ES3036965T3 - Dosage regimen of paliperidone palmitate extended-release injectable suspension - Google Patents
Dosage regimen of paliperidone palmitate extended-release injectable suspensionInfo
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Abstract
Se proporcionan regímenes de dosificación simplificados para administrar palmitato de paliperidona a un paciente que necesita tratamiento para esquizofrenia o trastornos esquizoafectivos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Pauta posológica de una suspensión inyectable de palmitato de paliperidona de liberación prolongadaReferencia a solicitud relacionada
La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de patente provisional de Estados Unidos n.° 62/578.082, presentada el 27 de octubre de 2017 y de la solicitud de patente provisional de Estados Unidos n.° 62/647.333, presentada el 23 de marzo de 2018.
Antecedentes
Campo técnico
Esta divulgación se refiere a métodos de tratamiento de la psicosis u otros trastornos psiquiátricos con una suspensión inyectable de palmitato de paliperidona de liberación prolongada.
Descripción de la técnica relacionada
El palmitato de paliperidona se usa para el tratamiento de la esquizofrenia solo o se usa en trastornos esquizoafectivos como tratamiento complementario a los antidepresivos. Actualmente está disponible en forma de un comprimido oral de liberación prolongada (INVEGA® de Jansen Pharmaceuticals) o de un suspensión acuosa inyectable de liberación prolongada apta para administración intramuscular (IM) (INVEGA SUSTENNA® de Jansen Pharmaceuticals). El producto intramuscular está aprobado y se comercializa en Estados Unidos desde 2006.
El palmitato de paliperidona se hidroliza para producir paliperidona, el principal metabolito activo de la risperidona. La formulación inyectable es para uso intramuscular y se ha demostrado clínicamente que es segura, bien tolerada y de elevada eficacia. Su prolongada liberación y duración de acción se atribuyen a su lenta velocidad de disolución y su posterior hidrólisis a paliperidona.
Dado su perfil de disolución único, el tratamiento actual con palmitato de paliperidona requiere la administración de dos dosis iniciales de carga con una semana de separación, seguidas de dosis mensuales regulares de mantenimiento. Véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos n.° 9.439.906. En particular, el INVEGA SUSTENNA® tiene cinco concentraciones de, en orden descendente, 234 mg, 156 mg, 117 mg, 78 mg y 39 mg de palmitato de paliperidona, que equivalen a 150 mg, 100 mg, 75 mg, 50 mg y 25 mg de paliperidona, respectivamente. Según su etiqueta, el INVEGA SUSTENNA® está destinado a su administración en su dosis máxima de 234 mg (es decir,, 150 mg de paliperidona) el día 1 seguida de una segunda dosis de carga de 156 mg (es decir,, 100 mg de paliperidona) el día 8. Después, se recomienda una dosis de mantenimiento mensual de 117 mg (es decir,, 75 mg de paliperidona). Se cree que después de las dos dosis iniciales de carga, la concentración sérica del metabolito activo puede alcanzar rápidamente el nivel terapéutico y aproximarse a la concentración en estado estacionario, que puede mantenerse posteriormente mediante dosis de mantenimiento mensuales. Las dosis de mantenimiento pueden variar de 39 a 234 mg (es decir,, 25 mg-150 mg de paliperidona) al mes dependiendo de la tolerabilidad y la eficacia con respecto al paciente individual. Las pautas estándar de INVEGA SUSTENNA® se denominan en el presente documento "pautas RLD".
El tratamiento con palmitato de paliperidona tal como el INVEGA SUSTENNA® requiere dos dosis de carga con una semana de separación para alcanzar rápidamente concentraciones plasmáticas terapéuticas. A pesar de ser de acción prolongada en el periodo de mantenimiento, el tratamiento actual obliga al cumplimiento del paciente en la fase de dosificación inicial, cuando el paciente es menos capaz. Existe una necesidad en la técnica de mejorar la pauta posológica en la administración de la suspensión inyectable de palmitato de paliperidona de acción prolongada. El documento de Anónimoet al:."Dosing &Administration -Once Monthly Invega Sustenna", 1 de marzo de 2017 (2017 03-01) divulga en la portada (1/11) el uso de palmitato de paliperidona como formulación en suspensión de liberación prolongada para su uso en el tratamiento de la esquizofrenia o trastornos esquizoafectivos (como monoterapia o como tratamiento complementario a los estabilizadores del estado de ánimo y los antidepresivos) en donde la pauta se basa en la administración una vez al mes y sigue una pauta específica.
El documento de Anónimo. "INVEGA SUSTENNA paliperidone palmitate NEW ZEALAND DATASHEET", 10 de mayo de 2017 (2017-05-10) divulga el uso de palmitato de paliperidona en una suspensión inyectable, que contienen cantidades variables de paliperidona adaptadas para el tratamiento agudo y de mantenimiento de la esquizofrenia en adultos. El documento también proporciona detalles sobre la posología y los métodos de administración.
El documento US 2009/163519 A1 proporciona un método para tratar a pacientes que necesitan tratamiento con formulaciones inyectables de palmitato de paliperidona de acción prolongada.
El documento US 2017/281629 A1 proporciona un método para tratar a pacientes que necesitan tratamiento psiquiátrico, en donde dicho paciente está siendo tratado con la formulación de 3 meses de palmitato de paliperidona y no toma la siguiente dosis programada de la formulación de 3 meses de palmitato de paliperidona.
El documento WO 2016/199170 A2 se refiere a partículas de palmitato de paliperidona, un proceso para fabricar las mismas y composiciones farmacéuticas de las mismas. Se refiere además al uso de dichas composiciones farmacéuticas en el tratamiento de la esquizofrenia, el trastorno esquizoafectivo y otros trastornos relacionados.
El documento CA 2 655 335 A1 proporciona un método para tratar a pacientes que necesitan tratamiento con formulaciones inyectables de palmitato de paliperidona de acción prolongada.
La revisión general de PIERRE CHUEet al."A review of paliperidone palmitate"(EXPERT REVIEW OF NEUROTHERAPEUTICS,vol. 12, n.° 12, 9 de diciembre de 2012 (2012-12-09), págs. 1383-1397) no ofrece información específica sobre las formulaciones.
Breve descripción de las diversas vistas de los dibujos
La figura 1 muestra el modelado y la simulación farmacocinéticos (PK) preliminares de una sola dosis de carga aumentada seguida de una dosis de mantenimiento de acuerdo con una realización.
La figura 2 muestra los perfiles PK de acuerdo con una realización de la presente divulgación en comparación con la pauta posológica (pauta RLD) según la etiqueta de INVEGA SUSTENNA®.
La figura 3 muestra los perfiles PK del tratamiento prolongado en el período de mantenimiento según las pautas posológicas divulgadas en el presente documento y en comparación con la pauta de INVEGA SUSTENNA®. La figura 4 muestra el perfil de liberaciónin vitrodel medicamento descrito en el ejemplo 1 en comparación con el de INVEGA SUSTENNA®.
La figura 5 muestra los respectivos perfiles de concentración plasmática media-tiempo de la paliperidona tras una única inyección IM del ejemplo 1 y de INVEGA SUSTENNA®.
La figura 6 muestra los perfiles PK de la pauta posológica simplificada que tiene una dosis de carga inicial aumentada seguida de dosis de mantenimiento mensuales de acuerdo con una realización.
