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ES3037198T3 - Combination therapy for inhalation administration - Google Patents

Combination therapy for inhalation administration

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ES3037198T3
ES3037198T3 ES21755917T ES21755917T ES3037198T3 ES 3037198 T3 ES3037198 T3 ES 3037198T3 ES 21755917 T ES21755917 T ES 21755917T ES 21755917 T ES21755917 T ES 21755917T ES 3037198 T3 ES3037198 T3 ES 3037198T3
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ES
Spain
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solution composition
pharmaceutical solution
composition according
long
fine mist
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ES21755917T
Other languages
English (en)
Inventor
Orellana Alejandro Nieto
Puertollano María Maeso
Benitez Laura Andrade
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Chemo Research SL
Original Assignee
Chemo Research SL
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Publication date
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Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para administración por nebulización que comprende un corticosteroide inhalado (ICS), un agonista β2 de acción prolongada (LABA) y, opcionalmente, un antagonista muscarínico de acción prolongada (LAMA), para su uso en el tratamiento de enfermedades respiratorias, especialmente asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), y a su procedimiento de preparación. En particular, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen dipropionato de beclometasona (BPD), fumarato de formoterol (FF) y, opcionalmente, bromuro de glicopirronio (GB). La invención también se refiere al uso de dicha formulación farmacéutica en un inhalador de niebla suave. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Politerapia para administración por inhalación
Campo de la invención
[0001] La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para administración con inhalador de niebla fina que comprende una combinación de dos o tres de un corticoesteroide inhalado (ICS) con un agonista p2 de acción prolongada (LABA) y un antagonista muscarínico de acción prolongada (LAMA) que se va a usar en el tratamiento de enfermedades respiratorias, especialmente en asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), y un procedimiento para la preparación de la misma. La invención también se refiere al uso de dicha formulación farmacéutica en un inhalador de niebla fina.
[0002] Más en particular, las composiciones farmacéuticas en el presente documento incluyen el tratamiento doble de dipropionato de beclometasona (BPD) y fumarato de formoterol (FF) y el tratamiento triple de dipropionato de beclometasona (BPD), fumarato de formoterol (FF) y bromuro de glucopirronio (GB).
[0003] Las composiciones son soluciones de inhalación multidosis sin propulsor destinadas a administración por medio de un inhalador de niebla fina.
Antecedentes de la invención
[0004] El suministro de un fármaco por inhalación permite el depósito del fármaco en diferentes secciones de las vías respiratorias, por ejemplo, garganta, tráquea, bronquios y alvéolos. En general, cuanto más pequeño sea el tamaño de partícula, más tiempo permanecerá la partícula suspendida en el aire y más lejos en las vías respiratorias se podrá suministrar el fármaco.
[0005] El uso de aerosoles de dosificación es bien conocido como una parte importante del tratamiento de enfermedades respiratorias, especialmente asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Normalmente, se usan inhaladores dosificadores por medio de propulsores. Tras el reconocimiento del potencial de daño al ozono de estos gases propulsores, se han incrementado los intentos de desarrollar alternativas. Una alternativa es el desarrollo de nebulizadores, donde se administran soluciones y suspensiones de sustancias farmacológicamente activas en forma de vapor a los pulmones con ayuda de un dispositivo de suministro de fármaco tal como un nebulizador.
[0006] Un nebulizador es un dispositivo de suministro que se diseñó para superar las limitaciones pulmonares de los pacientes. A veces llamado "tratamiento respiratorio", un nebulizador crea un vapor que contiene el fármaco, lo que hace que sea fácil y agradable inhalar el fármaco a los pulmones. Un nebulizador requiere formulaciones en forma líquida para funcionar apropiadamente. Los nebulizadores funcionan forzando aire a través de un recipiente que contiene el medicamento líquido. Esto produce diminutas partículas de líquido como vapor de modo que se pueden inhalar profundamente en las vías respiratorias. Otros nebulizadores usan un mecanismo ultrasónico para generar el vapor.
[0007] Las principales ventajas de los nebulizadores sobre otros procedimientos de administración pulmonar son que dispersan completamente sin el uso de gases propulsores, no se requiere coordinación del paciente entre inhalación y pulsación y es más fácil el suministro de dosis mayores de medicación. En el caso de un inhalador de niebla fina, son inhaladores portátiles que generan un vapor sin el uso de fuentes de energía externas. Este es uno de los beneficios de los inhaladores de vapor suave, pero existen otros en comparación con nebulizadores normales. Los inhaladores de vapor suave suministran la mayoría del vapor en los pulmones, suministrándose una cantidad muy baja en la boca. Los inhaladores de vapor suave también suministran la dosis completa al paciente y no se desperdicia nada en el entorno, por lo que también es un enfoque más seguro.
[0008] Está disponible una amplia variedad de nebulizadores que difieren en su modo de operación, como por ejemplo el descrito en la solicitud de patente PCT WO 97/12687, un inhalador de niebla fina conocido bajo el nombre comercial Respimat®.
[0009] En la administración por nebulizadores, normalmente el ingrediente activo se está suspendido en forma micronizada en solución salina o bien disuelto en mezclas hidroalcohólicas en presencia de excipientes tales como agentes tampón, agentes estabilizantes, tensioactivos y conservantes.
[0010] Por tanto, los productos farmacéuticos destinados a la inhalación por nebulización se disuelven o suspenden en una solución acuosa o etanólica y, de acuerdo con las características de solución de los principios activos, también pueden ser adecuadas mezclas de disolventes de agua y etanol.
[0011] La concentración máxima de producto farmacéutico en el caso de soluciones depende de la solubilidad en el disolvente y de la dosificación requerida para lograr el efecto terapéutico deseado.
[0012] Las formulaciones de soluciones sin propulsor de este tipo son conocidas en la técnica. Las formulaciones etanólicas se divulgan, por ejemplo, en los documentos WO 97/01329, WO 2014/096115. Los sistemas acuosos se describen por ejemplo por el documento WO 98/27959. Sin embargo, no se pueden usar formulaciones acuosas para inhalación si los ingredientes del medicamento no son suficientemente solubles en agua. A partir de formulaciones acuosas, la solubilidad de ingredientes de formulación, en algunos casos, se puede incrementar añadiendo etanol al sistema acuoso. Sin embargo, se ha descubierto que la concentración de etanol en una formulación de aerosol acuosa influye críticamente en la distribución del tamaño de partícula del aerosol producido por el nebulizador.
[0013] El documento WO 02/083113 divulga una composición farmacéutica que comprende (i) formoterol, o un derivado del mismo; y (ii) un agente antiinflamatorio esteroideo, o un derivado del mismo; en un fluido farmacológicamente adecuado, en la que la composición es estable durante almacenamiento prolongado y el fluido comprende agua y tensioactivos para disolver el agente antiinflamatorio esteroideo. Las composiciones farmacéuticas son adecuadas para usarse en un nebulizador que no contiene propulsor.
[0014] Los documentos US 2007/293460 A1 y US 2007/098644 se refieren a un procedimiento de suministro de una politerapia al sistema pulmonar que comprende: proporcionar un nebulizador; proporcionar una solución acuosa que comprende un corticoesteroide de acción prolongada, un agonista beta de acción prolongada y un anticolinérgico de acción prolongada; y administrar dicha solución acuosa y tensioactivos para disolver el corticoesteroide de acción prolongada en el paciente usando el nebulizador.
[0015] Se divulgan soluciones inhalables sin propulsor con respecto a cualquier combinación usando un disolvente acuoso y/o alcohólico, preferentemente una solución etanólica, en el documento WO 2012/110462, en las que un antagonista del receptor muscarínico, se disuelve en un disolvente que comprende al menos un 75 % v/v de agua y un codisolvente opcional miscible con agua; la solución acuosa puede comprender un 95 % v/v de agua y un 5 % v/v de etanol o un 97,5 % v/v de agua y un 2,5 % v/v de etanol.
[0016] El documento WO 02/36106 divulga una composición farmacéutica que comprende anticolinérgicos y esteroides, y el documento WO 2006/114379 divulga una composición farmacéutica que comprende uno o más anticolinérgicos, betamiméticos y esteroides, opcionalmente en combinación con excipientes farmacéuticamente aceptables. El disolvente puede ser agua sola o una mezcla de agua y etanol. La proporción relativa de etanol en comparación con agua se limita a un máximo de un 70 por ciento en volumen.
