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ES3037201T3 - Composition comprising sea water and cannabinoid loaded submicroparticles for pharmaceutical, nutraceutical and cosmetic applications - Google Patents

Composition comprising sea water and cannabinoid loaded submicroparticles for pharmaceutical, nutraceutical and cosmetic applications

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Publication number
ES3037201T3
ES3037201T3 ES21815540T ES21815540T ES3037201T3 ES 3037201 T3 ES3037201 T3 ES 3037201T3 ES 21815540 T ES21815540 T ES 21815540T ES 21815540 T ES21815540 T ES 21815540T ES 3037201 T3 ES3037201 T3 ES 3037201T3
Authority
ES
Spain
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solution
chitosan
charged polymer
cannabinoids
cannabinoid
Prior art date
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Active
Application number
ES21815540T
Other languages
English (en)
Inventor
Lopez De Goikoetxea Oihane Gartziandia
Carnicero José Alonso
Gonzalez Raúl Perez
Morentin Manuel Munoz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
I Med S Coop
Original Assignee
I Med S Coop
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by I Med S Coop filed Critical I Med S Coop
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Abstract

La presente invención se refiere a una composición que comprende submicropartículas poliméricas con carga de cannabinoides, solubles en medios acuosos, que comprenden un complejo polielectrolítico formado por un polímero con carga positiva, seleccionado entre quitosano o un derivado del mismo, un polímero con carga negativa, seleccionado entre ácido hialurónico o un derivado del mismo, y un cannabinoide, o un derivado del mismo, o una mezcla de cannabinoides o derivados de los mismos, y agua. El tamaño de las submicropartículas es de 600-750 nm, la relación en peso entre el polímero con carga positiva y el polímero con carga negativa es de 2,6:1-3,8:1, y la relación en peso entre polímeros y cannabinoides es de 100:1 a 1:100. Los cannabinoides se disponen en parches hidrofóbicos formados entre las cadenas de polímero con carga positiva y negativa. También se contempla el método de producción de dicha composición y sus usos nutracéuticos, farmacéuticos y cosméticos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composición que comprende agua de mar y submicropartículas cargadas de cannabinoides para aplicaciones farmacéuticas, nutracéuticas y cosméticas
Campo de la invención
La presente invención se refiere, en general, a formulaciones de cannabinoides. En particular, la invención se refiere a una composición que comprende submicropartículas poliméricas cargadas de cannabinoides solubles en medios acuosos, más específicamente una composición que comprende agua de mar y submicropartículas de quitosano/ácido hialurónico cargadas de fitocannabinoides, al procedimiento de fabricación de esta composición y a sus usos en aplicaciones farmacéuticas, nutracéuticas y cosméticas.
Antecedentes de la invención
Las enfermedades de la piel representan la cuarta fuente principal de carga de enfermedad no mortal a nivel mundial (P Wolkenstein et al. French People and Skin Diseases: Results of a Survey Using a Representative Sample. Archives of Dermatology, 139 (2003) 1614-1619) y se consideran un importante problema de salud pública (R. J. Hay et al. The Global Burden of Skin Disease in 2010: an Analysis of the Prevalence and Impact of Skin Conditions. J. Investig. Dermatol. 134 (2014) 1527-1534). Más aún, las afecciones de la piel afectan a un porcentaje significativo de la población adulta. Hasta el 20 % de la población adulta de los países de Europa occidental padece acné, mientras que la dermatitis atópica y la psoriasis afectan hasta el 8 % y el 5 % de la población adulta, respectivamente (A. Svenson et al., Prevalence of Skin Disease in a Population-Based Sample of Adults from Five European Countries. Br. J. Dermatol. 178(2018):1111-1118).
El acné, la dermatitis atópica y la psoriasis se refieren a alteraciones en la fisiología y los trayectos bioquímicos de la piel. Las cantidades traza de elementos químicos son esenciales en el metabolismo de la piel para la función de la membrana, la modulación inmunitaria y los cofactores enzimáticos. El agua de mar natural contiene una variedad de sales inorgánicas en una concentración combinada cercana a los 35 g/kg. La aplicación de agua de mar a la piel se utiliza comúnmente para la curación de las afecciones de la piel y la aceleración del proceso de reparación de la piel (H. Matz et al. Balneotherapy in Dermatology. Dermatol. Ther. 16 (2003) 132-140). Las enfermedades de la piel menos comunes como el prurito, el liquen rubra plana, la rosácea y los ictiosis también se tratan con soluciones salinas altamente concentradas (L. Andreassi et al. Mineral Water and Spas in Italy. Clin. Dermatol 14 (1996) 627-632; J. Shani et al. Indications, Contraindications and Possible Side Efects of Climato Therapy at the Dead Sea. Int. J. Dermatol. 36 (1997) 481-492)
Los lavados nasales con agua de mar están indicados tanto para la higiene rutinaria como para ciertas patologías, tales como la rinitis alérgica, rinitis seca, rinosinusitis o poliposis nasal, entre otras (K. E. Hermelingmeier et al. Nasal Irrigation as an Adjunctive Treatment in Allergic Rhinitis: a Systematic Review and Meta-analysis. Am. J. Rhinol. Allergy 26 (2012) e119e125; P.-L. Bastier et al. Nasal irrigation: From Empiricism to Evidence-based Medicine. A review. European Annals of Otorhinolaryngology, Head and Neck Diseases. 132 (2015) 281-285). Estos lavados hidratan la mucosa, fluidifican las secreciones y eliminan impurezas, patógenos y alérgenos, mejorando las condiciones de congestión nasal. Además, el agua de mar facilita la absorción de oligoelementos marinos a través de la mucosa nasal y la vibración de los cilios de las células superficiales. El movimiento de vibración se comporta como un cepillo que barre y empuja la mucosidad hacia afuera.
Elácido hialurónicoes un componente principal de la matriz extracelular (ECM) y, por lo tanto, es el principal constituyente fisiológico de la matriz del cartílago articular y es particularmente abundante en el fluido sinovial y en la piel.
El ácido hialurónico, en su forma ácida o salina, es un biomaterial ampliamente empleado como material inyectable para aplicaciones en ingeniería de tejidos y especialmente para el aumento del tejido de la piel y de otros tejidos blandos.
El ácido hialurónico es un biopolímero lineal de glicosaminoglicanos no sulfatado compuesto por unidades de repetición de ácido D-glucurónico y N-acetil-D-glucosamina (R. Tammi, U. M. Agren, A. L. Tuhkanen, M. Tammi. Hyaluronan metabolism in skin. Progress in Histochemistry & Cytochemistry 29 (1994) 1.-81). A pH fisiológico (7,4) se encuentra en forma de hialuronato de base conjugada.
El ácido hialurónico es sintetizado principalmente en la piel por fibroblastos dérmicos y queratinocitos epidérmicos(R. Tammi R., et al. 1994)y actúa como una bomba de agua para mantener la elasticidad de la piel.
La ECM está compuesta por proteínas estructurales tales como el colágeno y la elastina y por agua, minerales y proteoglicanos. Esta matriz es una estructura dinámica con una función estructural que proporciona a la piel sus propiedades mecánicas de elasticidad, firmeza y tono.
En cuanto a la piel, se observa que, con la edad, la cantidad de ácido hialurónico y su grado de polimerización disminuyen, causando una disminución en la cantidad de agua retenida en el tejido conjuntivo. Mientras tanto, los componentes de la ECM son degradados, principalmente por enzimas de tipo endopeptidasa.
Por último, la disminución de las defensas celulares aumenta el daño y los trastornos inducidos por las tensiones externas tal como el estrés oxidativo. A continuación, la piel se somete a un proceso de envejecimiento que conduce a la aparición de defectos e imperfecciones de las sustancias queratinosas, en particular de la piel.
Elquitosanoes un polisacárido lineal compuesto por D-glucosamina y N-acetil-D-glucosamina ligadas con (3-(1 —^ 4) distribuidas aleatoriamente. El quitosano (CHI) se produce a partir de la desacetilación alcalina de la quitina. La relación entre las unidades de D-glucosamina y N-acetil-D-glucosamina se considera como el grado de desacetilación (L. Bedian, A.M. Villalva- Rodriguez, G. Hernández-Vargas, R. Parra-Saldivar, H.M.N. Iqbal, Bio-based materials with novel characteristics fortissue engineering applications - a review, Int. J. Biol. Macromol. 98 (2017)837-846). Cuando el grado de desacetilación de CHI alcanza alrededor del 50 %, se vuelve soluble en medios ácidos acuosos [K.L.B. Chang, G. Tsai, J. Lee, W.R. Fu, Heterogeneous N-deacetylation of chitinin alkaline solution, Carbohydr. Res. 303 (1997) 327-332]. En medios ácidos, los grupos amino se protonan y el polímero se vuelve catiónico, lo que le permite interactuar con moléculas cargadas negativamente. Se considera que este proceso es responsable de la actividad antimicrobiana del CHI, a través de la interacción de las cargas positivas del polímero con las membranas celulares cargadas negativamente de los microorganismos [P Cazón, G. Velázquez, J.A. Ramirez, M. Vázquez, Polysaccharidebased films and coatings for food packaging: a review, Food Hydrocolloids 68 (2017) 136-148].
