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ES3037872T3 - Deuterated derivatives of ruxolitinib - Google Patents

Deuterated derivatives of ruxolitinib

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ES3037872T3
ES3037872T3 ES21156398T ES21156398T ES3037872T3 ES 3037872 T3 ES3037872 T3 ES 3037872T3 ES 21156398 T ES21156398 T ES 21156398T ES 21156398 T ES21156398 T ES 21156398T ES 3037872 T3 ES3037872 T3 ES 3037872T3
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ES
Spain
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compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
deuterium
myelofibrosis
Prior art date
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Active
Application number
ES21156398T
Other languages
English (en)
Inventor
I Robert Silverman
Julie F Liu
Adam J Morgan
Bhaumik Pandya
Scott L Harbeson
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sun Pharmaceutical Industries Inc
Original Assignee
Sun Pharmaceutical Industries Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48699982&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES3037872(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sun Pharmaceutical Industries Inc filed Critical Sun Pharmaceutical Industries Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES3037872T3 publication Critical patent/ES3037872T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

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Abstract

La presente invención en una realización proporciona un compuesto de Fórmula A: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto; y métodos para tratar las indicaciones divulgadas en este documento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados deuterados de ruxolitinib
Descripción
SOLICITUDES RELACIONADAS
La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de los Estados Unidos con número de serie 61/660,428, presentada el 15 de junio de 2012, y la solicitud provisional de los Estados Unidos con número de serie 61/678,795, presentada el 2 de agosto de 2012.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Muchos medicamentos actuales tienen propiedades deficientes de absorción, distribución, metabolismo y/o excreción (ADME, por su sigla en inglés) que evitan su uso más amplio o limitan su uso en ciertas indicaciones. Las propiedades deficientes de ADME también son una razón importante del fracaso de los candidatos a fármacos en ensayos clínicos. Aunque las tecnologías de formulación y las estrategias de profármaco pueden emplearse en algunos casos para mejorar ciertas propiedades de ADME, estos enfoques frecuentemente no abordan los problemas de ADME subyacentes que existen para muchos fármacos y candidatos a fármacos. Uno de estos problemas es el metabolismo rápido que provoca que una serie de fármacos, que de cualquier otra manera serían altamente efectivos en el tratamiento de una enfermedad, se eliminen demasiado rápido del cuerpo. Una posible solución para el aclaramiento rápido del fármaco es la dosificación frecuente o alta para alcanzar un nivel plasmático suficientemente alto del fármaco. Sin embargo, esto introduce una serie de posibles problemas de tratamiento, tales como un cumplimiento deficiente del paciente con el régimen de dosificación, efectos secundarios que se vuelven más agudos con dosis más altas y un aumento del coste del tratamiento. Un fármaco metabolizado rápidamente también puede exponer a los pacientes a metabolitos tóxicos o reactivos no deseados.
Otra limitación de ADME que afecta a muchos medicamentos es la formación de metabolitos tóxicos o biológicamente reactivos. Como resultado, algunos pacientes que reciben el fármaco pueden experimentar toxicidades, o la dosificación segura de tales fármacos puede limitarse de manera que los pacientes reciban una cantidad subóptima del agente activo. En ciertos casos, modificar los intervalos de dosificación o los enfoques de formulación puede ayudar a reducir los efectos adversos clínicos, pero frecuentemente la formación de tales metabolitos no deseados es intrínseca al metabolismo del compuesto.
En algunos casos seleccionados, un inhibidor metabólico se administrará conjuntamente con un fármaco que se aclara demasiado rápido. Tal es el caso con la clase de fármacos inhibidores de proteasas que se usan para tratar la infección por VIH. La FDA recomienda que estos fármacos se dosifiquen conjuntamente con ritonavir, un inhibidor de la enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4), la enzima típicamente responsable de su metabolismo (véase Kempf, D.J.et al., Antimicrobial agents and chemotherapy,1997, 41(3): 654-60). Sin embargo, ritonavir causa efectos adversos y aumenta la carga de comprimidos para los pacientes con VIH que ya deben tomar una combinación de diferentes fármacos. De manera similar, el inhibidor de CYP2D6 quinidina se ha añadido al dextrometorfano con el fin de reducir el rápido metabolismo de CYP2D6 del dextrometorfano en un tratamiento del efecto pseudobulbar. Sin embargo, la quinidina tiene efectos secundarios no deseados que limitan en gran medida su uso en una posible terapia de combinación (véase Wang, Let al., Clinical Pharmacology and Therapeutics,1994, 56(6 Pt 1): 659-67; y la etiqueta de la FDA para la quinidina en www.accessdata.fda.gov).
En general, la combinación de fármacos con inhibidores del citocromo P450 no es una estrategia satisfactoria para disminuir el aclaramiento del fármaco. La inhibición de la actividad de una enzima CYP puede afectar el metabolismo y el aclaramiento de otros fármacos metabolizados por esa misma enzima. La inhibición de CYP puede provocar que otros fármacos se acumulen en el organismo hasta niveles tóxicos.
Una estrategia potencialmente atractiva para mejorar las propiedades metabólicas de un fármaco es la modificación del deuterio. En este enfoque, uno intenta ralentizar el metabolismo mediado por CYP de un fármaco o reducir la formación de metabolitos no deseados reemplazando uno o más átomos de hidrógeno por átomos de deuterio. El deuterio es un isótopo de hidrógeno seguro, estable y no radiactivo. En comparación con el hidrógeno, el deuterio forma enlaces más fuertes con el carbono. En casos seleccionados, el aumento de la fuerza de unión impartida por el deuterio puede afectar positivamente las propiedades de ADME de un fármaco, lo que crea el potencial de mejorar la eficacia, seguridad y/o tolerabilidad del fármaco. Al mismo tiempo, debido a que el tamaño y la forma del deuterio son esencialmente idénticos a los del hidrógeno, no se esperaría que el reemplazo del hidrógeno por deuterio afectara la potencia bioquímica y la selectividad del fármaco en comparación con la entidad química original que contiene solo hidrógeno.
Durante los últimos 35 años, se han informado los efectos de la sustitución de deuterio sobre la tasa del metabolismo para un porcentaje muy pequeño de fármacos aprobados (véase, por ejemplo, Blake, MIet al.,J Pharm Sci, 1975, 64:367-91; Foster, AB, Adv Drug Res, 1985, 14:1-40 (“Foster”); Kushner, d Jet al.,Can J Physiol Pharmacol, 1999, 79-88; Fisher, MBet al.,Curr Opin Drug Discov Devel, 2006, 9:101-09 (“Fisher”)). Muchos de los ejemplos en estas referencias informan un efecto isotópico de deuterio local (un efecto sobre la tasa de metabolismo en un sitio específico de deuteración en el sustrato) en lugar del efecto de deuteración sobre la estabilidad metabólicageneraldel fármaco, es decir, el consumo general de sustrato a través del metabolismo. Los resultados informados de esos estudios que miden el efecto de la sustitución de deuterio sobre la estabilidad metabólica general son variables e impredecibles. Para algunos compuestos, la deuteración provocó una disminución del aclaramiento metabólicoin vivo.Para otros, no hubo ningún cambio en el metabolismo. Aún otros demostraron un mayor aclaramiento metabólico. La variabilidad en los efectos del deuterio también ha llevado a los expertos a cuestionar o descartar la modificación del deuterio como una estrategia viable de diseño de fármacos para inhibir el metabolismo adverso (ver Foster en la pág. 35 y Fisher en la pág. 101).
Los efectos de la modificación del deuterio sobre las propiedades metabólicas de un fármaco no son predecibles incluso cuando los átomos de deuterio se incorporan en sitios conocidos del metabolismo. Solo al preparar y probar realmente un fármaco deuterado puede determinarse si la tasa de metabolismo diferirá de la de su contraparte no deuterada y cómo.Véase,por ejemplo, Fukutoet al.(J. Med. Chem., 1991, 34, 2871-76). Muchos fármacos tienen múltiples sitios donde es posible el metabolismo. El(Los) sitio(s) donde se requiere sustitución de deuterio y el grado de deuteración necesario para ver un efecto sobre el metabolismo, si lo hubiera, serán diferentes para cada fármaco. El fosfato de ruxolitinib, es una pirrolo[2,3-d]pirimidina sustituida con heteroarilo, también conocida como fosfato de 3(R)-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo y como fosfato de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo, inhibe las cinasas asociadas a Janus (JAK, por su sigla en inglés) JAK1 y JAK2. Estas cinasas median la señalización de una serie de citocinas y factores de crecimiento importantes para la hematopoyesis y la función inmunitaria. La señalización de JAK implica el reclutamiento de STAT (transductores de señales y activadores de la transcripción) a receptores de citocinas, activación y posterior localización de STAT en el núcleo, lo que conduce a la modulación de la expresión génica. El fosfato de ruxolitinib está aprobado actualmente para el tratamiento de pacientes con mielofibrosis de riesgo intermedio o alto, incluida mielofibrosis primaria, mielofibrosis pospolicitemia vera y mielofibrosis postrombocitemia esencial. El fosfato de ruxolitinib también se encuentra actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento de la trombocitemia esencial, el cáncer de páncreas, el cáncer de próstata, el cáncer de mama, la leucemia, el linfoma no Hodgkin, el mieloma múltiple y la psoriasis.
Se han identificado tres metabolitos en humanos como activos, que resultan de la hidroxilación en la posición 2 en la fracción de ciclopentilo, que resultan de la hidroxilación en la posición 3 en la fracción de ciclopentilo y la cetona que resulta de la oxidación adicional en la posición 3 en la fracción de ciclopentilo.(VéaseShilling, A.D.et al., Drug Metabolism and Disposition,2010, 38(11): 2023-2031; FDA Prescribing Information y US20080312258).
Las reacciones adversas hematológicas más frecuentes asociadas con la administración de ruxolitinib son trombocitopenia y anemia. Las reacciones adversas no hematológicas más frecuentes son hematomas, mareos y dolor de cabeza.
