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ES3037068T3 - Oral preparation of glucokinase activator and preparation method therefor - Google Patents

Oral preparation of glucokinase activator and preparation method therefor

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ES3037068T3
ES3037068T3 ES17882225T ES17882225T ES3037068T3 ES 3037068 T3 ES3037068 T3 ES 3037068T3 ES 17882225 T ES17882225 T ES 17882225T ES 17882225 T ES17882225 T ES 17882225T ES 3037068 T3 ES3037068 T3 ES 3037068T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
solid dispersion
weight
approximately
compound hms5552
glucokinase activator
Prior art date
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Active
Application number
ES17882225T
Other languages
English (en)
Inventor
Li Chen
Yongguo Li
Gaosen Wang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hua Medicine Shanghai Ltd
Original Assignee
Hua Medicine Shanghai Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hua Medicine Shanghai Ltd filed Critical Hua Medicine Shanghai Ltd
Application granted granted Critical
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Abstract

La presente invención se refiere a una dispersión sólida y a su método de preparación. La dispersión sólida contiene un activador de la glucoquinasa, un marcador isotópico del mismo o una sal medicinal del mismo, y un soporte polimérico. La presente invención se refiere además a una composición de dispersión sólida que contiene la dispersión sólida y un excipiente. La presente invención también se refiere a una preparación oral del activador de la glucoquinasa, que contiene la dispersión sólida o la composición de dispersión sólida. La presente invención también se refiere a un comprimido y una cápsula del activador de la glucoquinasa y a su método de preparación. Además, la presente invención también se refiere a los usos de la dispersión sólida, la composición de dispersión sólida y las preparaciones orales que comprenden el comprimido y la cápsula, que pueden utilizarse para el tratamiento o la prevención de enfermedades o afecciones médicas seleccionadas, especialmente una o más enfermedades seleccionadas entre diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, intolerancia a la glucosa, glucemia en ayunas alterada e hiperglucemia. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Preparación oral del activador de glucoquinasa y método de preparación para el mismo
Campo técnico de la invención
La divulgación se refiere a la formulación oral del activador de glucoquinasa, más particularmente, la divulgación se refiere a la formulación de liberación modificada oral del activador de glucoquinasa, el método de preparación del mismo y el uso del mismo para tratar enfermedades específicas.
En una realización adicional, la divulgación se refiere a la regulación del comportamiento de liberación de la formulación oral del activador de glucoquinasa en el cuerpo humano, para lograr el propósito de ejercer una mejor eficacia y menos efectos secundarios. La liberación modificada de la formulación oral del activador de glucoquinasa divulgado en la presente memoria en el cuerpo humano combina la farmacocinética (PK) con la farmacodinámica (PD) (correlación PK/PD) durante el tratamiento de la enfermedad. La liberación modificada incluye la liberación modificada de la formulación oral del activador de glucoquinasa en el tracto gastrointestinal del cuerpo humano y la liberación rápida de la formulación oral del activador de glucoquinasa en el intestino delgado del cuerpo humano. La divulgación se refiere a la dispersión sólida del activador de glucoquinasa utilizada en la formulación oral del activador de glucoquinasa, la composición de la dispersión sólida del activador de glucoquinasa y el método de preparación del mismo, así como los tipos de portadores poliméricos. La divulgación se refiere adicionalmente al método de preparación de la formulación oral del activador de glucoquinasa.
La divulgación se refiere al uso de la formulación oral del activador de glucoquinasa, la dispersión sólida y la composición de dispersión sólida, para tratar y/o prevenir enfermedades y trastornos médicos seleccionados, particularmente una o más enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerancia alterada a la glucosa, glucosa alterada en ayunas e hiperglucemia. Además, la divulgación se refiere a un método para tratar y/o prevenir dichas enfermedades y trastornos médicos, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de las formulaciones orales divulgadas en el presente documento, incluyendo la formulación de liberación modificada oral, a un paciente que lo necesite.
Antecedentes de la invención
Diabetes de tipo II y activadores de glucoquinasa
La diabetes mellitus se ha convertido en una enfermedad frecuente en todo el mundo, con 415 millones de pacientes en el mundo, y 110 millones de pacientes en China (Federación Internacional de Diabetes, Diabetes Atlas, 2015). La diabetes de tipo II, es decir, diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM), representa más de 90% de los pacientes con diabetes. Esta es una disfunción metabólica hiperglucémica, crónica que resulta de un desequilibrio de la homeostasis de la glucosa en sangre en el cuerpo humano causado por un trastorno de secreción de insulina y resistencia a la insulina. El equilibrio de glucosa en sangre del cuerpo humano está coordinado principalmente por dos hormonas que controlan la glucosa en sangre, que incluyen insulina y glucagón. El GLP-1 (péptido similar al glucagón-1) está implicado en la regulación de la secreción de insulina, y también es un factor molecular y un fármaco terapéutico para la diabetes que desempeña un papel importante en el equilibrio de la glucosa en sangre en el cuerpo humano. Los análogos insulina y de GLP-1 se han convertido en fármacos importantes para el tratamiento de la diabetes.
La glucoquinasa (GK) es la isoforma IV de la hexoquinasa (Colowick, S.P., The hexokinase, en The Enzymes, 3a ed., Boyer, P.D., Ed., Vol. 9, Academic Press, Nueva York, 1973, cap. 1), y el cambio de su actividad está regulado por la concentración de glucosa. Puede detectar el cambio de la concentración de glucosa en el cuerpo, regular la secreción de hormonas del metabolismo de la glucosa, incluyendo insulina, glucagón y GLP-1, y mientras tanto convertir rápidamente la glucosa absorbida después de la comida en glucógeno hepático en el hígado para mantener el equilibrio de azúcar en sangre. La glucoquinasa desempeña por tanto un papel central en la estabilización del equilibrio de la glucemia en el cuerpo humano. La diabetes tipo II de aparición en la madurez (MODY-2) es un deterioro funcional provocado por la mutación funcional del gen de la glucoquinasa, haciendo que la glucoquinasa mutada se active con concentraciones más altas de glucosa. Esto perjudica la función de secreción de insulina estimulada por glucosa en islotes de pacientes, y reduce la capacidad de síntesis de glucógeno hepático, y finalmente da como resultado hiperglucemia. Estudios han mostrado que la expresión y función de glucoquinasa en el hígado e islotes de pacientes con diabetes tipo II son significativamente menores que las de una población sana. Por lo tanto, la regulación por incremento de la actividad de la glucoquinasa en pacientes diabéticos es beneficiosa para el tratamiento de la hiperglucemia y la diabetes tipo II causada por la tolerancia alterada a la glucosa.
La glucoquinasa se distribuye principalmente en el hígado, que convierte rápidamente la glucosa en glucógeno hepático para su almacenamiento en respuesta a una glucosa elevada en sangre, y mientras tanto, reduce el nivel de glucosa en la sangre. La glucoquinasa se expresa en las células endocrinas, las células alfa y las células beta de los islotes, y las células L en el intestino, y es una proteína funcional principal que regula la secreción de glucagón, insulina y GLP-1 estimulada por glucosa. Los activadores de glucoquinasa se desarrollan según las características de esta diana, que son capaces de estabilizar sistemáticamente el nivel de glucosa en sangre en el cuerpo mejorando la sensibilidad de las células alfa, células beta y células L a los cambios de concentración de glucosa; mejorando la funcionalidad de secreción de insulina, glucagón y GLP-1 regulada por glucosa; regulando la exportación de glucosa hepática para promover la síntesis de glucógeno hepático y otros mecanismos sinérgicos. Los activadores de glucoquinasa se han convertido en una de las dianas más populares para el desarrollo de nuevos fármacos para la diabetes tipo II (diabetes tipo 2) (Matschinsky f M, Nat Rev Drug Discov. 2009, 8(5): 399-416).
La disminución de la expresión y función de la glucoquinasa causa trastornos de secreción de insulina en fase temprana y trastornos de generación de glucógeno hepático. Los fármacos para la diabetes de uso clínico actual, incluyendo la insulina, no pueden resolver este problema. Existe una necesidad clínica que se debe cumplir en el campo de la diabetes. La [1-((R)-2,3-dihidroxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida del ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanoico (en lo sucesivo denominada en el presente documento HMS5552) es actualmente el fármaco más prometedor para el tratamiento de la diabetes que puede satisfacer las necesidades clínicas mencionadas anteriormente. Los fármacos hipoglucémicos orales son la primera elección para uso clínico debido a su facilidad de administración y portabilidad, así como seguridad. Los nuevos fármacos del activador de glucoquinasa también son adecuados para formulaciones orales, especialmente formulaciones sólidas orales. Las formulaciones orales pueden clasificarse en formulaciones sólidas orales y formulaciones líquidas orales. Las formulaciones sólidas orales incluyen comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, pastillas, píldoras y similares.
El documento WO 2009/127546 A1 divulga estudios in vivo para determinar la actividad glucoquinasa, comprendiendo el estudio la administración oral de una formulación de activador de glucoquinasa que comprende [1-((R)-2,3-dihidroxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida del ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1 -il]-4-metilpentanoico (HMS5552) o [1-((S)-2,3-dihidroxipropil)-lH-pirazol-3-il]-amida del ácido (S)-2-[4(2-cloro-fenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanoico en etanol: Gelucire® 44/14 : PEG400 a ratones.
Compendio de la invención
Combinando las características de las fluctuaciones de la glucosa en sangre en pacientes diabéticos a lo largo del día, incluyendo la regulación de la glucosa en sangre en ayunas y posprandial, la diana y el mecanismo de la glucoquinasa, su distribución en el cuerpo humano, y la función del sensor de regulación de la glucosa en sangre, etc., los autores de la presente invención diseñan y proporcionan una formulación oral adecuada para activadores de glucoquinasa, en donde la farmacocinética (PK) y la farmacodinámica (PD) se combinan (correlación PK/PD).
Dado que los principales órganos diana de la glucoquinasa se distribuyen en el hígado, páncreas e intestino, la presente divulgación contempla lograr una activación puntual o simultánea de la diana de cada órgano diana por el activador de glucoquinasa, asegurando así la eficacia y seguridad del fármaco.
La formulación oral del activador de glucoquinasa de la presente divulgación está diseñada para: 1) lograr una liberación apropiadamente reducida en el estómago, y una liberación rápida en el intestino delgado; 2) utilizar el entorno de pH intestinal para regular la liberación y absorción del activador de glucoquinasa. La rápida liberación del activador de glucoquinasa en el intestino delgado humano es beneficiosa para la llegada puntual o simultánea de fármacos al intestino, islotes y órganos diana hepáticos, logrando una ventaja clínica hipoglucémica sinérgica de múltiples puntos, y exhibiendo un mejor efecto terapéutico y menos efectos tóxicos o secundarios reducidos.
Por consiguiente, un objeto de la divulgación es proporcionar una formulación oral del activador de glucoquinasa, en particular, una formulación oral de liberación modificada, y el método de preparación de la misma, en donde la formulación comprende una dispersión sólida del activador de glucoquinasa y excipientes.
Otro objeto de la divulgación es una dispersión sólida que comprende el activador de glucoquinasa, incluyendo la composición de la dispersión sólida, el método de preparación y los tipos de portadores poliméricos.
Otro objeto de la divulgación es una composición de dispersión sólida que comprende el activador de glucoquinasa, incluyendo la dispersión sólida de la divulgación y excipientes.
Un objeto adicional de la divulgación es proporcionar un método y uso para el tratamiento y/o prevención de una o más enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerancia alterada a la glucosa, glucosa alterada en ayunas e hiperglucemia, que comprende utilizar la formulación oral del activador de glucoquinasa, incluyendo la formulación oral de liberación modificada, la dispersión sólida o la composición de dispersión sólida.
Otros objetos de la divulgación serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la descripción y los ejemplos.
La presente invención proporciona una dispersión sólida según la reivindicación 1, un comprimido según la reivindicación 4, una cápsula según la reivindicación 10, un método para preparar la dispersión sólida según la reivindicación 14 y un método para preparar el comprimido según la reivindicación 15.
Definición
Como se emplea en el presente documento, el término "aproximadamente" significa ±5% del valor especificado.
% en peso (% en peso) significa el porcentaje en peso con respecto al peso total de la dispersión sólida.
Dispersión sólida (DS) significa un sistema de dispersión sólida generado dispersando uno o más principios activos farmacéuticos en adyuvantes o portadores inactivos. En la dispersión sólida, los fármacos en los portadores están en forma de molécula, coloide, sustancia microcristalina, sustancia amorfa o la mezcla de los mismos, y similares (Naveen Dutt Dixit, Suneel Kumar Niranjan. A REVIEW: SOLID DISPERSION. WORLD JOURNAL OF PHARMACY AND PHARMACEUTICAL SCIENCES, 2014, Vol 3, Número 9: 238-257). Dependiendo de la distribución de las moléculas de fármaco en los portadores sólidos, el tipo de dispersión sólida incluye: una mezcla de co-fusión; una solución sólida, que incluye una solución sólida continua y una solución sólida discontinua; una solución de cristalización sustitutiva; una solución de cristalización de tipo hueco; una solución sólida amorfa; solución vitrea y suspensión vitrea, etc. (Shrawan Baghel, Helen Cathcart, Niall J. O'Reilly. Polymeric Amorphous Solid Dispersions: A Review of Amorphization, Crystallization, Stabilization, Solid-State Characterization, and Aqueous Solubilization of Biopharmaceutical Classification System Class II Drugs. Journal of Pharmaceutical Sciences 105 (2016) 2527-2544). La dispersión sólida se puede preparar por extrusión de masa fundida caliente sólida, secado por pulverización liquida, y métodos de masa fundida-disolvente, y similares (T. Vasconcelos, B. Sarmento, P. Costa, Solid dispersions as strategy to improve oral biodisponibilidad of poor water soluble drugs, Drug Disc. Today 12 (2007) 1068-1075).
EUDRAGIT® es el nombre comercial de un adyuvante farmacéutico sintético, que incluye copolimero de ácido metacrilico y copolimero de metacrilato, comúnmente conocido como resinas poliacrilicas. Las resinas poliacrilicas se clasifican en modelos diferentes dependiendo de su composición, proporción y grado de polimerización. Entre ellas, Eudragit® E es un polimero de metacrilato de dimetilaminoetilo y metacrilato; Eudragit® L es un polimero de ácido metacrilico y metacrilato de metilo, en donde carboxilo libre: éster = 1:1, Eudragit® S es un polimero de ácido metacrilico y metacrilato de metilo, en donde carboxilo libre: éster = 1:2.
Los términos "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se refieren a una cantidad del agente suficiente para proporcionar el resultado biológico deseado. El resultado biológico puede ser una reducción y/o alivio de los signos, sintomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad eficaz" para uso terapéutico es la cantidad necesaria de la composición que comprende un compuesto como se describe en la presente memoria para proporcionar una disminución clinicamente significativa en una enfermedad. La cantidad "eficaz" apropiada en cualquier realización individual puede ser determinada por un experto en la técnica utilizando experimentación rutinaria. Por lo tanto, la expresión "cantidad eficaz" se refiere generalmente a la cantidad para la que la sustancia activa tiene efectos terapéuticos.
Como se emplea en el presente documento, los términos "tratar" o "tratamiento" son sinónimos del término "prevenir" y se desea que indiquen un aplazamiento del desarrollo de enfermedades, prevención del desarrollo de enfermedades y/o reducción de la gravedad de tales sintomas que se desarrollarán o se espera que se desarrollen. Por lo tanto, estos términos incluyen la mejora de los sintomas existentes de la enfermedad, prevención de sintomas adicionales, mejora o prevención de las causas metabólicas subyacentes de los sintomas, inhibición del trastorno o la enfermedad, p. ej., prevención del desarrollo del trastorno o la enfermedad, alivio del trastorno o la enfermedad, inducción de una regresión del trastorno o la enfermedad, alivio de una afección causada por la enfermedad o el trastorno, o detención de los sintomas de la enfermedad o el trastorno.