Las figuras 7A-7D muestran las curvas PK de los datos de concentración plasmática obtenidos de estudios en animales con la pauta RLD.
Las figuras 8A-8B muestran las curvas PK de los datos de concentración plasmática obtenidos de estudios en animales con una pauta posológica de acuerdo con una realización.
Las figuras 9A-9D muestran las curvas PK de los datos de concentración plasmática obtenidos de estudios en animales con una pauta posológica de acuerdo con otra realización.
La figura 10A muestra las curvas PK promedio basadas en los datos de concentración plasmática obtenidos de estudios en animales con diferentes pautas posológicas.
La figura 10B muestra las curvas PK promedio basadas en los datos de concentración plasmática obtenidos de estudios con diferentes pautas posológicas.
Breve sumario
Varias realizaciones proporcionan pautas posológicas con dosis iniciales de carga alternativas, pautas posológicas que abordan los inconvenientes de terapias actualmente disponibles tal como INVEGA SUSTENNA®, al tiempo que logran un nivel comparable de exposición sistémica durante y después de la fase de dosificación inicial. La presente divulgación demuestra mediante resultados farmacocinéticos que es factible lograr una exposición sistémica comparable mediante pautas posológicas alternativas. Como tales, algunas de las pautas posológicas iniciales pueden mejorar la comodidad del paciente y, por ende, aumentar el cumplimiento.
Una realización proporciona una pauta posológica que tiene una sola dosis de carga inicial aumentada seguida de dosis de mantenimiento mensuales. Esta pauta posológica simplificada evita dos dosis de carga en la fase de dosificación inicial, mejorando así el cumplimiento del paciente sin comprometer el efecto terapéutico. Más específicamente, se proporciona palmitato de paliperidona para su uso en un paciente que necesita tratamiento de la esquizofrenia o trastornos esquizoafectivos, comprendiendo la pauta posológica:
(1) administrar por vía intramuscular al paciente una primera dosis de carga de 312 mg - 468 mg de palmitato de paliperidona el primer día de tratamiento;
(2) a partir del 29° día ± 7 días desde la primera dosis de carga, administrar por vía intramuscular al paciente una dosis de mantenimiento mensual en el intervalo de 39 mg - 234 mg de palmitato de paliperidona,
en donde el palmitato de paliperidona se formula en una formulación de suspensión acuosa.
En realizaciones más específicas, la primera dosis de carga de palmitato de paliperidona corresponde a 225 mg de paliperidona.
En una realización preferente, la primera dosis de mantenimiento mensual está en el intervalo de palmitato de paliperidona correspondiente a 50 mg -150 mg de paliperidona, o más preferentemente, una dosis de palmitato de paliperidona correspondiente a 100 mg de paliperidona. Después, las dosis de mantenimiento pueden estar en el intervalo de dosis de palmitato de paliperidona correspondiente a 25 mg-150 mg de paliperidona, dependiendo de la tolerabilidad y eficacia del tratamiento en cada paciente.
Otra realización describe el palmitato de paliperidona para su uso en un paciente que necesita tratamiento de la esquizofrenia o trastornos esquizoafectivos, comprendiendo la pauta posológica:
(1) administrar por vía intramuscular al paciente una primera dosis de carga de palmitato de paliperidona correspondiente a 150 mg - 225 mg de paliperidona el primer día de tratamiento;
(2) administrar por vía intramuscular al paciente una segunda dosis de carga de palmitato de paliperidona correspondiente a 50 mg -100 mg de paliperidona el 15° día ± 3 días a partir del primer día de tratamiento;
(3) a partir del 36° día ± 7 días desde la primera dosis de carga, administrar por vía intramuscular al paciente una dosis de mantenimiento mensual de palmitato de paliperidona correspondiente a 25 mg-150 mg de paliperidona, en donde el palmitato de paliperidona se formula en una formulación de suspensión acuosa.
En realizaciones más específicas, la primera dosis de carga comprende palmitato de paliperidona correspondiente a 200 mg de paliperidona.
En una realización preferente, la segunda dosis de carga es de palmitato de paliperidona correspondiente a 50 mg de paliperidona. En otras realizaciones, la primera dosis de mantenimiento mensual es de 75 mg. Después, las dosis de mantenimiento pueden estar en el intervalo de palmitato de paliperidona correspondiente a 25 mg-150 mg (por ejemplo, 75 mg) de paliperidona, dependiendo de la tolerabilidad y eficacia en cada paciente.
Descripción detallada
Suspensión Inyectable de palmitato de paliperidona
El principio activo de la suspensión inyectable intramuscular (IM) es el palmitato de paliperidona. El palmitato de paliperidona es el éster palmitato de la paliperidona, el principal metabolito activo de la risperidona. El nombre químico es hexadecanoato de (9RS)-3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoisoxazol-3-il) piperidin-1 -il]etil]-2-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimadin-9-ilo. El proceso de fabricación del palmitato de paliperidona comprende una única etapa sintética de esterificación de la paliperidona con el ácido palmítico, seguida de un proceso de esterilización.
El palmitato de paliperidona es prácticamente insoluble en medios acuosos en un amplio intervalo de pH. Esta baja solubilidad permite formular el fármaco como una suspensión acuosa para inyección iM, que proporciona un perfil de liberación prolongada en función del tamaño de las partículas del fármaco.
El palmitato de paliperidona se puede micronizar a los tamaños deseados, que son generalmente inferiores a 100 micrómetros, o más normalmente inferiores a 10 micrómetros, incluyendo intervalos submicrométricos (es decir, intervalos, nanométricos). Los tamaños de las partículas pueden influir en la disolución del palmitato de paliperidona, que, a su vez, puede influir en la tasa de liberación del metabolito activo. Normalmente, las partículas más grandes tardan más en disolverse y, por tanto, en liberar el metabolito activo. La micronización del palmitato de paliperidona se puede llevar a cabo mediante métodos conocidos en la técnica, incluyendo los divulgados en la patente de Estados Unidos n.° 9.439.906.
El tamaño de las partículas de palmitato de paliperidona puede caracterizarse por la distribución de tamaños dentro de una muestra. En determinadas realizaciones, el 90 % de las partículas tienen un diámetro inferior a 100 pm (por ejemplo, d(0,9) es 100 pm). En otras realizaciones, el 90 % de las partículas son menores de 10 pm (por ejemplo,, d(0,9) es 10 pm). En otras realizaciones, el 90 % de las partículas son menores de 5 pm (por ejemplo,, d(0,9) es de 5 pm). En determinadas realizaciones, la mediana del diámetro de la masa (d(0,5)), es decir, el tamaño en donde el 50 % de las partículas están por encima y el 50 % por debajo, está en el intervalo de 100 nm-2 pm. En realizaciones adicionales, la mediana del diámetro de la masa está en el intervalo de 500 nm -1,6 pm. En realizaciones adicionales, la mediana del diámetro de la masa es de aproximadamente 900 nm -1 ,2 pm.
El tamaño de las partículas de palmitato de paliperidona también puede caracterizarse por el área superficial específica (ASE). Tal como se usa en el presente documento, los tamaños de las partículas de palmitato de paliperidona pueden estar en el intervalo de 2-15 m2/g. En determinadas realizaciones, los tamaños de las partículas están en el intervalo de 5-11 m2/g. En otras realizaciones, los tamaños de las partículas están en el intervalo de 2-8 m2/g, o en el intervalo de 7-10 m2/g, o en el intervalo de 10-12 m2/g, o en el intervalo de 10-15 m2/g.