El CHI es hidrófilo, potenciador de la permeación, mucoadhesivo y agente gelificante. Además, es biocompatible, biodegradable, bioabsorbible y no produce reacciones inflamatorias (A. Muxika, A. Etxabide, J. Uranga, P Guerrero, K. de la Caba, Chitosan as a bioactive polymer: Processing, properties and applications. International Journal of Biological Macromolecules 105 (2017) 1358-1368). Dichas propiedades hacen del CHI un polímero ideal para el desarrollo de sistemas de suministro de fármacos. Además, el CHI visualiza aplicaciones adicionales en los campos biomédico, cosmecéutico y nutracéutico:Agente antimicrobiano:el CHI muestra grupos amino libres cargados positivamente a pH inferior a 6,3 que interactúan con las cargas negativas de la pared celular de los microorganismos y provocan la lisis (descomposición) de esas estructuras. Como consecuencia, los compuestos proteicos y otros constituyentes intracelulares se pierden y el microorganismo muere (E. I. Rabea, M. E. T Badawy, C. V. Stevens, G. Smagghe, W. Steurbaut. Chitosan as antimicrobial agent: applications and mode of action. Biomacromolecules 4 (2003), 1457-1465).Más aún, el quitosano inhibe la producción de toxinas al quelar los metales presentes en las estructuras externas de los microorganismos (R. G. Cuero, G. Osuji, A. Washington. N-carboxymethylchitosan inhibition of aflatoxin production: role of zinc. Biotechnology Letters. 13 (1991), 441-444) e interactúan con el ADN microbiano inhibiendo la síntesis de proteínas y enzimas (N. R. Sudarshan, D. G. Hoover, D. Knorr. Antibacterial Action of Chitosan Food Biotechnology. 6 (1992), 257-272).
Apósito para heridas:CHI funciona en un mecanismo de mucoadhesión basado en carga que forma una barrera mecánica en el sitio de sangrado. Más aún, el CHI estimula el crecimiento de los tejidos al promover la adhesión de la proliferación de células (crecimiento de tejidos) y evita la infección de las heridas debido a sus propiedades antibacterianas (S. S. Biranje et al. Cytotoxicity and hemostatic activity of chitosan/carrageenan composite wound healing dressing for traumatic hemorrhage. Carbohydrate Polymers 239 (2020) 116106).
Ingeniería de tejidos:Se han desarrollado andamios de base CHI para la regeneración de cartílago y tejido de unión. En ese sentido, los andamios CHI promueven la viabilidad celular, la proliferación celular y la infiltración celular en las arquitecturas de los andamios. Además, los andamios de CHI son completamente biodegradables en condiciones in vivo (A. Muxika, A. Etxabide, J. Uranga, P Guerrero, K. de la Caba. Chitosan as a bioactive polymer: Processing, properties and applications. International Journal of Biological Macromolecules 105 (2017) 1358-1368).
Cosméticos:El CHI también se utiliza en cosméticos y cosmecéuticos (I. Aranaz, et al. Cosmetics and Cosmeceutical Applications of Chitin, Chitosan and Their Derivatives Polymers 10 (2018) 213; doi:10.3390/polym10020213). En este sentido, el CHI se ha utilizado en formulaciones de protectores solares multifuncionales con propiedades antibacterianas (R. Morsy, S. S. Ali, M. EIShetehy.. Development of hydroxyapatite-chitosan gel sunscreen combating clinical multidrug-resistant bacteria, J. Mol. Struct.1143 (2017) 251-258), así como agente encapsulante de agentes despigmentantes (C. Chaouat, et al. Green microparticles based on achitosan/lactobionic acid/linoleic acid association. Characterization and evaluation as a new carrier system for cosmetics, J. Microencapsulation 16 (2017) 1-11).
Nutracéutico:los protocolos dietéticos que contienen quitosano se utilizan para el manejo del peso corporal (S. K. Yong, T W. Wong. Chitosan for Body Weight Management. Marine Nutraceuticals: Prospects and Perspectives, 2013, p. 151). El quitosano se une a la grasa y ayuda a la excreción de grasa, en consecuencia, se inhibe la adsorción de grasa y se promueve la pérdida de peso corporal. El quitosano también se adhiere a las sales biliares, lo que interrumpe la micelización de la grasa y la activación de la enzima lipasa, lo que conduce a la excreción de grasa y la pérdida de peso corporal. Además, el quitosano es difícil de digerir en el tracto gastrointestinal. En el medio gástrico, la fracción de amina del quitosano se protona y el polímero se hidrata y se hincha para formar un gel viscoso. Dicho gel muestra una alta capacidad de retención de agua e induce sensación de saciedad y saciedad.
Laspartículas de quitosano/ácido hialurónicose forman por la combinación de cadenas poliméricas de CHI y HA. Las partículas de CHI/HA se han utilizado como nanoportadores en el suministro de fármacos debido a la capacidad de vehiculizar moléculas activas hidrofílicas (Y. Parajó et al. Hyaluronic acid/Chitosan nanoparticles as delivery vehicles for VEGF and PDGF-BB. Drug Delivery, 17 (2010) 596-604), así como moléculas activas hidrofóbicas (A. Turcsányi, et al. Chitosan-modified hyaluronic acid-based nanosized drug carriers. Int. J. Biol. Macromol. 148 (2020) 218-225).
Las micro y nanopartículas a base de quitosano/ácido hialurónico (HA) se preparan preferentemente mediante formación de complejos de polielectrolitos (electrostática). En este proceso, la interacción electrostática entre las aminas protonadas del quitosano y los aniones carboxilato del ácido hialurónico promueve la formación de la partícula.
La formación electrostática de complejos procede a través de un proceso de preparación suave realizado bajo condiciones suaves y sin el uso de reacciones químicas. En este sentido, las interacciones electrostáticas se pueden utilizar para la encapsulación de moléculas cargadas (A. Gennari et al. The different ways to chitosan/hyaluronic acid nanoparticles: templated vs direct complexation. Influence of particle preparation on morphology, cell uptake and silencing efficiency. Beilstein J. Nanotechnol. 10 (2019) 2594-2608.
El uso de polímeros de CHI y HA de tamaño similar produce complejos de polielectrolito muy estables que intrínsecamente son difíciles de revertir. Con el fin de mejorar la reversibilidad del proceso, el HA se puede utilizar en combinación con un polianión de bajo peso molecular, tal como el tripolifosfato (TPP) (M. de la Fuente et al. Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 49 (2008) 2016-2024; N. M. Zaki et al. Pharm. Res. 26 (2009) 1918-1930).
Las partículas de CHI/HA se han utilizado para el suministro de moléculas biológicamente activas tales como las vitaminas tocoferol (vitamina E) y colecalciferol (vitamina D3) (A. Turcsányi et al. Chitosan-modified hyaluronic acid nanosized drug carriers. Int. J. Biol. Macromol. 148 (2020),218-225), fármacos contra el cáncer (N P Akentieva et al. Development of chitosanhyaluronic acid nanoparticles and study of their physico-chemical properties for targeted delivery of anticancer drugs. IOP Conf. Ser.: Mater. Sci. Eng. 848 (2020) 012002), así como ARN (X. Deng et al. Hyaluronic acid-chitosan nanoparticles for co-delivery of MiR-34a and doxorubicin in therapy against triple negative breast cancer. Biomaterials, 35(2014), 4333-4344) y ácidos nucleicos de ADN (H-D. Lu et al. Novel Hyaluronic Acid-Chitosan Nanoparticles as Non-Viral Gene Delivery Vectors Targeting Osteoarthritis. Int. J. Pharm. 420 (2011) 358 365).
La internalización de las partículas de CHI/HA en la célula procede a través del reconocimiento de la cadena de ácido hialurónico por el receptor de la proteína CD44 de la superficie celular, mientras que el quitosano permite tanto el atrapamiento de la molécula activa como la actividad endosomolítica que permite su liberación en el citoplasma (J. M. Rios de la Rosa et al. The CD44-Mediated Uptake of Hyaluronic Acid-Based Carriers in Macrophages. Adv. Healthcare Mater. 6 (2017) 1601012; DOI: 10.1002/adhm.201601012).
Losfitocannabinoidestienen actividad farmacológica ya que interactúan con el sistema nervioso central (psicotrópico). Sin embargo, solo algunos de ellos son psicoactivos y provocan una alteración de la percepción, el estado de ánimo y pueden provocar adicción.
