ES3038030T3

ES3038030T3 - Estrogen receptor-modulating compounds

Info

Publication number: ES3038030T3
Application number: ES20753619T
Authority: ES
Inventors: Chris P Miller
Original assignee: Radius Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Radius Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2019-07-22
Filing date: 2020-07-21
Publication date: 2025-10-09
Anticipated expiration: 2040-07-21
Also published as: US20220281875A1; CA3146365A1; AU2020315812A1; CN114174297B; JP7614169B2; CN114174297A; WO2021016254A1; EP4003996A1; MX2022000520A; JP2022541610A; US12428424B2; AU2020315812B2; IL289869A; BR112022000553A2; EP4003996B1; KR20220035942A

Abstract

Se describen aquí compuestos moduladores de los receptores de estrógeno. También se describen composiciones farmacéuticas y medicamentos que incluyen los compuestos aquí descritos, así como métodos para usar dichos moduladores, solos o en combinación con otros compuestos, para el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas o dependientes de los receptores de estrógeno. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos moduladores de receptores de estrógenos

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

La presente solicitud reivindica prioridad con arreglo al artículo 119(e) del título 35 del U.S.C. de la solicitud provisional de Estados Unidos n.° 62/876.963, presentada el 22 de julio de 2019.

Campo técnico

En el presente documento se describen compuestos, que incluyen sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, metabolitos, profármacos de los mismos, métodos de preparación de dichos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, y métodos de uso de dichos compuestos para tratar, prevenir o diagnosticar enfermedades o afecciones que son sensibles a los estrógenos, dependientes de los receptores de estrógenos o mediadas por los receptores de estrógenos.

Antecedentes

El receptor de estrógenos ("ER") es una proteína reguladora transcripcional activada por ligando que media en la inducción de una variedad de efectos biológicos mediante su interacción con estrógenos endógenos. Los estrógenos endógenos incluyen 17p-estradiol y estrona. Se ha descubierto que el receptor de estrógenos tiene dos isoformas, ER-a (ESR1) y ER-p (ESR2). Los estrógenos y los receptores de estrógenos participan en varias enfermedades o afecciones, tales como cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer endometrial, cáncer uterino, así como otras enfermedades o afecciones, tales como infertilidad, osteoporosis, atrofia vaginal, dispareunia, anticoncepción, hipogonadismo masculino, ginecomastia, dolor de mamas, y por consiguiente encuentran uso en el tratamiento de estas y otras afecciones y enfermedades que son al menos en parte atribuibles a la regulación del receptor de estrógenos.

Los moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM) son una clase de fármacos que actúan sobre el receptor de estrógenos. Tienden a ser ligandos competitivos del receptor de estrógenos. Una característica que distingue estas sustancias de los agonistas y antagonistas de ER puros (es decir, agonistas completos y antagonistas silenciosos) es que su acción es diferente en diversos tejidos, lo que les concede así la posibilidad de inhibir o estimular selectivamente la acción de tipo estrógeno en diversos tejidos. Por ejemplo, el ER-a normalmente se encuentra como la forma predominante en el aparato reproductor femenino y las glándulas mamarias, mientras que el ER-p se encuentra en mayores niveles en células endoteliales vasculares, hueso y tejido prostático masculino. Los diferentes tejidos tienen diferentes grados de sensibilidad y actividad de estrógenos endógenos, por lo que los SERM producen efectos estrogénicos o antiestrogénicos dependiendo del tejido específico en cuestión, así como el porcentaje de actividad intrínseca (IA) del SERM. Además, sus niveles en diversos tejidos pueden cambiar en respuesta al desarrollo físico, envejecimiento o estado de enfermedad. La antagonización en el ER puede ocurrir mediante inhibición competitiva, en donde un ligando desplaza un ligando más agonista (por ejemplo, 17p-estradiol) y señaliza a un menor grado o no señaliza en absoluto con respecto al ligando agonista. Existe un segundo modo para inhibir la señalización de agonistas de ER y esto comprende la unión de un ligando al ER y la inducción de una conformación o conformaciones que desencadenan la degradación del ER en el proteasoma. Frecuentemente, la degradación es desencadenada por la ubiquinación y/o la palmoilación de ER posterior a un evento de unión del compuesto que desencadena la degradación. Los compuestos que se unen a ER y aceleran su degradación se denominan frecuentemente degradadores selectivos de receptores de estrógenos ("SERD"). El referirse a un compuesto como SERM o SERD es una forma general de centrarse en ese aspecto de su farmacología. Al final resulta que muchos compuestos que actúan como SERM, que significa que tienen al menos cierta actividad de agonista en algunos (pero no en todos) los tejidos que expresan ER, también pueden desencadenar al menos cierta degradación de receptores. Por consiguiente, se debe apreciar que muchos, si no la mayoría de los compuestos que se encuentran bajo las realizaciones de la presente invención, representan un espectro de actividad de SE<r>M/SERD. Ya se trate de SERM, SERD o SERM/SERD, los compuestos de la presente divulgación son capaces de lograr los métodos divulgados en el presente documento.

El documento de patente GB230087 (A) divulga un método de preparación de indazol[3,2e]-pirrol y derivados de 1,2,3-benzotriazol[3,2-e]-pirrol, y sus sales farmacéuticas, así como composiciones farmacéuticas que los contienen para su uso como agentes terapéuticos.

Ireen Denya, et al., 2018., "Indazole derivatives and their therapeutic applications: a patent review (2013-2017)", Expert Opin. Ther. Pat., 28(6), 441-453, tratan de patentes que divulgan diversos derivados de indazol descritos con una amplia variedad de actividades biológicas. El documento de patente WO 2019/144132 divulga compuestos como moduladores de receptores de estrógenos y sus composiciones farmacéuticas correspondientes y medicamentos para tratar enfermedades o afecciones que están mediadas por o son dependientes de los receptores de estrógenos.

Sumario de la invención

En un aspecto, en el presente documento se presentan compuestos de las fórmulas III, VI, D-105 a D-110, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que modifican los efectos de estrógenos endógenos que actúan a través de ER y/o desencadenan la degradación de ER, y por lo tanto, son útiles como agentes para el tratamiento o la prevención de enfermedades o afecciones en las que las acciones de estrógenos y/o receptores de estrógenos participan en la etiología o patología de la enfermedad o afección o contribuyen a al menos un síntoma de la enfermedad o afección y en donde dichas acciones de estrógenos y/o receptores de estrógenos son no deseables. En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son compuestos selectivos degradadores de receptores de estrógenos. La invención se refiere a compuestos de las fórmulas III, VI, D-105 a D-110, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, como se define en las reivindicaciones. Los presentes inventores también divulgan compuestos de las fórmulas I, II, IV y V.

En un aspecto, los compuestos de las fórmulas III, VI, D-105 a D-110, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son útiles para el tratamiento de enfermedades o afecciones relacionadas con ER, que incluyen, pero no se limitan a, disfunción de ER-a asociada al cáncer, tal como cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer endometrial, cáncer de próstata, cáncer de ovario y uterino, que incluye cánceres metastásicos.

En un aspecto, en el presente documento se describen compuestos de las fórmulas III, VI, D-105 a D-110, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos descritos en el presente documento son moduladores de los receptores de estrógenos. En algunas realizaciones, el compuesto de las fórmulas III, VI, D-105 a D-110 es un antagonista de los receptores de estrógenos. En algunas realizaciones, el compuesto de las fórmulas 111, VI, D-105 a D-110 muestra actividad agonista mínima de los receptores de estrógenos. En algunas realizaciones, en el contexto del tratamiento de cánceres, el compuesto de las fórmulas III, VI, D-105 a D-110 puede ofrecer una actividad terapéutica mejorada caracterizada por regresión tumoral completa o de larga duración, una menor incidencia o tasa de desarrollo de resistencia al tratamiento, y/o una reducción en la invasividad tumoral.

En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento tienen una elevada especificidad por el receptor de estrógenos y tienen actividades farmacológicas selectivas de tejidos deseables. Las actividades farmacológicas selectivas de tejidos deseables incluyen, pero no se limitan a, actividad antagonista de ER en células de mama y ausencia de actividad agonista de en células uterinas. En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son degradadores de los receptores de estrógenos que muestran actividad antagonista de receptores de estrógenos completa con negligible o actividad agonista de receptor de estrógenos mínima.

En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son degradadores de los receptores de estrógenos. En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son antagonistas de los receptores de estrógenos. En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento tienen actividad agonista de los receptores de estrógenos mínima o despreciable.

En algunas realizaciones, en el presente documento se presentan compuestos seleccionados del grupo que consiste en sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de las fórmulas III, VI, D-105 a D-110.

Los presentes inventores divulgan un compuesto según la fórmula I:

en donde:

X es hidrógeno, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, CN, flúor, cloro o bromo;

R es hidrógeno, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, CN, flúor, cloro o bromo;

cada Ra está seleccionado independientemente de: H, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, OH, O-alquilo C1-C3, CN, flúor, cloro o un fenilo sustituido opcionalmente con 1-3 grupos seleccionados de flúor, cloro, alquilo C1-C3, CN, O-alquilo C1-C3 y OH;

cada Rb está seleccionado independientemente de: H, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, OH, O-alquilo C1-C3, CN, flúor, cloro o un fenilo sustituido opcionalmente con 1-3 grupos seleccionados de flúor, cloro, alquilo C1-C3, CN, O-alquilo C1-C3 y OH;

Y y Z están seleccionados cada uno independientemente de CRb o N;

U y V están seleccionados cada uno independientemente de CRa o N; y

W es -CHR'-CHR'-NH-alquilo C1-C4, -CHR'-CHR'-NH-fluoroalquilo C1-C4, -CHR'-CHR'-NH-cicloalquilo C3-C6, -CHR'-CHR'-NH-alquil C rC 4-cicloalquilo C3-C6,

\^==<(^N-alquilo Ci-C6 \^ = <^N -fluoroalquilo C2-C6

en donde cada R' es independientemente H o alquilo C1-C3;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunos ejemplos de la fórmula I, W es -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH3; -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2F;

En algunos ejemplos de la fórmula I, Y y Z son cada uno CRb y U y V son cada uno CRa.

La fórmula I puede tener una estructura según la fórmula II:

en donde:

X es hidrógeno, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, CN, flúor, cloro o bromo;

R es hidrógeno, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, CN, flúor, cloro o bromo;

cada Rb está seleccionado independientemente de: H, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, OH, O-alquilo C1-3, CN, flúor, cloro o un fenilo sustituido opcionalmente con 1-3 grupos seleccionados de flúor, cloro, alquilo C1-C3, CN, O-alquilo C1-C3 y OH;

Y y Z están seleccionados cada uno independientemente de CRb o N; y

U y V están seleccionados cada uno independientemente de CRa o N;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunos ejemplos de la fórmula II, X es hidrógeno, metilo, flúor, cloro o bromo; R es hidrógeno, metilo, flúor, cloro o bromo; Y y Z son cada uno CRb; U y V son cada uno CRa; cada Ra está seleccionado independientemente de H, flúor o cloro; y cada Rb está seleccionado independientemente de H, flúor o cloro; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunos ejemplos, la fórmula I y/o la fórmula II pueden tener una estructura según la fórmula III como se define a continuación:

en donde:

X es hidrógeno, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, CN, flúor, cloro o bromo;

R es hidrógeno, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, CN, flúor, cloro o bromo;

cada Ra está seleccionado independientemente de: H, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, OH, O-alquilo C1-3, CN, flúor, cloro o un fenilo sustituido opcionalmente con 1-3 grupos seleccionados de flúor, cloro, alquilo C1-C3, CN, O-alquilo C1-C3 y OH;

cada Rb está seleccionado independientemente de: H, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, OH, O-alquilo C1-3, CN, flúor, cloro o un fenilo sustituido opcionalmente con 1-3 grupos seleccionados de flúor, cloro, alquilo C1-C3, CN, O-alquilo C1-C3 y OH; y

U y V están seleccionados cada uno independientemente de CRa o N;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunos ejemplos de la fórmula III, X es hidrógeno, metilo, flúor, cloro o bromo; R es hidrógeno, metilo, flúor, cloro o bromo; U y V son cada uno CRa; cada Ra está seleccionado independientemente de H, flúor o cloro; y cada Rb está seleccionado independientemente de H, flúor o cloro.

En algunas realizaciones de la fórmula III, X es flúor y R es flúor o cloro.

En algunos ejemplos, la fórmula I, la fórmula II y/o la fórmula III pueden tener una estructura según la fórmula IV:

en donde:

X es hidrógeno, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, CN, flúor, cloro o bromo;

R es hidrógeno, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, CN, flúor, cloro o bromo; y

cada Rb está seleccionado independientemente de: H, alquilo C1-C3, fluoroalquiloC1-C3,OH, O-alquilo C1-3, CN, flúor, cloro o un fenilo sustituido opcionalmente con 1-3 grupos seleccionados de flúor, cloro, alquilo C1-C3, CN, O-alquilo C1-C3 y OH;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En algunas realizaciones de la fórmula IV, X es hidrógeno o flúor, R es hidrógeno, flúor o cloro, y cada Rb es independientemente hidrógeno, flúor o cloro.

En algunos ejemplos, la fórmula I, fórmula II, fórmula III y/o fórmula IV pueden tener una estructura según la fórmula V:

en donde:

X es hidrógeno, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, CN, flúor, cloro o bromo;

Rb se selecciona de: H, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, OH, O-alquilo C1-3, CN, flúor, cloro o un fenilo sustituido opcionalmente con 1-3 grupos seleccionados de flúor, cloro, alquilo C1-C3, CN, O-alquilo C1-C3 y OH;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En algunos ejemplos de la fórmula V, X es hidrógeno o flúor; R es hidrógeno, flúor o cloro; y Rb es hidrógeno, flúor o cloro.

En algunos ejemplos, la fórmula I, la fórmula II y/o la fórmula III pueden tener una estructura según la fórmula VI:

en donde:

X es hidrógeno, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, CN, flúor, cloro o bromo;

R es hidrógeno, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, CN, flúor, cloro o bromo;

Ra se selecciona de: H, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, OH, O-alquilo C1-3, CN, flúor, cloro o un fenilo sustituido opcionalmente con 1-3 grupos seleccionados de flúor, cloro, alquilo C1-C3, CN, O-alquilo C1-C3 y OH; y

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En algunos ejemplos de la fórmula VI, X es hidrógeno o flúor; R es hidrógeno, flúor o cloro; Ra es alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, cloro o bromo; y Rb es hidrógeno, flúor o cloro.

En algunas realizaciones, el compuesto puede tener una estructura seleccionada del grupo que consiste en:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto seleccionado del grupo que consiste en las fórmulas III, VI, D-105 a D-110, y todas las realizaciones estructurales descritas en el presente documento y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método de modulación de un receptor de estrógenos en una célula, que comprende la administración de un compuesto a dicha célula, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en las fórmulas III, VI, D-105 a D-110, y todas las realizaciones estructurales descritas en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método de identificación de un compuesto capaz de modulación de un receptor de estrógenos que comprende poner en contacto una célula que expresa un receptor de estrógenos con un compuesto según la fórmula III, y monitorizar el efecto del compuesto sobre la célula. También se describe en el presente documento un profármaco de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en las fórmulas I a VI, D-105 a D-110, y todos los ejemplos estructurales descritos en el presente documento. También se describe en el presente documento una sal farmacéuticamente aceptable de un profármaco de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en las fórmulas I a VI, D-105 a D-110, y todos los ejemplos estructurales descritos en el presente documento. En algunos ejemplos, la sal farmacéuticamente aceptable del profármaco de un compuesto de las fórmulas I a VI, D-105 a D-110, es una sal de clorhidrato.