A pesar de las actividades beneficiosas de ruxolitinib, existe una necesidad continua de nuevos compuestos para tratar las enfermedades y afecciones mencionadas anteriormente.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN
Como se define en las reivindicaciones adjuntas, la presente invención se refiere a sales farmacéuticamente aceptables de un nuevo derivado deuterado de ruxolitinib. La presente invención también proporciona composiciones que comprenden una sal farmacéuticamente aceptable de esta invención y el uso de tales composiciones en métodos para tratar enfermedades y afecciones que se tratan beneficiosamente mediante la administración de un inhibidor de la cinasa asociada a Janus con selectividad para los subtipos 1 y 2 (JAK1/JAK2).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Definiciones
El término “tratar” significa disminuir, suprimir, atenuar, reducir, detener o estabilizar el desarrollo o la progresión de una enfermedad (por ejemplo, una enfermedad o trastorno delineado en la presente descripción), aminorar la gravedad de la enfermedad o mejorar los síntomas asociados con la enfermedad.
"Enfermedad" significa cualquier afección o trastorno que dañe o interfiera con la función normal de una célula, tejido u órgano.
Se reconocerá que se produce alguna variación de la abundancia isotópica natural en un compuesto sintetizado dependiendo del origen de los materiales químicos usados en la síntesis. Por lo tanto, una preparación de ruxolitinib contendrá inherentemente pequeñas cantidades de isotopologos deuterados. La concentración de hidrógeno estable e isótopos de carbono abundantes naturalmente, a pesar de esta variación, es pequeña e inmaterial en comparación con el grado de sustitución isotópica estable del compuesto de la presente invención (el derivado deuterado de ruxolitinib definido en las reivindicaciones adjuntas). Véase, por ejemplo, Wada, Eet al.,Seikagaku, 1994, 66:15; Gannes, LZet al.,Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol, 1998, 119:725.
En el compuesto de la presente invención cualquier átomo no designado específicamente como un isótopo particular pretende representar cualquier isótopo estable de ese átomo. A menos que se indique de cualquier otra manera, cuando una posición se designa específicamente como “H” o “hidrógeno”, se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural. Además, cuando una posición se designa específicamente como “D” o “deuterio”, se entiende que la posición tiene deuterio a una abundancia que es al menos 6000 veces mayor que la abundancia natural de deuterio, que es 0,015 % (es decir, al menos 90 % de incorporación de deuterio).
La expresión “factor de enriquecimiento isotópico” como se usa en la presente descripción se refiere a la relación entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo específico.
En otras modalidades, el compuesto de la presente invención tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de al menos 6333,3 (95 % de incorporación de deuterio), al menos 6466,7 (97 % de incorporación de deuterio), al menos 6600 (99 % de incorporación de deuterio), o al menos 6633,3 (99,5 % de incorporación de deuterio).
El término “ isotopólogo” se refiere a una especie en la que la estructura química difiere del compuesto de la presente invención solo en la composición isotópica de este.
El término “compuesto”, cuando se refiere al compuesto de la presente invención, se refiere a una colección de moléculas que tienen una estructura química idéntica, excepto que puede haber variación isotópica entre los átomos constituyentes de las moléculas. Por lo tanto, estará claro para los expertos en la técnica que un compuesto representado por una estructura química particular que contiene átomos de deuterio indicados, también contendrá cantidades menores de isotopólogos que tienen átomos de hidrógeno en una o más de las posiciones de deuterio designadas en esa estructura. La cantidad relativa de tales isotopólogos en el compuesto de la presente invención dependerá de una serie de factores que incluyen la pureza isotópica de los reactivos deuterados usados para fabricar el compuesto y la eficiencia de incorporación de deuterio en las diversas etapas de síntesis usadas para preparar el compuesto. Sin embargo, como se estableció anteriormente, la cantidad relativa total de tales isotopologos será menor que el 49,9 % del compuesto. En otras modalidades, la cantidad relativa total de tales isotopólogos será menor que 47,5 %, menor que 40 %, menor que 32,5 %, menor que 25 %, menor que 17,5 %, menor que 10 %, menor que 5 %, menor que 3 %, menor que 1 % o menor que 0,5 % del compuesto.
Como se define en las reivindicaciones adjuntas, la invención se refiere a sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de la invención. Una sal del compuesto de la presente invención se forma entre un ácido y un grupo básico del compuesto o una base y un grupo ácido del compuesto. Una sal farmacéuticamente aceptable puede ser una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
La expresión “farmacéuticamente aceptable”, como se usa en la presente descripción, se refiere a un componente que, dentro del alcance del buen juicio médico, es adecuado para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y otros mamíferos sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y son proporcionales con una relación beneficio/riesgo razonable. Una “sal farmacéuticamente aceptable” significa cualquier sal no tóxica que, tras la administración a un receptor, sea capaz de proporcionar, ya sea directa o indirectamente, un compuesto de la presente invención. Una “contaminación farmacéuticamente aceptable” es una porción iónica de una sal que no es tóxica cuando se libera de la sal tras la administración a un receptor.
Los ácidos comúnmente empleados para formar sales farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como bisulfuro de hidrógeno, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, así como también ácidos orgánicos tales como el ácido paratoluenosulfónico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido bitartárico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido besílico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido fórmico, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico y ácido acético, así como también ácidos inorgánicos y orgánicos relacionados. Por lo tanto, tal como se define en las reivindicaciones adjuntas, las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención son sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexilene-I,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, sulfonato, sulfonato de xileno, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, p-hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato y sales de mandelato. En una modalidad, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen las formadas con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico y ácido bromhídirco, y especialmente las formadas con ácidos orgánicos tales como ácido maleico.
El compuesto de la presente invención contiene un átomo de carbono asimétrico. En consecuencia, el compuesto de la presente invención puede existir como un estereoisómero individual que está sustancialmente libre del otro estereoisómero posible. El término "esencialmente libre del otro estereoisómero" como se usa en la presente descripción significa menos del 25 % del otro estereoisómero, preferentemente menos del 10 % de otro estereoisómero, con mayor preferencia menos del 5 % de otro estereoisómero y con la máxima preferencia menos del 2 % de otro estereoisómero. Los métodos para obtener o sintetizar un enantiómero individual para un compuesto dado se conocen en la técnica y pueden aplicarse como sea posible a compuestos finales o al material de partida o intermedios.
El término "mamífero", como se usa en la presente descripción, incluye un animal humano o no humano, tal como ratón, rata, cobaya, perro, gato, caballo, vaca, cerdo, mono, chimpancé, babuino o rhesus. En una modalidad, el mamífero es un animal no humano. En otra modalidad, el mamífero es un ser humano.
La expresión “compuestos estables”, como se usa en la presente descripción, se refiere a compuestos que poseen estabilidad suficiente para permitir su fabricación y que mantienen la integridad del compuesto durante un período de tiempo suficiente para ser útiles para los propósitos detallados en la presente descripción (por ejemplo, formulación en productos terapéuticos, intermedios para su uso en la producción de compuestos terapéuticos, compuestos intermedios aislables o almacenables, tratar una enfermedad o afección sensible a agentes terapéuticos).
“D” y “d” se refieren ambos al deuterio. “Estereoisómero” se refiere tanto a enantiómeros como a diastereómeros. “Tere” y “t-” se refieren cada uno a terciario. “US” se refiere a los Estados Unidos de América.
“Sustituido por deuterio” se refiere al reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno por un número correspondiente de átomos de deuterio.
A lo largo de esta descripción, una variable puede denominarse generalmente (por ejemplo,"cada R") o puede denominarse específicamente (por ejemplo, R1, R2, R3, etc.). A menos que se indique de cualquier otra manera, cuando se hace referencia a una variable generalmente, se pretende incluir todas las modalidades específicas de esa variable particular.
Compuestos terapéuticos
La presente invención en una modalidad proporciona una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de Fórmula I como se define en las reivindicaciones adjuntas.
Por lo tanto, la presente invención en una modalidad proporciona una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula I:
en donde:
Y6,Y7 e Y8 son cada uno hidrógeno y el compuesto es el compuesto (Cmpt) expuesto en la tabla siguiente:
en donde una posición designada específicamente como "D" tiene al menos 90 % de incorporación de deuterio, cualquier átomo no designado como "D" (deuterio) está presente en su abundancia isotópica natural, y en donde la sal se selecciona de sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfato, fosfato, monohidrogenfosfato, dihidrogenfosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexino-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, sulfonato, sulfonato de xileno, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, 3-hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, y mandelato.
La síntesis del compuesto de Fórmula I puede lograrse fácilmente por los químicos sintéticos expertos en la técnica mediante referencia a la síntesis ilustrativa y los ejemplos descritos en la presente descripción. Los procedimientos relevantes análogos a los de uso para la preparación del compuesto de Fórmula I y sus intermediarios se describen, por ejemplo, en la patente de los Estados Unidos 7,598,257 y enOrganic Letters,2009, 11(9): 1999-2009.
Tales métodos pueden llevarse a cabo mediante el uso de otros reactivos y/o productos intermedios correspondientes deuterados y opcionalmente que contienen isótopos, para sintetizar los compuestos delineados en la presente descripción, o invocar protocolos sintéticos estándar conocidos en la técnica para introducir átomos isotópicos a una estructura química.
Síntesis ilustrativa
Los compuestos de Fórmula I pueden prepararse de manera análoga a las síntesis presentadas en la Patente de los Estados Unidos 7,598,257 y enOrganic Letters,2009, 11(9): 1999-2009 mediante el uso de materiales de partida apropiadamente deuterados.
Otros derivados deuterados de ruxolitinib pueden prepararse como se muestra en los esquemas más abajo.
Esquem a 1.Preparación del Compuesto
El esquema 1 describe una preparación ilustrativa del compuesto127(en donde Y1, cada Y2 y cada Y3 son deuterio e Y4, cada Y5, Y6, Y7 e Y8 son hidrógeno). De una manera análoga a la descrita en el documento WO 2010/083283, disponible comercialmente, 4-cloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pirimidina11(Aldrich) se trata con hidruro de sodio y cloruro de SEM para proporcionar12,que se hace reaccionar con13disponible comercialmente para proporcionar14.En lugar de11, 4-bromo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina también puede usarse en la primera etapa para proporcionar la pirimidina protegida por SEM de 4-bromo-7H-pyrrolo[2,3-d] (analógica a12) que puede reaccionar con13para proporcionar14.
