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ES3036164T3 - Formulations of anhydrous sodium thiosulfate - Google Patents

Formulations of anhydrous sodium thiosulfate

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Publication number
ES3036164T3
ES3036164T3 ES19830950T ES19830950T ES3036164T3 ES 3036164 T3 ES3036164 T3 ES 3036164T3 ES 19830950 T ES19830950 T ES 19830950T ES 19830950 T ES19830950 T ES 19830950T ES 3036164 T3 ES3036164 T3 ES 3036164T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
sodium thiosulfate
anhydrous sodium
sts
another aspect
formulation
Prior art date
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Active
Application number
ES19830950T
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander Smith
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fennec Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Fennec Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=69060534&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES3036164(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Fennec Pharmaceuticals Inc filed Critical Fennec Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES3036164T3 publication Critical patent/ES3036164T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

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Abstract

Se describe aquí el tiosulfato de sodio anhidro, los métodos para sintetizarlo, sus composiciones farmacéuticas y los métodos para tratar la ototoxicidad. El tiosulfato de sodio anhidro se sintetiza a partir de sulfito de sodio, azufre y cloruro de cetilpiridinio. El tiosulfato de sodio anhidro se formula en una composición farmacéutica que comprende un tampón y un disolvente. Estas composiciones son útiles para eliminar o reducir la ototoxicidad en pacientes pediátricos que reciben quimioterapia a base de platino. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Formulaciones de tiosulfato de sodio anhidro
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica la prioridad de Solicitudes de Patente Provisional de EE. UU. números 62/693,502 y 62/693,503, ambas presentadas el 3 de julio de 2018. Esta aplicación está relacionada con Solicitud de Patente Estadounidense número 16/458,261, titulada "ANHYDROUS SODIUM THIOSULFATE AND FORMULATIONS THEREOF", presentada el 1 de julio de 2019.
Campo técnico
En el presente documento se describe el tiosulfato de sodio anhidro, métodos para sintetizar tiosulfato de sodio anhidro y composiciones farmacéuticas del mismo. Estas composiciones son útiles para eliminar o reducir la ototoxicidad en pacientes que reciben quimioterapias basadas en platino.
Antecedente
Las terapias basadas en platino son componentes muy importantes de los regímenes de tratamiento utilizados en una variedad de malignidades pediátricas, incluyendo neuroblastoma, hepatoblastoma, meduloblastoma, osteosarcoma, tumores malignos de célula germinal y carcinomas nasofaríngeos. En las dosis y programas comúnmente utilizados, las terapias basadas en platino, como el cisplatino y el carboplatino, con frecuencia causan pérdida de audición que es progresiva, bilateral, irreversible y frecuentemente acompañada de tinnitus. La pérdida auditiva basada en la quimioterapia con platino puede afectar todas las frecuencias auditivas, debido a la muerte de las células ciliadas externas de la cóclea.
Estas toxicidades pueden limitar la dosis y con frecuencia son clínicamente significativas, especialmente en niños pequeños que dependen críticamente de una audición normal para su desarrollo cognitivo, psicosocial y del habla. Aproximadamente el 40% de los niños desarrollan pérdida auditiva inducida por cisplatino, con una incidencia de casi el 100% en ciertos grupos vulnerables. Los efectos de una pérdida auditiva incluso leve en pediatría son sustanciales con, inter alia, una reducción en la adquisición del lenguaje, aprendizaje, rendimiento académico, desarrollo social y emocional y calidad de vida. Por lo tanto, existe una necesidad de composiciones y métodos farmacéuticos seguros y efectivos para tratar a pacientes pediátricos para reducir la ototoxicidad y la pérdida auditiva en estos pacientes, que no comprometan la eficacia de la terapia basada en platino. El documento WO2013/167741A1 divulga composiciones que utilizan una mezcla de 25% de tiosulfato de sodio anhidro (STS) y 0.38% de borato de sodio, así como agua.
Resumen de la invención
La invención es como se establece en las reivindicaciones.
De acuerdo con ello, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende 0.5 ± 10% M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, 0.004 ±10% M de ácido bórico o una sal del mismo, pH 8.6-8.8 y agua.
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende de 40 ±10% mg/mL a 160 ±10% mg/mL de tiosulfato de sodio anhidro acuoso; 0.25 ±10% mg/mL de amortiguador borato, pH 6 a 9, y agua.
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 4 % en peso a aproximadamente 16 % en peso de tiosulfato de sodio anhidro acuoso; aproximadamente 0.023 % en peso de amortiguador de borato pH 6 a 9 y agua, en donde el término "aproximadamente" se refiere a cualquier valor que incluya tanto componentes enteros como fraccionarios que estén dentro de una variación de hasta ±10% del valor modificado por el término "aproximadamente".
La invención también proporciona una composición farmacéutica de acuerdo con la invención para su uso en la reducción de la ototoxicidad en pacientes que reciben un quimioterapéutico basado en platino.
Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento que comprendan el uso de una composición farmacéutica de la invención, y que constituyan un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante cirugía o terapia o un método de diagnóstico practicado en el cuerpo humano o animal, deben interpretarse como referencias a la composición farmacéutica para su uso en esos métodos.
Resumen de la descripción
Se describe en el presente documento una composición farmacéutica que comprende tiosulfato de sodio, uno o más amortiguadores y un solvente. Otro caso descrito en este documento es una composición farmacéutica que comprende tiosulfato de sodio anhidro. Otro caso descrito en este documento es una composición farmacéutica que comprende tiosulfato de sodio anhidro. Otro caso descrito en este documento es una composición farmacéutica que consiste esencialmente en tiosulfato de sodio anhidro. Otro caso descrito en este documento es una composición farmacéutica que consiste esencialmente en tiosulfato de sodio anhidro acuoso.
Otro caso descrito en este documento es una composición farmacéutica que comprende tiosulfato de sodio anhidro y uno o más amortiguadores. Otro caso descrito en este documento es una composición farmacéutica que consiste en tiosulfato de sodio anhidro y uno o más amortiguadores. En un aspecto, la composición comprende aproximadamente 20 mg a 32 g de tiosulfato de sodio anhidro. En otro aspecto, la composición comprende aproximadamente 98% en masa de tiosulfato de sodio anhidro. En otro aspecto, la composición es un polvo seco. En otro aspecto, la composición es una solución liofilizada.
Otro caso descrito en este documento es una composición farmacéutica que comprende tiosulfato de sodio anhidro acuoso, uno o más amortiguadores y un solvente. Otro caso descrito en este documento es una composición farmacéutica que consiste esencialmente en tiosulfato de sodio anhidro, uno o más amortiguadores y un solvente.
Otro caso descrito en este documento es una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 0.1 M y aproximadamente 2 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, 0.001 M y aproximadamente 0.5 M de uno o más amortiguadores y agua. Otro caso descrito en este documento es una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 0.1 M a aproximadamente 2 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, 0.01 M a aproximadamente 0.5 M de fosfato de sodio, pH 6.5 y agua. Otro caso descrito en este documento es una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 0.1 M a aproximadamente 2 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, 0.001 M a aproximadamente 0.5 M de ácido bórico o una sal del mismo, pH 8.6-8.8, y agua. Otro caso descrito en este documento es una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 0.1 M a aproximadamente 2 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, 0.001 M a aproximadamente 0.5 M de glicina o una sal de la misma, pH 8.5-8.9 y agua. Otro caso descrito en este documento es una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 0.1 M a aproximadamente 2 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, 0.001 M a aproximadamente 0.5 M de tris(hidroximetil)aminometano (trometano) o una sal del mismo, pH 8.5-8.9, y agua.
Otro caso descrito en este documento es una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 0.5 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, aproximadamente 0.01 M de fosfato de sodio, pH 6.5 y agua. Otro caso descrito en este documento es una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 0.5 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, aproximadamente 0.004 M de ácido bórico o una sal del mismo, pH 8.6 8.8 y agua. Otro caso descrito en este documento es una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 0.5 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, aproximadamente 0.01 M a aproximadamente 0.05 M de glicina, pH 8.5-8.9 y agua. Otro caso descrito en este documento es una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 0.1 M a aproximadamente 2 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, 0.001 M a aproximadamente 0.5 M de tris(hidroximetil)aminometano (trometano) o una sal del mismo, pH 8.5-8.9, y agua.