En algunas realizaciones, en el presente documento se describe una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en las fórmulas III, VI, D-105 a D-110, y todas las realizaciones estructurales descritas en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en las fórmulas III, VI, D-105 a D-110, y todas las realizaciones estructurales descritas en el presente documento. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se formula para inyección intravenosa, inyección subcutánea, administración por vía oral o administración tópica. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es un comprimido, una píldora, una cápsula, un líquido, una suspensión, un gel, una dispersión, una disolución, una emulsión, una pomada, o una loción.

La presente invención también proporciona un método de tratamiento de (por ejemplo, prevención o mejora de los síntomas asociados a, o reducción de la incidencia de, reducción de la patogénesis de, facilitación de la recuperación de o retraso de la aparición de) una enfermedad, síndrome, enfermedades, o síntoma asociado a niveles de estrógenos insuficientes o excesivos en un mamífero que lo necesita, en donde dicho método comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad eficaz de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en las fórmulas III, VI, D-105 a D-110, y todas las realizaciones estructurales descritas en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las fórmulas III, VI, D-105 a D-110, o una de las realizaciones estructurales descritas en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una realización particular, el mamífero es un ser humano. Las referencias a los métodos de tratamiento por terapia o cirugía o métodos de diagnósticoin vivoen esta descripción se deben interpretar como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en los métodos.

En ciertos aspectos, la presente invención describe un método de tratamiento de (por ejemplo, prevención o mejora de los síntomas asociados a, o reducción de la incidencia de, reducción de la patogénesis de, facilitación de la recuperación de o retraso de la aparición de) cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer endometrial, cáncer de pulmón, cáncer hepatocelular, linfoma, neoplasia endocrina múltiple, cáncer vaginal, cáncer renal, cáncer de tiroides, cáncer testicular, leucemia y cáncer de ovario en un mamífero que lo necesita, que comprende la administración a dicho mamífero de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en las fórmulas III, VI, D-105 a D-110, y todas las realizaciones estructurales descritas en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en las fórmulas III, VI, D-105 a D-110, y todas las realizaciones estructurales descritas en el presente documento que incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, el mamífero es un ser humano. En algunas realizaciones, el cáncer es positivo para la expresión de ESR1. En ciertas realizaciones, los cánceres son resistentes a líneas previas de tratamiento (por ejemplo, terapia endocrinológica previa). En ciertas realizaciones, el cáncer avanza después de la exposición a uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en tamoxifeno, toremifeno, letrozol, aromasina, anastrazol y faslodex. En algunas realizaciones, el tratamiento es como tratamiento adyuvante y en algunas realizaciones el tratamiento es en pacientes con metástasis. En ciertas realizaciones, los compuestos de SERD y/o SERM divulgados en el presente documento se combinan con otros compuestos activos que incluyen inhibidores de CDK4/6, inhibidores de PI3k, inhibidores de mTOR, taxanos, inhibidores de HER2, inhibidores de PARP, inhibidores de BCL-2 e inhibidores de MCL-1.

Descripción detallada de la invención

Como se emplea anteriormente y en toda la divulgación, se debe entender que los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, tienen los siguientes significados.

A menos que se establezca lo contrario, los siguientes términos usados en la presente solicitud, que incluye la memoria descriptiva y las reivindicaciones, tienen las definiciones facilitadas a continuación. Cabe destacar que, como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "una", "el" y "la" incluyen referentes al plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. A menos que se indique lo contrario, se emplean métodos convencionales de espectroscopía de masas, RMN, HPLC, proteína química, bioquímica, técnicas de ADN recombinante y farmacología. En la presente solicitud, el uso de "o" o "y" significa "y/o", a menos que se indique lo contrario. Además, el uso del término "que incluye" así como otras formas, tales como “incluye", e "incluido", no es limitante. Los encabezados de sección usados en el presente documento son para fines organizativos solo y no se deben interpretar como limitantes de la materia descrita. El término "y/o", cuando se usa en una lista de dos o más elementos, significa que uno cualquiera de los elementos enumerados se puede emplear por sí mismo, o se puede emplear cualquier combinación de dos o más de los elementos enumerados. Por ejemplo, si se describe que una composición comprende los componentes A, B, y/o C, la composición puede contener A solo; B solo; C solo; A y B en combinación; A y C en combinación; B y C en combinación; o A, B, y C en combinación.

El término "enlace" o "enlace sencillo" se refiere a un enlace químico entre dos átomos, o dos restos cuando se considera que los átomos unidos por el enlace son parte de una subestructura mayor. En un aspecto, cuando un grupo descrito en el presente documento es un enlace, el grupo referenciado está ausente, lo que permite así que se forme un enlace entre los restantes grupos identificados.

El término "resto" se refiere a un segmento o grupo funcional específico de una molécula. Los restos químicos son entidades químicas frecuentemente reconocidas incorporadas o unidas a una molécula.

En algunas situaciones, los compuestos pueden existir como tautómeros. Todos los tautómeros están incluidos dentro del alcance de los compuestos presentados en el presente documento.

El término "modular", como se usa en el presente documento, significa interaccionar con una diana, bien directa o indirectamente, para alterar la actividad de la diana, que incluye, solo a modo de ejemplo, mejorar la actividad de la diana, inhibir la actividad de la diana, limitar la actividad de la diana, o extender la actividad de la diana.

El término "modulador", como se usa en el presente documento, se refiere a una molécula que interactúa con una diana ya sea directa o indirectamente. Las interacciones incluyen, pero no se limitan a, las interacciones de un agonista, agonista parcial, un agonista inverso, antagonista, degradador, o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, un modulador es un antagonista. En algunas realizaciones, un modulador es un degradador. "Modulador selectivos de los receptores de estrógenos" o "SERM", como se usa en el presente documento, se refiere a una molécula que modula diferencialmente la actividad de receptores de estrógenos en diferentes tejidos. Por ejemplo, en algunas realizaciones, un SERM muestra actividad antagonista de ER en algunos tejidos y actividad agonista de ER en otros tejidos. En algunas realizaciones, un SERM muestra actividad antagonista de ER en algunos tejidos y actividad agonista de ER mínima o ninguna en otros tejidos. En algunas realizaciones, un SERM muestra actividad agonista de ER en tejidos de mama, tejidos de ovario, tejidos endometriales y/o tejidos cervicales. El término "antagonista", como se usa en el presente documento, se refiere a un agente de molécula pequeña que se une a un receptor de la hormona nuclear y posteriormente disminuye la actividad transcripcional inducida por el agonista del receptor de la hormona nuclear.

El término "agonista", como se usa en el presente documento, se refiere a un agente de molécula pequeña que se une a un receptor de la hormona nuclear y posteriormente aumenta la actividad transcripcional inducida por el agonista del receptor de un agonista conocido.

El término "agonismo inverso", como se usa en el presente documento, se refiere a un agente de molécula pequeña que se une a un receptor de la hormona nuclear y posteriormente disminuye el nivel basal de la actividad transcripcional del receptor de la hormona nuclear que está presente en ausencia de un agonista conocido.

El término "degradador", como se usa en el presente documento, se refiere a un agente de molécula pequeña que se une a un receptor de la hormona nuclear y posteriormente reduce los niveles de proteína en estado estacionario de dicho receptor. En algunas realizaciones, un degradador, como se describe en el presente documento, reduce los niveles de receptores de estrógenos en estado estacionario en al menos 10 %, al menos 20 %, al menos 30 %, al menos 40 %, al menos 50 %, al menos 60 %, al menos 65 %, al menos 70 %, al menos 75 %, al menos 80 %, al menos 85 %, al menos 90 % o al menos 95 %. En algunas realizaciones, un degradador como se describe en el presente documento reduce los niveles de receptores de estrógenos en estado estacionario en al menos el 65 %. En algunas realizaciones, un degradador como se describe en el presente documento reduce los niveles de receptores de estrógenos en estado estacionario en al menos el 85 %.

El término "degradador selectivo de receptores de estrógenos" o "SERD", como se usa en el presente documento, se refiere a un agente de molécula pequeña que se une preferentemente a receptores de estrógenos frente a otros receptores y posteriormente reduce los niveles de receptores de estrógenos en estado estacionario. Además, los SERD pueden significar un compuesto que degrada en un tipo de célula o tejido más que en otro, expresando así posiblemente la actividad de tipo SERM, mientras que efectúa la degradación diferencialmente dependiendo del contexto celular o tisular.

El término "dependiente de receptores de estrógenos", como se usa en el presente documento, se refiere a enfermedades o afecciones que no ocurrirían, o no ocurrirían al mismo grado, en ausencia de receptores de estrógenos.

El término "mediador por receptores de estrógenos", como se usa en el presente documento, se refiere a enfermedades o afecciones que son al menos en parte dependientes de la señalización del estrógeno para su estado.

El término "sensible a los receptores de estrógenos", como se usa en el presente documento, se refiere a enfermedades o afecciones que no ocurrirían, o no ocurrirían al mismo grado, en ausencia de estrógenos. Sensible a los receptores de estrógenos también se refiere a células o tejidos que responden a la presencia de agonistas, antagonistas de receptores de estrógenos, SERM y/o SERD.

El término "cáncer", como se usa en el presente documento, se refiere a un crecimiento anormal de células que tienden a proliferar de una forma incontrolada y, en algunos casos, a metastatizar (extenderse). Los tipos de cáncer incluyen, pero no se limita a, tumores sólidos (tales como los de la vejiga, intestino, cerebro, mama, endometrio, corazón, riñón, pulmón, útero, tejido linfático (linfoma), ovario, páncreas u otro órgano endocrino (tiroides), próstata, o piel (melanoma o cáncer de células basales)) o tumores hematológicos (tales como las leucemias y linfomas) en cualquier fase de la enfermedad con o sin metástasis.

Los términos "coadministración" o similares, como se usan en el presente documento, pretenden abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y pretenden incluir pautas de tratamiento en las que los agentes se administran por la misma o diferente vía de administración o en el momento mismo o diferente.

Los términos "cantidad eficaz" o "cantidad eficaz terapéuticamente", como se usan en el presente documento, se refieren a una cantidad suficiente de un agente o un compuesto que se está administrando y que aliviará hasta cierto punto uno o más de los síntomas de la enfermedad o afección que se está tratando. El resultado puede ser la reducción y/o el alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad eficaz" para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un compuesto como se divulga en el presente documento que se requiere para proporcionar una disminución significativa clínicamente de los síntomas de la enfermedad. Se puede determinar una cantidad "eficaz" apropiada en cualquier caso individual usando técnicas, tales como un estudio de aumento de dosis.

Los términos "potenciar" o "que potencia", como se usa en el presente documento, significan aumentar o prolongar la potencia o la duración de un efecto deseado. Por lo tanto, con respecto a potenciar el efecto de agentes terapéuticos, el término "potenciar" se refiere a la capacidad para aumentar o prolongar, ya sea en potencia o duración, el efecto de otros agentes terapéuticos en un sistema. Una "cantidad potenciadora eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad adecuada para potenciar el efecto de otro agente terapéutico en un sistema deseado.

El término "combinación farmacéutica", como se usa en el presente documento, significa un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un principio activo e incluye combinaciones fijas y no fijas de los principios activos. El término "combinación fija" significa que los principios activos, por ejemplo, un compuesto de la fórmula III, VI, y D-105 a D-110, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un coagente, se administran simultáneamente a un paciente en forma de una entidad o dosis única. El término "combinación no fija" significa que los principios activos, por ejemplo, un compuesto de la fórmula III, VI, D-105 a D-110, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un coagente, se administran a un paciente como entidades separadas, ya sea de forma simultánea, concurrente o secuencial sin límites de tiempo intermedios específicos, en donde dicha administración proporciona niveles eficaces de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la politerapia, por ejemplo, la administración de tres o más principios activos.

Los términos "kit" y "artículo de fabricación" se usan como sinónimos.

El término "sujeto" o "paciente" engloba mamíferos. Los ejemplos de mamíferos incluyen, pero no se limitan a, cualquier miembro de la clase de los mamíferos: seres humanos, primates no humanos tales como chimpancés, y otros simios superiores y especies de mono; animales de granja, tales como ganado vacuno, caballos, ovejas, cabras, cerdos; animales domésticos, tales como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio, que incluyen roedores, tales como ratas, ratones y cobayas, y similares. En algunas realizaciones, el mamífero es un ser humano. Los términos "tratar", "que trata" o "tratamiento", como se usan en el presente documento, incluyen aliviar, disminuir o mejorar al menos un síntoma de una enfermedad o afección, prevenir síntomas adicionales, inhibir la enfermedad o afección, por ejemplo, detener el desarrollo de la enfermedad o afección, aliviar la enfermedad o afección, provocar la regresión de la enfermedad o afección, aliviar una afección causada por la enfermedad o afección, o detener los síntomas de la enfermedad o afección, ya sea profiláctica y/o terapéuticamente.

En el contexto de la presente divulgación, la expresión "fórmulas I a VI" "fórmulas I a VI" o "fórmulas I-VI " pretender incluir, en cada uno caso, compuestos, por ejemplo, de la fórmula I, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIh, IIj, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf, IV, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh, IVj, V, Va, Vb, Vc, Vd, Ve, Vf, Vg, Vh, VI, VIa, VIb, VIc, VId, VIe, VIf, VIg, VIh. El mismo contexto se debe aplicar a la expresión "D-105 a D-110", "D-105 a D-110" o "D-105 -D-110" con respecto a los compuestos incluidos. Además, las expresiones "fórmulas I a VI", "fórmulas I a VI" o "fórmulas I-VI ", como se usan en el presente documento, se puede interpretar como "fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV y/o fórmula V". Las expresiones "D-105 a D-110", "D-105 a D-110" o "D-105 -D-110", como se usan en el presente documento, se pueden interpretar como "D-105, D-106, D-107, D-108, D-109 y/o D-110".

El término "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a radicales de hidrocarburo de cadena tanto lineal como ramificada, que tienen el número de átomos de carbono que se encuentra dentro del intervalo especificado. Por ejemplo, alquilo C1-4 significa que un radical de hidrocarburo que está unido puede contener en cualquiera desde 1 hasta 4 átomos de carbono, estando la valencia restante llena por átomos de hidrógeno. La definición también incluye por separado cada permutación como si estuviera enumerada por separado. Por lo tanto, alquilo C1-2 incluye metilo y etilo. El término alquilo C1-3 incluye metilo, etilo, propilo y 2-propilo. El término alquilo C1-4 incluye metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, 2-butilo, iso-butilo y terc-butilo. El término alquilo C1-5 incluye metilo, etilo, 2-propilo, n-butilo, 2-metilbutilo, terc-butilo, n-pentilo, pentan-2-ilo, pentan-3-ilo, y terc-pentilo, iso-pentilo.

El término "halógeno", como se usa en el presente documento, se refiere a un radical flúor, cloro, bromo o yodo.