Los derivados de fitocannabinoides tienen una amplia variedad de aplicaciones terapéuticas que se pueden dividir de acuerdo con diferentes afecciones médicas:
- Trastornos neurológicos y psiquiátricos: esclerosis múltiple, espasticidad, epilepsia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, ansiedad, depresión, estrés, trastornos bipolares,
- Trastornos digestivos y alimentarios: anorexia, pérdida de apetito, náuseas, diabetes, enfermedad de Crohn, - Dolor e inflamación: dolor de cabeza, migraña, fibromialgia, inflamación, artritis, calambres, lesión de la médula espinal, espasmos musculares, esguinces y lesiones musculares. Tratamiento del dolor de origen periférico tanto crónico como agudo (contusiones, postoperatorio),
- Afecciones inflamatorias de la piel: acné, psoriasis, dermatitis atópica y tratamiento de heridas conflictivas (úlceras de decúbito, pie diabético),
- Otros: cáncer, insomnio, lupus, hipertensión, isquemia, distrofia muscular, fatiga, glaucoma, asma.
Los fitocannabinoides se disuelven fácilmente en lípidos, alcoholes y otros disolventes orgánicos no polares, pero muestran una solubilidad en agua muy baja. Este hecho limita su biodisponibilidad y hace necesaria su encapsulación para optimizar su actividad terapéutica y minimizar sus posibles propiedades adictivas.
Dentro de la familia de los fitocannabinoides, los derivados que han recibido más atención son el THC (tetrahidrocannabinol) que causa dependencia, así como el CBD (cannabidiol) y el CBG (cannabigerol) que no son adictivos. En este sentido, la agencia reguladora estadounidense FDA (Administración de Fármacos y Alimentos) ha aprobado varios medicamentos que contienen derivados del THC y CBD en su composición: Marinol® (dronabinol) y Cesamet® (nabilona) que son análogos sintéticos del tetrahidrocannabinol (THC) Epidiolex ® que es un cannabidiol (CBD) puro extraído de la planta y Sativex® (nabiximols): extracto de cannabis con una relación de 1: 1 de THC y CBD. De estos medicamentos, solo el Sativex ha sido aprobado por la EMA (Agencia Europea de Medicamentos) para su uso en la Unión Europea.
Elcannabidiol (CBD)es el análogo no psicoactivo del tetrahidrocannabinol (THC). Desde un punto de vista farmacológico, el cannabidiol tiene poca afinidad de unión por los receptores CB1 y CB2, pero es capaz de antagonizarlos en presencia de otros fitocannabionoides tales como el THC. El CBD también regula la percepción del dolor al afectar la actividad de un número significativo de objetivos que incluyen los receptores acoplados a proteínas G no fitocannabinoides, los canales iónicos y el receptor activado por proliferadores de peroxisomas. El CBD también muestra beneficios antiinflamatorios y antiespasmódicos. Otros fitocannabinoides que pueden contribuir a los efectos analgésicos del CBD es, por ejemplo, el cannabigerol (CBG). Al igual que el CBD, el CBG no muestra afinidades significativas por los receptores fitocannabinoides, pero tienen otros modos de acción.
Los fitocannabinoides, y, en particular, el cannabidiol (CBD), muestran propiedades antiinflamatorias. Existe evidencia de que el efecto de los fitocannabinoides es la atenuación del componente inflamatorio que ocurre en la afección de acné vulgar (A. Oláh et al. Cannabidiol exerts sebostatic and anti-inflammatory effects on human sebocytes. J Clin Invest. 124(2014)3713-3724). Más aún, el sistema endocannabinoide (ECS) regula múltiples procesos fisiológicos, incluido el crecimiento y la diferenciación de las células cutáneas (A. Telek et al. Inhibition of human hair follicle growth by endo-and exocannabinoids. Faseb J. 21 (2007) 3534-3541). En este sentido, la administración de CBD a sebocitos humanos cultivados y cultivos de órganos de piel humana suprime las acciones lipogénicas del ácido araquidónico y de la combinación de ácido linoleico y testosterona e inhibe la proliferación de sebocitos a través de la activación de los canales iónicos de receptor de potencial transitorio vaniloide-4 (TRPV4). La activación de TRPV4 interfiere con la ruta ERK1/2 MAPK y provoca la regulación a la baja de la proteína-1 que interactúa con el receptor nuclear (NRIP1), que afecta al metabolismo de la glucosa y los lípidos y, por lo tanto, inhibe la lipogénesis de los sebocitos. El CBD también realiza acciones antiinflamatorias complejas acopladas a la regulación al alza dependiente del receptor de adenosina A2a del homólogo de tribbles 3 (TRlB3) y la inhibición de la señalización NF-kB (A. Oláh et al. Cannabidiol exerts sebostatic and antiinflammatory effects on human sebocytes. J Clin Invest. 124(2014)3713-3724). Por lo tanto, el CBD muestra efectos lipostáticos, antiproliferativos y antiinflamatorios combinados que hacen del CBD un agente terapéutico capaz para el tratamiento del acné vulgar.
Otros fitocannabinoides tales como el cannabigerol (CBG) y la cannabigerovarina (CBGV) muestran propiedades prolipogénicas y antiinflamatorias en estirpes celulares de sebocitos y pueden tener potencial en el tratamiento de síndromes de piel seca, mientras que el cannabicromeno (CBC), la cannabidivarina (CBDV) y especialmente la delta-9-tetrahidrocannabivarina (THCV) suprimen la lipogénesis que imita la seborrea inducida por el ácido araquidónico y muestran notables acciones antiinflamatorias en las estirpes celulares de sebocitos que hacen prometedores agentes anti-acné (A. Oláh et al., Differential effectiveness of selected non-psychotropic phytocannabinoids on human sebocyte functions involves the introduction in dry/seborrhoeic skin and acne treatment. Exp. Dermatol.25 (2016) 701-707).
Los fitocannabinoides, y especialmente el CBD, se pueden utilizar para el tratamiento de los trastornos oculares. En este sentido, el tratamiento con CBD reduce el estrés oxidativo, disminuye la hiperpermeabilidad vascular en la retina diabética, protege la actividad de las neuronas retinianas y previene la muerte celular de la retina (A. B. EI-Remessy et al. Neuroprotective and blood-retinal barrier preserving effects of cannabidiol in experimental diabetes. Am. J. Pathol.
168 (2006) 235-244).
El CBD afecta tanto al metabolismo de los lípidos como al de la glucosa a través de la acción sobre varios receptores, así como sobre varios metabolitos. A partir de los datos existentes, se puede concluir que el CBD podría ser eficaz para aliviar los síntomas de la resistencia a la insulina, la diabetes tipo 2 y el síndrome metabólico (P Bielawiec. et al. Phytocannabinoids: Useful Drugs for the Treatment of Obesity? Special Focus on Cannabidiol. Front. Endocrinol. 11 (2020) art. 114; DOI: 10.3389/fendo. 2020.00114).
El quitosano y el ácido hialurónico se han utilizado como estabilizadores en la preparación de suspensiones micelares que contienen cannabinoides (WO2013009928, WO2015/068052). La patente WO2017/147691 se refiere a la composición farmacéutica administrable por vía oral que comprende una composición micelar que encapsula cannabinoides y un agente formador de película. El ácido hialurónico se puede seleccionar como un compuesto formador de micelas, mientras que el quitosano se puede utilizar como agente formador de película, lo que significa que el ácido hialurónico y el quitosano no interactúan entre sí y, por lo tanto, no forman una partícula. Estos documentos se refieren a micelas formadas a partir de ácido hialurónico pero no a partículas poliméricas de quitosano/ácido hialurónico o submicropartículas que se forman en la presente invención y que contienen fitocannabinoides.
Otro documento de patente (WO2016154032) describe el uso de recipientes que comprenden una membrana permeable y una matriz polimérica que contienen cannabinoides para la preparación de bebidas. Dicha matriz polimérica puede comprender uno o más componentes seleccionados de quitosano y ácido hialurónico, entre otros. Sin embargo, este documento de patente no se refiere a la formación de submicropartículas de quitosano/hialurónico que se sintetizan en la presente invención y que contienen fitocannabinoides.
Los documentos de patente WO2013009928, WO2015/068052, WO2016154032 y WO2017/147691 pueden poseer ácido hialurónico, quitosano y cannabinoides, sin embargo, no se refieren a la formación de partículas de quitosano/ácido hialurónico ni micro y submicropartículas de quitosano/ácido hialurónico que puedan atrapar cannabinoides en su estructura.
La patente WO2018175637 se refiere a una invención para producir un polvo seco que puede contener ácido hialurónico y quitosano como agentes aglutinantes de polímeros para proporcionar partículas de tamaño micrométrico. No obstante, estas partículas no están destinadas a un uso tópico y su tamaño no les permite atravesar la mayoría de las barreras biológicas (D. S. Kohane, Microparticles and Nanoparticles for Drug Delivery, Biotechnology and Bioengineering, 96, 2007, 203-209). POTAS JOANNA ET AL: “Challenges in developing of chitosan - Based polyelectrolyte complexes as a platform for mucosal and skin drug delivery”, EUROPEAN POLYMER JOURNAL, vol.
