de la Tabla 3 se sintetizaron mediante métodos análogos a los ejemplos anteriores.
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��� Ensayos biológicos
Método de ensayo de polarización de fluorescencia (FP) de Kelch KEAP1
La inhibición de la interacción del dominio Kelch-NRF2 se determinó utilizando un ensayo de competencia basado en polarización de fluorescencia en una microplaca negra de 384 pocillos. Los compuestos se probaron a una concentración inicial de 10 pM diluidos en serie 1:3 para generar una curva de respuesta a la dosis de 12 puntos en el robot Biomek FX. Cada pocillo contenía 2 nM de péptido NRF2 marcado con FITC (FITC-Ld EeTGEFL-NH2) y 25 nM de enzima KEAP1 humana (N-term, residuos 321-609) en un volumen final de 20 pL de tampón de ensayo (50 mM Tris-HCl pH 8,0, 100 mM NaCl, 5 mM MgCh, 0.005 % Tween-20, 0.005 % BSA, 0.5 % DMSO) en presencia de concentraciones variables del compuesto de prueba. Se utilizó péptido no marcado (LDEETGEFL-NH2) a 50 pM (control negativo) y 0.5 % DMSO (control positivo) para determinar la ventana de ensayo.
Después de 1 hora a temperatura ambiente, se midió la polarización de fluorescencia (excitación 470 nm/emisión 530 nm) utilizando un lector de placas Envision. Los valores de IC<50>se determinaron ajustando los datos a un ajuste logístico de cuatro parámetros utilizando XLfit o XE Runner dentro de ActivityBase. El límite del ensayo es tal que los compuestos por debajo de 10 nM no se pueden diferenciar. Los valores de IC<50>para los compuestos de Ejemplo se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4
Ensayo basado en células de ARNm de Beas2B NQO1
La regulación positiva del gen mediado por NRF2, la oxidorreductasa 1 aceptora de NAD(P)H:quinona (NQO1), se midió utilizando el siguiente método de ensayo: Las células BEAS-2B (ATCC CRL-9609) se sembraron en placas transparentes de 96 pocillos a 20,000 células/pocillo en 75 pL de medio de cultivo celular y se incubaron durante la noche (37 °C, 5 % de CO<2>). El día 2, se añadieron 25 pL del compuesto o de los controles a las células durante 24 h. El día 3, se aspiró el medio de la placa y se analizó el método Cells-to-CT<™>TaqMan de 1 paso<®>Se utilizó el kit (Ambion A25603) para realizar el análisis de expresión directamente de las células cultivadas sin purificación de ARN de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
En resumen, las células se lavaron con PBS enfriado con hielo y se agregaron 22.5 pL de solución de DNasa/Lisis a temperatura ambiente a las células y se incubaron a temperatura ambiente durante 5 minutos. Para detener la reacción, se agregaron 2.25 pL de solución de parada al lisado celular. Las muestras se diluyeron 1:5 utilizando agua libre de nucleasas y se transfirieron 2.5 pL a la placa de PCR. Se realizó PCR en tiempo real utilizando el termociclador C-1000 (Bio-Rad) utilizando beta actina humana como control interno. El ADNc se amplificó con un cebador específico para NQO1 utilizando la mezcla maestra RT-PCR de 1 paso (Ambion Cells-to-CT<™>TaqMan de 1 paso<®>Kit A25603). Los conjuntos de cebadores/sondas que se utilizaron para la amplificación del ADNc se obtuvieron de los ensayos de expresión génica TaqMan (Applied Biosystems). Se utilizó el método de cuantificación relativa CT comparativa (AACT) para calcular el nivel relativo de ARNm del gen objetivo NQO1 como se describe en la Applied Biosystems Chemistry Guide. Los datos se expresan como un aumento del ARNm del gen objetivo en comparación con el control del vehículo (0.1 % DMSO) y los valores de EC<50>se determinaron ajustando los datos a un ajuste logístico de cuatro parámetros utilizando XLfit o XE Runner dentro de ActivityBase. Los valores de EC<50>para los compuestos de Ejemplo se muestran en la Tabla 5.