Por "farmacéuticamente aceptable" o "farmacológicamente aceptable", se entiende un material que no es indeseable biológicamente o de otro modo, es decir, el material se puede administrar a un individuo sin provocar un minimo de efectos biológicos indeseables o interactuar de una manera perjudicial con cualquiera de los componentes de la composición en la que está contenido.
Como se emplea en el presente documento, el término "sujeto" abarca mamiferos y no mamiferos. Los ejemplos de mamiferos incluyen, pero sin limitarse a, cualquier miembro de la clase de mamiferos: seres humanos, primates no humanos tales como chimpancés y otras especies de simios y monos; animales de granja tales como ganado vacuno, caballos, ovejas, cabras, cerdos; animales domésticos tales como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio que incluyen roedores, tales como ratas, ratones y cobayas y similares. Los ejemplos de no mamíferos incluyen, pero sin limitarse a, aves, peces y similares. En una realización de la presente divulgación, el mamífero es un ser humano.
Los compuestos que se pueden utilizar como principio activo de la presente dispersión sólida del activador de glucoquinasa pueden formar sales que también están dentro del alcance de esta divulgación. Se entiende que la referencia a un compuesto divulgado en la presente incluye la referencia a sales del mismo, a menos que se indique lo contrario. Los términos "sal o sales)" como se emplea en el presente documento, indica sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales alcalinas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto contiene tanto un radical alcalino, tal como, pero sin limitarse a, una piridina o imidazol, como un radical ácido, tal como, pero sin limitarse a, un ácido carboxílico, se pueden formar zwitteriones ("sales internas") y se incluyen dentro de los términos "sal o sales" como se emplea en el presente documento. Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales. Las sales de los compuestos se pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto descrito en la presente memoria con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como un medio del que precipita la sal o en un medio acuoso (liofilización después de la reacción).
Se pretende que se incluyan en la divulgación diversos compuestos y las sales, solvatos, ésteres y profármacos de los mismos, y los polimorfos de los mismos.
Se debe entender que la terminología empleada en el presente documento tiene el propósito de describir realizaciones particulares, y no se pretende que sea limitante. Además, aunque se puede utilizar cualquier método, dispositivo y material similar o equivalente a los descritos en el presente documento en la práctica o prueba de la invención, los métodos, dispositivos y materiales preferidos se describen ahora.
Como se emplea en el presente documento, el término "alquilo", solo o combinado con otros grupos, se refiere a un radical hidrocarbonado alifático saturado monovalente ramificado o lineal de uno a veinte átomos de carbono, preferiblemente de uno a dieciséis átomos de carbono, más preferiblemente de uno a diez átomos de carbono.
El término "alquilo inferior", solo o combinado con otros grupos, se refiere a un radical alquilo ramificado o lineal de uno a nueve átomos de carbono, preferiblemente de uno a seis átomos de carbono. Este término se ejemplifica adicionalmente por radicales tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, 1 -etilpropilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 2-etilbutilo y similares. Son especialmente preferidos metilo y etilo.
Como se emplea en el presente documento, el término "alquenilo inferior", solo o combinado con otros grupos, se refiere a un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado de uno a nueve átomos de carbono, preferiblemente de uno a seis átomos de carbono que tiene un enlace olefínico. El alquenilo inferior preferido es 2-propenilo.
El término cicloalquilo se refiere a un radical mono- o policarbocíclico monovalente de tres a diez, preferiblemente de tres a siete átomos de carbono y más preferiblemente de cuatro a seis átomos de carbono. Este término se ilustra adicionalmente por radicales tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, bornilo, adamantilo, biciclo[2,2,1]heptilindenilo y similares. En una realización preferida, "cicloalquilo" significa ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El término "heterociclilo" indica un anillo saturado mono- o policíclico, en donde uno, dos o tres de los átomos de carbono del anillo están reemplazados por un heteroátomo tal como N, O o S. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero sin limitarse a, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxanilo y similares. Los grupos heterociclilo preferidos son pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o tetrahidropiranilo. Los grupos heterociclilo pueden estar no sustituidos o sustituidos y la unión puede ser a través de su estructura carbonada o a través de su heteroátomo o heteroátomos cuando sea apropiado, entendiéndose que dichos sustituyentes no están, a su vez, sustituidos adicionalmente a menos que se indique lo contrario en los Ejemplos o reivindicaciones siguientes.
El término "arilo" se refiere a un radical mono- o policarbocíclico aromático de 6 a 12 átomos de carbono que tiene al menos un anillo aromático. Los ejemplos de tales grupos incluyen, pero sin limitarse a, fenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, 1,2-dihidronaftaleno, indanilo, 1 H-indenilo y similares. Los grupos arilo preferidos son fenilo o naftilo, siendo especialmente preferido fenilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un radical aromático mono- o policíclico de 5 a 12 átomos que tiene al menos un anillo aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S, siendo C los átomos del anillo restantes. Uno o dos átomos de carbono del anillo del grupo heteroarilo se pueden reemplazar por un grupo carbonilo. Los anillos heteroarilo preferidos se seleccionan del grupo que consiste en pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, furanilo, tienilo, piranilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, 7-azaindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, pirazolo[1,5-a]piridilo, imidazo[l,2-a]piridilo, quinoxalinilo, benzofuranilo, benzoxazinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, cumarinilo, isocumarinilo y benzopiranilo. Los grupos heteroarilo preferidos se seleccionan del grupo que consiste en 1H-pirazol-3-ilo, tiazol-2-ilo, [1,2,4]tiadiazol-5-ilo, [1,3,4]tiadiazol-2-ilo, piridilo, pirazinilo y pirimidinilo.
El término "heteroarilo", se refiere a un radical aromático mono- o policíclico de 5 a 12 átomos que tiene al menos un anillo aromático que contiene uno, dos, o tres heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O, y S, siendo C los átomos del anillo restantes. Uno o dos átomos de carbono del anillo del grupo heteroarilo se pueden reemplazar por un grupo carbonilo.
Como se emplea en la presente memoria, el término "alcoxi inferior" significa el grupo R'-O-, en donde R' es alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene la definición proporcionada previamente. Los ejemplos de grupos alcoxi inferior son metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi, preferiblemente metoxi y etoxi.
El término alcoxialquilo inferior se refiere al grupo -R''-O-R', en donde R' significa un grupo alquilo inferior como se ha definido anteriormente en la presente memoria y R'' representa un grupo alquileno inferior tal como metileno, etileno o propileno. Los ejemplos de grupos alcoxialquilo inferior son metoximetilo o 2-metoxi-etilo.
Como se emplea en el presente documento, el término "halógeno" significa un radical flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente un radical flúor, cloro o bromo, y más preferiblemente un radical flúor o cloro.
El término "haloalquilo inferior" se refiere a grupos alquilo inferior como se ha definido anteriormente en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior está reemplazado por un átomo de halógeno, preferiblemente flúor o cloro, lo más preferiblemente flúor. Entre los grupos alquilo inferior halogenados preferidos están trifluorometilo, difluorometilo, trifluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, fluorometilo y clorometilo, siendo especialmente preferido trifluorometilo.
El término "carboxilo" significa el grupo -COOH, mientras que el término "aminocarbonilo" se refiere al grupo -CO-NH2.
El término "alcoxi(inferior)carbonilo" se refiere al grupo -CO-OR' en donde R' es alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene la definición proporcionada previamente. Los grupos alcoxi(inferior)carbonilo preferidos son metoxicarbonilo o etoxicarbonilo.
"Alquiltioalquilo inferior" se refiere al grupo -R"-S-R', en donde R' es alquilo inferior como se ha definido anteriormente, y R" representa alquileno inferior tal como metileno, etileno y propileno. Los ejemplos de alquiltioalquilo inferior son metiltiometilo o 2-metiltioetilo.
"Alcoxi(inferior)carbonilamino" se refiere a un grupo -NH-CO-OR', en donde R' es alquilo inferior.
El término "alquenil(inferior)oxicarbonilo" se refiere a un grupo -CO-OR*, en donde R* es un grupo alquenilo inferior. Un grupo alquenil(inferior)oxicarbonilo preferido es 2-propen-1-iloxicarbonilo o aliloxicarbonilo.
Como se emplea en la presente memoria, el término “alcanoilo inferior” significa un grupo -CO-R' en donde R' es alquilo inferior y el término alquilo inferior tiene la definición proporcionada previamente. El grupo alcanoilo inferior preferido es acetilo.
Los compuestos utilizados como ingredientes activos tienen uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como, por ejemplo, racematos, diaestereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diaestereoisómeros, racematos diaestereoisoméricos o mezclas de racematos diaestereoisoméricos. Las formas ópticamente activas se pueden obtener, por ejemplo, por resolución de los racematos, por síntesis asimétrica o cromatografía asimétrica (cromatografía con adsorbentes quirales o eluyente). La divulgación abarca todas estas formas.
La dosis del compuesto de la presente divulgación depende de varios factores, tales como, por ejemplo, la manera de administración, la edad y el peso corporal del paciente, y el estado del paciente que se va a tratar, y finalmente será decidida por el médico o veterinario que atiende al paciente. Tal cantidad del compuesto activo determinada por el médico o veterinario que atiende se denomina en el presente documento, y en las reivindicaciones, "cantidad terapéuticamente eficaz". Por ejemplo, la dosis del compuesto de la presente divulgación está típicamente en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg por día. Preferiblemente, la cantidad terapéuticamente eficaz está en una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg al día.
Los métodos de preparación de la dispersión sólida incluyen el método de fusión, el método con disolvente, el método de fusión con disolvente, el método de secado por pulverización, el método de liofilización, el método de molienda y similares. El método de fusión se refiere a mezclar y fundir un fármaco con un material portador y enfriar rápidamente a sólido, y después colocar el sólido a una cierta temperatura para convertirlo en una sustancia frágil, tal como una píldora de goteo. El método es adecuado para fármacos térmicamente estables y para materiales portadores con bajo punto de fusión y escasa solubilidad en un disolvente orgánico, tal como PEG, ácido cítrico, azúcar, y similares. El método con disolvente también se denomina método de coprecipitación, lo que significa que el fármaco y el portador se disuelven conjuntamente en un disolvente orgánico y después se evapora el disolvente, de modo que el fármaco y el material portador se precipitan simultáneamente. La dispersión sólida del fármaco y el material portador se obtiene de este modo después del secado. El método es adecuado para los materiales portadores que son volátiles, térmicamente inestables y solubles en disolventes orgánicos.
El secado por pulverización es un método en donde se aplica tecnología fluidizada para secar materiales líquidos. El principio básico es que el sistema de material líquido (solución, suspensión, emulsión, etc.) se atomiza mediante gas en una torre de secado (cámara). Al ponerse en contacto con aire caliente, la humedad (disolvente) se vaporiza rápidamente y finalmente se obtiene un producto en polvo seco. El método se puede utilizar directamente para secar una solución, una suspensión, una emulsión y similares en un producto pulverulento o granular, eliminando de este modo los procedimientos de evaporación y pulverización.
El método de secado por pulverización incluye secado por pulverización a presión, secado por pulverización centrífuga y secado por pulverización con flujo de aire.
(1) Secado por pulverización a presión:
@ Principio: Utilizando una bomba de alta presión, el material se hace pasar a través de un atomizador (pistola) a una presión de 70 a 200 atmósferas, y las partículas nebulizadas de 10 a 200 así obtenidas se ponen en contacto directamente con aire caliente para el intercambio de calor y el secado se completa en un corto período de tiempo.
(2) secado por pulverización centrífuga:
@ Principio: El disco que se hace girar a una alta velocidad en la dirección horizontal proporciona una fuerza centrífuga para una solución, para hacer que se despeje a alta velocidad para formar una película, un filamento o una gota. Debido a la fricción, el impedimento y la rotura del aire combinados con la aceleración tangencial generada por la rotación del disco y la aceleración radial generada por la fuerza centrífuga, la película, filamento o gota se mueven sobre el disco a una velocidad combinada, con la huella de una forma espiral. El líquido se dispersa en gotitas diminutas después de ser lanzado desde el disco a lo largo de la espiral, las gotitas se mueven entonces en la dirección del diámetro troceado del disco a una velocidad media. Mientras tanto, las gotitas caen bajo la acción de la gravedad. Debido a los diferentes tamaños de las partículas pulverizadas, sus distancias de vuelo en el aire son diferentes. Las partículas que caen a diferentes distancias forman un cilindro que es simétrico alrededor del centro del eje.
(3) Secado por pulverización con flujo de aire:
@ Principio: Los materiales húmedos entran en el secador a través del transportador con aire natural calentado, y después se mezclan intensamente. Debido al gran área de transferencia de calor y masa, el secado por evaporación se logra en un corto tiempo.
Los métodos de secado por pulverización se utilizan ampliamente en la industria alimentaria (tal como leche en polvo), industria farmacéutica (secado de Medicina Tradicional China, preparación de dispersiones sólidas, reducción del tamaño de partícula, etc.), industria química, industria plástica y producción cerámica.
Breves descripciones de los dibujos
La Figura 1 es un gráfico que muestra la distribución de la glucoquinasain vivo.
La Figura 2 es un gráfico que muestra la curva de concentración de fármaco en plasma frente a tiempo (semilog) del comprimido HMS5552 en sujetos sanos (HV) y pacientes con diabetes de tipo 2 (T2DM) después de una única administración oral de 50 mg de dosificación.
La Figura 3 es un gráfico que muestra los perfiles de disolución media y absorción simulados del comprimido de 50 mg de HMS5552 en el tracto intestinal en ayunas de un ser humano.
La Figura 4 es un gráfico que muestra la distribución de absorción simulada de comprimidos de 50 mg de HMS5552 en diferentes sitios del tracto intestinal en ayunas de un ser humano.
La Figura 5 es un gráfico que muestra las curvas de disolución de comprimidos de 75 mg preparados en el Ejemplo 13, el Ejemplo comparativo 2 y el Ejemplo comparativo 4 a pH 1,2, pH 4,5 y pH 6,8, respectivamente.
La Figura 6 es un gráfico que muestra la curva de disolución del comprimido recubierto de 75 mg preparado en el Ejemplo 18 a pH 1,2, pH 4,5 y pH 6,8.
La Figura 7 es un histograma que muestra los resultados de disolución de 30 min de los comprimidos de 75 mg preparados en el Ejemplo 13, el Ejemplo comparativo 2 y el Ejemplo comparativo 4 a pH 1,2, respectivamente.
La Figura 8 es un histograma que muestra el resultado de disolución de 30 min de los comprimidos de 75 mg preparados en el Ejemplo 13, el Ejemplo comparativo 2 y el Ejemplo comparativo 4 a pH 4,5, respectivamente.
La Figura 9 es un histograma que muestra el resultado de disolución de 30 min de los comprimidos de 75 mg preparados en el Ejemplo 13, el Ejemplo comparativo 2 y el Ejemplo comparativo 4 a pH 6,8, respectivamente.
Realizaciones de la invención
La divulgación se refiere a la técnica de liberación modificada del activador de glucoquinasa. Particularmente, la divulgación se refiere al diseño y preparación de la formulación oral del activador de glucoquinasa. La formulación oral, preferiblemente una formulación oral de liberación modificada, y más preferiblemente una formulación oral sólida de liberación modificada, se libera en una pequeña cantidad en el jugo gástrico, pero se libera rápidamente y se absorbe gradualmente en el tracto intestinal, de modo que la farmacocinética (PK) coincide con la farmacodinámica (PD) (Correlación PK/PD) en el cuerpo humano. La concentración plasmática frente al tiempo de curado (curva C~t) en el cuerpo humano tiene una forma de U invertida.