El término "haloalquilo" se refiere a un radical alquilo en donde dicho radical alquilo es el mismo que se define para el término "alquilo", excepto que el radical alquilo tiene adicionalmente desde 1 hasta 5 átomos de halógeno unidos a la cadena de alquilo. Los términos "fluoroalquilo" y "cloroalquilo", por ejemplo, se refieren a un haloalquilo que tiene un único tipo de halógeno específico, tal como flúor o cloro, respectivamente. En algunas realizaciones, el haloalquilo también puede incluir el halógeno específico referenciado (por ejemplo, flúor en fluoroalquilo) usado en combinación con otros halógenos. Por ejemplo, haloalquilo C1 incluye --CH2F, --CHF2, --CF3 y similares, haloalquilo C1-2 incluye --CH2F, CHF2, CF3, --CH2CH2F, --CH2CHF2, --CH2CF3, --CF2CHF2, --CF2CF3 y similares. Se define que haloalquilo C1.3 incluye --CH2F, --CHF2, --CF3, --CH2CF3, --CHFCF3,-CF2CF3, --CHClCH3, --CH2CH2C -CH2CH2CH2F, --CH2CH2CF3, y similares. Se define que haloalquilo C1-4 incluye --CH2F, --CHF2, --CF3, --CH2CF3, --CHFCF3, --CF2CF3,-CHClCH3, --CH2CH2Cl, --CH2CH2CF3, --CH2CH2CH2CF3, CHCICF2CH2CH3, CF2CH2CH2CHF2, CH2CH2CH2CH2F, CH2CH2CH2CH2O y similares. El término "fluoroalquilo" como en "fluoroalquilo C1-C4" incluye cadenas de alquilo C1, C2, C3 y C4, lineales o ramificadas, con de 1-4 átomos de flúor, tal como --CH2CH2F, --CH2CHF2, --CH2CF3,-CF2CHF2, --CH2F, --CHF2, --CF3, --CH2CF3, --CHFCF3, --CF2CF3, --CH2CH2CF3, CH2CH2CH2F, --CH2CH2CH2CF3, CF2CH2CH2CHF2, CH2CH2CH2CH2F, CH(CH3)CH2F, CH2(CH)(CH3)CH2F, CH2(CH)(CH2F)(CH2F).

El término "arilo" significa un anillo monovalente de seis a catorce miembros, mono- o bi-carbocíclico, en donde el anillo monocíclico es aromático y al menos uno de los anillos en el anillo bicíclico es aromático. A menos que se establezca lo contrario, la valencia del grupo se puede localizar en cualquier átomo de cualquier anillo dentro del radical, si las reglas de valencia lo permiten. Los ejemplos representativos incluyen fenilo, naftilo e indanilo, y similares.

El término "acilo" se refiere a un grupo que tiene la fórmula general -(CO)-alquilo, en donde dicho radical alquilo es el mismo que se define para el término "alquilo" y en donde la parte de alquilo del grupo acilo tiene el número de átomos de carbono que se encuentran dentro del intervalo especificado.

El término "aciloxi" se refiere a un grupo que tiene la fórmula general -O(CO)-alquilo, en donde dicho radical alquilo es el mismo que se define para el término "alquilo" y en donde la parte de alquilo del grupo aciloxi tiene el número de átomos de carbono que se encuentran dentro del intervalo especificado.

Los compuestos de la presente invención pueden contener al menos un estereocentro y, por lo tanto, existen en diversas formas estereoisoméricas. Los estereoisómeros son compuestos que se diferencian solo en su disposición espacial. Los enantiómeros son pares de estereoisómeros cuyas imágenes especulares no son superponibles, más comúnmente debido a que contienen un átomo de carbono asimétricamente sustituido que actúa de centro quiral. "Enantiómero" significa uno de un par de moléculas que son imágenes especulares entre sí y no son superponibles. Los diaestereómeros son estereoisómeros que no están relacionados como imágenes especulares, lo más comúnmente debido a que contienen dos o más átomos de carbono sustituidos asimétricamente. "R" y "S" representan la configuración de sustituyentes alrededor de uno o más átomos de carbono quirales. Por lo tanto, "R" y "S" indican las configuraciones relativas de sustituyentes alrededor de uno o más átomos de carbono quirales. Cuando la estereoquímica de un compuesto desvelado se nombra o representa por la estructura, el estereoisómero nombrado o representado es al menos 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 98 %, 99 % o 99,9 % en peso puro con respecto a los otros estereoisómeros. Cuando un único enantiómero se nombra o se representa por su estructura, el enantiómero representado o nombrado es al menos 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 98% , 99 % o 99,9 % en peso ópticamente puro. El porcentaje de pureza óptica en peso es la relación entre el peso del enantiómero y el peso del enantiómero más el peso de su isómero óptico.

Los compuestos de la invención se pueden preparar como isómeros individuales incorporando o empezando con un isómero específico, síntesis específica de isómero, separación de diaestereómeros o resolución de una mezcla isomérica. Técnicas de resolución convencionales incluyen la formación de la sal de una base libre de cada isómero de un par isomérico usando un ácido ópticamente activo (seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre), la formación de la sal de la forma de ácido de cada isómero de un par isomérico usando una amina ópticamente activa (seguido de cristalización fraccionada y regeneración del ácido libre), la formación de un éster o amida de cada uno de los isómeros de un par isomérico usando un ácido ópticamente puro, amina o alcohol (seguido de separación cromatográfica y retirada del auxiliar quiral), o la resolución de una mezcla isomérica de un material de partida o un producto final usando diversos métodos cromatográficos bien conocidos.

Referencia a un uso de un compuesto de la fórmula III, VI o D-105 a D-110 o una composición que incluye un compuesto de la fórmula III, VI o D-105 a D-110, en donde el compuesto puede contener al menos un centro estereomérico, se refiere al racemato o en cualquier pureza óptica del compuesto de la fórmula III, VI o D-105 a D-110 en la composición, que incluye, pero no se limita a, un compuesto ópticamente puro.

En algunas realizaciones, la relación enantiomérica del compuesto de la fórmula III, VI o D-105 a D-110 que tiene un centro estereomérico es mayor que 90: 10. En algunas realizaciones, la relación enantiomérica del compuesto de la fórmula III, VI o D-105 a D-110 es mayor que 95:5. En algunas realizaciones, la relación enantiomérica del compuesto de la fórmula III, VI o D-105 a D-110 es mayor que 99:1. En algunas realizaciones, el compuesto de la fórmula III, VI o D-105 a D-110 es ópticamente puro.

Si compuestos de la fórmula III, VI y D-105 a D-110 incluyen uno o más sitios básicos, tales como aminas, se pueden preparar sales de adición de ácido y la presente invención incluye dichas sales de adición de ácido. Algunas sales de adición de ácido representativas (no limitativas) incluyen clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, acetato, bencenosulfonato, mesilato, besilato, benzoato, tosilato, citrato, tartrato, sulfato, bisulfato, lactato, maleato, mandelato, valerato, laurato, caprilato, propionato, succinato, fosfato, salicilato, napsilato, nitrato, tannato, resorcinato y similares, que incluyen sales multipróticas, así como mezclas de las sales de adición de ácido. En casos en los que una amina está presente, la presente invención también engloba sales de amonio cuaternizadas de las aminas. Asimismo, si los compuestos de la presente invención incluyen uno o más sitios ácidos, tales como ácidos carboxílicos, fenoles y similares, se pueden preparar sales de adición básicas y la presente invención incluye dichas sales de adición básicas. Por ejemplo, algunos compuestos ácidos representativos (no limitativos) de la presente invención pueden estar presentes como su litio, sodio, potasio, amonio, trialquilamonio, calcio, magnesio, bario y similares.

Los compuestos de la presente invención también pueden estar presentes como solvatos y dichos solvatos están englobados dentro del alcance de la presente invención, incluso si no se describen explícitamente. Dichos solvatos son preferentemente hidratos, pero pueden ser solvatos que comprenden otros disolventes, preferentemente donde los disolventes se consideran que son no tóxicos o al menos aceptables para administración a mamíferos, preferentemente seres humanos. Los solvatos pueden ser estequiométricos o no estequiométricos, individuales o en combinación. Algunos solvatos a modo de ejemplo incluyen agua, etanol, ácido acético y similares.

Los compuestos de la presente invención, cuando se usan como terapéuticos, se pueden administrar por cualquier método conocido para un experto en la técnica, tal como por vía oral, por vía yugal, por vía intravenosa, por vía subcutánea, por vía intramuscular, por vía transdérmica, por vía intradérmica, por vía intravascular, por vía intranasal, por vía sublingual, por vía intracraneal, por vía rectal, por vía intratumoral, por vía intravaginal, por vía intraperitoneal, por vía pulmonar, por vía ocular y por vía intratumoral.

Cuando se administran, los compuestos y composiciones de la presente invención se pueden proporcionar, dosificados, y/o administrados una vez al día o con múltiples dosis diarias, tales como dos veces por día, tres veces por día y cuatro veces por día.

En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto se administra por vía oral si se puede formular para administración de dosis sólidas o administración de dosis líquidas. La administración de dosis sólidas puede ser en forma de un comprimido, gránulo, cápsula, píldora, pella, polvo y similares. Las formulaciones farmacéuticas líquidas incluyen jarabes, disoluciones, geles, suspensiones, elixires, emulsiones, coloides, aceites, y similares.

En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención pueden incluir sólidos si los compuestos sólidos se pueden definir usando el tamaño de partículas. Si el compuesto de la presente invención no es particularmente soluble en agua, algunas veces es preferible administrar el compuesto con un cierto tamaño de partículas. En algunas realizaciones, los sólidos que comprenden el compuesto de las fórmulas III, VI y D-105 a D-110 pueden tener un diámetro promedio del tamaño medio de partículas inferior a 100 micrómetros, o inferior a 75 micrómetros, o inferior a 50 micrómetros, o inferior a 35 micrómetros, o inferior a 10 micrómetros o inferior a 5 micrómetros.

Las formulaciones farmacéuticas sólidas comprenderán al menos un compuesto de la presente invención junto con uno o más excipientes farmacéuticos.

Las formas farmacéuticas sólidas de la presente invención también incluyen cápsulas en donde el fármaco está encerrado en el interior de la cápsula como un polvo junto con excipientes opcionales o como gránulos que contienen normalmente que incluyen uno o más excipientes junto con el fármaco y en donde el gránulo puede estar a su vez opcionalmente recubierto, por ejemplo, entéricamente o no entéricamente.

Los compuestos de la presente invención se pueden emplear solos o en combinación con otros agentes terapéuticos. A modo de ejemplo no limitativo, los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con uno o más de un inhibidor de cdk4/6, ide inhibidor PI3K, inhibidor de mTOR y un taxano. En algunas realizaciones de la presente invención, los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con un inhibidor de m-TOR seleccionado del grupo que consiste en sirolimus, temsirolimus, everolimus, y ridafarolimus; un inhibidor de CDK4/6 seleccionado del grupo que consiste en abemaciclib, ribociclib y palbociclib; un inhibidor de PI3k; un inhibidor de PARP; un inhibidor de BCL-2; un inhibidor de MCL-1; y cualquier combinación de los mismos.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar según diferentes programas de administración y la dosis se puede ajustar según lo considere necesario el sujeto o, preferiblemente, el sujeto tras consultar con un médico cualificado. La administración de los compuestos de la presente invención puede tener lugar por múltiples vías y, por consiguiente, el programa y las cantidades de administración dependen no solo del peso, sexo, edad del sujeto particular, terapia contemplada, etc., sino también de la vía del fármaco elegida.

A modo de ejemplo no limitativo, los compuestos de la presente invención se pueden considerar para administración por vía oral, siendo el objetivo la eficacia y/o seguridad óptimas.

Se entiende que la cantidad de compuesto administrado por día se puede administrar cada día, cada dos días, cada 2 días, cada 3 días, cada 4 días, cada 5 días, etc. Por ejemplo, con una administración cada dos días, se puede iniciar una dosis de 5 mg al día el lunes con una primera dosis posterior de 5 mg al día administrada el miércoles, una segunda dosis posterior de 5 mg al día administrada el viernes, etc. En algunas realizaciones, un compuesto se administra una vez cada siete días.

La presente invención también proporciona un método de tratamiento de (por ejemplo, prevención o mejora de los síntomas asociados a, o reducción de la incidencia de, reducción de la patogénesis de, facilitación de la recuperación de o retraso de la aparición de) una enfermedad, síndrome, enfermedades, o síntoma asociado a niveles de estrógenos insuficientes o excesivos en un mamífero que lo necesita, en donde dicho método comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad eficaz de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en las fórmulas III, VI, D-105 a D-110, y todas las realizaciones estructurales descritas en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las fórmulas III, VI, D-105 a D-110, o una de las realizaciones estructurales descritas en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una realización particular, el mamífero es un ser humano.

En ciertos aspectos, la presente invención describe un método de tratamiento de (por ejemplo, prevención o mejora de los síntomas asociados a, o reducción de la incidencia de, reducción de la patogénesis de, facilitación de la recuperación de o retraso de la aparición de) cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer endometrial, cáncer de pulmón, cáncer hepatocelular, linfoma, neoplasia endocrina múltiple, cáncer vaginal, cáncer renal, cáncer de tiroides, cáncer testicular, leucemia y cáncer de ovario en un mamífero que lo necesita, que comprende la administración a dicho mamífero de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en las fórmulas III, VI, D-105 a D-110, y todas las realizaciones estructurales descritas en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en las fórmulas III, VI, D-105 a D-110, y todas las realizaciones estructurales descritas en el presente documento que incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una realización, el mamífero es un ser humano. En algunas realizaciones, el cáncer es positivo para la expresión de ESR1. En ciertas realizaciones, los cánceres son resistentes a líneas previas de tratamiento (por ejemplo, terapia endocrinológica previa). En ciertas realizaciones, el cáncer avanza después de la exposición a uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en tamoxifeno, toremifeno, letrozol, aromasina, anastrazol y faslodex. En algunas realizaciones, el tratamiento es como tratamiento adyuvante y en algunas realizaciones el tratamiento es en pacientes con metástasis. En ciertas realizaciones, los compuestos de SERD y/o SERM divulgados en el presente documento se combinan con otros compuestos activos que incluyen inhibidores de CDK4/6, inhibidores de PI3k, inhibidores de mTOR, taxanos, inhibidores de HER2, inhibidores de PARP, inhibidores de BCL-2 e inhibidores de MCL-1.

En el presente documento también se proporciona un método de inhibición del crecimiento tumoral o producción de regresión tumoral en un sujeto que tiene un cáncer positivo para receptores de estrógenos que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de las fórmulas III, VI o D-105 a D-110 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas realizaciones, el cáncer positivo para receptores de estrógenos es un cáncer positivo para receptores de estrógenos alfa resistente a fármacos. En algunas realizaciones, el cáncer se selecciona de cáncer de mama, cáncer uterino, cáncer de ovario y cáncer de la hipófisis. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de mama. En algunas realizaciones, el cáncer es metastásico. En algunas realizaciones, el cáncer es positivo para el receptor de estrógenos alfa mutante que comprende una o más mutaciones seleccionadas del grupo que consiste en Y537X1 (en donde X1 es S, N o C), L536X2 (en donde X2 es R o Q), P535H, V534E, S463P,<v>392I, E380Q, D538G, y combinaciones de las mismas. En algunas realizaciones, la mutación es Y537S. En algunas realizaciones, el sujeto tiene osteoporosis o un alto riesgo de osteoporosis. En algunas realizaciones, el sujeto es una mujer premenopáusica. En algunas realizaciones, el sujeto es una mujer posmenopáusica que ha recaído o empeorado después del tratamiento previo con SERM, inhibidores de CDK y/o AI. En algunas realizaciones, el tumor es resistente a un fármaco seleccionado del grupo que consiste en antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno o fulvestrant), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, aromasina), inhibidores de CDK (por ejemplo, abemaciclib, ribociclib o palbociclib), y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de las fórmulas III, VI o D-105 a D-110 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se emplea en combinación con uno o más de un antiestrógeno, un inhibidor de la aromatasa, un inhibidor de CDK, un inhibidor de PI3K, un inhibidor de mTOR, un taxano, un inhibidor de PARP, un inhibidor de BCL-2 y un inhibidor de MCL-1.