El palmitato de paliperidona se puede formular como una suspensión en cualquier diluyente farmacéuticamente aceptable que incluye, por ejemplo, agua. La suspensión puede incluir además uno o más aditivos tales como un tampón, agente isotónico, conservantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes de suspensión, y similares.
Agentes de suspensión adecuados para su uso en las suspensiones acuosas de acuerdo con la presente invención son derivados de celulosa, por ejemplo, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidona, alginatos, quitosano, dextranos, gelatina, polietilenglicoles, éteres de polioxietileno y polioxipropileno. Se usa preferentemente carboximetilcelulosa de sodio en una concentración del 0,5 al 2 %, preferentemente del 1 % (p/v).
Agentes humectantes adecuados para su uso en las suspensiones acuosas de acuerdo con la presente invención son derivados polioxietilénicos de ésteres de sorbitán, por ejemplo, polisorbato 20 y polisorbato 80, lecitina, éteres de polioxietileno y polioxipropileno, desoxicolato de sodio. Preferentemente, el polisorbato 20 se usa en una concentración del 0,5 al 3 %, más preferentemente del 0,5 al 2 %, preferentemente del 1,1 % (p/v).
Agentes tamponantes adecuados son sales de ácidos débiles y se deben usar en cantidad suficiente para que la dispersión sea de neutra a muy ligeramente básica (pH de 7,0 a 8,5), preferentemente en el intervalo de pH de 7 a 7,5. Particularmente preferente es el uso de una mezcla de hidrogenofosfato disódico (anhidro) (normalmente de aproximadamente el 0,9 % (p/v)) y dihidrogenofosfato sódico monohidrato (normalmente de aproximadamente el 0,6 % (p/v)). Este tampón también hace que la dispersión sea isotónica y, de manera adicional, que el éster suspendido en ella sea menos propenso a la floculación.
Los conservantes son antimicrobianos y los antioxidantes se pueden seleccionar del grupo formado por ácido benzoico, alcohol bencílico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, clorbutol, un galato, un hidroxibenzoato, EDTA, fenol, clorocresol, metacresol, cloruro de bencetonio, cloruro de miristil-gamma-picolinio, acetato fenilmercúrico y timerosal. En particular, es alcohol bencílico que se puede usar en una concentración de hasta el 2 % (p/v), preferentemente hasta el 1,5 % (p/v).
Agentes de isotonicidad son, por ejemplo, cloruro de sodio, dextrosa, manitol, sorbitol, lactosa, sulfato sódico. Las suspensiones comprenden convenientemente del 0 al 10 % (p/v) de agente de isotonicidad. El manitol se puede usar en una concentración del 0 al 7 % Más preferentemente, sin embargo, se usan de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 3 % (p/v), especialmente de aproximadamente el 1,5 a aproximadamente el 2 % (p/v) de uno o más electrolitos para que la suspensión sea isotónica, aparentemente porque los iones ayudan a evitar la floculación del éster en suspensión. En particular, los electrolitos del tampón sirven como agente de isotonicidad.
Se puede encontrar una descripción detallada adicional de la preparación de la suspensión de palmitato de paliperidona en las patentes de Estados Unidos n.° 6.555.544 y n.° 9.439.906.
En varias realizaciones, las formulaciones en suspensión acuosa pueden comprender, en porcentaje en peso basado en el peso total de la formulación: (a) del 3 al 20 % (p/p) de palmitato de paliperidona; (b) del 0,5 al 2 % (p/p) de un agente humectante; (c) uno o más agentes tamponantes suficientes para que la composición sea de neutra a muy ligeramente básica (pH 8,5); (d) del 0,5 al 4 % (p/p) de un agente de suspensión; (e) hasta el 2 % (p/p) de conservantes; y (f) agua c.s. hasta el 100 %. Preferentemente, la suspensión acuosa se preparará en condiciones estériles y no se usarán conservantes.
En realizaciones preferentes, la formulación de suspensión acuosa es una suspensión acuosa de palmitato de paliperidona particulado que tiene la distribución de tamaños divulgada en el presente documento. Aditivos adecuados incluyen polisorbato 20, polietilenglicol 4000, ácido cítrico monohidrato, hidrogenofosfato disódico anhidro, dihidrógeno fosfato sódico monohidrato, hidróxido de sodio. La cantidad de palmitato de paliperidona en la formulación de suspensión acuosa puede ser: 39 mg, 78 mg, 117 mg, 156 mg, 234 mg, 312 mg, 351 mg, 390 mg y 468 mg, que corresponden a 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg y 300 mg de paliperidona, respectivamente. En varias realizaciones, la concentración de palmitato de paliperidona en la formulación de suspensión acuosa es de aproximadamente el 15 % p/p.
Pauta posológica
Basadas en los datos de disoluciónin vitrocolectivos comparables, los datos de PK preclínicos en animales y el modelado y la simulación farmacocinéticos (PK) preliminares utilizando los datos de PK en humanos disponibles de INVEGA SUSTENNA®, en el presente documento se proporcionan pautas posológicas alternativas que simplifican las fases de dosificación inicial y, al mismo tiempo, logran un nivel de exposición sistémica de la paliperidona superior o comparable al de la pauta posológica inicial de INVEGA SUSTENNA®. Ventajosamente, las pautas posológicas son capaces de mejorar el cumplimiento del paciente, especialmente durante la fase de dosificación inicial, cuando el cumplimiento por parte del paciente es fundamental para lograr una eficacia adecuada que pueda inducir un cumplimiento futuro durante el periodo de mantenimiento.
Por tanto, una realización proporciona una pauta posológica que tiene una sola dosis de carga inicial aumentada seguida de dosis de mantenimiento mensuales. Esta pauta posológica simplificada evita dos dosis de carga en la fase de dosificación inicial, mejorando así el cumplimiento del paciente sin comprometer el efecto terapéutico. Más específicamente, se proporciona palmitato de paliperidona para su uso en un paciente que necesita tratamiento de la esquizofrenia o trastornos esquizoafectivos, comprendiendo la pauta posológica:
(1) administrar por vía intramuscular al paciente una primera dosis de carga de 312 mg-468 mg de palmitato de paliperidona el primer día de tratamiento;
(2) a partir del 29° día ± 7 días desde la primera dosis de carga, administrar por vía intramuscular al paciente dosis de mantenimiento mensuales en el intervalo de 39 mg -234 mg-de palmitato de paliperidona, en donde el palmitato de paliperidona se formula en una formulación de suspensión acuosa.
En una realización preferente, la primera dosis de carga de palmitato de paliperidona corresponde a 25 mg-150 mg (por ejemplo, 75 mg) de paliperidona.
Tal como se usa en el presente documento, una "dosis de carga" es una dosis elevada que se suele administrar al principio de un tratamiento. La primera dosis de carga se administra el primer día (día 1) del tratamiento y es en una cantidad superior a cualquiera de las dosis administradas posteriormente. La dosis de carga suele ir seguida de dosis de mantenimiento administradas a intervalos regulares, aunque a veces se puede administrar una segunda dosis de carga después de la primera dosis y antes de las dosis de mantenimiento.