En una realización, la divulgación se refiere a una dispersión sólida, que comprende el activador de glucoquinasa, o análogos marcados con isótopos del mismo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y portadores poliméricos.
En una realización, la divulgación se refiere a una dispersión sólida, en donde el activador de glucoquinasa es un compuesto de fórmula (Ia),
en donde:
Z<1>, Z<2>, Z<3>independientemente entre sí, son hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, hidroxi, -NH<2>, halógeno, alcoxi inferior, -CF<3>, -OCF<3>, -S(CH3), -S(O2)CH3, -CH<2>-arilo, heteroarilo, ciano, alcanoilo inferior, -O-arilo, -O-CH<2>-arilo, -N(CH3)2, cicloalquilo, heterociclilo, -C(O)-heterociclilo, o alquilo inferior mono- o disustituido con hidroxi;
R<2>se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, alquilo inferior mono- o disustituido con hidroxi, haloalquilo inferior, alcoxialquilo inferior, alquiltioalquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, estando dicho cicloalquilo no sustituido o mono- o disustituido independientemente con halógeno o alquilo inferior, heterociclilo y arilo, estando dicho arilo no sustituido o mono- o disustituido independientemente con halógeno; y
R3 es -alquil inferior-carbamoilo o
un heteroarilo no sustituido o sustituido conectado al grupo amina como se muestra a través de un átomo de carbono del anillo, en donde uno de los heteroátomos es nitrógeno y está adyacente al átomo de carbono del anillo de conexión, dicho heteroarilo sustituido está sustituido en una posición distinta de las posiciones adyacentes a dicho átomo de carbono de conexión independientemente con un grupo seleccionado del grupo que consiste en:
alquilo inferior, halógeno, alcoxicarbonilo inferior, ciano, carboxilo, cicloalquilo, arilo, 2-oxo-oxazolidin-5-ilmetilo, -N(alquilo inferior)<2>, 2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilo, -CH2-dimetil-[1,3]dioxolano, t-butil-dimetilsilaniloxi-etilo, -CH<2>-arilo no sustituido, -CH<2>-arilo sustituido con ciano o alcoxi, heterociclilo, -CH<2>-heterociclilo, éster terc-butílico del ácido -6-(CH2)-2,2-dimetil-[1,3]dioxan-4-il-acético y alquilo inferior mono-, di- o tri-sustituido independientemente con hidroxi, halógeno, alcoxi, -N(alquilo inferior)<2>, -NH<2>, alcanoilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alqueniloxicarbonilo inferior, carboxilo, aminocarbonilo o alcoxicarbonilamino inferior,
o análogos marcados con isótopos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización, la divulgación se refiere a una dispersión sólida, en donde el activador de glucoquinasa se selecciona entre los siguientes compuestos, o análogos marcados con isótopos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
En una realización, la divulgación se refiere a una dispersión sólida, en donde el activador de glucoquinasa es
En una realización, la divulgación se refiere a una dispersión sólida, en donde el activador de glucoquinasa se selecciona del grupo que consiste en:
o análogos marcados con isótopos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización, la divulgación se refiere a una dispersión sólida, en donde el activador de glucoquinasa se selecciona del grupo que consiste en TTP399, PF-04937319, RO4597014 y LY2608204, o análogos marcados con isótopos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización, la divulgación se refiere a una dispersión sólida, en donde los portadores poliméricos son portadores de liberación controlada.
En una realización, la divulgación se refiere a una dispersión sólida, en donde los portadores poliméricos son polímeros de resina poliacrílica.
En una realización, la divulgación se refiere a una dispersión sólida, en donde los portadores poliméricos se seleccionan del grupo que consiste en copolímero de ácido metacrílico y copolímero de metacrilato.
En una realización, la divulgación se refiere a una dispersión sólida, en donde los portadores poliméricos se seleccionan del grupo que consiste en copolímero de metacrilato de butilo, metacrilato de dimetilaminoetilo y metacrilato de metilo; copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo; copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo; copolímero de acrilato de etilo, metacrilato de metilo y metacrilato de clorotrimetilaminoetilo; copolímero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo; copolímero de ácido metacrílico, acrilato de metilo y metacrilato de metilo; copolímero de ácido metacrílico y acrilato de butilo.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde los portadores poliméricos se seleccionan del grupo que consiste en metacrilato de butilo, copolímero de metacrilato de dimetilaminoetilo y metacrilato de metilo (1:2:1), copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo (1:1), copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo (1:2), copolímero de acrilato de etilo, metacrilato de metilo y metacrilato de clorotrimetilaminoetilo (1:2:0,2), copolímero de acrilato de etilo, metacrilato de metilo y metacrilato de clorotrimetilaminoetilo (1:2:0,1), copolímero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo (2:1), copolímero de ácido metacrílico y acrilato de butilo (35:65), copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo (1:1), copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo (1:1), copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo (35:65).
En una realización, la divulgación se refiere a una dispersión sólida, en donde el portador polimérico se selecciona entre Eudragit®.
En una realización, la divulgación se refiere a una dispersión sólida, en donde los portadores poliméricos se seleccionan del grupo que consiste en Eudragit® E, Eudragit® L, Eudragit® S.
En una realización, la divulgación se refiere a una dispersión sólida, en donde los portadores poliméricos se seleccionan del grupo que consiste en Eudragit® L100, Eudragit® S100, Eudragit® E PO, Eudragit® E100 y Eudragit® L100-55.
En una realización, la divulgación se refiere a una dispersión sólida, en donde los portadores poliméricos son Eudragit® L100, es decir, copolímero de ácido metacrílico TIPO A, que es copolímero aniónico de ácido metacrílico y metacrilato de metilo (1:1).
En una realización, la divulgación se refiere a una dispersión sólida, en donde la razón en peso del activador de glucoquinasa a portadores poliméricos es de 1:10 a 10:1.
En una realización, la divulgación se refiere a una dispersión sólida, en donde la razón en peso del activador de glucoquinasa a portadores poliméricos es de 1:9 a 9:1, de 1:4 a 4:1, de 3:7 a 7:3, de 2:3 a 3:2, de 3:4 a 4:3, de 4:5 a 5:4 o de 5:6 a 6:5.
En una realización, la divulgación se refiere a una dispersión sólida, en donde la razón en peso del activador de glucoquinasa a portadores poliméricos es 1:1.
En una realización, la divulgación se refiere a una dispersión sólida, en donde la cantidad del activador de glucoquinasa representa de 10% en peso a 90% en peso de la dispersión sólida.
En una realización, la divulgación se refiere a una dispersión sólida, en donde la cantidad del activador de glucoquinasa representa de 30% en peso a 80% en peso de la dispersión sólida.
En una realización, la divulgación se refiere a una dispersión sólida, en donde la cantidad del activador de glucoquinasa representa de 40% en peso a 80% en peso de la dispersión sólida.
En una realización, la divulgación se refiere a una dispersión sólida, en donde la cantidad del activador de glucoquinasa representa de 50% en peso a 80% en peso de la dispersión sólida.
En una realización, la divulgación se refiere a una dispersión sólida, en donde la cantidad del activador de glucoquinasa representa 50% en peso de la dispersión sólida.
En una realización, la divulgación se refiere a una dispersión sólida, en donde la cantidad de portadores poliméricos representa de 10% en peso a 90% en peso de la dispersión sólida.
En una realización, la divulgación se refiere a una dispersión sólida, en donde la dispersión sólida se obtiene mediante secado por pulverización.
En una realización, la divulgación se refiere a una composición de dispersión sólida, que comprende la dispersión sólida de la divulgación y excipientes.
En una realización, la divulgación se refiere a una composición de dispersión sólida, en donde los excipientes se seleccionan entre uno o más que consisten en diluyentes, edulcorantes o agentes aromatizantes, tensioactivos, cargas, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, deslizantes/antiadherentes, modificadores de la liberación, estabilizantes, agentes de recubrimiento, emulsionante y/o solubilizante, y perfumes.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, que comprende la dispersión sólida o la composición de dispersión sólida.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, que es la formulación oral de liberación modificada del activador de glucoquinasa.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, que es la formulación sólida oral, de liberación modificada, del activador de glucoquinasa.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde la formulación sólida oral, de liberación modificada, del activador de glucoquinasa se selecciona del grupo que consiste en comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, pastillas y píldoras.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde la formulación sólida oral, de liberación modificada, del activador de glucoquinasa es un comprimido.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde el comprimido comprende la dispersión sólida de la divulgación, las cargas, los aglutinantes, los disgregantes y los lubricantes.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde en el comprimido el contenido de dispersión sólida del activador de glucoquinasa es de 1% en peso a 90% en peso, el contenido de cargas es de 1% en peso a 95% en peso, el contenido de aglutinantes es de 0,5% en peso a 10% en peso, el contenido de disgregantes es de 0,5% en peso a 7,5% en peso, y el contenido de lubricantes es de 0,25% en peso a 5% en peso.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde en el comprimido las cargas son celulosa microcristalina silicificada, celulosa microcristalina o lactosa, los aglutinantes son hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o polivinilpirrolidona, los disgregantes son croscarmelosa sódica o carboximetilalmidón sódico, y los lubricantes son estearato de magnesio o estearilfumarato sódico.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde en el comprimido la carga es celulosa microcristalina silicificada, el aglutinante es hidroxipropilcelulosa, el disgregante es croscarmelosa sódica y el lubricante es estearato de magnesio.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde el comprimido es un comprimido recubierto.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde el comprimido recubierto comprende agentes de recubrimiento que se seleccionan del grupo que consiste en carboximetilcelulosa sódica, acetato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, etilcelulosa, gelatina, esmalte farmacéutico, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímero de ácido metacrílico, metilcelulosa, polietilenglicol, poli(acetato ftalato de vinilo), goma laca, sacarosa, dióxido de titanio, cera carnauba, cera microcristalina, zeína y Opadry®.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde el agente de recubrimiento en el comprimido recubierto es Opadry®.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde en el comprimido recubierto el contenido de la dispersión sólida del activador de glucoquinasa es de 1 % en peso a 90% en peso, el contenido de cargas es de 1% en peso a 95% en peso, el contenido de aglutinantes es de 0,5% en peso a 10% en peso, el contenido de disgregantes es de 0,5% en peso a 7,5% en peso, el contenido de lubricantes es de 0,25% en peso a 5% en peso, y el contenido de agentes de recubrimiento es de 1% en peso a 10% en peso.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde la cápsula es una cápsula de gelatina, una cápsula de HPMC de origen vegetal, una cápsula entérica o una cápsula blanda.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde la cápsula comprende la dispersión sólida de la divulgación, cargas y/o aglutinante, y/o disgregante y/o lubricante.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde en la formulación de cápsula el contenido de la dispersión sólida es de 1% en peso a 90% en peso, el contenido de cargas es de 5% en peso a 95% en peso, el contenido de aglutinantes es de 0% en peso a 10% en peso, el contenido de disgregantes es de 0,5% en peso a 7,5% en peso, y el contenido de lubricantes es de 0% en peso a 5% en peso.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde en la formulación de cápsula el contenido de la dispersión sólida es de 1% en peso a 90% en peso, el contenido de cargas es de 5% en peso a 95% en peso, y el contenido de aglutinantes es de 0,5% en peso a 10% en peso.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde en la formulación de cápsula el contenido de la dispersión sólida es de 1% en peso a 90% en peso, el contenido de cargas es de 5% en peso a 95% en peso, y el contenido de disgregantes es de 0,5% en peso a 7,5% en peso.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde en la cápsula la carga es celulosa microcristalina silicificada, el aglutinante es hidroxipropilcelulosa, el disgregante es croscarmelosa sódica y el lubricante es estearato de magnesio.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, que tiene una velocidad de disolución de <45% a pH 1,2~4,5 a los 30 min, y una velocidad de disolución de >85% a pH 6,0~7,0 a los 30 min.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa en donde el comprimido tiene una velocidad de disolución de <40% a pH 1,2~4,5 a los 30 min, y una velocidad de disolución de >85% a pH 6.0~7.0 a los 30 min.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa que es un comprimido que tiene una velocidad de disolución de <30% a pH 1,2 a los 30 min, una velocidad de disolución de <40% a pH 4,5 a los 30 min, y una velocidad de disolución de >85% a pH 6,8 a los 30 min.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde el comprimido es un comprimido recubierto, que tiene una velocidad de disolución de <30% a pH 1,2 a los 30 min, una velocidad de disolución de <40% a pH 4,5 a los 30 min, y una velocidad de disolución de >85% a pH 6,8 a los 30 min.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa que es una cápsula que tiene una velocidad de disolución de <45% a pH 1,2 a los 30 min, una velocidad de disolución de <45% a pH 4,5 a los 30 min, y una velocidad de disolución de >85% a pH 6,8 a los 30 min.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde en una formulación unitaria la cantidad del activador de glucoquinasa es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg, y en una realización adicional, es de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 150 mg, en una realización adicional, es de aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 150 mg, en una realización adicional, es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 150 mg, y en una realización adicional, es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 100 mg.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde en un comprimido unitario la cantidad del activador de glucoquinasa es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 150 mg o de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 100 mg.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde en un comprimido recubierto unitario la cantidad del activador de glucoquinasa es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 150 mg o de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 100 mg.
En una realización, la divulgación se refiere al uso de la dispersión sólida, la composición de dispersión sólida o la formulación oral del activador de glucoquinasa en la preparación de un medicamento para tratar y/o prevenir las enfermedades y trastornos seleccionados, particularmente una o más enfermedades y trastornos seleccionados del grupo que consiste en diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerancia alterada a la glucosa, glucosa alterada en ayunas e hiperglucemia.
En una realización, la divulgación se refiere a un método para tratar y/o prevenir las enfermedades y trastornos seleccionados, particularmente una o más enfermedades o trastornos seleccionados del grupo que consiste en diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerancia alterada a la glucosa, glucosa alterada en ayunas e hiperglucemia mediante la dispersión sólida, la composición de dispersión sólida o la formulación oral del activador de glucoquinasa, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la dispersión sólida, la composición de dispersión sólida o la formulación oral del activador de glucoquinasa de la divulgación.
En una realización, la divulgación se refiere a un método para preparar la dispersión sólida de la divulgación, incluyendo el método de fusión, el método con disolvente, el método de fusión con disolvente, el método de secado por pulverización, el método de liofilización y el método de molienda.
En una realización, la divulgación se refiere a un método para preparar la dispersión sólida de la divulgación, que comprende las etapas de:
(1) preparar la solución de secado por pulverización, que comprende disolver uno o varios portadores poliméricos y uno o varios activadores de glucoquinasa en un disolvente;
(2) secado por pulverización;
en donde el disolvente es etanol anhidro, metanol, isopropanol, acetato de etilo, acetona, acetonitrilo, isobutanol, n-hexano, benceno y tolueno o una mezcla de los mismos o una mezcla de dicho disolvente con agua.
Particularmente, en una realización de la divulgación, en el método de preparación de la dispersión sólida, en la etapa de secado por pulverización la temperatura del aire de entrada es de 90-150°C, el flujo de aire de entrada está en el intervalo de 0,3-0,5 m3/min, el caudal de gas atomizado es 10-30 L/min, y la velocidad de pulverizacion de la solución es 5-200 mL/min.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, que comprende la dispersión sólida del activador de glucoquinasa o la composición de dispersión sólida y excipientes.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde la dispersión sólida del activador de glucoquinasa comprende el activador de glucoquinasa, o análogos marcados con isótopos del mismo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y portadores poliméricos.