Otro caso descrito en este documento es una composición farmacéutica que comprende tiosulfato de sodio anhidro acuoso, uno o más amortiguadores y un solvente. En un aspecto, la composición comprende aproximadamente 20 mg/mL a 320 mg/mL de tiosulfato de sodio anhidro acuoso. En otro aspecto, la composición comprende aproximadamente 8% en masa a aproximadamente 32% en masa de tiosulfato de sodio anhidro acuoso. En otro aspecto, la composición comprende aproximadamente 0.1 M a aproximadamente 2 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso. En otro aspecto, la composición comprende aproximadamente 0.001 M a aproximadamente 0.5 M del uno o más amortiguadores. En otro aspecto, los uno o más amortiguadores comprenden fosfato, sulfato, carbonato, borato, formiato, acetato, propionato, butanoato, lactato, glicina, maleato, piruvato, citrato, aconitato, isocitrato, a-cetoglutarato, succinato, fumarato, malato, oxaloacetato, aspartato, glutamato, tris(hidroximetil)aminometano (trometamina), combinaciones de los mismos o sales de los mismos. En otro aspecto, la composición tiene un pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 9.5. En otro aspecto, la composición tiene un pH de aproximadamente 6.5 o aproximadamente 8.9. En otro aspecto, los uno o más amortiguadores comprenden borato o una sal del mismo, glicina o una sal de la misma, tris(hidroximetil)aminometano (trometamina) o una sal del mismo, o fosfato o una sal del mismo. En otro aspecto, los uno o más amortiguadores comprenden ácido bórico, glicina, tris(hidroximetil)aminometano (trometamina) o fosfato de sodio. En otro aspecto, el solvente comprende agua. En otro aspecto, la composición es estéril.
Otro caso descrito en este documento es una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 0.1 M a aproximadamente 2 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, 0.001 M a aproximadamente 0.5 M de fosfato de sodio o ácido bórico. En un aspecto, la composición comprende aproximadamente 0.5 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso y aproximadamente 0.01 M de fosfato de sodio, pH 6.5. En otro aspecto, la composición comprende aproximadamente 0.5 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso y aproximadamente 0.004 M de borato o una sal del mismo, pH 8.6-8.8. En otro aspecto, la composición comprende aproximadamente 0.5 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso y aproximadamente 0.01 M a aproximadamente 0.05 M de glicina o una sal de la misma, pH 8.5-8.9. En otro aspecto, la composición comprende aproximadamente 0.5 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso y aproximadamente 0.01 M a aproximadamente 0.05 M de tris(hidroximetil)aminometano (trometamina) o una sal del mismo, pH 8.5-8.9.
Otro caso descrito en este documento es una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 0.5 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, aproximadamente 0.01 M de fosfato de sodio, pH 6.5 y agua.
Otro caso descrito en este documento es una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 0.5 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, aproximadamente 0.004 M de borato o una sal del mismo, pH 8.6-8.8 y agua.
Otro caso descrito en este documento es una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 0.5 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, aproximadamente 0.01 M a aproximadamente 0.05 M de glicina o una sal de la misma, pH 8.5-8.9 y agua.
Otro caso descrito en este documento es una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 0.5 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, aproximadamente 0.01 M a aproximadamente 0.05 M de tris(hidroximetil)aminometano (trometamina) o una sal del mismo, pH 8.5-8.9, y agua.
La composición farmacéutica de la invención es la establecida en las reivindicaciones.
Otro caso descrito en este documento es un método para preparar una formulación farmacéutica que comprende tiosulfato de sodio anhidro, comprendiendo el método combinar sulfato de sodio anhidro con uno o más amortiguadores y un solvente. En un aspecto, el método comprende además filtrar y esterilizar la formulación. En otro aspecto, la formulación comprende aproximadamente 20 mg/mL a 320 mg/mL de tiosulfato de sodio anhidro acuoso. En otro aspecto, la formulación comprende aproximadamente 8% en masa a aproximadamente 32% en masa de tiosulfato de sodio anhidro acuoso. En otro aspecto, la formulación comprende aproximadamente 0.1 M a aproximadamente 2 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso. En otro aspecto, la formulación comprende aproximadamente 0.001 M a aproximadamente 0.5 M de uno o más amortiguadores. En otro aspecto, los uno o más amortiguadores comprenden fosfato, sulfato, carbonato, formiato, acetato, propionato, butanoato, lactato, glicina, maleato, piruvato, citrato, aconitato, isocitrato, acetoglutarato, succinato, fumarato, malato, oxaloacetato, aspartato, glutamato, tris(hidroximetil)aminometano (trometamina), combinaciones de los mismos o sales de los mismos. En otro aspecto, la formulación tiene un pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 9.5. En otro aspecto, la formulación tiene un pH de aproximadamente 6.5 o aproximadamente 8.9. En otro aspecto, los uno o más amortiguadores comprenden borato o una sal del mismo, glicina o una sal de la misma, tris(hidroximetil)aminometano (trometamina) o una sal del mismo, o fosfato o una sal del mismo. En otro aspecto, los uno o más amortiguadores comprenden fosfato de sodio, glicina o ácido bórico. En otro aspecto, el solvente comprende agua. En otro aspecto, la formulación comprende aproximadamente 0.5 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, aproximadamente 0.01 M de fosfato de sodio, pH 6.5 y agua. En otro aspecto, la formulación comprende aproximadamente 0.5 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, aproximadamente 0.004 M de ácido bórico, pH 8.6-8.8 y agua. En otro aspecto, la formulación comprende aproximadamente 0.5 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, aproximadamente 0.01 M a aproximadamente 0.05 M de glicina, pH 8.5-8.9 y agua. En otro aspecto, la formulación comprende aproximadamente 0.5 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, aproximadamente 0.01 M a aproximadamente 0.05 M de tris(hidroximetil)aminometano (trometamina), pH 8.5-8.9, y agua.
Otro caso descrito en este documento es una formulación farmacéutica que comprende aproximadamente 0.5 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, aproximadamente 0.01 M de fosfato de sodio, pH 6.5 y agua, elaborada mediante el método descrito en este documento.
Otro caso descrito en este documento es una formulación farmacéutica que comprende aproximadamente 0.5 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, aproximadamente 0.004 M de ácido bórico, pH 8.6-8.8 y agua, elaborada mediante el método descrito en este documento.
Otro caso descrito en este documento es una formulación farmacéutica que comprende aproximadamente 0.5 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, aproximadamente 0.01 M a aproximadamente 0.05 M de glicina, pH 8.5-8.9 y agua, elaborada mediante el método descrito en este documento.
Otro caso descrito en este documento es una formulación farmacéutica que comprende aproximadamente 0.5 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, aproximadamente 0.01 M a aproximadamente 0.05 M de tris(hidroximetil)aminometano (trometamina), pH 8.5-8.9 y agua, elaborada mediante el método descrito en este documento.
Otro caso descrito en este documento es un medio para preparar una formulación farmacéutica que comprende tiosulfato de sodio anhidro, comprendiendo el método combinar sulfato de sodio anhidro con uno o más amortiguadores y un solvente. Otro caso descrito en este documento es una formulación farmacéutica preparada por los medios descritos en este documento.
Otro caso descrito en este documento es una composición farmacéutica que comprende una solución acuosa de aproximadamente 0.2 M a aproximadamente 2 M de tiosulfato de sodio, aproximadamente 0.001 M a aproximadamente 0.05 M de un amortiguador farmacéuticamente aceptable y aproximadamente 0.005 M a aproximadamente 0.05 M de una sal farmacéuticamente aceptable, y un pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 9.5.
La composición farmacéutica de la invención es la establecida en las reivindicaciones.
Otro caso descrito en este documento es un kit que comprende una formulación acuosa de tiosulfato de sodio que comprende uno o más receptáculos que comprenden tiosulfato de sodio acuoso; y documentos que comprenden información de prescripción o instrucciones de uso. En un aspecto, el kit comprende además una o más jeringas, agujas hipodérmicas y embalaje.
Otro caso descrito en este documento es un kit que comprende uno o más receptáculos que comprenden tiosulfato de sodio seco o liofilizado; y opcionalmente: uno o más solventes estériles apropiados para la reconstitución; una aguja y una jeringa; y documentos que comprenden información de prescripción o instrucciones de uso.
Otro caso descrito en este documento es una formulación farmacéutica que comprende tiosulfato de sodio anhidro acuoso para inyección, que es estable y no precipita después de la esterilización y el almacenamiento. En un aspecto, la formulación comprende aproximadamente 0.1 M a aproximadamente 2 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, 0.001 M a aproximadamente 0.5 M de fosfato de sodio, glicina, tris(hidroximetil)aminometano (trometamina) o ácido bórico.
Otro caso descrito en este documento es el tiosulfato de sodio anhidro caracterizado por un patrón de difracción (XRPD) de rayos X en polvo, que comprende al menos cuatro picos seleccionados entre 10.52, 15.13, 17.71, 19.70, 21.09, 21.49, 21.84, 27.40, 28.96, 30.46, 31.81, 32.52, 33.15, 37.40, o 38.16 grados 2 theta (20) ±0.2, cuando el XRPD se recoge de aproximadamente 2 a aproximadamente 40 grados 20 utilizando radiación Ka de cobre. En un aspecto, el tiosulfato de sodio anhidro se caracteriza por un patrón de difracción (XRPD) de rayos X en polvo, que comprende al menos cuatro picos seleccionados entre 10.52, 15.13, 19.70, 21.49, 21.84, 28.96, 30.46, 33.15, 37.40, y 38.16 grados 2 theta (2 0) ± 0.2, cuando el XRPD se recolecta de aproximadamente 2 a aproximadamente 40 grados 2 0 utilizando radiación Ka de cobre. En otro aspecto, el tiosulfato de sodio anhidro se caracteriza por un inicio de fusión por calorimetría de barrido diferencial de aproximadamente 331 °C; y un análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de peso insignificante desde la temperatura ambiente hasta 162 °C, una pérdida de peso del 14.8% desde 162 °C hasta 309 °C y un inicio de descomposición a 436 °C.