[0017] El documento WO 07/134968 divulga una formulación acuosa sin propulsor para inhalación que contiene una o más sustancias activas, opcionalmente un excipiente y etanol en una cantidad de un 10 a un 50 % (v/v).
[0018] El documento US 2003/0181478 divulga formulaciones para nebulizarse que comprenden tiotropio y budesonida en una solución de una mezcla de agua (10 % vol) y etanol (90 % vol) y que adicionalmente contienen solo cloruro de benzalconio, un ácido para ajustar el pH y edetato de sodio.
[0019] El documento WO 2015/193213 divulga una combinación de un antagonista muscarínico, especialmente tiotropio, y un glucocorticoide tal como ciclesonida formulada como una solución de inhalación que comprende agua sola o bien una mezcla de <95 % V/V de etanol y >5 % V/V de agua, tal como un 90 % V/V de etanol y un 10 % V/V de agua, cloruro de benzalconio o estabilizantes tales como EDTA, butilhidroxianisol o butilhidroxitolueno. También se describe que las formulaciones pueden comprender además un agonista del receptor adrenérgico beta-2, tal como salbutamol (albuterol).
[0020] Se puede incorporar conservante en las formulaciones inhaladas para nebulización para minimizar la posibilidad de contaminación microbiana. El uso de conservantes antimicrobianos es menos deseable, ya que algunos de ellos se han asociado con efectos clínicos adversos, tales como irritación pulmonar, inflamación y broncoespasmo. Se pueden considerar procedimientos alternativos.
[0021] Una combinación de un corticoesteroide inhalado (ICS) con un agonista p2 de acción prolongada (LABA) y/o un antagonista muscarínico de acción prolongada (LAMA) está disponible para el tratamiento de asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). En particular, la combinación de dipropionato de beclometasona (BPD), un corticoesteroide inhalado, fumarato de formoterol (FF), un agonista beta de acción prolongada, y bromuro de glucopirronio (GB), un antagonista muscarínico de acción prolongada, está disponible bajo la marca Trimbow® (87 mcg/5 mcg/9 mcg, inhalación presurizada, solución) y la combinación de dipropionato de beclometasona (BPD), un corticoesteroide inhalado, y fumarato de formoterol (FF), un agonista beta de acción prolongada, está disponible bajo la marca comercial Foster® (100 mcg/6 mcg, inhalación presurizada, solución), ambas de Chiesi Farmaceutici SpA en un dispositivo inhalador dosificador.
[0022] Trimbow® es una solución de inhalación presurizada, también denominada inhalador dosificador presurizado (pMDI), que contiene tres principios activos (dipropionato de beclometasona anhidro, fumarato de formoterol dihidrato y bromuro de glucopirronio) disueltos en un medio que consiste en norflurano (propulsor), etanol (codisolvente) y ácido clorhídrico (estabilizante de formulación). Cada dosis suministrada (la dosis que sale de la boquilla) contiene 87 microgramos de dipropionato de beclometasona, 5 microgramos de fumarato de formoterol dihidrato y 9 microgramos de glucopirronio (como 11 microgramos de bromuro de glucopirronio). Cada pulsación dosificada nominal (la dosis que sale de la válvula) contiene 100 pg de BDP, 6 pg de FF y 10 pg de glucopirronio (como 12,5 microgramos de bromuro de glucopirronio).
[0023] Las formulaciones MDI de dipropionato de beclometasona (BDP) fumarato de formoterol (FF) glucopirronio Br (GB) se describen en los documentos EP 2515853; EP 2515854; EP 2515855; EP 3089735; EP 3096737; EP 315181; EP 3500241.
[0024] La solución de inhalación Fostair® 100/6, comercializada por Chiesi Ltd., comprende 100 microgramos de dipropionato de beclometasona, 6 microgramos de fumarato de formoterol deshidratado, norflurano (HFA-134a), etanol anhidro y ácido clorhídrico que se va a usar en un inhalador dosificador presurizado (pMDI). El producto Fostair® se describe en el documento EP 1787639.
[0025] El documento WO 2017/089404 divulga una formulación de MDI que comprende fumarato de formoterol, propionato de fluticasona y bromuro de glucopirronio, así como etanol y propulsor HFA.
[0026] Las desventajas de las formulaciones MDI que contienen ICS solo o en combinación con LABA y/o LAMA frente a la nebulización son la presencia de propulsor, falta de coordinación entre la activación de inhalador y la inhalación del paciente (un desafío para ancianos y niños), bajo depósito pulmonar y alto depósito orofaríngeo.
[0027] Sería deseable un procedimiento para mejorar la administración de fármacos, tales como corticoesteroides inhalados solos o en combinación con LABA y/o LAMA, por nebulización, en particular por un inhalador de niebla fina.
[0028] En vista de los potenciales problemas y desventajas asociados a las formulaciones que contienen corticoesteroides inhalados solos o en combinación con LABA y/o LAMA disponibles actualmente en el mercado, sería altamente ventajoso proporcionar formulaciones en solución, que no contienen propulsores, agentes estabilizantes y/o conservantes, que tienen un tiempo de vida útil adecuado, permitiendo por tanto un aerosol eficaz y bien tolerado por los pacientes.
[0029] Por lo tanto, existe una necesidad de proporcionar composiciones estabilizadas de corticoesteroides inhalados (ICS) con agonista p2 de acción prolongada (LABA) y/o antagonista muscarínico de acción prolongada (LAMA), sin propulsores, agentes estabilizantes y/o conservantes.
[0030] Además, existe la necesidad de mejorar el suministro de fármaco a los pulmones, reduciendo la cantidad suministrada en la boca. Además, se suministra la dosis total al paciente y no se desperdicia nada en el entorno (enfoque más seguro). Adicionalmente, el uso de un inhalador de niebla fina es un sistema portátil sin propulsor que proporciona mejor eficacia de tratamiento (no se requiere la coordinación del paciente entre inhalación y pulsación).
Breve explicación de la invención
[0031] Los autores de la presente invención han descubierto una composición farmacéutica estable para administración con inhalador de niebla fina que comprende una combinación de un corticoesteroide inhalado (ICS) con un agonista p2 de acción prolongada (LABA) y opcionalmente un antagonista muscarínico de acción prolongada (LAMA) que se va a usar en el tratamiento de enfermedades respiratorias, especialmente en asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Administrándose en forma de vapor suave, en el que todos los ingredientes activos se disuelven en un solvente alcohólico, se proporciona mayor depósito pulmonar de los ingredientes activos en comparación con otras formas farmacéuticas. Una solución de todos los componentes, incluyendo ICS solubilizado, es una forma más robusta de suministrar fármacos a los pulmones, en comparación con las suspensiones, ya que las suspensiones tienden a sedimentar y requieren una agitación robusta de las partículas antes de administrar el fármaco.
[0032] Por tanto, en un primer aspecto la presente invención se refiere a una composición de solución farmacéutica para el suministro al sistema pulmonar por medio de un inhalador de niebla fina:
(a) un corticoesteroide inhalado (ICS),
(b) un agonista beta de acción prolongada (LABA), y
(c) opcionalmente un antagonista muscarínico de acción prolongada (LAMA), disuelto en un disolvente farmacéuticamente aceptable, en la que el disolvente comprende etanol en una cantidad de un 75 a un 100 % v/v.
[0033] Más en particular, son preferentes las composiciones de solución farmacéutica en las que el corticoesteroide inhalado se selecciona del grupo que consiste en dipropionato de beclometasona, budesonida, ciclesonida, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona y mometasona; el agonista beta de acción prolongada se selecciona del grupo que consiste en fumarato de formoterol, salmeterol, indacaterol, vilanterol y odolaterol; y el antagonista muscarínico de acción prolongada se selecciona del grupo que consiste en bromuro de glucopirronio, umeclidinio, aclidinio, ipratropio, tiotropio y oxitropio.
[0034] La invención también se refiere al uso de dicha formulación farmacéutica en un inhalador de niebla fina.
[0035] En otro aspecto, la invención se refiere al uso de la presente formulación en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad inflamatoria y/u obstructiva de las vías respiratorias, tal como asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
[0036] La principal ventaja de las formulaciones farmacéuticas de la presente invención es que se dispersan completamente sin el uso de gases propulsores. Además, no contienen agentes estabilizantes y/o conservantes, tales como cloruro de benzalconio (BAC) y edetato disódico.
[0037] De forma ventajosa, la composición farmacéutica de la presente invención es estable en el tiempo.