140, 1 Noviembre 2020, divulga complejos de polielectrolitos basados en CHI con glicosaminoglicanos como el ácido hialurónico, dichos complejos se encuentran en forma de nanopartículas utilizadas como portadores de fármacos (por ejemplo, indometacina).
Los antecedentes mencionados anteriormente corresponden a ejemplos en los que los fitocannabinoides se disuelven en disolventes orgánicos o con la ayuda de disolventes orgánicos, que no son adecuados para aplicaciones sistémicas o tópicas en humanos, o en los que los cannabinoides se vehiculizan en sistemas micelares donde las micelas no se forman con quitosano, que es esencial para la liberación del cannabinoide en el citoplasma a través de un proceso endosomolítico, o donde los cannabinoides se incluyen en micropartículas de tamaño micrométrico que no atraviesan la mayoría de las barreras biológicas.
Los autores de la presente invención, después de un importante esfuerzo experimental, han desarrollado un nuevo procedimiento para la solubilización de cannabinoides en medios acuosos, preferentemente en presencia de agua de mar, para aplicación sistémica y tópica a través de la formación de submicropartículas de quitosano/ácido hialurónico que atrapan a los cannabinoides y pueden atravesar barreras biológicas y posteriormente se incorporan a las células.
El esfuerzo de los autores de la presente invención por realizar la solubilización de los cannabinoides en medios acuosos, a través de su incorporación en submicropartículas de quitosano/ácido hialurónico, ha llevado a obtener geles monofásicos, soluciones acuosas e ingredientes sólidos que permiten la solubilización acuosa de cannabinoides para llevar a cabo relevantes aplicaciones farmacéuticas, cosméticas y nutracéuticas. Ejemplos de dichas aplicaciones son el tratamiento de afecciones de la piel, por ejemplo, acné, dermatitis atópica y psoriasis, aprovechando el efecto antiinflamatorio mejorado y la capacidad de manejo lipogénico de los fitocannabinoides combinados con agua de mar, el tratamiento de trastornos oculares, talescomola retina diabética, y el control del peso corporal.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1. Configuración del complejo de polielectrolito. Los fitocannabinoides(bolas)se colocan en parches hidrofóbicos(regiones negras)formados entre la amina protonada (+) del quitosano(regiones huecas)y los aniones carboxilato (-) del ácido hialurónico(regiones punteadas);(=)interacciones entre los pitocannabinoides y los parches hidrofóbicos.
Descripción detallada de la invención
En respuesta a las necesidades del estado de la técnica, los autores de la invención han realizado nuevos procedimientos para la solubilización de cannabinoides en medios acuosos mediante su incorporación en submicropartículas poliméricas, preferentemente en presencia de agua de mar. El producto siguiente es adecuado para aplicaciones farmacéuticas, cosméticas y nutracéuticas.
En un primer aspecto, la presente invención se refiere a una composición que comprende submicropartículas poliméricas cargadas de cannabinoides solubles en medios acuosos en las que dichas submicropartículas comprenden:
- un complejo polielectrolítico formado por:
oun polímero con carga positiva seleccionado de quitosano
oun polímero con carga negativa seleccionado a partir del ácido hialurónico o una sal del mismo,
- un cannabinoide, o una mezcla de cannabinoides, y
- agua,
siendo el tamaño de las submicropartículas de 600 a 750 nm, la relación en peso del polímero con carga positiva/polímero con carga negativa de 2,6:1 a 3,8:1, y la relación en peso polímeros/cannabinoide de 100:1 a 1:100, preferentemente de 10:1 a 1:10 y más preferentemente de 5:1 a 1:5, y en la que los cannabinoides están dispuestos en parches hidrofóbicos formados entre las cadenas del polímero con carga positiva y del polímero con carga negativa.
En una realización particular, el pH de la composición varía de 4 a 7,8, preferentemente de 4,5 a 5,2.
Las submicropartículas se forman debido a la formación de complejos de polielectrolitos. En este proceso, se produce la interacción electrostática entre las aminas protonadas del quitosano y los aniones carboxilato del ácido hialurónico y, por lo tanto, promueve la formación de las partículas (nucleación). El aumento del tamaño de las partículas se produce por agregación debido a la interacción de parches de las cadenas poliméricas de diferente carga (aminas protonadas del quitosano y aniones carboxilato del ácido hialurónico).
La intemalización de las partículas de CHI/HA de la presente invención en la célula procede mediante el reconocimiento de las cadenas de ácido hialurónico por el receptor de la proteína CD44 de la superficie celular. Una vez que se produce el reconocimiento molecular, se forman vesículas que contienen las partículas de CHI/HA. Dichas vesículas quedan atrapadas en los endosomas, que luego interrumpen y liberan los cannabinoides en el citoplasma debido a la actividad endosomolítica de las cadenas de quitosano.
Los cannabinoides son derivados del dibenzopirano o benzocromen y en todos los casos moléculas hidrofóbicas. La incorporación de los cannabinoides a las submicropartículas tiene lugar en los parches hidrofóbicos formados entre las cadenas de quitosano y ácido hialurónico (véase figura 1). CHI y HA poseen un parche hidrofóbico de ocho o nueve unidades de CH, que se extiende a lo largo de tres unidades de azúcar vecinas y está presente en lados alternos de hélices en forma de cinta. Dichas hélices interactúan entre las cadenas vecinas de CHI y HA y crean bolsas hidrofóbicas donde se acomodan los cannabinoides.
En una realización preferente, los cannabinoides son un fitocannabinoide o una mezcla de fitocannabinoides.
Los fitocannabinoides se pueden obtener no sólo de fuentes naturales, sino también de síntesis química, síntesis bioquímica o de microorganismos modificados genéticamente. De acuerdo con lo anterior, los fitocannabinoides utilizados en la formulación de la presente invención pueden ser naturales o sintéticos.
Los fitocannabinoides se pueden seleccionar, entre otros, del ácido cannabigerólico, monometiletér de ácido cannabigerólico, cannabigerol, cannabigerolmonometiletér, ácido cannabigerovarinico, cannabigerovarina, ácido cannabicromenico, cannabicromeno, ácido cannabicromavarinico, cannabicromavarina, ácido cannabidiólico, cannabidiol, monometiléter de cannabidiol, cannabidiol C4, ácido cannabidivarinico, cannabidivarina, cannabidioreol, ácido delta-9-(trans)-tetrahidrocannabinólico A, ácido delta-9-(trans)-tetrahidrocannabinólico B, delta-9-(trans)-tetrahidrocannabinol, ácido delta-9-(trans)-tetrahidrocannabinólico C4, delta-9-(trans)-tetrahidrocannabinol-C4, ácido delta-9-(trans)-tetrahidrocannabivarinico, delta-9-(trans)-tetrahidrocannabivarina, ácido delta-9-(trans)-tetrahidrocannabiorcólico, delta-9-(trans)-tetrahidrocannabiorcol, ácido delta-8-(trans)-tetrahidrocannabinólico, delta-8-(trans)-tetrahidrocannabinol, ácido cannabicólico, cannabiciclol, cannabiciclovarina, ácido cannabielsoico A, ácido cannabielsoico B, cannabielsoína, ácido cannabinólico, cannabinol, metiletér de cannabinol, cannabinol-C4, cannabivarina, cannabiorcol, cannabinodiol, cannabinodivarina, (-)-cannabitriol, (+)-cannabitriol, (±)-9,10-dihidroxidelta 6a(10a)-tetrahidrocannablnol, (-)-10-etoxi-9-dihidroxi-delta 6a(10a)-tetrahidrocannabinol, (±)-8,9-dihidroxi-delta 6a(10a)-tetrahidrocannabinol, éster de tetrahidrocannabitriol de ácido cannabidiólico, y mezclas de los mismos.
En una realización particular, los fitocannabinoides se seleccionan de cannabidiol, cannabigerol o una mezcla de los mismos. En otra realización particular, un extracto de cannabis sativa se puede utilizar como fuente de fitocannabinoides. El extracto de cannabis sativa proviene de cualquier parte de la planta de cannabis sativa, incluidas flores, hojas, tallos y semillas.
Los polímeros utilizados en las formulaciones de la presente invención pueden ser polímeros naturales o sintéticos.
En una realización preferente, el polímero con carga negativa es una sal de ácido hialurónico de bajo peso molecular (M), donde M <0,75-10® Da, o una sal de ácido hialurónico de alto peso molecular (M), donde M <2,2-10® Da, o una mezcla de los mismos, más preferentemente la sal de ácido hialurónico es de bajo peso molecular, donde 0,510® Da< M <0,7510® Da o una sal de ácido hialurónico de alto peso molecular (M), donde 1,9, 10® < M <2,210® Da o una mezcla de los mismos. En una realización más preferente, la sal de ácido hialurónico tiene un peso molecular de 0,5 a 0,75 MDa.