Tal como se usa en el presente documento, "dosis de mantenimiento mensual" se refiere a la inyección administrada regularmente en un plazo aproximado de cuatro semanas (28 días ± 7 días) a partir de la dosis inmediatamente anterior. La dosis inmediatamente anterior puede ser la dosis de carga inicial. Por tanto, de acuerdo con la presente realización, la primera dosis de mantenimiento mensual comienza el 29° día (o dentro de un intervalo de ± 7 días) desde la dosis inicial de carga del día 1. La segunda dosis de mantenimiento mensual comienza el 29° día (dentro de un intervalo de ± 7 días) desde la dosis inmediatamente anterior (por ejemplo, la primera dosis de mantenimiento mensual), y así sucesivamente.
Durante el periodo de mantenimiento en el que se administran inyecciones mensuales regulares, cada concentración de dosificación puede ser la misma o diferente. En una realización preferente, la primera dosis de mantenimiento mensual está en el intervalo de 50-150 mg de paliperidona en forma de palmitato de paliperidona, o más específicamente, 100 mg de paliperidona en forma de palmitato de paliperidona. Después, la una o más dosis de mantenimiento mensuales adicionales pueden estar en el intervalo de 25 mg-150 mg de paliperidona en forma de palmitato de paliperidona, dependiendo de la tolerabilidad y la eficacia del tratamiento en cada paciente. Específicamente, las dosis de mantenimiento mensuales pueden ser de 150 mg, 100 mg, 75 mg, 50 mg o 25 mg de paliperidona en forma de palmitato de paliperidona. En una realización preferente, las dosis mensuales de mantenimiento adicionales son de 75 mg de paliperidona en forma de palmitato de paliperidona.
La figura 1 muestra el modelado y la simulación farmacocinéticos preliminares. Tal como se muestra, una sola dosis de carga aumentada de 225 mg va seguida de una dosis de mantenimiento de diferentes concentraciones en un plazo de 28 días (es decir,, administrada el 29° día desde la dosis de carga administrada el primer día). Los perfiles PK siguen de cerca el perfil PK de la pauta posológica de INVEGA SUSTENNA® según su etiqueta (es decir,, la pauta "RLD"), lo que indica que se alcanza un nivel terapéutico suficientemente elevado del principio activo con la pauta simplificada que tiene una sola dosis de carga.
Otra realización describe otra pauta posológica en la que se administran dos dosis iniciales de carga con un intervalo de aproximadamente dos semanas (14 días), seguidas de dosis de mantenimiento mensuales. Más específicamente, esta realización proporciona palmitato de paliperidona para su uso en un paciente que necesita tratamiento de la esquizofrenia o trastornos esquizoafectivos, comprendiendo la pauta posológica:
(1) administrar por vía intramuscular al paciente una primera dosis de carga de 150 mg - 225 mg de paliperidona en forma de palmitato de paliperidona el primer día de tratamiento;
(2) administrar por vía intramuscular al paciente una segunda dosis de carga en el intervalo de 50-100 mg de paliperidona en forma de palmitato de paliperidona el 15° día ± 3 días desde el primer día de tratamiento;
(3) a partir del 36° día 7 días desde la primera dosis de carga, administrar por vía intramuscular al paciente una dosis de mantenimiento mensual de 25 mg-150 mg de paliperidona en forma de palmitato de paliperidona formulado en una suspensión acuosa.
En realizaciones preferentes, la segunda dosis de carga es de 50 mg de paliperidona en forma de palmitato de paliperidona. En otras realizaciones, la primera dosis de mantenimiento mensual es de 75 mg de paliperidona en forma de palmitato de paliperidona. Después, la una o más dosis de mantenimiento mensuales adicionales pueden estar en el intervalo de 25 mg-150 mg de paliperidona en forma de palmitato de paliperidona, dependiendo de la tolerabilidad y la eficacia del tratamiento en cada paciente. Específicamente, las dosis de mantenimiento mensuales pueden ser de 150 mg, 100 mg, 75 mg, 50 mg o 25 mg de paliperidona en forma de palmitato de paliperidona.
En la figura 2 se muestra que, en simulación, los perfiles PK de acuerdo con la realización anterior siguen de cerca a los de INVEGA SUSTENNA® (mostrado con una dosis de carga inicial de 150 mg el día 1).
En la figura 3 se muestra que, en simulación, los perfiles PK del tratamiento prolongado en el periodo de mantenimiento según las pautas posológicas divulgadas en el presente documento también siguen de cerca a los del tratamiento convencional, lo que indica aún más la eficacia de las pautas posológicas mejoradas.
Tratamiento de la psicosis o trastornos psiquiátricos
El tratamiento divulgado en el presente documento es adecuado para tratar o aliviar los síntomas de la psicosis y trastornos psiquiátricos en pacientes para todos los usos conocidos de la risperidona. Estos trastornos mentales incluyen, pero sin limitación, esquizofrenia; trastorno bipolar u otros cuadros clínicos en los que se evidencia psicosis, comportamiento agresivo, ansiedad o depresión. Esquizofrenia se refiere a las afecciones caracterizadas como esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo y trastornos esquizofreniformes, en el DSM-IV-TR, tal como la categoría 295.xx.
Ejemplos
EJEMPLO 1
MEDICAMENTO
El palmitato de paliperidona inyectable descrito en el presente documento se desarrolla como una suspensión acuosa, estéril, de liberación prolongada y de color blanco a blanquecino para inyección intramuscular. La tabla 1 muestra la suspensión inyectable de palmitato de paliperidona en varias concentraciones. Además del palmitato de paliperidona como principio activo, se enumeran otros componentes por sus respectivos porcentajes en peso, p/p. Otras concentraciones, que incluyen 312 mg, 351 mg, 390 mg y 468 mg de palmitato de paliperidona, se pueden preparar ajustando proporcionalmente los distintos ingredientes en las formulaciones.
TABLA 1
El palmitato de paliperidona se microniza asépticamente mediante molienda en húmedo. El proceso de molienda en húmedo aséptico utiliza un tipo de perlas de molienda en la máquina de molienda para obtener partículas de palmitato de paliperidona micronizado con la distribución de tamaño deseada. En este proceso, la esterilidad del producto final se garantiza mediante esterilización por filtración y un proceso aséptico. La suspensión inyectable se suministra en una jeringa precargada con un tapón de émbolo y un tapón de punta. El kit también contiene 2 agujas de seguridad (una aguja de seguridad de calibre 22 de 3,81 cm (11^ pulgadas) y una aguja de seguridad de calibre 23 de 2,54 cm (1 pulgada)). La tabla 2 muestra que las distribuciones del tamaño de partícula en la suspensión inyectable de palmitato de paliperidona son iguales o comparables a las del INVEGA SUSTENNA®comercial.
TABLA 2
La liberaciónin vitrode la suspensión inyectable se evalúa mediante el método de disolución recomendado por la FDA para la suspensión de liberación prolongada de palmitato de paliperidona utilizando el aparato USP Tipo II (paleta) con 900 ml de HCl 0,001 M que contiene un 0,489 % de polisorbato 20 a una temperatura de 25 ± 0,5 °C a 50 rpm. Los resultados mostraron que el perfil de liberaciónin vitrodel ejemplo 1 es idéntico al de INVEGA SUSTENNA® (figura 4).
La suspensión inyectable de palmitato de paliperidona incluye las siguientes concentraciones: 39 mg, 78 mg, 117 mg, 156 mg, 234 mg, 312 mg, 351 mg, 390 mg y 468 mg que corresponden a 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg y 300 mg de paliperidona, respectivamente.