[0038] Adicionalmente, la composición farmacéutica de la presente invención ofrece una solubilidad mejorada de los ingredientes activos proporcionando soluciones estables de ingredientes activos frente a suspensiones usando un procedimiento simple de preparación y menos concentración de ingredientes activos en la formulación para una cantidad equivalente en el pulmón, ya que los inhaladores de vapor suave son más eficaces. Por lo tanto, se obtiene un mejor rendimiento aerodinámico que los pMDI (menor depósito orofaríngeo, mayor depósito en los pulmones), en el que se requieren menores cantidades de ingredientes activos para tener un efecto terapéutico similar.
[0039] Además, debido a la eficacia de la formulación y la nebulización por medio de un inhalador de niebla fina, dicho tratamiento con corticoesteroides y agonistas beta inhalados y, opcionalmente, antagonistas muscarínicos de acción prolongada muestrain vitrouna cantidad equivalente de fármaco suministrado a los pulmones desde el inhalador y con una fracción respirable equivalente con 1 descarga (pulsación) en comparación con 2 descargas (pulsaciones) de formulaciones p-MDI. La formulación de la presente invención suministró, con 1 descarga, la misma cantidad de fármaco a los pulmones y con una cantidad menor de fármaco suministrada a la región orofaríngea en comparación con 2 descargas de las formulaciones p-MDI.
Breve descripción de las figuras
[0040]
Figura 1: distribución del tamaño aerodinámica de formoterol. NGI, formulación 1 (etanol al 70 %) frente a formulación 2 (etanol al 96 %).
Figura 2: distribución del tamaño de partícula aerodinámica de A) dipropionato de beclometasona, B) bromuro de glucopirronio y C) fumarato de formoterol por NGI, pMDI Trimbow® (2 pulsaciones) frente a inhalador de niebla fina (1 pulsación).
Figura 3: distribución del tamaño de partícula aerodinámica de A) dipropionato de beclometasona y B) fumarato de formoterol. NGI, pMDI Foster® (2 pulsaciones) frente a inhalador de niebla fina (1 pulsación). Figura 4: distribución del tamaño aerodinámica de budesonida. NGI, formulación 1 (etanol al 70 %) frente a formulación 2 (etanol al 96 %).
Figura 5: distribución del tamaño aerodinámica de formoterol. NGI, formulación 1 (etanol al 70 %) frente a formulación 2 (etanol al 96 %).
Figura 6: distribución del tamaño aerodinámica de budesonida. NGI, pMDI Symbicort® (1 pulsación) frente a inhalador de niebla fina (1 pulsación).
Figura 7: distribución del tamaño aerodinámica de formoterol. NGI, pMDI Symbicort® (1 pulsación) frente a inhalador de niebla fina (1 pulsación).
Descripción detallada de la invención
Definiciones
[0041] Todos los términos como se usa en el presente documento en esta solicitud, a menos que se establezca de otro modo, se entenderán en su significado ordinario como es conocido en la técnica. Otros términos más específicos como se usa en la presente solicitud son como se expone a continuación y están destinados a aplicarse de manera uniforme en toda la memoria descriptiva y las reivindicaciones, a menos que una definición expresamente expuesta de otro modo proporcione una definición más amplia.
[0042] En toda la descripción y las reivindicaciones, la palabra "comprende" y variaciones de la palabra no están destinadas a excluir otros rasgos característicos técnicos, aditivos, componentes o etapas. Además, la palabra "comprender" engloba el caso de "consistir en". Los siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan a modo de ilustración y no pretenden limitar la presente invención. Además, la presente invención cubre todas las combinaciones posibles de modos de realización preferentes y particulares descritos en el presente documento.
[0043] El término "proporción en peso en porcentaje" o "% p/p" se refiere al porcentaje en peso de cada ingrediente activo en comparación con el peso total de todos los ingredientes activos presentes en la composición farmacéutica.
[0044] En el contexto de la presente invención, el término "% v/v" se refiere al porcentaje en volumen del disolvente usado en la formulación.
[0045] Cuando se hace referencia al término "conservante" en el contexto de la presente invención, se refiere a una sustancia eficaz para inhibir el crecimiento microbiano, tal como el crecimiento de bacterias y hongos, en soluciones, tales como soluciones acuosas. Los ejemplos incluyen cloruro de benzalconio (BAC) y diversas formas de edetato (etilendiaminotetraacetato), tal como edetato disódico.
[0046] En el contexto de la presente invención, el término "propulsor" se refiere a sustancias usadas para propulsar los ingredientes activos en inhaladores dosificadores, tales como pMDI. Los propulsores típicos son hidrofluorocarbonos, tales como norflurano.
[0047] La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad de un compuesto que, cuando se administra, es suficiente para prevenir el desarrollo de, o aliviar en cierta medida, uno o más de los síntomas del trastorno o afección que se está tratando. La dosis particular de compuesto administrado de acuerdo con la presente invención se determinará, por supuesto, por las circunstancias particulares que rodean el caso, incluyendo la afección particular que se está tratando, la duración del tratamiento, la naturaleza de cualquier tratamiento simultáneo y cualquier otro factor conocido por el experto.
[0048] El término "dosis nominal", como se usa en este documento, se refiere a la dosis cargada, que es la cantidad de ingrediente farmacéutico activo ("API") en un dispositivo de inhalación antes de la administración al paciente. El volumen de solución que contiene la dosis nominal se denomina "volumen de llenado".
[0049] La "fracción de partículas finas" (FPF) se define como el porcentaje (%) de partículas por debajo de 5 pm con respecto a la dosis suministrada. También es conocido como "fracción respirable". Esto se define en la Farmacopea Europea, capítulo 2.9.18 (Preparaciones para inhalación: evaluación aerodinámica de partículas finas) y el capítulo equivalente de la Farmacopea de los Estados Unidos es USP <601 > Productos farmacológicos para inhalación y administración nasal: aerosoles, pulverizadores y polvos - Ensayos de calidad de rendimiento.
[0050] En estos capítulos, la dosis de partícula fina (FPD) se define por la masa de principio activo menor de 5 pm recogida cuando los productos de inhalación se pulsan según los capítulos de la Farmacopea a través de cualquier impactador multietapa que permite el fraccionamiento de tamaño de partícula aerodinámico del polvo. La "distribución del tamaño de partícula aerodinámica" (APSD) es el depósito de producto en el impactador multietapa obtenido a partir de la pulsación de producto. El diseño de aparato multiuso definido en USP <601 > consiste en un conector entre el impactador y el producto (puerto de inducción), siete fases y un colector de microorificios (MOC) o portafiltro interno (IFH) para formulaciones muy finas. Las fases consisten en copas removibles y chorros con múltiples boquillas de tamaños de partículas para todas las fases excepto la fase 1, en orden decreciente a medida que el polvo se desplaza a través del impactador. Los tamaños de estas boquillas (pm) determinan el depósito aerodinámico del polvo de producto en cada una de las fases y por lo tanto permite el cálculo del FPD descrito previamente.
[0051] La "dosis suministrada" (DD) es la cantidad suministrada por el inhalador. Este término se define en la Farmacopea Europea, capítulo "Inhalanda": preparaciones para inhalación” y para la USP en el capítulo mencionado previamente USP<601>. La dosis suministrada se obtiene a partir de la recogida de dosis en un aparato de dosis suministrada cuando se activa en condiciones estándar definidas en estos capítulos.
Formulaciones de solución
[0052] En un aspecto, la presente invención se refiere a una composición de solución farmacéutica para el suministro al sistema pulmonar por medio de un inhalador de niebla fina que comprende:
(a) un corticoesteroide inhalado (ICS),
(b) un agonista beta de acción prolongada (LABA), y
(c) opcionalmente un antagonista muscarínico de acción prolongada (LAMA), disuelto en un disolvente farmacéuticamente aceptable, en la que el disolvente comprende etanol en una cantidad de un 75 a un 100 % v/v. En un modo de realización, el disolvente comprende etanol en una cantidad de un 80-99 % v/v. En otro modo de realización, el disolvente comprende etanol en una cantidad de un 85-98 % v/v. En otro modo de realización, el disolvente comprende etanol en una cantidad de un 90-97 % v/v. Todavía en otro modo de realización, el disolvente comprende etanol en una cantidad de un 92-96 % v/v. Aún en otro modo de realización, el disolvente comprende etanol en una cantidad de un 94-96 % v/v. Todavía en otro modo de realización, el disolvente comprende etanol en una cantidad de aproximadamente 96 % v/v.