Tabla 5
Método PK/PD
A ratas Wistar Han macho (laboratorios Charles River) se les administró el elemento de prueba por vía oral o intravenosa en la concentración de dosis designada. La dosis intravenosa se administró como un bolo lento a través de la vena de la cola. La formulación oral se administró mediante sonda gástrica en el estómago. Se registraron los tiempos de dosis reales.
En los puntos de tiempo designados, se recogieron 2 x 0.25 mL muestras de sangre en K<2>EDTA tubos de sangre a través de la vena de la cola. Luego, las muestras de sangre recolectadas se centrifugaron para obtener plasma o se decantaron en tubos PCR RNAlater de 1.5 mL que contenían 650 pL de RNAlater.
Inmediatamente después de la recolección, las muestras de sangre se colocaron en hielo húmedo. Tan pronto como sea prácticamente posible, las muestras de sangre de 0.25 mL en K<2>EDTA se centrifugaron (+4 °C, 1500 g, 10 min) y el plasma resultante se almacenó en tubos de polipropileno debidamente etiquetados en un congelador configurado para mantener una temperatura de -80 °C hasta la determinación de la farmacocinética del plasma. Las muestras de sangre adicionales de 0.25 mL en los tubos PCR RNAlater de 1.5 mL que contenían 650 pL de RNAlater se almacenaron en un refrigerador a 4 °C hasta la determinación de la farmacodinamia sanguínea.
Después de la última toma de muestra, cada animal fue sacrificado por sobredosis de anestesia mediante inyección IP de Na de pentobarbital tan pronto como fue posible y la muerte fue confirmada por dislocación cervical.
Los pulmones de cada animal fueron extraídos y divididos en 4 partes iguales inmediatamente después de la extracción. Las dos primeras secciones de pulmón (etiquetadas como izquierda y derecha) se colocaron en un tubo de protección de tejido RNAlater de 5 mL que contenía 5 mL de reactivo de estabilización RNAlater y se almacenaron a 4 °C para permitir la estabilización del ARN (análisis PD). Las dos secciones restantes (etiquetadas como izquierda y derecha) se pesaron y se congelaron rápidamente mediante inmersión en nitrógeno líquido en tubos de polipropileno (análisis PK).
También se recogió el hígado de cada animal. Se recogieron seis piezas representativas (de tamaño similar a las piezas de pulmón) de diferentes zonas (no más de 0.5 cm de espesor). Se colocaron cuatro piezas (de no más de 0.5 cm de espesor) en dos tubos de protección de tejido RNAlater separados de 5 mL (dos piezas por tubo) que contenían 5 mL de reactivo de estabilización RNAlater (las secciones de tejido se sumergieron completamente en la solución RNAlater) y se almacenaron a 4 °C (análisis PD). Las dos piezas restantes se pesaron y se congelaron rápidamente mediante inmersión en nitrógeno líquido en tubos de polipropileno separados (un máximo de 0.5 g por tubo, análisis PK).
En algunos estudios también se extrajeron el corazón, el bazo y el cerebro de cada animal. Estos tejidos se seccionaron en cuatro trozos de igual tamaño, dos de los cuales se colocaron en un tubo protector de tejido RNA-Later de 5 mL que contenía 5 mL de reactivo de estabilización RNA-Later y se almacenaron a 4 °C. Los dos trozos restantes se pesaron, se colocaron individualmente en tubos de polipropileno y se congelaron rápidamente por inmersión en nitrógeno líquido.
Los tubos de muestra de estudio que contenían el reactivo de estabilización de ARN RNAlater se almacenaron a aproximadamente 4 °C para permitir que el reactivo de estabilización de ARN perfundiera el tejido. Las secciones congeladas rápidamente se almacenaron en un congelador configurado para mantener una temperatura de -80 °C.
Las muestras del estudio PK se cuantificaron utilizando un método basado en precipitación de proteínas y análisis LC-MS/MS. Antes del análisis, las muestras de tejido descongeladas se pesaron y homogeneizaron tras añadir agua de grado HPLC con un Omni-Prep Bead Ruptor (Omni Inc, Kennesaw, GA) a 4 °C. Las muestras de plasma y homogeneizado tisular se extrajeron mediante precipitación de proteínas con acetonitrilo acidificado con ácido fórmico al 0.1 % que contenía patrones internos. Las muestras se mezclaron y se centrifugaron a 4000 rpm a 4 °C durante 30 minutos para eliminar las proteínas precipitadas y el sobrenadante se diluyó de manera adecuada con agua de grado HPLC en una placa de 96 pocillos. Se analizaron alícuotas representativas de homogeneizados de plasma y tejido para el elemento de prueba mediante LC-MS/MS utilizando un Waters Xevo TQ-S (Waters, Elstree, Reino Unido) contra curvas de calibración coincidentes con la matriz y estándares de control de calidad. Los estándares se prepararon añadiendo el elemento de prueba a alícuotas de plasma de control y homogeneizado de tejido y se extrajeron como se describe para las muestras experimentales.