En una realización, la divul ación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde el
Z<1>, Z<2>, Z<3>independientemente entre sí, son hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, hidroxi, -NH<2>, halógeno, alcoxi inferior, -CF<3>, -OCF<3>, -S(CH3), -S(O2)CH3, -CH<2>-arilo, heteroarilo, ciano, alcanoilo inferior, -O-arilo, -O-CH<2>-arilo, -N(CH3)2, cicloalquilo, heterociclilo, -C(O)-heterociclilo, o alquilo inferior mono- o disustituido con hidroxi;
R<2>se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, alquilo inferior mono- o disustituido con hidroxi, haloalquilo inferior, alcoxialquilo inferior, alquiltioalquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, estando dicho cicloalquilo no sustituido o mono- o disustituido independientemente con halógeno o alquilo inferior, heterociclilo y arilo, estando dicho arilo no sustituido o mono- o disustituido independientemente con halógeno; y
R<3>es -alquil(inferior)carbamoilo o
un heteroarilo no sustituido o sustituido conectado a través de un átomo de carbono del anillo al grupo amina como se muestra, en donde uno de los heteroátomos es nitrógeno y está adyacente al átomo de carbono del anillo de conexión, dicho heteroarilo sustituido está sustituido en una posición distinta de las posiciones adyacentes a dicho átomo de carbono de conexión independientemente con un grupo seleccionado del grupo que consiste en:
alquilo inferior, halógeno, alcoxicarbonilo inferior, ciano, carboxilo, cicloalquilo, arilo, 2-oxo-oxazolidin-5-ilmetilo, -N(alquilo inferior)<2>, 2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilo, -CH2-dimetil-[1,3]dioxolano, t-butil-dimetilsilaniloxi-etilo, -CH<2>-arilo no sustituido, -CH<2>-arilo sustituido con ciano o alcoxi, heterociclilo, -CH<2>-heterociclilo, éster terc-butílico del ácido -6-(CH2)-2,2-dimetil-[1,3]dioxan-4-il-acético y alquilo inferior mono-, di- o tri-sustituido independientemente con hidroxi, halógeno, alcoxi, -N(alquilo inferior)<2>, -NH<2>-alcanoilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alqueniloxicarbonilo inferior, carboxilo, aminocarbonilo o alcoxicarbonilamino inferior,
o análogos marcados con isótopos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde el activador de glucoquinasa se selecciona del grupo que consiste en los siguientes compuestos o análogos marcados con isótopos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde el activador de glucoquinasa es el compuesto HMS5552 o análogos marcados con isótopos del mismo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde el activador de glucoquinasa se selecciona del grupo que consiste en:
o análogos marcados con isótopos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde el activador de glucoquinasa se selecciona del grupo que consiste en TTP399, PF-04937319, RO4597014 y LY2608204, análogos marcados con isótopos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde los portadores poliméricos son portadores de liberación controlada.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde los portadores poliméricos son polímeros de resina poliacrílica.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde los portadores poliméricos se seleccionan del grupo que consiste en copolímero de ácido metacrílico y copolímero de metacrilato.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde los portadores poliméricos se seleccionan del grupo que consiste en copolímero de metacrilato de butilo, metacrilato de dimetilaminoetilo y metacrilato de metilo; copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo; copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo; copolímero de acrilato de etilo, metacrilato de metilo y metacrilato de clorotrimetilaminoetilo; copolímero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo; copolímero de ácido metacrílico, acrilato de metilo y metacrilato de metilo; copolímero de ácido metacrílico y acrilato de butilo.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde los portadores poliméricos se seleccionan del grupo que consiste en copolímero de metacrilato de butilo, metacrilato de dimetilaminoetilo y metacrilato de metilo (1:2:1), copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo (1:1), copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo (1:2), copolímero de acrilato de etilo, metacrilato de metilo y metacrilato de clorotrimetilaminoetilo (1:2:0,2), copolímero de acrilato de etilo, metacrilato de metilo y metacrilato de clorotrimetilaminoetilo (1:2:0,1), copolímero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo (2:1), copolímero de ácido metacrílico y acrilato de butilo (35:65), copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo (1:1), copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo (1:1), copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo (35:65).
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde el portador polimérico se selecciona entre Eudragit®.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde los portadores poliméricos se seleccionan del grupo que consiste en Eudragit® E, Eudragit® L, Eudragit® S.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde los portadores poliméricos se seleccionan del grupo que consiste en Eudragit® L100, Eudragit® S100, Eudragit® E PO, Eudragit® E100 o Eudragit® L100-55.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde los portadores poliméricos son Eudragit® L100, que es copolímero de ácido metacrílico TIPO A, y copolímero aniónico de ácido metacrílico y metacrilato de metilo (1:1). En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde la cantidad del activador de glucoquinasa representa de 10% en peso a 90% en peso de la dispersión sólida.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde la cantidad del activador de glucoquinasa representa de 30% en peso a 80% en peso de la dispersión sólida.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde la cantidad del activador de glucoquinasa representa de 40% en peso a 80% en peso de la dispersión sólida.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde la cantidad del activador de glucoquinasa representa de 50% en peso a 80% en peso de la dispersión sólida.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde la cantidad del activador de glucoquinasa representa 50% en peso de la dispersión sólida.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde la cantidad de portadores poliméricos comprende de 10% en peso a 90% en peso de la dispersión sólida.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde la dispersión sólida se obtiene mediante secado por pulverización.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde los excipientes se seleccionan entre uno o más de: diluyente; edulcorante o agente aromatizante; tensioactivo; carga; aglutinante; disgregante; lubricante; deslizante/antiadherente; modificador de la liberación; estabilizante; agentes de recubrimiento; emulsionante y/o solubilizante y perfumes.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, que es una formulación oral de liberación modificada del activador de glucoquinasa.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, que es una formulación sólida oral, de liberación modificada, del activador de glucoquinasa.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde la formulación sólida oral, de liberación modificada, del activador de glucoquinasa se selecciona del grupo que consiste en comprimido, cápsula, gránulo, polvo, pastilla y píldora.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, que comprende la dispersión sólida de la divulgación, y/o cargas, y/o aglutinantes, y/o disgregantes, y/o lubricantes.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde la formulación sólida oral de liberación modificada del activador de glucoquinasa es un comprimido.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde el comprimido comprende la dispersión sólida de la divulgación, cargas, aglutinantes, disgregantes y lubricantes.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde en el comprimido, el contenido de la dispersión sólida del activador de glucoquinasa es de 1% en peso a 90% en peso, el contenido de cargas es de 1% en peso a 95% en peso, el contenido de aglutinantes es de 0,5% en peso a 10% en peso, el contenido de disgregantes es de 0,5% en peso a 7,5% en peso, y el contenido de lubricantes es de 0,25% en peso a 5% en peso.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde en el comprimido, la carga es celulosa microcristalina silicificada, celulosa microcristalina o lactosa, el aglutinante es hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o polivinilpirrolidona, el disgregante es croscarmelosa sódica o carboximetilalmidón sódico, y el lubricante es estearato de magnesio o estearilfumarato sódico.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde en el comprimido la carga es celulosa microcristalina silicificada, el aglutinante es hidroxipropilcelulosa, el disgregante es croscarmelosa sódica y el lubricante es estearato de magnesio.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde el comprimido es un comprimido recubierto.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde el comprimido recubierto comprende agentes de recubrimiento seleccionados del grupo que consiste en carboximetilcelulosa sódica, acetato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, etilcelulosa, gelatina, esmalte farmacéutico, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímero de ácido metacrílico, metilcelulosa, polietilenglicol, poli(acetato ftalato de vinilo), goma laca, sacarosa, dióxido de titanio, cera carnauba, cera microcristalina, zeína y Opadry®.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde el agente de recubrimiento en el comprimido recubierto es Opadry®.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde en el comprimido recubierto, el contenido de la dispersión sólida del activador de glucoquinasa es de 1 % en peso a 90% en peso, el contenido de carga es de 1% en peso a 95% en peso, el contenido de aglutinante es de 0,5% en peso a 10% en peso, el contenido de disgregante es de 0,5% en peso a 7,5% en peso, el contenido de lubricante es de 0,25% en peso a 5% en peso, y el contenido de agentes de recubrimiento es de 1% en peso a 10% en peso.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde la cápsula es una cápsula de gelatina, una cápsula de HPMC de origen vegetal, una cápsula entérica o una cápsula blanda.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde la cápsula comprende la dispersión sólida de la divulgación, cargas y/o aglutinantes y/o disgregantes y/o lubricantes.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde en la cápsula, el contenido de la dispersión sólida es de 1% en peso a 90% en peso, el contenido de cargas es de 5% en peso a 95% en peso, y/o el contenido de los aglutinantes es de 0% en peso a 10% en peso, y/o el contenido de disgregantes es de 0,5% en peso a 7,5% en peso, y/o el contenido de lubricantes es de 0% en peso a 5% en peso.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde en la cápsula la carga es celulosa microcristalina silicificada, el aglutinante es hidroxipropilcelulosa, el disgregante es croscarmelosa sódica y el lubricante es estearato de magnesio.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, que tiene una velocidad de disolución de <45% a pH 1,2~4,5 a 30 min, y una velocidad de disolución de >85% a pH 6,0~7,0 a 30 min.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, que es un comprimido que tiene una velocidad de disolución de <40% a pH 1,2~4,5 a 30 min, y una velocidad de disolución de >85% a pH 6,0~7,0 a 30 min.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, que es un comprimido que tiene una velocidad de disolución de <30% a pH 1,2 a 30 min, una velocidad de disolución de <40% a pH 4,5 a 30 min, y una velocidad de disolución de >85% a pH 6,8 a 30 min.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde el comprimido es un comprimido recubierto que tiene una velocidad de disolución de <30% a pH 1,2 a los 30 min, una velocidad de disolución de <40% a pH 4,5 a los 30 min, y una velocidad de disolución de >85% a pH 6,8 a los 30 min.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, que es una cápsula que tiene una velocidad de disolución de <45% a pH 1,2 a 30 min, una velocidad de disolución de <45% a pH 4,5 a 30 min, y una velocidad de disolución de >85% a pH 6,8 a 30 min.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde en una formulación unitaria, la cantidad del activador de glucoquinasa es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg, en una realización es de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 150 mg, en una realización es de aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 150 mg, en una realización es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 150 mg, y en una realización es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 100 mg.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde en un comprimido unitario, la cantidad del activador de glucoquinasa es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 150 mg o de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 100 mg.
En una realización, la divulgación se refiere a una formulación oral del activador de glucoquinasa, en donde en un comprimido recubierto unitario, la cantidad del activador de glucoquinasa es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 150 mg o de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 100 mg.
En una realización, la divulgación se refiere al uso de la formulación oral del activador de glucoquinasa en la preparación de un medicamento para tratar y/o prevenir las enfermedades y trastornos seleccionados, particularmente una o más enfermedades y trastornos seleccionados del grupo que consiste en diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerancia alterada a la glucosa, glucosa alterada en ayunas e hiperglucemia.
En una realización, la divulgación se refiere a un método para tratar y/o prevenir las enfermedades y trastornos seleccionados, particularmente una o más enfermedades y trastornos seleccionados del grupo que consiste en diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerancia alterada a la glucosa, glucosa alterada en ayunas e hiperglucemia mediante la formulación oral del activador de glucoquinasa, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la formulación oral del activador de glucoquinasa de la divulgación.
En una realización, la divulgación se refiere a un método para preparar la dispersión sólida, que comprende las etapas de:
(1) preparar la solución de secado por pulverización, que incluye disolver portadores poliméricos y el activador de glucoquinasa en un disolvente;
(2) secado por pulverización;
en donde el disolvente es etanol anhidro, metanol, isopropanol, acetato de etilo, acetona, acetonitrilo, isobutanol, n-hexano, benceno y tolueno o una mezcla de los mismos o una mezcla del disolvente con agua.
Particularmente, en la etapa de secado por pulverización, la temperatura del aire de entrada es de 90-150°C, el caudal del aire de entrada está en el intervalo de 0,3-0,5 m3/min, el caudal de gas atomizado es 10-30 L/min, y la velocidad de pulverizacion de la solución es 5-200 mL/min.
En una realización, la divulgación se refiere al método de preparación del comprimido oral del activador de glucoquinasa, que comprende las etapas de:
(1) - pesaje y tamizado: pesaje de una cantidad prescriptiva de cada componente, en donde el lubricante se tamiza antes de su uso;
(2) - granulación: a. adición de las cargas intragranulares, la dispersión sólida y los aglutinantes a un granulador húmedo, premezcla según los parámetros preestablecidos, y adición del agua pura pesada para la granulación húmeda, y a continuación, después de la descarga, granulación húmeda de los gránulos mediante un molino, y secado (secado de tipo caja o secado de lecho fluidizado), y después granulación seca de los gránulos mediante un molino; o b. adición de las cargas intragranulares y la dispersión sólida a un granulador húmedo, premezcla según los parámetros preestablecidos, adición de la solución preparada de aglutinante para granulación húmeda, y a continuación, después de la descarga, granulación húmeda de los gránulos mediante un molino, y secado (secado de tipo caja o secado de lecho fluidizado), y después granulación seca de los gránulos mediante un molino;
(3) - mezcla: pesaje de los gránulos obtenidos en realidad, adición proporcional de cargas extragranulares, disgregantes y lubricantes, y mezcla;
(4) prensado: carga de los gránulos mezclados en una prensa rotatoria de comprimidos y comienzo de la compresión.
En una realización, la divulgación se refiere al método de preparación del comprimido recubierto del activador de glucoquinasa, que comprende las etapas de:
(1) preparación de los comprimidos del activador de glucoquinasa;
(2) preparación de la solución de recubrimiento: preparación de la suspensión de recubrimiento bajo agitación uniforme;
(3) recubrimiento: pesaje de comprimidos del activador de glucoquinasa, adición a una bandeja de recubrimiento, pulverización de la solución de recubrimiento para recubrir los comprimidos, y después descarga de los comprimidos recubiertos.
La presente divulgación también se refiere a activadores de glucoquinasa marcados isotópicamente que son idénticos a los indicados en el presente documento, excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por el átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente del encontrado habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a los compuestos de la divulgación incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, y 36Cl, respectivamente.
Ciertos compuestos marcados isotópicamente (p. ej., los marcados con 3H y 14C) son útiles en ensayos de distribución tisular de compuestos y/o sustratos. Los isótopos tritiados (es decir, 3H) y de carbono-14 (es decir, 14C) son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Adicionalmente, la sustitución por isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, H) puede proporcionar ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica (p. ej., mayor semividain vivoo menores requerimientos de dosificación) y por tanto se pueden preferir en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente se pueden preparar generalmente mediante procedimientos análogos a los descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos de aquí en adelante, sustituyendo el reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente de manera apropiada.
En una realización de la divulgación, la formulación de liberación modificada oral es una formulación sólida oral y una formulación líquida oral.
En una realización de la divulgación, la formulación sólida oral se selecciona del grupo que consiste en comprimido, cápsula, gránulo, polvo, pastilla y píldora.
En una realización adicional, el comprimido es un comprimido recubierto.
En otro aspecto, la divulgación se refiere a una composición de dispersión sólida del activador de glucoquinasa, que comprende la dispersión sólida del activador de glucoquinasa y excipientes, y los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en: diluyente, por ejemplo diluyente para comprimidos y/o cápsulas; edulcorante o agente aromatizante; antioxidante; tensioactivo; carga; aglutinante; disgregante, por ejemplo disgregante para comprimidos; lubricante, por ejemplo lubricante para comprimidos y/o cápsulas; deslizante/antiadherente; modificador de la liberación; estabilizante; agentes de recubrimiento; colorante; agente quelante; emulsionante y/o solubilizante; agente aromatizante y perfume; portadores poliméricos.
