ES3036998T3

ES3036998T3 - Compounds that inhibit mcl-1 protein

Info

Publication number: ES3036998T3
Application number: ES18769537T
Authority: ES
Inventors: Sean P Brown; Brian Alan Lanman; Kexue Li; Yunxiao Li; Anthony B Reed
Original assignee: Amgen Inc
Current assignee: Amgen Inc
Priority date: 2017-08-18
Filing date: 2018-08-17
Publication date: 2025-09-26
Anticipated expiration: 2038-08-17
Also published as: MA49908A; US20200360399A1; EP3668878B1; US11364248B2; WO2019036575A1; EP3668878A1

Abstract

Se proporcionan aquí inhibidores de la proteína 1 de la leucemia de células mieloides (Mcl-1), sus métodos de preparación, composiciones farmacéuticas relacionadas y sus métodos de uso. Por ejemplo, se proporcionan aquí compuestos de Fórmula I o un estereoisómero de los mismos, así como sus sales farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticas que los contienen. Los compuestos y composiciones aquí proporcionados pueden utilizarse, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades o afecciones, como el cáncer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos que inhiben la proteína MCL-1

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos que inhiben la proteína 1 de la leucemia de células mieloides (Mcl-1, también abreviada como MCl-1, MCL-1 o MCL1); a compuestos para uso en métodos de tratamiento de enfermedades 0 afecciones, tal como cáncer; y a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Una característica común del cáncer humano es la sobreexpresión de Mcl-1. La sobreexpresión de Mcl-1 evita que las células cancerosas experimenten la muerte celular programada (apoptosis), lo que les permite sobrevivir a pesar del daño genético generalizado.

Mcl-1 es un miembro de la familia de proteínas Bcl-2. La familia Bcl-2 incluye miembros proapoptóticos (tales como BAX y BAK) que, tras la activación, forman un homooligómero en la membrana mitocondrial externa que conduce a la formación de poros y al escape del contenido mitocondrial, una etapa para desencadenar la apoptosis. Los miembros antiapoptóticos de la familia Bcl-2 (tales como Bcl-2, Bcl-XL y Mcl-1) bloquean la actividad de BAX y BAK. Otras proteínas (tales como BID, BIM, BIK y BAD) exhiben funciones reguladoras adicionales.

La investigación ha demostrado que los inhibidores de Mcl-1 pueden ser útiles para el tratamiento de cánceres. MCl-1 se sobreexpresa en numerosos cánceres. Véase Beroukhim et al. (2010) Nature 463, 899-90. Las células cancerosas que contienen amplificaciones que rodean los genes antiapoptóticos Mcl-1 y Bcl-2-l-1 dependen de la expresión de estos genes para sobrevivir. Beroukhim et al. Mcl-1 is a relevant target for the re-iniation of apoptosis in numerous cancer cells. Véase G. Lessene, P. Czabotar y P. Colman, Nat. Rev. Drug. Discov., 2008, 7, 989-1000; C. Akgul Cell. Mol. Life Sci. Vol. 66, 2009; y Arthur M. Mandelin II, Richard M. Pope, Expert Opin. Ther. Targets (2007) 11 (3):363-373.

El documento WO 2016/033486 A1 describe inhibidores de la proteína 1 de leucemia de células mieloides (Mcl-1), métodos para su preparación, composiciones farmacéuticas relacionadas, y métodos de uso de las mismas.

Serían útiles nuevas composiciones y métodos para preparar y formular inhibidores de Mcl-1.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La invención se define en las reivindicaciones.

Cualquier pasaje de la presente descripción relacionado con un método de tratamiento debe interpretarse como el compuesto o composición correspondiente de la presente descripción para uso en dicho método de tratamiento. 1. Una realización de la presente invención comprende un compuesto de

un estereoisómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo,

en el que:

Z es C o N;

b, representado por el símbolo......., es un enlace químico simple o doble que puede ser cis o trans;

R1 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo C<1-6>halo, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, -(CH<2>CH<2>O)nRa, -SO<2>Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa o -C(=O)NRaRb;

R2 se selecciona de H, halo, haloalquilo C<1-6>, -alquilo C<1-6>, -O-alquilo C<1-6>, -alquenilo C<2-6>, -alquinilo C<2-6>, -alquil C<1>-6-O-alquilo C<1-6>, -(CH<2>CH<2>O)nRa, -SO<2>Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, un arilo o heteroarilo de 6 a 12 miembros, un espirocicloalquilo o espiroheterocicloalquilo de 5 a 12 miembros, o un cicloalquenilo de 3 a 12 miembros, un cicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, o un grupo heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, en el que el grupo heteroarilo, espiroheterocicloalquilo o heterocicloalquilo tiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en el que los grupos cicloalquilo, espirocicloalquilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un grupo C=O, y además en el que los grupos espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un S=O o SO<2>;

R3 se selecciona de H, -alquilo C<1-6>halo, -alquilo C<1-6>, -alquenilo C<2-6>, -(CH<2>CH<2>O)nRa, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa o -C(=O)NRaRb;

cada uno de R2B, R2C, R4, R5, R6, R7 y R8 se selecciona independientemente de H, halo, -haloalquilo C<1-6>, -alquilo C<1-6>, -O-alquilo C<1-6>, -alquenilo C<2-6>, -alquil C<1-6>-O-alquilo C<1-6>, -(CH<2>CH<2>O)nRa, -SO<2>Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, un arilo o heteroarilo de 6 a 12 miembros, un espirocicloalquilo o espiroheterocicloalquilo de 5 a 12 miembros, un cicloalquenilo de 3 a 12 miembros, un cicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, o un grupo heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, en los que los grupos heteroarilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo tienen 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en los que los grupos cicloalquilo, espirocicloalquilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un grupo C=O, y además en los que los grupos espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un S=O o SO<2>;

alternativamente, R3 y R4, junto con los átomos a los que están enlazados, pueden formar un anillo de 5 a 12 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado de un átomo de N, O o S, además de los átomos de S y N presentes en el anillo, en el que el anillo puede contener opcionalmente al menos un doble enlace; y el anillo puede estar sustituido con 0, 1,2 o 3 sustituyentes R3A;

en los que R3A se selecciona de H, halo, -OH, haloalquilo C<1-6>, alquilo C<1-6>, O-alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, -alquil C<1>-6-O-alquilo C<1-6>, -(CH<2>CH<2>O)nRa, -SO<2>Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra o -C(=O)NRaRb;

cada uno de R4A, R5A, R6A, R7A y R8A se selecciona independientemente de H, OH, halo o -alquilo C<1-6>;

R7A y R8A están ausentes cuando b es un enlace químico doble;

alternativamente, R7 y R8, junto con los átomos a los que están enlazados, pueden formar un anillo de 3 a 12 miembros, en el que el anillo puede contener opcionalmente al menos un doble enlace;

R9 se selecciona independientemente de H, OH, -(=O), -haloalquilo C<1-6>, -alquilo C<1-6>, -alquenileno C<1-6>, -(CH<2>CH<2>O)nRa, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -alquil C<1-6>-O-alquilo C<1-6>, ciano, un arilo o heteroarilo de 6 a 12 miembros, un espirocicloalquilo o espiroheterocicloalquilo de 5 a 12 miembros, un cicloalquenilo de 3 a 12 miembros, un cicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, o un grupo heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, en el que los grupos heteroarilo, espiroheterocicloalquilo o heterocicloalquilo tienen 1,2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, y el grupo cicloalquilo, espirocicloalquilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo puede incluir un grupo C=O, y además en el que los grupos espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un S=O o SO<2>;

R9A se selecciona independientemente de

R9B, R9C, R9D y R9E se seleccionan independientemente de H, -OH, halo, ciano, -haloalquilo C<1-6>, -alquilo C<1-6>, -alquilo C<1-6>-OH, -alquenilo C<2>-C<6>, -alquinilo C<2>-C<6>, -(CH<2>CH<2>O)nRa, -CSRa, -CS(=O)Ra, -SRa, -SORa, -OSO<2>Ra, -SO<2>Ra, - (CH<2>CH<2>O)nCHa, -(=O), -C(=O), -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -(CH<2>)n-NRaRb, -NRaRb, -alquil C<1-6>-O-alquilo C<1-6>, -Oalquilo C<1-6>, -O-alquil C<1-6>-O-alquilo C<1-6>, fenilo, un arilo monocíclico o bicíclico de 6 a 12 miembros, un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 6 a 12 miembros, un espirocicloalquilo o espiroheterocicloalquilo de 5 a 12 miembros, un cicloalquenilo de 3 a 12 miembros, un cicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, o un grupo heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, en los que los grupos heteroarilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo tienen 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en los que los grupos cicloalquilo, espirocicloalquilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden contener un doble enlace y pueden contener uno o dos grupos C=O, y además en los que los grupos espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un S=O o SO<2>; y aún además, en los que dos átomos de carbono adyacentes o un átomo de carbono adyacente y un átomo de N en un grupo heterocicloalquilo R9B pueden unirse para formar un anillo aromático de 6 miembros que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 o 3 grupos R13.

en el que R9D y R9E, junto con los átomos a los que están enlazados, pueden formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, que contiene opcionalmente 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, en el que el anillo puede contener un doble enlace, en el que el anillo puede incluir opcionalmente un grupo C=O, y además en el que el anillo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R9F;

R9F se selecciona independientemente de -OH, halo, ciano, -haloalquilo C<1-6>, -alquilo C<1-6>, -alquil C<1-6>-OH, -alquenilo C<2>-C<6>, -alquinilo C<2>-C<6>, -(CH<2>CH<2>O)nRa, -CSRa, - CS(=O)Ra, -SRa, -SORa, -OSO<2>Ra, -SO<2>Ra, -(CH<2>CH<2>O)nCHa, -(=O), -C(=O), - C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -(CH<2>)n-NRaRb y -NRaRb;

en el que los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, espirocicloalquilo y espiroheterocicloalquilo de cualquiera de los sustituyentes R9B, R9C, R9D y R9E pueden estar no sustituidos o sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes R10 seleccionados independientemente de, OH, halo, -NRcRd, -alquilo C<1-6>, -alquenilo C<2>-C<6>, -alquinilo C<2>-C<6>, -Oalquilo C<1-6>, -alquil C<1-6>-OH, -alquil C<1-6>-O-alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1>-6, -O-haloalquilo C<1-6>, -SO<2>Rc, -CN, - C(=O)NRcRd, -C(=O)Rc, -OC(=O)Rc y -C(=O)ORc;

en el que el alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>y el -Oalquilo C<1-6>de cualquiera de los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R4A, R5A, R6A, R7A, R8A, R9A, R9B, R9C, R9D y R9F no está sustituido o está sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes R11 seleccionados independientemente de OH, -Oalquilo C<1-6>, -alquil C<1-6>-O-alquilo C<1-6>, halo, -O-haloalquilo C<1-6>, -CN, -NRaRb, -(NRaRbRc)n, -OSO<2>Ra, -SO<2>Ra, -(CH<2>CH<2>O)nCHa, -(=O), -C(=O), -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -O-SiRaRbRc y -SiRaRbRc;

en el que el grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, espirocicloalquilo y espiroheterocicloalquilo de cualquiera de los sustituyentes R2, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 puede no estar sustituido o estar sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R12 seleccionados independientemente de OH, halo, -NRcRd, -alquilo C<1-6>, -Oalquilo C<1>-6, -alquil C<1-6>-OH, -alquil C<1-6>-O-alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, -O-haloalquilo C<1-6>, -SO<2>Rc, -CN, -C(=O)NRcRd, -C(=O)Rc, - OC(=O)Rc y -C(=O)ORc;

en el que cada Ra, Rb, Rc y Rd es independientemente H, OH, -alquilo C<1-6>, -alquenilo C<2-6>, -alquinilo C<2-6>, -alquil C<1-6>-NR13R13, -NR13R13, -SO2R13, -(CH2CH2O)nCH3, -(=O), -C(=O)R13, -OC(=O)R13, -C(=O)OR13, -C(=O)NR13R13, -haloalquilo C<1-6>, -O-haloalquilo C<1-6>, -alquil C<1-6>-O-alquilo C<1-6>, bencilo, fenilo, -alquil C<1-6>-C(=O)OH, -alquil C<1-6>-C(=O)-O-alquilo C<1-6>, -alquil C<1-6>-cicloalquilo, cicloalquilo C<3-6>y -alquil C<1-6>-heterocicloalquilo;

R13 se selecciona independientemente de H, OH, -alquilo C<1-6>, halo, -alquil C<1-6>-O-alquilo C<1-6>, -Oalquilo C<1-6>, -O-haloalquilo C<1-6>, -CN, -N(-alquilo C<1-6>)(-alquilo C<1-6>), -N(-alquilo C<1-6>)(-alquil C<1-6>-O-alquilo C<1-6>), (CH2CH2O)nCH3, -(=O), -C(=O), -C(=O)-alquilo C<1-6>, -OC(=O) y -C(=O)O-alquilo C<1-6>, y

en el que n es independientemente en cada caso un número entero de 1,2, 3 o 4,

en el que el compuesto no es uno de los compuestos seleccionados del grupo de:

y

2. Otra realización de la presente invención comprende el compuesto de la realización 1, en el que el compuesto tiene la Fórmula IA:

en el que:

Z es C o N;

R1 se selecciona de H, halo o alquilo C<1>-<6>;

R2 se selecciona de H, halo o alquilo C<1>-<6>;

R3 se selecciona de H o -alquilo C<1>-<6>;

cada uno de R4, R5, R6, R7 y R8 se selecciona independientemente de H, -alquilo C<1>-<6>, -O-alquilo C<1-6>o -alquil C<1>-6-O-alquilo C<1>-<6>;

cada uno de R4A, R5A, R6A, R7A y R8A se selecciona independientemente de H o -alquilo C<1>-<6>;

R7A y R8A están ausentes cuando b es un enlace químico doble;

R9 se selecciona independientemente de H o -alquilo C<1>-<6>;

R9A se selecciona independientemente de

R9B, R9C, R9D y R9E se seleccionan independientemente de H, -OH, -alquilo Ci-6, -alquilo C<1-6>-OH, -(CH<2>)n-NRaRb, -NRaRb, -alquil C<1-6>-O-alquilo C<1-6>, -Oalquilo C<1-6>, -O-alquil C<1-6>-O-alquilo C<1-6>, un espirocicloal espiroheterocicloalquilo de 5 a 12 miembros, o un grupo heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, en el que los grupos espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo tienen 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en el que los grupos espirocicloalquilo, espiroheterocicloalquilo

y heterocicloalquilo pueden contener uno o dos grupos C=O, y además en el que dos átomos de carbono adyacentes o un átomo de carbono adyacente y un átomo de N en un grupo heterocicloalquilo R9B pueden

unirse para formar un anillo aromático de 6 miembros que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 o 3

grupos R13;

en el que R9D y R9E, junto con los átomos a los que están enlazados, pueden formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, que contiene opcionalmente 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, en el que el anillo puede contener un doble enlace, en el que el anillo puede

incluir opcionalmente un grupo C=O, y además en el que el anillo puede estar opcionalmente sustituido con 1,

2 o 3 sustituyentes R9F;

R9F se selecciona independientemente de -alquilo C<1-6>o -C(=O)Ra;

en el que los grupos heterocicloalquilo, espirocicloalquilo y espiroheterocicloalquilo de cualquiera de los sustituyentes R9B, R9C, R9D y R9E pueden estar no sustituidos o sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R10 seleccionados independientemente de OH, halo, -NRcRd, -alquilo C<1-6>u -Oalquilo C<1-6>;

en el que cada Ra, Rb, Rc y Rd es independientemente H, -alquilo C<1-6>, - C(=O)NR13R13, -alquil C<1-6>-O-alquilo

C<1-6>, -cicloalquilo C<3-6>y -alquil C<1-6>-heterocicloalquilo;

R13 se selecciona independientemente de H o -alquilo C<1-6>, y

en el que n es independientemente en cada caso un número entero de 1.

3. El compuesto de la realización 1, en el que el compuesto tiene la Fórmula II o tiene la Fórmula IIa:

o un estereoisómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo.

4. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 -3, en el que R1 es halo.

5. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 -4, en el que R3 es H.

6. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-5, en el que R4 se selecciona independientemente de H, -alquilo C<1-6>, -alquil C<1-6>-O-alquilo C<1-6>, -alquilo C<1-6>-OH, -alquilo C<1-6>-OSO<2>CH<3>, -alquil C<1-6>-fenilo o -alquil C<1-6>-(heterocicloalquilo de 5-6 miembros, que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de N u O).

7. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-6, en el que R4 se selecciona independientemente de H, -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>-O-CH<3>o -CH<2>CH<2>-O-CH<3>.

8. El compuesto de la realización 7, en el que R4 es -CH<3>, -CH<2>-O-CH<3>o - CH<2>CH<2>-O-CH<3>.

9. El compuesto deuna cualquiera de las realizaciones 1 -8, en el que R5 se selecciona de H o -alquilo C<1>-<6>.

10. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 -9, en el que R6 se selecciona de H o -alquilo C<1>-<6>.

11. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-10, en el que R9 se selecciona independientemente de H o -alquilo C<1>-<6>.

12. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-11, en el que R9A es

13. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-12, en el que R9B es H, -OH, -alquilo C<1-6>, -OCH<3>, -NRaRb, -CH2OH,

14. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-13, en el que R9C es H, -alquilo C<1-6>o -alquilo C<1>-<6>-OH. 15. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 -14, en el que R9A es

16. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-11, en el que R9A es

17. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1-11 y 16, en el que R9A es

18. El compuesto de la realización 1, en el que el compuesto tiene la Fórmula III o tiene la Fórmula IIIa:

19. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 o 18, en el que R1 es halo.

20. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 o 18-19, en el que R4 es -alquilo C<1>-<6>.

21. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 o 18-20, en el que R5 es -alquilo C<1>-<6>.

22. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 18-21, en el que R6 es H.

23. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 18-22, en el que R9 es H.

24. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1, 18-23, en el que R9A es

25. El compuesto de la realización 1, en el que el compuesto tiene la Fórmula IV o la Fórmula IVa:

26. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 o 25, en el que R1 es halo.

27. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 o 25-26, en el que R4 es -alquilo C<1>-<6>.

28. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 o 25-27, en el que R5 es -alquilo C<1>-<6>.

29. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 o 25-28, en el que R6 es H.

30. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1,25-29, en el que R9 es H.

31. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1,25-30, en el que R9A es

32. El compuesto de la realización 1, en el que el compuesto tiene una estructura seleccionada de:

o un estereoisómero del mismo; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo.

33. El compuesto de la realización 1, en el que el compuesto tiene una estructura seleccionada de:

o un estereoisómero del mismo; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo.

34. Otra realización de la presente invención comprende una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 -33 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

35. Un compuesto según una cualquiera de las realizaciones 1-33, para uso como medicamento.

36. Un compuesto según una cualquiera de las realizaciones 1-33, para uso en el tratamiento del cáncer.

37. El compuesto para uso según la realización 36, en el que el cáncer es mieloma múltiple, leucemia mielógena aguda, o linfoma no de Hodgkin.

Otra realización de la presente invención se refiere a un método para inhibir la proteína 1 de leucemia de células mieloides (Mcl-1) de una célula, que comprende poner en contacto la célula con el compuesto de Fórmula I en una cantidad eficaz para inhibir la Mcl-1, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes. En una realización, el contacto esin vitro.En otra realización, el contacto esin vivo.En una realización, el contacto comprende administrar el compuesto a un sujeto. En una realización, la administración es oral, parenteral, mediante inyección, mediante inhalación, transdérmica, o transmucosa. En una realización, el sujeto padece cáncer.

Una realización de la presente invención se refiere a un método para el tratamiento del cáncer, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula I o una composición farmacéutica que comprende el compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes. En una realización, el cáncer es una neoplasia hematológica. En una realización, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de piel, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de riñón, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón no microcítico, linfoma, linfoma no de Hodgkin, mieloma, mieloma múltiple, leucemia, y leucemia mielógena aguda. En una realización, el cáncer es mieloma múltiple.