La reacción de14con15,preparada como se describe en el Esquema 2a más abajo, se realiza de manera análoga a la descrita en Lin, Q.et al. Org. Lett.2009, 11, 1999, para proporcionar16.La reacción se realiza en presencia del ligando quiral27,preparado como se describe en Lin, Q.et al.16se convierte en17mediante tratamiento con NH4OH e I2. El grupo protector SEM de17se desprotege entonces con LiBF4 y NH4OH para dar el compuesto127.
Esquema 2a.Preparación del Compuesto15.
Como se muestra en el Esquema 2a, el18comercialmente disponible se trata con yuro de fosfonio20y DCl/D2O para proporcionar19,que se trata con20y DiBAl-H para proporcionar15.
Esquema 2b.Preparación del Compuesto23.
Esquema 2c.Preparación del Compuesto26.
También pueden prepararse compuestos análogos a15. Por ejemplo, como se muestra en el Esquema 2b,21comercialmente disponible puede convertirse en23de una manera análoga a la descrita en el Esquema 2a. Como otro ejemplo, como se muestra en el Esquema 2c, la disponible comercialmente24puede convertirse en26de una manera análoga a la descrita en el Esquema 2a y el Esquema 2b.23puede convertirse, de una manera similar a la descrita en el Esquema 1, en un compuesto de Fórmula I en donde Y1 y cada Y3 son deuterio e Y4, cada Y2, cada Y5, Y6, Y7 e Y8 son hidrógeno. Igualmente,26puede convertirse, de manera similar a la descrita en el Esquema 1, en un compuesto de Fórmula I en donde Y1 e cada Y2 son deuterio e Y4, cada Y3, cada Y5, Y6, Y7 e Y8 son hidrógeno. Los enfoques y compuestos específicos mostrados anteriormente no pretenden ser limitantes. La idoneidad de un grupo químico en una estructura del compuesto para su uso en la síntesis de otro compuesto está dentro del conocimiento de un experto en la técnica.
Los métodos adicionales para sintetizar el compuesto de Fórmula I y sus precursores sintéticos, que incluyen aquellos dentro de rutas no mostradas explícitamente en esquemas en la presente descripción, están dentro de los medios de químicos expertos en la técnica. Las transformaciones químicas sintéticas y metodologías de grupo de protección (protección y desprotección) útiles en la sintetización de los compuestos aplicables se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, los descritos en Larock R,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers (1989); Greene, TWet al., Protective Groups in Organic Synthesis,3a Ed., John Wiley and Sons (1999); Fieser, Let al., Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons (1994); y Paquette, L, ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons (1995) y sus posteriores ediciones.
Composiciones
La invención también proporciona composiciones farmacéuticas libres de pirógenos que comprenden una cantidad efectiva de la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de Fórmula I; y un portador farmacéuticamente aceptable. El(Los) portador(es) es(son) “aceptable(s)” en el sentido de ser compatible(s) con los otros ingredientes de la formulación y, en el caso de un portador farmacéuticamente aceptable, no perjudicial(es) para el receptor de esta en una cantidad usada en el medicamento.
Portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, entre otros, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias amortiguadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tal como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrógenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietilenopolioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana.
Si se requiere, la solubilidad y biodisponibilidad del compuesto de la presente invención en composiciones farmacéuticas puede mejorarse mediante métodos bien conocidos en la técnica. Un método incluye el uso de excipientes lipídicos en la formulación. Véase “Oral Lipid-Based Formulations: Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs and the Pharmaceutical Sciences),” David J. Hauss, ed. Informa Healthcare, 2007; y “Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery: Basic Principles and Biological Examples,” Kishor M. Wasan, ed. Wiley- Interscience, 2006.
Otro método conocido para mejorar la biodisponibilidad es el uso de una forma amorfa de un compuesto de la presente invención opcionalmente formulado con un poloxámero, tal como LUTROL™ y PLURONIC™ (BASF Corporation), o copolímeros en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno. Ver las patentes de los Estados Unidos 7,014,866; y las publicaciones de patentes de los Estados Unidos 20060094744 y 20060079502.
Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen las adecuadas para la administración oral, rectal, nasal, tópica (que incluye bucal y sublingual), vaginal o parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica). En ciertas modalidades, el compuesto de la invención se administra por vía transdérmica (por ejemplo, mediante el uso de un parche transdérmico o técnicas iontoforéticas). Otras formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, comprimidos, cápsulas de liberación sostenida, y en liposomas, y pueden prepararse mediante cualquier método bien conocido en la técnica de la farmacia. Véase, por ejemplo,Remington: The Science and Practice of Pharmacy,Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (20a ed.
2000).
Tales métodos preparativos incluyen la etapa de asociar con la molécula a administrar, ingredientes tales como el portador que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones se preparan al asociar uniforme e íntimamente los ingredientes activos con portadores líquidos, liposomas o portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y a continuación, si es necesario, dar forma al producto.
En ciertas modalidades, el compuesto se administra por vía oral. Las composiciones de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas, bolsas, o comprimidos, donde cada uno contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo; un polvo o gránulos; una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; una emulsión líquida de aceite en agua; una emulsión líquida de agua en aceite; empaquetada en liposomas; o como un bolo, etc. Las cápsulas de gelatina suave pueden ser útiles para contener tales suspensiones, lo que puede aumentar beneficiosamente la velocidad de absorción del compuesto.
En el caso de los comprimidos para uso oral, los portadores que se usan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. También se añaden típicamente agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando las suspensiones acuosas se administran por vía oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y en suspensión. Si se desea, pueden añadirse ciertos agentes edulcorantes y/o saborizantes y/o colorantes.
Las composiciones adecuadas para la administración oral incluyen pastillas que comprenden los ingredientes en una base saborizada, generalmente sacarosa y acacia o tragacanto; y pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia.
Las composiciones adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones de inyección estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostatos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en envases de dosis unitaria o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en una condición de liofilización (liofilizada) que requiere solo la adición del portador líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes del uso. Pueden prepararse suspensiones y soluciones de inyección excepcionales a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles.
Tales soluciones de inyección pueden tener la forma, por ejemplo, de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse de conformidad con técnicas conocidas en la técnica mediante el uso de agentes dispersantes o humectantes adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente aceptable parenteralmente no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse se encuentran manitol, agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónico. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijo blanquecino que incluya mono-o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, al igual que los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietilatadas. Estas soluciones o suspensiones de aceite también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse en forma de supositorios para la administración rectal. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el compuesto de la presente invención con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar los componentes activos. Tales materiales incluyen, entre otros, manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse mediante aerosol nasal o inhalación. Tales composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en solución salina, que emplean alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo: Rabinowitz JD y Zaffaroni AC, patente de los Estados Unidos núm. 6,803,031, cedida a Alexza Molecular Delivery Corporation.
La administración tópica de las composiciones farmacéuticas de la presente invención es especialmente útil cuando el tratamiento deseado implica áreas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica. Para la aplicación tópica a la piel, la composición farmacéutica debe formularse con una pomada adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en un portador. Los portadores para la administración tópica del compuesto de la presente invención incluyen, entre otros, aceite mineral, petróleo líquido, petróleo blanco, propilenglicol, compuesto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsionante, y agua. Alternativamente, la composición farmacéutica puede formularse con una loción o crema adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en un portador. Los portadores adecuados incluyen, entre otros, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres de cetilo, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico, y agua. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden aplicarse tópicamente al tracto intestinal inferior mediante formulación de supositorio rectal o en una formulación de enema adecuada. En la presente invención también se incluyen parches tópicamente transdérmicos y administración iontoforética.
La aplicación de los agentes terapéuticos de la invención puede ser local, a fin de administrarse en el sitio de interés. Pueden usarse diversas técnicas para proporcionar las composiciones de la invención en el sitio de interés, tal como inyección, uso de catéteres, trócares, proyectiles, gel plurónico, stents, polímeros de liberación sostenida de fármacos u otro dispositivo que proporcione acceso interno.
Por lo tanto, de acuerdo con otra modalidad más, el compuesto de la presente invención puede incorporarse en las composiciones para recubrir un dispositivo médico implantable, tales como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, stents, o catéteres. Los recubrimientos adecuados y la preparación general de dispositivos implantables recubiertos se conocen en la técnica y se ejemplifican en las patentes de los Estados Unidos 6,099,562; 5,886,026; y 5,304,121. Los recubrimientos son típicamente materiales poliméricos biocompatibles tales como un polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol, ácido poliláctico, acetato de etilenvinilo, y mezclas de estos. Los recubrimientos pueden ser cubiertos opcionalmente además por una capa superior adecuada de fluorosilicona, polisacáridos, polietilenglicol, fosfolípidos o combinaciones de estos para impartir características de liberación controladas en la composición. Los recubrimientos para dispositivos invasivos deben incluirse dentro de la definición de portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, como se usan esos términos en la presente descripción.
De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un método para recubrir un dispositivo médico implantable que comprende la etapa de poner en contacto dicho dispositivo con la composición de recubrimiento descrita anteriormente. Resultará obvio para aquellos expertos en la técnica que el recubrimiento del dispositivo ocurrirá antes de la implantación en un mamífero.
De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un método para impregnar un dispositivo de liberación de fármacos implantable que comprende la etapa de poner en contacto dicho dispositivo de liberación de fármacos con el compuesto de la presente invención o la composición de la presente invención. Los dispositivos de liberación de fármacos implantables incluyen, entre otros, cápsulas o implantes de polímero biodegradables con forma de proyectil, cápsulas de polímero difusible no degradables y obleas de polímero biodegradables.
De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un dispositivo médico implantable recubierto con el compuesto de la presente invención o una composición que comprende el compuesto de la presente invención, de manera que dicho compuesto es terapéuticamente activo.
De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un dispositivo de liberación de fármacos implantable impregnado con o que contiene el compuesto de la presente invención o una composición que comprende el compuesto de la presente invención, de manera que dicho compuesto se libera de dicho dispositivo y es terapéuticamente activo.