En la divulgación, la composición de dispersión sólida del activador de glucoquinasa divulgada en el presente documento se puede utilizar directamente, o se puede preparar en diferentes formas de dosificación según las necesidades de tratamiento o prevención.
La composición de dispersión sólida del activador de glucoquinasa divulgada en la presente memoria se puede preparar en diversas formas de dosificación tales como comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, pastillas y píldoras, y se puede producir mediante un método conocido. Por ejemplo, la formulación se puede preparar formulando etapas tales como una etapa de mezcla, un procedimiento de granulación, carga o prensado de cápsulas y recubrimiento.
Una realización de la presente divulgación es un método para preparar la dispersión sólida del activador de glucoquinasa de la presente divulgación, y el método se selecciona del grupo que consiste en un método de secado por pulverización, método de secado en lecho fluidizado, método con disolvente, método de extrusión en estado fundido, y similares.
Una realización de la presente divulgación es la dispersión sólida del activador de glucoquinasa preparado mediante el método de secado por pulverización, y las etapas del método incluyen:
(1) preparación la solución de secado por pulverización, que comprende disolver portadores poliméricos y el activador de glucoquinasa en un disolvente;
(2) secado por pulverización, control de la temperatura y cantidad de aire de entrada, caudal y presión de la corriente de gas de atomización, así como caudal de pulverización de la solución, etc.
En las realizaciones de la presente divulgación, los disolventes para la formulación en dispersión sólida del activador de glucoquinasa incluyen, pero sin limitarse a, alcanoles, ésteres, nitrilos, cicloalcanos, hidrocarburos aromáticos, cetonas y similares. Específicamente, los disolventes se seleccionan del grupo que consiste en etanol anhidro, metanol, isopropanol, acetato de etilo, acetona, acetonitrilo, isobutanol, n-hexano, benceno y tolueno. Puede ser un solo disolvente o una mezcla disolvente, o una mezcla de uno o varios disolventes orgánicos con agua.
En una realización adicional, la divulgación se refiere a un método para tratar y/o prevenir las enfermedades y trastornos seleccionados, particularmente una o más enfermedades y trastornos seleccionados del grupo que consiste en diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerancia alterada a la glucosa, glucosa alterada en ayunas e hiperglucemia mediante la dispersión o formulación sólida del activador de glucoquinasa de la divulgación, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la formulación oral del activador de glucoquinasa de la divulgación.
En una realización adicional, la divulgación se refiere al uso de la dispersión sólida del activador de glucoquinasa o la formulación que comprende la composición en la preparación de un medicamento para tratar y/o prevenir las enfermedades y trastornos seleccionados, particularmente una o más enfermedades y trastornos seleccionados del grupo que consiste en diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, tolerancia alterada a la glucosa, glucosa alterada en ayunas e hiperglucemia.
La cantidad del activador de glucoquinasa utilizada en la dispersión sólida del activador de glucoquinasa divulgado en la presente memoria puede variar en el intervalo de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 99% en peso, basándose en el peso total de la dispersión sólida. En una realización, el intervalo de contenido del activador de glucoquinasa es aproximadamente 1% en peso, aproximadamente 2% en peso, aproximadamente 3% en peso, aproximadamente 4% en peso, aproximadamente 5% en peso, aproximadamente 6% en peso, aproximadamente 7% en peso, aproximadamente 8% en peso, aproximadamente 9% en peso, aproximadamente 10% en peso, aproximadamente 11% en peso, aproximadamente 12% en peso, aproximadamente 13% en peso, aproximadamente 14% en peso, aproximadamente 15% en peso, aproximadamente 16% en peso, aproximadamente 17% en peso, aproximadamente 18% en peso, aproximadamente 19% en peso, aproximadamente 20% en peso, aproximadamente 21% en peso, aproximadamente 22% en peso, aproximadamente 23% en peso, aproximadamente 24% en peso, aproximadamente 25% en peso, aproximadamente 26% en peso, aproximadamente 27% en peso, aproximadamente 28% en peso, aproximadamente 29% en peso, aproximadamente 30% en peso, aproximadamente 31% en peso, aproximadamente 32% en peso, aproximadamente 33% en peso, aproximadamente 34% en peso, aproximadamente 35% en peso, aproximadamente 36% en peso, aproximadamente 37% en peso, aproximadamente 38% en peso, aproximadamente 39% en peso, aproximadamente 40% en peso, aproximadamente 41% en peso, aproximadamente 42% en peso, aproximadamente 43% en peso, aproximadamente 44% en peso, aproximadamente 45% en peso, aproximadamente 46% en peso, aproximadamente 47% en peso, aproximadamente 48% en peso, aproximadamente 49% en peso, aproximadamente 50% en peso, aproximadamente 51% en peso, aproximadamente 52% en peso, aproximadamente 53% en peso, aproximadamente 54% en peso, aproximadamente 55% en peso, aproximadamente 56% en peso, aproximadamente 57% en peso, aproximadamente 58% en peso, aproximadamente 59% en peso, aproximadamente 60% en peso, aproximadamente 61% en peso, aproximadamente 62% en peso, aproximadamente 63% en peso, aproximadamente 64% en peso, aproximadamente 65% en peso, aproximadamente 66% en peso, aproximadamente 67% en peso, aproximadamente 68% en peso, aproximadamente 69% en peso, aproximadamente 70% en peso, aproximadamente 71% en peso, aproximadamente 72% en peso, aproximadamente 73% en peso, aproximadamente 74% en peso, aproximadamente 75% en peso, aproximadamente 76% en peso, aproximadamente 77% en peso, aproximadamente 78% en peso, aproximadamente 79% en peso, aproximadamente 80% en peso, aproximadamente 81% en peso, aproximadamente 82% en peso, aproximadamente 83% en peso, aproximadamente 84% en peso, aproximadamente 85% en peso, aproximadamente 86% en peso, aproximadamente 87% en peso, aproximadamente 88% en peso, aproximadamente 89% en peso, aproximadamente 90% en peso, aproximadamente 91% en peso, aproximadamente 92% en peso, aproximadamente 93% en peso, aproximadamente 94% en peso, aproximadamente 95% en peso, aproximadamente 96% en peso, aproximadamente 97% en peso, aproximadamente 98% en peso o aproximadamente 99% en peso, o cualquier subrango entre ellos. En una realización, el intervalo de cantidades del activador de glucoquinasa es de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 20% en peso. En una realización adicional, el intervalo de cantidades del activador de glucoquinasa es de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 40% en peso. En una realización adicional, el intervalo de cantidades del activador de glucoquinasa es de aproximadamente 30% en peso a aproximadamente 60% en peso. En una realización adicional, el intervalo de cantidades del activador de glucoquinasa es de aproximadamente 60% en peso a aproximadamente 80% en peso. En una realización adicional, el intervalo de cantidades del activador de glucoquinasa es de aproximadamente 70% en peso a aproximadamente 90% en peso. En una realización adicional, el intervalo de cantidades del activador de glucoquinasa es de aproximadamente 80% en peso a aproximadamente 100% en peso.
La cantidad de portadores poliméricos utilizados en la dispersión sólida del activador de glucoquinasa puede variar en el intervalo de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 99% en peso, basándose en el peso total de la dispersión sólida. En una realización, el intervalo de contenido de los portadores poliméricos es de aproximada mente 1% en peso, aproximadamente 2% en peso, aproximadamente 3% en peso, aproximadamente 4% en peso, aproximadamente 5% en peso, aproximadamente 6% en peso, aproximadamente 7% en peso, aproximadamente 8% en peso, aproximadamente 9% en peso, aproximadamente 10% en peso, aproximadamente 11% en peso, aproximadamente 12% en peso, aproximadamente 13% en peso, aproximadamente 14% en peso, aproximadamente 15% en peso, aproximadamente 16% en peso, aproximadamente 17% en peso, aproximadamente 18% en peso, aproximadamente 19% en peso, aproximadamente 20% en peso, aproximadamente 21% en peso, aproximadamente 22% en peso, aproximadamente 23% en peso, aproximadamente 24% en peso, aproximadamente 25% en peso, aproximadamente 26% en peso, aproximadamente 27% en peso, aproximadamente 28% en peso, aproximadamente 29% en peso, aproximadamente 30% en peso, aproximadamente 31% en peso, aproximadamente 32% en peso, aproximadamente 33% en peso, aproximadamente 34% en peso, aproximadamente 36% en peso, aproximadamente 37% en peso, aproximadamente 38% en peso, aproximadamente 39% en peso, aproximadamente 40% en peso, aproximadamente 41% en peso, aproximadamente 42% en peso, aproximadamente 43% en peso, aproximadamente 44% en peso, aproximadamente 45% en peso, aproximadamente 46% en peso, aproximadamente 47% en peso, aproximadamente 48% en peso, aproximadamente 49% en peso, aproximadamente 50% en peso, aproximadamente 51% en peso, aproximadamente 52% en peso, aproximadamente 53% en peso, aproximadamente 54% en peso, aproximadamente 55% en peso, aproximadamente 56% en peso, aproximadamente 57% en peso, aproximadamente 58% en peso, aproximadamente 59% en peso, aproximadamente 60% en peso, aproximadamente 61% en peso, aproximadamente 62% en peso, aproximadamente 63% en peso, aproximadamente 64% en peso, aproximadamente 65% en peso, aproximadamente 66% en peso, aproximadamente 67% en peso, aproximadamente 68% en peso, aproximadamente 69% en peso, aproximadamente 70% en peso, aproximadamente 71% en peso, aproximadamente 72% en peso, aproximadamente 73% en peso, aproximadamente 74% en peso, aproximadamente 75% en peso, aproximadamente 76% en peso, aproximadamente 77% en peso, aproximadamente 78% en peso, aproximadamente 79% en peso, aproximadamente 80% en peso, aproximadamente 81% en peso, aproximadamente 82% en peso, aproximadamente 83% en peso, aproximadamente 84% en peso, aproximadamente 85% en peso, aproximadamente 86% en peso, aproximadamente 87% en peso, aproximadamente 88% en peso, aproximadamente 89% en peso, aproximadamente 90% en peso, aproximadamente 91% en peso, aproximadamente 92% en peso, aproximadamente 93% en peso, aproximadamente 94% en peso, aproximadamente 95% en peso, aproximadamente 96% en peso, aproximadamente 97% en peso, aproximadamente 98% en peso, o aproximadamente 99% en peso, o cualquiera de sus subrangos dentro del mismo. En una realización de la divulgación, el intervalo de contenido de portadores poliméricos es de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 20% en peso. En una realización adicional, el intervalo de contenido puede ser de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 40% en peso. En una realización adicional, el intervalo de contenido es de aproximadamente 30% en peso a aproximadamente 60% en peso. En una realización adicional, el intervalo de contenido es de aproximadamente 60% en peso a aproximadamente 80% en peso. En una realización adicional, el intervalo de contenido es de aproximadamente 70% en peso a aproximadamente 90% en peso. En una realización adicional, el intervalo de contenido es de aproximadamente 80% en peso a aproximadamente 100% en peso.
Preferiblemente, en la dispersión sólida del activador de glucoquinasa de la presente divulgación, el intervalo de contenido del activador de glucoquinasa es 30-60% en peso, y el de los portadores poliméricos es 40-70% en peso, basándose en el peso total de la dispersión sólida.
Más preferiblemente, en la dispersión sólida del activador de glucoquinasa de la presente divulgación, el intervalo de contenido del activador de glucoquinasa es 40-60% en peso, y el de los portadores poliméricos es 40-60% en peso, basándose en el peso total de la dispersión sólida.
En una realización de la divulgación, los portadores poliméricos en la dispersión sólida se seleccionan del grupo que consiste en un polímero con base de resina de polipropileno, que es un compuesto polimérico derivado de la polimerización de ácido acrílico (o ácido metacrílico y ésteres del mismo tales como éster metílico, ésteres etílicos y similares) (un monómero), o derivado de la polimerización de dos monómeros (polimerización binaria) o tres monómeros (polimerización ternaria) a una cierta razón utilizando ácido acrílico y ácido metacrílico (o su éster tal como éster metílico, éster etílico, éster dimetilaminoetílico, etc.).
Los portadores poliméricos utilizados en la dispersión sólida de la presente divulgación se seleccionan del grupo que consiste en copolímero de metacrilato de butilo, metacrilato de dimetilaminoetilo y metacrilato de metilo; copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo; copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo; copolímero de acrilato de etilo, metacrilato de metilo y metacrilato de clorotrimetilaminoetilo; copolímero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo; copolímero de ácido metacrílico, acrilato de metilo y metacrilato de metilo, y copolímero de ácido metacrílico y acrilato de butilo.
Además, los soportes poliméricos se seleccionan del grupo que consiste en copolímero de metacrilato de butilo, metacrilato de dimetilaminoetilo y metacrilato de metilo (1:2:1), copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo (1:1), copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo (1:2), copolímero de acrilato de etilo, metacrilato de metilo y metacrilato de clorotrimetilaminoetilo (1:2:0,2), copolímero de acrilato de etilo, metacrilato de metilo y metacrilato de clorotrimetilaminoetilo (1:2:0,1), copolímero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo (2:1), copolímero de ácido metacrílico y acrilato de butilo (35:65), copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo (1:1), copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo (35:65).
Además, el portador polimérico es Eudragit® incluyendo Eudragit® E, Eudragit® L, Eudragit® S, Eudragit® RL y Eudragit® RS, en donde Eudragit® E se produce mediante la polimerización de metacrilato de dimetilamino y otros metacrilatos neutros, incluyendo copolímeros de metacrilato de dimetilaminoetilo y metacrilato; Eudragit® L y Eudragit® S se producen mediante la polimerización de ácido metacrílico y metacrilatos en diversas proporciones, incluyendo ácido metacrílico y metacrilato de metilo, carboxilo libre : éster=1:1 o ácido metacrílico y metacrilato de metilo, carboxilo libre : éster=1:2; Eudragit® RL y Eudragit® tipo RS es un copolímero de ácido acrílico que contiene algunos grupos amina cuaternaria y metacrilato, incluyendo el copolímero de ácido acrílico que contiene 10% de grupo amina cuaternaria y metacrilato y el copolímero de ácido acrílico que contiene 5% de grupo amina cuaternaria y metacrilato.
Además, los soportes poliméricos se seleccionan del grupo que consiste en:
Eudragit® E100, que es un copolímero de metacrilato de butilo, metacrilato de dimetilaminoetilo y metacrilato de metilo (1:2:1), incluyendo Eudragit® PO;
Eudragit® L100, copolímero de ácido metacrílico TIPO A, que es copolímero aniónico de ácido metacrílico y metacrilato de metilo (1:1);
Eudragit® S100, que es un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo (1:2);
Asimismo, se puede apreciar que los ejemplos de excipientes adicionales utilizados en la composición de dispersión sólida y formulación del activador de glucoquinasa de la presente divulgación incluyen pero sin limitarse a diluyente tal como diluyente para comprimido y/o cápsula; edulcorante o agente aromatizante; antioxidante; tensioactivo; carga; aglutinante; disgregante tal como disgregante para comprimido; lubricante tal como lubricante para comprimido y/o cápsula; deslizante/antiadherente; modificador de la liberación; estabilizante; agentes de recubrimiento; colorante; agente quelante; emulsionante y/o solubilizante; agente aromatizante y perfume.
Los ejemplos de diluyentes que son adecuados para el uso en la divulgación incluyen, pero sin limitarse a, ácidos grasos omega-3 o derivados de los mismos, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, incluida celulosa microcristalina silicificada, sacarina sódica, glucosa y/o glicina. Por otra parte, además de los enumerados anteriormente, los diluyentes de comprimidos y/o cápsulas que son adecuados en la divulgación incluyen, pero sin limitarse a, carbonato de calcio, hidrogenofosfato de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, polvo de celulosa, agente aglutinante de glucano, fructosa, caolín, almidón, almidón pregelatinizado, azúcar compresible y azúcar de confitería y combinaciones de los mismos.