A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en este documento tienen el mismo significado que comúnmente entiende una persona con conocimientos normales en la técnica a la que pertenece esta descripción. Se describen aquí métodos y materiales para uso en la presente descripción; también se pueden utilizar otros métodos y materiales adecuados conocidos en la técnica. Los materiales, métodos y ejemplos son sólo ilustrativos, y no pretenden ser limitativos.

Otras características y ventajas de la descripción serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y figuras, y de las reivindicaciones.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

El símbolo “-” representa un enlace covalente, y también puede utilizarse en un grupo radical para indicar el punto de unión a otro grupo. En las estructuras químicas, el símbolo - se utiliza comúnmente para representar un grupo metilo en una molécula.

Como se utiliza en este documento, las estructuras químicas que contienen uno o más estereocentros representados con enlaces discontinuos y en negrita (es decir,.....y — ) están destinados a indicar la estereoquímica absoluta del o de los estereocentros presentes en la estructura química. Como se utiliza en este documento, los enlaces simbolizados por una línea simple no indican una estereopreferencia. A menos que se indique lo contrario, las estructuras químicas que incluyen uno o más estereocentros que se ilustran aquí sin indicar la estereoquímica absoluta o relativa abarcan todas las posibles formas estereoisoméricas del compuesto (por ejemplo, diastereómeros, enantiómeros) y mezclas de las mismas. Las estructuras con una sola línea en negrita o discontinua, y al menos una línea simple adicional, abarcan una única serie enantiomérica de todos los diastereómeros posibles.

Como se utiliza en este documento, el término “alrededor de” pretende dar cuenta de las variaciones debidas al error experimental. Se entiende que todas las medidas aquí informadas están modificadas por el término “alrededor de”, independientemente de que el término se utilice explícitamente o no, a menos que se indique explícitamente lo contrario. Como se utilizan en este documento, las formas singulares “un”, “una” y “el” incluyen referentes plurales, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

El término “alquilo” significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, sec-butilo, pentilo y hexilo. Los grupos alquilo típicos son grupos alquilo que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos que se representan comúnmente como alquilo C<1-8>.

El término “compuesto”, como se utiliza en este documento, incluye todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros e isótopos de las estructuras representadas. Los compuestos identificados aquí por nombre o estructura como una forma tautomérica particular pretenden incluir otras formas tautoméricas, a menos que se especifique lo contrario.

Todos los compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden encontrarse junto con otras sustancias tales como agua y disolventes (por ejemplo, hidratos y solvatos).

El término “cicloalquilo” significa un hidrocarburo cíclico, no aromático. Los ejemplos representativos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Un grupo cicloalquilo puede contener uno o más dobles enlaces. Ejemplos representativos de grupos cicloalquilo que contienen dobles enlaces incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo y ciclobutadienilo. Los grupos cicloalquilo comunes son los grupos cicloalquilo C<3-8>.

El término “excipiente”, como se utiliza en este documento, significa cualquier aditivo, vehículo, diluyente, adyuvante u otro ingrediente farmacéuticamente aceptable, distinto del ingrediente farmacéutico activo (API), que normalmente se incluye para la formulación y/o administración a un paciente. Handbook of Pharmaceutical Excipients,, 5.a edición, R.C. Rowe, P. J. Sheskey y S.C. Owen, editores, Pharmaceutical Press, 2005, tapa dura, 928, 0853696187.

Para los términos “por ejemplo” y “tales como”, y sus equivalencias gramaticales, se entiende que sigue la frase “y sin limitación”, a menos que se indique explícitamente lo contrario.

El término “halógeno” o “halo” significa F, Cl, Br o I.

El término “paciente” significa sujetos que incluyen animales, tales como perros, gatos, vacas, caballos, ovejas y seres humanos. Los pacientes particulares son mamíferos. El término paciente incluye tanto hombres como mujeres.

La expresión “paciente que necesita” significa un paciente que tiene, o está en riesgo de tener, una o más enfermedades o afecciones en las que está involucrada la proteína Mcl-1, tales como cánceres. La identificación de un “paciente que necesita” puede depender del juicio de un sujeto o de un profesional de la salud, y puede ser subjetiva (por ejemplo, una opinión) u objetiva (por ejemplo, medible mediante una prueba o un método de diagnóstico).

Las frases “administración parenteral” y “administrado por vía parenteral”, como se usan en este documento, significan modos de administración distintos de la administración entérica y tópica, generalmente por inyección, e incluyen, sin limitación, inyección intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal e intraesternal, e infusión.

Las composiciones adecuadas para inyección parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente aceptables, y polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de vehículos, diluyentes, disolventes o portadores acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tal como aceite de oliva), y ésteres orgánicos inyectables tal como oleato de etilo. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos.

La expresión “farmacéuticamente aceptable” se emplea en este documento para referirse a aquellos ligandos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del criterio médico sólido, son adecuados para la administración a un paciente, proporcional a una relación beneficio/riesgo razonable.

La frase “vehículo farmacéuticamente aceptable”, como se utiliza en este documento, significa un material, composición o portador farmacéuticamente aceptable, tal como una carga líquida o sólida, diluyente, excipiente, disolvente o material encapsulante. Como se utiliza en el presente documento, la expresión “vehículo farmacéuticamente aceptable” incluye amortiguador, agua estéril para inyección, disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardantes de la absorción, y similares, compatibles con la administración farmacéutica. Cada vehículo debe ser “aceptable” en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación, y no ser perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz, almidón de patata, y p-ciclodextrina sustituida o no sustituida; (3) celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; (9) aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10) glicoles, tal como propilenglicol; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes amortiguadores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua libre de pirógenos; (17) disolución salina isotónica; (18) disolución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) disoluciones de amortiguador de fosfato; y (21) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas. En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en este documento no son pirógenas, es decir, no inducen elevaciones significativas de temperatura cuando se administran a un paciente.

La expresión “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a las sales de adición de ácidos orgánicos e inorgánicos relativamente no tóxicas de un compuesto proporcionado en este documento. Estas sales se pueden prepararin situdurante el aislamiento y purificación final de un compuesto proporcionado en este documento, o haciendo reaccionar por separado el compuesto en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, y aislando la sal así formada. Las sales representativas incluyen las sales de hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, laurilsulfonato, y sales de aminoácidos, y similares. (Véase, por ejemplo, Berge et al. (1977) “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66: 1-19).

Las frases “administración sistémica”, “administrado sistémicamente”, “administración periférica” y “administrado periféricamente”, como se usan en este documento, significan la administración de un ligando, fármaco u otro material por una vía distinta a la directa en el sistema nervioso central, de modo que ingresa al sistema del paciente, y por lo tanto está sujeto al metabolismo y otros procesos similares, por ejemplo la administración subcutánea.

La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” significa una cantidad de un compuesto que mejora, atenúa o elimina uno o más síntomas de una enfermedad o afección particular, o previene o retrasa la aparición de uno o más síntomas de una enfermedad o afección particular.

Los términos “tratando”, “tratar” o “tratamiento”, y similares, incluyen el tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico) y paliativo.

Los métodos proporcionados en este documento incluyen la fabricación y el uso de composiciones farmacéuticas, que incluyen uno o más de los compuestos proporcionados en este documento. También se incluyen las propias composiciones farmacéuticas.

En algunas realizaciones, un compuesto proporcionado en este documento puede contener uno o más grupos funcionales ácidos y, por lo tanto, es capaz de formar sales farmacéuticamente aceptables con bases farmacéuticamente aceptables. La expresión “sales farmacéuticamente aceptables”, en estos casos, se refiere a las sales de adición de bases orgánicas e inorgánicas relativamente no tóxicas de un compuesto proporcionado en este documento. Estas sales también pueden prepararsein situdurante el aislamiento y purificación final del compuesto, o haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de ácido libre con una base adecuada, tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable, con amoníaco, o con una amina primaria, secundaria o terciaria orgánica farmacéuticamente aceptable. Las sales alcalinas o alcalinotérreas representativas incluyen las sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, y similares. Las aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de bases incluyen etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, y similares (véase, por ejemplo, Berge et al., más arriba).

Agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes, tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de desmoldeo, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes

Los ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) antioxidantes solubles en agua, tales como ácido ascórbico, hidrocloruro de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio, y similares; (2) antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol, y similares; y (3) agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico, y similares.

Una composición farmacéutica también puede contener adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de los microorganismos puede garantizarse mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir en las composiciones agentes de ajuste de la tonicidad, tales como azúcares y similares. Además, la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede lograrse mediante la inclusión de agentes que retrasan la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina.

En algunos casos, para prolongar el efecto de uno o más compuestos proporcionados en este documento, es deseable retardar la absorción del compuesto a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Por ejemplo, la absorción retardada de un compuesto administrado por vía parenteral se puede lograr disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo oleoso.

Los compuestos de la presente invención se administran a un paciente en una cantidad terapéuticamente eficaz. Los compuestos pueden administrarse solos o como parte de una composición o formulación farmacéuticamente aceptable. Además, los compuestos o composiciones pueden administrarse todos a la vez, como por ejemplo mediante una inyección en bolo, varias veces, tal como por ejemplo mediante una serie de comprimidos, o administrarse de manera sustancialmente uniforme durante un período de tiempo, como por ejemplo mediante administración transdérmica. La dosis del compuesto o composición puede variarse a lo largo del tiempo. Se contemplan todas las combinaciones, métodos de administración y secuencias de administración.

Los compuestos de la presente invención, y en algunas realizaciones otros compuestos farmacéuticamente activos adicionales, se pueden administrar a un paciente por vía oral, rectal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (por ejemplo, polvos, ungüentos o gotas), o como un aerosol bucal o nasal. Se contemplan todos los métodos que utilizan los expertos en la técnica para administrar un agente farmacéuticamente activo.

Las composiciones preparadas como se describe en este documento se pueden administrar en diversas formas, dependiendo del trastorno a tratar y de la edad, estado y peso corporal del paciente, como es bien sabido en la técnica. Por ejemplo, cuando las composiciones se van a administrar por vía oral, se pueden formular como comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos o jarabes; o para administración parenteral, se pueden formular como inyecciones (intravenosas, intramusculares o subcutáneas), preparaciones de infusión en gotas, o supositorios. Para aplicación a través de la mucosa oftálmica, pueden formularse como colirios o ungüentos oftálmicos. Estas formulaciones pueden prepararse por medios convencionales junto con los métodos descritos en este documento, y, si se desea, el ingrediente activo puede mezclarse con cualquier aditivo o excipiente convencional, tal como un aglutinante, un agente disgregante, un lubricante, un corrector, un agente solubilizante, un coadyuvante de suspensión, un agente emulsionante o un agente de recubrimiento.

Las formulaciones adecuadas para administración oral pueden estar en forma de cápsulas (por ejemplo, cápsulas de gelatina), sellos, píldoras, tabletas, pastillas (que usan una base saborizada, usualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto), polvos, trociscos, gránulos, o como una disolución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión líquida de aceite en agua o agua en aceite, o como un elixir o jarabe, o como pastillas (que usan una matriz inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga) y/o como enjuagues bucales, y similares, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada de un compuesto proporcionado aquí como un ingrediente activo. Una composición también puede administrarse en forma de bolo, electuario, o pasta. Las composiciones orales generalmente incluyen un diluyente inerte o un vehículo comestible.

Se pueden incluir agentes aglutinantes y/o materiales adyuvantes farmacéuticamente compatibles como parte de una composición oral. En formas farmacéuticas sólidas para administración oral (cápsulas, comprimidos, píldoras, grageas, polvos, gránulos y similares), el ingrediente activo se puede mezclar con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico, y/o cualquiera de los siguientes: (1) cargas o extensores, tales como almidones, ciclodextrinas, lactosa, sacarosa, sacarina, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, celulosa microcristalina, goma tragacanto, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o goma arábiga; (3) humectantes, tal como glicerol; (4) agentes disgregantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata, maíz o tapioca, ácido algínico, Primogel, ciertos silicatos, y carbonato de sodio; (5) agentes retardantes de la disolución, tal como parafina; (6) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol acetílico y monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, tales como caolín y arcilla bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, esteroles, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, y mezclas de los mismos; (10) un deslizante, tal como dióxido de silicio coloidal; (11) agentes colorantes; y (12) un agente aromatizante tal como menta piperita, salicilato de metilo o aroma de naranja. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes amortiguadores. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina blandas y duras utilizando excipientes tales como lactosa o azúcares de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares.

Un comprimido puede fabricarse por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos comprimibles se pueden preparar utilizando un aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, disgregante (por ejemplo, glicolato de almidón sódico o carboximetilcelulosa sódica reticulada), agente tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados se pueden fabricar moldeando en una máquina adecuada una mezcla de un compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.

Los comprimidos y otras formas de dosificación sólidas, tales como grageas, cápsulas, píldoras y gránulos, pueden opcionalmente ranurarse o prepararse con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. También pueden formularse de manera que proporcionen una liberación lenta o controlada del ingrediente activo que contienen utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices poliméricas, liposomas, microesferas, y/o nanopartículas. Pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro que retenga bacterias, o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en agua estéril o en algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso. Estas composiciones también pueden contener opcionalmente agentes opacificantes, y pueden ser de una composición que libere el o los ingredientes activos sólo, o preferentemente, en una cierta porción del tracto gastrointestinal, opcionalmente de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de incrustación que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras. El principio activo también puede presentarse en forma microencapsulada, si procede, con uno o más de los excipientes anteriormente descritos.

Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del ingrediente activo, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes, y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino, y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles, y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos.

Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes, colorantes, perfumantes y conservantes.

Las suspensiones, además del compuesto o compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral pueden incluir uno o más compuestos proporcionados en este documento en combinación con una o más disoluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables, o polvos estériles que pueden reconstituirse en disoluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de su uso, que pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacteriostáticos, solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto, o agentes de suspensión o espesantes.

En una realización, la formulación IV consiste en una composición que contiene hidroxipropil beta ciclodextrina dentro de un intervalo de pH entre 8 y 10 como una disolución amortiguada o no amortiguada. La formulación IV puede formularse como una disolución estéril lista para inyección, una disolución estéril lista para diluir en una mezcla intravenosa, o un sólido estéril para reconstitución. El API en la formulación IV puede existir como un ácido/base libre o una sal in situ.

Los ejemplos de vehículos acuosos y no acuosos adecuados que pueden emplearse en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en este documento incluyen agua para inyección (por ejemplo, agua estéril para inyección), agua bacteriostática, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol tal como polietilenglicol líquido, y similares), amortiguador estéril (tal como amortiguador de citrato), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva, ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo, y Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, NJ). En todos los casos, la composición debe ser estéril y fluida hasta el punto de permitir una fácil inyectabilidad. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tal como la lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos.

La composición debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento, y debe preservarse contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. La prevención de la acción de los microorganismos se puede lograr mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal, y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares, polialcoholes tales como manitol, sorbitol, y cloruro de sodio en la composición. La absorción prolongada de las composiciones inyectables se puede lograr incluyendo en la composición un agente que retrase la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.

Las disoluciones inyectables estériles se pueden preparar incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida en un disolvente apropiado con uno o una combinación de los ingredientes enumerados anteriormente, según sea necesario, seguido de una esterilización filtrada. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando el compuesto activo en un portador estéril, que contiene un medio de dispersión básico y los demás ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de disoluciones inyectables estériles, los métodos de preparación son el secado por congelación (liofilización), que produce un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado a partir de una disolución previamente filtrada de manera estéril.

Las formas de depósito inyectables se pueden elaborar formando matrices de microencápsulas o nanoencápsulas de un compuesto proporcionado aquí en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la relación de fármaco a polímero, y de la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Otros ejemplos de polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas, microemulsiones o nanoemulsiones, que son compatibles con el tejido corporal.

Para administración por inhalación, los compuestos pueden administrarse en forma de aerosol desde un recipiente o dispensador presurizado que contenga un propelente adecuado (por ejemplo, un gas tal como dióxido de carbono) o un nebulizador. Dichos métodos incluyen los descritos en la patente estadounidense n.° 6.468.798. Además, se puede realizar la administración intranasal, como se describe, entre otros, en Hamajima et al., Clin. Inmunol. Inmunopathol., 88(2), 205-10 (1998). También se pueden utilizar liposomas (por ejemplo, como se describe en la patente estadounidense n.° 6.472.375), la microencapsulación y la nanoencapsulación. También se pueden utilizar sistemas de administración de micropartículas biodegradables dirigibles o sistemas de administración de nanopartículas biodegradables dirigibles (por ejemplo, como se describe en la patente estadounidense n.° 6.471.996).

La administración sistémica de un compuesto terapéutico como se describe en este documento también puede ser por vía transmucosa o transdérmica. Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto proporcionado en este documento incluyen polvos, aerosoles, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, disoluciones, parches, e inhalantes. El componente activo puede mezclarse en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y con cualquier conservante, amortiguador o propelente que pueda requerirse. Para la administración transmucosa o transdérmica, en la formulación se utilizan penetrantes apropiados para la barrera a permear. Dichos penetrantes son generalmente conocidos en la técnica, e incluyen, por ejemplo, para administración transmucosa, detergentes, sales biliares, y derivados del ácido fusídico. La administración transmucosa se puede lograr mediante el uso de aerosoles nasales o supositorios. Para la administración transdérmica, los compuestos activos se formulan en ungüentos, pomadas, geles o cremas como se conoce generalmente en la técnica.

Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de uno o más compuestos proporcionados en este documento, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco, y óxido de zinc, o mezclas de los mismos.

Los polvos y aerosoles pueden contener, además de un compuesto proporcionado aquí, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio, y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los aerosoles también pueden contener propelentes habituales, tales como clorofluorohidrocarbonos e hidrocarburos volátiles no sustituidos, tales como butano y propano.

Un compuesto proporcionado en este documento puede administrarse mediante aerosol. Esto se logra preparando un aerosol acuoso, una preparación liposomal, o partículas sólidas que contengan un compuesto o composición proporcionados en este documento. Se podría utilizar una suspensión no acuosa (por ejemplo, propelente de fluorocarbono). En algunas realizaciones, se utilizan nebulizadores sónicos porque minimizan la exposición del agente al cizallamiento, lo que puede dar como resultado la degradación del compuesto.

Normalmente, se puede preparar un aerosol acuoso formulando una disolución o suspensión acuosa del agente junto con vehículos y estabilizadores farmacéuticamente aceptables convencionales. Los vehículos y estabilizadores varían según los requisitos de la composición particular, pero típicamente incluyen tensioactivos no iónicos (TWEEN® (polisorbatos), PLURONIC® (poloxámeros), ésteres de sorbitán, lecitina, CREMOPHOR® (polietoxilatos)), codisolventes farmacéuticamente aceptables tal como polietilenglicol, proteínas inocuas como albúmina sérica, ésteres de sorbitán, ácido oleico, lecitina, aminoácidos tal como glicina, amortiguadores, sales, azúcares, o alcoholes de azúcar. Los aerosoles generalmente se preparan a partir de disoluciones isotónicas.

Los parches transdérmicos tienen la ventaja adicional de proporcionar al cuerpo una administración controlada de un compuesto proporcionado aquí. Estas formas de dosificación pueden prepararse disolviendo o dispersando el agente en el medio adecuado. También se pueden utilizar potenciadores de la absorción, para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad de dicho flujo se puede controlar proporcionando una membrana controladora de la velocidad, o dispersando el compuesto en una matriz de polímero o un gel.

Las composiciones farmacéuticas también pueden prepararse en forma de supositorios o enemas de retención para administración rectal y/o vaginal. Las formulaciones presentadas como un supositorio se pueden preparar mezclando uno o más compuestos proporcionados en este documento con uno o más excipientes o vehículos no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, glicéridos, polietilenglicol, una cera de supositorio o un salicilato, que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura corporal y, por lo tanto, se derretirá en el recto o la cavidad vaginal y liberará el agente activo. Las formulaciones que son adecuadas para la administración vaginal también incluyen pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en aerosol que contienen vehículos que se sabe en la técnica que son apropiados.