[0053] En un modo de realización, la composición de solución farmacéutica comprende dos ingredientes activos. En otro modo de realización, dichos dos ingredientes activos son un corticoesteroide inhalado, tal como dipropionato de beclometasona, y un agonista beta de acción prolongada, tal como fumarato de formoterol.
[0054] En un modo de realización, las formulaciones de acuerdo con la invención contienen uno o más ácidos farmacológicamente aceptables y/o uno o más tampones para ajustar el pH. En otro modo de realización, dicho ácido es ácido clorhídrico. En otro modo de realización, dicho tampón es tampón citrato.
[0055] En un modo de realización, las formulaciones de acuerdo con la invención no contienen propulsor. En otro modo de realización, dicho propulsor es un hidrofluorocarbono. En otro modo de realización, dicho propulsor es norflurano.
[0056] Las formulaciones de la presente invención se preparan de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica que comprenden la mezcla durante un tiempo específico de los ingredientes activos con el disolvente, tal como etanol, ajuste del pH y mezcla adicional durante un tiempo específico.
Ingredientes activos
[0057] En un modo de realización, el corticoesteroide inhalado se selecciona del grupo que consiste en dipropionato de beclometasona, budesonida, ciclesonida, propionato de fluticasona; furoato de fluticasona y mometasona; el agonista beta de acción prolongada se selecciona del grupo que consiste en fumarato de formoterol, salmeterol, indacaterol, vilanterol y odolaterol; y el antagonista muscarínico de acción prolongada se selecciona del grupo que consiste en bromuro de glucopirronio, umeclidinio, aclidinio, ipratropio, tiotropio y oxitropio. En otro modo de realización, los principios activos que se pueden usar en las formulaciones de acuerdo con la invención se seleccionan preferentemente de dipropionato de beclometasona (BDP), fumarato de formoterol (FF) y opcionalmente bromuro de glucopirronio (GB).
[0058] Como se usa en el presente documento, dipropionato de beclometasona (BDP) es un diéster de beclometasona (también denominado beclometasona), un corticoesteroide sintético desarrollado para el tratamiento profiláctico de asma leve, moderado o grave en adultos o niños y para el tratamiento profiláctico de la enfermedad obstructiva crónica reversible de las vías respiratorias. El nombre químico es 17,21-dipropionato de 9-cloro-11 p,17,21 -trihidroxi-16p-metilpregna-1,4-dieno-3,20-diona.
[0059] El formoterol es un agonista del receptor adrenérgico p2 selectivo. Se comercializa como fumarato de formoterol (FF) y se administra por inhalación oral. El formoterol actúa por vía local en el pulmón como broncodilatador. El nombre químico del fumarato de formoterol dihidrato es (E)-butenodioato de N-[2-hidroxi-5-[(1RS)-1-hidroxi-2-[[(1RS-2-(4-metoxi-fenil)-1-metiletil]amino]etil]fenil]formamida dihidrato. El formoterol presenta dos carbonos asimétricos, por lo que existen cuatro posibles isómeros, formando dos racematos. El formoterol comercial es una mezcla racémica de enantiómerosR, R(-) yS, S(+) que se asegura rutinariamente por una prueba de rotación óptica específica. El contenido de diastereoisómeros R*S* se controla en el principio activo.
[0060] El glucopirrolato es un antagonista muscarínico de acción prolongada. Es una amina cuaternaria sintética conocida también como glucopirronio. Está disponible en formas oral, intravenosa y de inhalación. El glucopirrolato es una sal de amonio cuaternario con el siguiente nombre químico: 3-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1,1-dimetilpirrolidinio. La fórmula molecular es C19H28NO3. Existen dos carbonos asimétricos en la molécula. El producto es una mezcla 50/50 % de los enantiómeros. Por tanto, el producto no es ópticamente activo. El contraión es típicamente bromuro, caso en el que el antagonista muscarínico de acción prolongada es bromuro de glucopirronio (GB).
[0061] En un modo de realización, la proporción en peso por porcentaje (% p/p) de dipropionato de beclometasona (BDP) a fumarato de formoterol (FF) es en general de un 30-100 % a un 0,5-50 %. En otro modo de realización, la proporción en peso en porcentaje es de un 50-100 % a un 0,5-25 %, respectivamente. En otro modo de realización, la proporción en peso en porcentaje es de un 70-100 % a un 0,5-10 %, respectivamente. Todavía en otro modo de realización, la proporción en peso en porcentaje es de un 80-100 % a un 1-10 %, respectivamente. Aún en otro modo de realización, la proporción en peso en porcentaje es de un 90-100 % a un 2-8 %, respectivamente. En otro modo de realización, la proporción en peso en porcentaje es de un 94 % a un 6 %.
[0062] En un modo de realización, la proporción en peso en porcentaje (% p/p/p) de los tres ingredientes activos, dipropionato de beclometasona (BDP), fumarato de formoterol (FF) y bromuro de glucopirronio (GB) es en general un 30-100 %, 0,5-50 % y 0,5-50 %, respectivamente. En otro modo de realización, la proporción en peso en porcentaje es de un 50-100 %, 0,5-25 % y 1 -25 %, respectivamente. En otro modo de realización, la proporción en peso en porcentaje es de un 70-100 %, 0,5-10 % y 2-20 %, respectivamente. Todavía en otro modo de realización, la proporción en peso en porcentaje es de un 80-100 %, 1 -10 % y 5-17 %, respectivamente. Aún en otro modo de realización, la proporción en peso en porcentaje es de un 90-100 %, 2-8 % y 7-15 %, respectivamente. En otro modo de realización, la proporción en peso en porcentaje es de un 84 %, 11 % y 5 %, respectivamente.
Nebulizadores e inhaladores de vapor suave
[0063] Las formulaciones nebulizadas de acuerdo con la invención deben cumplir altos estándares de calidad. Las formulaciones de acuerdo con la invención se pueden inhalar por vía oral o nasal. Los inhaladores de vapor suave que pueden nebulizar una pequeña cantidad de una formulación líquida en la dosis necesaria para propósitos terapéuticos en pocos segundos en un aerosol adecuado para inhalación terapéutica son en particular adecuados. En un modo de realización, los inhaladores de vapor suave son aquellos en los que se puede nebulizar una cantidad de menos de 25 microlitros, preferentemente menos de 20 microlitros, lo más preferentemente menos de 15 microlitros de solución de principio activo, preferentemente en una descarga para formar un aerosol que tiene un tamaño de partícula promedio (o diámetro de partícula) de menos de 10 micrómetros, preferentemente menos de 5 micrómetros, de modo que la parte inhalable del aerosol ya corresponde a la cantidad terapéuticamente eficaz.
[0064] Como se usa en el presente documento, una "formulación nebulizada" se refiere a una solución que se dispersa en el aire para formar un aerosol. Por tanto, una solución nebulizada es una forma particular de aerosol. Un nebulizador es un instrumento que puede generar gotas de líquido muy finas para su inhalación en el pulmón. Dentro de este instrumento, el líquido o solución nebulizadora se atomiza en un vapor de gotitas con una amplia distribución de tamaño por procedimientos conocidos por para los expertos en la técnica, incluyendo, pero sin limitarse a, aire comprimido, ondas ultrasónicas o un orificio vibratorio. Los nebulizadores pueden contener además, por ejemplo, un deflector que, junto con la carcasa del instrumento, retira selectivamente gotas grandes del vapor por impacto. Los inhaladores de vapor suave son un tipo específico de nebulizador en el que el vapor se produce por alta presión generada durante la pulsación del dispositivo, por ejemplo, liberando un resorte en espiral. Estos nebulizadores no necesitan la ayuda de ninguna fuente de potencia externa. Por tanto, el vapor inhalado en los pulmones contiene finas gotitas de aerosol. Los nebulizadores para su uso en el presente documento son inhaladores de vapor suave.
[0065] En los inhaladores de vapor suave de este tipo, las formulaciones en solución se almacenan en un depósito. Es importante que las formulaciones de principio activo usadas sean suficientemente estables durante el almacenamiento y, al mismo tiempo, tales que se puedan administrar directamente, si es posible, sin ningún manejo adicional, de acuerdo con su propósito médico. Además, no deben contener ningún ingrediente que pueda interactuar con el inhalador de forma que pueda dañar el inhalador o la calidad farmacéutica de la solución o del aerosol producido.