Los ejemplos de edulcorantes o agentes aromatizantes que son adecuados para la divulgación incluyen, pero sin limitarse a, aceites esenciales, extractos solubles en agua, azúcar, monosacáridos, oligosacáridos, aldosa, cetosa, dextrosa, maltosa, lactosa, glucosa, fructosa, sacarosa, manitol, xilitol, D-sorbitol, eritritol, pentitol, hexitol, malitol, acesulfamo de potasio, talina, glicirricina, sucralosa, aspartamo, sacarina, sacarina sódica, ciclamato de sodio, formiato de eugenilo, aromatizantes de aldehído y combinaciones de los mismos.
Los ejemplos de antioxidantes que son adecuados para la divulgación incluyen, pero sin limitarse a, a-tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, tioglicerol, metabisulfito de potasio, ácido propiónico, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio y sulfito de sodio y combinaciones de los mismos.
Los ejemplos de tensioactivos que son adecuados para la divulgación incluyen, pero sin limitarse a, una sal de un sulfato de alquilo, tal como una sal laurilsulfato de dietanolamonio; un alquilarilsulfonato tal como dodecilbencenosulfonato de calcio; un producto de adición de alquilfenol-oxialquileno tal como etoxilato de nonilfenol-C18; un producto de adición de alcohol-óxido de alquileno, tal como etoxilato de alcohol tridecílico-C16; jabón, tal como estearato de sodio; alquilnaftaleno-sulfonato, tal como dibutilnaftaleno de sodio; un éster de dialquilo de un sulfosuccinato tal como bis(2-etilhexil)sulfosuccinato de sodio; un éster de sorbitol tal como oleato de sorbitol; un amonio cuaternario tal como cloruro de laurilmetilamonio; un éster de polietilenglicol de un ácido graso, tal como estearato de polietilenglicol; un copolímero de bloques de óxido de etileno y óxido de propileno; una sal de un fosfato de monoalquilo y una sal de un fosfato de dialquilo; un aceite vegetal, tal como aceite de soja, aceite de colza, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de girasol, aceite de coco, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de linaza, aceite de palma, aceite de cacahuete, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de tung, etc.; y el éster del aceite vegetal anterior y la combinación de los mismos.
Los ejemplos de cargas que son adecuadas para la divulgación incluyen, pero sin limitarse a, derivados de celulosa tales como celulosa microcristalina o lignocelulosa (incluyendo celulosa microcristalina y celulosa microcristalina silicificada), lactosa, lactosa anhidra o monohidrato de lactosa, sacarosa, almidón, almidón pregelatinizado, dextrosa, manitol (incluyendo manitol Pearlitol ® SD 200), fructosa, xilitol, sorbitol, almidón de maíz, almidón de maíz modificado, sales inorgánicas tales como carbonato cálcico, fosfato cálcico, fosfato dicálcico, sulfato cálcico, aglutinante dextrina/glucosa, maltodextrina, azúcar compresible y otros compatibilizantes o cargas conocidos/o mezclas de dos o más de ellos.
Los ejemplos de aglutinantes que son adecuados para la divulgación incluyen, pero sin limitarse a, carboximetilcelulosa (incluyendo carboximetilcelulosa de sodio), hidroxipropilcelulosa (incluyendo hidroxipropilcelulosa EXF), almidón de maíz, almidón pregelatinizado, almidón de maíz modificado, polivinilpirrolidona (PVP), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (incluyendo hidroxipropilmetilcelulosa 2208), lactosa, goma arábiga, etilcelulosa, acetato de celulosa y aglutinantes de cera tales como cera de carnauba, cera de parafina, cera de cetilo, polietileno o cera microcristalina y otro aglutinante convencional y/o mezclas de dos o más de ellos. Por otra parte, además de los aglutinantes anteriores, los aglutinantes de comprimidos adecuados para su uso en la presente divulgación incluyen, pero sin limitarse a, ácido algínico, celulosa microcristalina, dextrina, gelatina, glucosa líquida, goma guar, metilcelulosa, óxido de polietileno, povidona y jarabe, y la combinación de los mismos.
Los ejemplos de disgregantes que son adecuados para la divulgación incluyen, pero sin limitarse a, croscarmelosa sódica, crospovidona, almidón, almidón de patata, almidón pregelatinizado, almidón de maíz, carboximetil almidón sódico, glicolato sódico de almidón, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y otros disgregantes conocidos. Varios tipos específicos de disgregantes son adecuados para su uso en las formulaciones descritas en el presente documento. Por ejemplo, se puede utilizar cualquier grado de crospovidona incluyendo, por ejemplo, crospovidona XL-10 y seleccionado entre Kollidon CL®, Polyplasdone XL®, Kollidon CL-M®, Poliplasdone XL-10® y Poliplasdona INF-10®. Por otra parte, además de los disgregantes anteriores, el disgregante adecuado para su uso en el comprimido de la presente divulgación incluye, pero no se limita a, ácido algínico, polacolina de potasio, glicolato sódico de almidón y almidón pregelatinizado y combinaciones de los mismos.
Los ejemplos de lubricantes que son adecuados para la divulgación incluyen, pero sin limitarse a, estearato de magnesio, estearato de zinc, estearato de calcio, talco, cera de carnauba, ácido esteárico, ácido palmítico, estearilfumarato de sodio, laurilsulfato de sodio, palmitoestearato de glicerilo, ácido palmítico, ácido mirístico y aceite vegetal y grasa hidrogenados y otros lubricantes y/o mezclas conocidos de dos o más de ellos. Por otra parte, además de los lubricantes mencionados anteriormente, los lubricantes adecuados para su uso en el comprimido y/o cápsula de la presente divulgación incluyen, pero sin limitarse a, behenato de glicerilo, aceite mineral ligero, polietilenglicol, ácido esteárico purificado duro y combinaciones de los mismos.
Los ejemplos de deslizantes y/o antiadherentes que son adecuados para la divulgación incluyen, pero sin limitarse a, sílice, sílice coloidal, silicato de magnesio, trisilicato de magnesio, talco y otras formas de sílice tales como silicato agregado y sílice hidratada.
Los ejemplos de modificadores de liberación que son adecuados para la divulgación incluyen, pero sin limitarse a, hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivinílico (PVA), etilcelulosa, polímero de ácido (éster) metacrílico, hidroxipropilcelulosa, almidón, goma, éter de celulosa, material derivado de proteínas, nailon, resina acrílica, ácido poliláctico, poli(cloruro de vinilo), polivinilpirrolidona y acetato ftalato de celulosa y la combinación de los mismos.
Los estabilizantes que son adecuados para la presente divulgación incluyen, pero sin limitarse a, ácidos grasos tales como ácido oleico y su sal de sodio, ácido cólico y ácido desoxicólico, lípidos catiónicos tales como estearamida, y estabilizantes aniónicos tales como fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, ácido fosfolipídico y fosfatidilgliceroles y las combinaciones de los mismos. En una realización, el estabilizante es ácido oleico.
Los agentes de recubrimiento que son adecuados para la presente divulgación incluyen, pero sin limitarse a, carboximetilcelulosa de sodio, acetato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, etilcelulosa, gelatina, esmalte farmacéutico, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímero de ácido metacrílico, metilcelulosa, polietilenglicol, poli(acetato ftalato de vinilo), goma laca, sacarosa, dióxido de titanio, cera de carnauba, cera microcristalina, zeína y Opadry® tal como Opadry® 03K12429 y las combinaciones de los mismos.
Los colorantes que son adecuados para la presente divulgación incluyen, pero sin limitarse a, caramelo, colorante rojo, colorante amarillo, colorante negro o mezclas de los mismos, óxido férrico y las combinaciones de los mismos.
Los agentes quelantes que son adecuados para la presente divulgación incluyen, pero sin limitarse a, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) y sales, ácido edético, etanolamida de ácido gentísico, sulfato de oxiquinolina y las combinaciones de los mismos.
Los emulsionantes y/o solubilizantes que son adecuados para la presente divulgación incluyen, pero sin limitarse a, goma arábiga, colesterol, dietanolamina, monoestearato de glicerilo, alcoholes de lanolina, lecitina, mono- y diglicéridos, monoetanolamina, ácido oleico, alcohol oleílico, poloxámero, estearato de polioxietileno 50, aceite de ricino polioxietilenado 35, aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado 40, éter oleílico polioxilado 10, éter cetoestearílico polioxietilenado 20, estearato de polioxietileno 40, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, diacetato de propilenglicol, monoestearato de propilenglicol, laurilsulfato de sodio, estearato de sodio, monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, ácido esteárico, trietanolamina, cera emulsionante y las combinaciones de los mismos.
Los agentes aromatizantes y perfumes que son adecuados para la presente divulgación incluyen, pero sin limitarse a, anetol, benzaldehído, etil vainillina, mentol, salicilato de metilo, glutamato monosódico, aceite de flor de naranja, menta, aceite de menta, esencia de menta, aceite de rosa, agua de rosa más intensa, timol, tintura de bálsamo de tolu, vainilla, tintura de vainilla, vainillina y la combinación de los mismos.
Los disolventes adecuados para su uso en la presente divulgación incluyen, pero sin limitarse a, acetona, alcohol, etanol anhidro, alcohol diluido, hidrato de penteno, benzoato de bencilo, butanol, tetracloruro de carbono, cloroformo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, acetato de etilo, glicerina, hexanodiol, isopropanol, metanol, diclorometano, metilisobutilcetona, aceite mineral, aceite de cacahuete, polietilenglicol, carbonato de propileno, propilenglicol, aceite de sésamo, agua para inyectables, agua estéril para inyectables, agua de enjuague estéril, agua pura y la combinación de los mismos.
La cantidad del compuesto activo en una formulación de dosificación unitaria puede variar o cambiar de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg, o preferiblemente de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 150 mg, más preferiblemente de aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 150 mg, y más preferiblemente de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 150 mg, dependiendo de la aplicación particular.
Específicamente, el contenido del activador de glucoquinasa en un comprimido unitario de la presente divulgación es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg, preferiblemente de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 150 mg, y más preferiblemente de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 100 mg.
La invención se describirá adicionalmente con referencia a los dibujos adjuntos y realizaciones específicas.
Ejemplos
Preparación de la dispersión sólida del activador de glucoquinasa
Los agentes químicos utilizados en la divulgación estaban disponibles comercialmente de compañías que incluyen Shin-Etsu Japón, Evonik Alemania, J.T. Baker US, SCR China, Ashland US, FMC US, JRS Alemania, Colorcon US, Capsugel, BASF, Zhenxing China, y similares. Los equipos de producción y equipos de prueba analítica y similares estaban disponibles comercialmente de compañías tales como Sartorius, Nikon, Sympatec, Bruker, Gea Niro, Korsch, Erweka, Agilent, Quadro Engineering, Canadá; Waters, US; TA, US; SOTAX, Suiza; Mettler Toledo Instrument Newark, DE,
I. Preparación de la dispersión sólida del activador de glucoquinasa
1.1 Preparación de la solución de la dispersión sólida utilizada para el secado por pulverización
Ejemplo 1(la razón en peso de ingredientes activos a portadores poliméricos es 1:9)
Se pesaron 6,75 g de Eudragit® L100 (Evonik Alemania), y se añadió a etanol anhidro (J.T. Baker) con agitación. Después de haberse disuelto completamente, se añadieron 0,75 g del compuesto HMS5552. Se continuó agitando después de añadir suficiente cantidad de etanol anhidro para obtener 50 ml de solución de color amarillo a naranja.
Ejemplo 2(la razón en peso de ingredientes activos a portadores poliméricos es 3:7)
Se pesaron 5,25 g de Eudragit® L100 (Evonik Alemania), y se añadió a etanol anhidro (J.T. Baker) con agitación. Después de haberse disuelto completamente, se añadieron 2,25 g del compuesto HMS5552. Se continuó agitando después de añadir suficiente cantidad de etanol anhidro para obtener 50 ml de solución de color amarillo a naranja.
Ejemplo 3(la razón en peso de ingredientes activos a portadores poliméricos es 5:5)
Se pesaron 3,75 g de Eudragit® L100 (Evonik Alemania), y se añadió a etanol anhidro (J.T. Baker) con agitación. Después de haberse disuelto completamente, se añadieron 3,75 g del compuesto HMS5552. Se continuó agitando después de añadir suficiente cantidad de etanol anhidro para obtener 50 ml de solución de color amarillo a naranja.
Ejemplo 4(la razón en peso de ingredientes activos a portadores poliméricos es 7:3)
Se pesaron 2,25 g de Eudragit® L100 (Evonik Alemania), y se añadió a etanol anhidro (J.T. Baker) con agitación. Después de haberse disuelto completamente, se añadieron 5,25 g del compuesto HMS5552. Se continuó agitando después de añadir suficiente cantidad de etanol anhidro para obtener 50 ml de solución de color amarillo a naranja.
Ejemplo 5(la razón en peso de ingredientes activos a portadores poliméricos es 8:2)
Se pesaron 1,5 g de Eudragit® L100 (Evonik Alemania), y se añadió a etanol anhidro (J.T. Baker) con agitación. Después de haberse disuelto completamente, se añadieron 6 g del compuesto HMS5552. Se continuó agitando después de añadir suficiente cantidad de etanol anhidro para obtener 50 ml de solución de color amarillo a naranja.
Ejemplo 6(la razón en peso de ingredientes activos a portadores poliméricos es 9:1)
Se pesaron 0,75 g de Eudragit® L100 (Evonik Alemania), y se añadió a etanol anhidro (J.T. Baker) con agitación. Después de haberse disuelto completamente, se añadieron 6,75 g del compuesto HMS5552. Se continuó agitando después de añadir suficiente cantidad de etanol anhidro para obtener 50 ml de solución de color amarillo a naranja.
Ejemplo 7(la razón en peso de ingredientes activos a portadores poliméricos es 6:4)
Se pesaron 3,0 g de Eudragit® L100 (Evonik Alemania), y se añadió a etanol anhidro (J.T. Baker) con agitación. Después de haberse disuelto completamente, se añadieron 4,5 g del compuesto HMS5552. Se continuó agitando después de añadir suficiente cantidad de etanol anhidro para obtener 50 ml de solución de color amarillo a naranja.
Ejemplo 8(la razón en peso de ingredientes activos a portadores poliméricos es 4:6)
Se pesaron 4,5 g de Eudragit® L100 (Evonik Alemania), y se añadió a etanol anhidro (J.T. Baker) con agitación. Después de haberse disuelto completamente, se añadieron 3,0 g del compuesto HMS5552. Se continuó agitando después de añadir suficiente cantidad de etanol anhidro para obtener 50 ml de solución de color amarillo a naranja.
Ejemplo 9(la razón en peso de ingredientes activos a portadores poliméricos es 5:5)
Se pesaron 187,5 g de Eudragit® L100 (Evonik Alemania), y se añadió a etanol anhidro (Zhenxing China). Después de haberse disuelto completamente, se añadieron 187,5 g del compuesto HMS5552. Se continuó agitando después de añadir suficiente cantidad de etanol anhidro para obtener 2500 ml de solución de color amarillo a naranja.