En una realización, los compuestos terapéuticos se preparan con vehículos que protegerán los compuestos terapéuticos contra la eliminación rápida del cuerpo, tal como una formulación de liberación controlada, que incluye implantes y sistemas de administración microencapsulados. Se pueden utilizar polímeros biodegradables y biocompatibles, tales como etileno-acetato de vinilo, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres, y ácido poliláctico. Estas formulaciones pueden prepararse utilizando técnicas estándar, u obtenerse comercialmente (por ejemplo, de Alza Corporation y Nova Pharmaceuticals, Inc.). Las suspensiones liposomales (incluidos los liposomas dirigidos a células seleccionadas con anticuerpos monoclonales contra antígenos celulares) también pueden utilizarse como vehículos farmacéuticamente aceptables. Estos pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo como se describe en la patente estadounidense n.° 4.522.811.

Los compuestos de la presente invención se utilizan en el tratamiento de enfermedades, trastornos o síntomas mediados por la inhibición de Mcl-1. Los ejemplos de enfermedades, trastornos o síntomas mediados por la inhibición de Mcl-1 incluyen, pero no se limitan a, cánceres. Los ejemplos no limitativos de cánceres incluyen cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de piel, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de riñón, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón no microcítico, linfoma, linfoma no de Hodgkin, mieloma, mieloma múltiple, leucemia, y leucemia mielógena aguda.

Los cánceres pueden incluir carcinomas (que se originan en la capa externa de células de la piel y membranas internas, por ejemplo mamas, riñones, pulmones, piel); sarcomas (que surgen del tejido conjuntivo, tales como hueso, músculo, cartílago y vasos sanguíneos) y neoplasias hematológicas (por ejemplo, linfomas y leucemias, que surgen en la sangre o en los órganos hematopoyéticos, tales como el bazo, los ganglios linfáticos y la médula ósea). Las células cancerosas pueden incluir, por ejemplo, células tumorales, células neoplásicas, células malignas, células metastásicas, y células hiperplásicas.

En una realización, la enfermedad, trastorno o síntoma es un trastorno hiperproliferativo, por ejemplo un linfoma, leucemia, carcinoma (por ejemplo, renal, de mama, de pulmón, de piel), mieloma múltiple, o un sarcoma. En una realización, la leucemia es leucemia mieloide aguda. En una realización, el trastorno hiperproliferativo es un cáncer recidivante o refractario.

Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en este documento pueden variarse a fin de obtener una cantidad del ingrediente activo que sea eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composición y modo de administración en particular, sin ser tóxico para el paciente.

La dosis específica y el intervalo de dosis dependen de varios factores, incluidos los requisitos del paciente, la gravedad de la afección o enfermedad que se esté tratando, las características farmacocinéticas del o de los compuestos empleados, y la vía de administración. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas en este documento pueden proporcionarse en una disolución acuosa que contiene alrededor de 0,1-10 % p/v de un compuesto descrito en este documento, entre otras sustancias, para administración parenteral. Los intervalos de dosis típicos pueden incluir de alrededor de 0,01 a alrededor de 50 mg/kg de peso corporal por día, administrados en 1-4 dosis divididas. Cada dosis dividida puede contener los mismos o diferentes compuestos. La dosis será una cantidad terapéuticamente eficaz dependiendo de varios factores, incluida la salud general del paciente y la formulación y vía de administración del compuesto o compuestos seleccionados.

Se pueden preparar formas de dosificación o composiciones que contengan un compuesto como se describe en este documento en el intervalo de 0,005 % a 100 %, con el resto compuesto por un vehículo no tóxico. Los métodos para la preparación de estas composiciones son conocidos por los expertos en la técnica. Las composiciones contempladas pueden contener alrededor de 0,001 %-100 % de ingrediente activo; en una realización, de alrededor de 0,1 % a alrededor de 95 %; en otra realización, de alrededor de 75 % a alrededor de 85 %. Aunque la dosis variará dependiendo de los síntomas, la edad y el peso corporal del paciente, la naturaleza y gravedad del trastorno a tratar o prevenir, la vía de administración y la forma del fármaco, en general se recomienda una dosis diaria de alrededor de 0,01 a alrededor de 3000 mg del compuesto para un paciente humano adulto, y ésta puede administrarse en una dosis única o en dosis divididas. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con un material portador para producir una forma de dosificación única generalmente será la cantidad del compuesto que produce un efecto terapéutico.

La composición farmacéutica puede administrarse de una vez, o puede dividirse en varias dosis más pequeñas que se administrarán a intervalos de tiempo. Se entiende que la dosis precisa y la duración del tratamiento son una función de la enfermedad que se está tratando, y pueden determinarse empíricamente utilizando protocolos de ensayo conocidos o por extrapolación de datos de ensayo in vivo o in vitro. Cabe señalar que las concentraciones y los valores de dosis también pueden variar según la gravedad de la afección que se desea aliviar. Se debe entender además que, para cada paciente en particular, los regímenes de dosificación específicos deben ajustarse con el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones, y que los intervalos de concentración expuestos en este documento son sólo ejemplares y no pretenden limitar el alcance o la práctica de las composiciones reivindicadas.

El momento preciso de administración y/o la cantidad de la composición que producirá los resultados más efectivos en términos de eficacia del tratamiento en un paciente determinado dependerá de la actividad, la farmacocinética y la biodisponibilidad de un compuesto particular, el estado fisiológico del paciente (incluyendo edad, sexo, tipo y estadio de la enfermedad, condición física general, respuesta a una dosis determinada, y tipo de medicación), vía de administración, etc. Sin embargo, las pautas anteriores pueden usarse como base para ajustar el tratamiento, por ejemplo determinar el momento y/o la cantidad óptimos de administración, lo que no requerirá más que una experimentación rutinaria que consiste en monitorizar al paciente y ajustar la dosis y/o el momento.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos, en combinación con otros compuestos de la presente invención, o con otros compuestos o agentes farmacéuticamente activos. Los otros compuestos/agentes farmacéuticamente activos pueden estar destinados a tratar la misma enfermedad o afección que los compuestos de la presente invención, o una enfermedad o afección diferente. Si el paciente va a recibir o está recibiendo múltiples compuestos o agentes farmacéuticamente activos, los compuestos pueden administrarse simultánea o secuencialmente.

Los compuestos de la presente invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden usarse en combinación con uno o más compuestos/agentes farmacéuticamente activos adicionales.

Uno o más compuestos o agentes farmacéuticamente activos adicionales pueden administrarse por separado, como parte de un régimen de dosis múltiple, del compuesto de Fórmula I (por ejemplo, secuencialmente, por ejemplo en diferentes programas superpuestos con la administración de uno o más compuestos de Fórmula I (incluido cualquier subgénero o compuestos específicos de los mismos). En otras realizaciones, los uno o más compuestos/agentes adicionales pueden ser parte de una única forma de dosificación, mezclados junto con el compuesto de Fórmula I en una única composición. En todavía otra realización, el o los compuestos/agentes adicionales se pueden administrar como una dosis separada que se administra aproximadamente al mismo tiempo que se administran uno o más compuestos de Fórmula I (por ejemplo, simultáneamente con la administración de uno o más compuestos de Fórmula I (incluido cualquier subgénero o compuestos específicos de los mismos). Tanto el compuesto de Fórmula I como los uno o más compuestos/agentes adicionales pueden estar presentes en niveles de dosis de alrededor de 1 a 100 %, y más preferiblemente entre alrededor de 5 a 95 °% de la dosis normalmente administrada en un régimen de monoterapia.

En una realización particular, el compuesto/agente farmacéuticamente activo adicional es un compuesto o agente que se puede usar para tratar un cáncer. Por ejemplo, el compuesto/agente farmacéuticamente activo adicional puede seleccionarse de agentes antineoplásicos, agentes antiangiogénicos, agentes quimioterapéuticos y agentes de terapia peptídica contra el cáncer. En otra realización, los agentes antineoplásicos se seleccionan de agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolitos, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón, inhibidores de cinasas, inhibidores del proteasoma, y combinaciones de los mismos. Se observa que el compuesto/agente farmacéuticamente activo adicional puede ser una pequeña molécula química orgánica tradicional o puede ser una macromolécula tal como una proteína, un anticuerpo, un pepticuerpo, ADN, ARN o un fragmento de dichas macromoléculas.

Los ejemplos de compuestos/agentes farmacéuticamente activos adicionales que se pueden usar en el tratamiento de cánceres y que se pueden usar en combinación con uno o más compuestos de la presente invención incluyen: acemanano; aclarubicina; aldesleucina; alitretinoína; amifostina; amrubicina; amsacrina; anagrelida; arglabina; trióxido de arsénico; BAM 002 (Novelos); bicalutamida; broxuridina; celmoleucina; cetrorelix; cladribina; clotrimazol; citarabina; DA 3030 (Dong-A); daclizumab; denileucina diftitox; deslorelina; dilazep; docosanol; doxercalciferol; doxifluridina; bromocriptina; citarabina; HIT diclofenaco; interferón alfa; tretinoína; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; emitefur; epirubicina; epoetina beta; fosfato de etopósido; exisulind; fadrozol; finasterida; fosfato de fludarabina; formestano; fotemustina; nitrato de galio; gemtuzumab zogamicina; combinación de gimeracilo/oteracilo/tegafur; glicopina; goserelina; heptaplatino; gonadotropina coriónica humana; alfa fetoproteína fetal humana; ácido ibandrónico; interferón alfa; interferón alfa natural; interferón alfa-2; interferón alfa-2a; interferón alfa-2b; interferón alfa-N1; interferón alfa-n3; interferón alfacon-1; interferón alfa natural; interferón beta; interferón beta-1a; interferón beta-1b; interferón gamma natural; interferón gamma-1a; interferón gamma-1b; interleucina-1 beta; iobenguano; irsogladina; lanreotida; LC 9018 (Yakult); leflunomida; lenograstim; sulfato de lentinan; letrozol; interferón alfa leucocitario; leuprorelina; levamisol fluorouracilo; liarozol; lobaplatino; lonidamina; lovastatina; masoprocol; melarsoprol; metoclopramida; mifepristona; miltefosina; mirimostim; ARN bicatenario no coincidente; mitoguazona; mitolactol; mitoxantrona; molgramostim; nafarelina; naloxona pentazocina; nartograstim; nedaplatino; nilutamida; noscapina; nueva proteína estimulante de la eritropoyesis; NSC 631570 octreótido; oprelvekin; osaterona; paclitaxel; ácido pamidrónico; peginterferón alfa-2b; 49rimetil polisulfato sódico; pentostatina; picibanil; pirarubicina; anticuerpo policlonal de conejo antitimocito; interferón alfa-2a de polietilenglicol; porfímero sódico; raltitrexed; rasburicasa; etidronato de renio Re 186; retinamida RII; romurtida; lexidronam de samario (153 Sm); sargramostim; sizofurano; sobuzoxano; sonermina; cloruro de estroncio-89; suramina; tasonermina; tazaroteno; tegafur; temoporfina; tenipósido; tetraclorodecaóxido; timalfasina; tirotropina alfa; toremifeno; tositumomab-yodo 131; treosulfán; tretinoína; trilostano; trimetrexato; triptorelina; trametinib; factor de necrosis tumoral alfa natural; ubenimex; vacuna contra el cáncer de vejiga; vacuna de Maruyama; vacuna de lisado de melanoma; valrubicina; venetoclax; verteporfina; virulizina; zinostatina estimulalamer; abarelix; AE 941 (Aeterna); ambamustina; oligonucleótido antisentido; bcl-2 (Genta); APC 8015 (Dendreon); dexaminoglutetimida; diaziquona; EL 532 (Elan); EM 800 (Endorecherche); eniluracilo; etanidazol; fenretinida; galocitabina; inmunógeno de gastrina 17; terapia génica HLA-B7 (Vical); factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos; dihidrocloruro de histamina; ibritumomab tiuxetan; ilomastat; IM 862 (Cytran); interleucina-2; iproxifeno; LDI 200 (Milkhaus); leridistim; lintuzumab; anticuerpo monoclonal CA 125 (Mab) (Biomira); cáncer Mab (Japan farmaceutical development); Mab HER-2 y Fc (Medarex); Mab 105AD7 idiotípico (CRC technology); Mab CEA idiotípico (Trilex); Mab LYM-1-yodo 131 (Techniclone); Mab mucina-itrio 90 epitelial polimórfico (Antisoma); marimastato; menogarilo; mitumomab; motexafina gadolinio; MX 6 (Galderma); nolatrexed; proteína P30; pegvisomante; porfiromicina; prinomastato; RL 0903 (Shire); rubitecán; satraplatino; fenilacetato de sodio; ácido esparfósico; SRL 172 (SR Farma); SU 5416 (s Ug EN); TA 077 (Tanabe); tetratiomolibdato; taliblastina; trombopoyetina; etil etiopurpurina de estaño; tirapazamina; vacuna contra el cáncer (Biomira); vacuna contra el melanoma; vacuna de oncolisado de melanoma; vacuna de lisados celulares de melanoma viral; valspodarl; fluorouracilo; 5-fluorouracilo; 50rimetila; imatinib; altretamina; cladibrina; ciclofosfamina; decarazina; irinotecán; mitosmicina; mitoxano; topotecán; vinorelbina; 50rimetila; mitram; imiquimod; alemtuzmab; exemestano; bevacizumab; cetuximab; azacitidina; clofarabina; decitabina; desatinib; dexrazoxano; docetaxel; epirubicina; oxaliplatino; erlotinib; raloxifeno; fulvestrant; letrozol; gefitinib; gemtuzumab; trastuzumab; gefitinib; ixabepilona; lapatinib; lenalidomida; ácido aminolevulínico; temozolomida; nelarabina; sorafenib; nilotinib; pegaspargasa; pemetrexed; rituximab; dasatinib; talidomida; bexaroteno; temsirolimus; bortezomib (Velcade®, Millenium Pharmaceuticals, Inc.); 50rimetilam; oprozomib; vorinostat; capecitabina; ácido zoledrónico; anastrozol; sunitinib; aprepitant y nelarabina, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Otros compuestos/agentes farmacéuticamente activos que se pueden usar en el tratamiento de cánceres y que se pueden usar en combinación con uno o más compuestos de la presente invención incluyen: epoetina alfa; darbepoetina alfa; panitumumab; pegfilgrastim; palifermina; filgrastim; denosumab; ancestim; AMG 102; AMG 386; AMG 479; AMG 655; AMG 745; a Mg 951; y AmG 706, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En ciertas realizaciones, una composición proporcionada en este documento se administra conjuntamente con un agente quimioterapéutico. Los agentes quimioterapéuticos adecuados pueden incluir productos naturales tales como alcaloides de la vinca (p. ej., vinblastina, vincristina y vinorelbina), paclitaxel, epidipodofilotoxinas (p. ej., etopósido y tenipósido), antibióticos (p. ej., dactinomicina (actinomicina D), daunorrubicina, doxorrubicina e idarrubicina), antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina), mitomicina, enzimas (p. ej., L-asparaginasa que metaboliza sistémicamente L-asparagina y priva a las células que no tienen la capacidad de sintetizar su propia asparagina), agentes antiplaquetarios, agentes alquilantes antiproliferativos/antimitóticos tales como mostazas nitrogenadas (p. ej., mecloretamina, ciclofosfamida y análogos, melfalán y clorambucilo), etileniminas y metilmelaminas (p. ej., hexametilmelamina y tiotepa), inhibidores de CDK (p. ej., seliciclib, UCN-01, P1446A-05, PD-0332991, dinaciclib, P27-00, AT-7519, RGB286638 y SCH727965), sulfonatos de alquilo (p. ej., busulfán), nitrosoureas (p. ej., carmustina (BCNU) y análogos, y estreptozocina), trazenos-dacarbazinina (DTIC), antimetabolitos antiproliferativos/antimitóticos tales como análogos del ácido fólico (p. ej., metotrexato), análogos de pirimidina (p. ej., fluorouracilo, floxuridina y citarabina), análogos de purina e inhibidores relacionados (p. ej., mercaptopurina, tioguanina, pentostatina y 2-clorodesoxiadenosina), inhibidores de aromatasa (p. ej., anastrozol, exemestano y letrozol) y complejos de coordinación de platino (p. ej., cisplatino y carboplatino), procarbazina, hidroxiurea, mitotano, aminoglutetimida, inhibidores de histona desacetilasa (HDAC) (p. ej., tricostatina, butirato de sodio, apicidan, ácido suberoilanilidahidroámico, vorinostat, LBH 589, romidepsina, ACY-1215 y panobinostat), inhibidores de mTor (p. ej., temsirolimus, everolimus, ridaforolimus y sirolimus), inhibidores de KSP(Eg5) (p. ej., Array 520), agentes de unión a ADN (p. ej., Zalypsis), inhibidor de PI3K delta (p. ej., GS-1101 y TGR-1202), inhibidor de PI3K delta y gamma (p. ej., CAL-130), inhibidor de multiquinasas (p. ej., TG02 y sorafenib), hormonas (p. ej., estrógeno) y agonistas de hormonas tales como agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) (p. ej., goserelina, leuprolida y triptorelina), anticuerpo neutralizante de BAFF (p. ej., LY2127399), inhibidores de IKK, inhibidores de p38MAPK, anti-IL-6 (p. ej., CNTO328), inhibidores de telomerasa (p. ej., GRN 163L), inhibidores de quinasa Aurora (p. ej., MLN8237), anticuerpos monoclonales de superficie celular (p. ej., anti-CD38 (HUMAX-CD38), anti-CS1 (p. ej., elotuzumab), inhibidores de KRAS incluidos inhibidores covalentes de KRAS G12C, inhibidor de MEK, incluido trametinib, inhibidores de HSP90 (p. ej., 17 AAG y KOS 953), inhibidores de P13K/Akt (p. ej., perifosina), inhibidor de Akt (p. ej., GSK-2141795), inhibidores de PKC (p. ej., enzastaurina), FTI (p. ej., Zarnestra™), anti-CD138 (p. ej., BT062), inhibidor de cinasa específica de Torc1/2 (p. ej., INK128), inhibidor de cinasas (p. ej., GS-1101), agente dirigido a ER/UPR (p. ej., MKC-3946), inhibidor de cFMS (p. ej., ARrY-382), inhibidor de JAK<1 / 2>(p. ej., CYT387), inhibidor de PARP (p. ej., olaparib y veliparib (ABT-888)), antagonista de BCL-2. Otros agentes quimioterapéuticos pueden incluir mecloretamina, camptotecina, ifosfamida, tamoxifeno, raloxifeno, gemcitabina, navelbina, sorafenib, o cualquier variante análoga o derivada de los anteriores.

Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en combinación con radioterapia, terapia hormonal, cirugía e inmunoterapia, terapias que son bien conocidas por los expertos en la técnica.

En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica proporcionada en este documento se administra conjuntamente con un esteroide. Los esteroides adecuados pueden incluir, pero no se limitan a, 21-acetoxipregnenolona, alclometasona, algestona, amcinonida, beclometasona, betametasona, budesonida, cloroprednisona, clobetasol, clocortolona, cloprednol, corticosterona, cortisona, cortivazol, deflazacort, desonida, desoximetasona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difuprednato, enoxolona, fluazacort, flucloronida, flumetasona, flunisolida, acetónido de fluocinolona, fluocinonida, fluocortinbutilo, fluocortolona, fluorometolona, acetato de fluperolona, acetato de fluprednideno, fluprednisolona, flurandrenolida, propionato de fluticasona, formocortal, halcinonida, propionato de halobetasol, halometasona, hidrocortisona, etabonato de loteprednol, mazipredona, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, furoato de mometasona, parametasona, prednicarbato, prednisolona, 25-dietilaminoacetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, prednisona, prednival, prednilideno, rimexolona, tixocortol, triamcinolona, acetónido de triamcinolona, benetónido de triamcinolona, hexacetónido de triamcinolona, y sales y/o derivados de los mismos. En una realización particular, los compuestos de la presente invención también se pueden usar en combinación con agentes farmacéuticamente activos adicionales que tratan las náuseas. Los ejemplos de agentes que pueden usarse para tratar las náuseas incluyen: dronabinol; granisetrón; metoclopramida; ondansetrón; y proclorperazina; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse como sales, ésteres o amidas farmacéuticamente aceptables. El término “sales” se refiere a sales inorgánicas y orgánicas de compuestos de la presente invención. Las sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación final de un compuesto, o haciendo reaccionar por separado un compuesto purificado en su forma de base o ácido libre con una base o ácido orgánico o inorgánico adecuado y aislando la sal así formada. Las sales representativas incluyen las sales de hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato y laurilsulfonato, y similares. Las sales pueden incluir cationes basados en metales alcalinos y alcalino-térreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares, así como cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario y amina, incluidos, pero sin limitarse a, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, 53rimetilamina, etilamina, y similares. Véase, por ejemplo, S. METRO. Berge, et al., “Pharmaceutical Salts”, J Pharm Sci, 66: 1-19 (1977).