Cuando un órgano o tejido es accesible debido a la eliminación del sujeto, dicho órgano o tejido puede bañarse en un medio que contiene una composición de la presente invención, una composición de la presente invención puede pintarse sobre el órgano, o una composición de la presente invención puede aplicarse de cualquier otra manera conveniente.
En otra modalidad, una composición de la presente invención comprende además un segundo agente terapéutico. El segundo agente terapéutico puede seleccionarse de cualquier compuesto o agente terapéutico conocido por tener o que demuestre propiedades ventajosas cuando se administra con un compuesto que tiene el mismo mecanismo de acción que ruxolitinib. Tales agentes incluyen los indicados como útiles en combinación con ruxolitinib.
Preferentemente, el segundo agente terapéutico es un agente útil en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección seleccionada de la mielofibrosis, que incluye mielofibrosis primaria, policitemia vera, mielofibrosis pospolicitemia vera, mielofibrosis idiopática crónica, mielofibrosis postrombocitemia esencial, y trombocitosis esencial, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de mama, leucemia, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, psoriasis y alopecia areata.
En una modalidad, el segundo agente terapéutico se selecciona de lenalidomida, panobinostat, capecitabina, exemestano y combinaciones de estos.
En otra modalidad, la invención proporciona formas de dosificación separadas del compuesto de la presente invención y uno o más de cualquiera de los segundos agentes terapéuticos descritos anteriormente, en donde el compuesto y el segundo agente terapéutico están asociados entre sí. La expresión “asociados entre sí” como se usa en la presente descripción significa que las formas de dosificación separadas se empaquetan juntas o se unen de cualquier otra manera entre sí de manera que es fácilmente evidente que las formas de dosificación separadas están destinadas a venderse y administrarse juntas (con menos de 24 horas de diferencia entre sí, consecutiva o simultáneamente). En las composiciones farmacéuticas de la invención, el compuesto de la presente invención está presente en una cantidad efectiva. Como se usa en la presente descripción, el término “cantidad efectiva” se refiere a una cantidad que, cuando se administra en un régimen de dosificación adecuado, es suficiente para tratar el trastorno diana. La interrelación de las dosificaciones para animales y humanos (basada en miligramos por metro cuadrado de superficie corporal) se describe en Freireichet al., Cáncer Chemother.Rep, 1966, 50: 219. El área de superficie corporal puede determinarse aproximadamente a partir de la altura y el peso del sujeto. Véase, por ejemplo,Scientific Tables,Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 1970, 537.
En una modalidad, una cantidad efectiva del compuesto de la presente invención puede variar de 1 mg a 500 mg, tal como de 5 mg a 100 mg, tal como de 5 mg a 50 mg. Los ejemplos de intervalos son de 40 mg a 50 mg, de 25 mg a 40 mg, de 25 mg a 50 mg, de 20 mg a 40 mg, de 20 mg a 50 mg, de 10 mg a 25 mg, de 10 mg a 20 mg, de 5 mg a 25 mg, de 5 mg a 20 mg, y de 5 mg a 10 mg. En una modalidad, una dosis de 10 mg, 20 mg, 40 mg y 50 mg se administra una vez al día. En una modalidad, una dosis de 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg y 50 mg se administra dos veces al día. Las dosis efectivas también variarán, según lo reconozcan aquellos expertos en la técnica, dependiendo de las enfermedades tratadas, la gravedad de la enfermedad, la vía de administración, el sexo, la edad y el estado de salud general del sujeto, el uso de excipientes, la posibilidad de uso conjunto con otros tratamientos terapéuticos, tal como el uso de otros agentes y el criterio del médico responsable del tratamiento. Por ejemplo, la guía para seleccionar una dosis efectiva puede determinarse con referencia a la información de prescripción de ruxolitinib.
Para las composiciones farmacéuticas que comprenden un segundo agente terapéutico, una cantidad efectiva del segundo agente terapéutico está entre aproximadamente el 20 % y el 100 % de la dosificación normalmente utilizada en un régimen de monoterapia mediante el uso de solo ese agente. Preferentemente, una cantidad efectiva está entre aproximadamente el 70 % y el 100 % de la dosis monoterapéutica normal. Las dosificaciones monoterapéuticas normales de estos segundos agentes terapéuticos se conocen bien en la técnica.Véase,por ejemplo, Wellset al.,eds.,Pharmacotherapy Handbook,2a edición, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000);PDR Pharmacopoeia, Tarascón Pocket Pharmacopoeia 2000,Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000).
Se espera que algunos de los segundos agentes terapéuticos mencionados anteriormente actúen sinérgicamente con el compuesto de la presente invención. Cuando esto ocurre, permitirá reducir la dosificación efectiva del segundo agente terapéutico y/o el compuesto de la presente invención, a partir de la requerida en una monoterapia. Esto tiene la ventaja de minimizar los efectos secundarios tóxicos del segundo agente terapéutico o el compuesto de la presente invención, mejoras sinérgicas en la eficacia, facilidad de administración o uso mejoradas y/o gastos generales reducidos de preparación o formulación de compuestos.
Métodos de tratamiento
En la presente descripción se describe un método para inhibir una o más cinasas asociadas a Janus (JAK, por su sigla en inglés) JAK1 y JAK2 en una célula, que comprende poner en contacto una célula con una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de Fórmula I.
También se describe en la presente descripción la sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención, o una composición de la presente invención, para su uso en un método para tratar una enfermedad que se trata beneficiosamente con ruxolitinib en un sujeto que lo necesita, donde dicho método comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad efectiva de la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la presente invención o una composición de la presente invención. El sujeto puede ser un paciente que necesite dicho tratamiento. Tales enfermedades son bien conocidas en la técnica y se describen en, pero no se limitan a, la siguiente patente: Patente de los Estados Unidos 7,598,257. Tales enfermedades incluyen, entre otras, enfermedades que afectan al sistema inmunitario, que incluyen, por ejemplo, rechazo de trasplante de órganos (por ejemplo, refección de aloinjerto e injerto contra enfermedad huésped); enfermedades autoinmunitarias tales como la esclerosis múltiple, artritis reumatoide, artritis juvenil, diabetes tipo I, lupus, psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, miastenia grave, nefropatías por inmunoglobulinas, trastornos tiroideas autoinmunitarios; afecciones alérgicas como asma, alergias alimentarias, dermatitis atópica y rinitis; enfermedades virales tales como el virus de Epstein Barr (EBV, por su sigla en inlgés), hepatitis B, hepatitis C, VIH, HTLV 1, virus de la varicela-zóster (VZV, por su sigla en inglés) y virus del papiloma humano (VPH, por su sigla en inglés); trastornos de la piel como psoriasis (por ejemplo, psoriasis vulgar), dermatitis atópica, erupción cutánea, irritación cutánea, sensibilización de la piel (por ejemplo, dermatitis de contacto o dermatitis de contacto alérgica; cáncer, que incluyen los caracterizados por tumores sólidos (por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer hepático, cáncer de páncreas, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cánceres de cabeza y cuello, cáncer de tiroides, glioblastoma, Sarcoma de Kaposi, Enfermedad de Castleman, melanoma), cánceres hematológicos (p. ej., linfoma, leucemia tal como leucemia linfoblástica aguda, o mieloma múltiple), y cáncer de piel, tal como linfoma cutáneo de células T (CTCL, por su sigla en inglés) y linfoma cutáneo de células B (ejemplos de los cuales incluyen síndrome de Sezary y micosis fungoide; trastornos mieloproliferativos (MPD, por su sigla en inglés) tal como policitemia vera (PV, por su sigla en inglés), trombocitemia esencial (ET, por su sigla en inglés), metaplasia mieloide con mielofibrosis (<m>M<m>, por su sigla en inglés), leucemia mielomonocítica crónica (CMML, por su sigla en inglés), síndrome hipereosinófilo (HES, por su sigla en inglés), enfermedad sistémica de mastocitos (SMCD, por su sigla en inglés); inflamación y enfermedades inflamatorias, tales como enfermedades inflamatorias del ojo (por ejemplo, iritis, uveítis, escleritis, conjuntivitis, o enfermedad relacionada), enfermedades inflamatorias del tracto respiratorio (por ejemplo, el tracto respiratorio superior, incluida la nariz y los senos paranasales, tales como la rinitis o la sinusitis, o el tracto respiratorio inferior, incluida la bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y similares), miopatía inflamatoria tal como miocarditis; síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS, por su sigla en inglés) y shock séptico; lesiones por reperfusión de isquemia o una enfermedad o afección relacionada con un evento isquémico inflamatorio tal como accidente cerebrovascular o paro cardiaco; anorexia; cachéxia; fatiga como la resultante o asociada al cáncer; reestenosis; esclerodermitis; fibrosis; afecciones asociadas con la hipoxia o la astrogliosis, tal como, por ejemplo, retinopatía diabética, cáncer o neurodegeneratión; gota; aumento del tamaño prostático debido a, por ejemplo, hipertrofia prostática benigna o hiperplasia prostática benigna.
En una modalidad, la invención proporciona la sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención, o una composición de la presente invención, para su uso en un método para tratar una enfermedad o afección seleccionada de mielofibrosis, incluida la mielofibrosis primaria, mielofibrosis pospolilitemia vera, mielofibrosis post-trombocitemia esencial, trombocitemia esencial o una combinación de estas; cáncer de páncreas; cáncer de próstata; cáncer de mama; leucemia; linfoma no hodgkiniano; mieloma múltiple; psoriasis y una combinación de estos en un sujeto que lo necesita, donde dicho método comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad efectiva de la sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención o una composición de la presente invención.
En una modalidad particular, la sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención, o una composición de la presente invención, es para su uso en un método para tratar una enfermedad o afección seleccionada de mielofibrosis, que incluye mielofibrosis primaria, mielofibrosis pospolicitemia vera y mielofibrosis postrombocitemia esencial en un sujeto que lo necesita.
La identificación de un sujeto que necesita dicho tratamiento puede ser a juicio de un sujeto o un profesional del cuidado de la salud y puede ser subjetiva (por ejemplo, opinión) u objetiva (por ejemplo, medible mediante un método de prueba o diagnóstico).