La extracción de ARN y el análisis de PCR en tiempo real para la expresión del gen NQO1 en estudios de PD in vivo se realizaron como se detalla a continuación.
El ARN total se aisló utilizando el kit de aislamiento de ARN RNeasy plus mini (Qiagen) o Mouse RiboPure™-Kit de aislamiento de ARN en sangre (ThermoFisher Scientific) según las instrucciones del fabricante y cuantificado utilizando un instrumento Agilent RNA 6000 Nano. Se realizó PCR en tiempo real utilizando el termociclador C-1000 (Bio-Rad) usando beta actina de rata como control interno. El ADNc se amplificó con un cebador específico para NQO1/Nqo1 utilizando una mezcla maestra universal (Applied Biosystems). Los conjuntos de cebadores/sondas utilizados para la amplificación del ADNc se obtuvieron de los ensayos de expresión génica TaqMan (Applied Biosystems). El método de cuantificación relativa CT comparativa (AACT) se utiliza para calcular el nivel relativo de ARNm del gen objetivo NQO1 como se describe en la Applied Biosystems Chemistry Guide. Los datos se expresan como un aumento en el ARNm del gen objetivo en comparación con el control del vehículo tratado para cada tipo de tejido.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la siguiente fórmula, o una sal del mismo:
    en donde, R es hidrógeno o -C(O)O<‘>Bu (Boc); R<1>se selecciona de C<-M>alquileno-R<11>, heterociclilo y heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros; en donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<1 -4>alquilo, -C(O)-R<12>, SO<2>-R<13>, C<1 -3>alquileno-OR<14>y heteroarilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<^>alquilo, C<3-7>cicloalquilo, halo, OH, C<^>alcoxi y ciano; y en donde dicho heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<^>alquilo, C<3-7>cicloalquilo, halo, OH y C<^>alcoxi; R<2>se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro y C<^>alquilo; R<3>se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, C<^>alcoxi, C^alquilo, C^haloalquilo y ciano; R<4>y R<5>, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heteroarilo o heterociclilo de 4, 5 o 6 miembros, en donde: dicho anillo heterociclilo comprende una o más fracciones -C(O)- unidas al átomo de nitrógeno y está opcionalmente fusionado a un anillo arilo o heteroarilo, u opcionalmente espiro-unido a un grupo C<3>-<7>cicloalquilo; y dichos anillos heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, halo, OH, C^alcoxi, C^haloalquilo, ciano,<n>R16R17, C(O)R<18>, S(O)R<19>y SO<2>R<20>; R<11>se selecciona de -C(O)-R<24>, -SO<2 ->R<25>, -NR<26>C(O)-R<27>, -NR<28>SO<2>-R<29>, heterociclilo, arilo y heteroarilo; en donde dichos grupos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<1 -4>alquilo, C<1 -3>haloalquilo, C<3-7>cicloalquilo, C<1 -4>alquileno-R<30>, halo, OH, C^alcoxi, heterociclilo y ciano; y dicho grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<1 -4>alquilo, C<1 -3>haloalquilo, C<3-7>cicloalquilo, C<1 -4>alquileno-R<30>, halo, OH, C<1 -3>alcoxi, oxo y ciano; R<12>se selecciona de C^alquilo, C<3-7>cicloalquilo, OR<31>, NR<32>R<33>, arilo y heteroarilo, en donde dichos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<1 -4>alquilo, halo, OH, C<1 -3>alcoxi y ciano; R<13>se selecciona de C^alquilo, C<3-7>cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo y NR<34>R<35>, en donde dicho heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, halo, O<h>, C^alcoxi y ciano; R<17>se selecciona de hidrógeno, C<^>alquilo, C(O)C<1 -3>alquilo y C(O)NR<36>R<37>; <r>18,<r>19 y<r>20 se seleccionan independientemente de C<^>alquilo, OH, C<^>alcoxi y NR<38>R<39>; R<24>se selecciona de C<^>alquilo, NR<40>R<41>y OR<42>; R<25>se selecciona de C<^>alquilo y NR<43>R<44>; R<27>se selecciona de C<^>alquilo, C<3-7>cicloalquilo, C<1 -3>haloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde dichos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<^>alquilo, C<^>haloalquilo, C<3-7>cicloalquilo, C<1 -4>alquileno-R<45>, halo, OH, C<^>alcoxi y ciano; R29 se selecciona de C^alquilo, C<3 - 7>cicloalquilo, C<1 - 3>haloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde dichos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, C^haloalquilo, C<3 - 7>cicloalquilo, C<1 - 4>alquileno-R46, halo, OH, C^alcoxi y ciano; R<30>se selecciona de hidroxi, C<i - 3>alcoxi, C<3-7>CÍcloalquilo, ciano y NR<47>R<48>; R<40>se selecciona de hidrógeno y C<i -4>alquilo; R<41>se selecciona de hidrógeno, C^alquilo, C<3-7>cicloalquilo, C<1 -3>alcoxi, arilo y heteroarilo; o R<40>y R<41>, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heteroarilo o heterociclilo de 4, 5 o 6 miembros, en donde dichos anillos heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, halo, OH, C<1 -3>alcoxi, C<3-7>cicloalquilo y ciano; R<45>y R<46>se seleccionan independientemente de hidroxi, C<1 -3>alcoxi y C<3-7>cicloalquilo; y r 14 r 16 r 26 r 28 r 31 r 32 r 33 r 34 r 35 r 36 r 37 r 38 r 39 r 42 r43 r 44 r 47 y r 48 se seleccionan independientemente de hidrógeno, C^alquilo y C<3-7>cicloalquilo.
  2. 2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R<1>es C<1 -4>alquileno-R<11>; opcionalmente en donde R<1>es CH<2>-R<11>.
  3. 3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde R<11>es: (A) seleccionado de -C(O)-R<24>, -NR<26>C(O)-R<27>, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde dichos grupos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<1 -4>alquilo, C^haloalquilo, C<3-7>cicloalquilo, C^alquileno-R<30>, halo, OH, C^alcoxi, heterociclilo y ciano; y dicho grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<1 -4>alquilo, C<1 -3>haloalquilo, C<3-7>cicloalquilo, C<1 -4>alquileno-R<30>, halo, OH, C<1 -3>alcoxi, oxo y ciano; (B) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, C^haloalquilo, C<3-7>cicloalquilo, C^alquileno-R<30>, halo, OH, C^alcoxi, heterociclilo y ciano; (C) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, etilo, isopropilo, difluorometilo, trifluorometilo, cloro, fluoro, ciclopropilo, metoxi, ciano, oxetanilo, CH<2>-R<30>y C<2>H<4>-R<30>; (D) piridilos, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, isoxazolopiridinilo, imidazopiridinilo o triazolopiridinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<1 -4>alquilo, C<1 -3>haloalquilo, C<3-7>cicloalquilo, C<1 -4>alquileno-R<30>, halo, OH, C<1 -3>alcoxi, heterociclilo y ciano; OR (E) heteroarilo seleccionado de:
    siendo cada heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<-M>alquilo, C<i - 3>haloalquilo, C<3-7>cicloalquilo, C<-M>alquileno-R<30>, halo, OH, C<i - 3>alcoxi, heterociclilo y ciano.
  4. 4. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R<1>es: (A) heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de -C(O)-R<12>, SO<2>-R<13>, heteroarilo y C<i - 3>alquileno-OR<14>, en donde dicho heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, C<3-7>cicloalquilo, halo, OH, C<1 -3>alcoxi y ciano; (B) piperidinilo o pirrolidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de -C(O)-R<12>, SO<2>-R<13>, heteroarilo y C<1 -3>alquileno-OR<14>, en donde dicho heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, C<3-7>cicloalquilo, halo, OH, C^alcoxi y ciano; (C) pirrolidinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de -C(O)-R<12>, SO<2>-R<13>, heteroarilo y C<1 -3>alquileno-OR<14>, en donde dicho heteroarilo es opcionalmente sustituido con C<1 -4>alquilo o C<3-7>cicloalquilo; OR (D) seleccionado de uno de los siguientes grupos:
    en dondem wrepresenta el punto de unión del grupo al atomo de oxigeno del resto del compuesto y en donde cada grupo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de -C(O)-R<12>, SO<2>-R<13>, heteroarilo y C<1 -3>alquileno-OR<14>, en donde dicho heteroarilo es opcionalmente sustituido con C<1 -4>alquilo o C<3-7>cicloalquilo.