Los compuestos de la presente invención pueden contener centros asimétricos o quirales, y por lo tanto existir en diferentes formas estereoisómeras. Se contempla que todas las formas estereoisómeras de los compuestos así como sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, forman parte de la presente invención. Además, la presente invención contempla todos los isómeros geométricos y posicionales. Por ejemplo, si el compuesto contiene un doble enlace, se contemplan tanto las formas cis como trans (designadas como Z y E, respectivamente), así como las mezclas. Las mezclas de estereoisómeros, tales como las mezclas diastereoméricas, se pueden separar en sus componentes estereoquímicos individuales en función de sus diferencias fisicoquímicas mediante métodos conocidos tales como la cromatografía y/o la cristalización fraccionada. Los enantiómeros también se pueden separar convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, un alcohol), separando los diastereómeros, y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes.

Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua (hidrato), etanol y similares. La presente invención contempla y abarca tanto las formas solvatadas como las no solvatadas.

También es posible que los compuestos de la presente invención puedan existir en diferentes formas tautoméricas. Se contemplan todos los tautómeros de los compuestos de la presente invención. Los expertos en la técnica reconocerán que los nombres y estructuras de los compuestos aquí contenidos pueden estar basados en un tautómero particular de un compuesto. Si bien puede utilizarse el nombre o la estructura de sólo un tautómero en particular, se pretende que todos los tautómeros estén abarcados por la presente invención, a menos que se indique lo contrario. También se pretende que la presente invención abarque compuestos que se sintetizan in vitro utilizando técnicas de laboratorio, tales como las bien conocidas por los químicos sintéticos; o sintetizados utilizando técnicas in vivo, tales como a través del metabolismo, la fermentación, la digestión y similares. También se contempla que los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse utilizando una combinación de técnicas in vitro e in vivo.

Los compuestos de la presente invención pueden existir en diversos estados sólidos, incluidos estados cristalinos y como un estado amorfo. Los diferentes estados cristalinos, también llamados polimorfos, y los estados amorfos de los presentes compuestos se contemplan como parte de esta invención.

EJEMPLOS

Los ejemplos que se presentan a continuación ilustran realizaciones específicas de la presente invención. Estos ejemplos pretenden ser representativos, y no pretenden limitar el alcance de las reivindicaciones de ninguna manera. En este documento se podrán utilizar las siguientes abreviaturas:

~ alrededor de

Ac acetato

Ac<2>O anhídrido acético

AcOH o HOAc ácido acético

br amplio

Boc terc-butiloxicarbonilo

Calcd calculado

CO<2>dióxido de carbono

CSA ácido 10-canfosulfónico

d día o doblete

DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno

DCE Dicloroetano

DCM Diclorometano

DEA Dietilamina

periodinano de Dess-Martin 1,1,1 -triacetoxi-1, 1 -dihidro-1,2-benziodoxol-3-(1 H)-ona

DIEA o DIPEA Diisopropiletilamina

DMA N,N-dimetilacetamida

DMAP 4-dimetilaminopiridina

DMF N,N-dimetilformamida

DMSO dimetilsulfóxido

EDC N-etil-N’-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida

ee o e.e. exceso enantiomérico

ELISA ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas

eq Equivalente

ESI o ES ionización por electropulverización

Et Etilo

Et2O éter dietílico

EtOAc acetato de etilo

Et3N trietilamina

EtOH alcohol etílico

ggramo(s)

GC cromatografía de gases

h hora(s)

RMN 1H espectroscopia de resonancia magnética nuclear de protón

H2gas hidrógeno

H<2>O Agua

H2SO4ácido sulfúrico

HATU hexafluorofosfato de 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido HCl ácido clorhídrico

Hex hexano(s)

HPLC cromatografía de líquidos de alta resolución

Hz Hercios

IP intraperitoneal

IPA alcohol isopropílico

IPAc acetato de isopropilo

K<2>CO<3>carbonato de potasio

K<3>PO<4>fosfato de potasio

KF titulación de Karl Fischer

KHMDS hexametildisilazida de potasio

KOAc acetato de potasio

KOH hidróxido de potasio

KOtBu terc-butóxido de potasio

l litro(s)

LAH hidruro de litio y aluminio

LCMS, LC MS o LC/MS cromatografía de líquidos - espectrometría de masas LiHMDS hexametildisilazida de litio

LiOH hidróxido de litio

m multiplete

M molar (mol l-1)

Me metilo

MeCN acetonitrilo

MHz megahercio

Mel yodometano

MeOH alcohol metílico

MeTHF metiltetrahidrofurano

mg miligramo(s)

MgSO4 sulfato de magnesio

min minuto(s)

Mm micrómetro

Ml microlitro

ml mililitro(s)

mm milímetro

mol mole

MS espectrometría de masas

MSA ácido metanosulfónico

MsCl cloruro de metanosulfonilo

m/z relación masa-carga

N Normalidad (eq/l)

N2 gas nitrógeno

NaCl cloruro de sodio

Na2CO3 carbonato de sodio

NaHCÜ3 bicarbonato de sodio

NaOH hidróxido de sodio

NaOtBu terc-butóxido de sodio

Na2SO4 sulfato de sodio

Na2S2O3 tiosulfato de sodio

NH3 amoníaco, azano

NH4Cl cloruro amónico

NH4OH hidróxido de amonio

RMN espectroscopia de resonancia magnética nuclear

OMe metoxi

PO por vía oral

+ve positivo

Ph fenilo

PhMe tolueno

PMB p-metoxibencilo

ppm partes por millón

prep preparativa

psi libras por pulgada cuadrada

qcuartete

QD una vez al día

QNMR RMN cuantitativa

RBF matraz de fondo redondo

RT o rt o r.t. temperatura ambiente

s singlete

sat. o sat’d o satd Saturado

SFC cromatografía de fluidos supercríticos

SiO2 dióxido de silicio, sílice

T triplete

tBu terc-butilo

t-BuOH terc-butanol

TFA ácido trifluoroacético

THF Tetrahidrofurano

TLC cromatografía en capa fina

TsOH ácido toluenosulfónico

UV Ultravioleta

v/v Volumen por volumen

wt% Porcentaje de peso

Se observa que cuando se utiliza un porcentaje (%) con respecto a un líquido, es un porcentaje en volumen con respecto a la disolución. Cuando se utiliza con un sólido, es el porcentaje con respecto a la composición sólida. Los siguientes esquemas sintéticos muestran de forma general cómo fabricar intermedios y compuestos de la presente invención.

Esquemas sintéticos generales

A menos que se indique lo contrario, los materiales de partida y reactivos utilizados para preparar estos compuestos están disponibles en proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.), o se preparan mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica siguiendo los procedimientos expuestos en referencias tales como Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, volúmenes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, volúmenes 1-5 y suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, volúmenes 1 -40 (John Wiley and Sons, 1991), March’s Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 4.a edición), y Larock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).

Los materiales de partida para los siguientes métodos sintéticos se pueden encontrar en Métodos generales y Síntesis general de intermedios. La síntesis de algunos de los materiales de partida y los intermedios se describe en la patente estadounidense n.° 9.562.061 y el documento PCT/US17/19336, respectivamente. Estos esquemas son meramente ilustrativos de algunos métodos mediante los cuales se pueden sintetizar los compuestos de esta invención, y se pueden realizar diversas modificaciones a estos esquemas y se sugerirán a una persona experta en la técnica que haya consultado esta descripción. Los materiales de partida, los intermedios y los productos finales de la reacción se pueden aislar y purificar si se desea utilizando técnicas convencionales, que incluyen, pero no se limitan a, filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Dichos materiales pueden caracterizarse utilizando medios convencionales, incluidas constantes físicas y datos espectrales.

A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en este documento tienen lugar a presión atmosférica en un intervalo de temperatura de alrededor de -78 °C a alrededor de 150 °C, más preferiblemente de alrededor de 0 °C a alrededor de 125 °C, y lo más preferible a alrededor de temperatura ambiente, por ejemplo alrededor de 22 °C. Los nombres IUPAC se generaron utilizando ACD/Name v2015 o ChemBioDraw Ultra 12.

Métodos generales 1 y 2: Síntesis de derivados de 1,3-dioxano/dioxolano

Ejemplos 1,2, 6 y 43

(1 S,3'R,6'R,7'S,11 'S,12'R)-6-CLORO-7'-(TRANS-5-(DIMETILAMINO)-1,3-DIOXAN-2-IL)-11 ',12'-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20JOXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-15'-ONA 13',13'-DIÓXIDO (Ejemplo 1) Y (1 S,3'R,6'R,7'R,11 'S,12'R)-6-CLORO-7'-(CIS-5-(DIMETILAMINO)-1,3-DIOXAN-2-IL)-11 ',12'-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20JOXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-15'-ONA 13',13'-DIÓXIDO (Ejemplo 2) Y (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-CLORO-7'-(TRANS-5-(DIMETILAMINO)-1,3-DIOXAN-2-IL)-11 ',12-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20JOXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-15'-ONA 13',13'-DIÓXIDO (Ejemplo<6>) Y (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-CLORO-7'-(TRANS-5-(DIMETILAMINO)-1,3-DIOXAN-2-IL)-11 ',12'-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20JOXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-15'-ONA 13',13'-DIÓXIDO (Ejemplo 43)

Etapa 1: 1S,3'R,6'R,7'Z,11'S,12'R)-6-CLORO-7'-(METOXIMETILIDENO)-11',12'-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20JOXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-15'-ONA 13',13'-DIÓXIDO Y (15,3'R,6'R,7'E,11'5,12'R)-6-CLORO-7'-(METOXIMETILIDENO)-11',12'-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20JOXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-15'-ONA 13',13'-DIÓXIDO

A una disolución agitada enfriada con hielo de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (2,288 g,<6 , 6 8>mmol) en THF (10 ml) se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de potasio, disolución 1 M en tetrahidrofurano (<6 , 6 8>ml,<6 , 6 8>mmol) durante 10 min. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante un período de 35 min. Se añadió lentamente una disolución de (1 S,3'R,6'R,11 'S,12'R)-6-cloro-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trieno]-7',15'-diona 13',13'-dióxido (0,50 g, 0,834 mmol) en THF<( 6>ml) a 0 °C mediante una jeringa. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 h, se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente, y se agitó a temperatura ambiente durante un período de 4 h. T ras el procesamiento, la mezcla de reacción se vertió en hielo y una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, y se extrajo con EtOAc (2 X). Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se cargó en una precolumna de gel de sílice (25 g) y se sometió a cromatografía en columna combiflash en una ISCO GOLD de 40 g, eluyendo con EtOAc/hexanos (35 min de 0 a 40 %), para dar una mezcla geoisomérica de (1 S,3'R,6'R,7'Z,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-(metoximetilideno)-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona 13',13'-dióxido y<(1>S,3'R,6'R,7'E,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-(metoximetilideno)-1<1>',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona 13',13'-dióxido (0,34 g, 0,542 mmol, rendimiento del 65,0 %) como una película incolora. Se determinó que la relación geoisomérica era de 2 (el primer isómero que eluye en HPLC de fase inversa) a 3. Esta mezcla se utilizó directamente en la siguiente etapa sin separación. MS (ESI, ve)m/ z 627,2 [M H]+.

Etapa 2: (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-CLORO-11',12'-DIMETIL-15'-OXO-3,4-DIHIDRO-2H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIENO]-7'CARBALDEHÍDO 13',13'-DIÓXIDO Y (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-CLORO-11',12'-DIMETIL-15'-OXO-3,4-DIHIDRO-2H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIENO]-7'-CARBALDEHÍDO 13',13'-DIÓXIDO

A una disolución agitada de una mezcla geoisomérica de (1S,3'R,6'R,7'Z,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(metoximetilideno)-11 ”12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona 13',13'-dióxido y<(1>S,3'R,6'R,7'E,1<1>'S,12'R)-6-cloro-7'-(metoximetilideno)-1<1>',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona 13',13'-dióxido (1,93 g, 3,08 mmol) en THF (50 ml) se añadió a temperatura ambiente disolución acuosa estándar de ácido clorhídrico<1>N (30 ml, 360 mmol), seguido de HCl concentrado comercial (37 % ac. comercial) (6,0 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante<6 6>h. Tras el procesamiento, el precipitado blanco se recogió mediante filtración a vacío para dar, en el primer lote, una mezcla epimérica de (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-cloro-11',12'-dimetil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trieno]-7'-carbaldehído 13',13'-dióxido y (1 S,3'R,6'R,7'R,11 'S,12'R)-6-cloro-11 ',12'-dimetil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trieno]-7'-carbaldehído 13',13'-dióxido (1,62 g, 2,64 mmol, rendimiento del<8 6>%). Se determinó que la relación epimérica era alrededor de 65 a 35, a favor del epímero (s). El filtrado se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 X). Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío para dar, en el segundo lote,<6 6>mg de una mezcla epimérica casi 1 a 1 de los mismos dos compuestos. MS (ESI, ve)m/ z 613,2 [M H]+.

Etapa 3: (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-CLORO-7'-(TRANS-5-(DIMETILAMINO)-1,3-DIOXAN-2-IL)-11',12'-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[2O]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-15'-ONA 13',13'-DIÓXIDO (EJEMPLO 1) Y (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-CLORO-7'-(CIS-5-(DIMETILAMlNO)-1,3-DIOXAN-2-IL)-11 ',12'-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20JOXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-15'-ONA 13',13-DIÓXIDO (EJEMPLO 2) Y (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-CLORO-7'-(TRANS-5-(DIMETILAMINO)-1,3-DIOXAN-2-IL)-11 ',12'-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20JOXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-15'-ONA 13',13-DIÓXIDO (EJEMPLO<6>) Y (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-CLORO-7'-(TRANS-5-(DIMETILAMINO)-1,3-DIOXAN-2-IL)-11 ',12'-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-15'-ONA 13',13-DIÓXIDO (EJEMPLO 43)

Una mezcla de una mezcla epimérica de (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-cloro-11',12'-dimetil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trieno]-7'-carbaldehído 13',13'-dióxido y (1S,3'R,6'R,7'R,11 'S,12'R)-6-cloro-11 ',12'-dimetil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trieno]-7'-carbaldehído 13 ,13'-dióxido (1,20 g, 1,957 mmol), 2-(dimetilamino)propano-1,3-diol (4,00 g, 33,6 mmol, de J&W PharmLab, LLC) y ácido 4-metilbencenosulfónico, monohidrato (6,60 g, 34,7 mmol) en tolueno (280 ml) en un matraz de fondo redondo de 500 ml equipado con un condensador Dean-Stark se calentó a reflujo durante 4 h. La LC-MS tanto del precipitado pegajoso como de la capa transparente de disolvente toluénico indicó una conversión casi cuantitativa y la formación de cuatro productos estereoisoméricos. La mezcla se dejó a temperatura ambiente durante la noche, y el precipitado inicialmente pegajoso se solidificó al día siguiente. La capa transparente de tolueno se decantó, y el sólido restante se rompió en pedazos con una espátula y se vertió en hielo y disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 N, y se extrajo con EtOAc (3 X). Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío para obtener el producto bruto (2 g). Este se disolvió en DCM y se cargó en una precolumna de gel de sílice (25 g) y se sometió a cromatografía en columna combi-flash en una ISCO GOLD de 24 g eluyendo con (MeOH/DCM (25 min de<6>a 15 %) (repetitivo) para dar en total cuatro productos isoméricos:

Se obtuvo (1 S,3'R,6'R,7'S,11 'S,12'R)-6-cloro-7'-(trans-5-(dimetilamino)-1,3-dioxan-2-il)-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona 13',13'-dióxido (527 mg, 0,74 mmol, rendimiento del 38 %) (EJEMPLO 1) como un sólido de color blanquecino. Fue el primer producto principal y el primer isómero eluido de la HPLC preparativa de fase inversa. RMN de 1H (500 MHz,

DICLOROMETANO-d2) (recogido de material liofilizado tras purificación por HPLC preparativa de fase inversa (columna Gemini™ Prep C18 de 5 ^m; Phenomenex, Torrance, CA; elución en gradiente de MeCN del 5 al 95 % en agua, en la que ambos disolventes contienen TFA al 0,1 %, método de 35 min)) RMN 1H (500 MHz, DICLOROMETANO -d2) 5 12,94 (s ancho, 1H), 8,29 (s ancho, 1H), 7,71 (d, J = 8,44 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 2,32, 8,56 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 6,87-6,96 (m, 3H), 4,46-4,56 (m, 2H), 4,04-4,14 (m, 4H), 3,78 (d,J=15,16 Hz, 1H), 3,69 (d, J=14,18 Hz, 1H), 3,22 (d, J=14,31 Hz, 1H), 3,13 (s ancho, 1H), 3,00 (d ancho, J=2,20 Hz,<6>H), 2,66-2,84 (m, 5H), 2,40-2,49 (m, 2H), 2,04 (d ancho, J=13,69 Hz, 1H), 1,88-1,98 (m, 3H), 1,68-1<, 86>(m, 3H), 1,56-1,64 (m, 2H), 1,461,54 (m, 2H), 1,35-1,43 (m, 5H), 1,23-1,32 (m, 2H), 1,12-1,20 (m, 1H), 0,98 (d, J=6,85 Hz, 3H). MS (ESI, ve)m/z714,2 [M H]+;