Dichas sales de bajo o alto peso molecular son de la misma naturaleza. En una realización muy preferente, la sal de ácido hialurónico es hialuronato de sodio.
En una realización preferente, el polímero con carga positiva es quitosano de un peso molecular de 0,7 a 1 MDa.
En una realización preferente el grado de desacetilación del quitosano es >20 %, en una realización más preferente el grado de desacetilación es > 50 % y muy preferentemente el grado de acetilación es > 70 %.
En una realización preferente, el componente de agua de la composición de la invención es agua de mar. La incorporación de agua de mar en la formulación aumenta la encapsulación de cannabinoides en comparación con el agua corriente.
Adicionalmente, el agua de mar potencia los beneficios de los cannabinoides para el tratamiento de afecciones de la piel tales como el acné, la dermatitis atópica y la psoriasis y para el tratamiento de los trastornos oculares.
En la composición de la invención, el tamaño de las cadenas de CHI y HA son similares en peso molecular entre sí, lo que, junto con la presencia de los cationes del agua de mar que actúa como un contraión del exceso de cargas negativas de HA con respecto a las positivas de CHI, da como resultado la formación de submicropartículas con una distribución homogénea del tamaño de partícula con un Índice de Polidispersidad (PDI) de 0,25 a 0,9, preferentemente de 0,35 a 0,5.
En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento de producción de la composición que comprende submicropartículas poliméricas cargadas de cannabinoides solubles en medios acuosos, dicho procedimiento comprende las etapas de:
a) Obtención de una solución del polímero con carga positiva disuelto en una solución acuosa ácida, dicha solución consiste en ácido acético y acetato de sodio, con pH ajustado a 4-4,5,
b) Obtención de una solución del polímero con carga negativa disuelta en una solución acuosa ácida, dicha solución seleccionada de un tampón, que consiste en un ácido acético y acetato de sodio, o agua, con un pH ajustado a 4-4,5,
c) Obtención de una solución de un cannabinoide, o de un derivado del mismo, o de una mezcla de cannabinoides, o derivados de los mismos, al disolver dichos cannabinoides en un disolvente seleccionado de etanol, metanol y 1-isopropanol,
d) Adición de la solución obtenida en c) a la solución obtenida en a),
e) Adición de la solución obtenida en b) a la solución obtenida en d), y
f) Agitación manual y agitación mecánica o magnética de la solución obtenida en e) hasta la evaporación del disolvente.
El polímero con carga positiva se selecciona de quitosano o un derivado del mismo y el polímero con carga negativa se selecciona de ácido hialurónico o un derivado del mismo.
En una realización particular, la solución de la etapa a) comprende quitosano en una concentración de 2-6 % (p/p), preferentemente 2,5-5 % (p/p) con un peso molecular de 0,7 a 1 MDa. Preferentemente, la solución acuosa ácida consiste en ácido acético al 0,45 % y acetato de sodio al 0,55 % y el pH se ajusta con una solución adecuada de HCl 5M y/o NaOH 5M.
En otra realización particular, la solución de la etapa b) comprende una sal de ácido hialurónico, en una concentración de 0,5 a 3 % (p/p), preferentemente 0,5-2,5 % (p/p). Preferentemente, la sal de ácido hialurónico es hialuronato de sodio de un peso molecular de 0,5 a 0,75 MDa.
En la etapa b), la solución acuosa ácida se selecciona preferentemente de:
- un tampón que consiste en ácido acético, en una concentración de 0,2 % a 0,9 %, y acetato de sodio, en una concentración de 0,2 % a 0,9 %, o
- una solución acuosa que consiste en agua de mar, en una concentración de 0,1 a 10 %, preferentemente de 3 a 4 % (p/v), con el pH ajustado por la adición de HCl.
En la etapa c) la solución de cannabinoides se disuelve en un disolvente adecuado, preferentemente seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol, 1-propanol y mezclas de los mismos. La concentración del cannabinoide en el disolvente (p/v) es 0,1-50 %, preferentemente 10-40 % y más preferentemente 15-30 %.
En la etapa d) la solución de cannabinoides se agrega a la solución de la etapa a) en una relación (v/v) de 0,04:1-0,2:1, preferentemente 0,04:1-0,1:1.
Preferentemente, los cannabinoides son fitocannabinoides seleccionados de cannabidiol, cannabigerol o una mezcla de los mismos.
En la etapa e) la solución obtenida en la etapa b) se agrega a la solución obtenida en la etapa d) en una relación (v/v) de 0,5:1-1:0,5, preferentemente 0,7:1-1:0,7, más preferentemente 0,8:1-1:0,8.
En la etapa f) la solución obtenida de esta manera se agita de forma manual durante un período de 30 s a 5 min, preferentemente de 30 s a 90 s, seguido de agitación mecánica o magnética durante un período de 12 h a 48 h, preferentemente de 12 ha 36 h, y más preferentemente de 18 ha 30 h.
El procedimiento proporciona submicropartículas distribuidas homogéneamente que contienen cannabinoides.
Los procedimientos de la presente invención proporcionan escalabilidad de tal manera que el procedimiento de fabricación se puede realizar a nivel industrial (fabricación).
Las composiciones de la invención son adecuadas para aplicaciones farmacéuticas, cosméticas y nutracéuticas.
Por lo tanto, en otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende las formulaciones de cannabinoides de la presente invención y sus usos en diferentes aplicaciones farmacéuticas o médicas. En particular, la presente invención se refiere al uso de esta composición farmacéutica en el tratamiento de afecciones de la piel tal como el acné, la dermatitis atópica y la psoriasis y para el tratamiento de trastornos oculares.
La presencia de agua de mar en la composición de la invención potencia los beneficios de los cannabinoides en la piel y también en los trastornos oculares.
La presente invención también se refiere a una composición cosmética que comprende las formulaciones de fitocannabinoides de la presente invención y su uso para aplicaciones cosméticas. Específicamente, la composición cosmética de la invención permite composiciones con efectos relajantes, calmantes y humectantes sobre la piel. La presente invención también se refiere a una composición nutracéutica que comprende la composición de la presente invención y su uso para aplicaciones nutracéuticas. Específicamente, las composiciones nutracéuticas de la invención son útiles para la relajación, calma y humectación de la piel.
La composición de la invención se puede formular para administración tópica, sistémica u oral. Por ejemplo, las composiciones se pueden formular como un ingrediente sólido, gel/suero tópico, gotas para los ojos/nasales y suspensión oral.
Las composiciones adecuadas para la administración tópica se pueden formular como geles, ungüentos, cremas, lociones, gotas, etc.
La administración sistémica de la composición incluye el suministro de la composición de fitocannabinoides por inyección, en la que la inyección es intravenosa, intraarticular, intramuscular, intradérmica, intraespinal, intraperitoneal, subcutánea, un bolo o una administración continua. La composición de la invención también se puede administrar mediante administración intranasal.
La composición de la invención también se puede administrar mediante administración oral, tales geles comestibles en el caso de composiciones nutracéuticas.
Las composiciones de la invención también se pueden administrar, incluso en un dispositivo médico. Específicamente, la composición de la invención se puede introducir en una jeringa para un medio de inyección a base de agua. En realizaciones particulares, la formulación resultante se puede liofilizar para obtener un producto sólido que se pueda incluir como ingrediente en la formulación de productos farmacéuticos, cosméticos y nutracéuticos.
Las submicropartículas también se pueden incorporar en una matriz de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) para generar diferentes productos finales, tales como suero y gotas para los ojos.
Las formulaciones resultantes pueden ser esterilizadas opcionalmente, como en el caso de las formulaciones inyectables. El proceso de esterilización se puede realizar mediante esterilización por vapor, en un autoclave a una temperatura que varía de 120 °C a 140 °C. En particular, la esterilización se puede realizar a 121° durante 15 a 20 minutos, preferentemente 15 min, para obtener F0>15 (valor de esterilización). El calor seco también se emplea para lograr la esterilización.
Ejemplos
Técnicas analíticas:
Viscosidad
La viscosidad del producto se obtuvo a 25 °C utilizando una geometría de cono y placa de 40 mm de diámetro y un truncamiento (espacio) de 115 pm, a una velocidad de cizallamiento de 1 s-1. Las formulaciones elaboradas con este producto se midieron a una velocidad de cizallamiento de 1 s-1, a excepción de las gotas, que se midieron utilizando una velocidad de cizallamiento de 66 s-1.
PH
El pH del producto se determina después de calibrar el medidor de pH con una sensibilidad mínima del 95 %.
Cromatografía líquida de alta resolución (HPLC)
Esta técnica se utilizó para determinar el contenido total de fitocannabinoides (CBD) en las formulaciones y la cantidad de CBD encapsulado en las subpartículas de quitosano:ácido hialurónico.