[0066] El nebulizador es un inhalador de niebla fina. La formulación de acuerdo con la invención se nebuliza usando la tecnología de un inhalador de niebla fina, y la masa expulsada, en al menos un 97 %, preferentemente al menos un 98 % de una pulsación (descarga), debe corresponder a una cantidad definida con un intervalo de tolerancia de no más de un 25 %, preferentemente un 20 % de esta cantidad. Preferentemente, se suministran entre 5-25 mg, más preferentemente entre 10-15 mg de formulación como masa definida por descarga.
[0067] Preferentemente, las combinaciones de medicamentos de acuerdo con la invención se usan como se especifica anteriormente para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades pulmonares obstructivas seleccionadas de ente asma bronquial, asma grave, ataques agudos de asma, bronquitis crónica y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), mientras que es en particular preferente de acuerdo con la invención usarlas para preparar un medicamento para el tratamiento del asma bronquial y EPOC.
[0068] En vista de la descripción anterior y los ejemplos a continuación, un experto en la técnica podrá practicar la invención como se reivindica sin experimentación indebida. Lo anterior se entenderá mejor con referencia a los siguientes ejemplos que detallan determinados procedimientos para la preparación de formulaciones de acuerdo con la presente invención.
[0069] Los siguientes ejemplos no deben considerarse exhaustivos, sino meramente ilustrativos de solo algunos de los muchos modos de realización contemplados por la presente invención.
Ejemplos
Ejemplo 1 - Impacto de etanol en la solubilización y d istribución del tamaño de partícula aerodinámica
[0070] Se realizó un estudio para evaluar el impacto de etanol en la solubilización de los componentes y el rendimiento aerodinámico de una formulación de solución en aerosol de dipropionato de beclometasona (BDP), bromuro de glucopirronio (GB) y fumarato de formoterol (FF).
Formulación
[0071] Se mezclaron dipropionato de beclometasona (BDP), bromuro de glucopirronio (GLB), fumarato de formoterol (FF) y HCl 1 N en etanol al 70 % (formulación 1) y etanol al 96 % (formulación 2) a 25 °C durante dos horas protegido de la evaporación. Ambas formulaciones se filtraron y se sometió a prueba un análisis individual de todos los ingredientes activos por HPLC de fase inversa.
Tabla 1. Formulaciones investigadas en este estudio.
Procedim ientos analíticos de HPLC
[0072] Se usaron tres procedimientos analíticos de HPLC de fase inversa independientes para la determinación de cada ingrediente activo en todos los análisis.
[0073] Dipropionato de beclometasona: se empleó una detección isocrática (1,4 ml/min), HPLC-UV (254 nm) en una elución de fase móvil orgánica (THF:AcN:MeOH 94:434:472 v/v/v)/acuosa (tampón fosfato pH 2,35) 60/40 v/v en una columna C18 (Kromasil 100 A C18; 250 x 4,6 mm; 5 gm). Se usaron estándares de dipropionato de beclometasona externos preparados en el diluyente del procedimiento (56/44 v/v THF:AcN:MeOH 94:434:472 v/v/v/tampón fosfato pH 2,35) para cuantificar la cantidad de ingrediente activo presente en la muestra preparada en el mismo diluyente usando el factor de respuesta de las soluciones estándar y de muestra. Los criterios de idoneidad de sistema típico se aplican según los requisitos de USP <621>.
[0074] Bromuro de g lucopirronio: se empleó una detección isocrática (1,0 ml/min), HPLC-UV (225 nm) con una fase móvil compuesta por tampón sulfato (heptanosulfonato) pH 5,9/MeOH:AcN:ácido sulfúrico 0,05 M en una proporción 61,5:15:23,5:0,3 v/v con una columna C18 (Zorbax Extend RR C18, 50 x 4,6 mm, 3,5 gm). Se usaron estándares externos de bromuro de glucopirronio preparados en el diluyente del procedimiento (35/65 v/v MeOH/agua) para cuantificar la cantidad de ingrediente activo presente en la muestra preparada en el mismo diluyente usando el factor de respuesta de las soluciones estándar y de muestra. Los criterios de idoneidad de sistema típico se aplican según los requisitos de USP <621 >.
[0075] Fumarato de form oterol: se empleó una detección electroquímica HPLC isocrática (1,5 ml/min) con una fase móvil compuesta por tampón de fosfato 76/24 v/v pH 5,6: AcN v/v con una columna C18 (Supelcosil LC-ABZ, 250 x 4,6 mm, 5 gm). Se usaron estándares externos de fumarato de formoterol preparados en el diluyente del procedimiento (MeOH 100 %) para cuantificar la cantidad de ingrediente activo presente en la muestra preparada en el mismo diluyente usando el factor de respuesta de las soluciones estándar y de muestra. Los criterios de idoneidad de sistema típico se aplican según los requisitos de USP <621 >.
[0076] Análisis de datos. Se representó la distribución de tamaño aerodinámica como una función del diámetro de corte de fase como el porcentaje de masa recuperada del filtro del puerto de inducción con respecto al filtro.
Distribución del tamaño de partícula aerodinámica (APSD)
[0077] Para la evaluación APSD, se llenaron las formulaciones 1 y 2 en cartuchos compatibles con un inhalador de niebla fina (Respimat®). Se evaluó la distribución del tamaño de partícula aerodinámicain vitrode ambas formulaciones usando un impactador, el impactador de próxima generación, NGI (Copley Scientific Ltd) equipado con un adaptador de boquilla para la inserción del inhalador, un puerto de inducción y un portafiltro interno (IFH) para capturar las partículas más pequeñas. Se sometió a prueba el producto según el procedimiento detallado en la Farmacopea Europea, capítulo 2.9.18 (aparato E) y la Farmacopea de los Estados Unidos, capítulo <601 > (aparato 6) para inhaladores de vapor suave.
[0078] Se enfrió el NGI hasta 5 °C durante al menos 75 min. A continuación, se abrió la cámara de enfriamiento y, después de 30 minutos, se conectó el NGI a una bomba de vacío HCP5 (Copley Scientific Ltd). Para cada experimento se descargaron diez dosis por NGI accionadas a 30 l/min durante 5 segundos cada una.
[0079] Después de las pulsaciones requeridas, las partículas depositadas en las diferentes superficies del impactador se extrajeron usando un diluyente adecuado (metanol) y con la ayuda de un Gentle Rocker (Copley Scientific Ltd). A continuación, se cuantificaron los ingredientes activos por HPL<c>, con los mismos procedimientos usados para las pruebas de ensayo descritas anteriormente. Esto establece la distribución de partículas de acuerdo con su tamaño de partícula aerodinámica.
[0080] Análisis de datos. Se representó la distribución de tamaño aerodinámica como una función del diámetro de corte de fase como el porcentaje de masa recuperada del filtro del puerto de inducción con respecto al filtro.
Resultados
[0081] El análisis de cada ingrediente activo, resumido en la siguiente tabla 2, mostró que la formulación que proporcionó mejores resultados en términos de mayor contenido en ingrediente activo (en particular dipropionato de beclometasona y fumarato de formoterol) fue la formulación 2, formulación que contenía etanol al 96 %. Sin quedar vinculado por una teoría particular, estos resultados se podrían atribuir a la poca solubilidad de estos compuestos en agua.
Tabla 2. Contenido en ingrediente activo en la formulación 1 y 2 después de la filtración. Formulación 1: etanol al 70 %; formulación 2: etanol al 96 %.
[0082] Además, cuando se compara el formoterol en las formulaciones 1 y 2 con un ensayo equivalente, la figura 1 muestra que el etanol tiene un impacto sobre la distribución del tamaño de partícula aerodinámica. De hecho, el etanol permite que se modifique el tamaño de partícula dentro del intervalo respirable (partículas extrafinas o más gruesas).
[0083] Los datos muestran que cuanto mayor sea el contenido en etanol, menor será el tamaño de partícula generado. Las formulaciones extrafinas son muy deseables ya que dan lugar a una distribución más profunda y más uniforme del tratamiento inhalado en los pulmones.
Conclusiones
[0084] En este estudio, se demostró que la solubilización de beclometasona y formoterol es altamente dependiente del contenido en etanol. Beclometasona y formoterol no se disolvieron completamente en etanol al 70 % (fórmula 1), mientras que todos los ingredientes activos se solubilizaron en etanol al 96 % (fórmula 2).
[0085] En las pruebas NGI, la formulación 2 mostró mejores propiedades aerodinámicas que la formulación 1.
[0086] Estos resultados sugieren por lo tanto que un mayor contenido en etanol dar lugar a formulaciones más eficaces para tratamientos inhalados.