(1 S,3’R,6’R,7’R,11 ’S,12’R)-6-doro-7’-(cis-5-(dimetilamino)-1,3-dioxan-2-il)-11 ’,12’-dimetil-3,4-dihidro-2H,15’H-espiro[naftaleno-1,22’-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[147.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15’-ona 13 ,13’-dióxido (350 mg, 0,49 mmol, rendimiento del 25 %) (EJEMPLO 2) como un sólido de color blanquecino. Fue el segundo producto principal y el último isómero en eluir en la HPLC preparativa de fase inversa. RMN 1H (500 MHz, DICLOROMETANO-d<2>) (recogido de material liofilizado después de la purificación por HPLC preparativa en fase inversa (columna Gemini™ Prep C18 de 5 pm; Phenomenex, Torrance, CA;

elución en gradiente de 5 a 95 % de MeCN en agua, en la que ambos disolventes contienen 0,1 % de TFA, método de 35 min)) 58,32 (s a, 1H), 7,71 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 7,32 (d,J= 1,47 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 2,20, 8,44 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 6,92-6,96 (m, 1H), 6,85-6,91 (m, 1H), 4,50-4,63 (m, 3H), 3,91-4,12 (m, 6H), 3,68 (d, J = 14,31 Hz, 1H), 3,37-3,49 (m, Español: 3,19 (d,J= 14,18 Hz, 1H), 2,72-2,90 (m, 9H), 2,37-2,52 (m, 2H), 2,10 (d ancho, J = 13,82 Hz, 2H), 1,88-1,97 (m, 2H), 1,78-1,86 (m, 1H), 1,67-1,75 (m, 1H), 1,49-1,65 (m, 6H), 1,30-1,41 (m, 5H), 1,20-1,29 (m, 2H), 0,99 (d, J = 6,72 Hz, 3H). MS (ESI, ve)m/<z>714,2 [M H]+;

un (1 S,3’R,6’R,7’R,11 ’S,12’R)-6-cloro-7’-(trans-5-(dimetilamino)-1,3-dioxan-2-il)-11 ’,12’-dimetil-3,4-dihidro-2H,15’’H-espiro[naftaleno-1,22’-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15’-ona 13’,13’-dióxido impuro (EJEMPLO 6) como un producto isomérico menor en una mezcla con (1 S,3’R,6’R,7’R,11 ’S,12’R)-6-cloro-7’-(cis-5-(dimetilamino)-1,3-dioxan-2-il)-11 ’,12’-dimetil-3,4-dihidro-2H,15’H-espiro[naftaleno-1,22’-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15’-ona 13’,13’-dióxido (Ejemplo 2). Esta mezcla se separó mediante SFC (Thar 80 SFC con columna OJ-H de 250 x 21 mm con 11,5 ml/min de metanol (+ 20 mM NH<3>) 38,5 g/min de CO<2>, 23 % de codisolvente a 50 g/min. Temperatura. = 28 °C, Presión de salida = 100 bar, Longitud de nm. Se inyectaron 0,3 ml de muestra de 42 mg disueltos en 5,0 ml de MeOH/DCM 4:1; c=8,4 mg/ml y 2,5 mg por inyección. Primer pico recogido por ventana de tiempo, segundo por umbral de mV. Tiempo de ciclo 9 min, tiempo de ejecución 17 min) para dar (1S,3’R,6’R,7’R,11’S,12’R)-6-cloro-7’-(trans-5-(dimetilamino)-1,3-dioxan-2-il)-11 ’,12’-dimetil-3,4-dihidro-2H,15’H-espiro[naftaleno-1,22’-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15’-ona 13’,13’-dióxido (EJEm PlO 6) como un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, MeOH) (recogido de su sal TFA tras liofilización ) 57,73 (d, J=8,61 Hz, 1H), 7,38 (d,J=1,76 Hz, 1H), 7,17 (dd, J=2,15, 8,61 Hz, 1H), 7,10 (d, J=2,15 Hz, 1H), 7,04 (dd, J=1,86, 8,12 Hz, 1H), 6,91 (d, J=8,02 Hz, 1H), 4,54-4,68 (m, 3H), 3,86-4,11 (m, 6H), 3,59-3,68 (m, 2H), 3,22 (d, J=14,08 Hz, 1H), 2,68-2,99 (m, 8H), 2,36-2,61 (m, 2H), 2,04-2,16 (m, 2H), 1,81-1,98 (m, 3H), 1,49-1,74 (m, 7H), 1,32-1,46 (m, 5H), 1,21-1,31 (m, 2H), 1,03 (d, J=6,65 Hz, 3H). MS (ESI, ve)m/<z>714,2 [M H]+;

y un (1 S,3’R,6’R,7’S,11 ’S,12’R)-6-cloro-7’-(trans-5-(dimetilamino)-1,3-dioxan-2-il)-11 ’,12’-dimetil-3,4-dihidro-2H,15’H-espiro[naftaleno-1,22’-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15’-ona 13’,13’-dióxido impuro (EJEMPLO 43) como otro producto isomérico menor en una mezcla con (1 S,3’R,6’R,7’S,11 ’S,12’R)-6-cloro-7’-(trans-5-(dimetilamino)-1,3-dioxan-2-il)-11 ’,12’-dimetil-3,4-dihidro-2H,15’H-espiro[naftaleno-1,22’-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15’-ona 13’,13’-dióxido (Ejemplo 1). Este se separó mediante SFC (columna: Princeton 4-FBSA (250 x 21 mm, 5 im), fase móvil: 40:60 (A:B), A: CO<2>líquido, B: metanol (20 mM NH<3>), Caudal: 50 ml/min, temperatura de columna/horno = 40 °C,

Longitud de nm, 135,85 mg/inyección, Tiempo de ciclo = 4,5 min, Fin del tiempo de ejecución = 6,25 min, Presión de entrada de 200-206 bar, Bp R = 100 bar) para producir (1S,3’R,6’R,7’S,11’S,12’R)-6-cloro-7’-(trans-5-(dimetilamino)-1,3-dioxan-2-il)-11 ’,12’-dimetil-3,4-dihidro-2H,15’H-espiro[naftaleno-1,22’-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15’-ona 13’, 13’-dióxido (EJEMPLO 43) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) (recogido de su sal TFA tras liofilización ) 5 ppm 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,05 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1 H), 6,90 - 6,98 (m, 2 H), 4,41-4,47 (m, 3 H), 4,01-4,08 (m, 3 H), 3,61 - 3,83 (m, 4 H), 3,44 - 3,49 (m, 1 H), 3,24 - 3,26 (m, 1 H), 3,06-3,09 (m, 1 H), 2,91 (s, 6 H), 2,75 - 2,85 (m, 2 H), 2,45 - 2,50 (m, 2 H), 1,85 - 2,10 (m, 5 H), 1,49 - 1,81 (m, 6 H), 1,40 - 1,49 (m, 3 H), 1,37 (d, J=7,2 Hz, 3 H), 1,16 - 1,33 (m, 2 H), 1,02 (d, J=6,8 Hz, 3 H). MS (ESI, ve)m/<z>714,2 [M H]+.

Ejemplos 97 y 96

(1 S,3’R,6’R,7’S,8’E,11 ’S,12’R)-6-CLORO-7’-(CIS-5-(DIMETILAMINO)-1,3-DIOXAN-2-IL)-11 ’,12’-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15’H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22’-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[8,16,18,24]TETRAEN]-15’-ONA 13’,13’-DIÓXIDO O (1 S,3’R,6’R,7’R,8’E,11 ’S,12’R)-6-CLORO-7’-(CIS-5-(DIMETILAMINO)-1,3-DIOXAN-2-IL)-11 ’,12’-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15’H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22’-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[8,16,18,24]TETRAEN]-15’-ONA 13’,13’-DIÓXIDO O (1 S,3’R,6’R,7’S,8’E,11 ’S,12’R)-6-CLORO-7’-(TRANS-5-(DIMETILAMINO)-1,3-DIOXAN-2-IL)-11 ’,12’-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15’H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22’-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[8,16,18,24]TETRAEN]-15’-ONA 13',13'-DIÓXIDO O (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-CLORO-7'-(TRANS-5-(DIMETILAMINO)-1,3-DIOXAN-2-IL)-11 ',12'-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[8,16,18,24]TETRAEN]-15'-ONA 13',13'-DIÓXIDO (EJEMPLOS 96 Y 97)

Etapa 1: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-CLORO-11',12'-DIMETIL-15'-OXO-3,4-DIHIDRO-2H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[8,16,18,24]TETRAENO]-7'-CARBALDEHÍDO 13',13'-DIÓXIDO Y (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-CLORO-11 ',12'-DIMETIL-15'-OXO-3,4-DIHIYDRO-2H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[8,16,18,24]TETRAENO]-7'-CARBALDEHÍDO 13',13'-DIÓXIDO

A una disolución agitada de (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-doro-11',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7',15'-diona 13',13’-dióxido (200 mg, 0,335 mmol) y yoduro de trimetilsulfonio (71,8 mg, 0,352 mmol) en dimetilsulfóxido (2,0 ml) se añadió gota a gota terc-butóxido de potasio, disolución 1,0 M en tetrahidrofurano. (0,837 ml, 0,837 mmol) bajo argón durante 5 min. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción bruta se cargó directamente en una precolumna de gel de sílice previamente cubierta con una capa de cloruro de amonio, y se sometió a cromatografía en columna combi-flash en un ISCO Gold de 12 g eluyendo con EtOAc/hexanos (15 min del 20 al 100 % y 10 min al 100 %) para dar, como productos minoritarios, una mezcla epimérica impura de (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-cloro-11 ',12'-dimetil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído 13',13'-dióxido y (15,3'R,6'R,7'R,8'E,11 '5,12'R)-6-cloro-11 ',12'-dimetil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído 13',13'-dióxido (50 mg) como un sólido blanco. Se llevó directamente a la siguiente etapa sin más purificación. MS (ESI, ve)m/ z 611,4 [M H]+.

Etapa 2: (1S,3R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-CLORO-7'-(CIS-5-(DIMETILAMINO)-1,3-DIOXAN-2-IL)-11',12'-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15''H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[8,16,18,24]TETRAEN]-15'-ONA 13',13'-DIÓXIDO O (1 S,3'R,6'R,7'R,8'E,11 'S,12'R)-6-CLORO-7'-(CIS-5-(DIMETILAMINO)-1,3-DIOXAN-2-IL)-11 ',12'-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[8,16,18,24]TETRAEN]-15'-ONA 13',13'-DIÓXIDO O (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11 'S,12'R)-6-CLORO-7'-(TRANS-5-(DIMETILAMINO)-1,3-DIOXAN-2-IL)-11 '12'-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[8,16,18,24]TETRAEN]-15'-ONA 13',13'-DIÓXIDO O (1 S,3'R,6'R,7R,8'E,11 'S,12'R)-6-CLORO-7'-(TRANS-5-(DIMETILAMINO)-1,3-DIOXAN-2-IL)-11 '12'-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[8,16,18,24]TETRAEN]-15'-ONA 13',13'-DIÓXIDO (EJEMPLOS 96 Y 97)

Una mezcla impura de (15,3'R,6'R,7'S,8'E,11'5,12'R)-6-cloro-11',12'-dimetil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído 13',13'-dióxido y<(1>S,3'R,6'R,7'R,8'E,1<1>'S,<1 2>'R)-<6>-cloro<- 1 1>',12'-dimetil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldehído 13',13'dióxido (24 mg, 0,039 mmol), 2-(dimetilamino)propano-1,3-diol (70,2 mg, 0,589 mmol) y ácido 4-metilbencenosulfónico, monohidrato (116 mg, 0,609 mmol) en tolueno (40 ml) en un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con un condensador Dean-Stark se calentó a reflujo durante 4 h. Tanto el precipitado como la capa de tolueno mostraron la presencia de los productos deseados aunque con una señal débil. La mezcla bruta se dejó a temperatura ambiente durante la noche antes de cargarla directamente en DCM/MeOH sobre una precolumna de gel de sílice (25 g) previamente cubierta con una capa de bicarbonato de sodio, y se sometió a cromatografía en columna combi-flash en una ISCO GOLD de 4 g eluyendo con MeOH/DCM para dar dos productos isoméricos: (1 S,3’R,6’R,7’S,8’E,11 ’S,12’R)-6-cloro-7’-(cis-5-(dimetilamino)-1,3-dioxan-2-il)-11 ’,12’-dimetil-3,4-dihidro-2H,15’H-espiro[naftaleno-1,22’-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15’-ona13’,13’-dióxido o (1S,3’R,6’R,7R,8’E,11 ’S,12’R)-6-cloro-7’-(cis-5-(dimetilamino)-1,3-dioxan-2-il)-11 ’,12’-dimetil-3,4-dihidro-2H,15’H-espiro[naftaleno-1,22’-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15’-ona 13’, 13’-dióxido o (15,3’R,6’R,7’S,8’E,11 ’5,12’R)-6-cloro-7’-(Trans-5-(dimetilamino)-1,3-dioxan-2-il)-1<1>’,12’-dimetil-3,4-dihidro-2H,15’’H-espiro[naftaleno-1,22’-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15’-ona 13’, 13’-dióxido o (1 S,3’R,6’R,7R,8’E,11 ’S,12’R)-6-cloro-7’-(Trans-5-(dimetilamino)-1,3-dioxan-2-il)-11 ’,12’-dimetil-3.4- dihidro-2H,15’H-espiro[naftaleno-1,22’-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15’-ona 13’, 13’-dióxido (Ejemplo 97) como un sólido de color blanquecino. Fue el segundo isómero que eluyó de la columna de gel de sílice. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,70 (d, J=8,61 Hz, 1H), 7,19 (dd, J=2,25, 8,51 Hz, 1H), 7,09 (d, J=2,15 Hz, 1H), 6,84-6,96 (m, 3H), 5,65-5,77 (m, 1H), 5,48-5,58 (m, 1H), 4,39 (d ancho, J=3,91 Hz, 3H), 4,31 (c, J=7,04 Hz, 1H), 4.04- 4,11 (m, 2H), 3,83-3,95 (m, 2H), 3,79 (d ancho, J=15,26 Hz, 1H), 3,70 (d ancho d,J=14,28 Hz, 1H), 3,23 (d,J=14,28 Hz, 1H), 2,91-2,99 (m, 1H), 2,73-2,81 (m, 2H), 2,55-2,69 (m,<6>H), 2,38-2,48 (m, 3H), 1,55-2,12 (m, 9H), 1,48 (d,J=7,24Hz, 3H), 1,20-1,42 (m, 3H), 1,04 (d, J=6,65 Hz, 3H). MS (ESI, ve)m/ z 71,2. [M H]+;

y (1S,3’R,6’R,7’S,8’E,11 ’S,12’R)-6-cloro-7’-(cis-5-(dimetilamino)-1,3-dioxan-2-il)-11 ’,12’-dimetil-3,4-dihidro-2H,15’H-espiro[naftaleno-1,22’-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15’-ona 13’,13’-dióxido o (1 S,3’R,6’R,7’R,8’E,11 ’S,12’R)-6-cloro-7’-(cis-5-(dimetilamino)-1,3-dioxan-2-il)-11 ’,12’-dimetil-3.4- dihidro-2H,15’H-espiro[naftaleno-1,22’-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15’-ona 13’,13’-dióxido o<(1>S,3’R,6’R,7’S,8’E,1<1>’S,12’R)-6-cloro-7’-(T rans-5-(dimetilamino)-1,3-dioxan-2-il)-1<1>’,12’-dimetil-3,4-dihidro-2H,15’H-espiro[naftaleno-1,22’-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15’-ona 13 ,13’-dióxido o (15,3’R,6’R,7’R,8’E,11 ’5,12’R)-6-cloro-7’-(Trans-5-(dimetilamino)-1,3-dioxan-2-il)-1<1>’,<1 2>’-dimetil-3.4- dihidro-2H,15’H-espiro[naftaleno-1,22’-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15’-ona 13’,13’-dióxido (Ejemplo 96) como un sólido de color blanquecino. Fue el primer isómero que eluyó de la columna de gel de sílice. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,73 (d, J=8,61 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,25 (s ancho, 1H), 7,16 (dd, J=2,25, 8,51 Hz, 1H), 7,07 (d, J=2,15 Hz, 1H), 6,85 (d, J=8,22 Hz, 1H), 5,83 (dd ancho, J=8,90, 16,33 Hz, 1H), 5,49 (td, J=4,38, 16,09 Hz, 1H), 4,77 (d, J=3,13 Hz, 1H), 4,50-4,69 (m, 2H), 4,19 (dd ancho, J=1,<6 6>, 13,20 Hz, 1H), 4,02-4,11 (m, 3H), 3,96 (d ancho, J=14,87 Hz, 1H), 3,78-3,86 (m, 1H), 3,69 (d ancho, J=14,08 Hz, 1H), 3,18 (d ancho, J=14,28 Hz, 1H), 3,01 (s,<6>H), 2,73-2,89 (m, 4H), 2,51-2,61 (m, 2H), 2,16-2,26 (m, 2H), 1,38-2,11 (m, 7H), 1,33 (d, J=7,04 Hz, 3H), 1,14 1,29 (m, 3H), 1,05 (d, J=6,65 Hz, 3H). MS (ESI, ve)m/ z 712,2 [M H]+.

Ejemplos 41,42 y 46

(1S,3’R,6’R,7’S,11’S,12’R)-6-CLORO-11’,12’-DIMETIL-7’-(CIS-5-(METILAMINO)-1,3-DIOXAN-2-IL)-3,4-DIHIDRO-2H,15’H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22’-[20JOXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-15’-ONA 13’,13-DIOXIDO O (1S,3’R,6’R,7’R,11’S,12’R)-6-CLORO-11’,12’-DIMETIL-7’-(CIS-5-(METILAMINO)-1,3-DIOXAN-2-IL)-3,4-DIHIDRO-2H,15’H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22’-[20]OXA[13]TIA[1,14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-15’-ONA 13’,13’-DIÓXIDO O (1 S,3’R,6’R,7’S,11 ’S,12’R)-6-CLORO-11 ’,12’-DIMETIL-7’-(TRANS-5-(METILAMINO)-1,3-DIOXAN-2-IL)-3,4-DIHIDRO-2H,15’H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22’-[20JOXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-15’-ONA 13’,13-DIOXIDO O (1 S,3’R,6’R,7’R,11 ’S,12’R)-6-CLORO-11 ’,12’-DIMETIL-7’-(TRANS-5-(METILAMINO)-1,3-DIOXAN-2-IL)-3.4- DIHIDRO-2H,15’H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22’-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-15’-ONA 13’,13-DIÓXIDO (EJEMPLOS 41 Y 42) Y

(1 S,3’R,6’R,7’S,11 ’S,12’R)-6-CLORO-7’-(CIS-5-(ETIL(METIL)AMINO)-1,3-DIOXAN-2-IL)-11 ’,12’-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15’H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22’-[20JOXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-15’-ONA 13’,13-DIOXIDO O (1 S,3’R,6’R,7’R,11 ’S,12’R)-6-CLORO-7’-(CIS-5-(ETIL(METIL)AMINO)-1,3-DIOXAN-2-IL)-11 ’,12’-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15’H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22’-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-15’-ONA 13’,13-DIÓXIDO O (1 S,3’R,6’R,7’5,11 ’5,12’R)-6-CLORO-7’-(TRANS-5-(ETIL(METIL)AMINO)-1,3-DIOXAN-2-IL)-11 ’,12’-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15’H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22’

[20JOXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-15'-ONA 13',13'-DIOXIDO O (1 S,3'R,6'R,7'S,11 'S,12'R)-6-CLORO-7'-(TRANS-5-(ETIL(METIL)AMINO)-1,3-DIOXAN-2-IL)-11 '12'-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20JOXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-15'-ONA 13',13'-DIÓXIDO (EJEMPLO 46)

Etapa 1: (1 S,3'R,6'R,7'S,11 'S,12'R)-6-CLORO-11 ',12'-DIMETIL-7'-(CIS-5-(METILAMINO)-1,3-DIOXAN-2-IL)-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-15'-ONA 13',13'-DIÓXIDO O (1 S,3'R,6'R,7'R,11 'S,12'R)-6-CLORO-11 ',12'-DIMETIL-7'-(CIS-5-(METILAMINO)-1,3-DIOXAN-2-IL)-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20JOXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-15'-ONA 13',13'-DIÓXIDO O (1 S,3'R,6'R,7'S,11 'S,12'R)-6-CLORO-11 ',12'-DIMETIL-7'-(TRANS-5-(METILAMINO)-1,3-DIOXAN-2-IL)-3.4- DIHIDRO-2H,15H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20JOXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-15'-ONA 13',13'-DIÓXIDO O (1 S,3'R,6'R,7'R,11 'S,12'R)-6-CLORO-11 ',12'-DIMETIL-7'-(TRANS-5-(METILAMINO)-1,3-DIOXAN-2-IL)-3.4- DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-15'-ONA 13',13'-DIÓXIDO (EJEMPLOS 41 Y 42)

Los compuestos del título se prepararon de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 1 usando 2-(metilamino)-1,3-propanodiol. Los Ejemplos 41 y 42 fueron los únicos estereoisómeros aislados. El Ejemplo 42 fue el primer epímero que eluye de la HPLC preparativa de fase inversa (columna Gemini™ Prep C18 de 5 qm; Phenomenex, Torrance, CA; elución en gradiente de 5 a 95 % de MeCN en agua, en la que ambos disolventes contienen 0,1 % de TFA, método de 35 min). MS (ESI, ve ion )m/ z 700,3 (M+H)+.