El análisis de la cantidad total de CBD en el sistema se realizó mediante dilución directa de las muestras en metanol, seguido de filtración a través de filtros de PVDF desechables de 0,22 pm y posterior inyección en el equipo de cromatografía. Además, para la determinación del CBD encapsulado, el producto se filtró a través de filtros desechables de PVDF de 0,22 pm, posteriormente diluido en metanol y refiltrado a través de estos filtros de PVDF. Se desarrolló un procedimiento analítico de HPLC-DAD de acuerdo con laTabla 1para cuantificar la concentración de CBD en las formulaciones.
Tabla 1Procedimiento cromatográfico para la cuantificación del CBD.
Sistema HPLC (serie 1260 Agilent Technologies)
Columna Zorbax Eclipse XCB-C18 (partícula de 150 * 4,6 mm, 5 jm , Agilent)
Fase móvil Canal A: Formiato de amonio 10 mM (pH 3,6, con ácido fórmico)
Canal B: Acetonitrilo
Gradiente 0-4 min 52-80 % de B; 4-9,5 min 80 % de B a 1 ml/min (post-série = 2 min) Detector DAD (210, 228 y 270 nm)
En este procedimiento, se preparó una solución madre de 1000 mg/l de CBD en metanol, a partir de la cual se hicieron diluciones estándar de 0,5, 1, 3, 5, 7,5, 10, 20 y 30 mg/l de CBD en metanol.
Dispersión Dinámica de la Luz (DLS)
Las mediciones de DLS se realizaron al diluir 200 j l de las muestras en 1000 j l de agua y filtrándolas utilizando filtros de jeringa PES de 0.45 jm , seguidas de análisis en el equipo DLS en un ángulo de medición de 173°. El valor del atenuador, la posición de medición y el número de conteo se emplearon como indicadores de calidad de la medición (tabla 2). Además, se midió el potencial zeta a un voltaje de 40 V.
Tabla 2: Parámetros del procedimiento de análisis DLS para la caracterización del CBD vehiculizado.
Dispersante Agua
Temperatura
Viscosidad 0,8872 cP
RI 1,330
Constante dieléctrica 78,5
Modelo de montaje Smoluchowski
Tiempo de equilibrio 120 s
Tiempo de celda Celda capilar DTS1070
Ángulo de medición 173°
Número de mediciones por muestra 3
Preparación de agua de mar artificial (SW)
El agua de mar artificial se preparó de la siguiente manera: se preparó 1 l de SW artificial al disolver cloruro de Sodio (24,53 g), cloruro de Magnesio (5,20 g), sulfato de Sodio (4,09 g), cloruro de Calcio (1,16 g), cloruro de Potasio (0,695 g), bicarbonato de Sodio (0,201 g), bromuro de Potasio (0,101 g), ácido Bórico (0,027 g), cloruro de Estroncio (0,0025 g) y Fluoruro de Sodio (0,003 g) en agua purificada (988,968 g). La solución se mantuvo bajo agitación magnética hasta que se alcanzó la disolución completa de los reactivos. El Agua de Mar Artificial se preparó de acuerdo con la norma ASTM D1141-1 98.
Ejemplo 1. Solución de submicropartículas de CHI:HA-CBD sin agua de mar (CHI:HA -1,25:0,38 con 1,3 mg de CBD)
Se disolvieron 0,5 g de Quitosano (MW 0,70 MDa) en 20 ml de ácido acético y tampón de acetato de sodio (pH 4,22) durante 12 horas para obtener una solución de quitosano de 2,5 % (v/p). El pH de la solución se ajustó a 4,5 mediante la adición de volúmenes apropiados de HCl 5 M. Se agregaron 0,150 g de ácido hialurónico de bajo peso molecular (MW 0,66 MDa) a través de una espátula a 20 ml de ácido acético y tampón de acetato de sodio (pH 4,22). La solución resultante se agitó mecánicamente durante 12 horas hasta que se alcanzó la solución completa del polímero. Después de una solución de fitocannabinoide (1,3 mg de CBD) en 130 pL de etanol absoluto, se agregó 2 ml de la solución de quitosano al 2,5 %. Se agregaron 2 ml de la solución de HA al 0,75 % (p/v) previamente preparada a la solución de CHI y CBD mientras se mantenía bajo agitación magnética. La solución resultante se agitó de forma manual durante 60 segundos, seguido de agitación mecánica durante 30 minutos. Finalmente, la solución se mantuvo bajo agitación magnética durante 24 horas para asegurar la evaporación del etanol.
Ejemplo 2. Solución de submicropartículas de CHI:HA-CBD (CHI:HA -1,25:0,38 con 1,3 mg de CBD)
El experimento del ejemplo 1 se repitió utilizando agua de mar para la solubilización del ácido hialurónico en lugar de utilizar tampón de ácido acético/acetato de sodio. El protocolo se adaptó de la siguiente manera:
Se disolvieron 0,5 g de Quitosano (MW 0,70 MDa) en 20 ml de tampón de ácido acético y acetato de sodio (pH 4,39) durante 12 horas para obtener una solución de quitosano de 2,5 % (v/p). El pH de la solución se ajustó a 4,5 mediante la adición de volúmenes apropiados de HCl 5 M. Se agregaron 0,150 g de ácido hialurónico de bajo peso molecular (MW 0,66 MDa) mediante una espátula a 20 ml de agua de mar (pH 4,03, ajustado con HCl). La solución resultante se agitó mecánicamente durante 12 horas hasta que se alcanzó la solución completa del polímero. Después de una solución de fitocannabinoide (1,3 mg de CBD) en 130 pLde etanol absoluto, se agregó 2 ml de la solución de quitosano al 2,5 %. Se agregaron 2 ml de la solución de HA al 0,75 % (p/v) previamente preparada a la solución de cH l y CBD mientras se mantenía bajo agitación magnética. La solución resultante se agitó de forma manual durante 60 segundos, seguido de agitación mecánica durante 30 minutos. Finalmente, la solución se mantuvo bajo agitación magnética durante 24 horas para asegurar la evaporación del etanol.
Ejemplo 3. Solución de submicropartículas de CHI:HA-CBD (CHI:HA -1,25:0,38 con 20 mg de CBD)
El experimento del ejemplo 2 se repitió, aumentando el porcentaje de CBD de la formulación de 0.032 % (p/v) a 0,5 % (p/v). El protocolo se adaptó de la siguiente manera:
Se disolvieron 0,5 g de Quitosano (MW 0,70 MDa) en 20 ml de tampón de ácido acético y acetato de sodio (pH 4,39) durante 12 horas para obtener una solución de quitosano de 2,5 % (v/p). El pH de la solución se ajustó a 4,5 mediante la adición de volúmenes apropiados de HCl 5 M. Se agregaron 0,150 g de ácido hialurónico de bajo peso molecular (MW 0,66 MDa) mediante una espátula a 20 ml de agua de mar (pH 4,03 (ajustado con HCl)). La solución resultante se agitó mecánicamente durante 12 horas hasta que se alcanzó la solución completa del polímero. Después de una solución de fitocannabinoide (20 mg de CBD) en 92,6 pL de etanol absoluto, se agregó 2 ml de la solución de quitosano al 2,5 %. Se agregaron 2 ml de la solución de HA al 0,75 % (p/v) previamente preparada a la solución de CHl y CBD mientras se mantenía bajo agitación magnética. La solución resultante se agitó de forma manual durante 60 segundos, seguido de agitación mecánica durante 30 minutos. Finalmente, la solución se mantuvo bajo agitación magnética durante 24 horas para asegurar la evaporación del etanol.
Ejemplo 4. Solución de submicropartículas de CHI:HA-CBD sin agua de mar (CHI:HA - 2,5:0,75, sin agua de mar)
El experimento del ejemplo 1 se repitió, duplicando la concentración de polímero y aumentando la concentración de CBD de 0,032 % (p/v) a 0,98 % (p/v). El protocolo se adaptó de la siguiente manera:
Se disolvió 1 g de Quitosano (MW 0,70 MDa) en 20 ml de ácido acético y tampón de acetato de sodio (pH 4,39) durante 12 horas para obtener una solución de quitosano al 5 % (v/p). El pH de la solución se ajustó a 4,5 mediante la adición de volúmenes apropiados de HCl 5 M. Se agregaron 0,3 g de ácido hialurónico de bajo peso molecular (MW 0,66 MDa) a través de una espátula a 20 ml de tampón de ácido acético y acetato de sodio (pH 4,39). La solución resultante se agitó mecánicamente durante 12 horas hasta que se alcanzó la solución completa del polímero. A continuación, se agregó una solución de fitocannabinoide (39 mg de CBD) en 177 pL de etanol absoluto a 2 ml de la solución de quitosano al 5 %. Se agregaron 2 ml de la solución de HA al 1,5 % (p/v) previamente preparada a la solución de CHl y CBD mientras se mantenía bajo agitación magnética. La solución resultante se agitó de forma manual durante 60 segundos, seguido de agitación mecánica durante 30 minutos. Finalmente, la solución se mantuvo bajo agitación magnética durante 24 horas para asegurar la evaporación del etanol.