Otro caso descrito en este documento es el tiosulfato de sodio anhidro que comprende: no más de 0.1 pg/g de cadmio; no más de 0.25 pg/g de plomo; no más de 0.75 pg/g de arsénico; no más de 0.15 pg/g de mercurio; no más de 0.25 pg/g de cobalto; no más de 0.5 pg/g de vanadio; no más de 1.0 pg/g de níquel; no más de 12.5 pg/g de litio; no más de 4.5 pg/g de antimonio; no más de 15.0 pg/g de cobre; no más de 1500 ppm de metanol; no más de 3% (p/p) de agua; y no más de 1.65% (p/p) de impurezas totales o sustancias relacionadas.
Otro caso descrito en este documento es un método para sintetizar tiosulfato de sodio, que comprende hacer reaccionar sulfito de sodio con azufre en presencia de un agente de acción superficial. En un aspecto, el agente que actúa sobre la superficie comprende cloruro de cetilpiridinio. En otro aspecto, la reacción es acuosa. En otro aspecto, la reacción se lleva a cabo a aproximadamente 80 °C a aproximadamente 100 °C. En otro aspecto, el tiosulfato de sodio se cristaliza y se lava con acetona.
Otro caso descrito en este documento es un método para sintetizar tiosulfato de sodio anhidro, que comprende hacer reaccionar sulfito de sodio con azufre en presencia de cloruro de cetilpiridinio y deshidratar el producto de tiosulfato de sodio. En un aspecto, la reacción comprende 1.0 equivalente molar de sulfito de sodio; 1.1 equivalente molar de azufre; y 0.00013 equivalentes molares de cloruro de cetilpiridinio. En otro aspecto, la reacción es acuosa. En otro aspecto, la reacción se lleva a cabo a aproximadamente 80 °C a aproximadamente 100 °C. En otro aspecto, el tiosulfato de sodio se cristaliza y se lava con acetona. En otro aspecto, el tiosulfato de sodio se deshidrata y se lava con metanol. En otro aspecto, el tiosulfato de sodio se seca.
Otro caso descrito en este documento es un método para sintetizar tiosulfato de sodio anhidro que comprende: (a) hacer reaccionar sulfito de sodio acuoso con azufre y cloruro de cetilpiridinio; (b) cristalizar tiosulfato de sodio y lavar con acetona; (c) deshidratar el tiosulfato de sodio lavado con metanol; y (d) secar el tiosulfato de sodio deshidratado. En un aspecto, la reacción comprende 1.0 equivalente molar de sulfito de sodio; 1.1 equivalente molar de azufre; y 0.00013 equivalentes molares de cloruro de cetilpiridinio.
Otro caso descrito en este documento es un método para sintetizar tiosulfato de sodio anhidro, que comprende: (a) hacer reaccionar 1.0 equivalente molar de sulfito de sodio acuoso con 1.1 equivalente molar de azufre en presencia de 0.00013 equivalentes molares de cloruro de cetilpiridinio a aproximadamente 90 °C a aproximadamente 100 °C; (b) cristalizar tiosulfato de sodio a <2 °C y lavar con acetona; (c) deshidratar el tiosulfato de sodio lavado con metanol; y (d) secar el tiosulfato de sodio deshidratado a aproximadamente 25°C a aproximadamente 60 °C.
Otro caso descrito en este documento es el tiosulfato de sodio anhidro sintetizado mediante los métodos descritos en este documento.
Otro caso descrito en este documento es un medio para sintetizar tiosulfato de sodio anhidro, que comprende hacer reaccionar sulfito de sodio con azufre en presencia de cloruro de cetilpiridinio, cristalizar el producto de tiosulfato de sodio y deshidratar el producto de tiosulfato de sodio.
Otro caso descrito en este documento es el tiosulfato de sodio anhidro sintetizado por los medios descritos en este documento.
Otro caso descrito en este documento es tiosulfato de sodio anhidro que esencialmente no comprende tiosulfato de sodio pentahidratado.
Otro caso descrito en este documento es un método para medir la capacidad de unión del tiosulfato de sodio al cisplatino, que comprende: (a) mezclar una o más proporciones de tiosulfato de sodio con una cantidad predeterminada de cisplatino; (b) incubar la mezcla durante un período de tiempo; y (c) analizar la concentración aparente de cisplatino. En un aspecto, las proporciones de tiosulfato de sodio a cisplatino comprenden 10:1 a 1:1. En otro aspecto, las proporciones de tiosulfato de sodio a cisplatino comprenden 10:1, 6:1 y 5:1. En otro aspecto, el período de tiempo de incubación comprende de 1 min a 180 min. En otro aspecto, el período de tiempo de incubación comprende aproximadamente 5 min, aproximadamente 35 min, aproximadamente 65 min y aproximadamente 95 min. En otro aspecto, el análisis comprende HPLC y detección UV.
Otro caso descrito en este documento es un método para prevenir o reducir la incidencia de ototoxicidad inducida por quimioterapia con cisplatino (CIS) en pacientes de 1 mes a <18 años de edad con tumores sólidos localizados, no metastásicos, que comprende administrar tiosulfato de sodio para inyección como una infusión de 15 minutos, 6 horas después de completar cada administración de CIS, cuando el CIS se infunde durante no más de 6 horas.
También se describen en este documento composiciones y métodos para reducir la ototoxicidad en pacientes que han recibido un quimioterapéutico a base de platino. En particular, se describen composiciones y formulaciones intravenosas para reducir la ototoxicidad en pacientes pediátricos. También se describen métodos para administrar las composiciones y formulaciones. Los métodos incluyen administrar una cantidad efectiva de tiosulfato de sodio al paciente, después de la administración del quimioterapéutico a base de platino. Como se describe en este documento, se encontró que la administración de tiosulfato de sodio no afecta negativamente la eficacia del quimioterapéutico a base de platino y disminuye la incidencia y la gravedad de la ototoxicidad en pacientes pediátricos. En un aspecto, el método comprende administrar una composición farmacéutica de tiosulfato de sodio, como se describe en este documento. En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 0.5 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, aproximadamente 0.01 M de fosfato de sodio, pH 6.5 y agua. En otro aspecto, la formulación comprende aproximadamente 0.5 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, aproximadamente 0.004 M de ácido bórico, pH 8.6-8.8 y agua. En otro aspecto, la formulación comprende aproximadamente 0.5 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, aproximadamente 0.01 M a aproximadamente 0.05 M de glicina, pH 8.5-8.9 y agua. En otro aspecto, la formulación comprende aproximadamente 0.5 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, aproximadamente 0.01 M a aproximadamente 0.05 M de tris(hidroximetil)aminometano (trometamina), pH 8.5-8.9, y agua. Otro caso descrito en este documento es un método para reducir la ototoxicidad en un paciente que tiene un cáncer y recibe un quimioterapéutico a base de platino, que comprende administrar una cantidad efectiva de tiosulfato de sodio al paciente.
Otro caso descrito en este documento es un método para tratar de manera profiláctica a un paciente que tiene un cáncer y que recibe un quimioterapéutico basado en platino, para reducir la probabilidad de que el paciente sufra ototoxicidad, que comprende administrar una cantidad efectiva de tiosulfato de sodio al paciente. En un aspecto, el método comprende administrar una composición farmacéutica de tiosulfato de sodio, como se describe en este documento. En un aspecto, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 0.5 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, aproximadamente 0.01 M de fosfato de sodio, pH 6.5 y agua. En otro aspecto, la formulación comprende aproximadamente 0.5 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, aproximadamente 0.004 M de ácido bórico, pH 8.6-8.8 y agua. En otro aspecto, la formulación comprende aproximadamente 0.5 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, aproximadamente 0.01 M a aproximadamente 0.05 M de glicina, pH 8.5-8.9 y agua. En otro aspecto, la formulación comprende aproximadamente 0.5 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, aproximadamente 0.01 M a aproximadamente 0.05 M de tris(hidroximetil)aminometano (trometamina), pH 8.5-8.9, y agua.
Otro caso descrito en este documento es un método para reducir la ototoxicidad a largo plazo en un paciente que tiene un cáncer y recibe un agente quimioterapéutico a base de platino, que comprende administrar una cantidad efectiva de tiosulfato de sodio al paciente. En un aspecto, el método comprende administrar una composición farmacéutica de tiosulfato de sodio, como se describe en este documento. En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 0.5 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, aproximadamente 0.01 M de fosfato de sodio, pH 6.5 y agua. En otro aspecto, la formulación comprende aproximadamente 0.5 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, aproximadamente 0.004 M de ácido bórico, pH 8.6- 8.8 y agua. En otro aspecto, la formulación comprende aproximadamente 0.5 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, aproximadamente 0.01 M a aproximadamente 0.05 M de glicina, pH 8.5-8.9 y agua. En otro aspecto, la formulación comprende aproximadamente 0.5 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, aproximadamente 0.01 M a aproximadamente 0.05 M de tris(hidroximetil)aminometano (trometamina), pH 8.5 8.9, y agua.