En otra modalidad, cualquiera de los métodos de tratamiento descritos anteriormente comprende la etapa adicional de administrar de forma conjunta al sujeto que lo necesita uno o más segundos agentes terapéuticos. La elección del segundo agente terapéutico puede hacerse a partir de cualquier segundo agente terapéutico conocido por ser útil para la administración conjunta con ruxolitinib. La elección del segundo agente terapéutico también depende de la enfermedad o afección particular a tratar. Los ejemplos de segundos agentes terapéuticos que pueden emplearse en los métodos de la presente invención son aquellos establecidos anteriormente para su uso en composiciones de combinación que comprenden un compuesto de la presente invención y un segundo agente terapéutico.
En particular, las terapias de combinación pueden incluir la administración conjunta del compuesto de Fórmula I y un segundo agente terapéutico a un sujeto que lo necesite para el tratamiento de las siguientes afecciones (con el segundo agente terapéutico particular indicado entre paréntesis después de la indicación: mielofibrosis (lenalidomida o panobinostat); cáncer de páncreas (capecitabina); y cáncer de mama (exemestano).
El término “administrado conjuntamente” como se usa en la presente descripción significa que el segundo agente terapéutico puede administrarse junto con el compuesto de la presente invención como parte de una forma de dosificación única (tal como una composición de la presente invención que comprende el compuesto de la presente invención y un segundo agente terapéutico como se describió anteriormente) o como formas de dosificación múltiples separadas. Alternativamente, el agente adicional puede administrarse antes de, consecutivamente con o después de la administración del compuesto de la presente invención. En tal tratamiento de terapia de combinación, tanto el compuesto de la presente invención como el(los) segundo(s) agente(s) terapéutico(s) se administra(n) mediante métodos convencionales. La administración de una composición de la presente invención, que comprende tanto el compuesto de la invención como un segundo agente terapéutico, a un sujeto no excluye la administración separada de ese mismo agente terapéutico, cualquier otro segundo agente terapéutico o el compuesto de la presente invención a dicho sujeto en otro momento durante un curso de tratamiento.
Las cantidades efectivas de estos segundos agentes terapéuticos son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica y la guía para la dosificación puede encontrarse en patentes y solicitudes de patentes publicadas a las que se hace referencia en la presente descripción, así como también en Wellset al.,eds.,Pharmacotherapy Handbook,2a edición, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000);PDR Pharmacopoeia, Tarascón Pocket Pharmacopoeia2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000) y otros textos médicos. Sin embargo, está bien dentro del alcance del experto en la técnica determinar el segundo intervalo de cantidad efectiva óptima del segundo agente terapéutico.
En una modalidad de la invención, cuando se administra un segundo agente terapéutico a un sujeto, la cantidad efectiva del compuesto de la presente invención es menor a la cantidad efectiva que tendría si no se administrara el segundo agente terapéutico. En otra modalidad, la cantidad efectiva del segundo agente terapéutico es menor a la que sería su cantidad efectiva cuando no se administra el compuesto de la presente invención. De esta manera, pueden minimizarse los efectos secundarios no deseados asociados con altas dosis de cualquiera de los agentes. Otras ventajas potenciales (que incluyen, entre otros, regímenes de dosificación mejorados y/o costos reducidos del fármaco) serán evidentes para aquellos expertos en la técnica.
Ejemplos
Ejemplo de referencia 1.Síntesis de (ft)-3-(4-(7H-Pirrolor2,3-d1pirimidin-4-il)-1H-pyrazol-1-il)-3-(2,2,5,5-dg-ciclopentil)propanonitr¡lo (Compuesto107).
Esquema 3 Preparación del Compuesto
Etapa 1. Dietil 2.2.5.5-dg-ciclopentano-1.1-d¡carboxilato(32).A una solución de malonato de dietilo (6,57 ml, 43,3 mmol) en etanol (40 ml) se añadió una solución de 21 % en peso de étóxido de sodio en etanol (32,3 ml, 86,6 mmol) seguido de 1,1,4,4-tetradeutero-1,4-dibromobutano (31, 5,53 ml, 45,5 mmol, isótopos de CDN, 98 %D del átomo). La solución resultante se agitó a reflujo durante dos horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con exceso de agua. La mayor parte del etanol se retiró después mediante destilación y la solución acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (3x75 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar32como un aceite amarillo que se llevó a cabo sin purificación. (9,45 g, 100 %).
Etapa 2.2.2.5.5-ácido d4-cyclopentano-1-carboxílico(33).A una solución de 32 (9,45 g, 43,3 mmol) en etanol (20 ml) se añadió una solución de 5M de hidróxido de sodio (20 ml). Luego se añadió agua adicional (15 ml) y la reacción se agitó a reflujo durante tres horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con exceso de agua y la mayor parte del etanol se eliminó mediante destilación. La solución acuosa se volvió ácida (pH<2) con HCl 1N y se extrajo posteriormente con éter dietílico (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El sólido naranja claro resultante se transfirió a un matraz de presión y se añadió agua (140 ml). El matraz de presión se selló y la reacción se agitó a 160 °C durante 15 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con HCl 1N y se extrajo con éter dietílico (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar33(4,37 g, 86 %) como un aceite ámbar que se usó sin purificación.
Etapa 3.22.5.5-d4-N-metox¡-A/-met¡lc¡clopentanocarboxam¡da(34).33(4,37 g, 37,0 mmol) en acetonitrilo (60 ml) a 0 °C se añadió clorhidrato de N,0-dimetilhidroxilamina (4,33 g, 44,4 mmol), TBTU (12,5 g, 38,9 mmol) yN,N-diisopropiletilamina (19,0 ml, 111 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas, luego se diluyó con HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con sat. NaHCO3, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto resultante se purificó por cromatografía en columna (SiO2, acetato de etilo/hexanos al 0-50 %) para proporcionar34(2,22 g, 37 %) como un aceite transparente. MS (ESI) 162,3 [(M H)+].
Etapa 4.2.2.5.5-d4-Cvclopentano-1-carboxaldehído(35)■A una solución de34(2,22 g, 13,8 mmol) en THF (50 ml) a 0 °C se añadió gota a gota una solución 1M de LiAlH4 en THF (24,8 ml, 24,8 mmol). La reacción se agitó a 0 °C durante una hora y luego se inactivó mediante la adición secuencial gota a gota de agua (940 jl), NaOH al 15 % (940 j l) y agua (2,82 ml). La reacción templada se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se filtró a través de Celite® y se concentró bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con HCl 1N y se extrajo con éter dietílico (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar35(850 mg, 60 %) como un aceite transparente que se usó sin purificación.
Etapa 5. 3-(2.2.5.5-d4-c¡clopent¡lo)acr¡lon¡tr¡lo(36).35(850 mg, 8,32 mmol) se añadió luego gota a gota como una solución en THF (3 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas, luego se diluyó con exceso de agua y se extrajo con éter dietílico (1 x 50 ml) y acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar36(1,17 g, >100 %) como un aceite naranja claro que se usó sin purificación.
E tap a_ 6.j^^ -í^ :í l :í ^ :C ¡an^^:(22,5,5-d4-c¡clopen;t¡Jojet¡Jj-1H-2¡razol-4-¡t)-7H^^rolo¡2,3-d^^^!¡cljn-7-¡t)_met¡l_g¡valato((+/~)38).37(400 mg, 1,34 mmol, preparación descrita en Lin, Q.et al.Org. Lett., 2009, 11, 1999-2002) en acetonitrilo (10 ml) se añadió36(418 mg, 3,34 mmol) seguido de DBU (421 |iL, 2,81 mmol). La reacción agitada a temperatura ambiente durante 15 horas luego se concentró bajo vacío reducido. La mezcla bruta resultante se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con HCl 1N, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna de fase normal (S¡O2, acetato de etilo/hexanos al 0-60 %) seguido de cromatografía en columna de fase inversa (C18, acetonitrilo/agua al 5-70 % que contiene ácido fórmico al 0,1 %) proporcionó (+/)38(68 mg, 12 %) como una espuma blanca. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 68,84 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,74 (d,J =3,8 Hz, 1H), 7,12 (d,J =3.8 Hz, 1H), 6,24 (s, 2H), 4,54 (td,J =9,7, 4,3 Hz, 1H), 3,30-3,15 (m, 2H), 2,39 (d,J =9,8 Hz, 1H), 1,68 - 1,36 (m, 4H), 1.08 (s, 9H); MS (ESI) 425,3 [(M H)+].
Etapa 7. (R)-( 4-(1-(2-c¡ano-1-(22.5.5-tetradeuteroc¡clopent¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-7H-p¡rrolo[2.3-d1p¡r¡m¡-d¡n-7-¡l)met¡l pivalato((R)-38).El compuesto racémico(+/-)38(62 mg) se disolvió en acetonitrilo a una concentración de 30 mg/ml y se sometió a separación quiral mediante HPLC preparativa en una columna Daicel ChiralPak AD (20 x 250 mm, 10 jm ) con 500 |il de solución(+/-)38por inyección mediante el uso de un método ¡socrático: isopropanol al 30 % (+ dietilamina al 0,1 %)/ hexano al 70 % (+ dietetilamina al 0,1 %) ata velocidad de flujo de 17 ml/min. En estas condiciones, la separación inicial se logró con elución de(S)-38a los 15,0 minutos y elución de(R)-38a los 20,2 minutos. Las fracciones que contenían cada enantiómero se combinaron y concentraron, lo que produjo 28 mg de(S)-38como una película incolora y 29 mg de(R)-38como una película incolora.