En el presente documento también se proporciona un método de inhibición del crecimiento tumoral o producción de regresión tumoral en un sujeto que tiene un cáncer positivo para el receptor de estrógenos alfa mutante que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de las fórmulas III, VI o D-105 a D-110 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas realizaciones, el cáncer se selecciona de cáncer de mama, cáncer uterino, cáncer de ovario y cáncer de la hipófisis. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de mama. En algunas realizaciones, el cáncer es metastásico. En algunas realizaciones, el cáncer es positivo para el receptor de estrógenos alfa mutante que comprende una o más mutaciones seleccionadas del grupo que consiste en Y537X1 (en donde X<1>es S, N o C), L<536>X<2>(en donde X<2>es R o Q), P535H, V534E, S463P, V392I, E380Q, D538G, y combinaciones de las mismas. En algunas realizaciones, la mutación es Y537S. En algunas realizaciones, el sujeto tiene osteoporosis o un alto riesgo de osteoporosis. En algunas realizaciones, el sujeto es una mujer premenopáusica. En algunas realizaciones, el sujeto es una mujer posmenopáusica que ha recaído o empeorado después del tratamiento previo con SERM, inhibidores de CDK y/o AI. En algunas realizaciones, el tumor es resistente a un fármaco seleccionado del grupo que consiste en antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno o fulvestrant), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, aromasina), inhibidores de CDK (por ejemplo, abemaciclib, ribociclib o palbociclib), y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de las fórmulas III, VI o D-105 a D-110 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se emplea en combinación con uno o más de un antiestrógeno, un inhibidor de la aromatasa, un inhibidor de CDK, un inhibidor de PI3K, un inhibidor de mTOR, un taxano, un inhibidor de PARP, un inhibidor de BCL-2 y un inhibidor de MCL-1.

En el presente documento también se proporciona un método de tratamiento de cáncer de mama en un sujeto que tiene un cáncer positivo para receptores de estrógenos alfa resistente a fármacos que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de las fórmulas III, VI o D-105 a D-110 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas realizaciones, el cáncer de mama resistente a fármacos es resistente a uno o más antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, fulvestrant), inhibidores de CDK (por ejemplo, abemaciclib, ribociclib o palbociclib) y/o inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, aromasina, letrozol, anastrozol). En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de las fórmulas III, VI o D-105 a D-110 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se emplea en combinación con uno o más de un antiestrógeno, un inhibidor de la aromatasa, un inhibidor de CDK, un inhibidor de PI3K, un inhibidor de mTOR, un taxano, un inhibidor de PARP, un inhibidor de BCL-2 y un inhibidor de MCL-1. En algunas realizaciones, el sujeto expresa al menos un receptor de estrógenos alfa mutante seleccionado de D538G, Y537S, Y537N, Y537C, E380Q, S463P, L536R, L536Q, P535H, V392I y V534E. En algunas realizaciones, el mutante receptor de estrógenos alfa se selecciona de Y537S, Y537N, Y537C, D538G, L536R, S463P y E380Q. En algunas realizaciones, el mutante receptor alfa es Y537S. En algunas realizaciones, el sujeto es una mujer posmenopáusica. En algunas realizaciones, el sujeto se identifica en primer lugar para el tratamiento mediante la medición de un aumento de la expresión de uno o más genes seleccionados de ABL1, AKT1, AKT2, ALK, APC, AR, ARID1A, ASXL1, ATM, AURKA, BAP, BAP1, BCL2L11, BCR, BRAF, BRCA1, BRCA2, CCND1, CCND2, CCND3, CCNE1, CDH1, CDK4, CDK6, CDK8, CDKN1A, CDKN1B, CDKN2A, CDKN2B, CEBPA, CTNNB1, DDR2, DNMT3A, E2F3, EGFR, EML4, EPHB2, ERBB2, ERBB3, ESR1, EWSR1, FBXW7, FGF4, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FLT3, FRS2, HIF1A, HRAS, IDH1, IDH2, IGF1R, JAK2, KDM6A, KDR, KIF5B, KIT, KRAS, LRP1B, MAP2K1, MAP2K4, MCL1, MDM2, MDM4, MET, MGMT, MLL, MPL, MSH6, MTOR, MYC, NF1, NF2, NKX2-1, NOTCH1, NPM, NRAS, PDGFRA, PIK3CA, PIK3R1, PML, PTEN, PTPRD, RARA, RB1, RET, RICTOR, ROS1, RPTOR, RUNX1, SMAD4, SMARCA4, SOX2, STK11, TET2, TP53, TSC1, TSC2 y VHL. En algunas realizaciones, el uno o más genes se seleccionan de AKT1, AKT2, BRAF, CDK4, CDK6, PIK3CA, PIK3R1 y MTOR.

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante una variedad de rutas y técnicas de síntesis conocidas por los expertos en la técnica. Los procesos descritos en el presente documento no deben interpretarse como una limitación de los ejemplos o del alcance de la invención en modo alguno, sino que se proporcionan como algunas de las formas representativas en que se pueden preparar o se han preparado los compuestos de la presente invención.

En algunos casos, se emplean grupos protectores en la síntesis de los compuestos de la presente invención y se debe apreciar que existe una amplia matriz de grupos protectores y estrategias que se pueden emplear en la síntesis orgánica (T. W. Green and P. G. M. Wuts (2006) Greene's Protective Groups in Organic Synthesis) y que donde se hace referencia en general un grupo protector, se debe considerar cualquier grupo protector apropiado.

En algunos casos, se emplean grupos salientes en la síntesis de los compuestos de la presente invención. Donde se hace referencia a un grupo saliente específico, se debe apreciar que también se podrían usar otros grupos salientes. Los grupos salientes incluyen normalmente aquellos grupos que pueden estabilizar un anión. En el caso de sustituciones aromáticas nucleófilas, el grupo saliente puede ser un anión o un grupo de carga neutra. En algunos casos, el grupo saliente para la sustitución aromática nucleófila puede ser un grupo que no se considera normalmente que sea un anión estabilizado (por ejemplo, fluoruro o hidruro). Aunque no se pretende quedar ligado por teoría o los ejemplos, algunos grupos salientes nucleófilos típicos incluyen halógenos, sulfonatos (O-mesilatos, O-tosilatos, etc.), hidruros, aminas cuaternizadas, nitro y similares. Se puede encontrar una discusión y ejemplos adicionales en los libros de texto de referencia de química orgánica que incluyen, por ejemplo, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5.a edición.

Cuando cualquier variable ocurre más de una vez en cualquier constituyente o en cualquier fórmula, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cada otra aparición. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solo si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.

Por consiguiente, en el presente documento se describen, pero no forman parte de la invención reivindicada, compuestos farmacéuticamente activos o sales farmacéuticas de los mismos de la fórmula I:

en donde:

X es hidrógeno, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, CN, flúor, cloro o bromo;

R es hidrógeno, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, CN, flúor, cloro o bromo;

Y y Z están seleccionados cada uno independientemente de CRb o N;

U y V están seleccionados cada uno independientemente de CRa o N; y

W es -CHR'-CHR'-NH-alquilo C1-C4, -CHR'-CHR'-NH-fluoroalquilo C1-C4, -CHR'-CHR'-NH-cicloalquilo C3-C6, -CHR'-CHR'-NH-alquil C1-C4-cicloalquilo C3-C6,

-alquilo C<i>-C<é>\<^ =<^N-fluoroalquilo C?-C6

, o ’

en donde cada R' es independientemente H o alquilo C1-C3;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En ciertos ejemplos, el compuesto de la fórmula I es el compuesto. En otros ejemplos, es una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En ciertos ejemplos, el compuesto de la fórmula I es una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo.

En ciertos ejemplos, la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula I es una sal de adición de ácido.

En ciertos ejemplos, el compuesto de la fórmula I es un profármaco. En aún otros ejemplos, el compuesto de la fórmula I es la sal farmacéuticamente aceptable del profármaco. En algunos ejemplos, la sal farmacéuticamente aceptable del profármaco de un compuesto de la fórmula I es una sal de clorhidrato.

En ciertos ejemplos, se describe una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco de un compuesto de la fórmula I. En otras realizaciones, la composición farmacéutica se formula para inyección intravenosa, inyección subcutánea, administración por vía oral, o administración tópica. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica es un comprimido, una píldora, una cápsula, un líquido, una suspensión, un gel, una dispersión, una disolución, una emulsión, una pomada o una loción. En ciertos ejemplos de la fórmula I, W es -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH3; -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2F;

En ciertos ejemplos de la fórmula I, U y V son cada uno CRa

En algunos ejemplos, los presentes inventores divulgan compuestos o sales farmacéuticas de los mismos de la fórmula I que tienen la estructura según la fórmula II:

en donde:

X es hidrógeno, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, CN, flúor, cloro o bromo;

R es hidrógeno, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, CN, flúor, cloro o bromo;

Y y Z están seleccionados cada uno independientemente de CRb o N; y

U y V están seleccionados cada uno independientemente de CRa o N;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En ciertos ejemplos de la fórmula II, X es hidrógeno, metilo, flúor, cloro o bromo.

En ciertos ejemplos de la fórmula II, R es hidrógeno, metilo, flúor, cloro o bromo.

En ciertos ejemplos de la fórmula II, Y y Z son cada uno CRb, en donde cada Rb está seleccionado independientemente de H, flúor o cloro.

En ciertos ejemplos de la fórmula II, U y V son cada uno CRa en donde cada Ra está seleccionado independientemente de H, flúor o cloro.

En algunos ejemplos, la presente invención describe compuestos o sales farmacéuticas de los mismos de la fórmula I que tienen la estructura según la fórmula III:

en donde:

X es hidrógeno, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, CN, flúor, cloro o bromo;

R es hidrógeno, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, CN, flúor, cloro o bromo;

U y V están seleccionados cada uno independientemente de CRa o N;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En realizaciones de la fórmula III según la invención, X es flúor y R es flúor o cloro.

En algunos ejemplos, los presentes inventores divulgan compuestos o sales farmacéuticas de los mismos de la fórmula I que tienen la estructura según la fórmula IV:

en donde:

X es hidrógeno, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, CN, flúor, cloro o bromo;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En algunas realizaciones de la fórmula IV, X es hidrógeno o flúor, R es hidrógeno, flúor o cloro, y/o cada Rb está seleccionado independientemente de hidrógeno, flúor o cloro.

En algunos ejemplos, los presentes inventores divulgan compuestos o sales farmacéuticas de los mismos de la fórmula I que tienen la estructura según la fórmula V:

en donde:

X es hidrógeno, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, CN, flúor, cloro o bromo;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En algunos ejemplos de la fórmula V, X es hidrógeno o flúor; R es hidrógeno, flúor o cloro; y/o Rb es hidrógeno, flúor o cloro.

En algunos ejemplos, la presente invención describe compuestos o sales farmacéuticas de los mismos de la fórmula III que tiene la estructura según la fórmula VI:

en donde:

X es hidrógeno, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, CN, flúor, cloro o bromo;

R es hidrógeno, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, CN, flúor, cloro o bromo;

Ra se selecciona de: H, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, OH, O-alquilo C1-3, CN, flúor, cloro o un fenilo sustituido opcionalmente con 1-3 grupos seleccionados de flúor, cloro, alquilo C1-C3, CN, O-alquilo C1-C3 y OH;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En algunos ejemplos de la fórmula VI, R es cloro y Rb es flúor.

En algunos ejemplos de la fórmula VI, R y Rb es flúor.

En algunos ejemplos de la fórmula VI, Ra es metilo, CF3 o cloro.

En algunos ejemplos de la fórmula VI, X es hidrógeno o flúor; R es hidrógeno, flúor o cloro; Ra = alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, cloro o bromo; y/o Rb es hidrógeno, flúor o cloro.

En algunos ejemplos, la presente invención describe compuestos o sales farmacéuticas de los mismos de la fórmula III que tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste en:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En algunas realizaciones, la presente invención describe compuestos o sales farmacéuticas de los mismos de la fórmula I que se puede seleccionar del grupo que consiste en N-(4-((8-cloro-7-(o-tolil)pirrolo[3,2-e]indazol-6(3H)-il)metil)fenetil)-3-fluoropropan-1-amina; 3-fluoro-N-(3-fluoro-4-((1-fluoro-7-(o-tolil)pirrolo[3,2-e]indazol-6(3H)-il)metil)fenetil)propan-1-amina; N-(4-((1,8-difluoro-7-(o-tolil)pirrolo[3,2-e]indazol-6(3H)-il)metil)fenetil)-3-fluoropropan-1-amina; N-(3,5-difluoro-4-((8-fluoro-7-(o-tolil)pirrolo[3,2-e]indazol-6(3H)-il)metil)fenetil)-3-fluoropropan-1-amina; 3-fluoro-N-(3-fluoro-4-((8-fluoro-7-(o-tolil)pirrolo[3,2-e]indazol-6(3H)-il)metil)fenetil)propan-1-amina; y N-(4-((8-cloro-7-(o-tolil)pirrolo[3,2-e]indazol-6(3H)-il)metil)-3-fluorofenetil)-3-fluoropropan-1-amina.

En algunas realizaciones de los compuestos de las fórmulas III, VI y D-105 a D-110, la relación enantiomérica del compuesto es mayor que 95:5. En algunas realizaciones, la relación enantiomérica del compuesto es mayor que 99:1.

Se proporcionan artículos de fabricación, que incluyen: material de envasado; un compuesto de la fórmula III, VI, D-105 a D-110, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o composición de los mismos, dentro del material de envasado; y una etiqueta que indica que el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición del mismo, o composición del mismo, se usa para reducir, disminuir o eliminar los efectos de receptores de estrógenos, o para el tratamiento, la prevención o la mejora de uno o más síntomas de una enfermedad o afección que se beneficiarían de una reducción o eliminación de la actividad de receptores de estrógenos.

Otros objetos, características y ventajas de los compuestos, métodos y composiciones descritos en el presente documento serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada. Se debe entender, sin embargo, que la descripción detallada y los ejemplos específicos, aunque indican realizaciones específicas, se facilitan a modo de ilustración solo, puesto que diversos cambios y modificaciones dentro del alcance de la presente divulgación serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de esta descripción detallada.

Los compuestos descritos en el presente documento se sintetizan usando técnicas sintéticas habituales o usando métodos conocidos en la técnica en combinación con los métodos descritos en el presente documento. Además, puede variar los disolventes, las temperaturas y otras condiciones de reacción presentadas en el presente documento.

El material de partida usado para la síntesis de los compuestos descritos en el presente documento se sintetiza u obtiene de fuentes comerciales, tales como, pero no se limitan a, Sigma-Aldrich, Fluka, Acros Organics, Alfa Aesar y similares. Los compuestos descritos en el presente documento, y otros compuestos relacionados que tienen diferentes sustituyentes, se sintetizan usando técnicas y materiales descritos en el presente documento o conocidos de otro modo, que incluyen los encontrados en March, ADVANCED ORGANIC c He MISTRY 4.a ed., (Wiley 1992); Carey y Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4.a ed., Vol. A y B (Plenum 2000, 2001), y Green y Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3.a ed., (Wiley 1999). Los métodos generales para la preparación de compuestos se pueden modificar usando reactivos y condiciones apropiadas para la introducción de los diversos restos encontrados en las fórmulas que se proporcionan en el presente documento.

En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se preparan como se ha expuesto brevemente en los siguientes esquemas.

Con referencia al Esquema I, el compuesto85-7se alquiló con la cadena lateral105-5(preparada como se muestra) y dio una mezcla de105-6y105-7.El producto principal, compuesto105-7,se trató con HCl para desproteger la amina secundaria dandoD-105.

Esquema II

El producto intermedio85-7se alquiló con106-10(como se prepara en el Esquema II) dando106-11y la amina secundaria se desprotegió posteriormente con TFA dando 106-12 que se trató con base en metanol acuoso dando D-106.

Esquema III

La cadena lateral 107-3 se preparó como se proporciona en el Esquema III y se hizo reaccionar con el armazón difluorado 107-10 (preparado como se muestra) en presencia de NaH para dar el producto intermedio desprotegido 107-11 que posteriormente se desprotegió por TFA dando 107-12 y luego se sometió a hidrólisis/metanólisis de base dando el producto deseado D-107.

