ES3036497T3 - Use of low volume plasma exchange for treating the middle stages of alzheimer's disease - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere e una composición que comprende albúmina humana a una concentración entre 5% (p/v) y 25% (p/v) para el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer leve y moderada mediante recambio plasmático de bajo volumen (LVPE, por sus siglas en inglés).

Description

DESCRIPCIÓN

Uso de recambio plasmático de bajo volumen para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer en etapas moderadas

La presente invención se refiere al sector médico, en particular al uso de recambio plasmático de bajo volumen para el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer en etapas moderadas.

La Enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más común de demencia en adultos. La presencia de ovillos neurofibrilares intraneurales (NFT, por sus siglas en inglés) de depósitos de proteína tau fosforilada, así como de placas amiloides formadas a patir de agregados extracelulares de péptidosp- amiloide (Ap), son características de la patología de la EA. Aunque se sospecha que tanto los NFT como los depósitos amiloides son responsables de la muerte celular en el cerebro con E<a>, el desencadenante biológico inicial de la patología no ha sido completamente dilucidado. Se ha estudiado profundamente la hipótesis de la cascada amiloide para explicar la patogénesis observada en la EA. Esta ha servido como diana para muchos programas de desarrollo de medicamentos en búsqueda de un agente con propiedades modificadoras de la enfermedad. La hipótesis propone que la producción y deposición de las placas amiloides en el cerebro conduce a la patogénesis de la EA.

Grandes cantidades de Apson neurotóxicas para las células en una variedad de formas, incluida la activación de la apoptosis y la inducción del estrés oxidativo asociado con la producción de radicales libres, lo que conlleva a un metabolismo oxidativo alterado. El metabolismo patológico que conduce a la acumulación<del péptido A>pen el cerebro se inicia en la proteína precursora de amiloide (APP, por sus siglas en inglés), que se procesa por varias proteasas diferentes (secretasas) siguiendo una vía constitutiva no amiloidogénica o una vía patógena amiloidogénica. En la ruta amiloidogénica, la APP se escinde por lap-secretasa para liberar un fragmento soluble N-terminal (sAPPp, por sus siglas en inglés) y un fragmento del C-terminal unido a la membrana (C99), que a su vez se escinde por laY-secretasa para producir el dominio intracelular de la proteína precursora amiloide soluble (AICD, por sus siglas en inglés) y una generación heterogénea de péptidos Apinsolubles, siendo Ap1-40 y Ap1-42 los más comunes. Las propiedades hidrófobas de Apfacilitan la formación de placas amiloides en el cerebro, particularmente de Ap1-42 porque es menos soluble y más tóxica en relación con Ap1 -40. A la inversa, en la vía no amiloidogénica, la<a>P<p>se escinde de manera constitutiva por laa-secretasa dentro de la secuencia Ap; por lo tanto, se evita la formación de Apamiloidogénico.

Existen solo tratamientos sintomáticos aprobados para el tratamiento de la EA, incluidos los inhibidores de la colinesterasa y los antagonistas del receptor de ácido N-metil-D-aspártico (NMDA). Las terapias para prevenir la acumulación de depósitos de amiloide o para la reducción de la placa existente se investigan actualmente para el tratamiento de la EA, y se están probando o se han probado varias dianas moleculares de la vía amiloidogénica. Por lo tanto, interferir con los factores que regulan la producción de la APP aguas arriba<puede afectar los niveles intracelulares de APP y, por lo tanto, reducir los niveles generales de A>p.

De manera similar, la inhibición o modulación de los principales actores involucrados en la generación de Apneurotóxica, como lap-secretasa y laY-secretasa, parecen ser objetivos terapéuticos clave contra la EA. Alternativamente, las estrategias posteriores dirigidas a los depósitos de amiloide en el tejido cerebral pueden inhibir la agregación de Apo alterar la placa ya formada. Finalmente, existe la eliminación de Aputilizando inmunoterapias tanto pasivas como activas (uso directo de anticuerpos monoclonales anti-Apy estimulación del sistema inmunitario mediante la vacunación con fragmentos de péptido Ap, respectivamente).