Etapa 8. (R)-3-(4-(7H-Pvrrolo[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-3-(2.2.5.5-tetradeuteroc¡clopent¡lo)propa-nen¡tr¡lo (Compuesto107). El compuesto(R)-38(28 mg, 0,066 mmol, 1 equiv) se disolvió en metanol (1 ml) en un vial de centelleo de 20 ml. Se añadió hidróxido de sodio (0,13 ml de una solución 1 M, 0,13 mmol, 2 equiv) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se diluyó con agua (10 ml) y salmuera (20 ml). La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El material crudo se purificó mediante el uso de un sistema de cromatografía automatizada Analogix que eluye con metanol al 0 al 6 % en diclorometano. Las fracciones del producto se combinaron y evaporaron del compuesto de rendimiento107como una espuma blanca. Se encontró que la pureza quiral era >99 % de ee (DG de Cyrilpak 4,6 x 250 mm, 10 um, 70 % (hexano dietetilamina al 0,1 %) 30 % (isopropanol dietetilamina al 0,1 %), 1 ml/min, tiempo de retención de 254 nm = 8,85 min).
Ejemplo de referencia 2.Síntesis de (ffl-3-(4-(7H-p¡rrolor2.3-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1H-pyrazol-1-¡l)-3-(3.3.4.4-d4-c¡clopentil)propanon¡trilo (Compuesto103).
[0093]
Esquema 4 Preparación del Compuesto
O O
Etapa 1. Dietil 3.3.4.4-d4-ciclopentano-1.1-d¡carboxilato(40).39.4.95 g. 22.5 mmol. isótopos de CDN. 98 % átomo D). La solución resultante se agitó a reflujo durante dos horas. luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con exceso de agua. La mayor parte del etanol se retiró luego mediante destilación y la solución acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml). Las capas orgánicas se combinaron. se lavaron con salmuera. se secaron (Na2SO4). se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar40como un aceite amarillo que se llevó a cabo sin purificación. (4.67 g. 100 %).
Etapa 2. Ácido 3.3.4.4-d4-Ciclopentano-1-carboxílico(41).40(4.67 g. 21.4 mmol) en etanol (10 ml) se añadió una solución 5M de hidróxido de sodio (10 ml). Luego se añadió agua adicional (10 ml) y la reacción se agitó a reflujo durante tres horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente. la reacción se diluyó con exceso de agua y la mayor parte del etanol se eliminó mediante destilación. La solución acuosa se volvió ácida (pH<2) con HCl 1N y se extrajo posteriormente con éter dietílico (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron. secaron (Na2SO4). se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El sólido naranja claro resultante se transfirió a un matraz de presión y se añadió agua (70 ml). El matraz de presión se selló y la reacción se agitó a 160 °C durante 15 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con HCl 1N y se extrajo con éter dietílico (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar41(1,93 g, 76 %) como un aceite ámbar que se usó sin purificación.
Etapa 3. 3,3,4,4-d4-N-metoxi-N-metilciclopentanocarboxamida(42).41(1,93 g, 16,3 mmol) en acetonitrilo (30 ml) a 0 °C se añadió clorhidrato de N,0-dimetilhidroxilamina (1,91 g, 19,6 mmol), TBTU (5,50 g, 17,1 mmol) yN,N-diisopropiletilamina (8,52 ml, 48,9 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas, luego se diluyó con HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con sat. NaHCO3, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto de cultivo se purificó mediante cromatografía en columna (SO2, acetona/hexanos al 0-40 %) para proporcionar42(1,47 g, 56 %) como un aceite transparente. MS (ESI) 162,3 [(M H)+].
Etapa 4. 3,3,4,4- d4-Ciclopentano-1-carboxaldehído(43).A una solución de42(1,47 g, 9,12 mmol) en THF (35 ml) a 0 °C se añadió gota a gota una solución 1M de LiAlH4 en THF (16,4 ml, 16,4 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora y luego se inactivó a 0 °C mediante la adición secuencial en forma de gotas de agua (623 |jl), NaOH al 15 % (623 |jl) y agua (1,87 ml). La reacción templada se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se filtró a través de Celite® y se concentró bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con HCl 1N y se extrajo con éter dietílico (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar43(767 mg, 82 %) como un aceite transparente que se usó sin purificación.
Etapa 5. 3-(3.3.4.4-d4-C¡cloper¡lo)acr¡lon¡tr¡lo(44).43(767 mg, 7,51 mmol) se añadió luego gota a gota como una solución en THF (3 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas, luego se diluyó con exceso de agua/salmuera 1:1 y se extrajo con MTBE (3x50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El aceite resultante se disolvió en CH2Ch (100 ml) y se lavó con NaHSO3 (3x25 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar44(537 mg, 57 %) como un aceite naranja claro que se usó sin purificación.
Etapa 6. (+/-)-(4-(1-(2-C¡ano-1-(3.3.4.4-d4-c¡clopent¡lo)et¡l)-1H-pvrazol-4-¡l)-7H-pvrrolo[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l) metil pivalato((+/-)45).37(514 mg, 1,72 mmol, preparación descrita en Lin, Q. y otros Org. Lett., 2009, 11, 1999-2002) en acetonitrilo (15 ml) se añadió44(537 mg, 4,29 mmol) seguido de DBU (540 jl, 3,61 mmol). La reacción agitada a temperatura ambiente durante 15 horas luego se concentró bajo vacío reducido. La mezcla bruta resultante se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con HCl 1N, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna de fase normal (SO2, acetato de etilo/hexanos al 0-60 %) proporcionó(+/-)45(368 mg, 50 %) como una espuma blanca. 1H RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) 68,84 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,75 (d,J =3,7 Hz, 1H), 7,12 (d,J =3,7 Hz, 1H), 6,24 (s, 2H), 4,53 (td,J =9,7, 4,2 Hz, 1H), 3,32 - 3,14 (m, 2H), 2,41 (q,J =8,7 Hz, 1H), 1,79 (dd,J =12,6, 7,6 Hz, 1H), 1,36 -1,11 (m, 3H), 1,08 (s, 9H); MS (ESI) 425,2 [(M H)+].
Etapa.7.J^j-(^:( l :( ^ :Gian^Ll :( ^ i3.4^-d4-cicÍQpen;tijQjetiJj-1H^^[azQl-4:ir)-7H^^[rQ^Í2,3-d^^^!Ídjn7-ir)_metil_giyalatQÍR 451 (+ /-)45se logra siguiendo el método analítico desarrollado para todo el análogo de proporción (Lin, Q.et al.Org. Lett. 2009, 11, 1999-2002). Los enantiómeros únicos de(+/-)45se obtienen mediante HPLC quiral mediante el uso de una columna ChiralCel OD-H (4,6 x 50 mm, 5 jm ) y una fase móvil de hexanos al 10 % de etanol al 90 % a una velocidad de flujo de 1mL/min. Se ha demostrado que el enantiómero de todos los protios(R)es el segundo pico de elución con un tiempo de retención de 18,1 minutos. Los enantiómeros de todos los protios (S) se eluyen primero a los 14,0 minutos. Se espera que los análogos deuterados(R)-45y(S)-45tengan tiempos de retención muy similares a los respectivos todos los enantiómeros protio. Escalar este método a una DO-H de ChiralCel semipreparativa permite la separación de cantidades mayores de(R)-45.
Etapa 8. (R)-3-(4-(7H-P¡rrolo[23-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1H-pvrazol-1-¡l)-3-(33.4.4-d4-c¡clopent¡lo)propanon¡tr¡lo (Compuesto103). Tratamiento de(R)-45con hidróxido de sodio acuoso en metanol de una manera análoga al procedimiento descrito en Lin, Q.et al. Org. Lett.2009, 11, 1999-2002 para todo el análogo de proporción proporciona el Compuesto103.
El Compuesto103también puede prepararse a partir de(+/-)45a través de (R)-45mediante el uso de sustancialmente las mismas condiciones descritas anteriormente para la preparación del Compuesto107a partir de (+/-)38a través de(R)-38.
Ejemplo de referencia 3.Síntesis de íffl-3-í4-í7H-Pvrrolor2.3-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1H-pvrazol-1-¡l)-3-íciclopent¡lo-dg)propanenitrilo (Compuesto127
Esquema 5 Preparación del Compuesto
Etapa 1. 2.2.3.3.4.4.5.5-d«-Ciclopentano-1.1-d¡carboxilato de dietilo(47).46.9.67 g. 43.2 mmol. isótopos de CDN. 98 %D del átomo). La solución resultante se agitó a reflujo durante dos horas. luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con exceso de agua. La mayor parte del etanol se retiró luego mediante destilación y la solución acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml). Las capas orgánicas se combinaron. se lavaron con salmuera. se secaron (Na2SO4). se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar47como un aceite amarillo (9.12 g. 100 %) que se llevó a cabo sin purificación.
Etapa 2. Ácido perdeuterociclopentano-1-carboxílico(48).A una solución de47(9.12 g. 41.1 mmol) en etanol (20 ml) se añadió a5M de hidróxido de sodio (20 ml). Luego se añadió agua adicional (15 ml) y la reacción se agitó a reflujo durante tres horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente. la reacción se diluyó con exceso de agua y la mayor parte del etanol se eliminó mediante destilación. La solución acuosa se volvió ácida (pH<2) con HCl 1N y se extrajo posteriormente con éter dietílico (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron. secaron (Na2SO4). se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El sólido naranja claro resultante se transfirió a un matraz de presión y se añadió D2O (120 ml).
El matraz de presión se selló y la reacción se agitó a 160 °C durante 15 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con HCl 1N y se extrajo con éter dietílico (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar48(4,58 g, 90 %) como un aceite amarillo que se usó sin purificación.
Etapa 3. N-metoxi-N-metil(ciclopentano-dg)carboxamida(49).A una solución de48(4,58 g, 37,2 mmol) en acetonitrilo (60 ml) a 0 °C se añadió clorhidrato de N,0-dimetilhidroxilamina (4,35 g, 44,6 mmol), TBTU (12,5 g, 39,1 mmol) yN,N-diisopropiletilamina (19,4 ml, 112 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas, luego se diluyó con HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo (3x50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con sat. NaHcO3, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto resultante se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, acetato de etilo/hexanos al 0-50 %) para proporcionar49(3,41 g, 55 %) como un aceite transparente. MS (ESI) 167,2 [(M H)+].