Otro caso descrito en este documento es un método para reducir una concentración de cisplatino en la cavidad auditiva de un paciente que tiene un cáncer y recibe un quimioterapéutico a base de platino, que comprende administrar una cantidad eficaz de tiosulfato de sodio al paciente, en donde sustancialmente no se detecta cisplatino en la cavidad auditiva y en donde el paciente al que se le administra el tiosulfato de sodio es menos susceptible a sufrir ototoxicidad por el quimioterapéutico a base de platino.
Otro caso descrito en este documento es un método para inhibir los efectos ototóxicos asociados con una administración de compuestos quimioterapéuticos basados en platino en un paciente, que comprende administrar una cantidad efectiva de tiosulfato de sodio al paciente.
En algunos casos descritos en este documento, el paciente es portador de un polimorfismo de un solo nucleótido en un genACYP2en el locus rs1872328. En algunos casos, el paciente al que se le administra tiosulfato de sodio tiene aproximadamente 20% a aproximadamente 75% menos probabilidad de experimentar ototoxicidad, que un paciente al que no se le administra tiosulfato de sodio. En algunos casos, el paciente al que se le administra tiosulfato de sodio tiene aproximadamente 50% menos probabilidad de experimentar ototoxicidad, que un paciente al que no se le administra tiosulfato de sodio. En algunos casos, la ototoxicidad comprende pérdida de audición, desequilibrio, tinnitus, sensibilidad auditiva o combinaciones de estos.
En algunos casos descritos en este documento, el quimioterapéutico a base de platino se selecciona entre cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, nedaplatino, tetranitrato de triplatino, fenantriplatino, picoplatino y satraplatino. En algunos casos, el quimioterapéutico a base de platino es cisplatino.
En algunos casos, el cáncer que se está tratando está localizado o diseminado. En algunos casos, el cáncer que se está tratando está localizado. En algunos casos, el cáncer que se está tratando se selecciona entre un tumor de célula germinal, hepatoblastoma, meduloblastoma, neuroblastoma y osteosarcoma. En algunos casos, el cáncer que se está tratando es el hepatoblastoma. En algunos casos, el cáncer que se está tratando es un cáncer de riesgo estándar, un cáncer de riesgo intermedio o un cáncer de riesgo alto. En algunos casos, el cáncer que se está tratando es un cáncer de riesgo estándar o un cáncer de riesgo intermedio. En algunos casos, el cáncer que se está tratando es un hepatoblastoma de riesgo estándar o de riesgo intermedio.
En algunos casos, el tiosulfato de sodio se administra antes de, simultáneamente con o después de la administración del quimioterapéutico a base de platino. En algunos casos, el tiosulfato de sodio se administra aproximadamente 0.5 horas a aproximadamente 10 horas después de la administración del quimioterapéutico a base de platino. En algunos casos, el tiosulfato de sodio se administra por vía intravenosa. En algunos casos, la cantidad efectiva de tiosulfato de sodio es de aproximadamente 5 g/m2 a aproximadamente 25 g/m2 por ciclo del quimioterapéutico a base de platino. En algunos casos, el paciente recibe tratamiento con una dosis de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg o aproximadamente 10 mg/m2 a aproximadamente 300 mg/m2 por ciclo del quimioterapéutico a base de platino. En un aspecto, el tiosulfato de sodio comprende una composición farmacéutica como se describe en este documento. En otro aspecto, la composición farmacéutica de tiosulfato de sodio comprende aproximadamente 0.5 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, aproximadamente 0.01 M de fosfato de sodio, pH 6.5 y agua. En otro aspecto, la formulación comprende aproximadamente 0.5 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, aproximadamente 0.004 M de ácido bórico, pH 8.6- 8.8 y agua. En otro aspecto, la formulación comprende aproximadamente 0.5 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, aproximadamente 0.01 M a aproximadamente 0.05 M de glicina, pH 8.5-8.9 y agua. En otro aspecto, la formulación comprende aproximadamente 0.5 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, aproximadamente 0.01 M a aproximadamente 0.05 M de tris(hidroximetil)aminometano (trometamina), pH 8.5 8.9, y agua.
En algunos casos descritos en este documento, la ototoxicidad se determina mediante uno o más criterios que comprenden: un índice funcional del tinnitus, la clasificación de Brock, los criterios de American Speech-Language-Hearing Association o la International Society of Pediatric Oncology Boston Ototoxicity Scale. En algunos casos, la ototoxicidad se determina midiendo la pérdida auditiva en una o más frecuencias que comprenden 500 Hz, 1,000 Hz, 2,000 Hz, 4,000 Hz, u 8,000 Hz o una combinación de frecuencias de las mismas, en donde se calcula un cambio en la audición en relación con las medidas de línea base, antes de que el paciente recibiera un quimioterapéutico a base de platino o tiosulfato de sodio o ambos.
En algunos casos descritos en este documento, la ototoxicidad está determinada por uno o más criterios que comprenden: (a) una reducción de la audición medida por una pérdida de 20 dB en una sola frecuencia; (b) una reducción de la audición medida por una pérdida de 10 dB en dos frecuencias consecutivas; (c) pérdida de respuesta en tres frecuencias de prueba consecutivas en las que se obtuvieron respuestas previamente; (d) una reducción de la audición bilateral de alta frecuencia caracterizada por: (i) una pérdida auditiva <40 dB en todas las frecuencias, lo que indica una pérdida auditiva de grado 0 o mínima; (ii) una pérdida auditiva >40 dB solo a 8,000 Hz, lo que indica una pérdida auditiva de grado 1 o leve; (iii) una pérdida auditiva >40 dB a 4,000 Hz y más, lo que indica una pérdida auditiva de grado 2 o moderada; (iv) una pérdida auditiva >40 dB a 2,000 Hz y más, lo que indica una pérdida auditiva de grado 3 o marcada; (v) una pérdida auditiva >40 dB a 1,000 Hz y más, lo que indica una pérdida auditiva de grado 4 o grave; o (e) una reducción de la audición caracterizada por: (i) una pérdida auditiva <20 dB en todas las frecuencias, lo que indica una pérdida auditiva de grado 0; (ii) una HL >20 dB por encima de 4,000 Hz, lo que indica una pérdida auditiva de grado 1; (iii) una HL >20 dB a 4.000 Hz y más, lo que indica una pérdida auditiva de grado 2; (iv) una HL >20 dB a 2,000 Hz o 3,000 Hz, lo que indica una pérdida auditiva de grado 3; (v) una HL >40 dB a 2,000 Hz y más, lo que indica una pérdida auditiva de grado 1, o (f) una mejora en un índice funcional de tinnitus; y en donde un cambio en la audición se calcula en relación con las medidas de línea base, antes de que el paciente recibiera un quimioterapéutico basado en platino o tiosulfato de sodio o ambos. En algunos casos, el paciente pediátrico al que se le administra tiosulfato de sodio presenta una reducción de la ototoxicidad evaluada por el criterio (d) descrito anteriormente, en comparación con un paciente pediátrico al que no se le administra tiosulfato de sodio.
En algunos casos descritos en este documento, la administración de tiosulfato de sodio a un paciente no conduce a un aumento de la creatinina sérica ni a una reducción de la tasa de filtración glomerular, en comparación con un paciente al que no se le administra tiosulfato de sodio. En algunos casos, la administración de tiosulfato de sodio a un paciente no afecta la supervivencia libre de recaída ni la supervivencia general, en comparación con un paciente al que no se le administra tiosulfato de sodio. En algunos casos, la administración de tiosulfato de sodio a un paciente no conduce a un aumento de la incidencia de uno o más eventos adversos que comprenden neutropenia febril, infección, hipomagnesemia, hipernatremia, vómitos o náuseas.
En algunos casos descritos en este documento, la ototoxicidad se mide en un momento de al menos 4 semanas después de la administración del quimioterapéutico a base de platino y tiosulfato de sodio a un paciente. En un aspecto, el tiosulfato de sodio comprende una composición farmacéutica como se describe en este documento. En otro aspecto, la composición farmacéutica de tiosulfato de sodio comprende aproximadamente 0.5 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, aproximadamente 0.01 M de fosfato de sodio, pH 6.5 y agua. En otro aspecto, la formulación comprende aproximadamente 0.5 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, aproximadamente 0.004 M de ácido bórico, pH 8.6-8.8 y agua. En otro aspecto, la formulación comprende aproximadamente 0.5 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, aproximadamente 0.01 M a aproximadamente 0.05 M de glicina, pH 8.5-8.9 y agua. En otro aspecto, la formulación comprende aproximadamente 0.5 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, aproximadamente 0.01 M a aproximadamente 0.05 M de tris(hidroximetil)aminometano (trometamina), pH 8.5-8.9, y agua.
En algunos de los casos descritos en este documento, el paciente es un paciente pediátrico. En algunos de los casos descritos en este documento, el paciente pediátrico tiene de 1 semana a 18 años de edad. En algunos casos, el paciente pediátrico tiene aproximadamente 12 años de edad o menos. En algunos casos, el paciente pediátrico tiene aproximadamente 5 años de edad o menos. En algunos casos, el paciente pediátrico tiene aproximadamente 2 años de edad o menos. En algunos casos, el paciente pediátrico tiene aproximadamente 1 año de edad o menos.