Etapa 2. (1 S,3'R,6'R,7'S,11 'S,12'R)-6-CLORO-7'-(CIS-5-(ETIL(METIL)AMINO)-1,3-DIOXAN-2-IL)-11 ',12'-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20JOXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-15'-ONA 13',13'-DIÓXIDO O (1 S,3'R,6'R,7'R,11 'S,12'R)-6-CLORO-7'-(CIS-5-(ETIL(METIL)AMINO)-1,3-DIOXAN-2-IL)-11 ',12'-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20JOXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-15'-ONA 13',13'-DIÓXIDO O (1 S,3'R,6'R,7'S,11 'S,12'R)-6-CLORO-7'-(TRANS-5-(ETIL(METIL)AMINO)-1,3-DIOXAN-2-IL)-11 ',12'-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20JOXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-15'-ONA 13',13'-DIÓXIDO O (1 S,3'R,6'R,7'S,11 'S,12'R)-6-CLORO-7'-(TRANS-5-(ETIL(METIL)AMINO)-1,3-DIOXAN-2-IL)-11 ',12'-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20JOXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-15'-ONA 13',13'-DIÓXIDO (EJEMPLOS 46)

A un matraz de fondo redondo de 25 ml se añadió el Ejemplo 42 (65 mg, 0,093 mmol) y acetaldehído (0,026 ml, 0,464 mmol) en DCM (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de añadir triacetoxiborohidruro de sodio (98 mg, 0,464 mmol). La reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con una disolución acuosa saturada de NH<4>Cl (5 ml), y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con una disolución acuosa saturada de NaCl (10 ml), se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (columna Gemini™ Prep C18 de 5 pm; Phenomenex, Torrance, CA; elución en gradiente de 5 a 95 % de MeCN en agua, en la que ambos disolventes contienen 0,1 % de TFA, método de 35 min) para dar (1S,3’R,6’R,7’S,11’S,12’R)-6-cloro-7’-(cis-5-(etil(metil)amino)-1.3- dioxan-2-il)-11 ’,12’-dimetil-3,4-dihidro-2H,15’H-espiro[naftaleno-1,22’-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15’-ona 13’,13’-dióxido o<(1>S,3’R,6’R,7’R,1<1>’S,12’R)-6-cloro-7’-(cis-5-(etil(metil)amino)-1,3-dioxan-2-il)-1<1>’,12’-dimetil-3,4-dihidro-2H,15’H-espiro[naftaleno-1,22’-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo [14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15’-ona 13’,13’-dióxido o<(1>S,3’R,6’R,7’S,11 ’S,12’R)-6-cloro-7’-(trans-5-(etil(metil)amino)-1,3-dioxan-2-il)-1<1>’,12’-dimetil-3,4-dihidro-2H,15’H-espiro[naftaleno-1,22’-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15’-ona 13’,13’-dióxido o<(1>S,3’R,6’R,7’S,1<1>’S,12’R)-6-cloro-7’-(trans-5-(etil(metil)amino)-1,3-dioxan-2-il)-1<1>’,12’-dimetil-3,4-dihidro-2H,15’H-espiro[naftaleno-1,22’-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15’-ona 13’,13’-dióxido. (Ejemplo 46) RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 7,71 (d, J =<8 , 6>Hz, 1 H), 7,15 - 7,24 (m, 1 H), 7,05 -7,14 (m, 1 H),<6 , 8 8>- 7,01 (m, 3 H), 4,40 - 4,58 (m, 2 H), 4,05 - 4,28 (m, 4 H), 3,90 - 4,03 (m, 2 H), 3,59 - 3,86 (m, 3 H), 3,50 (s ancho, 1 H), 3,22 (d ancho, J = 14,5 Hz, 1 H), 2,89 - 3,10 (m, 3 H), 2,84 (d ancho, J = 7,4 Hz, 1 H), 2,64 - 2,81 (m, 5 H), 2,31 - 2,59 (m, 4 H), 2,23 - 2,29 (m, 1 H), 1,89 - 2,07 (m, 5 H), 1,70 - 1,84 (m, 4 H), 1,25 - 1,64 (m, 7 H, con residuo de agua), 0,99 - 1,08 (m, 4 H), MS (ESI, ve ión )m/ z 728,3 (M+H)+.

Ejemplo 59

(1 S,3’R,6’R,7’S,11 ’S,12’R)-6-CLORO-11 ’,12’-DIMETIL-7’-(CIS-5-(2-OXA-6-AZAESPIRO[3.3]HEPT-6-IL)-1,3-DIOXAN-2-IL)-3,4-DIHIDRO-2H,15’H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22’-[20JOXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-15’-ONA 13’,13’-DIOXIDO O (1 S,3’R,6’R,7’R,11 ’S,12’R)-6-CLORO-11 ’,12’-DIMETIL-7’-(CIS-5-(2-OXA-6-AZAESPIRO[3.3]HEPT-6-IL)-1.3- DIOXAN-2-IL)-3,4-DIHIDRO-2H,15’H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22’-[20JOXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-15’-ONA 13’,13’-DIOXIDO O (15,3’R,6’R,7’5,11 ’5,12’R)-6-CLORO-11 ’,12’-DIMETIL-7’-(TRANS-S-(2-OXA-6-AZAESPIRO[3.3]HEPT-6-IL)-1,3-DIOXAN-2-IL)-3,4-DIHIDRO-2H,15’H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22’-[20JOXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-15’-ONA 13’,13’-DIOXIDO O (1 S,3’R,6’R,7’R,11 ’S,12’R)-6-CLORO-11 ’,12’-DIMETIL-7’-(TRANS-5-(2-OXA-6-AZAESPIRO[3.3]HEPT-6-IL)-1,3-DIOXAN-2-IL)-3,4-DIHIDRO-2H,15’H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22’-[20JOXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-15’-ONA 13’,13’-DIOXIDO

Etapa 1: (1S,3’R,6’R, 7’S,11 ’S,12’R)-6-CLORO-7’-(CIS-5-(3-(CLOROMETIL)-3-(HIDROXIMETIL)-1-AZETIDINIL)-1,3-DIOXAN-2-IL)-11 ’,12’-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15’H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22’-[20JOXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-15’-ONA 13’,13’-DIOXIDO Y (1S,3’R,6’R,7’R,11 ’S,12’R)-6-CLORO-7’-(CIS-5-(3-(CLOROMETIL)-3-(HIDROXIMETIL)-1-AZETIDINIL)-1,3-DIOXAN-2-IL)-11 ’,12’-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15’H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22’-[20]OXA[13]TFHA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-15’-ONA 13’,13’-DIÓXIDO Y (1 S,3’R,6’R,7’S,11 ’S,12’R)-6-CLORO-7’-(TRANS-5-(3-(CLOROMETIL)-3-(HIDROXIMETIL)-1 -AZETIDINIL)-1,3-DIOXAN-2-IL)-11 ’,12’-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15’H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22’-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-15’-ONA 13’,13’DIÓXIDO Y (1 S,3'R,6'R,7'R,11 'S,12'R)-6-CLORO-7'-(TRANS-5-(3-(CELOROMETIL)-3-(HIDROXIMETIL)-1 -AZETIDINIL)-1,3-DIOXAN-2-IL)-11 ',12'-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20JOXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-15'-ONA 13',13-DIÓXIDO

Los compuestos del título se prepararon de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 1 usando 2-(3-(clorometil)-3-(hidroximetil)-1 -azetidinil)-1,3-propanodiol. El producto bruto se purificó por cromatografía a través de una columna de gel de sílice preempaquetada Redi-Sep, eluyendo con MeOH/CD<2>Cl<2>, para proporcionar los compuestos del título con un rendimiento del 87 % como un sólido blanco. MS (ESI, ion ve)m/ z 804,3(M+H)+.

Etapa 2: (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-CLORO-11',12'-DIMETIL-7'-(CIS-5-(2-OXA-6-AZAESPIRO[3.3]HEPT-6-IL)-1.3- DIOXAN-2-IL)-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20JOXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-15'-ONA 13',13'-DIÓXIDO O (1 S,3'R,6'R,7'R,11 'S,12'R)-6-CLORO-11 ',12'-DIMETIL-7'-(CIS-S-(2-OXA-6-AZAESPIRO[3.3]HEPT-6-IL)-1,3-DIOXAN-2-IL)-3,4-DIRIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20JOXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-15'-ONA 13',13-DIÓXIDO O (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-CLORO-11',12-DIMETIL-7'-(TRANS-5-(2-OXA-6-AZAESPIRO[3.3]HEPT-6-IL)-1,3-DIOXAN-2-IL)-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1, 14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-15'-ONA 13',13'-DIÓXIDO O (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-CLORO-11',12'-DIMETIL-7'-(TRANS-5-(2-OXA-6-AZAESPIRO[3.3]HEPT-6-IL)-1,3-DIOXAN-2-IL)-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22”-[20JOXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-15'-ONA 13',13-DIÓXIDO

A un matraz de fondo redondo de 25 ml se añadió (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(cis-5-(3-(clorometil)-3-(hidroximetil)-1 -azetidinil)-1,3-dioxan-2-il)-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona 13',13'-dióxido y<(1>S,3'R,6'R,7'R,1<1>'S,12'R)-6-cloro-7'-(cis-5-(3-(clorometil)-3-(hidroximetil)-1 -azetidinil)-<1>,3-dioxan-2-il)-1<1>',<1 2>'-dimetil-3.4- dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona 13',13'-dióxido y<(1>S,3'R,6'R,7'S,1<1>'S,12'R)-6-cloro-7'-(trans-5-(3-(clorometil)-3-(hidroximetil)-1 -azetidinil)-<1>,3-dioxan-2-il)-1<1>',<1 2>'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona 13',13'-dióxido y<(1>S,3'R,6'R,7'R,1<1>'S,12'R)-6-cloro-7'-(trans-5-(3-(clorometil)-3-(hidroximetil)-1 -azetidinil)-<1>,3-dioxan-2-il)-1<1>',<1 2>'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona 13',13'-dióxido (40 mg, 0,050 mmol), seguido de 2-metil THF (5,0 ml). A 0 °C, se añadió terc-butóxido de potasio, disolución 1,0 M en tetrahidrofurano (0,149 ml, 0,149 mmol). La reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con una disolución acuosa saturada de NH<4>Cl (5 ml), y se extrajo con CH<2>Cl<2>(2 x 10 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con NaCl saturado (10 ml), se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron, y se concentraron a vacío. El residuo se sometió a HPLC preparativa de fase inversa (columna Gemini™ Prep C18 de 5 pm; Phenomenex, Torrance, CA; elución en gradiente de 5 a 95 % de MeCN en agua, en la que ambos disolventes contienen 0,1 % de TFA, método de 35 min) para producir (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-cloro-11',12'-dimetil-7'-(cis-5-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]hept-6-il)-1,3-dioxan-2-il)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona 13',13'-dióxido o<(1>S,3'R,6'R,7'R,1<1>'S,<1 2>'R)-<6>-cloro<- 1 1>',12'-dimetil-7'-(cis-5-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]hept-6-il)-1,3-dioxan-2-il)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona 13',13'-dióxido o<(1>S,3'R,6'R,7'S,1<1>'S,<1 2>'R)-<6>-cloro<- 1 1>',12'-dimetil-7'-(trans-5-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]hept-6-il)-1,3-dioxan-2-il)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona 13',13'-dióxido o<(1>S,3'R,6'R,7'R,1<1>'S,<1 2>'R)-<6>-cloro<- 1 1>',12'-dimetil-7'-(trans-5-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]hept-6-il)-1,3-dioxan-2-il)-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona 13', 13'-dióxido (Ejemplo 59) como un sólido blanco. Fue el primer estereoisómero en eluir. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,13 - 7,25 (m, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 7,02 - 7,08 (m, 1 H), 6,92 - 6,98 (m, 2 H), 4,79 - 4,83 (m, 4 H, con residuo de agua), 4,33 - 4,55 (m, 3 H), 4,22 - 4,31 (m, 1 H), 3,95 - 4,18 (m, 5 H), 3,77 (d ancho, J = 14,7 Hz, 1 H), 3,57 - 3,70 (m, 1 H), 3,35 - 3,56 (m, 2 H), 3,23 - 3,34 (m, 3 H), 2,90 - 3,04 (m, 1 H), 2,71 - 2,86 (m, 2 H), 2,41 - 2,54 (m, 2 H), 2,07 (d ancho, J=12,9 Hz, 1 H), 1,84 - 2,02 (m, 4 H), 1,78 (dd ancho, J=17,2, 7,6 Hz, 1 H), 1,59 - 1,72 (m, 2 H), 1,47 - 1,54 (m, 2 H), 1,29 - 1,46 (m,<6>H), 1,01 (d ancho, J=<6 , 8>Hz, 3 H). MS (ESI, ion ve ) m / z768,2(M+H)+.

Ejemplos 44, 45, 17 y 18

2-(TRANS-2-((1 S,3'R,6'R,7'S,11 'S,12'R)-6-CLORO-11 ',12'-DIMETIL-13',13'-DIOXIDO-15'-OXO-3,4-DIHIDRO-2H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-7'-IL)-1,3DIOXAN-5-IL)-1 H-ISOINDOL-1,3(2H)-DIONA O 2-(TRANS-2-((1 S,3'R,6'R,7'R,11 'S,12'R)-6-CLORO-11 ',12'-DIMETIL-13',13'-DIOXIDO-15'-OXO-3,4-DIHIDRO-2H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-7'-IL)-1,3-DIOXAN-5-IL)-1 H-ISOINDOL-1,3(2H)-DIONA (EJEMPLOS 44 Y 45) Y

(1 S,3'R,6'R,7'S,11 'S,12'R)-7'-(TRANS-5-AMINO-1,3-DIOXAN-2-IL)-6-CLORO-11 ',12'-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20JOXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-15'-ONA 13',13'-DIÓXIDO Y (15,3'R,6'R,7'R,11'5,12'R)-7'-(TRANS-5-AMINO-1,3-DIOXAN-2-IL)-6-CLORO-11',12-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20JOXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-15'-ONA 13',13'-DIÓXIDO (EJEMPLOS 17 Y 18)

Ejemplo 17 Ejemplo 18

Ejemplo 18 Ejemplo 17

Etapa 1: 2-(TRANS-2-((1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-CLORO-11',12'-DIMETIL-13',13'-DIOXIDO-15'-OXO-3,4-DIHIDRO-2H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-7'-IL)-1,3-DIOXAN-5-IL)-1 H-ISOINDOL-1,3(2H)-DIONA O 2-(TRANS-2-((1 S,3'R,6'R,7'R,11 'S,12'R)-6-CLORO-11 ',12'-DIMETIL-13',13'-DIOXIDO-15'-OXO-3,4-DIHIDRO-2H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-7'-IL)-1,3-DIOXAN-5-IL)-1 H-ISOINDOL-1,3(2H)-DIONA (EJEMPLOS 44, 45)

Los compuestos del título se prepararon de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 1 usando 2-(1,3-dihidroxi-2-propanil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona. El producto bruto se absorbió en un tapón de gel de sílice y se purificó por cromatografía a través de una columna de gel de sílice preempaquetada Redi-Sep, eluyendo con un gradiente de 0 % a 100 % de EtOAc en hexano, para proporcionar una mezcla de dos productos epiméricos con un rendimiento del 93 % como un sólido blanco. Una porción de éste se sometió a HPLC preparativa de fase inversa (columna Gemini™ Prep C18 de 5 ^m; Phenomenex, Torrance, CA; elución en gradiente de 5 a 95 % de MeCN en agua, en la que ambos disolventes contienen 0,1 % de TFA, método de 35 min) para obtener los compuestos del título. MS (ESI, ion ve )m/z816,3 (M+H)+.

Etapa 2: (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-7'-(TRANS-5-AMINO-1,3-DIOXAN-2-IL)-6 CLORO-11 ',12-DIMETIL-3 4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-15'-ONA 13',13'DIÓXIDO O (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-7'-(TRANS-5-AMINO-1,3-DIOXAN-2-IL)-6-CLORO-11',12'-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20JOXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIEN]-15'-ONA 13',13'-DIÓXIDO (EJEMPLOS 17 Y 18)

A un matraz de fondo redondo de 25 ml se añadió a temperatura ambiente una mezcla de 2-(trans-2-((1 S,3'R,6'R,7'S,11 'S,12'R)-6-cloro-11 ',12'-dimetil-13',13'-dióxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-7'-il)-1,3-dioxan-5-il)-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona y 2-(trans-2-((1 S,3'R,6'R,7'R,11 'S,12'R)-6-cloro-11 ',12'-dimetil-13',13'-dióxido-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-7'-il)-1,3-dioxan-5-il)-1 H-isoindol-<1>,3(2H)-diona (150 mg, 0,184 mmol), seguido de Dc E (3,0 ml) y<1>-metilhidrazina (0,097 ml,<1>,837 mmol). La mezcla resultante se agitó a 40 °C durante la noche. La mezcla se paralizó con HCl acuoso 2 N (1,0 ml), y después se concentró. El residuo se absorbió en un tapón de gel de sílice y se purificó por cromatografía a través de una columna de gel de sílice preempaquetada Redi-Sep (12 g), eluyendo con un gradiente de 0 % a 100 % de heptano en 20 % de MeOH en EtOAc, para dar una mezcla de producto impuro que se purificó aún más por HPLC preparativa de fase inversa (columna Gemini™ Prep C18 de 5 qm; Phenomenex, Torrance, CA; elución en gradiente de 5 a 95 % de MeCN en agua, en la que ambos disolventes contienen 0,1 % de TFA, método de 35 min) para dar (1 S,3'R,6'R,7'S,11 'S,12'R)-7'-(trans-5-amino-1,3-dioxan-2-il)-6-cloro-11 ',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14] diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona 13',13'-dióxido o<(1>S,3'R,6'R,7'R,1<1>'S,12'R)-7'-(trans-5-amino-1,3-dioxan-2-il)-6-cloro-1<1>',12'-dimetil-3,4-dihidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona 13',13'-dióxido (Ejemplos 17 y 18) como sólidos blancos. El Ejemplo 17 fue el primer estereoisómero que eluyó en la HPLC. MS (ESI, ion ve)m/ z 686,2 (M+H)+.

Síntesis de intermedios

(1 S,3'R,6'R,7'S,11 'S,12'R)-6-CLORO-7',11 ',12'-TRIMETIL-15'-OXO-3,4-DIHIDRO-2H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-[20]OXA[13]TIA[1,14]DIAZATETRACICLO[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]PENTACOSA[16,18,24]TRIENO]-7'-CARBALDEHÍDO 13',13'-DIÓXIDO

A una disolución agitada enfriada con hielo de (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-cloro-11',12'-dimetil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trieno]-7'-carbaldehído 13',13'-dióxido y (1S,3'R,6'R,7'R,11 'S,12'R)-6-cloro-11 ',12'-dimetil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trieno]-7'-carbaldehído 13',13'-dióxido (83 mg, 0,135 mmol) en DCM (3,5 ml) se añadió terc-butóxido de potasio, disolución 1,0 M en tetrahidrofurano (0,541 ml, 0,541 mmol), seguido de yoduro de metilo, reactivo plus (0,084 ml, 1,354 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante un período de 40 min, y a temperatura ambiente durante 2,5 h. La mezcla bruta se cargó directamente en una precolumna de gel de sílice (25 g) previamente cubierta con una capa de bicarbonato de sodio, y se sometió a cromatografía en columna combi-flash en una ISCO Gold de 12 g eluyendo con EtOAc/hexanos (20 min de 0 a 100 %) para dar (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-cloro-7',11',12'-trimetil-15'-oxo-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-[20]oxa[13]tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]pentacosa[16,18,24]trieno]-7'-carbaldehído 13',13'-dióxido (60 mg, 0,096 mmol, rendimiento del 70,7 %) como un sólido blanco. MS (ESI, ve)m/ z 627,3 [M H]+.