Con referencia ahora al Esquema IV, el armazón107-9se alquiló con la cadena lateral105-5dando el producto intermedio108-1,que posteriormente se desprotegió, primero por metanólisis de base dando el indazol desprotegido108-2y se desprotegió adicionalmente con TFA dando el producto deseadoD-108.

Con referencia ahora al Esquema V, el armazón85-6se cloró en la posición 3 con NCS dando el armazón de 3-Cl indol109-1que posteriormente se alquiló con la cadena lateral107-3que posteriormente se desprotegió con TFA dando el producto intermedio109-3seguido por base dandoD-109.

El armazón109-1se pueden alquilar con105-5dando110-1como se proporciona en el Esquema VI que puede desprotegerse posteriormente con TFA (retirando el grupo N-Boc) y metanol básico acuoso (retirando el grupo sulfonilfenilo) que puede darD-110.

Con referencia ahora al Esquema VII, los armazones109-1y85-7se pueden alquilar con 115-5 que puede dar111 1y112-1(respectivamente) que se pueden desproteger posteriormente con TFA (retirando el o los grupos N-Boc) y metanol básico acuoso (retirando el o los grupos sulfonilfenilo) que pueden darD-111/D112.La cadena lateral115-5se puede preparar como se muestra en la parte inferior del esquema.

EJEMPLOS

Materiales: todos los productos químicos fueron de calidad para reactivo y se usaron sin más purificación. Los sistemas de disolventes de elución cromatográfica se informan como relaciones volumen:volumen. Los datos de CL-EM se obtuvieron usando un LC Thermo Finnigan Surveyor-MS Thermo Finnigan AQA en modo positivo o modo negativo como se describe a continuación:

CL-EM-Condición 01: Método:- CL-EM_X-Select (Ácido fórmico)

Columna: X-Select CSH C18 (4,6*50) mm 2,5 |j, fase móvil: A. 0,1% de ácido fórmico en agua B. 0,1% de ácido fórmico en acetonitrilo, volumen de inyección: 5,0 jl, caudal: 1,0 ml/minuto, programa de gradientes: 2 % de B al 98 % de B en 2,8 minutos, mantener hasta 4,8 min, a los 5,0 min la conc. de B es 2 % hasta 7,0 min.

CL-EM-Condición 02: Método:- CL-EM_X-Bridge (NH3)

Columna: X-Bridge C18 (3,0*50) mm 2,5 j; fase móvil: A. 0,05% de NH3 en agua; B. 0,05% de NH3 en acetonitrilo, volumen de inyección: ,2 jl, caudal: 1,0 ml/minuto; programa de gradientes: 1 % de B al 90 % de B en 1,5 minutos, 100 % de B en 2,5 minutos, mantener hasta 2,8 minutos, a los 3,0 minutos la conc. de B es 1 % hasta 4,0 min.

CL-EM-Condición 03: Método:- CL-EM_X-Select (Bicarbonato de amonio)

Columna: X-Select CSH C18 (3,0*50) mm 2,5 j ; fase móvil: A: bicarbonato de amonio 5 mM) en agua; B: acetonitrilo; volumen de inyección: 2 jl, caudal: 1,2 ml/minuto; temp. de la estufa de la columna. 50 °C; programa de gradientes: 0 % de B al 98 % de B en 2,0 minutos, mantener hasta 3,0 min, a los 3,2 min la conc. de B es 0 % hasta 4,0 min.

Ejemplo 1: Síntesis de 3-fluoro-N-(3-fluoro-4-((8-fluoro-7-(o-tolil)pirrolo[3,2-e]indazol-6(3H)-il)metil)fenetil)propan-1-amina (D-105)

Etapa 1

A 2-(3-fluoro-4-metilfenil)acetonitrilo105-1(5,00 g, 33,55 mmoles) en THF (60 ml) a 0 °C se añadió BH3.DEM (7,65 g, 100,67 mmoles) bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calentó aún más hasta 70 °C durante 5 h. Después de terminar la reacción (monitorizada por CCF), la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se enfrió rápidamente con mezcla de HCl 1 N (10 ml) y metanol (10 ml) gota a gota y se calentó hasta 70 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida dando como resultado el compuesto en bruto. El compuesto en bruto se purificó por trituración con dietil éter, se filtró y se secó proporcionando 5,00 g (rendimiento del 78,7%) de105-2(HCl) como un sólido blanco.

CL-EM-Condición-1:[M+H]+ = 154,50; Rt = 0,792 min

RMN1H(400 MHz, DMSO-cfe) 8: 8,15 (s. a., 3H), 7,23 (t,J= 7,82 Hz, 1H), 7,07 (d,J=10,27 Hz, 1H), 6,99 (d,J= 7,34 Hz, 1H), 6,53 (s. a., 1H), 3,00 (s. a., 2H), 2,84 - 2,90 (m, 2H), 2,20 (s, 3H).

Etapa 2

A sal de clorhidrato de 2-(3-fluoro-4-metilfenil)etan-1-amina 105-2 (5,00 g, 26,36 mmoles) en THF (80 ml) se añadió trietilamina (15,3 ml, 110,62 mmoles) agitada durante 10 min, seguido por la adición de 1-fluoro-3-yodopropano 3 (7,48 g, 39,82 mmoles) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calentó aún más hasta 70 °C y se agitó durante 6 h. Después del consumo de105-2y 1-yodo-3-fluoropropano (monitorizada por CCF), se mostró la formación de 3-fluoro-A/-(3-fluoro-4-metilfenet¡l)propan-1-am¡na105-3. A la disolución resultante se añadió anhídrido de Boc (14,5 g, 66,37 mmoles) a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Después de terminar la reacción (monitorizada por CCF), la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 * 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (2 * 40 ml), salmuera (40 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 0-30 % de acetato de etilo en n-hexano proporcionando 2,14 g (rendimiento del 31 %) de105-4como un aceite incoloro.

CL-EM-Condición-1:[M-tBu]+ = 258,30; Rt = 2,216 min

RMN1H(400 MHz, CDCh) 8: 7,08 (t,J= 7,83 Hz, 1H), 6,79 - 6,88 (m, 2H), 4,35 - 4,54 (m, 2H), 3,35 - 3,41 (m, 2H), 3,19 -3,31 (m, 2H), 2,73 -2,84 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,79 - 1,99 (m, 2H), 1,44 (s. a., 9H).

Etapa 3

A (3-fluoro-4-metilfenetil)(3-fluoropropil)carbamato de tere-butilo105-4(2,10 g, 6,709 mmoles) en CCl4 (30 ml) se añadió NBS (1,55 g, 8,722 mmoles) y peróxido de benzoílo (0,081 g, 0,335 mmoles) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calentó aún más a 70 °C durante 1,5 h. Después de terminar la reacción (monitorizada por CCF), la mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y se diluyó con agua. La fase acuosa separada se extrajo con CH2Ch (2 * 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (40 ml) y salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida dando como resultado el compuesto en bruto como un sólido marrón. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 0-15 % de acetato de etilo en n-hexano proporcionando 0,675 g (rendimiento del 26 %) de105-5como un aceite denso incoloro.

CL-EM-Condición-1:[M-18]+ = 375,00; Rt = 2,241 min

RMN 1H(400 MHz, CDCla) 8: 8,11 (d,J =7,34 Hz, 1H), 7,48 (t,J= 7,83 Hz, 1H), 7,27 - 7,34 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,36 - 3,44 (m, 2H), 3,26 (d,J= 14,18 Hz, 2H), 2,74 -2,88 (m, 2H), 2,19 -2,31 (m, 1H), 1,79 - 1,99 (m, 3H), 1,44 (s. a., 9H).

Etapa 4

A 8-fluoro-3-(fenilsulfonil)-7-(o-tolil)-3,6-dihidropirrolo[3,2-e]indazol85-7(1,02 g, 2,518 mmoles) en DMF (10 ml) a 0 °C se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite, 0,252 g, 6,295 mmoles) en porciones. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente durante 10 min. Se enfrió la disolución resultante hasta 0 °C y se le añadió (4-(bromometil)-3-fluorofenetil)(3-fluoropropil)carbamato de ferc-butilo (1,18 g, 3,010 mmoles). Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Después de terminar la reacción (monitorizada por CCF), la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se diluyó con agua (100 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (2 * 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (2 * 40 ml) y salmuera (40 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida dando como resultado el compuesto en bruto como un sólido marrón. El compuesto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 0-2 % de metanol en DCM proporcionando el compuesto del título105-60,121 g (rendimiento del 12 %) y105-70,520 g (rendimiento del 37 %) como un sólido amarillo claro.

105-6

CL-EM-Condición-1:[M+Na]+ = 739,75; Rt = 2,503 min

105-7

CL-EM-Condición-1:[M-tBu]+ = 521,60; Rt = 2,301 min

RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6) 8: 13,22 (s. a., 1H), 8,17 (s, 1H), 7,52 (s. a., 1H), 7,26 - 7,42 (m, 5H), 6,93 (d,J= 10,76 Hz, 1H), 6,78 (d,J =7,34 Hz, 1H), 6,30 (t,J =7,83 Hz, 1H), 5,22 - 5,41 (m, 2H), 4,43 (d,J =5,38 Hz, 1H), 4,31 (t,J =4,89 Hz, 1H), 3,23 - 3,29 (m, 2H), 3,13 (s. a., 2H), 2,63 -2,69 (m, 2H), 2,11 (s. a., 3H), 1,69 - 1,81 (m, 2H), 1,32 (s. a., 4H), 1,24 (s. a., 5H).

Etapa 5

A (3-fluoro-4-((8-fluoro-7-(o-tolil)pirrolo[3,2-e]indazol-6(3H)-il)metil)fenetil)(3-fluoropropil)carbamato de ferc-butilo105 7(0,250 g, 0,434 mmoles) en dietil éter (5 ml) a 0 °C se añadió dioxano 4 M en disolución de HCl (2 ml). Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Después de terminar la reacción (monitorizada por CCF), la mezcla de reacción se concentró a presión reducida dando como resultado el compuesto en bruto como sal de HCl que se lavó con n-hexano, se filtró y se secó. El compuesto en bruto se purificó por HPLC preparativa proporcionando 0,080 g (rendimiento del 39 %) deD-108como un sólido blanquecino.

CL-EM-Condición-1:[M+H]+ = 477,55; Rt = 1,456 min

RMN 1H(400 MHz, DMSO-cfe) 8: 13,22 (s. a., 1H), 8,17 (s. a., 1H), 7,56 (d,J= 9,29 Hz, 1H), 7,26 - 7,44 (m, 5H), 6,94 (d,J= 11,25 Hz, 1H), 6,79 (d,J =7,83 Hz, 1H), 6,29 (t,J =7,82 Hz, 1H), 5,20 - 5,41 (m, 2H), 4,50 (t,J= 5,62 Hz, 1H), 4,38 (t,J= 5,62 Hz, 1H), 2,53 - 2,66 (m, 7H), 2,09 (s, 3H), 1,66 - 1,75 (m, 2H).

Ejemplo 2: Síntesis de W-(3,5-difluoro-4-((8-fluoro-7-(o-toNl)pirrolo[3,2-e]mdazol-6(3H)-N)metM)fenetM)-3-fluoropropan-1-amina (D-106)

Etapa 1

A 4-bromo-2,6-difluorobenzaldehído (15,0 g, 67,84 mmoles) en DMA (220 ml) se añadió acrilato de metilo (9,20 ml, 8,74 g, 101,52 mmoles), trifenilfosfina (1,77 g, 6,756 mmoles) y trietilamina (18,8 ml, 135,14 mmoles) a temperatura ambiente y se desgasificó con nitrógeno durante 10 min. A la disolución resultante se añadió Pd(OAc)2 (0,759 g, 3,388 mmoles) y se desgasificó con nitrógeno durante otros 10 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó aún más hasta 80 °C y se agitó durante 6 h. Después de terminar la reacción (monitorizada por CCF), la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 * 100 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 0-4 % de acetato de etilo enn-hexano proporcionando 15,0 g (rendimiento del 98,0 %) de106-1como un sólido amarillo.

RMN 1H(400 MHz, DMSO-cfe) 5: 10,19 (s, 1H), 7,73 (d, J=10,27 Hz, 2H), 7,67 (d, J=16,14 Hz, 1H), 6,95 (d, J=16,14 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H).

Etapa 2

A (E)-3-(3,5-difluoro-4-formilfenil)acrilato de metilo106-1(6,00 g, 26,43 mmoles) en metanol (120 ml) y acetato de etilo (2 ml) se añadió 10% de PtO2 (0,600 g, 2,643 mmoles) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó aún más bajo una atmósfera de hidrógeno usando una vejiga de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 h. Después de terminar la reacción (monitorizada por CCF), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó con metanol (200 ml). El filtrado se concentró a presión reducida dando como resultado el compuesto en bruto. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 0-30 % de acetato de etilo en n-hexano proporcionando 6,00 g (rendimiento del 99,6%) de106-2como un aceite incoloro.

CL-EM-Condición-1:[M+ACN]+ = 269,90; Rt = 1,995 min

RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6) 5: 10,16 (s, 1H), 7,18 (d, J=10,27 Hz, 2H), 3,59 (s, 3H), 2,90-2,96 (m, 2H), 2,69 2,75 (m, 2H).

Etapa 3

A 3-(3,5-difluoro-4-formilfenil)propanoato de metilo106-2(6,00 g, 26,29 mmoles) en metanol (70 ml) a 0°C se añadió borohidruro de sodio (0,500 g, 13,20 mmoles). Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Después de terminar la reacción (monitorizada por CCF), la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con DCM (3 * 50 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando 2,80 g (rendimiento del 46,3 %) de106-3como un aceite incoloro.

CL-EM-Condición-1:[M-H2O]+ = 212,70; Rt = 1,768 min

RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6) 5: 6,83-6,87 (m, 2H), 5,06 (t, J=5,62 Hz, 1H), 4,33 (d, J=5,87 Hz, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,69-2,77 (m, 2H), 2,50-2,59 (m, 2H).

Etapa 4

A una disolución de 3-(3,5-difluoro-4-(hidroximetil)fenil)propanoato de metilo106-3(4,50 g, 19,54 mmoles) en DMF (50 ml) a 0 °C se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite, 1,17 g, 29,32 mmoles) en porciones y se agitó durante 20 min. A la disolución resultante a 0 °C se le añadió bromuro de bencilo (3,48 ml, 29,32 mmoles). Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. Después de terminar la reacción (monitorizada por CCF), la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 * 50 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida dando como resultado el compuesto en bruto como un sólido marrón. El compuesto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de 100-200 de tamaño de malla eluyendo con 0-3 % de acetato de etilo en n-hexano proporcionando 6,00 g (rendimiento del 95,8 %) de106-4como un aceite incoloro.

CL-EM-Condición-1:[M+Na]+ = 343,90; Rt = 2,326 min

RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6) 5: 7,27-7,38 (m, 5H), 7,03 (d, J=8,31 Hz, 2H), 4,51 (s, 4H), 3,58 (s, 3H), 2,86 (d, J=7,83 Hz, 2H), 2,63-2,70 (m, 2H).

Etapa 5

A 3-(4-((benciloxi)metil)-3,5-difluorofenil)propanoato de metilo106-4(5,50 g, 17,16 mmoles) en THF o metanol (40 ml) se añadió disolución de hidróxido de litio (7,48 g, 39,82 mmoles) en agua (20 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Después de terminar la reacción (monitorizada por CCF), la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 * 50 ml). La fase acuosa se acidificó usando ácido cítrico hasta pH = 2 y se extrajo con acetato de etilo (3 * 50 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando 5,00 g (rendimiento del 95,2 %) del compuesto del título106-5como un aceite incoloro.

RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6) 5: 12,13 (s. a., 1H), 7,25-7,38 (m, 5H), 7,02 (d, J=8,31 Hz, 2H), 4,51 (s, 4H), 2,79 2,87 (m, 2H), 2,57 (t, J=7,58 Hz, 2H).

Etapa 6

A ácido 3-(4-((benciloxi)metil)-3,5-difluorofenil)propanoico106-5(5,00 g, 16,32 mmoles) en DCM (50 ml) se añadió cloruro de tionilo (11,8 ml, 163,23 mmoles) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó aún más a reflujo a 75 °C durante 4 h. Después de terminar la reacción (monitorizada por CCF), la mezcla de reacción se concentró a presión reducida a sequedad bajo una atmósfera de nitrógeno. Al cloruro de ácido correspondiente resultante de106-5(5,00 g, 15,39 mimóles) se añadió acetona seca (50 ml) seguido por azida de sodio (2,00 g, 30,76 mmoles) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 3 h. Después de terminar la reacción (monitorizada por CCF), la mezcla de reacción se concentró a presión reducida bajo una atmósfera de nitrógeno a sequedad. Al producto intermedio de azida resultante de106-5(4,50 g, 14,83 mmoles) se añadió ferc-butanol (40 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó aún más a reflujo a 85 °C durante 18 h. Después de terminar la reacción (monitorizada por CCF), la mezcla de reacción se concentró a presión reducida upa sequedad dando como resultado el compuesto protegido con Boc en bruto106-6. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 0-10 % de acetato de etilo en n-hexano dando 3 g de106-6protegido con Boc como aceite incoloro. Se disolvió106-6protegido con Boc en DCM (25 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) gota a gota a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Después de terminar la reacción (monitorizada por CCF), la mezcla de reacción se concentró a presión reducida a sequedad proporcionando 2,20 g (rendimiento del 48,5%) de 106-6 como un aceite incoloro.

CL-EM-Condición-1:[M+H]+ = 277,90; Rt = 1,467 min

RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6) 8: 7,25-7,38 (m, 5H), 6,98 (d, J=8,37 Hz, 2H), 4,51 (s, 4H), 2,76-2,83 (m, 2H), 2,64-2,70 (m, 2H).

Etapa 7

A 2-(4-((benciloxi)metil)-3,5-difluorofenil)etan-1-amina106-6(2,20 g, 7,933 mmoles) en THF (20 ml) se añadió trietilamina (3,29 ml, 23,72 mmoles) seguido por disolución de 1-fluoro-3-yodopropano (1,49 g, 7,933 mmoles) en THF (10 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calentó aún más hasta 80 °C y se agitó durante 18 h en un tubo cerrado. Después de terminar la reacción (monitorizada por CCF), la mezcla de reacción se concentró a presión reducida dando como resultado el compuesto en bruto. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de 100-200 de tamaño de malla eluyendo con 0-5 % de metanol en DCM proporcionando 1,60 g (rendimiento del 59,9 %) de106-7como un aceite marrón denso.

CL-EM-Condición-1:[M+H]+ = 338,10; Rt = 1,612 min

RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6) 8: 7,25-7,39 (m, 5H), 7,01 (d, J=7,88 Hz, 2H), 4,53-4,55 (m, 1H), 4,51 (s, 4H), 4,37-4,46 (m, 1H), 2,75 (dd, J=4,92, 10,83 Hz, 4H), 2,63 (t, J=6,64 Hz, 2H), 1,66-1,87 (m, 2H).

Etapa 8

A una disolución con agitación de W-(4-((benciloxi)metil)-3,5-difluorofenetil)-3-fluoropropan-1-amina106-7(1,60 g, 4,742 mmoles) en DCM (30 ml) a 0 °C se añadió trietilamina (1,96 ml, 14,13 mmoles) y se agitó durante 10 min. A la disolución resultante se añadió anhídrido de Boc (1,55 g, 7,110 mmoles) a la misma temperatura. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente bajo y se agitó durante 3 h. Después de terminar la reacción (monitorizada por CCF), la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con DCM (2 * 100 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de 100-200 de tamaño de malla eluyendo con 0-20% de acetato de etilo en n-hexano proporcionando 1,80 g (rendimiento del 86,9%) de106-8como un aceite amarillo.

CL-EM-Condición-1:[M-Boc]+ = 337,90; Rt = 2,490 min

RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6) 8: 7,24-7,38 (m, 5H), 6,98 (d, J=7,88 Hz, 2H), 4,46-4,56 (m, 4H), 4,36 (t, J=5,91 Hz, 1H), 3,38 (t, J=6,89 Hz, 2H), 3,22 (s. a., 2H), 2,79 (t, J=6,89 Hz, 2H), 1,75-1,90 (m, 2H), 1,35 (s. a., 4H), 1,30 (s. a., 5H), 1,17 (t, J=7,14 Hz, 1H).

Etapa 9

A (4-((benciloxi)metil)-3,5-difluorofenetil)(3-fluoropropil)carbamato de ferc-butilo106-8(1,80 g, 4,114 mmoles) en metanol: acetato de etilo (1:1; 100 ml) se añadió 10 % de Pd/C (humedad del 50 %; 0,800 g) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó aún más bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 8 h. Después de terminar la reacción (monitorizada por CCF), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó con metanol (200 ml). El filtrado se concentró a presión reducida proporcionando 1,40 g (rendimiento del 98,6 %) de106-9como un líquido pegajoso incoloro.

CL-EM-Condición-1:[M-Boc]+ = 248,00; Rt = 2,168 min

RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6) 8: 6,92 (d, J=7,88 Hz, 2H), 5,17 (s. a., 1H), 4,43-4,51 (m, 3H), 4,36 (t, J=5,91 Hz, 1H), 3,36 (t, J=7,14 Hz, 2H), 3,22 (t, J=6,64 Hz, 2H), 2,77 (t, J=7,14 Hz, 2H), 1,74-1,90 (m, 2H), 1,33 (s. a., 9H). Etapa 10

A (3,5-difluoro-4-(hidroximetil)fenetil)(3-fluoropropil)carbamato de ferc-butilo106-9(1,40 g, 4,030 mmoles) en DCM (50 ml) a 0 °C se añadió trifenilfosfina (1,58 g, 6,055 mmoles) y tetrabromuro de carbono (2,00 g, 6,048 mmoles) en porciones. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 5 h. Después de terminar la reacción (monitorizada por CCF), la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 * 100 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 0-40% de acetato de etilo en n-hexano proporcionando 1,20 g (rendimiento del 72,7%) de106-10como un sólido blanquecino.

CL-EM-Condición-1:[M+ACN+Na]+ = 474,30; Rt = 1,640 min

RMN 1H(400 MHz, DMSO-da) 8: 7,02 (d, J=8,37 Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,48 (t, J=5,91 Hz, 1H), 4,36 (t, J=5,66 Hz, 1H), 3,39 (t, J=6,64 Hz, 2H), 3,23 (s. a., 2H), 2,79 (t, J=6,89 Hz, 2H), 1,75-1,90 (m, 2H), 1,35 (s. a., 4H), 1,29 (s. а. , 5H)

Etapa 11

A 8-fluoro-3-(fenilsulfonil)-7-(o-tolil)-3,6-dihidropirrolo[3,2-e]indazol (0,700 g, 1,726 mmoles)85-7en DMF (10 ml) a 0 °C se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite, 0,138 g, 3,452 mmoles) en porciones. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 15 min. Se enfrió la disolución resultante hasta 0°C y se le añadió (4-(bromometil)-3,5-difluorofenetil)(3-fluoropropil)carbamato de ferc-butilo106-10(0,921 g, 2,245 mmoles). Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Después de terminar la reacción (monitorizada por CCF), la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se diluyó con agua (100 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (2 * 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (40 ml) seguido por salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida dando como resultado el compuesto en bruto como un sólido marrón. El compuesto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de 100-200 de tamaño de malla eluyendo con 0-30% de acetato de etilo en n-hexano proporcionando 1,20 g (rendimiento del 95%) de106-11como un aceite marrón denso.

CL-EM-Condición-1:[M-tBu]+ = 679,20; Rt = 1,850 min

Etapa 12

A (3,5-difluoro-4-((8-fluoro-3-(fenilsulfonil)-7-(o-tolil)pirrolo[3,2-e]indazol-6(3H)-il)metil)fenetil)(3-fluoropropil)carbamato de ferc-butilo106-11(1,20 g, 1,633 mmoles) en DCM (15 ml) a 0 °C se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) gota a gota. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Después de terminar la reacción (monitorizada por CCF), la mezcla de reacción se concentró a presión reducida dando como resultado el residuo en bruto. El residuo en bruto se diluyó con DCM (50 ml) y se lavó con disolución saturada de NaHCO3 (2 * 25 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida dando como resultado el compuesto en bruto. El compuesto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de 100-200 de tamaño de malla eluyendo con 0-8% de metanol en DCM proporcionando 0,700 g (rendimiento del 67,9 %) de106-12como un aceite marrón pegajoso.CL-EM-Condición-1:[M-H2O]+ = 617,20; Rt = 1,715 min

RMN 1H(400 MHz, DMSO-cfe) 8: 8,56 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,85 (d, J=6,85 Hz, 2H), 7,78-7,83 (m, 1H), 7,58-7,63 (m, 1H), 7,49 (t, J=7,83 Hz, 2H), 7,25-7,31 (m, 1H), 7,11-7,21 (m, 3H), 6,64 (d, J=8,80 Hz, 2H), 5,65 (d, J=0,98 Hz, 1H), 5,21-5,41 (m, 2H), 4,40 (t, J=5,62 Hz, 1H), 4,28 (t, J=5,62 Hz, 1H), 2,42-2,57 (m, 6H), 1,77 (s, 2H), 1,54 1,68 (m, 3H).

Etapa 13

A W-(3,5-difluoro-4-((8-fluoro-3-(fenilsulfonil)-7-(o-tolil)pirrolo[3,2-e]indazol-6(3H)-il)metil)fenetil)-3-fluoropropan-1-amina106-12(0,700 g, 1,102 mmoles) en metanol (25 ml) se añadió disolución acuosa de carbonato de potasio (0,305 g, 2,208 mmoles) a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se calentó aún más a 45 °C durante 1 h. Después de terminar la reacción (monitorizada por CCF), la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 * 20 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida dando como resultado el compuesto en bruto. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna Combi Flash eluyendo con 0 10 % de metanol en DCM proporcionando 0,010 g (rendimiento del 11,0 %) deD-106como un sólido blanquecino.CL-EM-Condición-1:[M+H]+ = 495,15; Rt = 1,492 min

RMN 1H(400 MHz, DMSO-cfe) 8: 13,18 (s. a., 1H), 8,12 (s. a., 1H), 7,63 (d, J=9,29 Hz, 1H), 7,26-7,41 (m, 5H), б, 75 (d, J=9,29 Hz, 2H), 5,30-5,42 (m, 2H), 4,50 (t, J=5,87 Hz, 1H), 4,38 (t, J=6,11 Hz, 1H), 2,53-2,66 (m, 6H), 1,97 (s, 3H), 1,63-1,78 (m, 3H).

Ejemplo 3: Síntesis de W-(4-((1,8-difluoro-7-(o-tolM)pirrolo[3,2-e]mdazol-6(3H)-M)metM)fenetN)-3-fluoropropan-1-amina (D-107)

Etapa 1

A 2-(p-tolil)etan-1-amina (20,0 g, 147,91 mmoles) en THF (300 ml) se añadió trietilamina (61,6 ml, 444,35 mimóles) y 1-fluoro-3-yodopropano2(27,8 g, 147,91 mmoles) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calentó aún más hasta 80 °C y se agitó durante 18 h. Después de terminar la reacción (monitorizada por CCF), la mezcla de reacción se concentró a presión reducida dando como resultado el compuesto en bruto. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de 100-200 de tamaño de malla eluyendo con 0-2% de metanol en DCM proporcionando 12,0 g (rendimiento del 45,4%)107-1como un aceite denso incoloro.

CL-EM-Condición-1:[M+H]+ = 195,90; Rt = 1,042 min

RMN 1H(400 MHz, DMSO-da) 8: 7,04-7,13 (m, 4H), 4,54 (t, J=5,87 Hz, 1H), 4,42 (t, J=5,87 Hz, 1H), 3,07 (s. a., 1H), 2,70-2,75 (m, 2H), 2,61-2,68 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,70-1,84 (m, 2H).

Etapa 2

A 3-fluoro-A/-(4-metilfenet¡l)propan-1-am¡na107-1(12,0 g, 61,45 mmoles) en DCM o THF (250 ml) a 0 °C se añadió trietilamina (25,6 ml, 184,35 mmoles) seguido por Boc anhídrido (20,1 g, 92,20 mmoles) y se agitó a la misma temperatura durante 10 min. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 6 h. Después de terminar la reacción (monitorizada por CCF), la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con DCM (3 * 100 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 0-10 % de acetato de etilo en n-hexano proporcionando 12,0 g (rendimiento del 66,2 %) de107 2como un aceite amarillo.

CL-EM-Condición-1:[M+Na]+ = 318,15; Rt = 2,294 min

RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6) 8: 7,04-7,13 (m, 4H), 4,47 (t, J=5,87 Hz, 1H), 4,35 (t, J=5,87 Hz, 1H), 3,29 (d, J=7,83 Hz, 2H), 3,19 (t, J=6,36 Hz, 2H), 2,71 (t, J=7,58 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,72-1,89 (m, 2H), 1,35 (s. a., 9H).

Etapa 3

A (3-fluoropropil)(4-metilfenetil)carbamato de ferc-butilo107-2(17,0 g, 57,54 mmoles) en CCl4(170ml) se añadió NBS (15,4 g, 86,41 mmoles) y peróxido de benzoílo (1,39 g, 5,738 mmoles) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calentó aún más a 70 °C durante 2 h. Después de terminar la reacción (monitorizada por CCF), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida dando como resultado el compuesto en bruto. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de 100-200 de tamaño de malla eluyendo con 0-20% de acetato de etilo en n-hexano proporcionando 7,00 g (rendimiento del 32,5 %) de107-3como un aceite amarillo.CL-EM-Condición-1:[M+Na]+ = 398,05; Rt = 2,262 min

RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6) 8: 7,37 (d, J=7,83 Hz, 2H), 7,19 (d, J=6,85 Hz, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,47 (t, J=5,87 Hz, 1H), 4,35 (t, J=5,87 Hz, 1H), 3,17-3,24 (m, 3H), 2,76 (t, J=7,34 Hz, 2H), 1,74-1,88 (m, 3H), 1,33 (s. a., 9H). Etapa 4

A 5-nitro-1H-indazol (10,0 g, 61,34 mmoles) en acetonitrilo: ácido acético (1:1; 100 ml) se añadió Selectfluor (43,4 g, 122,67 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó aún más a 130 °C durante 24 h. Después de terminar la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con helado agua y el sólido precipitado se filtró y se secó dando como resultado el compuesto en bruto. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de 100-200 de tamaño de malla eluyendo con 0-10% de acetato de etilo en n-hexano proporcionando 5,00 g (rendimiento del 45 %) de107-4como un sólido amarillo pálido.

RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6) 8: 13,30 (s. a., 1H), 8,76 (d, J=1,96 Hz, 1H), 8,25 (dd, J=1,96, 9,29 Hz, 1H), 7,70 (dd, J=1,96, 9,29 Hz, 1H)

Etapa 5

A 3-fluoro-5-nitro-1H-indazol107-4(10 g, 55,25 mmoles) en THF (100 ml) se añadió hidróxido sódico (5,52 g, 138,12 mmoles), sulfato de n-tetrabutilamonio (0,281 g, 0,827 mmoles) a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. A la disolución resultante se añadió cloruro de bencenosulfonilo (10,7 g, 60,58 mmoles) gota a gota y se agitó durante otra 1 h. Después de terminar la reacción (monitorizada por CCF), la mezcla de reacción se inactivó con agua (100 ml) y el sólido precipitado se filtró y se secó proporcionando 14,0 g (rendimiento del 78,8%) de107 5como un sólido blanco.