I . 2 Preparación de la dispersión sólida del activador de glucoquinasa
La dispersión sólida del activador de glucoquinasa se preparó secando por pulverización la solución preparada anteriormente. La numeración de la dispersión sólida obtenida corresponde a la numeración de los ejemplos anteriores. Los dispositivos de secado por pulverización que son adecuados para la presente divulgación incluyen, pero sin limitarse a, los dispositivos de secado por pulverización producidos por Niro GEA Process Engineering Inc., Buchi Labortechnik AG, ProCept y las compañías SPX ANHYDROUS. El secado por pulverización se puede realizar seleccionando una temperatura de aire de entrada apropiada de gas seco, la cantidad de entrada, la velocidad de alimentación y la presión de atomización, de modo que las gotitas se sequen suficientemente a medida que alcanzan la pared del dispositivo. Esto puede garantizar que las gotitas secadas sean esencialmente sólidas y estén en forma de un polvo fino, que no se adherirá a la pared, y no es difícil de recoger en el ciclón. El polvo resultante se somete a un secado secundario para asegurarse de que el producto cumple con los requisitos de calidad.
Descripción del procedimiento de producción para la preparación de la dispersión sólida del activador de glucoquinasa mediante secado por pulverización
Las dispersiones sólidas se prepararon mediante el secado por pulverización de la solución preparada en los Ejemplos 1-8 anteriores, en donde la temperatura del aire de entrada del secador por pulverización fue de 90-150°C, el caudal del aire de entrada fue de 0,3-0,5 m3/min, el caudal del flujo de aire fue de 15-30 L/min, y el caudal de pulverización de las soluciones anteriores fue de 5-7 mL/min. Las dispersiones sólidas 1-8 se obtuvieron mediante secado por pulverización.
La dispersión sólida se preparó secando por pulverización la solución preparada en el Ejemplo 9 anterior, en donde la temperatura del aire de entrada del secador por pulverización fue de 90-150°C, el caudal del aire de entrada fue de 20-30 kg/h, el caudal del flujo de aire fue de 3-30 kg/h, y el caudal de pulverización de las soluciones anteriores fue de 5-200 mL/min. La dispersión sólida 9 se obtuvo mediante secado por pulverización.
Las dispersiones sólidas 1-9 se prepararon según el procedimiento descrito anteriormente, en donde: el porcentaje en masa del compuesto HMS5552 en la dispersión sólida1fue de 10%; el porcentaje en masa del compuesto HMS5552 en la dispersión sólida2fue de 30%; el porcentaje en masa del compuesto HMS5552 en dispersión sólida3fue de 50%; el porcentaje en masa del compuesto HMS5552 en la dispersión sólida4fue de 70%; el porcentaje en masa del compuesto HMS5552 en la dispersión sólida5fue de 80%; el porcentaje en masa del compuesto HMS5552 en la dispersión sólida6fue de 90%; el porcentaje en masa del compuesto HMS5552 en la dispersión sólida7fue de 60%; el porcentaje en masa del compuesto HMS5552 en la dispersión sólida8fue de 40%; y el porcentaje en masa del compuesto HMS5552 en la dispersión sólida9fue de 50%.
II. Preparación de comprimidos del activador de glucoquinasa
Los comprimidos recubiertos se pueden preparar utilizando la formulación como se describe en el título "Preparación de comprimidos del activador de glucoquinasa", o una formulación separada. La película de recubrimiento funciona principalmente para aumentar la dureza, facilitar la resistencia a la humedad, aumentar el aspecto estético, facilitar la deglución y similares. Las etapas de preparación del comprimido recubierto del activador de glucoquinasa comprenden:
(1) Preparación de comprimidos del activador de glucoquinasa, en donde la formulación y el procedimiento de preparación fueron los descritos anteriormente.
(2) Preparación de la solución de recubrimiento: se preparó una suspensión de recubrimiento con un contenido de sólidos de 15% en peso con agitación y se agitó uniformemente.
(3) Recubrimiento: el núcleo del comprimido se pesó en una bandeja de recubrimiento. Después de que la temperatura del lecho de recubrimiento alcanzó 30-60°C, comenzó el recubrimiento. La ganancia de peso del recubrimiento objetivo es de 2% en peso a 4% en peso, y la pulverización de la solución de recubrimiento se detuvo después de lograr la ganancia de peso deseada. Después de enfriar el lecho de recubrimiento a 25-30°C, se liberaron los comprimidos.
Los siguientes comprimidos recubiertos del activador de glucoquinasa con las siguientes dosis se prepararon según este método. Las formulaciones de estos comprimidos recubiertos se enumeran a continuación.
Ejemplo 10Formulación de 5 mg de comprimido (basándose en 1000 comprimidos), es decir, la cantidad del ingrediente activo es 5 mg.
Ejemplo 11Formulación de 100 mg de comprimido (basándose en 1000 comprimidos), es decir, la cantidad del ingrediente activo es 100 mg.
Ejemplo 12Formulación de 25 mg de comprimido (basándose en 1000 comprimidos), es decir, la cantidad del ingrediente activo es 25 mg.
Ejemplo 13Formulación de un comprimido de 75 mg (basándose en 1000 comprimidos), es decir, la cantidad del ingrediente activo es de 75 mg.
Ejemplo 14Formulación de 25 mg de comprimido (basándose en 1000 comprimidos), es decir, la cantidad del ingrediente activo es 25 mg.
Ejemplo 15Formulación de comprimido de 50 mg (basándose en 1000 comprimidos), es decir, la cantidad del ingrediente activo es de 50 mg.
Ejemplo 16Formulación de 100 mg de comprimido (basándose en 1000 comprimidos), es decir, la cantidad del ingrediente activo es 100 mg.
III. Preparación de comprimidos recubiertos del activador de glucoquinasa
Los comprimidos recubiertos se pueden preparar utilizando la formulación como se describe en el título "Preparación de comprimidos del activador de glucoquinasa", o una formulación separada. La película de recubrimiento funciona principalmente para aumentar la dureza, facilitar la resistencia a la humedad, aumentar el aspecto estético, facilitar la deglución y similares. Las etapas de preparación del comprimido recubierto del activador de glucoquinasa comprenden:
(1) Preparación de comprimidos del activador de glucoquinasa, en donde la formulación y el procedimiento de preparación fueron los descritos anteriormente.
(2) Preparación de la solución de recubrimiento: se preparó una suspensión de recubrimiento que tenía un contenido de sólidos de 15% en peso con agitación y se agitó uniformemente.
(3) Recubrimiento: el núcleo del comprimido se pesó en una bandeja de recubrimiento. Después de que la temperatura del lecho de recubrimiento alcanzó 30-60°C, comenzó el recubrimiento. La ganancia de peso del recubrimiento objetivo es de 2% en peso a 4% en peso, y la pulverización de la solución de recubrimiento se detuvo después de lograr la ganancia de peso deseada. Después de enfriar el lecho de recubrimiento a 25-30°C, se liberaron los comprimidos.
Los siguientes comprimidos recubiertos del activador de glucoquinasa con las siguientes dosis se prepararon según este método. Las formulaciones de estos comprimidos recubiertos se enumeran a continuación.
Ejemplo 17Formulación de 50 mg de comprimido recubierto (basándose en 1000 comprimidos), es decir, la cantidad del ingrediente activo es 50 mg.
Ejemplo 18Formulación de 75 mg de fórmula de comprimido recubierto (basándose en 1000 comprimidos), es decir, la cantidad del principio activo es 75 mg.
IV. Preparación de cápsulas del activador de glucoquinasa
Método de preparación 1 de cápsulas:
(1) Pesaje y tamizado: los componentes de la formulación se pesaron y tamizaron antes de su uso; (2) Granulación: la celulosa microcristalina intragranular, la dispersión sólida (dispersión sólida 9 preparada anteriormente) y la hidroxipropilcelulosa se colocaron en un granulador húmedo, se premezclaron según los parámetros preestablecidos, y se añadió el agua pura pesada para la granulación húmeda. Después de la descarga, los gránulos se granularon en húmedo mediante un molino, se secaron hasta una PPS de 2-3% en peso, y después se granularon en seco mediante un molino.
(3) Carga de cápsulas: Las cápsulas se cargaron con gránulos. Los tipos de cubierta de cápsula adecuados para su uso en la presente divulgación son: cápsulas de gelatina de origen animal, cápsulas de HPMC de origen vegetal, cápsulas entéricas, cápsulas blandas y similares.
Ejemplo 19Formulación de una cápsula de 50 mg (basándose en 1000 cápsulas), es decir, la cantidad del ingrediente activo es de 50 mg.
Método de preparación 2 de cápsulas:
(1) Pesaje y tamizado: los componentes de la formulación se pesaron y tamizaron antes de su uso; (2) Carga de cápsulas: Las cápsulas se cargaron directamente con los polvos mezclados. Los tipos de cubierta de cápsula adecuados para su uso en la presente divulgación son: cápsulas de gelatina de origen animal, cápsulas de HPMC de origen vegetal, cápsulas entéricas y similares.
Ejemplo 20Formulación de una cápsula de 50 mg (basándose en 1000 cápsulas), es decir, la cantidad del ingrediente activo es de 50 m .
Ejemplo 21Formulación de una cápsula de 25 mg (basándose en 1000 cápsulas), es decir, la cantidad del ingrediente activo es de 25 mg.
V. Ejemplos comparativos
El ejemplo comparativo 1 y el ejemplo comparativo 2 se prepararon sustituyendo la dispersión sólida 9 en el Ejemplo 12 y el Ejemplo 13 por el principio activo farmacéutico del compuesto HMS5552, ajustando la cantidad de celulosa microcristalina en la formulación, y manteniendo los otros componentes y su razón sin cambios, y utilizando el procedimiento de preparación anterior para los comprimidos del activador de glucoquinasa.Ejemplo comparativo 1Formulación de 25 mg de comprimido (basándose en 1000 comprimidos), es decir, la cantidad del ingrediente activo es 25 mg.
Ejemplo comparativo 2Formulación de un comprimido de 75 mg (basándose en 1000 comprimidos), es decir, la cantidad del ingrediente activo es de 75 mg.
El ejemplo comparativo 3 y el ejemplo comparativo 4 se prepararon sustituyendo la dispersión sólida 9 en el Ejemplo 12 y el Ejemplo 13 por principio farmacéutico activo del compuesto HMS5552 y Eudragit L100, manteniendo los otros componentes y su razón sin cambios, y utilizando el procedimiento de preparación para los comprimidos del activador de glucoquinasa anterior.
Ejemplo comparativo 3Formulación de 25 mg de comprimido (basándose en 1000 comprimidos), es decir, la cantidad del ingrediente activo es 25 mg.
Ejemplo comparativo 4Formulación de un comprimido de 75 mg (basándose en 1000 comprimidos), es decir, la cantidad del ingrediente activo es de 75 mg.
Los comprimidos del activador de glucoquinasa a otras dosis o concentraciones se pueden preparar de la misma manera.
VI. Prueba
1. Farmacocinética de la formulación oral del activador de glucoquinasa en el cuerpo humano
Se utilizaron comprimidos preparados en los Ejemplos anteriores o de la misma manera que en los Ejemplos descritos anteriormente. En la prueba de Dosis Ascendente Única ("SAD en sus siglas inglesas"), las concentraciones plasmáticas del principio activo aumentaron rápidamente después de la administración de una dosis oral única de 5 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg, 35 mg y 50 mg del principio activo en sujetos sanos, con un tiempo máximo promedio de 1,25-2,5 horas, seguido de una caída constante, y la semivida de eliminación terminal fue de aproximadamente 4,5-7,5 horas.
Se utilizaron comprimidos preparados en los Ejemplos anteriores o de la misma manera que en los Ejemplos descritos anteriormente. En la prueba de dosis ascendente múltiple ("MAD en sus siglas inglesas"), las concentraciones plasmáticas del principio activo aumentaron rápidamente después de la administración de una única dosis oral de 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg y 200 mg del principio activo a pacientes con diabetes de tipo 2 (T2DM), con un tiempo pico promedio de 1,5-2 horas, seguido de una caída constante, y la semivida de eliminación terminal fue de aproximadamente 6,8-8,6 horas, que no tenía diferencia significativa con la de los sujetos sanos; cuando se administró por vía oral a 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg dos veces al día durante 5,5 días consecutivos para lograr un estado constante, el tiempo promedio para alcanzar la concentración plasmática pico fue de 1,5-3 horas, y la semivida de eliminación terminal fue de aproximadamente 7,7-10,3 horas. En la exposición plasmática básicamente no se observó acumulación en comparación con la administración única a pacientes con T2DM (el intervalo de razón de acumulación es 1 1,8).
Después de una única administración oral de comprimidos del compuesto HMS5552 como se prepara en el Ejemplo 12 a una concentración de 50 mg del ingrediente activo, es decir, dos comprimidos con 25 mg del ingrediente activo, a sujetos sanos (HV) y pacientes con T2DM (T2DM), la concentración de fármaco en plasma después de la única administración oral frente a la curva de tiempo se muestra en la Figura 2.
2. La absorción de la formulación oral del activador de glucoquinasa en el tracto intestinal humano se simuló en el modelo PBPK
El modelo de PBPK se estableció utilizando el soporte lógico Simcyp para simular el grado de absorción y el sitio de absorción principal del compuesto HMS5552 en el tracto intestinal humano después de una administración oral de una dosis única de 50 mg de comprimido HMS5552 en sujetos sanos en ayunas.
La Figura 3 es un gráfico que muestra la velocidad de disolución media y el perfil de absorción de la formulación oral del activador de glucoquinasa en el intestino después de que se administrara una dosis única de 50 mg de formulación oral a seres humanos sanos en ayunas, simulada en el modelo PBPK. Como se observa en la figura, la formulación oral del activador de glucoquinasa se disuelve rápidamente en el intestino, con una velocidad de disolución de 90% o superior en 30 minutos; en comparación con la disolución, el activador de glucoquinasa se absorbió completamente, pero de una manera ligeramente lenta, alcanzando la meseta de absorción en aproximadamente 2-3 horas después de la administración. El resultado es coherente con el tiempo plasmático máximo observado clínicamente para el activador de glucoquinasa en seres humanos, sugiriendo que el modelo puede proporcionar una buena predicción de la velocidad de disolución y la absorción del activador de glucoquinasa en el cuerpo humano.
La Figura 4 muestra la fracción de absorción del activador de glucoquinasa en diferentes partes del intestino humano cuando se administró una dosis única de 50 mg a seres humanos sanos en ayunas, simulada en el modelo PBPK. Se puede observar que después de una única administración del comprimido HMS5552 en el cuerpo humano, el sitio de absorción principal se localiza en el duodeno del extremo anterior del intestino, el segmento I del yeyuno y el segmento II del yeyuno. La fracción de absorción total de las tres partes es 0,8, lo que representa 87% del porcentaje de absorción total (0,92).
3. Ensayo de disolución in vitro
La velocidad de disolución de los comprimidos y cápsulas se probó según el método de paletas de la Farmacopea China (edición 2010), que se utilizó para probar la disolución en tres medios de disolución diferentes a pH 1,2 y/o pH 4,5 y/o pH 6,8, respectivamente, a los 5 minutos, 10 minutos, 20 minutos, 30 minutos, 45 minutos y 60 minutos. Cada una de las muestras de 5 ml se tomó para el análisis mediante HPLC.
Los comprimidos y cápsulas anteriores en cinco dosis de concentración se probaron para determinar su disolución según el ensayo anterior, y los resultados se muestran a continuación.