Otro caso descrito en este documento es un régimen de dosificación para tratar el hepatoblastoma en un paciente pediátrico que comprende: (a) administrar una dosis de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg o aproximadamente 10 mg/m2 a aproximadamente 300 mg/m2 por ciclo de cisplatino; (b) administrar aproximadamente 5 g/m2 a aproximadamente 25 g/m2 de tiosulfato de sodio por ciclo de cisplatino, en donde el tiosulfato de sodio se administra de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 6 horas después de la administración del cisplatino; y en donde el régimen de dosificación logra una reducción de la ototoxicidad cuando se dosifica a un paciente pediátrico, en comparación con un régimen de dosificación que no incluye el tiosulfato de sodio, que se administra a un paciente pediátrico, en donde la ototoxicidad es determinada mediante uno o más criterios seleccionados entre: (a) una reducción de la audición, medida por una pérdida de 20 dB en una sola frecuencia; (b) una reducción de la audición medida por una pérdida de 10 dB en dos frecuencias consecutivas; (c) pérdida de respuesta en tres frecuencias de prueba consecutivas en las que se obtuvieron respuestas previamente; (d) una reducción de la audición bilateral de alta frecuencia caracterizada por los criterios: (i) una pérdida auditiva <40 dB en todas las frecuencias, lo que indica una pérdida auditiva de grado 0 o mínima; (ii) una pérdida auditiva >40 dB solo a 8,000 Hz, lo que indica una pérdida auditiva de grado 1 o leve; (iii) una pérdida auditiva >40 dB a 4,000 Hz o más, lo que indica una pérdida auditiva de grado 2 o moderada; (iv) una pérdida auditiva >40 dB a 2,000 Hz o más, lo que indica una pérdida auditiva de grado 3 o marcada; (v) una pérdida auditiva >40 dB a 1,000 Hz o más, lo que indica una pérdida auditiva de grado 4 o grave; o (e) una reducción de la audición caracterizada por los criterios: (i) una pérdida auditiva <20 dB en todas las frecuencias, lo que indica una pérdida auditiva de grado 0; (ii) una HL >20 dB por encima de 4.000 Hz, lo que indica una pérdida auditiva de grado 1; (iii) una HL >20 dB a 4,000 Hz y más, lo que indica una pérdida auditiva de grado 2; (iv) una HL >20 dB a 2,000 Hz o 3,000 Hz, lo que indica una pérdida auditiva de grado 3; (v) una HL >40 dB a 2,000 Hz y más, lo que indica una pérdida auditiva de grado 1; en donde un cambio en la audición es calculado en relación con las medidas de línea base, antes de que el paciente recibiera un quimioterapéutico a base de platino o tiosulfato de sodio o ambos. En un aspecto, el régimen comprende administrar una composición farmacéutica de tiosulfato de sodio, como se describe en este documento. En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 0.5 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, aproximadamente 0.01 M de fosfato de sodio, pH 6.5 y agua. En otro aspecto, la formulación comprende aproximadamente 0.5 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, aproximadamente 0.004 M de ácido bórico, pH 8.6-8.8 y agua. En otro aspecto, la formulación comprende aproximadamente 0.5 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, aproximadamente 0.01 M a aproximadamente 0.05 M de glicina, pH 8.5-8.9 y agua. En otro aspecto, la formulación comprende aproximadamente 0.5 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, aproximadamente 0.01 M a aproximadamente 0.05 M de tris(hidroximetil)aminometano (trometamina), pH 8.5 8.9, y agua.
Otro caso descrito en este documento es un método para reducir la ototoxicidad en un paciente pediátrico de aproximadamente 12 años de edad o menos, que tiene un hepatoblastoma de riesgo estándar o intermedio y que recibe una dosis de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg o aproximadamente 10 mg/m2 a aproximadamente 300 mg/m2 por ciclo de cisplatino, comprendiendo el método la administración de aproximadamente 5 g/m2 a aproximadamente 25 g/m2 de tiosulfato de sodio por ciclo de cisplatino aproximadamente seis horas después de la administración del cisplatino, en donde la ototoxicidad es determinada mediante uno o más criterios seleccionados entre: (a) una reducción de la audición, medida por una pérdida de 20 dB en una sola frecuencia; (b) una reducción de la audición, medida por una pérdida de 10 dB en dos frecuencias consecutivas; (c) pérdida de respuesta en tres frecuencias de prueba consecutivas en las que se obtuvieron respuestas previamente; (d) una reducción de la audición bilateral de alta frecuencia caracterizada por los criterios: (i) una pérdida auditiva <40 dB en todas las frecuencias, lo que indica una pérdida auditiva de grado 0 o mínima; (ii) una pérdida auditiva >40 dB solo a 8,000 Hz, lo que indica una pérdida auditiva de grado 1 o leve; (iii) una pérdida auditiva >40 dB a 4,000 Hz o más, lo que indica una pérdida auditiva de grado 2 o moderada; (iv) una pérdida auditiva >40 dB a 2,000 Hz o más, lo que indica una pérdida auditiva de grado 3 o marcada; (v) una pérdida auditiva >40 dB a 1,000 Hz o más, lo que indica una pérdida auditiva de grado 4 o grave; o (e) una reducción de la audición caracterizada por los criterios: (i) una pérdida auditiva <20 dB en todas las frecuencias, lo que indica una pérdida auditiva de grado 0; (ii) una HL >20 dB por encima de 4,000 Hz, lo que indica una pérdida auditiva de grado 1; (iii) una HL >20 dB a 4,000 Hz y superior, lo que indica una pérdida auditiva de grado 2; (iv) una HL >20 dB a 2,000 Hz o 3,000 Hz, lo que indica una pérdida auditiva de grado 3; (v) una HL >40 dB a 2,000 Hz y superior, lo que indica una pérdida auditiva de grado 1; en donde un cambio en la audición es calculado en relación con las medidas de línea base antes de que el paciente recibiera un quimioterapéutico basado en platino o tiosulfato de sodio o ambos; y en donde la administración de tiosulfato de sodio no afecta sustancialmente la supervivencia libre de recaída o la supervivencia general, en comparación con un paciente pediátrico al que no se le administró tiosulfato de sodio; y en donde la administración de tiosulfato de sodio no conduce a un aumento sustancial de la incidencia de uno o más eventos adversos que comprenden neutropenia febril, infección, hipomagnesemia, hipernatremia, vómitos o náuseas. En un aspecto, el método comprende administrar una composición farmacéutica de tiosulfato de sodio como se describe en este documento. En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 0.5 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, aproximadamente 0.01 M de fosfato de sodio, pH 6.5 y agua. En otro aspecto, la formulación comprende aproximadamente 0.5 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, aproximadamente 0.004 M de ácido bórico, pH 8.6-8.8 y agua. En otro aspecto, la formulación comprende aproximadamente 0.5 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, aproximadamente 0.01 M a aproximadamente 0.05 M de glicina, pH 8.5-8.9 y agua. En otro aspecto, la formulación comprende aproximadamente 0.5 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, aproximadamente 0.01 M a aproximadamente 0.05 M de tris(hidroximetil)aminometano (trometamina), pH 8.5-8.9, y agua.
La invención reivindicada proporciona una composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones para su uso en la reducción de la ototoxicidad en pacientes que reciben un quimioterapéutico a base de platino.
En un caso o aspecto diferente pueden incorporarse uno o más casos o aspectos, aunque no se describan específicamente. Es decir, todos los casos y aspectos pueden combinarse de cualquier forma o combinación.
Breve descripción de los dibujos
La FIG. 1 muestra un esquema para sintetizar tiosulfato de sodio anhidro.
La FIG. 2A muestra el patrón de difracción de rayos X en polvo para el tiosulfato de sodio anhidro sintetizado como se describe en este documento. Los picos se muestran en la Tabla 5.
La FIG. 2B muestra el patrón de difracción de rayos X en polvo para el tiosulfato de sodio pentahidratado. Los picos se muestran en la Tabla 6.
La FIG. 3 muestra patrones de difracción de rayos X en polvo superpuestos para tiosulfato de sodio pentahidratado (patrón superior) y tiosulfato de sodio anhidro sintetizado como se describe en este documento (patrón inferior).
La FIG. 4A muestra la calorimetría (DSC) diferencial de barrido superpuesta y análisis (TGA) termogravimétrico para tiosulfato de sodio anhidro sintetizado como se describe en este documento. El termograma DSC muestra una endoterma única y aguda con un inicio a 331.4 °C. En el análisis termogravimétrico, la pérdida de peso es insignificante de 25 °C a 162 °C; de 162°C a 309 °C, la pérdida de peso es de 14.81%, seguida del inicio de la descomposición a 436 °C.
La FIG. 4B muestra la isoterma de sorción (DVS) dinámica de vapor para el tiosulfato de sodio anhidro sintetizado como se describe en este documento. La isoterma DVS mostró un cambio de peso mínimo al equilibrarse a 0% de humedad relativa. Tras la sorción, exhibe un aumento de peso del 165%. Se observó histéresis tras la desorción, con una pérdida de peso del 51%.