Ejemplo 5. Solución de submicropartículas de CHI:HA-CBD (CHI:HA - 2,5:0,75)
El experimento del ejemplo 4 se repitió utilizando agua de mar para la solubilización de ácido hialurónico en lugar de tampón de ácido acético/acetato de sodio. El protocolo se adaptó de la siguiente manera:
Se disolvió 1 g de Quitosano (MW 0,70 MDa) en 20 ml de ácido acético y tampón de acetato de sodio (pH 4,39) durante 12 horas para obtener una solución de quitosano al 5 % (v/p). El pH de la solución se ajustó a 4,5 mediante la adición de volúmenes apropiados de HCl 5 M. Se agregaron 0,3 g de ácido hialurónico de bajo peso molecular (MW 0,66 MDa) a través de una espátula a 20 ml de agua de mar (pH 4,03 (ajustado con HCl)). La solución resultante se agitó mecánicamente durante 12 horas hasta que se alcanzó la solución completa del polímero. El pH de la solución se ajustó a 4,5 mediante la adición de volúmenes apropiados de HCl 5 M. A continuación, se agregó una solución de fitocannabinoide (39 mg de CBD) en 177 pL de etanol absoluto a 2 ml de la solución de quitosano al 5 %. Se agregaron 2 ml de la solución de HA al 1,5 % (p/v) previamente preparada a la solución de CHl y CBD mientras se mantenía bajo agitación magnética. La solución resultante se agitó de forma manual durante 60 segundos, seguido de agitación mecánica durante 30 minutos. Finalmente, la solución se mantuvo bajo agitación magnética durante 24 horas para asegurar la evaporación del etanol.
Ejemplo 6. Solución de submicropartículas de CHI:HA-CBD (CHI:HA - 2,5:0.25)
El experimento del ejemplo 5 se repitió utilizando una solución de HA al 0,5%(p/v) en lugar de al 1,5%(p/v). El protocolo se adaptó de la siguiente manera:
Se disolvió 1 g de Quitosano (MW 0,70 MDa) en 20 ml de ácido acético y tampón de acetato de sodio (pH 4,39) durante 12 horas para obtener una solución de quitosano al 5 % (v/p). El pH de la solución se ajustó a 4,5 mediante la adición de volúmenes apropiados de HCl 5 M. Se agregaron 0,1 g de ácido hialurónico de bajo peso molecular (MW 0,66 MDa) a través de una espátula a 20 ml de agua de mar (pH 4,4 (ajustado con HCl)). La solución resultante se agitó mecánicamente durante 12 horas hasta que se alcanzó la solución completa del polímero. El pH de la solución se ajustó a 4,5 mediante la adición de volúmenes apropiados de HCl 5 M. A continuación, se agregó una solución de fitocannabinoide (39 mg de CBD) en 177 pL etanol absoluto a 2 ml de la solución de quitosano al 5 %. Se agregaron 2 ml de la solución de HA al 0,5 % (p/v) previamente preparada a la solución de CHI y CBD mientras se mantenía bajo agitación magnética. La solución resultante se agitó de forma manual durante 60 segundos, seguido de agitación mecánica durante 30 minutos. Finalmente, la solución se mantuvo bajo agitación magnética durante 24 horas para asegurar la evaporación del etanol.
Ejemplo 7. Solución de submicropartículas de CHI:HA-CBD (CHI:HA - 2,5:0,5)
El experimento del ejemplo 5 se repitió utilizando una solución de HA al 1 % (p/v) en lugar de al 1,5 % (p/v). El protocolo se adaptó de la siguiente manera:
Se disolvió 1 g de Quitosano (MW 0,70 MDa) en 20 ml de ácido acético y tampón de acetato de sodio (pH 4,39) durante 12 horas para obtener una solución de quitosano al 5 % (v/p). El pH de la solución se ajustó a 4,5 mediante la adición de volúmenes apropiados de HCl 5 M. Se agregaron 0,2 g de ácido hialurónico de bajo peso molecular (MW 0,66 MDa) a través de una espátula a 20 ml de agua de mar (pH 4,54 (ajustado con HCl)). La solución resultante se agitó mecánicamente durante 12 horas hasta que se alcanzó la solución completa del polímero. El pH de la solución se ajustó a 4,5 mediante la adición de volúmenes apropiados de HCl 5 M. A continuación, se agregó una solución de fitocannabinoide (39 mg de CBD) en 177 pL de etanol absoluto a 2 ml de la solución de quitosano al 5 %. Se agregaron 2 ml de la solución de HA al 1 % (p/v) previamente preparada a la solución de CHI y CBD mientras se mantenía bajo agitación magnética. La solución resultante se agitó de forma manual durante 60 segundos, seguido de agitación mecánica durante 30 minutos. Finalmente, la solución se mantuvo bajo agitación magnética durante 24 horas para asegurar la evaporación del etanol.
Ejemplo 8. Solución de submicropartículas de CHI:HA-CBD (CHI:HA - 2,5:1)
El experimento del ejemplo 5 se repitió utilizando una solución de HA al 2 % (p/v) en lugar de al 1,5 % (p/v). El protocolo se adaptó de la siguiente manera:
Se disolvió 1 g de Quitosano (MW 0,70 MDa) en 20 ml de ácido acético y tampón de acetato de sodio (pH 4,39) durante 12 horas para obtener una solución de quitosano al 5 % (v/p). El pH de la solución se ajustó a 4,5 mediante la adición de volúmenes apropiados de HCl 5 M. Se agregaron 0,4 g de ácido hialurónico de bajo peso molecular (MW 0,66 MDa) mediante una espátula a 20 ml de agua de mar (pH 4,31 (ajustado con HCl)). La solución resultante se agitó mecánicamente durante 12 horas hasta que se alcanzó la solución completa del polímero. El pH de la solución se ajustó a 4,5 mediante la adición de volúmenes apropiados de HCl 5 M. A continuación, se agregó una solución de fitocannabinoides (39 mg de CBD) en 177 pL de etanol absoluto a 2 ml de la solución de quitosano al 5%. Se agregaron 2 ml de la solución de HA al 2 % (p/v) previamente preparada a la solución de CHI y CBD mientras se mantenía bajo agitación magnética. La solución resultante se agitó de forma manual durante 60 segundos, seguido de agitación mecánica durante 30 minutos. Finalmente, la solución se mantuvo bajo agitación magnética durante 24 horas para asegurar la evaporación del etanol.
Ejemplo 9. Solución de submicropartículas de CHI:HA-CBD (CHI: HA - 2,5:1.25)
El experimento del ejemplo 5 se repitió utilizando una solución de HA al 2,5 % (p/v) en lugar de al 1,5 % (p/v). El protocolo se adaptó de la siguiente manera:
Se disolvió 1 g de Quitosano (MW 0,70 MDa) en 20 ml de ácido acético y tampón de acetato de sodio (pH 4,39) durante 12 horas para obtener una solución de quitosano al 5 % (v/p). El pH de la solución se ajustó a 4,5 mediante la adición de volúmenes apropiados de HCl 5 M. Se agregaron 0,5 g de ácido hialurónico de bajo peso molecular (MW 0,66 MDa) mediante una espátula a 20 ml de agua de mar (pH 4 (ajustado con HCl)). La solución resultante se agitó mecánicamente durante 12 horas hasta que se alcanzó la solución completa del polímero. El pH de la solución se ajustó a 4,5 mediante la adición de volúmenes apropiados de HCl 5 M. A continuación, se agregó una solución de fitocannabinoide (39 mg de CBD) en 177 pL de etanol absoluto a 2 ml de la solución de quitosano al 5 %. Se agregaron 2 ml de la solución de HA al 2,5 % (p/v) previamente preparada a la solución de CHI y CBD mientras se mantenía bajo agitación magnética. La solución resultante se agitó de forma manual durante 60 segundos, seguido de agitación mecánica durante 30 minutos. Finalmente, la solución se mantuvo bajo agitación magnética durante 24 horas para asegurar la evaporación del etanol.
Ejemplo 10. Ingrediente sólido
La solución resultante del experimento 3 fue liofilizada con el fin de obtener submicropartículas de CHI:HA cargadas con CBD como ingrediente sólido. Se reconstituyeron 0,0962 g del ingrediente sólido en 1 ml de agua tipo II y se analizó el pH, tamaño de partícula, potencial zeta, PDI y carga de CBD (total y encapsulado).