Tabla 1: Velocidad de disolución de comprimido de 25 mg preparado en el Ejemplo 12
Tabla 2: Velocidad de disolución de 5 mg de comprimido preparado en el Ejemplo 10
Tabla 3: Velocidad de disolución de 50 mg de comprimido recubierto preparado en el Ejemplo 17
Tabla 4: Velocidad de disolución de 75 mg de comprimido recubierto preparado en el Ejemplo 18
Tabla 5: Velocidad de disolución de 100 mg de comprim ido preparado en el Ejemplo 11
Tabla 6: Velocidad de disolución de una cápsula de 25 mg preparada en el Ejemplo 21
Tabla 7: Velocidad de disolución de un comprim ido de 75 mg preparado en el Ejemplo 13
Tabla 8: Velocidad de disolución de comprim ido de 25 mg preparado en el Ejemplo 14
Tabla 9: Velocidad de disolución de comprim ido de 50 mg preparado en el Ejemplo 15
Tabla 10: Velocidad de disolución de 100 mg de comprim ido preparado en el Ejemplo 16
Tabla 11: Velocidad de disolución de com rim ido de 25 m re arado en el e em lo com arativo 1
T l 12: Vl i i l i n n m rimi 7 m r r n l m l m r iv 2
T l 1: Vl i i l i n m rimi 2 m r r n l m l m r iv
T l 14: Vl i i l i n n m rimi 7 m r r n l m l m r iv 4
Conclusión:
Las formulaciones orales preparadas mediante la técnica de dispersión sólida de la presente divulgación tienen una velocidad de disolución significativamente diferente a pH diferente; en contraste, los comprimidos preparados mediante los procedimientos convencionales no muestran esta característica. Como se muestra en la Figura 5, aunque el procedimiento de preparación y la composición de los comprimidos son iguales o similares, diferentes formas del compuesto HMS5552 dan como resultado una velocidad de disolución diferente del principio activo HMS5552 en la formulación oral, es decir, polvo de HMS5552 puro (ejemplo comparativo 2) o una mezcla simple de HMS5552 Eudragit® L100 (ejemplo comparativo 4) o forma de dispersión sólida (Ejemplo 13).
La diferencia anterior indica que la disolución del comprimido preparado mediante la técnica de dispersión sólida de la presente divulgación es dependiente del pH. Es decir, la velocidad de disolución a los 30 min no es superior a 45% a pH 1,2~4,5, y la velocidad de disolución a los 30 min no es inferior a 85% a pH 6,0~7,0 (Tablas 1-10).
Además, como se muestra en las Fig.7-9, los comprimidos preparados en el ejemplo comparativo 2 y el ejemplo comparativo 4 tienen una velocidad de disolución similar a 30 min a pH 1,2, pH 4,5 y pH 6,8. Mientras que el comprimido del Ejemplo 13 preparado mediante la técnica de dispersión sólida de la presente divulgación tiene una velocidad de disolución a los 30 min de 16,2%, 24,6% y 88,6% a pH 1,2, pH 4,5 y pH 6,8, respectivamente.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una dispersión sólida, que comprende un activador de glucoquinasa o un activador de glucoquinasa marcado con isótopo del mismo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y portadores poliméricos, en donde el activador de glucoquinasa se selecciona del grupo que consiste en:
    o análogos marcados con isótopos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde el activador de glucoquinasa es preferiblemente el compuesto HMS5552, o análogos marcados con isótopos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y en donde los portadores poliméricos se seleccionan del grupo que consiste en copolímero de metacrilato de butilo, metacrilato de dimetilaminoetilo y metacrilato de metilo (1:2:1), copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo (1:1), copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo (1:2), copolímero de acrilato de etilo, metacrilato de metilo y metacrilato de clorotrimetilaminoetilo (1:2:0,2), copolímero de acrilato de etilo, metacrilato de metilo y metacrilato de clorotrimetilaminoetilo (1:2:0,1), copolímero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo (2:1), copolímero de ácido metacrílico y acrilato de butilo (35:65), polímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo (1:1), y copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo (35:65), en donde el portador polimérico es preferiblemente Eudragit®, en donde el portador polimérico es más preferiblemente Eudragit® L100, en donde opcionalmente la razón en peso del activador de glucoquinasa a portadores poliméricos se selecciona entre 1:10 a 10:1, preferiblemente de 1:9 a 9:1, de 1:4 a 4:1, de 3:7 a 7:3, de 2:3 a 3:2, de 3:4 a 4:3, de 4:5 a 5:4 o de 5:6 a 6:5.
  2. 2. La dispersión sólida según la reivindicación 1, en donde la razón en peso del activador de glucoquinasa a portadores poliméricos es 1:1.
  3. 3. Una composición de dispersión sólida, que comprende la dispersión sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 y excipientes.
  4. 4. Un comprimido del activador de glucoquinasa, en donde el comprimido comprende la dispersión sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 y uno o más seleccionados del grupo que consiste en una carga, aglutinante, disgregante y lubricante, en donde el contenido de la dispersión sólida en el comprimido es de 1% en peso a 90% en peso, el contenido de la carga es de 1% en peso a 95% en peso, el contenido de aglutinante es de 0,5% en peso a 10% en peso, el contenido de disgregante es de 0,5% en peso a 7,5% en peso, y el contenido de lubricante es de 0,25% en peso a 5% en peso, en donde la cantidad del activador de glucoquinasa en el comprimido unitario es preferiblemente de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 200 mg.
  5. 5. El comprimido del activador de glucoquinasa según la reivindicación 4, en donde el comprimido comprende lo siguiente: (a) de 120 mg a 180 mg de la dispersión sólida del compuesto HMS5552, de 33,1 mg a 151,6 mg de celulosa microcristalina silicificada, de 1,4 mg a 27,5 mg de hidroxipropilcelulosa, de 1,4 mg a 20,6 mg de croscarmelosa sódica y de 0,7 mg a 13,8 mg de estearato de magnesio, en donde en la dispersión sólida, la razón del compuesto HMS5552 a portadores poliméricos es 1:1; o (b) de 170 mg a 230 mg de la dispersión sólida del compuesto HMS5552, de 2,5 mg a 71,9 mg de celulosa microcristalina silicificada, de 1,2 mg a 24,5 mg de hidroxipropilcelulosa, de 1,2 mg a 18,4 mg de croscarmelosa sódica y de 0,6 mg a 12,3 mg de estearato de magnesio, en donde en la dispersión sólida, la razón del compuesto HMS5552 a portadores poliméricos es 1:1; o (c) de 40 mg a 60 mg de la dispersión sólida del compuesto HMS5552, de 188,0 mg a 276,0 mg de celulosa microcristalina silicificada, de 1,6 mg a 32,0 mg de hidroxipropilcelulosa, de 1,6 mg a 24,0 mg de croscarmelosa sódica y de 0,8 mg a 16,0 mg de estearato de magnesio, en donde en la dispersión sólida, la razón del compuesto HMS5552 a portadores poliméricos es 1:1; o (d) de 40 mg a 60 mg de la dispersión sólida del compuesto HMS5552, de 188,0 mg a 276,0 mg de celulosa microcristalina silicificada, de 1,6 mg a 32,0 mg de hidroxipropilmetilcelulosa, de 1,6 mg a 24,0 mg de glicolato sódico de almidón y de 0,8 mg a 16,0 mg de estearato de magnesio, en donde en la dispersión sólida, la razón del compuesto HMS5552 a portadores poliméricos es 1:1; o (e) de 170 mg a 230 mg de la dispersión sólida del compuesto HMS5552, de 2,5 mg a 71,9 mg de lactosa monohidratada, de 1,2 mg a 24,5 mg de polivinilpirrolidona, de 1,2 mg a 18,4 mg de croscarmelosa sódica y de 0,6 mg a 12,3 mg de estearilfumarato de sodio, en donde en la dispersión sólida, la razón del compuesto HMS5552 a portadores poliméricos es 1:1.
  6. 6. El comprimido del activador de glucoquinasa según la reivindicación 5, que comprende lo siguiente: (a) 150 mg de la dispersión sólida del compuesto HMS5552, 112,5 mg de celulosa microcristalina silicificada, 7,5 mg de hidroxipropilcelulosa, 2,5 mg de croscarmelosa sódica y 2,5 mg de estearato de magnesio, en donde la dispersión sólida del compuesto HMS5552 comprende 75 mg del compuesto HMS5552; o (b) 200 mg de la dispersión sólida del compuesto HMS5552, 32,5 mg de celulosa microcristalina silicificada, 7,5 mg de hidroxipropilcelulosa, 2,5 mg de croscarmelosa sódica y 2,5 mg de estearato de magnesio, en donde la dispersión sólida del compuesto HMS5552 comprende 100 mg del compuesto HMS5552; o (c) 50 mg de la dispersión sólida del compuesto HMS5552, 257,5 mg de celulosa microcristalina silicificada, 7,5 mg de hidroxipropilcelulosa, 2,5 mg de croscarmelosa sódica y 2,5 mg de estearato de magnesio, en donde la dispersión sólida del compuesto HMS5552 comprende 25 mg del compuesto HMS5552; o (d) 50 mg de la dispersión sólida del compuesto HMS5552, 239,6 mg de celulosa microcristalina silicificada, 16,0 mg de hidroxipropilmetilcelulosa, 11,2 mg de glicolato sódico de almidón y 3,2 mg de estearato de magnesio, en donde la dispersión sólida del compuesto HMS5552 comprende 25 mg del compuesto HMS5552; o (e) 200 mg de la dispersión sólida del compuesto HMS5552, 27,5 mg de lactosa monohidratada, 12,5 mg de polivinilpirrolidona, 5,0 mg de croscarmelosa sódica y 5,0 mg de estearilfumarato de sodio, en donde la dispersión sólida del compuesto HMS5552 comprende 100 mg del compuesto HMS5552; o (f) 100 mg de la dispersión sólida del compuesto HMS5552 en un portador polimérico, 183,5 mg de celulosa microcristalina, 7,5 mg de hidroxipropilcelulosa, 6,0 mg de croscarmelosa sódica y 3,0 mg de estearato de magnesio, en donde la dispersión sólida del compuesto HMS5552 comprende 50 mg del compuesto HMS5552, en donde la razón en peso del ingrediente activo HMS5552 al portador polimérico es 5:5, en donde el portador polimérico es Eudragit® L100.
  7. 7. El comprimido del activador de glucoquinasa según la reivindicación 4, que es un comprimido recubierto.
  8. 8. El comprimido del activador de glucoquinasa según la reivindicación 7, en donde el comprimido recubierto comprende lo siguiente: (a) 80 mg a 120 mg de la dispersión sólida del compuesto HMS5552, 112,5 mg a 216,3 mg de celulosa microcristalina silicificada, 1,5 mg a 30,0 mg de hidroxipropilcelulosa, 1,5 mg a 22,5 mg de croscarmelosa sódica, 0,8 mg a 15,0 mg de estearato de magnesio y 3,0 mg a 30,0 mg de Opadry® en donde en la dispersión sólida, la razón del compuesto HMS5552 a portadores poliméricos es 1:1; o (b) 120 mg a 180 mg de la dispersión sólida del compuesto HMS5552, 33,1 mg a 151,6 mg de celulosa microcristalina silicificada, 1,4 mg a 27,5 mg de hidroxipropilcelulosa, 1,4 mg a 20,6 mg de croscarmelosa sódica, 0,7 mg a 13,8 mg de estearato de magnesio y 2,75 mg a 27,5 mg de Opadry® en donde en la dispersión sólida, la razón del compuesto HMS5552 a portadores poliméricos es 1:1.
  9. 9. Comprimido del activador de glucoquinasa según la reivindicación 8, que comprende lo siguiente: (a) 100 mg de la dispersión sólida del compuesto HMS5552, 187,5 mg de celulosa microcristalina silicificada, 7,5 mg de hidroxipropilcelulosa, 2,5 mg de croscarmelosa sódica, 2,5 mg de estearato de magnesio y 9 mg de Opadry®, en donde la dispersión sólida del compuesto HMS5552 comprende 50 mg del compuesto HMS5552; o (b) 150 mg de la dispersión sólida del compuesto HMS5552, 112,5 mg de celulosa microcristalina silicificada, 7,5 mg de hidroxipropilcelulosa, 2,5 mg de croscarmelosa sódica, 2,5 mg de estearato de magnesio y 8,25 mg de Opadry®, en donde la dispersión sólida del compuesto HMS5552 comprende 75 mg del compuesto HMS5552.
  10. 10. Una cápsula del activador de glucoquinasa, en donde la cápsula comprende la dispersión sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 y uno o más materiales seleccionados del grupo que consiste en carga, aglutinante, disgregante y lubricante, en donde el contenido de la dispersión sólida es de 1% en peso a 90% en peso, el contenido de carga es de 5% en peso a 95% en peso, el contenido de aglutinante es de 0% en peso a 10% en peso, el contenido de disgregante es de 0,5% en peso a 7,5% en peso, y el contenido de lubricante es de 0% en peso a 5% en peso, en donde preferiblemente, en la formulación unitaria, el contenido del activador de glucoquinasa es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 200 mg.
  11. 11. La cápsula del activador de glucoquinasa según la reivindicación 10, en donde la cápsula comprende lo siguiente: (a) de 80 mg a 120 mg de la dispersión sólida del compuesto HMS5552, de 150,0 mg a 218,5 mg de celulosa microcristalina silicificada, de 1,5 mg a 22,5 mg de croscarmelosa sódica, en donde en la dispersión sólida, la razón del compuesto HMS5552 a portadores poliméricos es 1:1; o (b) de 80 mg a 120 mg de la dispersión sólida del compuesto HMS5552, de 129,8 mg a 196,1 mg de celulosa microcristalina silicificada, de 1,4 mg a 27,8 mg de hidroxipropilcelulosa, en donde en la dispersión sólida, la razón del compuesto HMS5552 a portadores poliméricos es 1:1; o (c) de 40 mg a 60 mg de la dispersión sólida del compuesto HMS5552, de 217,5 mg a 258,5 mg de celulosa microcristalina silicificada, de 1,5 mg a 22,5 mg de croscarmelosa sódica, en donde en la dispersión sólida, la razón del compuesto HMS5552 a portadores poliméricos es 1:1.
  12. 12. Cápsula del activador de glucoquinasa según la reivindicación 11, que comprende lo siguiente: (a) 100 mg de la dispersión sólida del compuesto HMS5552 en un portador polimérico, 170 mg de celulosa microcristalina silicificada, 7,5 mg de hidroxipropilcelulosa, en donde la dispersión sólida del compuesto HMS5552 comprende 50 mg del compuesto HMS5552, en donde el portador polimérico es Eudragit® L100; o (b) 100 mg de la dispersión sólida del compuesto HMS5552, 192,5 mg de celulosa microcristalina silicificada, 7,5 mg de croscarmelosa sódica, en donde la dispersión sólida del compuesto HMS5552 comprende 50 mg del compuesto HMS5552; o (c) 50 mg de la dispersión sólida del compuesto HMS5552, 247,5 mg de celulosa microcristalina silicificada, 2,5 mg de croscarmelosa sódica, en donde la dispersión sólida del compuesto HMS5552 comprende 25 mg del compuesto HMS5552.
  13. 13. La dispersión sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, la composición de dispersión sólida de la reivindicación 3, el comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 4-9 o la cápsula de una cualquiera de las reivindicaciones 10-12, para su uso en el tratamiento o prevención de una o más enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, tolerancia alterada a la glucosa, glucosa alterada en ayunas e hiperglucemia.
  14. 14. Un método para preparar la dispersión sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -2, que incluye el método de fusión, el método con disolvente, el método de fusión con disolvente, el método de secado por pulverización, el método de liofilización o el método de molienda, comprendiendo el método preferiblemente las etapas de: (1) preparación de la solución de secado por pulverización, que incluye disolver los portadores poliméricos y el activador de glucoquinasa en un disolvente; (2) secado por pulverización, en donde el disolvente es etanol anhidro, metanol, isopropanol, acetato de etilo, acetona, acetonitrilo, isobutanol, n-hexano, benceno o tolueno, o una mezcla de los mismos, o una mezcla de dicho disolvente con agua.
  15. 15. Un método para preparar el comprimido del activador de glucoquinasa de una cualquiera de las reivindicaciones 7-9, que comprende las etapas de: (1) preparación de los comprimidos del activador de glucoquinasa; (2) preparación de la solución de recubrimiento; y (3) recubrimiento.
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