La FIG. 5 muestra un gráfico de la concentración de cisplatino en función del tiempo para cisplatino (control) o cisplatino combinado con tiosulfato de sodio en proporciones de tiosulfato de sodio: cisplatino de 5:1, 6:1 o 10:1. Los datos se muestran en la Tabla 8
La FIG. 6 muestra un esquema para preparar una formulación farmacéutica que comprende tiosulfato de sodio anhidro.
Descripción detallada
Los términos "ingrediente activo", "ingrediente farmacéutico activo" o "API" como se utilizan en este documento se refieren a un agente farmacéutico, ingrediente activo, compuesto o sustancia, composiciones o mezclas de los mismos, que proporcionan un efecto farmacológico, frecuentemente beneficioso.
El término "dosis", como se utiliza en este documento denota cualquier forma de formulación del ingrediente activo que contenga una cantidad suficiente para producir un efecto terapéutico con una sola administración.
El término "dosificación" como se utiliza en este documento se refiere a la administración de una cantidad, número y frecuencia específicos de dosis durante un período de tiempo específico, típicamente 1 día.
Los términos "carga de ingrediente farmacéutico activo" o "carga de fármaco", como se utilizan en este documento, se refieren a la cantidad (masa) del ingrediente farmacéutico activo comprendido en una única cápsula blanda.
Los términos "formulación" o "composición farmacéutica" como se utilizan en este documento se refieren al fármaco en combinación con excipientes farmacéuticamente aceptables.
El término "distribución del tamaño de partícula" (PSD) media, como se utiliza en este documento, se refiere al tamaño medio de partícula de una distribución estadística de un intervalo de tamaños de partículas como se describe en este documento. La distribución puede ser Gaussiana, normal o no normal.
Los términos tales como "d90", "d50" y "d10" se refieren al porcentaje (por ejemplo, 90%, 50% o 10%, respectivamente) de tamaños de partícula que son menores que un tamaño, intervalo o distribución especificados. Por ejemplo, "d90 < 100 |jm" significa que el 90% de los tamaños de partículas dentro de una distribución de partículas son menores o iguales a 100 jm .
Como se utiliza en este documento, el término "paciente" se refiere a cualquier sujeto, incluyendo mamíferos y seres humanos. El paciente puede tener una enfermedad o sospecharse que tiene una enfermedad y como tal está recibiendo tratamiento con un fármaco. En algunos casos, el paciente es un mamífero, como un ser humano, primate no humano, perro, gato, caballo, vaca, cabra, cerdo, conejo, rata, ratón o neonato prematuro, neonato, bebé, joven, adolescente o adulto de los mismos. En algunos casos, el término "paciente", como se utiliza en este documento, se refiere a un ser humano (por ejemplo, un hombre, una mujer o un niño). En algunos casos, el término "paciente", como se utiliza en este documento, se refiere a un animal de laboratorio de un estudio modelo animal. El paciente o sujeto puede ser de cualquier edad, sexo o combinación de ambos. En algunos de los casos descritos en este documento, el paciente es tratado con un quimioterapéutico a base de platino, tal como cisplatino, seguido de la administración de tiosulfato de sodio o una formulación del mismo.
El término "paciente pediátrico" se refiere a un mamífero o ser humano pediátrico. En algunos casos, el paciente es un mamífero, como un ser humano, un primate no humano, perro, gato, caballo, vaca, cabra, cerdo, conejo, rata, ratón o neonato prematuro, neonato, bebé, niño pequeño, niño, adolescente, joven o adolescente de los mismos. El paciente pediátrico puede ser de cualquier etnia o sexo. El paciente pediátrico puede ser de cualquier edad, lo que para el experto en la técnica sería entendido como paciente pediátrico en medicina y en medicina veterinaria. Por ejemplo, un paciente pediátrico humano puede ser un neonato hasta 18 años de edad. Se entiende por recién nacido pediátrico el comprendido desde el nacimiento hasta 1 mes de edad; por lactante el comprendido desde 1 mes hasta 2 años de edad; por niño el comprendido desde los 2 años hasta los 12 años de edad; y por adolescente el comprendido desde los 12 hasta los 18 años de edad. En algunos países, un paciente pediátrico incluye a aquellos que tengan hasta 21 años de edad. El paciente pediátrico puede tener una enfermedad o sospecharse que tiene una enfermedad, y como tal está siendo tratado con un fármaco. En algunos casos, como se describe más adelante, el paciente pediátrico es tratado con un quimioterapéutica a base de platino, como el cisplatino.
El término "ototoxicidad" se refiere a cualquier tipo de toxicidad que afecta al oído. La toxicidad puede afectar a la cóclea (por ejemplo, cocleotoxicidad), a las células ciliadas cocleares, al nervio auditivo o al sistema vestibular o a cualquiera de estos sistemas que se encuentran en el oído o a cualquiera de estos sistemas en combinación. La toxicidad puede manifestarse como pérdida auditiva, pérdida auditiva neurosensorial, desequilibrio, tinnitus o sensibilidad auditiva o combinaciones de estos. Cuando se hace referencia a la pérdida auditiva, la cantidad de toxicidad que causa la pérdida auditiva puede ser leve, moderada, grave, profunda o total, resultando en sordera completa. Alternativamente, la pérdida auditiva puede presentarse en frecuencias específicas, incluyendo frecuencias altas y bajas y todas las iteraciones de frecuencias normales para la audición de los mamíferos. La toxicidad puede ser unilateral, bilateral, bilateral simétrica o bilateral asimétrica, siendo un oído más afectado que el otro.
Los términos "muestra biológica" o "muestra" como se utilizan en este documento se refieren a una muestra obtenida o derivada de un paciente. A modo de ejemplo, una muestra biológica comprende un material seleccionado del grupo que consiste en fluidos corporales, sangre, sangre completa, plasma, suero, secreciones mucosas, saliva, líquido cefalorraquídeo (CSF), líquido de lavado broncoalveolar (BALF), orina, fluidos del ojo (por ejemplo, líquido vítreo, humor acuoso), líquido linfático, tejido de ganglios linfáticos, tejido del bazo, médula ósea y líquido de la cavidad auditiva.
El término "tratar" se refiere a administrar una terapia en una cantidad, manera o modo efectivo (por ejemplo, un efecto terapéutico) para mejorar una afección, síntoma, trastorno o parámetro asociado con un trastorno, o una probabilidad del mismo.
El término "profilaxis" se refiere a prevenir o reducir la progresión de un trastorno, ya sea en un grado estadísticamente significativo o en un grado detectable para un experto en la técnica.
Los términos "esencialmente" o "sustancialmente" como se utilizan en este documento significan en gran medida o de manera significativa, pero no completamente.
El término "aproximadamente" como se utiliza en este documento se refiere a cualquier valor, incluyendo tanto números enteros como componentes fraccionarios que se encuentren dentro de una variación de hasta ±10% del valor modificado por el término "aproximadamente".
Como se describe en este documento, se encontró que el tiosulfato de sodio (STS) reduce la ototoxicidad en pacientes pediátricos tratados con quimioterapéuticos basados en platino. Se encontró sorprendentemente que los niños menores de 12 años tienen tasas más altas de ototoxicidad y los niños menores de 5 años corren un riesgo aun mayor. Se encontró además que la administración de STS después de un tratamiento quimioterapéutico basado en platino (por ejemplo, cisplatino) redujo significativamente la ototoxicidad en estos pacientes pediátricos. En particular, se descubrió que el STS podría reducir la gravedad de la ototoxicidad, como las ototoxicidades de grado 2 y 3 de Brock. Además, se identificó que la cantidad total de exposición al cisplatino o la dosis acumulada no interfirió con la otoprotección mediada por STS. Además, se descubrió que el STS es altamente adecuado como fármaco otoprotector, cuando se utiliza junto con cánceres locales (no diseminados). Se hace referencia a Publicación de Solicitud de Patente Internacional número WO 2019/108592, que es una continuación de Solicitud de Patente Estadounidense número 15/826,243, presentada el 29 de noviembre de 2017.
El tiosulfato de sodio (también conocido como hiposulfito de sodio) es un compuesto de tiol soluble en agua con la fórmula Na2S2O3. El compuesto está disponible en formas anhidra y cristalina; la forma cristalina pentahidratada es la forma de hidrato más común. El STS está disponible comercialmente como un antídoto establecido para el envenenamiento agudo por cianuro. El STS es un agente reductor y se ha utilizado en oncología para prevenir la nefrotoxicidad del cisplatino, la ototoxicidad del carboplatino y como antídoto para la extravasación de diversos agentes de quimioterapia. No se comprende el mecanismo por el cual el tiosulfato de sodio reduce la nefrotoxicidad causada por el cisplatino y la ototoxicidad causada por el carboplatino. Los mecanismos de acción propuestos involucran su grupo tiol, que le permite actuar como captor de radicales libres y/o mediante unión covalente e inactivación del compuesto de platino. El tiosulfato de sodio reacciona irreversiblemente con el cisplatino para formar Pt(S2O3)4 cuando los fármacos se administran simultáneamente, sucesiva o casi contemporáneamente. También se cree que el tiosulfato de sodio protege contra la nefrotoxicidad al reducir la entrega de cisplatino a los riñones y neutralizar el cisplatino en los riñones, donde el tiosulfato de sodio está altamente concentrado. Después de la administración IV, el tiosulfato de sodio se distribuye por todo el líquido extracelular. Parte del tiosulfato de sodio se convierte en sulfato en el hígado. Hasta el 95% se excreta en la orina sin modificar. La semivida biológica es de 0.65 horas (intervalo: dependiente de la dosis 16.5-182 minutos). Cuando se administra por vía intravenosa, el STS se excreta rápidamente por el riñón.