SAL DEL ÁCIDO 4-METILBENCENOSULFÓNICO DE 2-(1 -AZETIDINIL)-1,3-PROPANODIOL

Etapa 1: 1 -(2,2-DIMETIL-1,3-DIOXAN-5-IL)AZETIDINA

A un matraz de fondo redondo de 250 ml se añadió 2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ona (1,0 g, 7,68 mmol, Matrix Scientific, Columbia, SC) y azetidina (0,673 ml, 9,99 mmol), seguido de DCM (38,4 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora antes de añadir triacetoxiborohidruro de sodio (2,117 g, 9,99 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante la noche. La reacción se paralizó con metanol, y se diluyó con una disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(30 ml), y se extrajo con CH<2>Cl<2>(2 x 30 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con una disolución acuosa saturada de NaCl (20 ml), se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron, y se concentraron a vacío. El residuo se absorbió en un tapón de gel de sílice y se purificó por cromatografía a través de una columna de gel de sílice preempaquetada Redi-Sep (40 g), eluyendo con un gradiente de 0 % a 100 % de heptano en EtOAc/EtOH (3:1) con 10 % de amoníaco, para proporcionar 1 -(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)azetidina (1,12 g, 6,54 mmol, rendimiento del 85 %) como un aceite amarillo. MS (ESI, ion ve)m/ z 172,3 (M+H)+.

Etapa 2: SAL DEL ÁCIDO 4-METILBENCENOSULFÓNICO DE 2-(1 -AZETIDIN IL)-1,3-PROPANODIOL

A un matraz de fondo redondo de 50 ml se añadieron ácido p-toluenosulfónico monohidrato (1,369 g, 7,19 mmol) y 1-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)azetidina (1,12 g, 6,54 mmol), seguido de agua (32,7 ml). La mezcla se agitó a 50 °C durante 2 h. Los volátiles se eliminaron a vacío para obtener la sal del ácido 4-metilbencenosulfónico de 2-(1 -azetidinil)-1,3-propanodiol (2,5 g, 8,2 mmol, rendimiento del 126 %). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,71 (m, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,24 (m, J = 8,0 Hz, 2 H), 4,28 - 4,46 (m, 2 H), 4,05 - 4,23 (m, 2 H), 3,69 - 3,80 (m, 4 H), 3,30 - 3,36 (m, 1 H), 2,51 - 2,73 (m, 1 H), 2,28 - 2,39 (m, 4 H). MS (ESI, ve ion )m/ z 132,2 (M+H)+.

2-(METILAMINO)-1,3-PROPANODIOL

Etapa 1: (2,2-DIMETIL-1,3-DIOXAN-5-IL)METILCARBAMATO DE 2-METIL-2-PROPANILO

A un matraz de fondo redondo de 250 ml se añadió 2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ona (0,8 g, 6,15 mmol, Matrix Scientific, Columbia, SC), seguido de DCM (30,7 ml) y metanamina en THF (3,69 ml, 7,38 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de añadir triacetoxiborohidruro de sodio (1,694 g, 7,99 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante la noche. La reacción se paralizó con metanol, y se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,427 ml, 6,15 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h antes de diluirse con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml) y extraerse con CH<2>Cl<2>(2 x 20 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con HCl acuoso 1 N para eliminar el exceso de aminas, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El residuo se absorbió en un tapón de gel de sílice y se purificó por cromatografía a través de una columna de gel de sílice preempaquetada Redi-Sep (40 g), eluyendo con un gradiente de 0 % a 70 % de EtOAc en hexano, para proporcionar (2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metilcarbamato de 2-metil-2-propanilo (1,22 g, 4,97 mmol, rendimiento del 81 %). MS (ESI, ion ve)m/ z 268,2 (M+Na)+.

Etapa 2: 2-(METILAMINO)-1,3-PROPANEDIOL

A un matraz de fondo redondo de 25 ml se añadió (2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metilcarbamato de 2-metil-2-propanilo (600 mg, 2,446 mmol), seguido de THF (12,2 ml) y agua (1,22 ml). Se añadió cloruro de hidrógeno, disolución 4,0 M en 1,4-dioxano (1,834 ml, 7,34 mmol), y la disolución resultante se agitó durante la noche. Una vez finalizada la reacción, los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se disolvió en una mezcla 1:1 (v/v) de cloroformo e isopropanol. A esta disolución se añadió bicarbonato de sodio en polvo (2 g). La mezcla se agitó durante 1 hora, y se filtró. El filtrado se concentró a vacío para obtener 2-(metilamino)-1,3-propanodiol (230 mg, 2,19 mmol, rendimiento del 89 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 3,83 (dd, J=12,0, 4,4 Hz, 2 H), 3,73 (dd, J=12,0, 6,2 Hz, 2 H), 3,17 - 3,24 (m, 1 H), 2,75 (s, 3 H). MS (ESI, ve ion)m/ z 1<0 6 , 2>(M+<h>)+.

2-(1,3-DIHIDROXI-2-PROPANIL)-1 H-ISOINDOL-1,3(2H)-DIONA

Etapa 1: 2-(2,2-DIMETIL-1,3-DIOXAN-5-IL)-1 H-ISOINDOL-1,3(2H)-DIONA

A un matraz de fondo redondo de 50 ml se añadieron 2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ol (1,0 g, 7,57 mmol), trifenilfosfina (2,98 g, 11,35 mmol, Eanmine) y ftalimida (1,7 g, 11,35 mmol), seguido de THF (30,3 ml). A esta disolución agitada y enfriada con hielo se añadió lentamente azodicarboxilato de dietilo (4,48 ml, 9,84 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche antes de diluirla con HCl acuoso 1 N (5 ml) y extraerla con EtOAc (2 x 10 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con una disolución acuosa saturada de NaCl (10 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se absorbió en un tapón de gel de sílice y se purificó por cromatografía a través de una columna de gel de sílice preempaquetada Redi-Sep (12 g), eluyendo con un gradiente de 0 % a 40 % de EtOAc en hexano, para proporcionar 2-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona. MS (ESI, ion ve)m/ z 284,0 (M+Na)+.

Etapa 2: 2-(1,3-DIHIDROXI-2-PROPANIL)-1 H-ISOINDOL-1,3(2H)-DIONA

A una disolución agitada de 2-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona en THF (3,0 ml) se añadieron 0,3 ml de HCl acuoso 5 N. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua (5 ml), y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con una disolución acuosa saturada de NaCl (5 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se absorbió en un tapón de gel de sílice y se purificó por cromatografía a través de una columna de gel de sílice preempaquetada Redi-Sep (12 g), eluyendo con un gradiente de 0 % a 20 % de metanol en EtOAc, para proporcionar 2-(1,3-dihidroxi-2-propanil)-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 7,85 - 7,90 (m, 2 H), 7,73 - 7,80 (m, 2 H), 4,44 - 4,50 (m, 1 H), 4,03 - 4,14 (m, 4 H). MS (ESI, ve ion )m/ z 222,1 (M+H)+.

2-(3-(CLOROMETIL)-3-(HIDROXIMETIL)-1-AZETIDINIL)-1,3-PROPANODIOL

Etapa 1: 6-(2,2-DIMETIL-1,3-DIOXAN-5-IL)-2-OXA-6-AZAESPIRO[3.3]HEPTANO

A un matraz de fondo redondo de 250 ml se añadió 2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ona (0,6 g, 4,61 mmol, Matrix Scientific, Columbia, SC) y sal de ácido oxálico de 2-oxa-6-aza-espiro[3.3]heptano (1,134 g, 5,99 mmol, Advanced ChemTech), seguido de 2-metilTHF (23,05 ml) y TEA (1,414 ml, 10,14 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de añadir triacetoxiborohidruro de sodio (1,270 g, 5,99 mmol) en porciones durante un período de 5 h. La reacción se agitó durante la noche antes de diluirla con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml) y extraerla con CH<2>Cl<2>(2 x 20 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con una disolución acuosa saturada de NH4Cl (10 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se absorbió en un tapón de gel de sílice y se purificó por cromatografía a través de una columna de ISCO gold (24 g), eluyendo con un gradiente de 0 % a 100 % de heptano en EtOAc/EtOH (3:1) con 10 % de amoníaco, para proporcionar 6-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano (0,253 g, 1,186 mmol, rendimiento del 25,7 %) como un sólido de color amarillo claro. MS (ESI, ion ve)m/ z 214,2 (M+H)+.

Etapa 2: 2-(3-(CLOROMETIL)-3-(HIDROXIMETIL)-1-AZETIDINIL)-1,3-PROPANODIOL

A una disolución agitada de 6-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano (0,23 g, 1,078 mmol) en metanol (5,39 ml) en un matraz de fondo redondo de 15 ml se añadió a temperatura ambiente cloruro de hidrógeno, 4 M en 1,4-dioxano (0,297 ml, 1,186 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se volvió a disolver en DCM, y se agitó con polvo de Si-carbonato silicycle (3 g) durante la noche. El sólido se filtró, y el filtrado se secó a vacío para obtener 2-(3-(clorometil)-3-(hidroximetil)-1-azetidinil)-1,3-propanodiol (0,2 g, 0,95 mmol, rendimiento del<8 8>%). RMN 1H (400 m Hz, CD3OD) 5 ppm 3,87 (s, 2 H), 3,75 (s, 2<h>), 3,53 - 3,68 (m, 4 H), 3,28 - 3,37 (m, 5 H, superposición con el pico del disolvente), 2,52 (quin, J = 5,0 Hz,<1>H). MS (ESI, ve ion )m/ z 210,2 (M+H)+.

HIDROCLORURO DE 2-METOXIPROPANO-1,3-DIOL

Etapa 1: 5-METOXI-2,2-DIMETIL-1,3-DIOXANO

Se añadió KHMDS (1,0 M en THF; 1,77 ml, 1,77 mmol) a una disolución incolora de 2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ol (0,117 g, 0,885 mmol; Enamine Ltd, Monmouth Jct., NJ) y yoduro de metilo (0,066 ml, 1,1 mmol) en tetrahidrofurano (9 ml) a temperatura ambiente cuando se formó un precipitado blanquecino. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (75 ml), se añadió a un embudo de decantación, y se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (75 ml) y salmuera (75 ml); la capa orgánica se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a vacío para obtener 5-metoxi-2,2-dimetil-1,3-dioxano como un líquido. Este se utilizó directamente en la siguiente etapa. Rm N de 1H (400 MHz, CDCl3) 53,99 (dd, J = 11,9, 4,1 Hz, 2 H) 3,77 (dd, J = 12,0, 6,0 Hz, 2 H) 3,39 (s, 3 H) 3,26 - 3,35 (m, 1 H) 1,43 (d, J =<8 , 8>Hz,<6>H). EM (ESI, ve) m/z: 147,2 (M 1)+.

Etapa 2: HIDROCLORURO DE 2-METOXIPROPANO-1,3-DIOL

Una disolución del producto bruto de la Etapa 1 y HCl (5 M, ac., 0,531 ml, 2,66 mmol en tetrahidrofurano (9 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en EtOAc/MeOH, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para obtener hidrocloruro de 2-metoxipropano-1,3-diol (79 mg, 0,74 mmol, 84 % de rendimiento en dos etapas) como un aceite amarillo. EM (ESI, ve) m/z: 107,2 (M 1)+.

4-METILBENCENOSULFONATO DE (R)-3-(DIMETILAMINO)PROPANO-1,2-DIOL

Etapa 1: (R)-1 -(2,2-DIMETIL-1,3-DIOXOLAN-4-IL)-N,N-DIMETILMETANAMINA

Se añadió triacetoxihidroborato de sodio (2,21 g, 10,4 mmol) a una mezcla de (S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxaldehído en DCM (1,35 ml, 5,20 mmol; Oakwood Products, Inc., Estill, SC), hidrocloruro de dimetilamina (2,12 g, 26,0 mmol) y TEA (3,63 ml, 26,0 mmol) en diclorometano (13 ml) y metanol (1 ml) a temperatura ambiente, y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (100 ml), se añadió a un embudo de decantación, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado<( 2>x<1 0 0>ml) y salmuera (100 ml); la capa orgánica se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a vacío para obtener (R)-1-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-N,N-dimetilmetanamina (316 mg, 1,99 mmol, rendimiento del 38 %) como un aceite lechoso de color amarillo pálido. Este se utilizó directamente en la siguiente etapa. MS (ESI, ve ) m/z: 160,2 (M 1)+.

Etapa 2: 4-METILBENCENOSULFONATO DE (R)-3-(DIMETILAMINO)PROPANO-1,2-DIOL

Una disolución del producto bruto de la Etapa 1 y ácido 4-metilbencenosulfónico hidratado (0,445 g, 2,341 mmol) en tetrahidrofurano (13 ml) y agua (2 ml) se agitó a 50 °C durante<8>h. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en EtOAc/MeOH, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener 4-metilbencenosulfonato de (R)-3-(dimetilamino)propano-1,2-diol (194 mg, 0,666 mmol, rendimiento del 12,8 % en dos etapas) como un aceite ámbar. RMN de 1H (400 MHz, MeOH-d4) 54,90 (s,<6>H) 3,99 (dtd, J = 9,9, 4,9, 4,9, 3,7 Hz, 1 H) 3,50 - 3,59 (m, 2 H) 3,11 -3,24 (m, 2 H). EM (ESI, ve) m/z: 120,2 (M 1)+.

4-METILBENCENOSULFONATO DE (S)-3-(DIMETILAMINO)PROPANO-1,2-DIOL

Etapa 1: (S)-1 -(2,2-DIMETIL-1,3-DIOXOLAN-4-IL)-N,N-DIMETILMETANAMINA

Se añadió triacetoxihidroborato de sodio (1,63 g, 7,68 mmol) a una disolución de (R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carbaldehído (0,50 g, 3,8 mmol), hidrocloruro de dimetilamina (1,57 g, 19,2 mmol) y trietilamina (2,68 ml, 19,2 mmol) en diclorometano (24 ml) y MeOH (3 ml) a temperatura ambiente. La suspensión se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (150 ml), se añadió a un embudo de decantación, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 75 ml); la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío para obtener (S)-1-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-N,N-dimetilmetanamina (376 mg, 2,36 mmol, rendimiento del 62 %) como un aceite. Este se utilizó directamente en la siguiente etapa. EM (ESI, ve) m/z: 160,2 (M 1)+.

Etapa 2: 4-METILBENCENOSULFONATO DE (S)-3-(DIMETILAMINO)PROPANO-1,2-DIOL

Una disolución incolora del producto bruto de la Etapa 1 e hidrato de ácido 4-metilbencenosulfónico (0,512 g, 2,69 mmol) en tetrahidrofurano (24 ml)/agua (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, y después a 50 °C durante 4 h. Se añadió más PTSA, y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró, se redisolvió en EtOAc/MeOH, se secó con sulfato de sodio, se decantó y se concentró para dar 4-metilbencenosulfonato de (S)-3-(dimetilamino)propano-1,2-diol (882 mg, 3,03 mmol, rendimiento del 79 % en dos etapas) como un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, MeOH-d6) 54,92 (s, 6 H) 3,93 - 4,04 (m, 1 H) 3,49 - 3,60 (m, 2 H) 3,11 - 3,26 (m, 2 H). EM (ESI, ve) m/z: 120,2 (M 1)+.

4-METILBENCENOSULFONATO DE 2-(3-FLUOROAZETIDIN-1 -IL)PROPANO-1,3-DIOL

Se añadió triacetoxihidroborato de sodio (1,63 g, 7,68 mmol) a una disolución de 2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ona (0,50 g, 3,84 mmol; Matrix Scientific, Columbia, SC), hidrocloruro de 3-fluoroazetidina (0,492 g, 4,41 mmol; PharmBlock, Inc., Sunnyvale, CA) y TEA (0,616 ml, 4,42 mmol) en diclorometano (24 ml)/MeOH (3 ml) a temperatura ambiente. La disolución incolora se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (150 ml), se añadió a un embudo de decantación, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 75 ml); la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío para obtener 1 -(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)-3-fluoroazetidina (523 mg, 2,76 mmol, rendimiento del 72 %) como un aceite incoloro. Este se utilizó directamente en la siguiente etapa. EM (ESI, ve) m/z: 190,2 (M 1)+.

Etapa 2: 4-METILBENCENOSULFONATO DE 2-(3-FLUOROAZETIDIN-1 -IL)PROPANO-1,3-DIOL

Una disolución incolora del producto bruto de la Etapa 1 y ácido 4-metilbencenosulfónico hidratado (0,512 g, 2,69 mmol) en tetrahidrofurano (24 ml) y agua (5 ml) se agitó a 60 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró para obtener un aceite. Se redisolvió en EtOAc/MeOH, se secó con sulfato de sodio, se decantó, y se concentró para dar 4-metilbencenosulfonato de 2-(3-fluoroazetidin-1 -il)propano-1,3-diol (0,89 g, rendimiento del 72 % en dos etapas) como un aceite incoloro. EM (ESI, ve) m/z: 173,1 (M+1)+.

4-METILBENCENOSULFONATO DE 2-(3-CLOROAZETIDIN-1 -IL)PROPANO-1,3-DIOL

Etapa 1: 3-CLORO-1-(2,2-DIMETIL-1,3-DIOXAN-5-IL)AZETIDINA

Se añadió triacetoxihidroborato de sodio (1,48 g, 6,96 mmol) a una disolución de 2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ona (0,453 g, 3,48 mmol; Matrix Scientific, Columbia, SC), hidrocloruro de 3-cloroazetidina (0,535 g, 4,18 mmol; Synthonix, Wake Forest, NC) y TEA (0,582 ml, 4,18 mmol) en diclorometano (22 ml) y MeOH (3 ml) a temperatura ambiente. La disolución incolora se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con EtOAc (50 ml), se añadió a un embudo de decantación, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 75 ml); la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío como un aceite incoloro. Este se utilizó directamente en la siguiente etapa. EM (ESI, ve) m/z: 206,0 (M+1)+.

Etapa 2: 4-METILBENCENOSULFONATO DE 2-(3-CLOROAZETIDIN-1 -IL)PROPANO-1,3-DIOL

Una disolución del producto bruto de la Etapa 1 y ácido 4-metilbencenosulfónico hidratado (0,463 g, 2,44 mmol) en tetrahidrofurano (22 ml) y agua (3 ml) se agitó a 60 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en MeOH, se secó sobre sulfato de sodio, se decantó, y se concentró para dar 4-metilbencenosulfonato de 2-(3-cloroazetidin-1-il)propano-1,3-diol (765 mg, 2,27 mmol, rendimiento del 65 % en dos etapas) como un sólido beige. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 54,79 - 4,90 (m, 3 H) 4,40 - 4,62 (m, 3 H) 4,11 - 4,25 (m, 1 H) 3,55 - 3,73 (m, 4 H) 3,38 - 3,53 (m, 1 H). EM (ESI, ve) m/z: 173,0 (M+1)+.

2-(3-HIDROXIAZETIDIN-1-IL)PROPANO-1,3-DIOL

Etapa 1: 1-(2,2-DIMETIL-1,3-DIOXAN-5-IL)AZETIDIN-3-OL

Se añadió triacetoxihidroborato de sodio (2,39 g, 11,3 mmol) a una disolución de 2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ona (0,734 g, 5,64 mmol; Matrix Scientific, Columbia, SC), hidrocloruro de azetidin-3-ol (0,741 g, 6,77 mmol; Oakwood Products, Inc., Estill, SC) y TEA (0,943 ml, 6,77 mmol) en diclorometano (35 ml) y MeOH (10 ml) a temperatura ambiente. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con DCM (100 ml), se añadió a un embudo de decantación, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml) y después con salmuera (100 ml); la capa orgánica se extrajo con CHCl3/IPA (3:2; 2 x 75 ml), se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío para obtener 1 -(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)azetidin-3-ol (0,626 g, 3,34 mmol, rendimiento del 59 %) como un aceite ámbar. Este se utilizó directamente en la siguiente etapa. EM (ESI, ve) m/z: 188,1 (M+1)+.

Etapa 2: 2-(3-HIDROXIAZETIDIN-1-IL)PROPANO-1,3-DIOL

Una disolución del producto bruto de la Etapa 1 y ácido clorhídrico (3,38 ml, 16,92 mmol) en tetrahidrofurano (35 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en metanol y se eluyó con metanol a través de una columna Phenomenex Strata para dar, después de la concentración, 2-(3-hidroxiazetidin-1 -il)propano-1,3-diol (0,591 g, 4,02 mmol, 71 % de rendimiento en dos etapas). RMN 1H (400 m Hz, DMSO-d6) 58,37 (s a., 1 H) 6,15 (s a., 1 H) 5,18 (s a., 1 H) 4,40 (t, J = 6,6 Hz, 1 H) 4,17 (t, J = 8,5 Hz, 2 H) 3,85 (t, J = 8,4 Hz, 2 H) 3,44 - 3,62 (m, 4 H) 3,09 - 3,20 (m, 1 H). EM (ESI, ve) m/z: 148,1 (M+1)+.