Ejemplo 2 - Comparativa de pMDI de formulación Trimbow® frente a un inhalador de niebla fina [0087] Se realizó un estudio para comparar la distribución del tamaño de partícula aerodinámica y la dosis emitida de una solución de combinación triple suministrada con un dispositivo inhalador de niebla fina (Respimat®) frente al producto comercializado pMDI Trimbow® (producto de combinación triple disponible comercialmente). La combinación triple consiste en los siguientes ingredientes activos: dipropionato de beclometasona (BDP), bromuro de glucopirronio (GB) y fumarato de formoterol (FF) en las concentraciones mostradas en la tabla 3.
[0088] Se evaluó pMDI Trimbow®, un producto comercializado, en este estudio como un producto representativo de los productos de combinación triple.
Sistema de formulación e inhalador
[0089] Se mezclaron dipropionato de beclometasona (BDP), bromuro de glucopirronio (GB), fumarato de formoterol (FF) y HCl 1 N en etanol al 96 % a 25 °C durante dos horas. A continuación, se filtró la solución y se llenó en cartuchos compatibles con un inhalador de niebla fina (Respimat®).
[0090] La tabla 3 resume los productos investigados en este estudio.
Tabla 3. Formulaciones y dispositivos investigados en este estudio.
D istribución del tamaño de partícula aerodinámica (APSD)
[0091] Se llevó a cabo la evaluación aerodinámicain vitrousando un impactador de próxima generación, NGI (Copley Scientific Ltd), equipado con un adaptador de boquilla para la inserción del inhalador, un puerto de inducción y un portafiltro interno (IFH) para capturar las partículas más pequeñas. Se sometió a prueba el producto según el procedimiento detallado en la Farmacopea Europea, capítulo 2.9.18 (aparato E) y la Farmacopea de los Estados Unidos, capítulo <601 > (aparato 6) para inhaladores de vapor suave.
[0092] Se enfrió el NGI hasta 5 °C durante al menos 75 min. A continuación, se abrió la cámara de enfriamiento y, después de 30 minutos, se conectó el NGI a una bomba de vacío HCP5 (Copley Scientific Ltd). Para cada experimento se descargaron diez dosis en el NGI a 30 l/min durante 5 segundos cada una.
[0093] Después de las pulsaciones requeridas, las partículas depositadas en las diferentes superficies del impactador se extrajeron usando un diluyente adecuado (metanol) y con la ayuda de un Gentle Rocker (Copley Scientific Ltd). A continuación, se cuantificaron los ingredientes activos por HPL<c>, con los mismos procedimientos usados para el ejemplo 1.
[0094] Análisis de datos. Se llevó a cabo la evaluación aerodinámicain vitrousando un impactador de próxima generación, NGI (Copley Scientific Ltd), equipado con un adaptador de boquilla para la inserción del inhalador, un puerto de inducción y un portafiltro interno (IFH) para capturar las partículas más pequeñas. Se sometió a prueba el producto según el procedimiento detallado en la Farmacopea Europea, capítulo 2.9.18 (aparato E) y la Farmacopea de los Estados Unidos, capítulo <601 > (aparato 6) para inhaladores de vapor suave.
[0095] Se enfrió el NGI hasta 5 °C durante al menos 75 min. A continuación, se abrió la cámara de enfriamiento y, después de 30 minutos, se conectó el NGI a una bomba de vacío HCP5 (Copley Scientific Ltd). Para cada experimento se descargaron diez dosis en el NGI a 30 l/min durante 5 segundos cada una.
[0096] Después de las pulsaciones requeridas, las partículas depositadas en las diferentes superficies del impactador se extrajeron usando un diluyente adecuado (metanol) y con la ayuda de un Gentle Rocker (Copley Scientific Ltd). A continuación, se cuantificaron los ingredientes activos por HPLc , con los mismos procedimientos usados para el ejemplo 1.
[0097] Análisis de datos. Se representaron los resultados NGI frente al diámetro de corte de fase a medida que la masa se recuperaba desde el puerto de inducción al filtro. Se determinaron la fracción de partículas finas (FPF%), mediana de diámetro aerodinámico de masa (MMAD), dosis de partículas finas (FPD) a partir del análisis de los datos NGI.
[0098] Los resultados se expresan como el valor medio de dos análisis NGI.
Dosis suministrada
[0099] Se sometió a prueba la dosis suministrada de acuerdo con USP <601 > usando un aparato de muestreo de unidades de dosis (DUSA) que operando a 28,3 l/min durante 4 segundos: el volumen de inhalación no excedió de 2,0 l. Se realizaron cinco dosis por dispositivo. Los ingredientes farmacéuticos activos (API) depositados en el aparato de muestreo se recuperaron cuantitativamente con un agitador DUSA (Copley Scientific Ltd) y metanol. A continuación, se cuantificaron los API por HPLC con los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 1.
[0100] Los resultados se expresan como el promedio de 5 mediciones.
Resultados
[0101] En general, las partículas de fármaco de un inhalador se depositarán en diferentes partes de los pulmones de acuerdo con su tamaño: las partículas más gruesas se depositarán en la boca y la garganta, las partículas de tamaño medio se depositarán en los bronquios primarios y las vías respiratorias centrales, mientras que las partículas más pequeñas se depositarán en los bronquios terminales y los alvéolos. En este estudio, para determinar la dosis suministrada y la tasa de depósito detallada de pMDI Trimbow® y un inhalador de niebla fina, se usaron un aparato de muestreo de unidades de dosis y un impactador de próxima generación (NGI), respectivamente.
[0102] La tabla 4 muestra que una pulsación de ambos dispositivos liberó la misma dosis.
Tabla 4. Combinación triple de beclometasona, fomoterol y glucopirronio en un inhalador de niebla fina (Respimat®) y pMDI Trimbow®. DUSA, pMDI Trimbow® (1 pulsación), inhalador de niebla fina (1 pulsación).
[0103] Sin embargo, los resultados del ensayo NGI muestran que una sola dosis del inhalador de niebla fina podría simular la misma distribución del tamaño de partícula aerodinámica en términos de partículas respirables, partículas de la fase 1 al portafiltro interno (IFH), que dos dosis de pMDI Trimbow®. Además, el inhalador de niebla fina mostró menor depósito en el puerto de inducción (IP) que el pMDI Trimbow®, lo que quiere decir una menor cantidad de partículas más gruesas que quedan retenidas en la boca y la garganta (figura 2).
[0104] Los valores MMAD fueron de alrededor de 1,2 |um, independientemente del dispositivo usado.
[0105] Tomados conjuntamente, estos resultados APSD muestran que un inhalador de niebla fina ofrece, con 1 pulsación que contiene la misma cantidad de fármaco por pulsación, el mismo depósito pulmonar y menor depósito orofaríngeo que el pMDI Trimbow® con 2 pulsaciones, que son equivalentes a 1 dosis, como se requiere por tratamiento. Por tanto, se traduce en un menor número de pulsaciones requeridas para lograr efectos terapéuticos similares y menos fármaco suministrado a la región orofaríngea. Debido a los posibles efectos secundarios, no se desea el depósito en el área orofaríngea.
Tabla 5. Rendimiento APSD de la combinación triple de beclometasona, fomoterol y glucopirronio en un inhalador de niebla fina (Respimat®) y el pMDI Trimbow®. por NGI, pMDI Trimbow (2 pulsaciones) frente a inhalador de niebla fina (1 pulsación).
Conclusiones
[0106] Los inhaladores de vapor suave representan un enfoque novedoso para el suministro de fármacos inhalados y superan algunas de las limitaciones de DPI y, especialmente, pMDI.
[0107] En este estudio, aunque un inhalador de niebla fina y pMDI Trimbow® mostraron dosis suministradas similares, se observó el mismo depósito pulmonar con el inhalador de niebla fina con 1 pulsación en comparación con 2 pulsaciones de pMDI Trimbow. ®: una única pulsación con el inhalador de niebla fina simula el perfil de depósito pulmonar (y potencialmente el mismo efecto terapéutico) de dos pulsaciones de pMDI. Además se muestra que se logran distribuciones similares de tamaños de partícula para cada uno de los tres ingredientes activos, a pesar de sus diferentes propiedades fisicoquímicas. Por tanto, la idea subyacente a la presente invención es aplicable a diferentes moléculas de fármacos inhalables.