EJEMPLO 2
ESTUDIOIN VIVOEN ANIMALES BASADO EN UNA SOLA DOSIS
Un estudio farmacocinético en perros Beagle indicó que tras la administración intramuscular, la exposición plasmática de 3,1 mg/kg de la suspensión inyectable del ejemplo 1 (basada en el palmitato de paliperidona) era comparable a la de 3,1 mg/kg de INVEGA SUSTe NNA®. En apoyo de la justificación del programa de desarrollo propuesto, se realizaron estudios preclínicos en perros Beagle. Los perros Beagle se dividieron aleatoriamente en dos grupos (cinco animales/grupo/sexo). El Grupo 1 recibió una única inyección IM del ejemplo 1 a 3,1 mg/kg, y el Grupo 2 recibió una única inyección IM de INVEGA SUSTENNA® a 3,1 mg/kg. Se extrajeron muestras de sangre (1,0 ml) antes de la dosis y después de 1 hora, 6 horas, 1 día, 2 días, 4 días, 7 días, 9 días, 11 días, 14 días, 17 días, 21 días, 24 días, 28 días, 31 días, 35 días después de la dosis. La paliperidona se determinó por el método LC-MS/MS.
Los perfiles medios de concentración plasmática-tiempo de la paliperidona tras una única inyección IM del ejemplo 1 e INVEGA SUSTENNA® se mostraron en la figura 5. En la tabla 3 se presenta una recopilación de los parámetros farmacocinéticos.
TABLA 3
Parámetros farmacocinéticos de la paliperidona tras una única inyección IM del ejemplo 1 y de INVEGA ______________________________ SUSTENNA® en perros (n = 10)______________________________ Parámetros T máx Cmáx F- Cmáx AUC(0-t) F-AUC(0-t)
Unidad Díapg/l% pg/l*d % Ejemplo 1 8,20 ± 3,55 73,01 ± 53,84 101,91 896,27 ± 460,43 104,80 INVEGASUSTENNA®8,73 ± 4,78 71,64 ± 56,92 - 855,23 ± 382,0 1 -
La biodisponibilidad relativa (AUC) del ejemplo 1 en perros fue del 104,80 % y la Cmáx fue del 101,91 %, respectivamente, en comparación con INVEGA SUSTENNA® a una dosis IM equivalente de 3,1 mg/kg.
EJEMPLO 3
DOSIFICACIÓN MENSUAL CON UNA DOSIS DE CARGA INICIAL ELEVADA - UN ESTUDIO SIMULADO
La pauta posológica simplificada de acuerdo con una realización comprende una dosis de carga alta seguida de dosis de mantenimiento mensuales para el medicamento del ejemplo 1. La pauta requiere inicialmente una dosis menos y permite un intervalo más largo entre la primera dosis de carga y la dosis de mantenimiento posterior, en comparación con una pauta estándar de INVEGA SUSTENNA® (pauta RLD). La figura 6 muestra los perfiles PK simulados de la pauta posológica simplificada divulgada en el presente documento con una dosis de carga inicial aumentada seguida de dosis de mantenimiento mensuales en comparación con el perfil PK simulado de la pauta RLD.
Las simulaciones clínicas muestran un inicio más rápido de la liberación del fármaco y menos fluctuaciones en los perfiles plasmáticos durante los dos primeros meses y una comparabilidad a partir de entonces. La siguiente tabla resume el análisis incluyendo desgloses parciales de las AUC.
TABLA 4
Pauta RLD150 mg (1 d) 100 mgPauta posológica simplificada con dosis de carga inicial alta225 mg (1 d)Parámetros(8 d) 75 mg (36 d) 75 mg (64 d)
75 mg (92 d) 100 mg (29 d) 75 mg (57 d) 75 mg
Dosis total (mg)475 475
Tmáx (día) 19 15
Cmáx (ng/ml) 23,83 22,05
AUC-M<5>d (d*ng/ml) 192,04 228,64
F-AUC (%) - 119,06
AUC1.31d (d*ng/ml) 540,89 537,86
F-AUC (%)- 99,44
(continuación)
Pauta RLD150 mg (1 d) 100 mgPauta posológica simplificada con Parámetros(8 d) 75 mg (36 d) 75 mg (64 d)dosis de carga inicial alta225 mg (1 d)
75 mg (92 d) 100 mg (29 d) 75 mg (57 d) 75 mg (85 d)
AUC-i_<61>d (d*ng/ml) 1046,53 1085,38
F-AUC (%) - 103,71
AUCúltimo (d*ng/ml) 2106,73 2098,17
F-AUC (%) - 99,59
F-Cmáx (%) - 92,52
EJEMPLO DE REFERENCIA 4
ESTUDIOS FARMACOCINÉTICOS DE PAUTAS POSOLÓGICAS EN ENSAYOS CON ANIMALES
También se llevaron a cabo ensayos con animales para analizar los comportamientos PKin vivoen las diversas pautas posológicas divulgadas en el presente documento.
Animales de ensayo
Se dividieron aleatoriamente 20 perros Beagle macho sanos (con un peso medio de aproximadamente 11 kg) en 5 grupos (Grupos I-V) con 4 perros en cada grupo. A cada animal se le asignó su propio número (n.° 1-n.° 20).
Pautas posológicas
Los animales del Grupo I (n.° 1-n.° 4) y los del Grupo IV (n.° 13-n.° 16) se sometieron a una pauta RLD. Los animales del Grupo II (n.° 5-n.° 8) se sometieron a la pauta A. Los animales del Grupo III (n.° 9-n.° 12) y los animales del Grupo V (n.° 17-n.° 20) se sometieron a la pauta B. La tabla 5 resume las dosis humanas respectivas (mg de paliperidona) y las dosis animales equivalentes (convertidas a mg/kg) y los intervalos de dosificación con cada pauta posológica.
TABLA 5
Pautas
posológicasDía 1 Día 8 Día 15 Día 29 Día 36
Ser humano 150 mg 100 mg 75 mg RLD Grupo I 4,6 mg/kg 3,1 mg/kg 2,3 mg/kg Grupo IV 4,6 mg/kg 3,1 mg/kg 2,3 mg/kg Ser humano 200 mg 50 mg 75 mg Pauta A
Grupo II 6,2 mg/kg 1,5 mg/kg 2,3 mg/kg Ser humano 225 mg 100 mg
Pauta B Grupo III 6,9 mg/kg 3,1 mg/kg
Grupo V 6,9 mg/kg 3,1 mg/kg
Recogida de muestras
Los animales de cada grupo recibieron inyecciones intramusculares según la pauta posológica asignada al grupo. Se extrajeron muestras de sangre (1 ml/extracción) de la vena de la extremidad anterior de cada Beagle inmediatamente antes de la administración (a las 0 h), y posteriormente a intervalos de tiempo de 6 h (día 1), 24 h (día 2), el día 3, el día 5, el día 8 (antes de la posología de los grupos que recibieron la pauta RLD), el día 9, el día 11, el día 13, el día 15 (antes de la posología de los grupos que recibieron la pauta A), el día 17, el día 19, el día 22, el día 24, el día 26, el día 29 (antes de la posología de los grupos que recibieron la pauta A), el día 30, el día 32, el día 34, día 36 (antes de la posología de los grupos que recibieron la pauta RLD y la pauta A), el día 37, el día 39, el día 42, el día 45, el día 47, el día 50, el día 53, el día 57, el día 64, el día 71, el día 78 y el día 85. Las muestras de sangre se colocaron en tubos de centrífuga heparinizados y se centrifugaron durante 10 min (3500 rpm). Se separó el plasma, se recogió y se almacenó a -80 °C.
Datos PK con la pauta RLD
Las concentraciones plasmáticas de las muestras recogidas de los animales del Grupo I y del Grupo IV se muestran en la tabla 6.
TABLA 6
Tie Concentración plasmática (ng/ml) Concentración plasmática (ng/ml) (día) n.° n.° n.° n.°
n.° 2<n.°>
3n.° 4 media D 13 14 1516media DE 1 0 0 0 0,00 0,0 0 0 0 0 0,00 0,00 1,25 5,52 2,79 2,43 3,40 1,42 10,7 9,29 7,59 7,22 8,70 1,61 2 15,6 9,97 12,6 13,09 2,42 24,8 32,1 22,3 17,7 24,23 6,02 3 16,7 13,1 25,6 19,63 5,74 26,7 43,1 38,3 18 31,53 11,34 5 20,1 14,4 34,7 22,40 8,65 25,3 42,8 54,9 11,1 33,53 19,27 8 40,1 21,1 65 40,48 18,26 31,95 91,5 98 11,7 58,29 42,99 9 79 39,9 136,5 74,48 45,04 54 124,5 110 25,8 78,58 46,50 11 96,9 58,4 148,5 86,88 46,81 60,5 85 90,5 26,5 65,63 29,16 13 119,5 73 189 109,25 59,63 68 116 132 21,75 84,44 49,86 15 155 96 195,5 132,88 51,84 130,5 98 148,5 20,6 99,40 56,54 17 78 85 185 109,75 50,45 130,5 113,5 125 22,9 97,98 50,55 19 53 82,5 144,5 93,63 38,14 88,5 49,45 96 18,95 63,23 35,88 22 35,75 93,5 150,5 102,94 50,70 56,5 45,5 71,6 24,5 49,53 19,82 24 25,65 89 115 93,91 51,13 45,5 38 43,1 23,5 37,53 9,86 26 15,15 67,5 68,5 63,54 36,24 33 29,7 26,3 23,5 28,13 4,12 29 9,14 55,7 42,1 45,44 27,67 21,8 27,1 20,8 23,9 23,40 2,78 30 7,17 50 30,5 39,92 27,64 21,5 25,1 16,3 22,6 21,38 3,70 32 4,52 45,5 17,6 30,06 22,76 16,7 24,9 13 18 18,15 4,97 34 3,1 37,7 13,1 23,60 18,39 17 25 11 14,9 16,98 5,90 36 2,46 28,4 7,15 16,73 13,90 16,8 22,6 8,65 11,7 14,94 6,12 37 6,59 38,2 45,2 31,35 17,01 55,5 54,3 24,2 23,1 39,28 18,05 39 12,8 41,3 69,4 41,88 23,15 55,5 77,6 55,8 18,8 51,93 24,39 42 22,5 39,1 55,7 40,48 13,83 39,9 67,6 99 12,7 54,80 37,02 45 30,8 45,2 45,9 42,40 7,80 31,1 64 61,7 12,9 42,43 24,75 47 27,1 37 42 37,70 7,75 26,2 45 39,6 11,3 30,53 15,06 50 23,6 34,5 35,5 36,20 11,36 20,3 31,1 26,5 11,7 22,40 8,39 53 15,6 40,2 21,3 30,58 14,34 15 24,4 15 10,3 16,18 5,91 57 10,3 36 14,9 23,03 12,36 11,9 18,1 6,95 9,96 11,73 4,71 64 3,41 30,3 4,78 13,35 12,41 7,9 12,6 2,1 10,5 8,28 4,54 71 0,5 23,8 3,3 9,60 10,42 4,35 8,72 1,08 7,42 5,39 3,41 78 0 20,6 1,72 7,05 9,36 2,23 5,21 0,5 6,24 3,55 2,65
85 0 15,5 0,5 4,97 7,23 1,38 4,11 0 4,6 2,52 2,20
Los datos PK mostrados en la tabla 6 se representan en varias curvas PK. La figura 7A muestra las curvas PK de los datos de concentración plasmática obtenidos de los animales del Grupo I. La figura 7B muestra la curva PK basada en los datos de concentración plasmática promedio obtenidos de los animales del Grupo I.
La figura 7C muestra las curvas PK basadas en los datos de concentración plasmática obtenidos de los animales del Grupo IV. Los datos de un animal (n.° 16) parecían desviarse de sus cohortes. La figura 7D muestra las respectivas curvas PK basadas en los datos promedio de los animales del Grupo IV teniendo en cuenta o no los datos del animal n.° 16.
La tabla 7 resume los parámetros PK derivados de las curvas PK para los animales de los Grupos I y IV. También se facilitan la desviación típica (DE) y el coeficiente de variación (% de CV).
TABLA 7
AUC(0-
T máx Cmáx AUC(0-t)
“ )T máx-1 Cmáx-1 T máx-2 Cmáx-2 dpg/lpg/l*d pg/l*d dpg/ldpg/ln.° 1 24,00 146,00 3632,18 3682,95 24,00 146,00 50,00 51,20 n.° 2 15,00 155,00 2010,03 2012,83 15,00 155,00 45,00 30,80 n.° 3 15,00 96,00 3477,47 4010,14 15,00 96,00 45,00 45,20 Grupo I n.° 4 15,00 195,50 4210,47 4214,96 15,00 195,50 39,00 69,40 Media 17,25 148,13 3332,54 3480,22 17,25 148,13 44,75 49,15 DE 4,50 40,88 936,41 1002,49 4,50 40,88 4,50 15,99 % de CV 26,09 27,60 28,10 28,81 26,09 27,60 10,06 32,52 n.° 13 15,00 130,50 2528,69 2546,38 15,00 130,50 37,00 55,50 n.° 14 9,00 124,50 3241,40 3312,15 9,00 124,50 39,00 77,60 n.° 15 15,00 148,50 3191,02 3194,15 15,00 148,50 42,00 99,00 Grupo IV n.° 16 11,00 26,50 1190,27 1311,82 11,00 26,50 -- --Media 12,50 107,50 2537,85 2591,12 12,50 107,50 39,33 77,37 DE 3,00 54,95 955,28 916,90 3,00 54,95 2,52 21,75 % de CV 24,00 51,12 37,64 35,39 24,00 51,12 6,40 28,11
Datos PK con la pauta A
Las concentraciones plasmáticas de las muestras recogidas de los animales del Grupo II se muestran en la tabla 8. _____________________________________________ TABLA 8____________________________________________ Tiempo (día) Concentración (ng/ml)
n.° 5 n.° 6 n.° 7 n.° 8 media DE 1 0 0 0 0 0,00 0,00 1,25 6,39 5,57 2,28 5,37 4,90 1,80 2 27,5 15,4 14,6 21,2 19,68 5,99 3 44,8 20,7 21,8 28,6 28,98 11,11 5 55,5 30,6 22,9 35,2 36,05 13,92 8 75,6 70,6 72,2 50 67,10 11,59 9 92,5 92,5 83,5 60 82,13 15,35 11 92,5 89 88,5 54 81,00 18,09 13 72 75 89 47,65 70,91 17,19 15 56,5 54 79,5 40,75 57,69 16,10 17 81,5 60,5 100 29,1 67,78 30,42 19 104 40,1 68,5 27,15 59,94 34,08 22 125 40,05 73,5 31,75 67,58 42,32 24 116,5 31,65 65 27,5 60,16 41,14 26 102 23,25 43,15 24,25 48,16 37,04 29 95,7 29,4 41,8 23,6 47,63 32,94 30 93,5 30,3 44,4 20,3 47,13 32,46 (continuación)
Tiempo (día) Concentración (ng/ml)
n.° 5 n.° 6 n.° 7 n.° 8 media DE 32 72 25,4 42,2 17,5 39,28 24,13 34 54,5 24 39,4 17,4 33,83 16,58 36 49,9 24,6 37,8 17,4 32,43 14,39 37 119,5 45,3 63,6 27,1 63,88 39,97 39 83,8 99,7 76,3 37,6 74,35 26,37 42 59,4 166 68,8 58,7 88,23 52,05 45 45,8 71,9 55 64,4 59,28 11,34 47 32,6 49,8 43,9 46,6 43,23 7,48 50 25,5 31,5 33,2 29 29,80 3,35 53 19,6 21,5 27,6 23,6 23,08 3,43 57 16,3 16,6 22,6 19,6 18,78 2,95 64 11,9 12,1 13,8 14,4 13,05 1,24 71 9,25 10,1 9,1 13,1 10,39 1,86 78 7,14 8,63 6,89 10 8,17 1,44 85 7,21 7,98 4,89 9,48 7,39 1,91 Los datos PK mostrados en la tabla 8 se representan en varias curvas PK. La figura 8A muestra las curvas PK de los datos de concentración plasmática obtenidos de los animales del Grupo II. La figura 8B muestra la curva PK basada en los datos de concentración plasmática promedio obtenidos de los animales del Grupo II.
La tabla 9 resume los parámetros PK derivados de las curvas PK para los animales del Grupo II. También se facilitan la desviación típica (DE) y el coeficiente de variación (% de CV).
TABLA 9
AUC(0-
T máx Cmáx AUC(0-t) T máx-1 Cmáx-1 T máx-2 Cmáx-2
“ )
dpg/lpg/l*d pg/l*d dpg/ldpg/ln.° 5 22,00 125,00 4069,12 4285,47 22,00 125,00 37,00 119,50 n.° 6 42,00 166,00 3146,75 3544,02 9,00 92,50 42,00 166,00 n.° 7 17,00 100,00 3336,44 3446,66 17,00 100,00 39,00 76,30 n.° 8 45,00 64,40 2282,89 2612,80 9,00 60,00 45,00 64,40 Media 31,50 113,85 3208,80 3472,24 14,25 94,38 40,75 106,55
DE 14,06 42,74 734,30 684,54 6,40 26,80 3,50 46,17
% de CV 44,63 37,54 22,88 19,71 44,89 28,40 8,59 43,33 Datos PK con la pauta B
Las concentraciones plasmáticas de las muestras recogidas de los animales del Grupo III y del Grupo V se muestran en la tabla 10.
Los datos PK mostrados en la tabla 10 se representan en varias curvas PK. La figura 9A muestra las curvas PK de los datos de animales del Grupo III. Los datos de un animal (n.° 9) parecían desviarse de sus cohortes. La figura 9B muestra las respectivas curvas PK basadas en los datos promedio de los animales del Grupo III (teniendo en cuenta o no los datos del animal n.° 9).
La figura 9C muestra las curvas PK de los datos de los animales del Grupo V. Los datos de un animal (n.° 18) parecían desviarse de sus cohortes. La Figura 9D muestra las respectivas curvas PK basadas en los datos promedio de los animales del Grupo V (teniendo en cuenta o no los datos del animal n.° 18).
TABLA 10
Concentración plasmática (ng/ml) Concentración plasmática (ng/ml) Tiempo
(día) n.° n.° n.°
n.° 9<n.°>n.°
101112media 18 19 media DE 1 0 0 0 0 0,00 , 0 0 0 0,00 0,00 1,25 36 3,61 7,12 1,34 3,61 2,52 15,8 6,85 9,08 19,5 12,81 5,86 2 26 14,1 40,2 7,03 16,40 16,40 52,1 15,3 24,8 51,2 35,85 18,66 3 35 19,9 74,1 13,8 28,54 30,88 67,1 11,6 29 45,9 38,40 23,71 5 19 65,2 90,7 18 45,27 39,39 93 12,8 24,6 32,3 40,68 35,79
8 9,3 161,5 223 44,3 109,53 99,80 144 16,35 42,25 37,05 59,91 57,16
9 11,05 164,5 252 64 122,89 107,05 222,5 21,45 55,5 42 85,36 92,49 11 14,95 112,5 212 108 111,86 80,49 224,5 22,7 70 44,65 90,46 91,42 13 18,35 84,5 178 83 90,96 65,71 198,5 24 55,5 64 85,50 77,27 15 21,15 75 161,5 85,5 85,79 57,81 122 17,65 42,55 83,5 66,43 45,93 17 24,65 52 152,5 78,5 76,91 54,98 118 21,2 35 105,5 69,93 48,89 19 19,7 38,7 101,5 51 52,73 34,97 87,5 14,15 24,55 69 48,80 35,09 22 28,4 33,4 102,5 39,55 50,96 34,66 60 15,7 19,9 80,9 44,13 31,62 24 24 25,1 91,5 35,25 43,96 32,09 51,8 13,6 21,5 68,8 38,93 25,84 26 23,2 17,8 55,5 30,35 31,71 16,67 40,4 10,7 18,2 51,8 30,28 19,10 29 26,1 14 36,4 28,1 26,15 9,25 33,7 9,8 15,3 61,5 30,08 23,31 30 29,7 17,1 23,1 27,9 24,45 5,64 59,2 27,9 28 73,6 47,18 22,96 32 26,2 24,9 73 32,4 39,13 22,82 131 38,5 38,9 91,9 75,08 44,93 34 22,4 32,9 81,4 32,6 42,33 26,50 172,5 40,6 42,6 96,5 88,05 61,97 36 18,9 52,7 89,9 38,7 50,05 29,97 154,5 41,1 50,7 84 82,58 51,35 37 19,9 58,3 76 37,6 47,95 24,41 131,5 38,2 46 86,3 75,50 42,87 39 21,9 55,7 74,7 42,9 48,80 22,19 129,5 35,2 41,6 111 79,33 47,93 42 21 51,1 72,3 38,1 45,63 21,64 84,3 22,2 41,1 97,6 61,30 35,51 45 19,2 30,9 64,7 32,4 36,80 19,51 45,8 16,5 30,2 65,2 39,43 20,94 47 20,7 20,5 49,5 31 30,43 13,63 37,8 14,9 28 63,3 36,00 20,48 50 17,7 10,9 43,6 24,4 24,15 14,09 25,1 12,3 44,1 26,6 27,03 13,07 53 15,6 4,92 32,9 20,3 18,43 11,60 15,1 9,8 40 23,1 22,00 13,19 57 16,8 2,23 24,8 16,2 15,01 9,38 12 8,69 38,2 18,6 19,37 13,21 64 13,6 0,5 13,4 12,9 10,10 6,41 5,67 5,24 16 29,6 14,13 11,45 71 12,8 0 7,62 12,7 8,28 6,03 3,59 4,32 10,2 25,6 10,93 10,22 78 9,27 0 4,46 9,05 5,70 4,40 2,6 2,71 6,54 13,8 6,41 5,25
85 6,3 0 2,7 6,71 3,93 3,18 2,28 2,17 5,2 11,4 5,26 4,33
La tabla 11 resume los parámetros PK derivados de las curvas PK para los animales de los Grupos III y V. También se facilitan la desviación típica (DE) y el coeficiente de variación (% de CV).