Etapa 4. Perdeuterociclopentano-1-carboxaldehído(50).A una solución de49(3,41 g, 20,5 mmol) en THF (80 ml) a 0 °C se añadió gota a gota una solución de 1M de LiAlH4 en THF (37,0 ml, 37,0 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora y luego se inactivó a 0 °C mediante la adición secuencial gota a gota de D2O (1,41 ml), NaOD/D2O al 15 % (1,41 ml) y D2O (4,23 ml). La reacción templada agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos luego se filtró a través de Celite® y se concentró bajo presión reducida. El aceite resultante se diluyó con DCl/D2O 1N y se extrajo con éter dietílico (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar50(1,79 g, 82 %) como un aceite transparente que se usó sin purificación.
Etapa 5. 3-(Perdeuteroc¡clopent¡lo)acr¡lon¡tr¡lo(51).A una solución de cianometilfosfonato de dietilo (1,35 ml, 8,34 mmol) en THF (25 ml) a 0 °C se añadió gota a gota una solución 1M de terc-butóxido de potasio en THF (8,34 ml, 8,34 mmol). La reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora. Luego, se añadió gota a gota aldehído50(1,79 g, 16,7 mmol) como una solución en THF (5 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas, luego se diluyó con exceso de agua/salmuera 1:1 y se extrajo con MTBE (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, secaron (Na2SO4), se filtraron y concentraron bajo presión reducida. Las capas orgánicas se combinaron, secaron (Na2SO4), se filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar51(1,61 g, 74 %) como un aceite naranja claro que se usó sin purificación.
Etapa 6. í+/-)-í4-í1-í2-C¡ano-1-íc¡clopent¡l-dg)et¡l)-1H-pvrazol-4-¡l)-7H-pvrrolo[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)met¡l pivalato(+/-)52).
A una solución de37(619 mg, 2,07 mmol, preparación descrita en Lin, Q. y otros Org. Lett., 2009, 11, 1999-2002) en acetonitrilo (15 ml) se añadió51(673 mg, 5,17 mmol) seguido de DBU (650 pl, 4,35 mmol). La reacción agitada a temperatura ambiente durante 15 horas luego se concentró bajo vacío reducido. La mezcla bruta resultante se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con HCl 1N, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna de fase normal (SO2, acetato de etilo/hexanos al 0-60 %) proporcionó(+/-)52(447 mg, 50 %) como una espuma blanca. 1H RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) 88,84 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,75 (d,J =3,7 Hz, 1H), 7,12 (d,J =3,7 Hz, 1H), 6,24 (s, 2H), 4,53 (dd,J =9,6, 4,2 Hz, 1H), 3,32 - 3,13 (m, 2H), 1,08 (s, 9H). MS (ESI) 430,3[(M H)+].
E tapa_7._{^ j-(4 -íl:( ^ :Gian^:l :(c^^gentll:dgjetir)-1H-2yrazQl-4:ir)-7H^^[rQ^Í2,3-d^^^!Ídjn7-ir)metil_giyalatQ_í(Rl252).(+/-)52se logra siguiendo el método analítico desarrollado para el análogo de todos los intervalos (Lin, Q. y otros Organización Lett. 2009, 11, 1999-2002). Los enantiómeros simples de(+/-)52se obtienen mediante HPLC quiral mediante el uso de una columna ChiralCel OD-H (4,6 x 50 mm, 5 pm) y una fase móvil de hexanos al 10 % de etanol al 90 % a una velocidad de flujo de 1mL/min. Se ha demostrado que el enantiómero de todos los protios (R) es el segundo pico de elución con un tiempo de retención de 18,1 minutos. Los enantiómeros de todos los protios (S) se eluyen primero a los 14,0 minutos. Se espera que los análogos deuterados(R)-52y(S)-52tengan tiempos de retención muy similares a los respectivos enantiómeros de todos los protios. Escalar este método a una DO-H de ChiralCel semipreparativa permite la separación de mayores cantidades de(R)-52.
Etapa 8. (R)-3-(4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pyrazoM-il)-3-(ciclopentilo-dg)propanonitrilo (Compuesto127).(R)-52con hidróxido de sodio acuoso en metanol de una manera análoga al procedimiento descrito en Lin, Q.et al. Org. Lett.2009, 11, 1999-2002 para todo el análogo protio proporciona el Compuesto127.
El Compuesto127también puede prepararse a partir de(+/-)52a travésde (R)-52mediante el uso de sustancialmente las mismas condiciones descritas anteriormente para la preparación del Compuesto107a partir de(+/-)38a través de(R)-38.
Ejemplo 4 Evaluación de la estabilidad metabólica
Ensayo m icrosom al:Los microsomas hepáticos humanos (20 mg/ml) se obtuvieron de Xenotech, LLC (Lenexa, KS). Se compraron p-nicotinamida adenina dinucleótido fosfato, forma reducida (NADPH), cloruro de magnesio (MgCh) y sulfóxido de dimetilo (DMSO) en Sigma-Aldrich.
Determinación de la estabilidad metabólica:se prepararon soluciones de reserva 7,5 mM de compuestos de prueba en DMSO. Las soluciones de reserva 7,5 mM se diluyeron a 12,5- pM en acetonitrilo (ACN). Los 20 mg/ml de microsomas hepáticos humanos se diluyeron a 0,625 mg/ml en 0,1 M de tampón de fosfato de potasio, pH 7,4, que contenía 3 mM de MgCh. Los microsomas diluidos se añadieron a los pocillos de una placa de polipropileno de pocillos profundos de 96 pocillos por triplicado. Se añadió una alícuota de 10 pL del compuesto de prueba 12,5-50 pM a los microsomas y la mezcla se precalentó durante 10 minutos. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de solución de NADPH precalentada. El volumen de reacción final fue de 0,5 ml y contenía 0,5 mg/ml de microsomas hepáticos humanos, 0,25-1,0 pM compuesto de prueba, y NADPH 2 mM en tampón de fosfato de potasio 0,1 M, pH 7,4 y MgCh 3 mM. Las mezclas de reacción se incubaron a 37 oC y se retiraron alícuotas de 50 l a 0, 5, 10, 20 y 30 minutos y se añadieron a placas de 96 pocillos poco profundas que contenían 50 l de ACN frío con estándar interno para detener las reacciones. Las placas se almacenaron a 4 °C durante 20 minutos después de lo cual se añadieron l00 j l de agua a los pocillos de la placa antes de la centrifugación para sedimentar las proteínas precipitadas. Los sobrenadantes se transfirieron a otra placa de 96 pocillos y se analizaron para determinar las cantidades de original restante por LC-MS/MS mediante el uso de un espectrómetro de masas Applied Bio-systems API 4000. Se sigue el mismo procedimiento para la contraparte no deuterada del compuesto de Fórmula I y el control positivo, 7-etoxicoumarina (1 jM ). Las pruebas se realizan por triplicado.
Análisis de datos:Los ty2in vitropara los compuestos de prueba se calcularon a partir de las pendientes de la regresión lineal del % de relación entre el original restante (ln) y el tiempo de incubación.
t y2in vitro= 0,693/k
k = -[pendiente de regresión lineal del % original restante (ln) frente al tiempo de incubación]
El análisis de datos se realizó mediante el uso del software Microsoft Excel.
Sin descripción adicional, se cree que un experto en la técnica puede, mediante el uso de la descripción anterior y los ejemplos ilustrativos, hacer y utilizar el compuesto de la presente invención y practicar los métodos definidos en las reivindicaciones.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula I:
    en donde: Y6, Y7 e Y8 son cada uno hidrógeno y el compuesto (Cmpt) es el que se expone en la tabla siguiente:
    en donde cuando una posición se designa específicamente como “D”, esa posición tiene al menos 90 % de incorporación de deuterio, cualquier átomo no designado como "D" (deuterio) está presente en su abundancia isotópica natural, y en donde la sal se selecciona de sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexileno-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, sulfonato, sulfonato de xileno, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, 3-hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, y mandelato.
  2. 2. Una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, en donde cuando una posición se designa específicamente como "D" esa posición tiene al menos 95 % de incorporación de deuterio.
  3. 3. Una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, en donde cuando una posición se designa específicamente como "D" esa posición tiene al menos 97 % de incorporación de deuterio.
  4. 4. Una composición farmacéutica que comprende una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y un portador farmacéuticamente aceptable.
  5. 5. La composición de la reivindicación 4, que comprende además un agente terapéutico seleccionado de lenalidomida, panobinostat, capecitabina, exemestano y combinaciones de estos.
  6. 6. Una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una composición farmacéutica de la reivindicación 4, para usar en un método para tratar la mielofibrosis, el cáncer de páncreas, el cáncer de próstata, el cáncer de mama, la leucemia, el linfoma no Hodgkin, el mieloma múltiple, la psoriasis o una combinación de estos en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una sal farmacéuticamente aceptable como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una composición farmacéutica de la reivindicación 4.
  7. 7. Una sal farmacéuticamente aceptable para su uso como se reivindicó en la reivindicación 6, en donde la mielofibrosis es mielofibrosis primaria, mielofibrosis pospolicitemia vera, mielofibrosis postrombocitemia esencial, trombocitemia esencial o una combinación de estas.
  8. 8. Una sal farmacéuticamente aceptable para su uso como se reivindicó en la reivindicación 6, en donde el método comprende además administrar al sujeto que lo necesita, un agente terapéutico seleccionado de lenalidomida, panobinostat, capecitabina, exemestano y combinaciones de estos.