Ejemplo 3 - Comparativa de pMDI Foster® frente a una formulación equivalente con un inhalador de niebla fina (Respimat®)
[0108] Se realizó un estudio para comparar la distribución del tamaño de partícula aerodinámica de una solución de combinación doble suministrada con un dispositivo inhalador de niebla fina frente al producto disponible comercialmente pMDI Foster ®. La combinación doble consiste en los siguientes ingredientes activos: dipropionato de beclometasona (BDP) y fumarato de formoterol (FF) en las concentraciones mostradas en la tabla 6.
[0109] Se evaluó pMDI Foster® 100/6 gg, un producto comercializado, en este estudio como producto representativo de productos de combinación doble.
Sistema de formulación e inhalador
[0110] Se mezclaron dipropionato de beclometasona (BDP), fumarato de formoterol (FF) y HCl 1 N en etanol al 96 % a 25 °C durante dos horas. A continuación, se filtró la solución y se llenó en cartuchos compatibles con un inhalador de niebla fina.
[0111] La tabla 6 resume los productos investigados en este estudio.
Tabla 6. Formulaciones y dispositivos investigados en este estudio.
Distribución del tamaño de partícula aerodinámica (APSD)
[0112] Se llevó a cabo la evaluación aerodinámicain vitrousando un impactador de próxima generación, NGI (Copley Scientific Ltd), equipado con un adaptador de boquilla para la inserción del inhalador, un puerto de inducción y un portafiltro interno (IFH) para capturar las partículas más pequeñas. Se sometió a prueba el producto según el procedimiento detallado en la Farmacopea Europea y de los Estados Unidos para inhaladores de vapor suave y pMDI.
[0113] Se enfrió el NGI hasta 5 °C durante al menos 75 min. A continuación, se abrió la cámara de enfriamiento y, después de 30 minutos, se conectó el NGI a una bomba de vacío HCP5 (Copley Scientific Ltd). Para cada experimento se descargaron diez dosis en el NGI a 30 l/min durante 5 segundos cada una.
[0114] Después de las pulsaciones requeridas, las partículas depositadas en las diferentes superficies del impactador se extrajeron usando un diluyente adecuado (metanol) y con la ayuda de un Gentle Rocker (Copley Scientific Ltd). A continuación, se cuantificaron los ingredientes activos por HPL<c>, con los mismos procedimientos usados para el ejemplo 1.
[0115] Análisis de datos. Se llevó a cabo la evaluación aerodinámicain vitrousando un impactador de próxima generación, NGI (Copley Scientific Ltd), equipado con un adaptador de boquilla para la inserción del inhalador, un puerto de inducción y un portafiltro interno (IFH) para capturar las partículas más pequeñas. Se sometió a prueba el producto según el procedimiento detallado en la Farmacopea Europea, capítulo 2.9.18 (aparato E) y la Farmacopea de los Estados Unidos, capítulo <601 > (aparato 6) para inhaladores de vapor suave.
[0116] Se enfrió el NGI hasta 5 °C durante al menos 75 min. A continuación, se abrió la cámara de enfriamiento y, después de 30 minutos, se conectó el NGI a una bomba de vacío HCP5 (Copley Scientific Ltd). Para cada experimento se descargaron diez dosis en el NGI a 30 l/min durante 5 segundos cada una.
[0117] Después de las pulsaciones requeridas, las partículas depositadas en las diferentes superficies del impactador se extrajeron usando un diluyente adecuado (metanol) y con la ayuda de un Gentle Rocker (Copley Scientific Ltd). A continuación, se cuantificaron los ingredientes activos por HPLc , con los mismos procedimientos usados para el ejemplo 1.
[0118] Análisis de datos. Se representó el NGI frente al diámetro de corte de fase a medida que la masa se recuperaba desde el puerto de inducción al filtro. Se determinaron la fracción de partículas finas (FPF%) y mediana de diámetro aerodinámico de masa (MMAD) a partir del análisis de los datos NGI.
[0119] Los resultados se expresan como el valor medio de dos análisis NGI.
Resultados
[0120] La tasa de depósito de pMDI Foster® e inhalador de niebla fina se determinó por un impactador de próxima generación. Los resultados mostraron que una sola dosis de inhalador de niebla fina duplica los valores FPF de una pulsación de pMDI Foster®. Los valores MMAD fueron de alrededor de 1,2 gm, independientemente del dispositivo usado (tabla 7 y figura 3).
Tabla 7. Rendimiento APSD del inhalador de niebla fina y el pMDI Foster®. NGI, pMDI Foster (2 pulsaciones) frente a inhalador de niebla fina (1 pulsación).
Conclusiones
[0121] Los resultados de este estudio muestran que una sola pulsación con inhalador de niebla fina podría simular la tasa de depósito pulmonar (y potencialmente el mismo efecto terapéutico) de dos pulsaciones pMDI.
[0122] Tomados conjuntamente, estos resultados APSD están en concordancia con los obtenidos en el ejemplo 2 y muestran el potencial del inhalador de niebla fina no solo para politerapias triples sino también para politerapias dobles.
Ejemplo 4 - Impacto de etanol en la distribución del tamaño de partícula aerodinámica de una politerapia doble
[0123] Se realizó un estudio para evaluar el impacto de etanol en la distribución del tamaño de partícula aerodinámica de una solución de combinación doble suministrada con un dispositivo inhalador de niebla fina (Respimat®). La combinación doble consta de los siguientes ingredientes activos: budesonida (BU) y fumarato de formoterol (FF) en las concentraciones mostradas en la tabla 8.
Sistema de formulación e inhalador
[0124] Se mezclaron budesonida (BU) y fumarato de formoterol (FF) en etanol al 70 % (formulación 1) y etanol al 96 % (formulación 2) a 25 °C durante dos horas protegidos de la evaporación. A continuación, se filtraron ambas formulaciones y se llenaron en cartuchos compatibles con el inhalador de niebla fina (Respimat®).
[0125] La tabla 8 resume los productos investigados en este estudio.
Tabla 8. Formulaciones investigadas en este estudio.
Procedimientos analíticos de HPLC
[0126] Para la determinación de ambos ingredientes activos se usó un procedimiento analítico HPLC-UV de fase inversa.
[0127] Se empleó una detección HPLC-UV isocrática (1,0 ml/min) (longitud de onda de budesonida: 240 nm, longitud de onda de fumarato de formoterol: 214 nm) con una fase móvil compuesta por 50/50 v/v ACN/ácido fórmico 0,1 % con una columna C18 (Hypersil BDS, 250 x 4,6 mm, 5 pm). Se usaron estándares externos de fumarato de formoterol y budesonida preparados en el diluyente del procedimiento (75/25 v/v MeOH/agua) para cuantificar la cantidad de ingrediente activo presente en la muestra preparada en el mismo diluyente usando el factor de respuesta de las soluciones estándar y de muestra. Los criterios de idoneidad de sistema típico se aplican según los requisitos de USP <621>.
Distribución del tamaño de partícula aerodinámica (APSD)
[0128] Para la evaluación APSD, se llenaron las formulaciones 1 y 2 en cartuchos compatibles con un inhalador de niebla fina (Respimat®). Se evaluó la distribución del tamaño de partícula aerodinámicain vitrode ambas formulaciones usando un impactador, el impactador de próxima generación, NGI (Copley Scientific Ltd) equipado con un adaptador de boquilla para la inserción del inhalador, un puerto de inducción y un portafiltro interno (IFH) para capturar las partículas más pequeñas. Se sometió a prueba el producto según el procedimiento detallado en la Farmacopea Europea, capítulo 2.9.18 (aparato E) y la Farmacopea de los Estados Unidos, capítulo <601 > (aparato 6) para inhaladores de vapor suave.
[0129] Se enfrió el NGI hasta 5 °C durante al menos 75 min. A continuación, se abrió la cámara de enfriamiento y, después de 30 minutos, se conectó el NGI a una bomba de vacío HCP5 (Copley Scientific Ltd). Para cada experimento se descargaron diez dosis por NGI accionadas a 28,3 l/min durante 5 segundos cada una.
[0130] Después de las pulsaciones requeridas, las partículas depositadas en las diferentes superficies del impactador se extrajeron usando un diluyente adecuado (75/25 v/v MeOH/agua) y con la ayuda de un Gentle Rocker (Copley Scientific Ltd). A continuación, se cuantificaron los ingredientes activos por HPLC como se describe anteriormente.