CL-EM-Condición-1:[M-18]+ = 304,00; Rt = 1,992 min

RMN 1H(400 MHz, CDCI3) 8 : 8,59-8,63 (m, 1H), 8,51 (dd, J=1,97, 9,35 Hz, 1H), 8,35 (d, J=8,37 Hz, 1H), 8,02 (d, J=8,37 Hz, 2H), 7,62-7,70 (m, 1H), 7,54 (t, J=7,88 Hz, 2H).

Etapa 6

A 3-fluoro-5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-indazol107-5(14,0 g, 43,57 mmoles) en metanol (140 ml) y agua (60 ml) se añadió polvo de hierro (0,407 g, 7,288 mmoles) y cloruro de amonio (23,27 g, 435,03 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó aún más a 80 °C durante 16 h. Después de terminar la reacción (monitorizada por CCF), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó con metanol (25 ml) y THF (25 ml). El filtrado se concentró a presión reducida upa sequedad proporcionando 12,0 g (bruto) de107-6como un sólido marrón que se usó como tal en la siguiente etapa sin más purificación.

CL-EM-Condición-1:[M+Na]+ = 314,90; Rt = 1,735 min

Etapa 7

A 3-fluoro-1-(fenilsulfonil)-1H-indazol-5-amina107-6(12,0 g, 41,19 mmoles) en acetonitrilo (150 ml) se añadió NIS (12,06 g, 53,60 mmoles) en porciones a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Después de terminar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 * 50 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de 100-200 de tamaño de malla eluyendo con 10-15% de acetato de etilo en n-hexano proporcionando 6,00 g (rendimiento del 34,8%) de107-7como un sólido amarillo.

CL-EM-Condición-1:[M+H]+ = 417,95; Rt = 2,090 min

RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6) 8 : 7,88 (d, J=8,80 Hz, 1H), 7,83 (d, J=8,31 Hz, 2H), 7,69-7,75 (m, 1H), 7,56-7,63 (m, 2H), 7,17 (d, J=9,29 Hz, 1H), 5,66 (s. a., 2H).

Etapa 8

A 3-fluoro-4-yodo-1-(fenilsulfonil)-1H-indazol-5-amina107-7(8,00 g, 19,17 mmoles) en CH2Ch (100 ml) a 0°C se añadió trietilamina (10,6 ml, 76,70 mmoles) y TFAA (5,40 ml, 8,05 g, 38,35 mmoles). Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Después de terminar la reacción (monitorizada por CCF), la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con CH2Ch (3 * 50 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de 100-200 de tamaño de malla eluyendo con 10-20 % de acetato de etilo en n-hexano proporcionando 9,50 g (rendimiento del 96,5 %) de107-8como un sólido amarillo.

RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6) 8: 8,08 (d, J=8,86 Hz, 1H), 7,92 (d, J=7,88 Hz, 2H), 7,72-7,79 (m, 2H), 7,58-7,65 (m, 2H).

Etapa 9

A una disolución de 2,2,2-trifluoro-N-(3-fluoro-4-yodo-1-(fenilsulfonil)-1H-indazol-5-il)acetamida107-8(9,50 g, 18,51 mmoles) en DMF (150 ml) se añadió yoduro de cobre (0,353 g, 1,853 mmoles), trietilamina (12,8 ml, 92,31 mmoles) a temperatura ambiente y se desgasificó con argón durante 30 min. A la disolución resultante se añadió el catalizador diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (1,29 g, 1,837 mmoles) y 1-etinil-2-metilbenceno (2,58 g, 22,20 mmoles) y se desgasificó durante otros 30 min. La mezcla de reacción se calentó aún más hasta 130 °C y se agitó durante 18 h. Después de terminar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 * 50 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de 100-200 de tamaño de malla eluyendo con 10-20 % de acetato de etilo en n-hexano proporcionando 4,00 g (rendimiento del 53,3 %) de107-9como un sólido amarillo.

CL-EM-Condición-1:[M+H]+ = 405,90; Rt = 2,151 y 2,275 min

RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6) 8 : 12,12 (s. a., 1H), 7,83-7,95 (m, 3H), 7,63-7,75 (m, 2H), 7,53-7,61 (m, 3H), 7,33 (d, J=3,91 Hz, 3H), 6,81 (s, 1H), 2,47 (s. a., 1H), 2,45 (s, 2H).

Etapa 10

A 1-fluoro-3-(fenilsulfonil)-7-(o-tolil)-3,6-dihidropirrolo[3,2-e]indazol107-9(1 g, 2,466 mmoles) en acetonitrilo: DMSO (1:1; 20 ml) a -10 °C se añadió Selectfluor (3,14 g, 8,863 mmoles) en porciones durante un periodo de 1 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 6 h. Después de terminar la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida upa sequedad y se diluyó con acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de 100-200 de tamaño de malla eluyendo con 0-10 % de acetato de etilo en n-hexano proporcionando 0,450 g (rendimiento del 43 %) de107-10como un sólido marrón.

CL-EM-Condición-1:[M+Na]+ = 445,95; Rt = 2,296 min

RMN 1H(400 MHz, CDCla) 8 : 12,04 (s. a., 1H), 7,94-7,99 (m, 1H), 7,90 (d, J=7,98 Hz, 2H), 7,78-7,83 (m, 1H), 7,69-7,75 (m, 1H), 7,56-7,63 (m, 2H), 7,45 (d, J=6,98 Hz, 1H), 7,38-7,42 (m, 2H), 7,31-7,37 (m, 1H), 2,34 (s, 3H). Etapa 11

A 1,8-difluoro-3-(fenilsulfonil)-7-(o-tolil)-3,6-dihidropirrolo[3,2-e]indazol107-10(0,300 g, 0,708 mmoles) en DMF (10 ml) a 0 °C se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite, 0,056 g, 1,416 mmoles) en porciones. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 15 min. Se enfrió la disolución resultante hasta 0 °C y se le añadió107-3(0,344 g, 0,919 mmoles). Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Después de terminar la reacción (monitorizada por CCF), la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se diluyó con agua (100 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (40 ml) seguido por salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida dando como resultado el compuesto en bruto como un sólido marrón. El compuesto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de 100 200 de tamaño de malla eluyendo con 0-30 % de acetato de etilo en n-hexano proporcionando 0,300 g (rendimiento del 59,1 %) de107-11como un aceite marrón denso.

CL-EM-Condición-1:[M-Boc]+ = 617,20; Rt = 2,579 min

RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6) 8 : 7,84-7,92 (m, 1H), 7,74-7,83 (m, 3H), 7,55-7,62 (m, 1H), 7,46 (t, J=7,63 Hz, 2H), 7,12-7,34 (m, 4H), 6,86 (d, J=7,38 Hz, 2H), 6,55 (d, J=5,91 Hz, 2H), 5,09-5,25 (m, 2H), 4,28 (t, J=5,17 Hz, 1H), 4,16 (t, J=5,17 Hz, 1H), 3,88 (q, J=7,38 Hz, 1H), 3,09 (t, J=7,14 Hz, 1H), 2,97 (s. a., 2H), 2,50 (t, J=7,14 Hz, 2H),1,91 (s, 3H), 1,49-1,68 (m, 2H), 1,18 (s. a., 4H), 1,07 (s. a., 5H).

Etapa 12

A (4-((1,8-difluoro-3-(fenilsulfonil)-7-(o-tolil)pirrolo[3,2-e]indazol-6(3H)-il)metil)fenetil)(3-fluoropropil)carbamato de ferc-butilo107-11(0,250 g, 0,348 mmoles) en DCM (5 ml) a 0 °C se añadió ácido trifluoroacético (3 ml) gota a gota. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Después de terminar la reacción (monitorizada por CCF), la mezcla de reacción se concentró a presión reducida dando como resultado el residuo en bruto. El residuo en bruto se diluyó con DCM (50 ml) y se lavó con disolución saturada de NaHCO3 (2 x 25 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida dando como resultado el compuesto en bruto. El compuesto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de 100-200 de tamaño de malla eluyendo con 0-8 % de metanol en DCM proporcionando 0,150 g (rendimiento del 69,7 %) de107-12como un aceite marrón pegajoso.

CL-EM-Condición-1:[M+H]+ = 617,00; Rt = 1,984 min

RMN 1H(400 MHz, DMSO-cfe) 8 : 8,03-8,08 (m, 1H), 7,88-7,99 (m, 3H), 7,69-7,77 (m, 1H), 7,61 (t, J=7,58 Hz, 2H), 7,39-7,47 (m, 2H), 7,29-7,38 (m, 3H), 7,02 (d, J=7,82 Hz, 2H), 6,68 (d, J=7,82 Hz, 2H), 5,25-5,38 (m, 2H), 4,51 (t, J=6,11 Hz, 1H), 4,39 (t, J=5,62 Hz, 1H), 2,66 (d, J=6,85 Hz, 2H), 2,61 (d, J=5,87 Hz, 4H), 2,03 (s, 3H), 1,67 1,82 (m, 2H).

Etapa 13

A W-(4-((1,8-difluoro-3-(fenilsulfonil)-7-(o-tolil)pirrolo[3,2-e]indazol-6(3H)-il)metil)fenetil)-3-fluoropropan-1-amina107 12(0,150 g, 0,243 mmoles) en metanol (6 ml) se añadió disolución acuosa de carbonato de potasio (0,050 g, 0,362 mmoles) a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Después de terminar la reacción (monitorizada por CCF), la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida dando como resultado el compuesto en bruto. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna Combi Flash eluyendo con 0-10 % de metanol en DCM proporcionando 0,010 g (rendimiento del 8,6 %) deD-107como un sólido blanquecino.

CL-EM-Condición-1:[M+H]+ = 477,15; Rt = 1,539 min

RMN 1H(400 MHz, DMSO-cfe) 8 : 12,63 (s. a., 1H), 7,63 (dd, J=1,47, 9,29 Hz, 1H), 7,29-7,44 (m, 4H), 7,25 (dd, J=1,96, 9,29 Hz, 1H), 7,02 (d, J=7,83 Hz, 2H), 6,68 (d, J=7,83 Hz, 2H), 5,18-5,34 (m, 2H), 4,50 (t, J=5,87 Hz, 1H), 4,39 (t, J=6,11 Hz, 1H), 2,57-2,71 (m, 6 H), 2,10 (s, 3H), 1,66-1,82 (m, 3H).

Ejemplo 4: Síntesis de 3-fluoro-W-(3-fluoro-4-((1-fluoro-7-(o-tolil)pirrolo[3,2-e]indazol-6(3H)-il)metil)fenetil)propan-1-amina (D-108)

Etapa 1

A 1-fluoro-3-(fenilsulfonil)-7-(o-tolil)-3,6-dihidropirrolo[3,2-e]indazol (1,00 g, 2,466 mmoles)107-9en DMF (15 ml) a 0 °C se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite, 0,197 g, 4,932 mmoles) en porciones. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente durante 15 min. Se enfrió la disolución resultante hasta 0 °C y se le añadió (4-(bromometil)-3-fluorofenetil)(3-fluoropropil)carbamato de ferc-butilo105-5(1,25 g, 3,187 mmoles). Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Después de terminar la reacción (monitorizada por CCF), la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se diluyó con agua (100 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (2 * 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (40 ml) y salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida dando como resultado el compuesto en bruto como un sólido marrón. El compuesto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de 100-200 de tamaño de malla eluyendo con 0-30% de acetato de etilo en n-hexano proporcionando 1,00 g (rendimiento del 56,8%) de108-1como un aceite marrón denso.CL-EM-Condición-1:[M+Na]+ = 739,10; Rt = 2,520 min

Etapa 2

A (3-fluoro-4-((1-fluoro-3-(fenilsulfonil)-7-(o-tolil)pirrolo[3,2-e]indazol-6(3H)-il)metil)fenetil)(3-fluoropropil)carbamato de ferc-butilo108-1(1,00 g, 1,395 mmoles) en metanol (15 ml) se añadió carbonato de potasio (0,385 g, 2,789 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó aún más a 50 °C durante 2 h. Después de terminar la reacción (monitorizada por CCF), la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 * 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (2 * 40 ml) y salmuera (40 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida dando como resultado el compuesto en bruto. El compuesto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de 100-200 de tamaño de malla eluyendo con 0-5% de metanol en DCM proporcionando 0,700 g (rendimiento del 87,0 %) de108-2como un semisólido marrón.

CL-EM-Condición-1:[M+Na]+ = 599,10; Rt = 2,426 min

Etapa 3

A 3-fluoro-A/-(3-fluoro-4-((1-fluoro-3-(fenilsulfonil)-7-(o-tolil)pirrolo[3,2-e]indazl-6(3H)-il)metil)fenetil)propan-1-amina108-2(0,700 g, 1,213 mmoles) en DCM (15 ml) a 0°C se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) gota a gota. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Después de terminar la reacción (monitorizada por CCF), la mezcla de reacción se concentró a presión reducida dando como resultado el residuo en bruto. El residuo en bruto se diluyó con DCM (ml) y se extrajo con disolución saturada de NaHCO<3>. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida dando como resultado el compuesto en bruto como un sólido marrón. El compuesto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 0-8 % de metanol en DCM, seguido por repurificación usando HPLC preparativa proporcionando 0,105 g (rendimiento del 18,1 %) deD-108como un sólido amarillo pálido.

CL-EM-Condición-1:[M+H]+ = 477,10; Rt = 1,581 min

RMN 1H(400 MHz, DMSO-cfe) 8 : 8,34 (s. a., 1H), 7,53 (d, J=8,98 Hz, 1H), 7,32 (s. a., 2H), 7,15-7,26 (m, 3H), 6,97 (d, J=10,97 Hz, 1H), 6,81 (d, J=7,98 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,28 (t, J=7,73 Hz, 1H), 5,28 (s. a., 2H), 4,51 (t, J=5,24 Hz, 1H), 4,39 (t, J=5,24 Hz, 1H), 2,88-2,95 (m, 2H), 2,84 (t, J=6,98 Hz, 2H), 2,68-2,77 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,78-1,93 (m, 3H).

Ejemplo 5: Síntesis de W-(4-((8-Cloro-7-(o-tolil)pirrolo[3,2-e]mdazol-6(3W)-il)metil)fenetil)-3-fluoropropan-1-amina (D-109)

Etapa 1

A una disolución de 3-(fenilsulfonil)-7-(o-tolil)-3,6-dihidropirrolo[3,2-e]indazol85-6(1,00 g, 2,582 mmoles) en DCM (15 ml) a 0 °C se añadió NCS (0,689 g, 5,159 mmoles) en porciones. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Después de terminar la reacción (monitorizada por CCF), el sólido precipitado se filtró y se lavó con DCM (10 ml) y se secó proporcionando 0,900 g (rendimiento del 83,3 %) de109-1como un sólido blanquecino.

CL-EM-Condición-1:[M+H]+ = 421,90; Rt = 2,634 min

RMN 1H(400 MHz, DMSO-cfe) 8: 12,25 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,01 (d, J=8,80 Hz, 1H), 7,90 (d, J=7,82 Hz, 2H), 7,66-7,75 (m, 2H), 7,58 (t, J=7,58 Hz, 2H), 7,31-7,45 (m, 4H), 2,26 (s, 3H).