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Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101391900B1 (ko) 2005-12-13 2014-05-02 인사이트 코포레이션 야누스 키나아제 억제제로서의 헤테로아릴 치환된 피롤로［2,3-ｂ］피리딘 및 피롤로［2,3-ｂ］피리미딘
PH12015502575A1 (en) 2010-03-10 2017-04-24 Incyte Corp Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
US8691807B2 (en) 2011-06-20 2014-04-08 Incyte Corporation Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as JAK inhibitors
SMT202500302T1 (it) 2012-06-15 2025-09-12 Sun Pharmaceutical Industries Inc Derivati deuterati del ruxolitinib
EP3949953A1 (en) 2012-11-15 2022-02-09 Incyte Holdings Corporation Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
WO2015021153A1 (en) 2013-08-07 2015-02-12 Incyte Corporation Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor
EP3148545B1 (en) 2014-05-28 2023-03-15 Onco Tracker, Inc. Anti-cancer effects of jak2 inhibitors in combination with thalidomide derivatives and glucocorticoids
EP3325479B1 (en) 2015-06-03 2020-12-02 UWM Research Foundation, Inc. Ligands selective to alpha 6 subunit-containing gabaa receptors and their methods of use
KR102851614B1 (ko) 2016-02-04 2025-08-29 신돔 파마, 인크. 장애 치료를 위한 중수소화된 돔페리돈 조성물 및 방법
MA44019A (fr) * 2016-02-12 2018-12-19 Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd Modulateurs de cftr modifiés par deutérium
AU2017261286B2 (en) * 2016-05-04 2023-03-23 Sun Pharmaceutical Industries, Inc. Treatment of hair loss disorders with deuterated JAK inhibitors
EP4190318A1 (en) * 2016-12-14 2023-06-07 Biora Therapeutics, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a jak inhibitor and devices
KR20240125702A (ko) 2017-06-30 2024-08-19 신돔 파마, 인크. 중수소화 돔페리돈 조성물, 방법, 및 제조
US12478612B2 (en) 2017-06-30 2025-11-25 Cindome Pharma, Inc. Deuterated domperidone compositions, methods, and preparation
EP3713660A1 (en) 2017-11-22 2020-09-30 Dauntless 1, Inc. Membrane emulsification device for microsphere creation
EP3713545A1 (en) 2017-11-22 2020-09-30 Dauntless 1, Inc. Therapeutic compound formulations
US11179412B2 (en) * 2017-12-04 2021-11-23 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Methods of treating conditions involving elevated inflammatory response
TW201924683A (zh) * 2017-12-08 2019-07-01 美商英塞特公司 用於治療骨髓增生性贅瘤的低劑量組合療法
RU2020132460A (ru) 2018-03-08 2022-04-08 Новартис Аг Применение антитела к p-селектину
EP3775284A1 (en) 2018-03-30 2021-02-17 Incyte Corporation Biomarkers for inflammatory skin disease
CN112423759A (zh) 2018-03-30 2021-02-26 因赛特公司 使用jak抑制剂治疗化脓性汗腺炎
MX2020010815A (es) 2018-04-13 2020-12-11 Incyte Corp Biomarcadores para enfermedad de injerto contra hospedero.
WO2020039401A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag Treatment comprising il-1βeta binding antibodies and combinations thereof
WO2020163653A1 (en) * 2019-02-06 2020-08-13 Concert Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing enantiomerically enriched jak inhibitors
MA55201A (fr) 2019-03-05 2022-01-12 Incyte Corp Inhibiteurs de la voie jak1 pour le traitement d'un dysfonctionnement chronique de l'allogreffe pulmonaire
TW202102222A (zh) 2019-03-19 2021-01-16 美商英塞特公司 白斑病之生物標記物
US11731947B2 (en) 2019-04-10 2023-08-22 University Of Notre Dame Du Lac Deuterated antimicrobial compounds
WO2020223640A1 (en) 2019-05-02 2020-11-05 Intel Corporation Quality of service (qos) in information centric networking (icn)
WO2020236950A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Dauntless 1, Inc. Therapeutic microsphere formulations containing charged polymers
TW202124443A (zh) 2019-09-16 2021-07-01 瑞士商諾華公司 高親和力的、配位基阻斷性、人源化的抗T細胞免疫球蛋白結構域和黏蛋白結構域3(TIM-3)IgG4抗體用於治療骨髓纖維化之用途
JP2022547311A (ja) 2019-09-16 2022-11-11 ノバルティス アーゲー 骨髄線維症の治療のためのｍｄｍ２阻害剤の使用
KR20220088699A (ko) 2019-09-27 2022-06-28 디스크 메디슨, 인크. 골수섬유증 및 관련 상태의 치료 방법
US12360120B2 (en) 2019-10-10 2025-07-15 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
JP2022551649A (ja) 2019-10-10 2022-12-12 インサイト・コーポレイション 移植片対宿主病のバイオマーカー
US11992490B2 (en) 2019-10-16 2024-05-28 Incyte Corporation Use of JAK1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and Lichen planus (LP)
WO2021076124A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Use of jak1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and lichen planus (lp)
CN112791078B (zh) 2019-11-13 2022-12-06 润佳（苏州）医药科技有限公司 同位素富集的3-氨基-1-丙磺酸及其衍生物的用途
CN115038443A (zh) 2019-11-22 2022-09-09 因西特公司 包含alk2抑制剂和jak2抑制剂的组合疗法
KR20230012539A (ko) 2020-05-13 2023-01-26 디스크 메디슨, 인크. 골수섬유증을 치료하기 위한 항-헤모주벨린 (hjv) 항체
WO2021236139A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Concert Pharmaceuticals, Inc. Novel deuterated jak inhibitor and uses thereof
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2022036030A1 (en) 2020-08-12 2022-02-17 Concert Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing enantiomerically enriched jak inhibitors
WO2022074600A1 (en) 2020-10-08 2022-04-14 Novartis Ag Use of an erk inhibitor for the treatment of myelofibrosis
IL302401A (en) 2020-10-28 2023-06-01 Sun Pharmaceutical Ind Inc Regimens for the treatment of hair loss disorders with deuterated jak inhibitors
WO2022107131A1 (en) * 2020-11-19 2022-05-27 Sol-Gel Technologies Ltd. Ruxolitinib or deuterated ruxolitinib composition and uses thereof
PL4255442T3 (pl) 2020-12-04 2025-09-01 Incyte Corporation Inhibitor jak z analogiem witaminy d do leczenia chorób skóry
MX2023008141A (es) 2021-01-11 2023-10-20 Incyte Corp Terapia combinada que comprende el inhibidor de la vía de proteínas tirosina cinasas de janus cinasas (jak) y el inhibidor de la proteína cinasa asociada a rho (rock).
CN114853760B (zh) * 2021-02-03 2025-12-05 南京正大天晴制药有限公司 一种芦可替尼中间体的制备方法
AU2022328272A1 (en) 2021-08-11 2024-02-22 Sun Pharmaceutical Industries, Inc. Treatment of hair loss disorders with deuterated jak inhibitors
EP4384173A1 (en) 2021-08-12 2024-06-19 Sun Pharmaceutical Industries, Inc. Treatment of jak-inhibition-responsive disorders with prodrugs of jak inhibitors
CN113820413B (zh) * 2021-09-17 2023-04-07 重庆华邦胜凯制药有限公司 高效液相色谱法分离测定磷酸芦可替尼及杂质的方法
CN119255806A (zh) 2022-05-04 2025-01-03 太阳医药工业公司 用于用氘化jak抑制剂进行治疗的剂量方案
CN117384163A (zh) * 2022-07-05 2024-01-12 盛世泰科生物医药技术(苏州)股份有限公司 一种含偕二氟基的化合物及其制备方法和用途
WO2024196761A1 (en) * 2023-03-17 2024-09-26 Mayo Foundation For Medical Education And Research Use of oral jak kinase inhibitors to treat lichen planus
WO2024194352A1 (en) 2023-03-23 2024-09-26 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.3) Limited Deuterated p2x3 modulators
US12364699B2 (en) 2023-10-10 2025-07-22 Sun Pharmaceuticals Industries, Inc. Method of treating hair loss disorders
US12247034B1 (en) 2024-04-19 2025-03-11 Sun Pharmaceutical Industries, Inc. Crystalline form of deuruxolitinib phosphate
WO2025226637A1 (en) 2024-04-22 2025-10-30 Incyte Corporation Combination therapy with an anti-colony stimulating factor 1 receptor antibody and a jak inhibitor

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5994341A (en) 1993-07-19 1999-11-30 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis
JP3696884B2 (ja) 1994-03-25 2005-09-21 アイソテクニカ、インコーポレーテッド ジュウテリウム化による薬物の効能の増強
US6221335B1 (en) * 1994-03-25 2001-04-24 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
US6440710B1 (en) * 1998-12-10 2002-08-27 The Scripps Research Institute Antibody-catalyzed deuteration, tritiation, dedeuteration or detritiation of carbonyl compounds
GB9925962D0 (en) 1999-11-02 1999-12-29 Novartis Ag Organic compounds
EP1104760B1 (en) * 1999-12-03 2003-03-12 Pfizer Products Inc. Sulfamoylheteroaryl pyrazole compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
CN1255185C (zh) 2001-05-03 2006-05-10 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 无定形甲磺酸奈非那韦的药物剂型
CA2446904A1 (en) 2001-05-24 2003-04-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of drug esters through an inhalation route
TW200413273A (en) * 2002-11-15 2004-08-01 Wako Pure Chem Ind Ltd Heavy hydrogenation method of heterocyclic rings
WO2006039237A1 (en) 2004-09-29 2006-04-13 Cordis Corporation Pharmaceutical dosage forms of stable amorphous rapamycin like compounds
CA2624179A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterated inhibitors of gastric h+, k+-atpase with enhanced therapeutic properties
KR101391900B1 (ko) * 2005-12-13 2014-05-02 인사이트 코포레이션 야누스 키나아제 억제제로서의 헤테로아릴 치환된 피롤로［2,3-ｂ］피리딘 및 피롤로［2,3-ｂ］피리미딘
US7750168B2 (en) * 2006-02-10 2010-07-06 Sigma-Aldrich Co. Stabilized deuteroborane-tetrahydrofuran complex
JO2630B1 (en) 2006-04-13 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Organic compounds
CA2661404A1 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Schering Corporation Pharmaceutical combinations for lipid management and in the treatment of atherosclerosis and hepatic steatosis
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
EP2242493B1 (en) 2008-01-22 2013-06-05 Concert Pharmaceuticals Inc. Derivatives of gefitinib
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
SMT202500302T1 (it) 2012-06-15 2025-09-12 Sun Pharmaceutical Industries Inc Derivati deuterati del ruxolitinib
EP3949953A1 (en) * 2012-11-15 2022-02-09 Incyte Holdings Corporation Sustained-release dosage forms of ruxolitinib

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AU2013274030B2 (en) 2016-07-07
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