  5. 5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R<2>es hidrógeno o fluoro.
  6. 6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R<3>es hidrógeno o cloro.
  7. 7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R<4>y R<5>, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman: (A) un anillo heteroarilo o heterociclilo de 5 miembros, en donde dicho heterociclilo comprende una fracción -C(O)- unida al átomo de nitrógeno y está opcionalmente fusionado a un anillo arilo o heteroarilo, u opcionalmente espiro-unido a un grupo C<3>-<7>cicloalquilo, y en donde dicho heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, halo, OH, C^alcoxi y ciano; (B) un anillo heteroarilo de 5 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, halo y OH; (C) un anillo de pirazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, halo y OH; (D) un anillo heterociclilo de 5 o 6 miembros, en donde dicho heterociclilo comprende una fracción -C(O)- unida al átomo de nitrógeno y está opcionalmente fusionado a un anillo arilo, u opcionalmente espiro-unido a un grupo C<3>-<7>cicloalquilo, y en donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, halo y OH; OR (E) una fracción heterocíclica seleccionada de uno de los siguientes:
    en donde el anillo saturado de la fracción heterocíclica está opcionalmente espiro-unido a un grupo C<3>-<7>CÍcloalquilo, y en donde dicha fracción heterocíclica está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, halo y OH.
  8. 8. Un compuesto según la reivindicación 1, que es:
    o una sal del mismo.
  9. 9. Un compuesto según la reivindicación 1, que es:
  10. 10. Un compuesto según la reivindicación 1, que es:
  11. o una sal del mismo. 11. Un compuesto según la reivindicación 1, que es:
  12. 12. Un compuesto según la reivindicación 1, que es:
  13. o una sal del mismo. 13. Un compuesto según la reivindicación 1, que es:
  14. 14. Un método para sintetizar un compuesto de Fórmula IA, utilizando un compuesto según la reivindicación 1, o una sal del mismo:
    en donde: R<1>se selecciona de C<-M>alquileno-R<101>, heterociclilo y heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros; en donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<1 -4>alquilo, -C(O)-R<12>, SO<2>-R<13>, C<1 -3>alquileno-OR<14>y heteroarilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, C<3-7>cicloalquilo, halo, OH, C^alcoxi y ciano; y en donde dicho heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C-Malquilo, C<3 .7>cicloalquilo, halo, OH y C^alcoxi; R<2>se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro y C<-M>alquilo; R<3>se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, C<i - 3>alcoxi, C<- i^>alquilo, C<-M>haloalquilo y ciano; R<4>y R<5>, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heteroarilo o heterociclilo de 4, 5 o 6 miembros, en donde: dicho anillo heterociclilo comprende una o más fracciones -C(O)- unidas al átomo de nitrógeno y está opcionalmente fusionado a un anillo arilo o heteroarilo, u opcionalmente espiro-unido a un grupo C<3>-<7>cicloalquilo; y dichos anillos heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<i -4>alquilo, halo, OH, C<i - 3>alcoxi, C<i - 3>haloalquilo, ciano, NR<16>R<17>, C(O)R<18>, S(O)R<19>y SO<2>R<20>; L<1>y L<2>se seleccionan independientemente de un enlace y -CR<21>R<22>-; R<6>y R<7>se seleccionan independientemente de hidrógeno, C<^>alquilo, y C<3-7>cicloalquilo; o R<6>y R<7>, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo de 3, 4, 5 o 6 miembros.; R<8>se selecciona de CO<2>R<23>, C(O)NHSO<2>C<1 -3>alquilo, tetrazolilo, 3-trifluorometil-1,2,4-triazol-5-ilo y un grupo mimético de ácido carboxílico seleccionado