Sin estar limitados por ninguna teoría, se cree que los efectos biológicos del STS en la prevención de la ototoxicidad inducida por cisplatino incluyen la unión a las moléculas electrofílicas de platino, la captura de especies reactivas de oxígeno y el aumento de la concentración en la endolinfa coclear. De esta forma, una dosificación individual efectiva captura cualquier resto de quimioterapéutica de platino, de modo que no puede acumularse y dañar el vello coclear. Los resultados de dos ensayos clínicos de fase III demostraron que la eficacia de los quimioterapéuticos basados en cisplatino en pacientes pediátricos no se vio afectada cuando se administró STS.
Además, el STS no afecta negativamente la eficacia de otros varios quimioterapéuticos no basados en platino, como la doxorrubicina y el etopósido. Los estudios in vitro de cultivos de célula de cáncer de pulmón de célula pequeña no mostraron reducción de la citotoxicidad del etopósido después de la adición inmediata o retardada de STS, seguida de una incubación durante 72 horas. Estudios similares no mostraron ninguna reducción de la actividad antitumoral por STS para doxorrubicina, carmustina (BCNU), paclitaxel o metotrexato. Debido a su capacidad para capturar compuestos que contienen platino libre, el STS fue probado ampliamente en la clínica, como se describe más adelante en este documento, y se encontró que era un compuesto otoprotector altamente efectivo para pacientes pediátricos.
Un caso descrito en este documento es el tiosulfato de sodio. Otro caso descrito en este documento es el tiosulfato de sodio anhidro. En otro caso, el tiosulfato de sodio no comprende un hidrato. En otro caso, el tiosulfato de sodio no comprende tiosulfato de sodio pentahidratado. En un caso, el tiosulfato de sodio comprende tiosulfato de sodio anhidro cristalino. En un caso, el tiosulfato de sodio comprende tiosulfato de sodio anhidro amorfo. En otro caso, el tiosulfato de sodio comprende tiosulfato de sodio anhidro acuoso.
Un caso es el tiosulfato de sodio anhidro sintetizado como se describe en este documento.
Otro caso descrito en este documento es un método para sintetizar tiosulfato de sodio anhidro. En un aspecto, el tiosulfato de sodio se sintetiza haciendo reaccionar sulfito de sodio acuoso con azufre en presencia de un detergente, como cloruro de cetilpiridinio (CPC). En un caso, aproximadamente 1.0 equivalente molar de sulfito de sodio reacciona con 1.1 equivalente molar de azufre y 0.00013 equivalente molar de cloruro de cetilpiridinio. En un aspecto, la reacción se lleva a cabo a temperatura elevada. En otro aspecto, la reacción se lleva a cabo a aproximadamente 75 °C a aproximadamente 100 °C durante un período de aproximadamente 5 min a 5 horas. En otro aspecto, la reacción se lleva a cabo a aproximadamente 90 °C durante aproximadamente 5 min a 3 horas. En un aspecto, la reacción se calienta a aproximadamente 90 °C y se completa la reacción al alcanzar 90 °C. En otro aspecto, la reacción se enfría después de la reacción. En un aspecto, la reacción se enfría a temperatura ambiente. En otro aspecto, la reacción se enfría a <2 °C. En otro aspecto, el tiosulfato de sodio se lava con un solvente de lavado. En otro aspecto, el tiosulfato de sodio se lava utilizando acetona. En otro aspecto, el tiosulfato de sodio se lava varias veces. En otro aspecto, el tiosulfato de sodio se lava una vez. En otro aspecto, el tiosulfato de sodio se deshidrata mediante calentamiento y/o filtración. En otro aspecto, el tiosulfato de sodio se deshidrata utilizando un solvente deshidratante. En un aspecto, el solvente deshidratante es un alcohol. En otro aspecto, el solvente deshidratante es metanol. En otro aspecto, el solvente deshidratante es metanol que ha sido calentado a entre 30 °C y 80 °C. En otro aspecto, el tiosulfato de sodio se deshidrata varias veces. En otro aspecto, el tiosulfato de sodio se deshidrata una vez.
En un caso, el tiosulfato de sodio anhidro se muele o microniza hasta un tamaño de partícula definido. En un caso, el tiosulfato de sodio anhidro comprende un intervalo de tamaño de partícula de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 500 pm, incluyendo todos los números enteros y fracciones dentro del intervalo especificado. En un aspecto, las partículas de tiosulfato de sodio anhidro micronizado tienen un tamaño de partícula de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 100 pm. En un aspecto, las partículas de tiosulfato de sodio anhidro micronizado tienen un tamaño de partícula de aproximadamente 5 pm a aproximadamente 50 pm. En otro aspecto, las partículas sólidas de tiosulfato de sodio anhidro comprenden una distribución de tamaños de partícula, que comprende partículas de cualquiera de los tamaños de partícula anteriores.
En otro caso, las partículas de tiosulfato de sodio anhidro tienen distribuciones de tamaño medio de partícula (PSD) que varían desde aproximadamente 5 pm a aproximadamente 300 pm, incluyendo todos los números enteros y fracciones dentro del intervalo especificado. En un aspecto, las partículas sólidas de tiosulfato de sodio anhidro comprenden distribuciones de tamaño medio de partícula de aproximadamente 5 pm, aproximadamente 10 pm, aproximadamente 15 pm, aproximadamente 20 pm, 25 pm, aproximadamente 30 pm, aproximadamente 40 pm, aproximadamente 50 pm, aproximadamente 60 pm, aproximadamente 70 pm, aproximadamente 80 pm, aproximadamente 90 pm, aproximadamente 100 pm, aproximadamente 120 pm, aproximadamente 140 pm, aproximadamente 160 pm, aproximadamente 180 pm, aproximadamente 190 pm, aproximadamente 200 pm, aproximadamente 220 pm, aproximadamente 240 pm, aproximadamente 260 pm, aproximadamente 280 pm, o aproximadamente 300 pm.
En un caso, las partículas sólidas de tiosulfato de sodio anhidro tienen una distribución d50 de tamaño medio de partícula de aproximadamente 5 |jm a aproximadamente 100 |jm. En un caso, las partículas sólidas de tiosulfato de sodio anhidro tienen una distribución d50 de tamaño medio de partícula de aproximadamente 5 jm a aproximadamente 50 jm . En un aspecto, las partículas sólidas de tiosulfato de sodio anhidro tienen una distribución d50 de tamaño medio de partícula de aproximadamente 10 jm a aproximadamente 25 jm .
En otro caso, las partículas de tiosulfato de sodio anhidro tienen una distribución de tamaño de partícula con un d90 menor que o igual a aproximadamente 100 jm . En un aspecto, la distribución del tamaño de partícula de partículas sólidas de tiosulfato de sodio anhidro tiene un d90 de < a aproximadamente 50 jm . En un aspecto, las partículas sólidas de tiosulfato de sodio anhidro tienen una distribución de tamaño de partícula con un d90 de < aproximadamente 25 jm (d90 <25 jm).
En otro caso, las partículas sólidas de tiosulfato de sodio anhidro comprenden distribuciones múltiples de tamaños de partículas. En un aspecto, las partículas sólidas de tiosulfato de sodio anhidro pueden comprender una pluralidad de distribuciones de tamaño medio de partícula combinadas independientemente, en donde cada distribución de tamaño medio de partícula independiente varía de aproximadamente 5 jm a aproximadamente 100 jm , incluyendo todos los números enteros y fracciones dentro del intervalo especificado. En otro aspecto, las partículas sólidas de tiosulfato de sodio anhidro pueden comprender una pluralidad de distribuciones de tamaño medio de partícula combinadas independientemente, en donde cada distribución de tamaño medio de partícula independiente varía de aproximadamente 5 jm a aproximadamente 50 jm , incluyendo todos los números enteros y fracciones dentro del intervalo especificado. En otro aspecto, las partículas sólidas de tiosulfato de sodio anhidro comprenden una combinación de distribuciones de tamaño medio de partícula combinadas independientemente de aproximadamente 10 jm a aproximadamente 30 jm incluyendo todos los números enteros y fracciones dentro del intervalo especificado. Cualesquiera de las distribuciones de tamaño de partícula anteriores se pueden combinar para proporcionar el intervalo de distribución de tamaño deseado.