Ejemplo 11. Gel/suero tópico
La solución resultante del ejemplo 5 se modificó al agregar algunos ingredientes para obtener un producto cosmético (suero) que contenía subpartículas de CHI:HA cargadas de CBD. El suero se preparó de la siguiente manera:
Se agregaron 0,5 g de glicerina (5 % p/v) y 0,2 g de propilenglicol (2 % p/v) a 4 ml de la solución de NP resultante del ejemplo 5 y se mantuvo bajo agitación magnética durante 10 minutos. Se agregaron 0,07 g (0,7% p/v) de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de alto peso molecular (Benecel K100M) a través de una espátula a la solución anterior bajo agitación magnética. Finalmente, se agregó agua tipo II (c.s. 10 ml) y la mezcla resultante se agitó mecánicamente hasta alcanzar la disolución completa de los reactivos.
Ejemplo 12. Gotas para los ojos/gotas nasales
La solución resultante del ejemplo 5 se modificó para obtener una formulación de gotas para los ojos/gotas nasales que contienen submicropartículas de CHI:HA cargadas de CBD. Las gotas para los ojos o nasales se prepararon de la siguiente manera:
Se agregaron 0,04 g (0,2 % p/v) de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de alto peso molecular (Benecel K100M) a 8 ml de la solución de submicropartículas resultante del ejemplo 5 y se mantuvo bajo agitación magnética. Luego se agregó agua tipo II (c.s. 20 ml) y la mezcla resultante se agitó mecánicamente hasta llegar a la disolución completa del polímero.
Ejemplo 13. Suspensión oral
La solución resultante del ejemplo 5 se modificó para obtener una formulación de suspensión oral que contiene submicropartículas de CHI:HA cargadas de CBD. La suspensión oral se preparó de la siguiente manera:
Se agregaron 0,2 g de glicerina (2 % p/v) a 4 ml de la solución de submicropartículas resultante del ejemplo 5 y se mantuvo bajo agitación magnética durante 10 minutos. Se agregaron 0,015 g de sorbato de potasio (0,15 % p/v), 0,2 g de xilitol (2 % p/v) y 0,2 g de manitol (2 % p/v) a la solución anterior bajo agitación magnética y se mantuvo en agitación hasta la disolución completa de los ingredientes. Finalmente, se agregaron 0,02 g (0,2 % p/v) de goma xantana y agua purificada (c.s. 10 ml) a la solución anterior y se agitó mecánicamente la mezcla resultante hasta alcanzar la disolución completa de los reactivos.
Ejemplo 14.
Tabla 3. Caracterización fisicoquímica de las formulaciones de CHI:HA-CBD NP
Ejemplo 15.
Tabla 4. Caracterización fisicoquímica de productos finales que contienen submicropartículas de CHI:HA cargadas de CBD
Los datos de los ejemplos 14 y 15 muestran que los cannabinoides se incorporan a las partículas de CHI:HA formuladas en medios acuosos con y sin agua de mar.
La incorporación de agua de mar en la formulación produce un aumento de la cantidad de cannabinoides encapsulados (ejemplo 2 frente al ejemplo 1; ejemplo 5 frente al ejemplo 4).
Las relaciones CHI:HA 2,5:0,75 y 1.25:0.38 (ejemplos 1-5) son óptimas para la formación de submicropartículas. Cuando se utilizaron relaciones fuera de este intervalo, se formaron agregados y no se obtuvieron subpartículas, como se muestra en los ejemplos 6, 7, 8 y 9.
La relación 2,5:0,75 maximiza la cantidad total de cannabinoide que se encuentra en la formulación.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Composición que comprende submicropartículas poliméricas cargadas de cannabinoides solubles en medios acuosos,caracterizada porquelas submicropartículas comprenden:
- un complejo de polielectrolitos formado por:
• un polímero con carga positiva seleccionado de quitosano,
• un polímero con carga negativa seleccionado de ácido hialurónico o una sal del mismo, y
- un cannabinoide, o una mezcla de cannabinoides, y
- agua,
en la que el tamaño de las subpartículas varía de 600 a 750 nm, la relación en peso del polímero con carga positiva/polímero con carga negativa es de 2,6:1-3,8:1, y la relación en peso de polímeros/cannabinoides es de 100:1 a 1:100, y en la que los cannabinoides están dispuestos en parches hidrofóbicos formados entre las cadenas de polímero con carga positiva y polímero con carga negativa.
2. Composición según la reivindicación 1, en la que el pH de la composición varía de 4 a 7,8, preferentemente de 4,5 a 5,2.
3. Composición según la reivindicación 1 o 2, en la que la relación en peso de polímeros/cannabinoide varía de 10:1 a 1:10, preferentemente de 5:1 a 1:5.
4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que el cannabinoide es un fitocannabinoide, o una mezcla de fitocannabinoides, preferentemente seleccionado de cannabidiol, cannabigerol o una mezcla de los mismos.
5. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el polímero con carga negativa es una sal de ácido hialurónico de un peso molecular de 0,5 a 0,75 MDa, preferentemente hialuronato de sodio.
6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el polímero con carga positiva es quitosano de un peso molecular de 0,7 a 1 MDa.
7. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el agua es agua de mar.
8. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que las submicropartículas tienen un Índice de Polidispersidad (PDI) de 0,25 a 0,9, preferentemente de 0,35 a 0,5.
9. Un procedimiento para producir una composición que comprende submicropartículas poliméricas cargadas de cannabinoides solubles en medios acuosos, según las reivindicaciones 1-8,caracterizado porquedicho procedimiento comprende las etapas de:
a) Obtención de una solución del polímero con carga positiva disuelto en una solución acuosa ácida, dicha solución consiste en ácido acético y acetato de sodio, con pH ajustado a 4-4,5,
b) Obtención de una solución del polímero con carga negativa disuelto en una solución acuosa ácida, dicha solución seleccionada de un tampón, que consiste en un ácido acético y acetato de sodio, o agua, con un pH ajustado a 4-4,5,
c) Obtención de una solución de un cannabinoide, o una mezcla de cannabinoides, al disolver dichos cannabinoides en un disolvente seleccionado de etanol, metanol y 1-isopropanol,
d) Adición de la solución obtenida en c) a la solución obtenida en a),
e) Adición de la solución obtenida en b) a la solución obtenida en d), y
f) Agitación manual y agitación mecánica o magnética de la solución obtenida en e) hasta la evaporación del disolvente.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que, en la etapa a), la solución comprende quitosano en una concentración de 2 a 6 % (p/p), preferentemente de 2,5 a 5 % (p/p), la solución acuosa ácida consiste en ácido acético 0,45 % (p/v) y acetato de sodio 0,55 % (p/v) y el pH se ajusta con una solución adecuada de HCl 5M y/o NaOH 5M.
11. Procedimiento según la reivindicación 9 o 10, en el que la solución de la etapa b) comprende una sal de ácido hialurónico en una concentración de 0,5 a 3 % (p/p), preferentemente de 0,5 % a 2,5 % (p/p).
12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 9-11, en el que la solución acuosa ácida de la etapa b) se selecciona de
- un tampón que consiste en ácido acético, en una concentración de 0,2 % a 0,9 %, y acetato de sodio (p/v), en una concentración de 0,2 % a 0,9 % (p/v), o
- una solución acuosa que consiste en agua de mar, en la que la concentración de sales en el agua es de 0,1 a 10 % (p/v), preferentemente de 3 a 4 % (p/v), con el pH ajustado por la adición de HCl.
13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 9-12, en el que en la etapa c), la concentración del cannabinoide en el disolvente (p/v) es de 0,1 a 50 %, preferentemente de 10 a 40 % y más preferentemente de 15 a 30 %.
14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 9-13, en el que en la etapa d) la solución de cannabinoides se agrega a la solución de la etapa a) en una relación (v/v) de 0,04:1 a 0,2:1, preferentemente de 0,04:1 a 0,1:1.
15. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 9-14, en el que en la etapa e) la solución obtenida en la etapa b) se agrega a la solución obtenida en la etapa d) en una relación (v/v) de 0,5:1 a 1:0,5, preferentemente de 0,7:1 a 1:0,7, más preferentemente de 0,8:1 a 1:0,8.
16. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 9-15, en el que en la etapa f) se agita de forma manual la solución durante un período de 30 s a 5 min, preferentemente de 30 s a 90 s, seguido de agitación mecánica o magnética durante un período de 12 a 48 h, preferentemente de 12 a 36, y más preferentemente de 18 a 30.
17. Una composición nutracéutica, farmacéutica o cosmética que comprende la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-8.
18. Composición farmacéutica según la reivindicación 17, para su uso en el tratamiento de afecciones de la piel seleccionadas de acné y dermatitis atópica.
19. Composición farmacéutica según la reivindicación 17, para su uso en el tratamiento de trastornos oculares seleccionados de retina diabética.
20. Un uso no terapéutico de la composición cosmética, según la reivindicación 17, para efectos relajantes, calmantes o humectantes sobre la piel.
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