Etapa 2

A una disolución de 8-cloro-3-(fenilsulfonil)-7-(o-tolil)-3,6-dihidropirrolo[3,2-e]indazol109-1(0,900 g, 2,133 mmoles) en DMF (20 ml) a 0°C se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite, 0,170 g, 4,266 mmoles) en porciones. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 15 min. Se enfrió la disolución resultante hasta 0 °C y se le añadió (4-(bromometil)fenetil)(3-fluoropropil)carbamato de ferc-butilo107-3(1,03 g, 2,775 mmoles). Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Después de terminar la reacción (monitorizada por CCF), la mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y se diluyó con agua (100 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (2 * 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (40 ml) seguido por salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de 100-200 de tamaño de malla eluyendo con 0-30 % de acetato de etilo en n-hexano proporcionando 1,30 g (85,5 % rendimiento del ) del compuesto del título109-2como un aceite marrón denso.

CL-EM-Condición-1:[M-Boc]+ = 615,20; Rt = 2,581 min

Etapa 3

A (4-((8-cloro-3-(fenilsulfonil)-7-(o-tolil)pirrolo[3,2-e]indazol-6(3H)-il)metil)fenetil)(3-fluoropropil)carbamato de fercbutilo109-2(1,30 g, 1,817 mmoles) en DCM (20 ml) a 0 °C se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) gota a gota. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Después de terminar la reacción (monitorizada por CCF), la mezcla de reacción se concentró a presión reducida dando como resultado el residuo en bruto. El residuo en bruto se diluyó con DCM (50 ml) y se lavó con disolución saturada de NaHCO3 (2 * 25 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida dando como resultado el compuesto en bruto. El compuesto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de 100-200 de tamaño de malla eluyendo con 0-8 % de metanol en DCM proporcionando 0,700 g (rendimiento del 63,0 %) del compuesto del título109-3como un aceite pegajoso marrón.

CL-EM-Condición-1:[M+H]+ = 615,10; Rt = 1,200 min

RMN 1H(400 MHz, DMSO-cfe) 8: 8,82 (s, 1H), 7,99-8,04 (m, 1H), 7,90-7,94 (m, 2H), 7,68-7,74 (m, 1H), 7,59 (t, J=7,67 Hz, 2H), 7,28-7,47 (m, 5H), 7,04 (d, J=7,89 Hz, 2H), 6,71 (d, J=7,89 Hz, 2H), 5,21-5,37 (m, 3H), 4,52 (t, J=5,70 Hz, 1H), 4,40 (t, J=5,48 Hz, 1H), 2,74-2,79 (m, 1H), 2,65 (d, J=6,58 Hz, 4H), 1,96 (s, 3H), 1,68-1,86 (m, 3H).

Etapa 4

A W-(4-((8-cloro-3-(fenilsulfonil)-7-(o-tolil)pirrolo[3,2-e]indazol-6(3H)-il)metil)fenetil)-3-fluoropropan-1-amina109-3(0,700 g, 1,137 mmoles) en metanol (25 ml) se añadió disolución acuosa de carbonato de potasio (0,314 g, 2,275 mmoles) a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se calentó aún más a 45 °C durante 1 h. Después de terminar la reacción (monitorizada por CCF), la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 * 20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (2 * 25 ml) seguido por salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida dando como resultado el compuesto en bruto. El compuesto en bruto se purificó por HPLC preparativa purificación proporcionando 0,015 g (rendimiento del 3,3 %) deD-109como un sólido blanquecino.CL-EM-Condición-1:[M+H]+ = 475,15; Rt = 1,587 min

RMN 1H(400 MHz, DMSO-cfe) 8 : 13,08 (s. a., 1H), 8,17 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,41 (d, J=8,98 Hz, 1H), 7,21-7,31 (m, 3H), 7,18 (d, J=3,49 Hz, 2H), 6,90 (d, J=6,98 Hz, 2H), 6,58 (d, J=7,98 Hz, 2H), 4,99-5,20 (m, 2H), 4,37 (t, J=5,73 Hz, 1H), 4,25 (t, J=5,73 Hz, 1H), 2,53-2,62 (m, 2H), 2,44-2,53 (m, 4H), 1,88 (s, 3H), 1,54-1,70 (m, 2H).

Actividad y datos biológicos

Para demostrar la utilidad de los compuestos de la presente invención, se realizó un ensayo de unión de receptores de estrógenos en donde se mostró que muchos de los compuestos de la presente invención demostraban una afinidad significativa por el receptor de estrógenos. Se evaluaron ejemplos de compuestos seleccionados para su capacidad para inhibir la proliferación y señalización inducida por estradiol (E2) y para su capacidad para degradar el receptor de estrógenos (ER) en células de cáncer de mama. Además, se evaluó por administración oral la capacidad de compuestos seleccionados para inhibir los aumentos inducidos por E2 en el peso uterino de ratas inmaduras. Los compuestos seleccionados se pudieron evaluar en un modelo de xenoinjertoin vivoMCF-7 de cáncer de mama. Ensayo de proliferación en células MCF-7 y T47D

Se trataron células MCF-7 y T47D durante 3 días en medio RPMI1640 sin rojo de fenol que contenía 10 % de suero bovino fetal tratado con carbón vegetal (CS-FBS) y 1 % de penicilina/estreptomicina (P/S). Las células (volumen de 90 pl/pocillo) se sembraron en placas de 96 pocillos a una densidad de 2500 células/pocillo para las células MCF-7 y 1500 células/pocillo para las células T47D. Al día siguiente, las placas se trataron con los compuestos de prueba (10X concentración en medio, se añadió un volumen de 10 pl/pocillo) tanto en ausencia como en presencia de dos dosis de E2 (10 pM y 1 nM). Las células se incubaron con los compuestos de prueba durante 7 días. La viabilidad de las células se evaluó usando CellTiterGlo (Promega, Cat. n.° G7573) según las instrucciones del fabricante. Las curvas de inhibición del crecimiento y los valores de CI50 se calcularon usando el software GraphPadPrism 6.0. Los valores de datos mostrados en la Tabla 1 se obtuvieron usando la dosis 10 pM de E2.

PCR cuantitativa (qPCR) para evaluar la señalización de ER en células MCF-7

Se trataron células MCF-7 durante 3 días en medio RPMI1640 sin rojo de fenol que contenía 10 % de suero bovino fetal tratado con carbón vegetal (CS-FBS) y 1 % de penicilina/estreptomicina (P/S). Las células (volumen de 90 pl/pocillo) se sembraron en placas de 96 pocillos a una densidad de 20000 células/pocillo. Al día siguiente, las placas se trataron con los compuestos de prueba (10X concentración en medio, se añadió un volumen de 10 pl/pocillo) tanto en ausencia como en presencia de E2 (1 nM). Las células se incubaron con los compuestos de prueba durante 24 h. Los lisados celulares se prepararon usando el kit Cells-to-CT (ThermoFisherScientific, Cat. n.° A25603) según las instrucciones del fabricante. Se preparó una mezcla de PCR que contenía una mezcla maestra, cebadores para el receptor de progesterona (PR) y control endógeno de gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH) (ThermoFisherScientific, PR: Cat. n.° Hs01556702_m1 y GAPDH: 4326317E), agua sin RNasa (ThermoFisherScientific, Cat. n.° AM9938) y se añadieron 8 pl de esta mezcla a cada pocillo de una placa de 684 pocillos MicroAmp Optical. A continuación, se añadieron los lisados celulares (2 pl) a los pocillos respectivos y las muestras se analizaron usando la máquina QuantStudio6 usando las condiciones de ciclado rápido proporcionadas en el kit. Se analizó la inhibición de la inducción de PR y se calcularon los valores de CI50 usando el software GraphPadPrism 6.0. En general, la actividad en este ensayo se siguió similarmente a los datos de inhibición de MCF-7 mostrado en la Tabla 1. Muchos de los compuestos de la invención suprimieron potentemente la inducción de PR cuando se estimularon por E21 nM.

Ensayo de degradación de ER en células MCF-7

Se trataron células MCF-7 durante 3 días en medio RPMI1640 sin rojo de fenol que contenía 10 % de suero bovino fetal tratado con carbón vegetal (CS-FBS) y 1 % de penicilina/estreptomicina (P/S). Las células se sembraron en placas de 6 pocillos a una densidad de 4 X 10A5 células/pocillo (volumen de 2 ml/pocillo). Al día siguiente, las placas se trataron con los compuestos de prueba (3X concentración en medio, se añadió un volumen de 1 ml/pocillo). Las células se incubaron con compuestos de prueba durante 48 h. Las células se lavaron y se lisaron usando 70 pl/pocillo de tampón de lisis CellyticM (Sigma, Cat. n.° C2978) que contiene inhibidores de proteasa y fosfatasa a temperatura ambiente durante 15 minutos. Los lisados se centrifugaron a 15000 rpm durante 15 min y el sobrenadante se recogió y se analizó la concentración usando el ensayo de ácido bicinconínico (BCA). Se cargaron las proteínas (25 pg) y se separaron en un gel de poliacrilamida al 4-15%. A continuación, las proteínas se transfirieron a una membrana de PVDF y entonces las membranas se incubaron con el anticuerpo primario contra ERa (Cell Signaling, Cat n.° 13258; 1:1000) y el anticuerpo primario contra vinculina (Sigma, Cat. n.° V9131, 1:1000). Las membranas se incubaron con los anticuerpos secundarios respectivos, se sondaron con sustratos quimioluminiscentes (ThermoFisherScientific, Dura (ERa): Cat. n.° 34075 y Pico (vinculina): Cat. n.° 34080), y las imágenes se capturaron usando la máquina Azure Biosystems c600. Las imágenes se analizaron usando el software AzureSpot. Varios compuestos probados divulgados en el presente documento disminuyeron la expresión de los ER. Ensayo uterino en ratas inmaduras

Las crías de rata Sprague-Dawley fueron destetadas a los 19 días de edad, se aleatorizaron en grupos (n=6 ) y se les administró vehículo (HPBCD acuoso al 20%, PEG400 al 10% en H2O), E2 (0,01 mg/kg), compuestos de prueba (0,1 mg/kg - 3 mg/kg) en combinación con E2 (0,01 mg/kg), ya sea por inyección subcutánea o por sonda oral, una vez al día durante tres días consecutivos. Veinticuatro horas después de la dosis final, todos los animales fueron sacrificados por inhalación de dióxido de carbono. Se registraron los pesos corporales y los pesos uterinos en húmedo para cada animal. Se usó el software GraphPadPrism 6.0 para analizar los datos. Por ejemplo, el compuesto D-105 suprimió el peso uterino en húmedo hasta el nivel basal con una dosis oral de 3 mg/kg.

Modelos de xenoinjerto de MCF-7

Se usan ratones sin pelo atímicos hembra [Crl:NU(NCr)-Foxn1nu] para estudios de xenoinjerto de tumor. Tres días antes de la implantación de las células tumorales, se implantan gránulos de estrógeno (0,36 mg de E2, liberación de 60 días; Innovative Research of America, Sarasota, Florida, EE. UU.) por vía subcutánea entre la escápula de los animales de ensayo con un trócar esterilizado. Se cultivan células de adenocarcinoma de mama humano MCF-7 hasta la fase semilogarítmica en medio RPMI-1640 que contiene 10% de suero bovino fetal, 100 U/ml de penicilina G, 100 pg/ml de sulfato de estreptomicina, 2 mmol/l de glutamina, 10mmol/l de HEPES, 0,075% de bicarbonato sódico y 25 pg/ml de gentamicina. El día de la implantación de las células tumorales, las células se tripsinan, sedimenta y resuspenden en PBS a una concentración de 5*107 células/ml. Cada ratón de ensayo recibe 1*107 células MCF-7 implantadas por vía subcutánea en el flanco derecho, y se monitoriza el crecimiento tumoral. El volumen se calcula usando la siguiente fórmula: volumen del tumor (mm3)=1 *w2/2 , donde w=anchura y l=longitud en mm de un tumor de MCF-7. Cuando sea necesario, el peso del tumor se estima basándose en la suposición de que 1 mm3 de volumen del tumor es equivalente a 1 mg de peso en húmedo del tumor. Catorce días después de la implantación de las células tumorales (designado como día 1 del estudio), los ratones tienen 9 semanas de edad, con pesos corporales que varían desde 21,4 hasta 32,5 g, con volúmenes tumorales individuales que varían desde 75 hasta 144 mm3, y un volumen tumoral medio por grupo (MTV) de 108 mm3. Los ratones se aleatorizan en grupos de 9-15 animales cada uno y se tratan con vehículo, SERM de control tal como tamoxifeno (1 mg/animal cada dos días), y compuesto de prueba (0,3, 1, 3, 10, 30, 60, 90 y 120 mg/kg diariamente). Los volúmenes tumorales se evalúan dos veces a la semana. El criterio de valoración del tumor se define como un MTV de 1500 mm3 en el grupo de control. Los animales también se monitorizan para respuestas de regresión parcial (PR) y regresión completa. La tolerabilidad al tratamiento se evalúa por mediciones del peso corporal y observación frecuente para signos clínicos de efectos adversos relacionados con el tratamiento. Los animales con pérdida de peso que supera el 30 % para una medición, o que superan el 25 % para tres mediciones, son sacrificados humanitariamente y sus muertes se clasifican como muertes relacionadas con el tratamiento. La toxicidad aceptable se define como una pérdida de peso corporal media por grupo inferior al 20 % durante el estudio y no más de una muerte relacionada con el tratamiento entre 10 animales tratados, o 10 %. Al final del estudio, los animales se sacrifican por punción cardíaca terminal con anestesia con isoflurano.

TABLA 1: Ensa o de inhibición de la roliferación de MCF-7

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene una estructura según la fórmula III:

en donde: X es flúor; R es flúor o cloro; cada Ra está seleccionado independientemente de: H, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, OH, O-alquilo C1-3, CN, flúor, cloro o un fenilo sustituido opcionalmente con 1-3 grupos seleccionados de flúor, cloro, alquilo C1-C3, CN, O-alquilo C1-C3 y OH; cada Rb está seleccionado independientemente de: H, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, OH, O-alquilo C1-3, CN, flúor, cloro o un fenilo sustituido opcionalmente con 1-3 grupos seleccionados de flúor, cloro, alquilo C1-C3, CN, O-alquilo C1-C3 y OH; y U y V están seleccionados cada uno independientemente de CRa o N; o un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto de la fórmula III o una sal farmacéuticamente aceptable de D-105, D-106, D-108, D-109 o D-110.
2. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene una estructura según la fórmula VI:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X es flúor; R es cloro; Ra se selecciona de: H, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, OH, O-alquilo C1-3, CN, flúor, cloro o un fenilo sustituido opcionalmente con 1-3 grupos seleccionados de flúor, cloro, alquilo C1-C3, CN, O-alquilo C1-C3 y OH; y Rb es flúor; o en donde: X es flúor; R es flúor; Ra se selecciona de: H, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, OH, O-alquilo C1-3, CN, flúor, cloro o un fenilo sustituido opcionalmente con 1-3 grupos seleccionados de flúor, cloro, alquilo C1-C3, CN, O-alquilo C1-C3 y OH; y Rb es flúor.
3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
4. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2, o una composición farmacéutica como se define en la reivindicación 3, para su uso en medicina.
5. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2, o una composición farmacéutica como se define en la reivindicación 3, para su uso en un método de inhibición del crecimiento tumoral o de producción de la regresión tumoral en un sujeto que tiene un cáncer positivo para receptores de estrógenos alfa.
6. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2, o una composición farmacéutica como se define en la reivindicación 3, para su uso en un método de tratamiento de un cáncer seleccionado del grupo que consiste en cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer endometrial, cáncer de pulmón, cáncer hepatocelular, linfoma, neoplasia endocrina múltiple, cáncer vaginal, cáncer renal, cáncer de tiroides, cáncer testicular, leucemia y cáncer de ovario en un mamífero.
7. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es D-107:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.