de ácidos hidroxámicos, ésteres hidroxámicos, ácidos fosfónicos, ácidos fosfínicos, ácidos sulfónicos, ácidos sulfínicos, sulfonamidas, sulfonil ureas, acil ureas, tiazolidindiona, oxazolidindiona, oxadiazol-5(4H)-ona, tiadiazol-5(4H)-ona, oxatiadiazol-2-óxido, oxadiazol-5(4H)-tiona, isoxazol, ácido tetrámico, ciclopentano-1,3-dionas y ciclopentano-1,2-dionas; R<9>se selecciona de hidrógeno, C<1 -4>alquilo, hidroxi, C^alcoxi y halo; R<10>se selecciona de hidrógeno y C<1 -4>alquilo; o R<9>y R<10>, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo de 3, 4, 5 o 6 miembros.; o L<2>es un enlace y R<7>y R<10>, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde: dicho anillo heterocíclico contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; dicho anillo cicloalquilo comprende opcionalmente 1 o 2 dobles enlaces carbono-carbono y está opcionalmente puenteado por un grupo C<1>-<3>alquileno que conecta dos átomos de carbono del anillo, o R<9>es opcionalmente un grupo C<1>-<3>alquileno que conecta C* a un átomo de carbono del anillo; y dichos anillos de cicloalquilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<1 -4>alquilo, halo, OH, C<^>alcoxi, C^haloalquilo y deuterio; R<11>se selecciona de -C(O)-R<24>, -SO<2 ->R<25>, -NR<26>C(O)-R<27>, -NR<28>SO<2>-R<29>, heterociclilo, arilo y heteroarilo; en donde dichos grupos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<^>alquilo, C<^>haloalquilo, C<3-7>cicloalquilo, C<^>alquileno-R<30>, halo, OH, C^alcoxi, heterociclilo y ciano; y dicho grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C<^>alquilo, C<^>haloalquilo, C<3-7>cicloalquilo, C<^>alquileno-R<30>, halo, OH, C<^>alcoxi, oxo y ciano; R<12>se selecciona de C<^>alquilo, C<3-7>cicloalquilo, OR<31>, NR<32>R<33>, arilo y heteroarilo, en donde dichos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, halo, OH, C^alcoxi y ciano; R<13>se selecciona de C<^>alquilo, C<3-7>cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo y NR<34>R<35>, en donde dicho heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, halo, O<h>, C^alcoxi y ciano; R<17>se selecciona de hidrógeno, C<^>alquilo, C(O)C<1 -3>alquilo y C(O)NR<36>R<37>; <r>18,<r>19 y<r>20 se seleccionan independientemente de C^alquilo, OH, C^alcoxi y NR38R39; R24 se selecciona de C i-4alquilo, NR40R41 y OR42; R25 se selecciona de C i-4alquilo y NR43R44; R27 se selecciona de C i-4alquilo, C3-7cicloalquilo, C i-3haloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde dichos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, C1-3haloalquilo, C3-7cicloalquilo, C1-4alquileno-R45, halo, OH, C1-3alcoxi y ciano; R29 se selecciona de C^alquilo, C3-7cicloalquilo, C1-3haloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde dichos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C1-4alquilo, C^haloalquilo, C3-7cicloalquilo, C^alquileno-R46, halo, OH, C^alcoxi y ciano; R30 se selecciona de hidroxi, C^alcoxi, C3-7cicloalquilo, ciano y NR47R48; R40 se selecciona de hidrógeno y C^alquilo; R41 se selecciona de hidrógeno, C^alquilo, C3-7cicloalquilo, C1-3alcoxi, arilo y heteroarilo; o R40 y R41, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heteroarilo o heterociclilo de 4, 5 o 6 miembros, en donde dichos anillos heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C^alquilo, halo, OH, C^alcoxi, C3-7cicloalquilo y ciano; R45 y R46 se seleccionan independientemente de hidroxi, C^alcoxi y C3-7cicloalquilo; y r 14 r 16 r 21 r 22 r 23 r 26 r 28 r 31 r 32 r 33 r 34 r 35 r 36 r 37 r 38 r 39 r 42 r 43 r 44 r 47 y r 48 se seleccionan independientemente de hidrógeno, C^alquilo y C3-7cicloalquilo.
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