Desafortunadamente, los ensayos clínicos con farmacoterapia con moléculas pequeñas e inmunoterapia para reducir el Apcerebral no han demostrado eficacia. El fracaso persistente ha llevado a los investigadores a desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para la EA dirigidas a reducir la acumulación de Apen el cerebro al cambiar el transporte de Apa través de la barrera hematoencefálica.

Por lo tanto, todavía existe una necesidad de tratamientos exitosos para la EA. Los presentes inventores han realizado un ensayo clínico con 496 pacientes con EA de leve a moderada de centros en 41 centros, 19 en España y 22 en los Estados Unidos, en los que los pacientes recibieron diferentes dosis de albúmina por recambio plasmático terapéutico y recambio plasmático de bajo volumen (LVPE, por sus siglas en inglés), opcionalmente combinado con inmunogliobulina por vía intravenosa (IGIV), y sorprendentemente se encontró que el cambio desde el inicio en las puntuaciones cognitivas medidas con la Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer en la cognición (escala ADAS-Cog, por sus siglas en inglés), (Rosen WG, Mohs RC, Davis KL. A new rating scale for Alzheimer's disease.Am J Psychiatry.1984;141:1356-64) y las Actividades de los Estudios de Cooperación de la Enfermedad de Alzheimer de la vida diaria (inventario ADCS-ADL, por sus siglas en inglés) (Galasko D, Bennett D, Sano M, Ernesto C, Thomas R, Grundman M, y otros An Inventory to Assess Activities of Daily Living for Clinical Trials in Alzheimer’s Disease.Alzheimer Dis Assoc Disord.1997;11:339) en pacientes con EA leve y moderada se mejoraron. Sorprendentemente, dicha mejora es superior en pacientes con EA moderada. El régimen de tratamiento de LVpE requiere volúmenes más pequeños que recambio plasmático terapéutico tradicional, un tiempo de duración más corto y una sola punción venosa, lo que disminuye la incomodidad del paciente y reduce los efectos adversos del tratamiento. Los resultados preliminares del ensayo han sido publicados en Boada et al.; Alzheimer Dementia, volumen 12, año 2016, páginas 419-420.

Para facilitar la comprensión, la presente invención se describe con mayor detalle a continuación, con referencia a las figuras adjuntas, que se presentan a modo de ejemplo, y con referencia a ejemplos ilustrativos pero no limitativos.

La figura 1 es una vista esquemática de las intervenciones del estudio clínico según la presente invención (TPE: recambio plasmático terapéutico; LVPE: recambio plasmático de bajo volumen; F: Flebogamma 5% DIF [inmunoglobulina por vía intravenosa]; A: Albúmina 5%-20% [albúmina]; S: tratamiento simulado; B: visita inicial; IV: visita intermedia: FV: visita final)

La figura 2 es una gráfica que muestra el cambio de ADAS-Cog con respecto a la línea base en el tiempo para los cuatro grupos de pacientes incluidos en el estudio clínico.

La figura 3 es una gráfica que muestra el cambio de ADCS-ADL con respecto a la línea base en el tiempo en los cuatro grupos de pacientes incluidos en el estudio clínico.

La figura 4 es una gráfica que muestra el cambio de ADAS-Cog con respecto a la línea base en el tiempo en todos los pacientes tratados en comparación con el grupo de control.

La figura 5 es una gráfica que muestra el cambio de ADCS-ADL con respecto a la línea base en el tiempo en todos los pacientes tratados en comparación con el grupo de control.

La figura 6 es una gráfica que muestra el cambio de ADAS-Cog con respecto a la línea base en el tiempo de pacientes tratados con EA leve (MMSE 22-26) en comparación con el grupo de control.

La figura 7 es una gráfica que muestra el cambio de ADCS-ADL con respecto a la línea base en el tiempo de pacientes tratados con EA leve (MMSE 22-26) en comparación con el grupo de control.

La figura 8 es una gráfica que muestra el cambio de ADAS-Cog con respecto a la línea base en el tiempo de pacientes tratados con EA moderada (MMSE 18-21) en comparación con el grupo de control.

La figura 9 es una gráfica que muestra el cambio de ADCS-ADL con respecto a la línea base en el tiempo de pacientes tratados con EA moderada (MMSE 18-21) en comparación con el grupo de control.

La figura 10 es una gráfica que muestra el cambio de ADCS-ADL con respecto a la línea base en el tiempo de pacientes tratados con EA moderada (MMSE 18-21) de los tres grupos tratados en comparación con el grupo de control.

La figura 11 es una gráfica que muestra los niveles de AP<1-42>en LCE al final de cada uno de los dos periodos de tratamiento en todos los pacientes (A), en pacientes con EA leve (MMSE 22-26) (B) y con EA moderada (MMSE 18-21) (C).

La figura 12 es una gráfica que muestra los niveles de T-tau (A) y P-tau (B) en LCE al final de cada uno de los dos periodos de tratamiento en pacientes con EA moderada (<m>M<s>E 18-21).

En un primer aspecto, la presente invención se refiere al uso de albúmina humana a una concentración entre 5% (p/v) y 25% (p/v) para el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer (EA) moderada mediante recambio plasmático de bajo volumen (LVPE) tal como se define en la reivindicación 1.

Tal como se utiliza en el presente documento, el término "recambio plasmático de bajo volumen" se refiere a tratamientos de recambio plasmático con volúmenes de sangre entre 600 mL - 900 mL.

Tal como se utiliza en el presente documento, el término “AD leve” se refiere a individuos que tienen una puntuación en el Mini-Examen del Estado Mental (MMSE, por sus siglas en inglés) de 22 a 26 en la visita inicial (Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. Mini-mental state, A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician.J Psychiatr Res.1975;12:189-98).

Tal como se utiliza en el presente documento, el término “AD moderada” se refiere a individuos que tienen una puntuación en el MMSE en la visita incial de 18 a 21.

En una realización, el tratamiento de la presente invención comprende además la administración de inmunoglobulinas por vía intravenosa (IGIV). Preferentemente, se utilizan entre 10 g y 20 g de inmunoglobulinas para el recambio en algunos tratamientos de LVPE, pero nunca se administra al mismo tiempo que la albúmina.

Según realizaciones particulares, cada tratamiento de LVPE implica recambio plasmático automatizado utilizando una única venopunción. Se puede utilizar cualquier dispositivo de recambio plasmático extracorpóreo conocido en la técnica anterior según la presente invención. Por ejemplo, el dispositivo puede incluir un puerto de entrada para recibir la sangre completa del paciente, medios para separar el plasma de los componentes celulares de la sangre, y medios para retornar los componentes celulares de la sangre a través del puerto de entrada desde donde los componentes celulares de la sangre salen del dispositivo. Preferentemente, los medios para separar el plasma de los componentes celulares de la sangre son medios de centrifugación (es decir, una centrífuga). Más preferentemente, los medios para separar el plasma de los componentes celulares de la sangre son medios de filtración (es decir, un filtro tal como el que se utiliza en el recambio plasmático de doble filtración).

El régimen de tratamiento comprende administrar doce veces una LVPE al paciente.

Antes del régimen de tratamiento se llevan a cabo tratamientos previos de recambio plasmático convencional (TPE). Dicho régimen de TPE se puede llevar a cabo a una frecuencia de 1 TPE por semana, como mínimo durante 6 semanas. El término ‘TPE” se refiere al recambio plasmático en el que se remplazan de 2500 a 3000 mL del plasma del paciente con el mismo volumen de un fluido de remplazo.

Cada tratamiento posterior de LVPE se lleva a cabo 30 días después del tratamiento previo.

Según realizaciones particulares, se utilizan entre 10 g y 40 g de albúmina para el recambio en cada tratamiento de LVPE, preferentemente entre 20 g y 40 g de albúmina en cada tratamiento de LVPE.

Ejemplo 1. Estudio clínico

Diseño global del estudio

El estudio clínico fue un ensayo multicentro, aleatorio, a ciegas, con control de placebo, de grupos en paralelo con un total de 496 pacientes con EA leve y moderada de 41 centros, 19 en España y 22 en Estados Unidos. El estudio incluyó cuatro grupos de pacientes: tres grupos con tratamiento de recambio plasmático (PE, por sus siglas en inglés) que recibieron diferentes dosis de albúmina y IVIG, y un grupo de control (placebo). Los pacientes del grupo de control se sometieron a PE simulada mediante un procedimiento no invasivo (simulado), que imitaba el recambio plasmático pero en el que no se remplazó fluido ni se administró albúmina o IGIV. Los pacientes, cuidadores y evaluadores no conocían la terapia recibida. Se utilizó un código único para el anonimato de los pacientes.

El estudio siguió estrictamente los estándares éticos adoptados por la XVIII Declaración de la Asamblea Médica Mundial de Helsinki (y posteriores revisiones), así como los estándares de la Unión Europea de Buenas Prácticas Clínicas (GCP, por sus siglas en inglés) en relación con los ensayos que involucran productos farmacéuticos. Las Cámaras de Revisión Institucional (IRB) o los Comités Éticos de cada país y las autoridades sanitarias de ambos países aprobaron el protocolo, el formulario de consentimiento y las hojas de información de los pacientes.

Se monitorizó de cerca la seguridad de la intervención. Se informaron todas las reacciones adversas serias y/o no esperadas así como cualquier información adicional que pudiera alterar el diseño del estudio o que conllevara riesgo para el paciente.

Selección de la población de estudio

Los participantes del ensayo clínico eran hombres o mujeres de entre 55 y 85 años de edad en el momento de la firma del documento de consentimiento informado. Debían haber sido diagnosticados con EA según los criterios del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y de la Comunicación y Accidentes Cerebrovasculares y de la Asociación de Enfermedades de Alzheimer y Trastornos Relacionados (NINCDS-ADRDA, por sus siglas en inglés), que tenían una puntuación en el Mini-Examen del Estado Mental (MMSE) de 18 a 26 y un tratamiento con inhibidores de la acetilcolinesterasa (AchEIs) y/o memantina con los tres meses anteriores a una dosis estable. Además, los pacientes no podían padecer de enfermedades cerebrovasculares, evidenciadas por un estudio de tomografía axial computarizada (TAC) cerebral o imágenes de resonancia magnética (IRM) obtenidas en los 12 meses previos a la selección. Se utilizó una IRM durante el período de selección para descartar cualquier hallazgo que pudiera afectar la seguridad del paciente, tal como microhemorragias, infarto, hematoma, accidente cerebrovascular o tumores cerebrales, incluido el meningioma. Los criterios de exclusión incluían cualquier condición en la que el recambio plasmático estuviera contraindicado o no fuera factible, como trastornos del comportamiento, acceso venoso difícil, parámetros anormales de coagulación o productos de remplazo que no puedan administrarse, así como antecedentes de reacciones adversas frecuentes o complicaciones tromboembólicas asociadas con componentes sanguíneos, particularmente hipersensibilidad a la albúmina o alergias a cualquiera de los componentes de Albutein® o Flebogamma® DIF. Otros criterios de exclusión debidos al efecto sobre la seguridad del paciente incluyeron la deficiencia de IgA; hemoglobina baja (<10 g/dL); creatinina plasmática alta (> 2 mg/dL); hipertensión no controlada (sistólica >160 mmHg, diastólica >100 mmHg, a pesar del tratamiento regular durante los últimos 3 meses), enfermedad hepática (GPT> 2,5 x ULN o bilirrubina> 2 mg/dL), enfermedades cardíacas, enfermedad con menos de un año de supervivencia esperada, abuso de drogas o alcohol; y el embarazo o la lactancia.

Intervenciones de PE

Después de la visita de selección, los pacientes fueron asignados al azar a uno de los tres grupos de tratamiento o al grupo de control (simulado) de acuerdo con un esquema [1:1:1:1]. El régimen de intervención incluyó una primera etapa de 6 semanas de tratamiento intensivo con una sesión de recambio plasmático terapéutico convencional (TPE, por sus siglas en inglés) por semana, donde todos los pacientes asignados a cualquiera de los grupos de tratamiento siguieron el mismo régimen de tratamiento, seguido de una segunda etapa de 12 meses del tratamiento de mantenimiento con una sesión de recambio plasmático de bajo volumen (LVPE, por sus siglas en inglés) por mes, como se resume en la Figura 1. Entre estos dos períodos de tratamiento, hubo una visita intermedia para evaluar el estado del paciente y recopilar datos adicionales relacionados con el estudio. En las sesiones de PE correspondientes, se recogió suficiente sangre con EDTA para todas las pruebas de laboratorio. Se recogieron muestras de LCR antes y después de ambos períodos de tratamiento para todas las pruebas de laboratorio. Las alícuotas de plasma y LCR se almacenaron a -70°C para futuros análisis. Al final del período de mantenimiento, el paciente tuvo la visita final, que evaluó las mismas variables que la selección y las visitas intermedias.

Durante el TPE, se reemplazaron de 2500 a 3000 mL de plasma del paciente con el mismo volumen de Albutein® al 5% (GRIFOLS, SA), mientras que durante el lVp E solo se reemplazaron de 650 mL a 880 mL de plasma del paciente por 100 mL o 200 mL de Albutein® al 20% (GRIFOLS, SA), según la aleatorización del brazo de tratamiento. Hubo tres brazos de LVPE: en un brazo solo se utilizaron 20 gramos de Albutein® al 20% para el reemplazo en LVPE, mientras que en los otros dos brazos se alternó el reemplazo de Albutein® al 20% (20 o 40 gramos) con Flebogamma® DIF al 5% (10 o 20 gramos; GRIFOLS, SA).

El TPE se realizó utilizando un separador de células de flujo continuo comercial con tecnología basada en centrifugación o filtración. Se utilizó un acceso periférico (por ejemplo, vena radial/cubital) o central (por ejemplo, vena subclavia/yugular) en función de las características individuales del paciente. La implantación y el mantenimiento del acceso venoso se llevaron a cabo de acuerdo con los procedimientos estándar utilizados en cada centro y la colocación correcta de un catéter central siempre se confirmó con una radiografía de tórax. El volumen de plasma extraído y reemplazado dependió de las características del paciente (es decir, sexo, altura, peso y hematocrito). Fue aproximadamente de 35-45 mL/kg, correspondiente a un volumen de 2500-3000 mL. El lVp E se realizó a través de una línea periférica mediante un prototipo de dispositivo de aféresis basado en el dispositivo Auto-C™ (Fenwal Inc, Lake Zurich, IL, EE. UU.) o el dispositivo Aurora™ (Fresenius Kabi, Bad Homburg, Alemania), la versión nueva de Auto-C™. El volumen de plasma extraído fue similar al de una donación de plasma (650-880 ml) y dependió del peso del paciente. El volumen de albúmina infundida fue consistente con el brazo de tratamiento tal como se ha descrito anteriormente. Se utilizó una solución salina normal cuando hubo un balance negativo entre el volumen de plasma extraído y la albúmina infundida.

Para el grupo de control (TPE simulado), la punta de un catéter cortado se cosió a un parche adhesivo de colostomía (actuando como una “segunda piel”) que se colocó en la región subclavicular o yugular. A continuación, el parche con la punta del catéter cosido se cubrió con un apósito de gasa y una película adhesiva. El catéter cortado tenía características similares a los catéteres utilizados en el grupo de tratamiento. Un dispositivo de PE convencional se cargó con una solución salina coloreada con hierro que imitaba el plasma intravenoso, funcionando de manera cerrada sin ningún intercambio de tpe entre el dispositivo y el paciente. Para el grupo de control de LVPE simulado, un prototipo basado en Autoferesis-C o Aurora proporcionó un estado de trabajo aparentemente realista, en el que la sangre humana expirada de un banco de sangre local circulaba de manera cerrada.

Medición de resultados

Las variables de eficacia coprimarias fueron: i) el cambio desde el inicio en las puntuaciones cognitivas, medido con la escala ADAS-Cog; y ii) el cambio con respecto a la línea base en las puntuaciones funcionales medidas por el inventario ADCS-ADL. En ambos casos se realizaron 6 mediciones: una en la semana -3, -2 o -1 (línea de base), una en la semana 7-8 (final del período de tratamiento intensivo) y una en los meses 6, 9, 12 y 14 (final del período de tratamiento de mantenimiento). El punto final para el análisis de eficacia primario fue a los catorce meses (ver Figura 1). También se midieron variables secundarias de eficacia tales como el cambio en los niveles de AP<1-40>y Ap1<-42>en el plasma entre antes y después de cada PE, cambios en los niveles de AP<1-40>y Ap1<-42>en el líquido cerebroespinal (LCE) entre la finalización y el comienzo de cada uno de los dos periodos de tratamiento, cambios en los niveles de T-tau y P-tau en el LCE durante el estudio, evaluación de los cambios estructurales en el volumen del hipocampo, el volumen cingulado posterior y otras áreas de interés, como se muestra en la imagen por resonancia magnética (IRM), la evaluación de los cambios funcionales en el cerebro detectados por tomografía de emisión de positrones con 18F-fludeoxiglucosa.

Metodología específica para la evaluación cognitiva/conductual.

El ADAS-Cog es un instrumento diseñado específicamente para evaluar la gravedad de las alteraciones fundamentales en la función cognitiva y conductual que son características de los pacientes con EA. La capacidad funcional se evalúa mediante la prueba ADCS-ADL, que tal como se mencionó anteriormente ofrece descripciones detalladas de cada actividad y solicita al informador que describa las acciones o comportamientos observados.

Consideraciones de seguridad

El PE es una técnica segura que puede inducir reacciones adversas esperadas y, por lo tanto, prevenibles y controlables (por ejemplo, hipocalcemia, hipotensión). Teniendo en cuenta la vulnerabilidad especial de los pacientes estudiados, para minimizar los riesgos, se controlaron los signos vitales y los parámetros de las pruebas de laboratorio con más frecuencia que en el entorno clínico típico. Además, los pacientes debían permanecer en el centro antes y después del procedimiento de PE durante más tiempo de lo habitual y el cuidador estaba presente con la excepción del procedimiento real para mantener su carácter ciego. En raras ocasiones, los pacientes agitados o ansiosos fueron acompañados por el cuidador durante el procedimiento para aliviar la ansiedad del paciente. Sin embargo, el protocolo a ciegas se mantuvo tanto para el paciente como para el cuidador.

El criterio principal de la evaluación de seguridad fue el porcentaje de procedimientos de TPE y LVPE (incluida la infusión de albúmina e IVIG) asociados con al menos un evento adverso (AE, por sus siglas en inglés) que pudiera estar relacionado con el procedimiento del estudio (reacción adversa). Además, los signos vitales (presión arterial, frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria y temperatura corporal) y los parámetros de las pruebas de laboratorio (recuento de células sanguíneas, recuento de plaquetas, tiempo de protrombina [Rápido], tiempo de tromboplastina parcial activada [aPTT], fibrinógeno, proteínas totales, y calcio) se registraron antes, durante y después de cada sesión de PE. Los AE se codificaron de acuerdo con la clasificación de eventos adversos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (versión actual de MeDRA), y se describieron mediante un sinónimo (Término de nivel más bajo) y el órgano/sistema afectado, la intensidad, la causalidad y la gravedad.

Resultados

Los cambios con respecto a la línea base de las puntuaciones de ADAS-Cog y el inventario ADCS-ADL se analizaron a lo largo del tiempo utilizando un modelo mixto para el enfoque de medidas repetidas (MMRM, por sus siglas en inglés). La eficacia se determinó por el cambio en la puntuación total de ADAS-Cog y en la puntuación del inventario ADCS-ADL desde el inicio hasta los 14 meses de seguimiento. Como se muestra en la Figura 2, el cambio de ADAS-Cog en los tres grupos de dosis (albúmina baja sin IGIV; albúmina baja con IGIV y albúmina alta con IGIV) fue menor que el grupo control (-1,6; -2,4 y -2,4; respectivamente), después de 14 meses de tratamiento. Se observó el mismo comportamiento para ADCS-ADL (ver Figura 3), (-2,8; -4,7 y 3,1; respectivamente). No se observó diferencia estadística entre todos los grupos tratados. Las figuras 4 y 5 muestran un gráfico en el que los grupos tratados se agruparon y compararon con el grupo de control. Se observó un cambio respecto a la línea de base de 2,1 y 3,5 de ADAS-Cog y ADCS-ADL, respectivamente.

Además de los resultados anteriores, como se muestra en las Figuras 6 y 7, los pacientes tratados con EA leve (MMSE 22-26) se compararon con el grupo de control. Se observó un cambio con respecto a la línea de base de 1,1 y 0,7 de ADAS-Cog y ADCS-ADL, respectivamente. Sin embargo, como se muestra en las Figuras 8 y 9, el cambio desde el inicio del ADAS-Cog y ADCS-ADL en pacientes tratados con EA moderada (MMSE 18-21) fue de 3,9 y 8,6, respectivamente. Este es un resultado muy sorprendente, ya que sugiere que se pueden obtener mejores resultados en etapas más avanzadas de EA.

Se observó una modificación de los niveles de AP<1-42>plasmático que eran menores en el grupo tratado con PE después de cada período de tratamiento (P < 0,05) y para los niveles de AP<1-42>en LCE(Pmarginal = 0,072 después del último PE en comparación con la línea base).

Además, los estudios de neuroimagen confirmaron que los pacientes tratados con PE tienen menos hipoperfusión que los controles en las áreas frontal, temporal y parietal y estabilización de la perfusión en el área de Brodmann BA38-R durante el período de tratamiento con PE (P < 0,05); se asume que BA38 juega un papel significativo en el lenguaje.

Por otro lado, tal y como muestra la figura 11, se demuestran cambios en los niveles AP<1-42>en el LCE al final de cada uno de los dos periodos de tratamiento.

La figura 11A muestra que los niveles de AP<1-42>en el LCE disminuyen en todos los pacientes tratados con recambio plasmático terapéutico (TPE) y recambio plasmático de bajo volumen (LVPE) comparado con los pacientes no tratados (grupo placebo) (N=299). La figura 11B muestra que los niveles de AP<1-42>en LCE disminuye en pacientes con E<a>leve (M<m>SE 22-26) tratados con TPE comparado con los pacientes no tratados (N=145). No obstante, la figura 11B muestra que los niveles de AP<1-42>en LCE se mantienen en pacientes con<e>A leve (MMSE 22-26) tratados con LVPE comparado con los pacientes no tratados (N=145). Por último, la figura 1C muestra que los niveles de AP<1-42>en<l>C<e>disminuyen en pacientes con EA moderado (MMSE 18-21) tratados con TPE y LVPE comparado con los pacientes no tratados (N=154).

Además, tal y como se muestra en la figura 12, se demuestra que los cambios en los niveles de T-tau y P-tau en LCE al final de cada uno de los dos periodos de tratamiento.

La figura 12 muestra que los niveles de T-tau (Figura 12A) y P-tau (Figura 12B) en LCE disminuye en pacientes con EA moderado (MMSE 18-21) tratados con TPE y LVPE comparado con los pacientes no tratados (grupo placebo) (N=154).

Claims (6)

REIVINDICACIONES

1. Composición que comprende albúmina humana a una concentración entre 5% (p/v) y 25% (p/v) para su uso en el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer (EA) moderada mediante recambio plasmático de bajo volumen (LVPE), caracterizada por que antes del régimen de tratamiento de LVPE se llevan a cabo tratamientos previos de recambio plasmático terapéutico convencional (TPE) a una frecuencia de 1 TPE por semana como mínimo durante 6 semanas y por que cada tratamiento posterior de LVPE se lleva a cabo 30 días después del tratamiento previo, y por que el regimen de LVPE comprende 12 tratamientos, y por que en el regimen TPE el plasma se recambia con el mismo volumen de albúmina al 5% (p/v) y durante el regimen LVPE el plasma se recambia con albúmina al 20% (p/v).

2. Composición para su uso, según la reivindicación 1,caracterizado por quedicho régimen LVPE implica volúmenes de sangre entre 600 mL - 900 mL.

3. Composición para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,caracterizado por quese utilizan entre 10 g y 40 g de albúmina para el recambio en cada tratamiento de LVPE.

4. Composición para su uso, según la reivindicación 3,caracterizado por quese utilizan entra 20 g y 40 g de albúmina para el recambio en cada tratamiento de LVPE.

5. Composición para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,caracterizado por quedicho tratamiento comprende además la administración de inmunoglobulinas por vía intravenosa (IGIV).

6. Composición para su uso, según la reivindicación 5,caracterizado por quese utilizan entre 10 g y 20 g de inmunoglobulinas para el recambio en algún tratamiento de LVPE pero nunca se administra a la misma vez que la albúmina.