[0131] Análisis de datos. Se representaron los resultados NGI frente al diámetro de corte de fase a medida que la masa se recuperaba desde el puerto de inducción al filtro. Se determinaron la fracción de partículas finas (FPF%), mediana de diámetro aerodinámico de masa (MMAD), dosis de partículas finas (FPD) a partir del análisis de los datos NGI.
[0132] Los resultados se expresan como el valor medio de dos análisis NGI.
Resultados
[0133] La tasa de depósito de la formulación 1 y formulación 2 se determinó por un impactador de próxima generación. Los resultados mostraron que el etanol tiene un impacto sobre la distribución del tamaño de partícula aerodinámica (tabla 9 y figuras 4 y 5). De hecho, un mayor contenido en etanol dio lugar a un incremento en los valores FPF y a una menor distribución del tamaño de partícula. Las distribuciones de tamaño de partícula extrafina son muy deseables ya que dan lugar a tratamientos más eficaces en tratamientos inhalados.
Tabla 9. Rendimiento de APSD de la formulación 1 y formulación 2 suministradas con un inhalador de niebla fina.
Conclusiones
[0134] En tratamientos de inhalación, las formulaciones extrafinas dan lugar a una distribución pulmonar más profunda y más uniforme. En este estudio, se demostró que un mayor contenido en etanol proporciona una menor distribución de tamaño de partícula y por lo tanto da mejores propiedades aerodinámicas a la formulación. Los resultados están en línea con el ejemplo 1 y confirman el potencial que tiene el etanol para generar formulaciones más eficaces para tratamientos inhalados.
Ejemplo 5 - Comparativa de pMDI Symbicort® frente a una formulación etanólica equivalente suministrada con un inhalador de niebla fina (Respimat®)
[0135] Se realizó un estudio para comparar la distribución de partícula aerodinámica de una solución etanólica de combinación doble suministrada con un dispositivo inhalador de niebla fina (Respimat®) frente al producto comercializado pMDI Symbicort® (producto de combinación doble disponible comercialmente). La combinación doble consiste en los siguientes ingredientes activos: budesonida (BU) y fumarato de formoterol (FF) en las concentraciones mostradas en la tabla 10.
[0136] Se evaluó pMDI Symbicort® 160/4,5 pg, un producto comercializado, en este estudio como producto representativo de productos de combinación doble sin etanol en su fórmula.
Sistema de formulación e inhalador
[0137] Se mezclaron budesonida (BU) y fumarato de formoterol (FF) en etanol al 96 % a 25 °C durante dos horas protegidos de la evaporación. A continuación, se filtró la solución y se llenó en cartuchos compatibles con un inhalador de niebla fina (Respimat®).
[0138] La tabla 10 resume los productos investigados en este estudio.
Tabla 10. Formulaciones investigadas en este estudio.
Distribución del tamaño de partícula aerodinámica (APSD)
[0139] Se evaluó la distribución del tamaño de partícula aerodinámicain vitrode ambas formulaciones usando un impactador, el impactador de próxima generación, NGI (Copley Scientific Ltd) equipado con un adaptador de boquilla para la inserción del inhalador, un puerto de inducción y un portafiltro interno (IFH) para capturar las partículas más pequeñas. Se sometió a prueba el producto según el procedimiento detallado en la Farmacopea Europea y de los Estados Unidos para inhaladores de vapor suave y pMDI.
[0140] Se enfrió el NGI hasta 5 °C durante al menos 75 min. A continuación, se abrió la cámara de enfriamiento y, después de 30 minutos, se conectó el NGI a una bomba de vacío HCP5 (Copley Scientific Ltd). Para cada experimento se descargaron diez dosis por NGI accionadas a 28,3 l/min durante 5 segundos cada una.
[0141] Después de las pulsaciones requeridas, las partículas depositadas en las diferentes superficies del impactador se extrajeron usando un diluyente adecuado (75/25 v/v MeOH/agua) y con la ayuda de un Gentle Rocker (Copley Scientific Ltd). A continuación, se cuantificaron los ingredientes activos por HPL<c>, con los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 4.
[0142] Análisis de datos. Se representó el NGI frente al diámetro de corte de fase a medida que la masa se recuperaba desde el puerto de inducción al filtro. Se determinaron la fracción de partículas finas (FPF%) y mediana de diámetro aerodinámico de masa (MMAD) a partir del análisis de los datos NGI.
[0143] Los resultados se expresan como el valor medio de dos análisis NGI.
Resultados
[0144] La tasa de depósito de pMDI Symbicort® e inhalador de niebla fina se determinó por un impactador de próxima generación. Los resultados mostraron que la composición de inhalador de niebla fina tiene un impacto sobre la distribución del tamaño de partícula aerodinámica (tabla 11 y figuras 6 y 7). La composición de inhalador de niebla fina dio lugar a una distribución de tamaño de partícula más pequeña logrando valores MMAD de alrededor de 1,1 pm. Esto es muy positivo ya que una distribución del tamaño de partícula pequeña da lugar a una distribución pulmonar más profunda y más uniforme.
[0145] Además, las soluciones etanólicas suministradas con un inhalador de niebla fina dieron valores FPF de alrededor de 1,5 veces mayores que el producto pMDI.
Tabla 11. Rendimiento APSD de pMDI Symbicort® y el inhalador de niebla fina. NGI, pMDI Symbicort® (1 pulsación) frente a inhalador de niebla fina (1 pulsación).
Conclusiones
[0146] En este estudio, se demostró que la composición de inhalador de niebla fina da lugar a distribuciones de tamaño de partícula más pequeñas. Por tanto, se traduce en una distribución pulmonar más profunda y más eficaz. Además, la solución suministrada con el inhalador de niebla fina mostró valores FPF mayores, dando como resultado dosis menores requeridas para lograr efectos terapéuticos similares a los de pMDI y efectos secundarios potencialmente menores debido a que se suministra menos fármaco a la región orofaríngea.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Una composición de solución farmacéutica para suministro al sistema pulmonar por medio de un inhalador de niebla fina que comprende:
(a) un corticoesteroide inhalado (ICS),
(b) un agonista beta de acción prolongada (LABA), y
(c) opcionalmente un antagonista muscarínico de acción prolongada (LAMA), disuelto en un disolvente farmacéuticamente aceptable, en la que el disolvente comprende etanol en una cantidad de un 75 a un 100 % v/v.
2. La composición de solución farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho disolvente comprende etanol en una cantidad de un 80-99 % v/v.
3. La composición de solución farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que dicho disolvente comprende etanol en una cantidad de un 90-97 % v/v.
4. La composición de solución farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el corticoesteroide inhalado se selecciona del grupo que consiste en dipropionato de beclometasona, budesonida, ciclesonida, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona y mometasona; el agonista beta de acción prolongada se selecciona del grupo que consiste en fumarato de formoterol, salmeterol, indacaterol, vilanterol y odolaterol; y el antagonista muscarínico de acción prolongada se selecciona del grupo que consiste en bromuro de glucopirronio, umeclidinio, aclidinio, ipratropio, tiotropio y oxitropio.
5. La composición de solución farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el corticoesteroide inhalado es dipropionato de beclometasona, el agonista beta de acción prolongada es fumarato de formoterol y el antagonista muscarínico de acción prolongada es bromuro de glucopirronio.
6. La composición de solución farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la proporción en peso en porcentaje (% p/p) de ICS a LABA es de un 30-100 % a un 0,5-50 %.
7. La composición de solución farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la proporción en peso en porcentaje (% p/p/p) de ICS, LABA y LAMA es de un 30-100 %, 0,5-50 % y 0,5 50 %, respectivamente.
8. La composición de solución farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la solución comprende además uno o más ácidos y/o tampones farmacológicamente aceptables para ajustar el pH.
9. La composición de solución farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que dicha composición no contiene ningún propulsor, tal como un hidrofluorocarbono, por ejemplo norflurano.
10. La composición de solución farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que dicha composición no contiene ningún conservante, tal como cloruro de benzalconio.
11. Un recipiente que comprende una composición de solución farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que dicho recipiente está en una forma adecuada para su uso con un inhalador de niebla fina.
12. Un kit que comprende un recipiente de acuerdo con la reivindicación 11 y un inhalador de niebla fina.
13. La composición de solución farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en la prevención y/o tratamiento de una enfermedad inflamatoria y/u obstructiva de las vías respiratorias.
14. La composición de solución farmacéutica para su uso en la prevención y/o tratamiento de una enfermedad inflamatoria y/u obstructiva de las vías respiratorias de acuerdo con la reivindicación 13, en la que dicha enfermedad es asma o EPOC.
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