TABLA 11
AUC(0-
Tmáx Cmáx AUC(0-t) T máx-1 Cmáx-1 T máx-2 Cmáx-2
“ )
dpg/lpg/l*d pg/l*d dpg/ldpg/l
n.° 9 30,00 29,70 1393,52 1517,94 22,00 28,40 30,00 29,70
n.° 10 9,00 164,50 2522,18 2522,83 9,00 164,50 37,00 58,30
n.° 11 9,00 252,00 5364,80 5401,23 9,00 252,00 36,00 89,90
Grupo III n.° 12 11,00 108,00 2561,81 2709,05 11,00 108,00 39,00 42,90
Media 14,75 138,55 2960,58 3037,76 12,75 138,23 35,50 55,20
DE 10,21 93,68 1691,86 1660,22 6,24 94,18 3,87 25,92
% de CV 69,22 67,61 57,15 54,65 48,93 68,14 10,91 46,95
n.° 17 11,00 224,50 5170,74 5195,24 11,00 224,50 34,00 172,50
n.° 18 36,00 41,10 1214,94 1256,99 13,00 24,00 36,00 41,10
n.° 19 11,00 70,00 2387,95 2483,33 11,00 70,00 36,00 50,70
Grupo V 39,00 111,00 4121,45 4350,73 17,00 105,50 39,00 111,00
Media 24,25 111,65 3223,77 3321,57 13,00 106,00 36,25 93,83
DE 15,35 80,51 1763,57 1782,79 2,83 85,76 2,06 60,89
% de CV 63,29 72,11 54,71 53,67 21,76 80,90 5,69 64,90
Análisis
Basándose en los estudios en animales y en los datos PKin vivoobtenidos, se hacen las siguientes observaciones con respecto a las pautas posológicas de la suspensión inyectable de palmitato de paliperidona según las realizaciones divulgadas en el presente documento.
La figura 10A muestra las curvas PK promedio basadas en los datos de concentración plasmática obtenidos de los animales del Grupo I (pauta RLD estándar), el Grupo II (pauta A) y el Grupo III (pauta B). Tal como se muestra, con la dosis inicial aumentada de 225 mg de dosis humana equivalente de paliperidona en forma de palmitato de paliperidona, la pauta B alcanzó la Cmáx antes (Tmáx “ 14 días) que la pauta RLD (Tmáx “ 17 días), aunque esta última tuviera una primera y segunda carga combinadas de 250 mg (dosis equivalente humana). Con la pauta B, la Cmáx fue comparable a la de la pauta RLD a pesar de tener una dosis de carga mayor, aliviando así la preocupación por los efectos adversos asociados a unas concentraciones plasmáticas de paliperidona demasiado elevadas. Además, a pesar del intervalo más largo entre la primera y la segunda dosis de la pauta B, la concentración mínima (día 28) era comparable a la concentración plasmática del día 28 con la pauta RLD y, de hecho, era superior a la concentración mínima con la pauta RLD (día 35). Las exposiciones globales al fármaco (AUC) son comparables para las tres pautas.
La figura 10B muestra las curvas PK promedio basadas en los datos de concentración plasmática obtenidos de los animales del Grupo IV (pauta RLD) y el Grupo V (pauta B). Coherente con los resultados mostrados en la figura 10A, la pauta B alcanzó la Cmáx antes, a pesar de tener una sola dosis de carga que es inferior a la primera y segunda dosis de carga combinadas de la pauta RLD. Con la pauta B, a pesar de tener una dosis de carga inicial elevada, la Cmáx era comparable a la de la pauta RLD. De manera adicional, con la pauta B, la concentración mínima (día 28) fue comparable a la concentración del mismo día de la pauta RLD y superior a la concentración mínima de la pauta RLD.
Los datosin vivobasados en los estudios con animales parecen coherentes con los datos simulados mostrados en el ejemplo 3 (véase la tabla 4).
Claims (10)
1. Palmitato de paliperidona para su uso en un paciente que necesita tratamiento de la esquizofrenia o trastornos esquizoafectivos mediante una pauta posológica que comprende:
(1) administrar por vía intramuscular al paciente una primera dosis de carga de 312 mg-468 mg de palmitato de paliperidona el primer día de tratamiento; y
(2) a partir del 29° día ± 7 días desde la primera dosis de carga, administrar por vía intramuscular al paciente una primera dosis de mantenimiento mensual en el intervalo de 39 mg - 234 mg de palmitato de paliperidona, en donde cada dosis de palmitato de paliperidona se formula en una formulación de suspensión acuosa.
2. Palmitato de paliperidona para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la primera dosis de carga comprende 351 mg de palmitato de paliperidona.
3. Palmitato de paliperidona para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde una primera dosis de mantenimiento mensual tras la primera dosis de carga comprende de 78 mg a 234 mg de palmitato de paliperidona, preferentemente, la primera dosis de mantenimiento mensual tras la primera dosis de carga comprende 156 mg de palmitato de paliperidona.
4. Palmitato de paliperidona para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la pauta posológica comprende además, después de la primera dosis de mantenimiento mensual, una o más dosis de mantenimiento mensuales en el intervalo de 39 mg a 234 mg de palmitato de paliperidona, preferentemente, cada una de las dosis de mantenimiento mensuales adicionales es de 117 mg de palmitato de paliperidona.
5. Palmitato de paliperidona para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el palmitato de paliperidona son partículas de tamaño submicrónico que tienen áreas superficiales específicas en el intervalo de 2-8 m2/g.
6. Palmitato de paliperidona para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el palmitato de paliperidona es partículas de tamaño submicrónico que tienen áreas superficiales
específicas en el intervalo de 10-15 m2/g.
7. Palmitato de paliperidona para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el palmitato de paliperidona se usa como monoterapia.
8. Palmitato de paliperidona para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el palmitato de paliperidona se usa como tratamiento complementario a los antidepresivos o los estabilizadores del estado de ánimo.
9. Palmitato de paliperidona para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la formulación de suspensión acuosa para cada dosis comprende:
(a) del 3 al 20 % (p/p) del palmitato de paliperidona que tiene un mediana del diámetro de la masa (d(0,5)) en el intervalo de 900 nm-1,2 pm;
(b) de 0,5 al 3 % (p/p) de polisorbato 20;
(c) de 0,5 al 4 % (p/p) de polietilenglicol 4000; y
(d) hasta el 2 % (p/p) de conservantes; y
(e) agua c.s. hasta el 100 %, en donde la formulación líquida tiene un pH en el intervalo de 7-8,5.
10. Palmitato de paliperidona para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la composición de suspensión acuosa para cada dosis comprende, en % p/p,
un 15,04 % de palmitato de paliperidona;
un 0,48 % de ácido cítrico monohidrato;
un 0,48 % de hidrogenofosfato disódico anhidro;
un 0,24 % de dihidrogenofosfato sódico monohidrato;
un 0,27 % de hidróxido de sodio;
un 2,89 % de polietilenglicol 4000;
un 1,16 % de polisorbato 20; y
un 79,43 % de agua.
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