2-(2,2-DIMETILAZETIDIN-1 -IL)PROPANO-1,3-DIOL

Etapa 1: 1-(2,2-DIMETIL-1,3-DIOXAN-5-IL)-2,2-DIMETILAZETIDINA

Se añadió triacetoxihidroborato de sodio (1,63 g, 7,70 mmol) a una disolución de 2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ona (0,501 g, 3,85 mmol; Matrix Scientific, Columbia, SC) y 2,2-dimetilazetidina (0,881 g, 10,35 mmol; Enamine Ltd, Monmouth Jct., NJ) en diclorometano (24 ml) y MeOH (3 ml) a temperatura ambiente. La disolución de color amarillo claro se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con DCM (100 ml), se añadió a un embudo de decantación, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml) y después con salmuera (100 ml); la capa orgánica se extrajo con CHCl3/IPA (3:2; 2 x 75 ml), se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío para obtener 1-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)-2,2-dimetilazetidina (0,479 g, 2,40 mmol, rendimiento del 62 %) como un aceite ámbar. Este se utilizó directamente en la siguiente etapa. EM (ESI, ve) m/z: 200,1 (M+1)+.

Etapa 2: 2-(2,2-DIMETILAZETIDIN-1-IL)PROPANO-1,3-DIOL

Una disolución del producto bruto resultante de la Etapa 1 y ácido clorhídrico (5 N ac., 2,31 ml, 11,6 mmol) en tetrahidrofurano (24 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en metanol, y se eluyó a través de una columna Phenomenex Strata con metanol para obtener 2-(2,2-dimetilazetidin-1 -il)propano-1,3-diol (0,626 g, 3,93 mmol, rendimiento del 102 % en dos etapas). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 5,32 (s a., 2 H) 3,92 (s a., 2 H) 3,58 (s a., 4 H) 3,37 (s a., 4 H) 3,25 (t, J = 4,7 Hz, 1 H) 2,14 (s a., 2 H) 1,61 (s, 6 H). EM (ESI, ve) m/z: 160,1 (M 1)+.

Tabla 1: Ejemplos preparados por los Métodos generales

ENSAYOS BIOLÓGICOS

Ensayo de afinidad de Mcl-1:Bim libre de células (Mcl-1 HTRF)

La inhibición de la interacción Mcl-1/Bim se midió utilizando un ensayo de transferencia de energía de resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET). La Mcl-1 humana recombinante (Mcl-1 marcada con 6xHis en el extremo C que contiene los restos 171-327) se generó en Amgen Inc (Thousand Oaks, CA). Se adquirió un péptido biotinilado derivado de Bim humana (restos 51-76) de CPC Scientific (San José, CA). El ensayo TR-FRET se realizó en una OptiPlate™ blanca de 384 pocillos (PerkinElmer, Waltham, MA) en un volumen total de 40 ^l. La mezcla de reacción contenía 0,1 nM de Mcl-1 (171 -327), 0,05 nM de biotina-Bim(51-76), 0,05 nM de LANCE® Eu-W1024 Anti-6xHis (PerkinElmer), 0,072 nM de Streptavidin-Xlent (Cisbio, Bedford, MA), y compuestos de prueba diluidos en serie en el amortiguador de unión de 20 mM de Hepes, pH 7,5, 150 mM de NaCl, 0,016 mM de Brij®35 y 1 mM de ditiotreitol. Los compuestos de prueba se preincubaron con Mcl-1 (171-327) y biotina-Bim (51 -76) durante 60 minutos antes de la adición de la mezcla de detección (LANCE® Eu-W1024 Anti-6xHis y Streptavidin-Xlent). Las placas de reacción se incubaron durante la noche, y después se leyeron en un lector multimodo Envision® (PerkinElmer). Las señales de fluorescencia se midieron a 620 nm (ancho de banda de 40 nm) y 665 nm (ancho de banda de 7,5 nm) con un retraso de 60 ps después de la excitación a 320 nm (ancho de banda de 75 nm). La relación de señal a 665/620 nm correspondió a la interacción Mcl-1/Bim, y se utilizó en todos los análisis de datos. Los valores de IC<50>de los compuestos de prueba se determinaron a partir de datos duplicados mediante el análisis de curvas de competición utilizando un modelo sigmoideo de cuatro parámetros en GraphPad Prism (GraphPad Software, San Diego, CA) o en Genedata Screener® (Genedata, Basilea, Suiza).

Ensayo de viabilidad celular (OPM-2 10 FBS)

La línea celular de mieloma múltiple humano, OPM-2, se cultivó en un medio de crecimiento completo que contenía RPMI 1640 y 10 % de suero bovino fetal (FBS). Las células se sembraron en placas de 384 pocillos a una densidad de 3000 células/pocillo en un medio de crecimiento completo que contenía 10 % de FBS, y se incubaron durante 16 h con compuestos de prueba diluidos en serie en una incubadora a 37 °C con 5 % de CO<2>. La viabilidad celular se probó utilizando el ensayo CellTiter-Glo® (Promega, Madison, WI) de acuerdo con las recomendaciones del fabricante. La luminiscencia se determinó utilizando un lector de placas EnVision® Multilabel 25 minutos después de la adición del reactivo de detección. Después, los valores de IC<50>se calcularon con Xlfit utilizando un modelo de ajuste logístico de 4 parámetros en GraphPad Prism (GraphPad Software, San Diego, CA) o en Genedata Screener® (Genedata, Basilea, Suiza).

A continuación se presentan los resultados de los compuestos probados en estos ensayos biológicos. Los ejemplos 5 y 23 se omiten intencionadamente.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula I:

un estereoisómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en el que: Z es C o N; b, representado por el símbolo......., es un enlace químico simple o doble que puede ser cis o trans; R1 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo C<1-6>halo, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, -(CH<2>CH<2>O)nRa, -SO<2>Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa o -C(=O)NRaRb; R2 se selecciona de H, halo, haloalquilo C<1-6>, -alquilo C<1-6>, -O-alquilo C<1-6>, -alquenilo C<2-6>, -alquinilo C<2-6>, -alquil C<1>-6-O-alquilo C<1-6>, -(CH<2>CH<2>O)nRa, -SO<2>Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, un arilo o heteroarilo de 6 a 12 miembros, un espirocicloalquilo o espiroheterocicloalquilo de 5 a 12 miembros, o un cicloalquenilo de 3 a 12 miembros, un cicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, o un grupo heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, en el que el grupo heteroarilo, espiroheterocicloalquilo o heterocicloalquilo tiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en el que los grupos cicloalquilo, espirocicloalquilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un grupo C=O, y además en el que los grupos espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un S=O o SO<2>; R3 se selecciona de H, -alquilo C<1-6>halo, -alquilo C<1-6>, -alquenilo C<2-6>, -(CH<2>CH<2>O)nRa, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa o -C(=O)NRaRb; cada uno de R2B, R2C, R4, R5, R6, R7 y R8 se selecciona independientemente de H, halo, -haloalquilo C<1-6>, -alquilo C<1-6>, -O-alquilo C<1-6>, -alquenilo C<2-6>, -alquil C<1-6>-O-alquilo C<1-6>, -(CH<2>CH<2>O)nRa, -SO<2>Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, un arilo o heteroarilo de 6 a 12 miembros, un espirocicloalquilo o espiroheterocicloalquilo de 5 a 12 miembros, un cicloalquenilo de 3 a 12 miembros, un cicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, o un grupo heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, en los que los grupos heteroarilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo tienen 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en los que los grupos cicloalquilo, espirocicloalquilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un grupo C=O, y además en los que los grupos espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un S=O o SO<2>; alternativamente, R3 y R4, junto con los átomos a los que están enlazados, pueden formar un anillo de 5 a 12 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado de un átomo de N, O o S, además de los átomos de S y N presentes en el anillo, en el que el anillo puede contener opcionalmente al menos un doble enlace; y el anillo puede estar sustituido con 0, 1,2 o 3 sustituyentes R3A; en los que R3A se selecciona de H, halo, -OH, haloalquilo C<1-6>, alquilo C<1-6>, O-alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, -alquil C<1>-6-O-alquilo C<1-6>, -(CH<2>CH<2>O)nRa, -SO<2>Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra o -C(=O)NRaRb; cada uno de R4A, R5A, R6A, R7A y R8A se selecciona independientemente de H, OH, halo o -alquilo C<1-6>; R7A y R8A están ausentes cuando b es un enlace químico doble; alternativamente, R7 y R8, junto con los átomos a los que están enlazados, pueden formar un anillo de 3 a 12 miembros, en el que el anillo puede contener opcionalmente al menos un doble enlace; R9 se selecciona independientemente de H, OH, -(=O), -haloalquilo Ci-6, -alquilo Ci-6, -alquenileno Ci-6, -(CH<2>CH<2>O)nRa, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -alquil C<1-6>-O-alquilo C<1-6>, ciano, un arilo o heteroarilo de 6 a 12 miembros, un espirocicloalquilo o espiroheterocicloalquilo de 5 a 12 miembros, un cicloalquenilo de 3 a 12 miembros, un cicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, o un grupo heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, en el que los grupos heteroarilo, espiroheterocicloalquilo o heterocicloalquilo tienen 1,2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, y el grupo cicloalquilo, espirocicloalquilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo puede incluir un grupo C=O, y además en el que los grupos espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un S=O o SO<2>; R9A se selecciona independientemente de

R9B, R9C, R9D y R9E se seleccionan independientemente de H, -OH, halo, ciano, -haloalquilo C<1-6>, -alquilo C<1-6>, -alquilo C<1-6>-OH, -alquenilo C<2>-C<6>, -alquinilo C<2>-C<6>, -(CH<2>CH<2>O)nRa, -CSRa, -CS(=O)Ra, -SRa, -SORa, -OSO<2>Ra, -SO<2>Ra, - (CH<2>CH<2>OVCH<3>, -(=O), -C(=O), -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -(CH<2>)n-NRaRb, -NRaRb, -alquil C<1-6>-O-alquilo C<1-6>, -Oalquilo C<1-6>, -O-alquil C<1-6>-O-alquilo C<1-6>, fenilo, un arilo monocíclico o bicíclico de 6 a 12 miembros, un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 6 a 12 miembros, un espirocicloalquilo o espiroheterocicloalquilo de 5 a 12 miembros, un cicloalquenilo de 3 a 12 miembros, un cicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, o un grupo heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, en los que los grupos heteroarilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo tienen 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en los que los grupos cicloalquilo, espirocicloalquilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden contener un doble enlace y pueden contener uno o dos grupos C=O, y además en los que los grupos espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un S=O o SO<2>; y aún además, en los que dos átomos de carbono adyacentes o un átomo de carbono adyacente y un átomo de N en un grupo heterocicloalquilo R9B pueden unirse para formar un anillo aromático de 6 miembros que no está sustituido o está sustituido con 1,2 o 3 grupos R13. en el que R9D y R9E, junto con los átomos a los que están enlazados, pueden formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, que contiene opcionalmente 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, en el que el anillo puede contener un doble enlace, en el que el anillo puede incluir opcionalmente un grupo C=O, y además en el que el anillo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R9F; R9F se selecciona independientemente de -OH, halo, ciano, -haloalquilo C<1-6>, -alquilo C<1-6>, -alquil C<1-6>-OH, -alquenilo C<2>-C<6>, -alquinilo C<2>-C<6>, -(CH<2>CH<2>O)nRa, -CSRa, - CS(=O)Ra, -SRa, -SORa, -OSO<2>Ra, -SO<2>Ra, -(CH<2>CH<2>O)nCHa, -(=O), -C(=O), - C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -(CH<2>)n-NRaRb y -NRaRb; en el que los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, espirocicloalquilo y espiroheterocicloalquilo de cualquiera de los sustituyentes R9B, R9C, R9D y R9E pueden estar no sustituidos o sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes R10 seleccionados independientemente de, OH, halo, -NRcRd, -alquilo C<1-6>, -alquenilo C<2>-C<6>, -alquinilo C<2>-C<6>, -Oalquilo C<1-6>, -alquil C<1-6>-OH, -alquil C<1-6>-O-alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1>-6, -O-haloalquilo C<1-6>, -SO<2>Rc, -CN, - C(=O)NRcRd, -C(=O)Rc, -OC(=O)Rc y -C(=O)ORc; en el que el alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>y el -Oalquilo C<1-6>de cualquiera de los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R4A, R5A, R6A, R7A, R8A, R9A, R9B, R9C, R9D y R9F no está sustituido o está sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes R11 seleccionados independientemente de OH, -Oalquilo C<1-6>, -alquil C<1-6>-O-alquilo C<1-6>, halo, -O-haloalquilo C<1-6>, -CN, -NRaRb, -(NRaRbRc)n, -OSO<2>Ra, -SO<2>Ra, -(CH<2>CH<2>O)nCHa, -(=O), -C(=O), -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -O-SiRaRbRc y -SiRaRbRc; en el que el grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, espirocicloalquilo y espiroheterocicloalquilo de cualquiera de los sustituyentes R2, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 puede no estar sustituido o estar sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R12 seleccionados independientemente de OH, halo, -NRcRd, -alquilo C<1-6>, -Oalquilo C<1>-6, -alquil C<1-6>-OH, -alquil C<1-6>-O-alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, -O-haloalquilo C<1-6>, -SO<2>Rc, -CN, -C(=O)NRcRd, -C(=O)Rc, - OC(=O)Rc y -C(=O)ORc; en el que cada Ra, Rb, Rc y Rd es independientemente H, OH, -alquilo C<1-6>, -alquenilo C<2-6>, -alquinilo C<2-6>, -alquil C1-6-NR13R13, -NR13R13, -SO2R13, -(CH2CH2O)nCH3, -(=O), -C(=O)R13, -OC(=O)R13, -C(=O)OR13, -C(=O)NR13R13, -haloalquilo C<1-6>, -O-haloalquilo C<1-6>, -alquil C<1-6>-O-alquilo C<1-6>, bencilo, fenilo, -alquil C<1-6>-C(=O)OH, -alquil C<1-6>-C(=O)-O-alquilo C<1-6>, -alquil C<1-6>-cicloalquilo, cicloalquilo C<3-6>y -alquil C<1-6>-heterocicloalquilo; R13 se selecciona independientemente de H, OH, -alquilo Ci-6, halo, -alquil Ci-6-O-alquilo Ci-6, -Oalquilo Ci-6, -O-haloalquilo C<1>-<6>, -CN, -N(-alquilo C<1>-<6>)(-alquilo C<1>-<6>), -N(-alquilo C<1>-<6>)(-alquil C<1>-<6>-O-alquilo C<1>-<6>), (CH2CH2O)nCH3, -(=O), -C(=O), -C(=O)-alquilo C<1>-<6>, -OC(=O) y -C(=O)O-alquilo C<1>-<6>, y en el que n es independientemente en cada caso un número entero de 1,2, 3 o 4, en el que el compuesto no es uno de los compuestos seleccionados del grupo de:
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la Fórmula IA:

un estereoisómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo, en el que: Z es C o N; b, representado por el símbolo......., es un enlace químico simple o doble que puede ser cis o trans; R1 se selecciona de H, halo o alquilo C<1>-<6>; R2 se selecciona de H, halo o alquilo Ci-6; R3 se selecciona de H o -alquilo C<1-6>; cada uno de R4, R5, R6, R7 y R8 se selecciona independientemente de H, -alquilo C<1-6>, -O-alquilo C<1-6>o -alquil C<1>-6-O-alquilo C<1-6>; cada uno de R4A, R5A, R6A, R7A y R8A se selecciona independientemente de H o -alquilo C<1-6>; R7A y R8A están ausentes cuando b es un enlace químico doble; R9 se selecciona independientemente de H o -alquilo C<1-6>; R9A se selecciona independientemente de o

R9B, R9C, R9D y R9E se seleccionan independientemente de H, -OH, -alquilo C<1-6>, -alquilo C<1-6>-OH, -(CH<2>)n-NRaRb, -NRaRb, -alquil C<1-6>-O-alquilo C<1-6>, -Oalquilo C<1-6>, -O-alquil C<1-6>-O-alquilo C<1-6>, un espirocicloal espiroheterocicloalquilo de 5 a 12 miembros, o un grupo heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, en el que los grupos espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo tienen 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en el que los grupos espirocicloalquilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden contener uno o dos grupos C=O, y además en el que dos átomos de carbono adyacentes o un átomo de carbono adyacente y un átomo de N en un grupo heterocicloalquilo R9B pueden unirse para formar un anillo aromático de 6 miembros que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 o 3 grupos R13; en el que R9D y R9E, junto con los átomos a los que están enlazados, pueden formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, que contiene opcionalmente 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, en el que el anillo puede contener un doble enlace, en el que el anillo puede incluir opcionalmente un grupo C=O, y además en el que el anillo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R9F; R9F se selecciona independientemente de -alquilo C<1-6>o -C(=O)Ra; en el que los grupos heterocicloalquilo, espirocicloalquilo y espiroheterocicloalquilo de cualquiera de los sustituyentes R9B, R9C, R9D y R9E pueden estar no sustituidos o sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R10 seleccionados independientemente de OH, halo, -NRcRd, -alquilo C<1-6>u -Oalquilo C<1-6>; en el que cada Ra, Rb, Rc y Rd es independientemente H, -alquilo C<1-6>, - C(=O)NR13R13, -alquil C<1-6>-O-alquilo C<1-6>, -cicloalquilo C<3-6>y -alquil C<1-6>-heterocicloalquilo; R13 se selecciona independientemente de H o -alquilo C<1-6>, y en el que n es independientemente en cada caso un número entero de 1.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la Fórmula II o tiene la Fórmula I Ia:

o un estereoisómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo.
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R1 es halo.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R3 es H.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R4 se selecciona independientemente de H, -alquilo C<1-6>, -alquil C<1-6>-O-alquilo C<1-6>, -alquilo C<1-6>-OH, -alquilo C<1-6>-OSO<2>CH<3>, -alquil C<1-6>-fenilo o -alquil C<1-6>-(heterocicloalquilo de 5-6 miembros, que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de N u O).7891023
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R4 se selecciona independientemente de H, -CH3, -CH2CH3, -CH2-O-CH3, o -CH2CH2-O-CH3.
8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que R4 es -CH<3>, -CH<2>-O-CH<3>, o -CH<2>CH<2>-O-CH<3>.
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, en el que R5 se selecciona de H o -alquilo C<1>-<6>.
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -9, en el que R6 se selecciona de H o -alquilo C<1>-<6>.
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -10, en el que R9 se selecciona independientemente de H o -alquilo C<1>-<6>.
12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que R9A es
13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que R9B es H, -OH, -alquilo C<1>-<6>, -OCH<3>, -NRaRb, -CH2OH,
14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en el que R9C es H, -alquilo Ci-6 o -alquilo C<1>-<6>-OH.
15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -14, en el que R9A es o
16. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que R9A es
17. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 y 16, en el que R9A es
18. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la Fórmula III o tiene la Fórmula IIIa:

o un estereoisómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo.
19. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 18, en el que R1 es halo.
20. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 18-19, en el que R4 es -alquilo C<1>-<6>.
21. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 18-20, en el que R5 es -alquilo C<1>-<6>.
22. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 18-21, en el que R6 es H.
23. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 18-22, en el que R9 es H.
24. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 18-23, en el que R9A es
25. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la Fórmula IV o la Fórmula IVa:

o un estereoisómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo.
26. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 25, en el que R1 es halo.
27. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 25-26, en el que R4 es -alquilo C<1>-<6>.
28. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 25-27, en el que R5 es -alquilo C<1>-<6>.
29. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 25-28, en el que R6 es H.
30. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1,25-29, en el que R9 es H.
31. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1,25-30, en el que R9A es
32. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene una estructura seleccionada de: