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ES3036990T3 - Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating ocular inflammatory diseases - Google Patents

Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating ocular inflammatory diseases

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Publication number
ES3036990T3
ES3036990T3 ES20205401T ES20205401T ES3036990T3 ES 3036990 T3 ES3036990 T3 ES 3036990T3 ES 20205401 T ES20205401 T ES 20205401T ES 20205401 T ES20205401 T ES 20205401T ES 3036990 T3 ES3036990 T3 ES 3036990T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
fpr2
groups
agonist
disease
retinal
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES20205401T
Other languages
English (en)
Inventor
Veena Viswanath
Richard L Beard
John E Donello
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Allergan Inc
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES3036990T3 publication Critical patent/ES3036990T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

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Abstract

La presente invención se refiere a un método para tratar enfermedades inflamatorias oculares en un sujeto que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agonista del receptor 2 del péptido Formyl. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Uso de agonistas del receptor 2 de péptidos formilados para tratar enfermedades inflamatorias oculares
Antecedentes de la invención
1. Campo de la invención
La presente invención se refiere a un agonista del receptor 2 de péptidos formilados (FPR2) para su uso en un método de tratamiento de enfermedades inflamatorias oculares en un sujeto que necesita tal tratamiento, que comprende administrar una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista de FPR2 tal como se especifica en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Sumario de la técnica relacionada
La familia de receptores de péptidos formilados (FPR) está implicada en la defensa del huésped contra patógenos, pero también en la detección de moléculas internas que pueden proporcionar señales de disfunción celular. Esta familia incluye 3 miembros en humanos, y un miembro de esta familia, FPR2 (también conocido como FPRL-1, ALXA4), es un receptor acoplado a proteínas G que se expresa predominantemente en células inflamatorias tales como monocitos y neutrófilos, así como en células T, y se ha demostrado que desempeña un papel crítico en el tráfico de leucocitos durante la inflamación y patología humana (Chiang N, Serhan CN, Dahlen, S, Drazen JM, Hay DWP, Rovati E, Shimizu T, Yokomizo T, Brink, C. The lipoxin receptor ALX: Potent ligand-specific and stereoselective actionsin vivo.Pharmacological Reviews 2006; 58: 463-519). El FPR2 es un receptor excepcionalmente prolífico que responde a una gran variedad de ligandos exógenos y endógenos, incluyendo amiloide A sérico (SAA), variante de quimiocina sCKp8-1, el péptido neuroprotector humanina, lipoxina eicosanoide antiinflamatoria A4 (LXA4) y proteína modulada por glucocotricoides anexina A1 (Chiang N, Serhan CN, Dahlen, S, Drazen JM, Hay DWP, Rovati E, Shimizu T, Yokomizo T, Brink, C. The lipoxin receptor ALX: Potent ligand-specific and stereoselective actionsin vivo.Pharmacological Reviews 2006; 58: 463-519). El FPR2 transduce los efectos antiinflamatorios de LXA4 en muchos sistemas, y se ha demostrado que desempeña un papel clave en la resolución de la inflamación (Dufton N, Perretti M. Therapeutic anti-inflammatory potential of receptor of formyl peptide agonists. Pharmacology & Therapeutics 2010; 127: 175-188). Los ratones con FPR2 inactivado muestran una inflamación exagerada en estados patológicos tal como se espera por el papel biológico del receptor (Dufton N, Hannon R, Brancaleone V, Dalli J, Patel HB, Gray M, D'Aquisto F, Buckingham JC, Perretti M, Flower RJ. Anti-inflammatory role of the murine formyl-peptide receptor 2: Ligand-specific effects on leukocyte responses and experimental inflammation. Journal of Immunology 2010; 184: 2611-2619).
La activación de FPR2 mediante lipoxina A4 o sus análogos y mediante la proteína anexina I ha demostrado dar como resultado una actividad antiinflamatoria al fomentar la resolución activa de la inflamación, lo que implica la inhibición de neutrófilos polimorfonucleares (PMN) y migración de eosinófilos, y también estimula la migración de monocitos permitiendo el aclaramiento de células apoptóticas del sitio de inflamación de manera no inflamatoria (Maderna P, Cottell DC, Toivonen T, Dufton N, Dalli J, Perretti M, Godson C. FPR2/ALX receptor expression and internalization are critical for lipoxin A4 an annexin-derived peptide-stimulated phagocytosis. FASEB 2010; 24: 4240 4249; Reville K, Cream JK, Vivers S, Dransfield I, Godson C. Lipoxin A4 redistributes Mysoin IIA and Cdc42 in macrophages: Implications for phagocytosis of apoptotic leukocytes. Journal of Immunology 2006; 176: 1878-1888). Además, se ha demostrado que el FPR2 inhibe la citotoxicidad de NK y fomenta la activación de células T, lo que contribuye además a la regulación por disminución de señales inflamatorias que dañan los tejidos. Se ha demostrado que la interacción FPR2/LXA4 es beneficiosa en modelos experimentales de reperfusión isquémica, angiogénesis, inflamación ocular, tal como uveítis inducida por endotoxinas, y cicatrización corneal (Serhan C. Resolution phase of inflammation: Novel endogenous anti-inflammatory and proresolving lipid mediators and pathways. Annual reviews of Immunology 2007; 25: 101-137; Medeiros R, Rodrigues GB, Figueiredo CP, Rodrigues EB, Grumman A Jr, Menezes-de-Lima O Jr, Passos GF, Calixto JB. Molecular mechanisms of topical antiinflammatory effects of lipoxin A(4) in endotoxin-induced uveitis. Molecular Pharmacology 2008; 74: 154-161; Gronert K, Maheshwari N, Khan N, Hassan IR, Dunn M, Schwartzmann ML. A role for the mouse 12/15-lipoxygenase pathways in promoting epithelial wound healing and host defense. Journal of Biological Chemistry 2005; 280: 15267 15278; Leedom A, Sullivan AB, Dong B, Lau D, Gronert K. Endogenous LXA4 circuits are determinants of pathological angiogenesis in response to chronic injury. American Journal of Pathology 2010; 176: 74-84; Gronert K. Lipoxins in the eye and their role in wound healing. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential fatty Acids. 2005; 73: 221-229). La utilidad farmacéutica de lipoxina A4 y sus análogos se ve dificultada por propiedades fisicoquímicas inherentes del producto natural poliolefínico natural. Por tanto, agonistas antiinflamatorios de molécula pequeña de FPR2 tendrían una amplia variedad de beneficios terapéuticos en trastornos inflamatorios, especialmente en el ojo. La selección de FPR2 como diana también tendría selectivamente los beneficios de efectos secundarios reducidos en comparación con antiinflamatorios de acción más amplia tales como esteroides o AINE, que tienen efectos secundarios significativos de una PIO elevada y retardos en la cicatrización en el ojo. El FPR2 también se expresa en tejidos oculares en la córnea y también en la parte posterior del ojo, además de las células inflamatorias que migran a los tejidos oculares. Por tanto, el FPR2 representa una nueva diana molecular prorresolutiva importante para el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos en enfermedades oculares con respuestas inflamatorias excesivas. El documento US 2012/142726 A1 divulga 3,4-dihidroisoquinolin-2-(1H)-il-3-fenilureas que tienen actividad agonista o antagonista de FPLR1.
El documento WO 2013070600 A1 se refiere a derivados de aril-urea, a procedimientos para prepararlos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como productos farmacéuticos como moduladores del receptor FPRL1. En el documento WO 0114328 A2 se divulgan derivados de urea sustituidos, que son útiles para la inhibición y prevención de la adhesión leucocitaria y patologías mediadas por adhesión leucocitaria. Estos compuestos se describen como antagonistas de la integrina VLA-4, la integrina a4p7, y/o la integrina a9p1. Además, 3,4-diclorofenil-ureas han mostrado que presentan actividad antimicobacteriana (Andrea Scozzafava, Antonio Mastrolorenzo y Claudiu T. Supuran, Antimycobacterial Activity of 3,4-dichlorophenyl-ureas, N,N-diphenyl-ureas and Related Derivatives, Journal of Enzyme Inhibition 2001; 16(5), 425-432). El documento WO 0248099 A1 describe derivados de amida de ácido carboxílico y su uso en el tratamiento de enfermedades tromboembólicas y tumores. El documento WO 2013/062947 A1 divulga compuestos que son agonistas de FPR2 y son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias oculares.
Breve descripción de la invención
La invención se refiere a la capacidad de los agonistas de FPR2, tal como se especifica en la reivindicación 1, de presentar actividad antiinflamatoria ocular con estabilidad química y ser adecuados para administración ocular. Estos compuestos de FPR2 muestran una buena potencia en el receptor, se ejemplifica un subconjunto de compuestos en las tablas a continuación, y, de manera importante, los compuestos de FPR2 son activos por vía tópica y, por tanto, pueden administrase de muchas formas, incluyendo, pero sin limitarse a, colirios. Estos compuestos también pueden administrarse directamente o a través de un dispositivo de administración local de fármacos aplicado al tejido ocular, y por vía i.v., intramuscular, intratecal, subcutánea, oral, intravítrea o intraperitoneal. Estos compuestos serán útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias oculares incluyendo, pero sin limitarse a, uveítis, xeroftalmia, queratitis, enfermedad de ojo alérgico, queratitis infecciosa, queratitis herpética, angiogénesis corneal, linfangiogénesis, uveítis, retinitis, y coroiditis tales como epiteliopatía pigmentaria placoide multifocal aguda, enfermedad de Behcet, cicatrización corneal posquirúrgica, afecciones provocadas por láser, afecciones provocadas por terapia fotodinámica, degeneración macular asociada a la edad (DMAE) húmeda y seca, afecciones que repercuten en la parte posterior del ojo, tales como maculopatías y degeneración retiniana incluyendo degeneración macular asociada a la edad no exudativa, degeneración macular asociada a la edad exudativa, neovascularización coroidea, retinopatía diabética (proliferativa), retinopatía del prematuro (RDP), neurorretinopatía macular aguda, coriorretinopatía serosa central, edema macular quistoide, y edema macular diabético; retinocoroidopatía en perdigonada(birdshot),enfermedad infecciosa (sífilis, de Lyme, tuberculosis, toxoplasmosis), uveítis intermedia (pars planitis), coroiditis multifocal, síndrome de múltiples puntos blancos evanescentes (SMPBE), sarcoidosis ocular, escleritis posterior, coroiditis serpiginosa, fibrosis subretiniana y síndrome de uveítis, síndrome de Vogt-Koyanagi y Harada; enfermedades vasculares / enfermedades exudativas tales como enfermedad oclusiva de arteria de la retina, oclusión de vena central de la retina, edema macular quistoide, coagulopatía intravascular diseminada, oclusión de vena de rama de la retina, cambios hipertensivos del fondo de ojo, síndrome isquémico ocular, microaneurismas de arteria de la retina, enfermedad de Coats, telangiectasia parafoveal, oclusión de la vena hemirretiniana, papiloflebitis, oclusión de arteria central de la retina, oclusión de arteria de rama de la retina, enfermedad de la arteria carótida (EAC), vasculitis retiniana de rama en escarcha, retinopatía drepanocítica y otras hemoglobinopatías, estrías angioides, vitreorretinopatía exudativa familiar, y enfermedad de Eales; afecciones traumáticas / quirúrgicas tales como oftalmía simpática, enfermedad retiniana uveítica, desprendimiento de retina, traumatismo, afecciones provocadas por terapia fotodinámica, fotocoagulación, hipoperfusión durante cirugía, retinopatía por radiación, y retinopatía por trasplante de médula ósea; trastornos proliferativos tales como vitreorretinopatía proliferativa y de membranas epirretinianas, y retinopatía diabética proliferativa; trastornos infecciosos tales como histoplasmosis ocular, toxocariasis ocular, síndrome de presunta histoplasmosis ocular (SPHO), endoftalmitis, toxoplasmosis, enfermedades retinianas asociadas con infección por VIH, enfermedad coroidea asociada con infección por VIH, enfermedad uveítica asociada con infección por VIH, retinitis viral, necrosis retiniana aguda, necrosis retiniana externa progresiva, enfermedades retinianas fúngicas, sífilis ocular, tuberculosis ocular, neurorretinitis subaguda unilateral difusa, y miasis; trastornos genéticos tales como retinosis pigmentaria, trastornos sistémicos con distrofias retinianas asociadas, ceguera nocturna estacionaria congénita, distrofias de conos, enfermedad de Stargardt y fondo de ojo flavimaculado, enfermedad de Best, distrofia en patrón del epitelio pigmentario de la retina, retinosquisis ligada al cromosoma X, distrofia de fondo de ojo de Sorsby, maculopatía concéntrica benigna, distrofia cristalina de Bietti, y pseudoxantoma elástico; desgarros / perforaciones en la retina tales como desprendimiento de retina, agujero macular, y desgarro gigante de la retina; tumores tales como enfermedad retiniana asociada con tumores, hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina, melanoma uveal posterior, hemangioma coroideo, osteoma coroideo, metástasis coroidea, hamartoma combinado de la retina y epitelio pigmentario retiniano, retinoblastoma, tumores vasoproliferativos del fondo de ojo, astrocitoma retiniano, y tumores linfoides intraoculares; y otras enfermedades varias que afectan a la parte posterior del ojo tales como coroidopatía puntiforme interna, epiteliopatía pigmentaria placoide multifocal posterior aguda, degeneración retiniana miópica, y epitelitis pigmentaria retiniana aguda, inflamación corneal posquirúrgica, blefaritis, DGM, glaucoma, oclusión de vena de rama, degeneración macular viteliforme de Best, retinosis pigmentaria, vitreorretinopatía proliferativa (VRP), y cualquier otra enfermedad degenerativa de o bien los fotorreceptores o bien el epitelio pigmentario retiniano (EPR).
En otro aspecto, estos compuestos serán útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias oculares asociadas con trastornos del SNC tales como enfermedad de Alzheimer, artritis, septicemia, enfermedad inflamatoria del intestino, caquexia, angina de pecho, artritis reumatoide y trastornos inflamatorios relacionados, alopecia, enfermedades inflamatorias sistémicas tales como ictus, arteriopatía coronaria, enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, infecciones retrovirales mediadas por VIH, trastornos cardiovasculares incluyendo arteriopatía coronaria, neuroinflamación, trastornos neurológicos, dolor y trastornos inmunológicos, asma, trastornos alérgicos, inflamación, lupus eritematoso sistémico.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1: los agonistas de FPR2 muestran una potente actividad antiinflamatoria en modelo de uveítis inducida por endotoxinas en ratas.
Figura 2: los agonistas de FPR2 muestran una potente actividad antiinflamatoria en modelo de uveítis inducida por endotoxinas en ratas.
Figura 3: muestra reepitelización y curación aceleradas en un modelo de conejo de herida corneal tal como se ejemplifica mediante el compuesto 3, ácido {[(2S,3S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3-metilpentanoil]amino}acético.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a un agonista del receptor 2 de péptidos formilados (FPR2) para su uso en un método para el tratamiento de enfermedades inflamatorias oculares en un sujeto que necesita tal tratamiento, que comprende administrar una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista de FPR2 tal como se especifica en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El término “alquilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a restos hidrocarbonados saturados monovalentes o divalentes que tienen restos lineales o ramificados o combinaciones de los mismos y que contienen de 1 a 8 átomos de carbono. Un grupo metileno (-CH<2>-) del grupo alquilo puede reemplazarse por oxígeno, azufre, sulfóxido, nitrógeno, carbonilo, carboxilo, sulfonilo, sulfato, sulfonato, amida, sulfonamida, por un cicloalquilo C<3-8>divalente, por un heterociclo divalente, o por un grupo arilo divalente. Los grupos alquilo pueden tener uno o más centros quirales. Los grupos alquilo pueden estar independientemente sustituidos con átomos de halógeno, grupos hidroxilo, grupos cicloalquilo, grupos amino, grupos heterocíclicos, grupos arilo, grupos ácido carboxílico, grupos ácido fosfónico, grupos ácido sulfónico, grupos ácido fosfórico, grupos nitro, grupos amida, grupos sulfonamida. El término “cicloalquilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo monovalente o divalente de 3 a 8 átomos de carbono derivado de un hidrocarburo cíclico saturado. Los grupos cicloalquilo pueden ser monocíclicos o policíclicos. El cicloalquilo puede estar independientemente sustituido con átomos de halógeno, grupos sulfonil-alquilo C<1>-<8>, grupos sulfóxido-alquilo C<1>-<8>, grupos sulfonamida, grupos nitro, grupos ciano, grupos -O alquilo C<1>-<8>, grupos -S-alquilo C<1>-<8>, grupos alquilo C<1>-<8>, grupos alquenilo C<2>-<6>, grupos alquinilo C<2>-<6>, grupos cetona, grupos alquilamino, grupos amino, grupos arilo, grupos cicloalquilo C<3-8>o grupos hidroxilo.
El término “cicloalquenilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo monovalente o divalente de 3 a 8 átomos de carbono derivado de un cicloalquilo saturado que tiene al menos un doble enlace. Los grupos cicloalquenilo pueden ser monocíclicos o policíclicos. Los grupos cicloalquenilo pueden estar independientemente sustituidos con átomos de halógeno, grupos sulfonilo, grupos sulfóxido, grupos nitro, grupos ciano, grupos -O-alquilo C<1>-<6>, grupos -S-alquilo C<1>-<6>, grupos alquilo C<1>-<6>, grupos alquenilo C<2>-<6>, grupos alquinilo C<2>-<6>, grupos cetona, grupos alquilamino, grupos amino, grupos arilo, grupos cicloalquilo C<3-8>o grupos hidroxilo.
El término “halógeno”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un átomo de cloro, bromo, flúor, yodo. El término “alquenilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente o divalente que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, derivado de un alquilo saturado, que tiene al menos un doble enlace. Un grupo metileno (-CH<2>-) del alquenilo puede estar sustituido con oxígeno, azufre, sulfóxido, nitrógeno, carbonilo, carboxilo, sulfonilo, sulfato, sulfonato, amida, sulfonamida, con un cicloalquilo C<3-8>divalente, con un heterociclo divalente, o con un grupo arilo divalente. El alquenilo C<2-6>puede estar en la configuración E o Z. Los grupos alquenilo pueden estar sustituidos con grupos alquilo, tal como se mencionó anteriormente, o con átomos de halógeno.
El término “alquinilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente o divalente que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, derivado de un alquilo saturado, que tiene al menos un triple enlace. Un grupo metileno (-CH<2>-) del alquinilo puede estar sustituido con oxígeno, azufre, sulfóxido, nitrógeno, carbonilo, carboxilo, sulfonilo, sulfato, sulfonato, amida, sulfonamida, con un cicloalquilo C<3-8>divalente, con un heterociclo divalente, o con un grupo arilo divalente. Los grupos alquinilo pueden estar sustituidos con grupos alquilo, tal como se definió anteriormente, o con átomos de halógeno.
El término “heterocido” tal como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo de 3 a 10 miembros, que puede ser aromático o no aromático, saturado o insaturado, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno, azufre, o combinaciones de al menos dos de los mismos, interrumpiendo la estructura de anillo carbocíclico. El anillo heterocíclico puede interrumpirse por un C=O; los heteroátomos de S y N pueden oxidarse. Los heterociclos pueden ser monocíclicos o policíclicos. Los restos de anillo heterocíclico pueden estar sustituidos con átomos de halógeno, grupos sulfonilo, grupos sulfóxido, grupos nitro, grupos ciano, grupos -O-alquilo C<1>-<6>, grupos -S-alquilo Ci-6, grupos alquilo Ci-8, grupos alquenilo C<2>-<6>, grupos alquinilo C<2>-<6>, grupos cetona, grupos alquilamino, grupos amino, grupos arilo, grupos cicloalquilo C<3-8>o grupos hidroxilo.
El término “arilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un resto orgánico derivado de un hidrocarburo aromático, que consiste en un anillo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, mediante la retirada de un átomo de hidrógeno. El arilo puede estar sustituido con átomos de halógeno, grupos sulfonil-alquilo C<1>-<6>, grupos sulfóxido-alquilo C<1>-<6>, grupos sulfonamida, grupos ácido carboxílico, grupos carboxilatos (éster) de alquilo C<1>-<6>, grupos amida, grupos nitro, grupos ciano, grupos -O-alquilo C<1>-<6>, grupos -S-alquilo C<1>-<6>, grupos alquilo C<1>-<6>, grupos alquenilo C<2>-<6>, grupos alquinilo C<2>-<6>, grupos cetona, aldehídos, grupos alquilamino, grupos amino, grupos arilo, grupos cicloalquilo C<3-8>o grupos hidroxilo. Los arilos pueden ser monocíclicos o policíclicos.
El término “hidroxilo”, tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula “-OH”.
El término “carbonilo”, tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula “-C(O)-”.
El término “cetona”, tal como se usa en el presente documento, representa un compuesto orgánico que tiene un grupo carbonilo unido a un átomo de carbono tal como -(CO)Rx, en el que Rx puede ser alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo tal como se definieron anteriormente.
El término “amina”, tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula “-NRxRy”, en la que Rx y Ry pueden ser iguales o independientemente H, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo tal como se definieron anteriormente.
El término “carboxilo”, tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula “-C(O)O-”.
El término “sulfonilo”, tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula “-SO<2>'”.
El término “sulfato”, tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula “-O-S(O)<2>-O-”. El término “sulfonato”, tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de la fórmula “-S(O)<2>-O-”. El término “ácido carboxílico”, tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula “-C(O)OH”.
El término “nitro”, tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula “-NO<2>”.
El término “ciano”, tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula “-CN”.
El término “amida”, tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula “-C(O)NRxRy”, en la que Rx y Ry pueden ser iguales o independientemente H, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo tal como se definieron anteriormente.
El término “sulfonamida”, tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula “-S(O)<2>NRxRy”, en la que Rx y Ry pueden ser iguales o independientemente H, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo tal como se definieron anteriormente.
El término “sulfóxido”, tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula “-S(O)-”.
El término “ácido fosfónico”, tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula “-P(O)(OH)2”.
El término “ácido fosfórico”, tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula “-OP(O)(OH)2”.
El término “ácido sulfónico”, tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula “-S(O)<2>OH”. La fórmula “H”, tal como se usa en el presente documento, representa un átomo de hidrógeno.
La fórmula “O”, tal como se usa en el presente documento, representa un átomo de oxígeno.
La fórmula “N”, tal como se usa en el presente documento, representa un átomo de nitrógeno.
La fórmula “S”, tal como se usa en el presente documento, representa un átomo de azufre.
En la presente invención, los agonistas de FPR2 se definen en la reivindicación 1. Algunos de estos compuestos se muestran en la tabla 1:
Tabla 1
Los documentos US 2005/0137230 A1 y US 7820673 divulgan inhibidores del factor Xa de coagulación y pueden emplearse para la profilaxis y/o terapia de enfermedades tromboembólicas y/o el tratamiento de tumores. El ácido 2-({[(4-dorofenil)amino]carbonil}amino)-3-fenilpropanoico, ácido (2S)-2-({[(4-metoxifenil)amino]carbonil}amino)-3-fenilpropanoico, ácido (2S)-3-fenil-2-[({[4-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]propanoico, 2-({[(4-yodofenil)amino]carbonil}amino)-3-fenilpropanoato de metilo, ácido (2S)-2-({[(4-bromofenil)amino]carbonil}amino)-3-fenilpropanoico, ácido (2R)-2-({[(4-bromofenil)amino]carbonil}amino)-3-fenilpropanoico, son productos intermedios en la síntesis de derivados de urea como inhibidores de factor X de coagulación sanguínea activado (FXa).
El documento JP 63232846 divulga la resolución de derivados de N-(p-bromofenilcarbamilo) ácido ((2S)-2-({[(4-bromofenil)amino]carbonil}amino)-3-fenilpropanoico, ácido (2S,3S)-2-({[(4-bromofenil)amino]carbonil}amino)-3-metilpentanoico, ácido 2-({[(4-bromofenil)amino]carbonil}amino)-3-(1H-indol-3-il)propanoico, ácido (2S)-2-({[(4-bromofenil)amino]carbonil}amino)-3-metilbutanoico) en columna de HPLC con nuevas fases estacionarias quirales cromatográficas.
Journal of Chromatography (1987), 404(1), 117-22 y Chromatographia (1987), 23(10), 727-30 describen la resolución de derivados de p-bromofenilcarbamilo de aminoácidos proteicos enantioméricos ácido ((2R)-2-({[(4-bromofenil)amino]carbonil}amino)-3-fenilpropanoico, ácido (2S)-2-({[(4-bromofenil)amino]carbonil}amino)-3-fenilpropanoico), en nueva fase estacionaria quiral mediante elución con una fase móvil acuosa.
Biochimica et Biophysica Acta, Nucleic Acids and Protein Synthesis (1972), 272(4), 667-71 describen el compuesto ácido (2S)-2-({[(4-nitrofenil)amino]carbonil}amino)-3-fenilpropanoico) en la unión dependiente de poli(ácido uridílico) de para-nitrofenil-carbamil-fenilalanil-ARNt.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, se proporciona un agonista de FPR2 para su uso en un método de tratar trastornos asociados con la modulación de FPR2. La invención se refiere a agonistas para su uso en un método de tratar una enfermedad inflamatoria ocular.
Tales métodos pueden realizarse, por ejemplo, administrando a un sujeto que lo necesita una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la invención.
Las utilidades terapéuticas de FPR2 son enfermedades inflamatorias oculares que incluyen, pero no se limitan a, degeneración macular asociada a la edad (DMAE) húmeda y seca, uveítis, uveítis, xeroftalmia, queratitis, enfermedad de ojo alérgico y afecciones que repercuten en la parte posterior del ojo, tales como maculopatías y degeneración retiniana incluyendo degeneración macular asociada a la edad no exudativa, degeneración macular asociada a la edad exudativa, neovascularización coroidea, retinopatía diabética (proliferativa), retinopatía del prematuro (RDP), neurorretinopatía macular aguda, coriorretinopatía serosa central, edema macular quistoide, y edema macular diabético; queratitis infecciosa, queratitis herpética, angiogénesis corneal, linfangiogénesis, uveítis, retinitis, y coroiditis tal como epiteliopatía pigmentaria placoide multifocal aguda, enfermedad de Behcet, retinocoroidopatía en perdigonada(birdshot),enfermedad infecciosa (sífilis, de Lyme, tuberculosis, toxoplasmosis), uveítis intermedia (pars planitis), coroiditis multifocal, síndrome de múltiples puntos blancos evanescentes (SMPBE), sarcoidosis ocular, escleritis posterior, coroiditis serpiginosa, fibrosis subretiniana y síndrome de uveítis, síndrome de Vogt-Koyanagi y Harada; enfermedades vasculares / enfermedades exudativas tales como enfermedad oclusiva de arteria de la retina, oclusión de vena central de la retina, edema macular quistoide, coagulopatía intravascular diseminada, oclusión de vena de rama de la retina, cambios hipertensivos del fondo de ojo, síndrome isquémico ocular, microaneurismas de arteria de la retina, enfermedad de Coats, telangiectasia parafoveal, oclusión de la vena hemirretiniana, papiloflebitis, oclusión de arteria central de la retina, oclusión de arteria de rama de la retina, enfermedad de la arteria carótida (EAC), vasculitis retiniana de rama en escarcha, retinopatía drepanocítica y otras hemoglobinopatías, estrías angioides, vitreorretinopatía exudativa familiar, y enfermedad de Eales; afecciones traumáticas / quirúrgicas tales como oftalmía simpática, enfermedad retiniana uveítica, desprendimiento de retina, traumatismo, cicatrización corneal posquirúrgica, afecciones provocadas por láser, afecciones provocadas por terapia fotodinámica, fotocoagulación, hipoperfusión durante cirugía, retinopatía por radiación, y retinopatía por trasplante de médula ósea; trastornos proliferativos tales como vitreorretinopatía proliferativa y de membranas epirretinianas, y retinopatía diabética proliferativa; trastornos infecciosos tales como histoplasmosis ocular, toxocariasis ocular, síndrome de presunta histoplasmosis ocular (SPHO), endoftalmitis, toxoplasmosis, enfermedades retinianas asociadas con infección por VIH, enfermedad coroidea asociada con infección por VIH, enfermedad uveítica asociada con infección por VIH, retinitis viral, necrosis retiniana aguda, necrosis retiniana externa progresiva, enfermedades retinianas fúngicas, sífilis ocular, tuberculosis ocular, neurorretinitis subaguda unilateral difusa, y miasis; trastornos genéticos tales como retinosis pigmentaria, trastornos sistémicos con distrofias retinianas asociadas, ceguera nocturna estacionaria congénita, distrofias de conos, enfermedad de Stargardt y fondo de ojo flavimaculado, enfermedad de Best, distrofia en patrón del epitelio pigmentario de la retina, retinosquisis ligada al cromosoma X, distrofia de fondo de ojo de Sorsby, maculopatía concéntrica benigna, distrofia cristalina de Bietti, y pseudoxantoma elástico; desgarros / perforaciones en la retina tales como desprendimiento de retina, agujero macular, y desgarro gigante de la retina; tumores tales como enfermedad retiniana asociada con tumores, hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina, melanoma uveal posterior, hemangioma coroideo, osteoma coroideo, metástasis coroidea, hamartoma combinado de la retina y epitelio pigmentario retiniano, retinoblastoma, tumores vasoproliferativos del fondo de ojo, astrocitoma retiniano, y tumores linfoides intraoculares; y otras enfermedades varias que afectan a la parte posterior del ojo tales como coroidopatía puntiforme interna, epiteliopatía pigmentaria placoide multifocal posterior aguda, degeneración retiniana miópica, y epitelitis pigmentaria retiniana aguda, enfermedades inflamatorias sistémicas tales como ictus, arteriopatía coronaria, enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, infecciones retrovirales mediadas por VIH, trastornos cardiovasculares incluyendo arteriopatía coronaria, neuroinflamación, trastornos neurológicos, dolor y trastornos inmunológicos, asma, trastornos alérgicos, inflamación, lupus eritematoso sistémico, psoriasis, trastornos del SNC tales como enfermedad de Alzheimer, artritis, septicemia, enfermedad inflamatoria del intestino, caquexia, angina de pecho, inflamación corneal posquirúrgica, blefaritis, DGM, glaucoma, cicatrización dérmica, quemaduras, rosácea, dermatitis atópica, acné, psoriasis, dermatitis seborreica, queratosis actínicas, verrugas víricas, fotoenvejecimiento, artritis reumatoide y enfermedades inflamatorias relacionadas, alopecia, glaucoma, oclusión de vena de rama, degeneración macular viteliforme de Best, retinosis pigmentaria, vitreorretinopatía proliferativa (VRP), y cualquier otra enfermedad degenerativa de o bien los fotorreceptores o bien el EPR. (Perretti, Mauroet al.Pharmacology & Therapeutics 127 (2010) 175-188.)
Estos compuestos son para su uso en el tratamiento de mamíferos, incluyendo humanos, con una variedad de enfermedades inflamatorias oculares que se alivian mediante la modulación de FPR2 : incluyendo, pero sin limitarse al tratamiento de degeneración macular asociada a la edad (DMAE) húmeda y seca, retinopatía diabética (proliferativa), retinopatía del prematuro (RDP), edema macular diabético, uveítis, xerolftalmia, oclusión de vena de la retina, edema macular quistoide, glaucoma, oclusión de vena de rama, degeneración macular viteliforme de Best, retinosis pigmentaria, vitreorretinopatía proliferativa (VRP), y cualquier otra enfermedad degenerativa de o bien los fotorreceptores o bien el RPE.
La cantidad real del compuesto que va a administrarse en cualquier caso dado la determinará un médico teniendo en cuenta las circunstancias relevantes, tales como la gravedad del estado, la edad y el peso del paciente, el estado físico general del paciente, la causa del estado y la vía de administración.
Al paciente se le administrará el compuesto por vía oral en cualquier forma aceptable, tal como un comprimido, un líquido, una cápsula, un polvo y similares, u otras vías que pueden ser deseables o necesarias, particularmente si el paciente padece náuseas. Tales otras vías pueden incluir, sin excepción, los modos de administración transdérmica, parenteral, subcutánea, intranasal, por medio de un molde de implante, intratecal, intravítrea, tópica al ojo, a la parte posterior del ojo, intramuscular, intravenosa e intrarrectal. Además, las formulaciones pueden diseñarse para retrasar la liberación del compuesto activo durante un periodo de tiempo dado, o para controlar cuidadosamente la cantidad de fármaco liberado en un momento dado durante el transcurso de la terapia.
En otra realización de la descripción, se proporcionan composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto de la invención en un portador farmacéuticamente aceptable del mismo. La frase “farmacéuticamente aceptable” significa que el portador, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros componentes de la formulación y no perjudicial para el receptor del mismo.
Las composiciones farmacéuticas de la presente descripción pueden usarse en forma de un sólido, una disolución, una emulsión, una dispersión, un parche, una micela, un liposoma y similares, en las que la composición resultante contiene uno o más compuestos de la presente descripción, como principio activo, mezclados con un excipiente o portador orgánico o inorgánico adecuado para aplicaciones enterales o parenterales. Los compuestos según la descripción pueden combinarse, por ejemplo, con los portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos habituales para comprimidos, píldoras, cápsulas, supositorios, disoluciones, emulsiones, suspensiones y cualquier otra forma adecuada para su uso. Los portadores que pueden usarse incluyen glucosa, lactosa, goma arábiga, gelatina, manitol, pasta de almidón, trisilicato de magnesio, talco, almidón de maíz, queratina, sílice coloidal, almidón de patata, urea, triglicéridos de longitud de cadena media, dextranos y otros portadores adecuados para su uso en la fabricación de preparaciones, en forma sólida, semisólida o líquida. Además, pueden usarse agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes y colorantes y perfumes. Los compuestos según la descripción se incluyen en la composición farmacéutica en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado en el proceso o estado patológico.
Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la descripción pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, gránulos o polvos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas para uso oral pueden prepararse según cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina, agentes aromatizantes tales como menta piperita, aceite de gaulteria o cereza, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables. Los comprimidos que contienen compuestos según la descripción mezclados con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos también pueden fabricarse mediante métodos conocidos. Los excipientes usados pueden ser, por ejemplo, (1) diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; (2) agentes granulantes y disgregantes tales como almidón de maíz, almidón de patata o ácido algínico; (3) agentes aglutinantes tales como goma tragacanto, almidón de maíz, gelatina o goma arábiga y (4) agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no recubrirse o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas para retardar la disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal y, de ese modo, proporcionar una acción sostenida durante un periodo de tiempo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo del tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo.
En algunos casos, las formulaciones para uso oral pueden estar en forma de cápsulas de gelatina duras, en las que los compuestos según la descripción se mezclan con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín. También pueden estar en forma de cápsulas de gelatina blandas, en las que los compuestos según la descripción se mezclan con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las composiciones farmacéuticas que contienen según la descripción pueden estar en una forma adecuada para uso tópico, por ejemplo, como suspensiones oleosas, como disoluciones o suspensiones en líquidos acuosos o líquidos no acuosos, o como emulsiones líquidas de aceite en agua o agua en aceite.
Las composiciones farmacéuticas pueden prepararse combinando una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto según la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, como principio activo con excipientes farmacéuticos oftálmicamente aceptables convencionales y mediante la preparación de una dosificación unitaria adecuada para uso ocular tópico. La cantidad terapéuticamente eficaz es normalmente de entre aproximadamente el 0,001 y aproximadamente el 5 % (p/v), preferiblemente de aproximadamente el 0,001 a aproximadamente el 2,0 % (p/v) en formulaciones líquidas.
Para la aplicación oftálmica, se preparan preferiblemente disoluciones usando una solución salina fisiológica como vehículo principal. El pH de tales disoluciones oftálmicas debe mantenerse preferiblemente entre 4,5 y 8,0 con un sistema de tampón apropiado, siendo un pH neutro preferido pero no esencial. Las formulaciones también pueden contener conservantes, estabilizantes y tensioactivos farmacéuticamente aceptables convencionales.
Los conservantes preferidos que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas de la presente descripción incluyen, pero no se limitan a, cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico y nitrato fenilmercúrico. Un tensioactivo preferido es, por ejemplo, Tween 80. Asimismo, pueden usarse diversos vehículos preferidos en las preparaciones oftálmicas de la presente descripción.
Estos vehículos incluyen, pero no se limitan a, poli(alcohol vinílico), povidona, hidroxipropilmetilcelulosa, poloxámeros, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ciclodextrina y agua purificada.
Pueden añadirse agentes reguladores de la tonicidad según sea necesario o conveniente. Incluyen, pero no se limitan a, sales, particularmente cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol y glicerina, o cualquier otro agente regulador de la tonicidad oftálmicamente aceptable adecuado.
Pueden usarse diversos tampones y medios para ajustar el pH siempre que la preparación resultante sea oftálmicamente aceptable. Por consiguiente, los tampones incluyen tampones acetato, tampones citrato, tampones fosfato y tampones borato. Pueden usarse ácidos o bases para ajustar el pH de estas formulaciones según sea necesario.
De manera similar, un antioxidante oftálmicamente aceptable para su uso en la presente descripción incluye, pero no se limita a, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado.
Otros componentes excipientes que pueden incluirse en las preparaciones oftálmicas son agentes quelantes. El agente quelante preferido es edentato de disodio, aunque también pueden usarse otros agentes quelantes en lugar de o junto con él.
Los componentes se usan habitualmente en las siguientes cantidades:
Componente Cantidad (% p/v)
principio activo aproximadamente 0,001-5
conservante 0-0,10
vehículo 0-40
agente regulador de la tonicidad 0-10
tampón 0,01-10
agente regulador del pH c.s.p. pH 4,5-7,8
antioxidante según sea necesario
tensioactivo según sea necesario
agua purificada hasta el 100 %
La dosis real de los compuestos activos de la presente descripción depende del compuesto específico y del estado que va a tratarse; la selección de la dosis apropiada está dentro del conocimiento del experto en la técnica.
Las formulaciones oftálmicas de la presente descripción se envasan convenientemente en formas adecuadas para aplicación dosificada, tales como en recipientes equipados con un gotero, para facilitar la aplicación al ojo. Los recipientes adecuados para la aplicación en gotas se fabrican habitualmente con un material plástico adecuado, inerte y no tóxico, y generalmente contienen entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 15 ml de disolución. Un envase puede contener una o más dosis unitarias. Las disoluciones especialmente libres de conservantes se formulan a menudo en recipientes no resellables que contienen hasta aproximadamente diez, preferiblemente hasta aproximadamente cinco dosis unitarias, en el que una dosis unitaria típica es de una a aproximadamente 8 gotas, preferiblemente de una a aproximadamente 3 gotas. El volumen de una gota es habitualmente de aproximadamente 20-35 |il.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse según métodos conocidos usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una suspensión o disolución inyectable estéril en un disolvente o diluyente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como disolución en 1,3-butanodiol. Los aceites fijos y estériles se emplean de manera convencional como disolvente o medio de suspensión. Con este fin, puede emplearse cualquier aceite fijo suave incluyendo monoglicéridos o diglicéridos sintéticos, ácidos grasos (incluyendo ácido oleico), aceites que se producen de manera natural como aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, etc., o vehículos grasos sintéticos como oleato de etilo o similares. Pueden incorporarse tampones, conservantes, antioxidantes y similares según se requiera.
Los compuestos de la descripción también pueden administrarse en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando los compuestos de la descripción con un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao, ésteres de glicéridos sintéticos de polietilenglicoles, que son sólidos a temperaturas normales, pero se licúan y/o disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco. Dado que los sujetos individuales pueden presentar una amplia variación en la intensidad de los síntomas y cada fármaco tiene sus características terapéuticas únicas, el modo de administración y la dosificación precisos empleados para cada sujeto se deja a juicio del médico.
Los compuestos y las composiciones farmacéuticas descritos en el presente documento son útiles como medicamentos en mamíferos, incluyendo humanos, para el tratamiento de enfermedades y/o el alivio de estados que responden al tratamiento mediante agonistas o antagonistas funcionales de FPR2. Por tanto, en realizaciones adicionales de la descripción, se proporcionan métodos para el tratamiento de un trastorno asociado con la modulación de FPR2. Tales métodos pueden realizarse, por ejemplo, administrando a un sujeto que lo necesita una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la invención. Tal como se usa en el presente documento, el término “cantidad terapéuticamente eficaz” significa la cantidad de la composición farmacéutica que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto que lo necesita y que el investigador, veterinario, médico u otro profesional clínico está buscando. En algunas realizaciones, el sujeto que lo necesita es un mamífero. En algunas realizaciones, el mamífero es un humano.
Materiales y métodos
Se esperaría que los agonistas de FPR2 tuvieran efectos significativos en muchos tipos diferentes de inflamación ocular, pero se han ejemplificado demostrando la actividad antiinflamatoria en uveítis inducida por endotoxinas en ratas (figuras 1 y 2). La actividad antiinflamatoria en este modelo se ha ejemplificado con los agonistas de FPR2 descritos en la tabla 4.
FLlPR: se utilizaron células HEK-Ga16 que expresan de manera estable el receptor FPR2 humano. Las células se sembraron en placas de 384 pocillos recubiertas con poli-D-lisina a una densidad de 18.000 células por pocillo un día antes de su uso. El medio de crecimiento fue medio DMEM suplementado con suero bovino fetal (FBS) al 10 %, antibiótico-antimicótico al 1 %, higromicina 50 |ag/ml y geneticina 400 ^g/ml. El día del experimento, las células se lavaron dos veces con solución salina equilibrada de Hank suplementada con HEPES 20 mM (tampón HBSS/hepes). A continuación, las células se cargaron con colorante con Fluo-4 2 ^M diluido en tampón HBSS/Hepes y se incubaron a 37°C durante 40 minutos. Se eliminó el colorante extracelular lavando las placas de células cuatro veces antes de colocar las placas en el FLIPR (lector de placas de imágenes fluorométricas, Molecular Devices). Los ligandos se diluyeron en tampón HBSS/Hepes y se prepararon en microplacas de 384 pocillos. Se obtuvieron datos para respuestas a Ca<+2>en unidades de fluorescencia relativa.
Tabla 4 (*: Compuestos de referencia)
Inmunohistoquímica: se usó inmunohistoquímica cromogénica con DAB con anticuerpos específicos para FPR2 para determinar la localización en ojos normales de humanos, primates y ratas. Se usó anticuerpo anti-FPR2 (Abcam) a una dilución de 1:200 para detectar la proteína FPR2 en todas las especies.
Uveítis inducida por endotoxinas en ratas: la uveítis es un estado inflamatorio ocular dañino en humanos. La uveítis anterior es una enfermedad inflamatoria recurrente y puede tener una consecuencia potencialmente cegadora. La patogenia de la enfermedad apenas se comprende, y la terapia antiinflamatoria usada no es específica y está asociada con complicaciones significativas. Los modelos animales son clave para comprender la enfermedad y someter a prueba nuevas terapias. Una sola dosis baja de lipopolisacárido (LPS) en la almohadilla plantar induce uveítis anterior en ratas. Este modelo conocido como uveítis inducida por endotoxinas sirve como un paradigma útil de la uveítis anterior humana. Se adquirieron ratas Lewis macho (260 ± 25 gramos) de Charles River Laboratory. A las ratas se les inyectó en la almohadilla plantar (lado trasero izquierdo) con 100 ^l de una disolución de LPS (List Biological Labs) 1 mg/ml (en solución salina estéril al 0,9 %). Los compuestos de prueba se formularon en el vehículo que consistía en fosfato de sodio, dibásico heptahidratado, sales, CMC y agua estéril. Los compuestos se dosificaron por vía tópica (0,1-1 %) o subcutánea (10 mg/kg) 2 horas después de LPS. Los animales se sacrificaron a las 24 horas después de la inyección de LPS. Se recogió y analizó el humor acuoso para determinar los recuentos de células inflamatorias y las concentraciones de proteínas totales.
Quemadura alcalina en conejos: el epitelio corneal desempeña un papel importante en el mantenimiento de la función e integridad de la córnea. Los defectos epiteliales corneales prolongados provocan opacidad corneal, neovascularización, infección bacteriana y pérdida visual. La curación del epitelio corneal es un proceso complejo que implica una respuesta inflamatoria a la lesión, la proliferación y migración celular. Los modelos animales de lesión corneal son muy útiles para someter a prueba nuevas terapias antiinflamatorias y cicatrizantes. Se anestesiaron sistémicamente conejos blancos de Nueva Zelanda que pesaban entre 2,1 y 2,5 kg con ketamina/xilazina (35/5 mg/kg) por vía subcutánea y por vía tópica con proparacaína (0,5 %). Se indujo la herida del epitelio corneal en un ojo con un papel de filtro saturado con NaOH que contenía NaOH 1,0 N durante 30 segundos. Los ojos se enjuagaron con PBS estéril. La herida de la córnea se confirmó mediante tinción con fluoresceína con fluoresceína de sodio al 10%(Science Lab Com) y fotografía con lámpara de hendidura. Los compuestos de prueba se formularon en el vehículo descrito anteriormente. Para los estudios iniciales, los compuestos se dosificaron por vía tópica tres veces al día. La cuantificación de las áreas de la herida corneal se realizó usando el software Image J, en la que se trazó la parte verde de la mancha fluorescente y se convirtió en píxel total.
Se esperaría que los compuestos a continuación tuvieran efectos significativos en muchos tipos diferentes de inflamación ocular, pero se han ejemplificado demostrando la actividad antiinflamatoria en uveítis inducida por endotoxinas en ratas (figuras 1 y 2). La actividad antiinflamatoria en este modelo se ha ejemplificado con los siguientes agonistas de FPR2:
En este modelo, los compuestos muestran una fuerte actividad antiinflamatoria al bloquear la infiltración de neutrófilos y proteínas en la cámara anterior. Además, los agonistas de FPR2 muestran una reepitelización y curación aceleradas en modelos de ratón de herida corneal, tal se ejemplifica mediante el compuesto de referencia ácido {[(2S,3S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3-metilpentanoil]amino}acético en la figura 3. Estos datos demuestran que los agonistas de FPR2 son agentes antiinflamatorios potentes y eficaces adecuados para uso ocular en diferentes modelos de inflamación ocular.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES i. Agonista del receptor 2 de péptidos formilados (FPR2) para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad inflamatoria ocular, en un sujeto que necesita tal tratamiento, en el que el método comprende administrar una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho agonista de FPR2, en el que dicho agonista de FRP2 es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
  2. o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 2. Agonista del receptor 2 de péptidos formilados (FPR2) para su uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
  3. 3. Agonista del receptor 2 de péptidos formilados (FPR2) para su uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
  4. 4. Agonista del receptor 2 de péptidos formilados (FPR2) para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la enfermedad inflamatoria ocular se selecciona de: uveítis, xeroftalmia, queratitis, enfermedad de ojo alérgico, queratitis infecciosa, queratitis herpética, angiogénesis corneal, linfangiogénesis, retinitis, coroiditis, epiteliopatía pigmentaria placoide multifocal aguda, enfermedad de Behcet, cicatrización corneal posquirúrgica, degeneración macular asociada a la edad (DMAE) húmeda y seca.
  5. 5. Agonista del receptor 2 de péptidos formilados (FPR2) para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la enfermedad inflamatoria ocular es xeroftalmia.
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX376348B (es) 2011-10-26 2025-03-07 Allergan Inc Derivados de amida de aminoacidos sustituidos con n-urea como moduladores de receptor de tipo peptido receptor de formilo-1 (fprl-1).
KR20140145203A (ko) * 2012-04-16 2014-12-22 알러간, 인코포레이티드 포르밀 펩타이드 수용체 2 조절물질로서 (2-우레이도아세트아미도)알킬 유도체
TW201348219A (zh) 2012-05-16 2013-12-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd 作爲ａｌｘ受體激動劑之經１－（對－甲苯基）環丙基取代橋聯螺［２．４］庚烷衍生物
MA37618B1 (fr) 2012-05-16 2017-08-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dérivés pontés fluorés de spiro[2.4]heptane en tant qu'agonistes de récepteur alx
CN107312039B (zh) 2012-08-30 2019-06-25 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药的制备方法
CA2899804A1 (en) 2013-03-06 2014-09-12 Allergan, Inc. Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating dermatological diseases
AU2014225992B2 (en) 2013-03-06 2018-03-22 Allergan, Inc. Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating ocular inflammatory diseases
AR096686A1 (es) 2013-06-25 2016-01-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de espiro[2.4]heptano puenteados sustituidos con difluoroetil-oxazol como agonistas del receptor de alx
ES2708571T3 (es) * 2013-07-16 2019-04-10 Allergan Inc Derivados de aminoácidos sustituidos con N-urea como moduladores del receptor de péptido formilado
MX360699B (es) 2013-07-18 2018-11-14 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de espiro [2.4] heptano puenteado substituidos por piperazina, utilizados como agonistas del receptor alx.
AR097279A1 (es) 2013-08-09 2016-03-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de benzimidazolil-metil urea como agonistas del receptor de alx
US9663457B2 (en) 2014-04-09 2017-05-30 Allergan, Inc. Carbamoyl hydrazine derivatives as formyl peptide modulators
CN106458921B (zh) 2014-05-21 2020-03-24 阿勒根公司 作为甲酰肽受体调节剂的咪唑衍生物
EP3271327A4 (en) 2015-03-19 2018-11-21 University of Maryland, Baltimore Runx2 transcription factor inhibitors and uses thereof
CN107848962B (zh) 2015-05-27 2021-04-09 杏林制药株式会社 脲衍生物或其药理学上可接受的盐
WO2017172761A1 (en) * 2016-03-28 2017-10-05 Allergan, Inc. Phenyl urea derivatives as n-formyl peptide receptor modulators
CN109641857A (zh) * 2016-04-12 2019-04-16 阿勒根公司 作为n-甲酰基肽受体调节剂的苯基脲衍生物
TWI746660B (zh) 2016-10-06 2021-11-21 日商第一三共股份有限公司 尿素衍生物及其用途
CN109134533B (zh) * 2017-06-27 2020-08-11 维眸生物科技（上海）有限公司 一种含磷化合物及其制备和应用
CN107814773B (zh) * 2017-11-13 2020-05-22 西安交通大学 含有喹唑啉酮的二芳基脲类化合物及其制备方法和应用
RU2712229C2 (ru) * 2018-05-17 2020-01-27 Закрытое акционерное общество "Институт экспериментальной фармакологии" Эфиры тригидроксигептаеновой кислоты в качестве агонистов fpr2 рецептора
KR102429281B1 (ko) * 2020-05-25 2022-08-05 (주)노바셀테크놀로지 신규 안구건조증 치료용 약학적 조성물
IT202100004964A1 (it) * 2021-03-03 2022-09-03 Univ Degli Studi Di Bari Aldo Moro Agonisti del recettore fpr2 (formyl peptide receptor 2) e loro uso nel trattamento del disturbo dello spettro autistico.
JP2022151437A (ja) * 2021-03-26 2022-10-07 均 石井 網膜炎治療薬。
WO2025233915A1 (en) * 2024-05-10 2025-11-13 Allgenesis Biotherapeutics Inc. Use of an agonist of formyl peptide receptors 1 and 2 for treating ocular inflammatory diseases

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4521210A (en) 1982-12-27 1985-06-04 Wong Vernon G Eye implant for relieving glaucoma, and device and method for use therewith
JPS63232846A (ja) 1987-03-20 1988-09-28 Haruo Ogura 新規な固定相担体
AU667995B2 (en) * 1993-02-15 1996-04-18 Bayer Aktiengesellschaft New pseudopeptides having an antiviral action
US6423689B1 (en) * 1997-12-22 2002-07-23 Warner-Lambert Company Peptidyl calcium channel blockers
WO2001014328A2 (en) 1999-08-20 2001-03-01 Merck & Co., Inc. Substituted ureas as cell adhesion inhibitors
EP1162194A1 (en) 2000-06-06 2001-12-12 Aventis Pharma Deutschland GmbH Factor VIIa inhibitory (thio)urea derivatives, their preparation and their use
DE10063008A1 (de) * 2000-12-16 2002-06-20 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate
CN100497302C (zh) * 2002-09-05 2009-06-10 神经研究公司 二芳基脲衍生物和它们作为氯通道阻滞剂的用途
EP1559721B1 (en) * 2002-11-07 2009-11-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fprl1 ligands and use thereof
US7576206B2 (en) 2003-08-14 2009-08-18 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
EP1692502A2 (en) 2003-11-07 2006-08-23 Acadia Pharmaceuticals Inc. Use of the lipoxin receptor, fprl1, as a tool for identifying compounds effective in the treatment of pain and inflammation
WO2005058823A1 (ja) 2003-12-17 2005-06-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited ウレア誘導体、その製造法及び用途
WO2006065755A2 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Glaxo Group Limited Quaternary ammonium salts of fused hetearomatic amines as novel muscarinic acetylcholine receptor antagonists
WO2007076055A2 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Entremed, Inc. Compositions and methods comprising proteinase activated receptor antagonists
US20080008694A1 (en) * 2006-07-05 2008-01-10 Elgebaly Salwa A Methods to prevent and treat diseases
US7884180B2 (en) * 2006-09-18 2011-02-08 Compugen Ltd Peptides which bind to G protein-coupled receptors
EP2242747A1 (de) 2008-02-07 2010-10-27 Sanofi-Aventis Substituierte imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung
US20100035932A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Schepetkin Igor A Novel formyl peptide receptor like 1 agonists that induce macrophage tumor necrosis factor alpha and computational structure-activity relationship analysis of thereof
KR20100101054A (ko) * 2009-03-07 2010-09-16 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３ 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
WO2011163502A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Allergan, Inc. Derivatives of cycloalkyl- and cycloalkenyl-1,2-dicarboxylic acid compounds having formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) agonist or antagonist activity
AU2011336973A1 (en) * 2010-12-03 2013-07-11 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising 3,4- dihydroisoquinolin-2(1 H)-yl-3-phenylurea derivatives having formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) agonist or antagonist activity
AU2012214265A1 (en) 2011-02-11 2013-09-05 Allergan, Inc. Novel 1-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)urea derivatives as N-formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators
US8653299B2 (en) 2011-03-17 2014-02-18 Allergan, Inc. Dihydronaphthalene and naphthalene derivatives as N-formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators
CA2839735A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Yong-xin LI D-serine for the treatment of visual system disorders
AU2012282977A1 (en) * 2011-07-11 2014-02-06 Allergan, Inc. Polycyclic pyrrolidine-2,5-dione derivatives as -formyl peptide receptor like-1 (FPRLl-1) receptor modulators
MX376348B (es) 2011-10-26 2025-03-07 Allergan Inc Derivados de amida de aminoacidos sustituidos con n-urea como moduladores de receptor de tipo peptido receptor de formilo-1 (fprl-1).
US8541577B2 (en) * 2011-11-10 2013-09-24 Allergan, Inc. Aryl urea derivatives as N-formyl peptide receptors like-1 (FPRL-1) receptor modulators
US8492556B2 (en) 2011-11-10 2013-07-23 Allergan, Inc. 2,5-Dioxoimidazolidin-1-yl-3-phenylurea derivatives as formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators
EP2814815A1 (en) 2012-02-16 2014-12-24 Allergan, Inc. Imidazolidine-2,4-dione derivatives as n-formyl peptide receptor 2 modulators
KR20140145203A (ko) 2012-04-16 2014-12-22 알러간, 인코포레이티드 포르밀 펩타이드 수용체 2 조절물질로서 (2-우레이도아세트아미도)알킬 유도체
AU2014225992B2 (en) 2013-03-06 2018-03-22 Allergan, Inc. Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating ocular inflammatory diseases

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