Los tamaños anteriores de partículas de tiosulfato de sodio anhidro pueden ser determinados utilizando técnicas estándar conocidas por una persona con conocimientos ordinarios en la técnica. Las técnicas ejemplares que se pueden utilizar para medir el tamaño de partículas de tiosulfato de sodio anhidro pueden incluir análisis de difracción de láser, dispersión de luz (por ejemplo, dispersión dinámica de luz), análisis de imagen microscópica de partículas, elutriación o espectrometría de masas de aerosol. La muestra de partículas de tiosulfato de sodio anhidro puede ser medida como una muestra seca o una muestra húmeda. Se puede utilizar cualquier instrumento disponible comercialmente para medir el tamaño de partículas, incluyendo instrumentos de Cilas; Brookhaven Instruments Corporation; Malvern Instruments; Horiba Scientific; o Wyatt, siguiendo los procedimientos operativos recomendados de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Los tamaños de partícula medidos utilizando las técnicas descritas en este documento se pueden expresar como un diámetro derivado con una distribución normal o una distribución no normal con una media, mediana (por ejemplo, mediana de diámetro de masa) y moda de tamaños de diámetro de partículas. La distribución del tamaño de partícula puede expresarse como una distribución de número de diámetro, una distribución de área de superficie o una distribución de volumen de partícula. La media de la distribución del tamaño de partícula se puede calcular y expresar de varias maneras, como el diámetro (D[4,3] o c ^ ) medio de volumen, diámetro (D[3,2] o C<32>) medio de área de superficie o diámetro (D[1,0] o d™) medio de número de partícula. Debido a que los valores de distribución del tamaño de partícula varían dependiendo de la metodología de medición y de cómo se expresa la distribución, la comparación de diferentes distribuciones de tamaño medio de partícula debe calcularse mediante la misma metodología para obtener una comparación precisa. Por ejemplo, una muestra con un diámetro medio de volumen medido y calculado debe compararse con una segunda muestra que tenga un diámetro medio de volumen medido y calculado, idealmente medido utilizando el mismo instrumento de medición en las mismas condiciones. Por lo tanto, las distribuciones de tamaño de partícula específicas descritas en este documento no pretenden limitarse a ningún tipo de método para medir o calcular una distribución de tamaño de partícula (por ejemplo, una distribución de número de diámetro, una distribución de área de superficie o una distribución de volumen de partícula), sino que indican valores de tamaño de partícula y distribuciones de los mismos para cada método de medición de tamaños de partículas descrito en este documento.
Otro caso descrito en este documento es el tiosulfato de sodio anhidro elaborado mediante los métodos descritos en este documento. Otro caso es un medio para preparar tiosulfato de sodio anhidro.
Otro caso descrito en este documento es el tiosulfato de sodio anhidro caracterizado por un patrón de difracción (XRPD) de rayos X en polvo que comprende al menos cuatro picos a 10.52, 15.13, 17.71, 19.70, 21.09, 21.49, 21.84, 27.40, 28.96, 30.46, 31.81, 32.52, 33.15, 37.40, o 38.16 grados 2 theta (20) ±0.2, cuando el XRPD se recoge de aproximadamente 2 a aproximadamente 40 grados 20 utilizando radiación Ka de cobre. En un caso, el tiosulfato de sodio anhidro se caracteriza por un patrón de difracción (XRPD) de rayos X en polvo que comprende al menos cuatro picos seleccionados entre 10.52, 15.13, 19.70, 21.49, 21.84, 28.96, 30.46, 33.15, 37.40, o 38.16 grados 2 theta (2 0) ± 0.2, cuando el XRPD se recolecta de aproximadamente 2 a aproximadamente 40 grados 20 utilizando radiación Ka de cobre. En un caso, el tiosulfato de sodio anhidro se caracteriza por un patrón XRPD sustancialmente similar al patrón XRPD de la FIG. 2A. En otro caso, el tiosulfato de sodio anhidro se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende al menos 1, al menos 2, al menos 3, al menos 4, al menos 5, al menos 6, al menos 7, al menos 8, al menos 9 o al menos 10 de los picos que se muestran en la Tabla 5.
Otro caso descrito en este documento es el tiosulfato de sodio anhidro que comprende: no más de 0.1 pg/g de cadmio; no más de 0.25 pg/g de plomo; no más de 0.75 pg/g de arsénico; no más de 0.15 pg/g de mercurio; no más de 0.25 pg/g de cobalto; no más de 0.5 pg/g de vanadio; no más de 1.0 pg/g de níquel; no más de 12.5 pg/g de litio; no más de 4.5 pg/g de antimonio; no más de 15.0 pg/g de cobre; no más de 1500 ppm de metanol; no más de 3% (p/p) de agua; y no más de 1.5% (p/p) de impurezas totales.
Otro caso descrito en este documento es tiosulfato de sodio anhidro que esencialmente no comprende tiosulfato de sodio pentahidratado. En un aspecto, el tiosulfato de sodio anhidro comprende menos del 1%, menos del 0.5%, menos del 0.2%, menos del 0.1%, menos del 0.05% o menos del 0.001% de tiosulfato de sodio pentahidratado.
Otro caso descrito en este documento es un ensayo para medir la concentración de cisplatino. En un aspecto, el ensayo comprende medir la concentración de cisplatino utilizando HPLC y detección UV, y comparar el tiempo de retención y el área del pico con una curva estándar de concentración de cisplatino analizada bajo condiciones similares. Otro caso descrito en este documento es un medio para determinar una concentración de cisplatino como se describe en este documento.
Otro caso descrito en este documento es un ensayo para determinar la capacidad de unión al cisplatino de una composición de tiosulfato de sodio. La composición de tiosulfato de sodio puede ser tiosulfato de sodio pentahidratado, tiosulfato de sodio anhidro, tiosulfato de sodio anhidro acuoso o una composición farmacéutica de tiosulfato de sodio. El ensayo comprende la combinación de varias concentraciones de tiosulfato de sodio con una concentración de cisplatino y luego medición de la disminución aparente de la concentración de cisplatino, utilizando HPLC y detección UV a lo largo del tiempo. En un aspecto, la relación molar de tiosulfato de sodio a cisplatino es 10:1, 7:1, 6:1, 5:1, 3:1,2:1 o 1:1. En un aspecto, la relación molar de tiosulfato de sodio a cisplatino es 10:1,6:1 o 5:1. En un aspecto, la disminución aparente de la concentración de cisplatino, debida a la unión por tiosulfato de sodio es lineal a lo largo del tiempo. En otro aspecto, la concentración de cisplatino se mide aproximadamente 5 mins después de mezclar con tiosulfato de sodio, y se mide cada 10, 20, 30 o 60 min durante un período de 0.5, 1,2, 3, 4, 5 o 6 horas. En un aspecto, la concentración de cisplatino se determina aproximadamente 5 mins después de mezclar con tiosulfato de sodio y se mide cada 30 min durante un período de 2 horas. En un aspecto, en el ensayo se utiliza una columna de cromatografía C-18 de modo mixto, que tiene capacidades de interacción hidrófoba y de intercambio iónico. En otro aspecto, el tiempo de ejecución de la HPLC para el ensayo es de aproximadamente 2 min, aproximadamente 5 min, aproximadamente 7.5 min, aproximadamente 10 min o aproximadamente 15 min. En un aspecto, el tiempo de ejecución de la HPLC es de aproximadamente 5 min o aproximadamente 10 min. En otro aspecto, el cisplatino eluye de la HPLC en las condiciones del ensayo después de aproximadamente 1.5 min a aproximadamente 2.5 min. En un aspecto, el cisplatino eluye de la HPLC en las condiciones del ensayo después de aproximadamente 2 min. En otro aspecto, el tiosulfato de sodio eluye de la HPLC en las condiciones del ensayo después de aproximadamente 5 min a aproximadamente 7.0 min. En un aspecto, el cisplatino eluye de la HPLC en las condiciones del ensayo después de aproximadamente 6 min.
Otro caso descrito en este documento es un medio para determinar la capacidad de unión del tiosulfato de sodio al cisplatino como se describe en este documento.
Sin estar limitado por ninguna teoría, los factores que afectan la unión del cisplatino por el tiosulfato de sodio en el ensayo descrito en este documento incluyen la temperatura, concentración relativa de tiosulfato de sodio y tiempo transcurrido entre la mezcla de cisplatino con tiosulfato de sodio y la medición por HPLC. Un automuestreador de HPLC permite un control estricto de la temperatura y facilita la preparación y el análisis de muestras. Además, este método proporciona el cambio en la concentración de cisplatino a lo largo del tiempo en lugar de en un solo punto en el tiempo. Este método se puede utilizar para determinar una velocidad de reacción bajo condiciones dadas o una semivida para comparaciones entre diferentes muestras de tiosulfato de sodio.
Otro caso descrito en este documento es un ensayo para medir la capacidad de unión del tiosulfato de sodio al cisplatino, basándose en la disminución aparente de la concentración de cisplatino después de combinar diversas proporciones molares de cisplatino y tiosulfato de sodio, comprendiendo el método: mezclar diversas proporciones molares de tiosulfato de sodio con cantidades predeterminadas de cisplatino; incubar la mezcla durante un período de tiempo; y analizar la concentración de cisplatino. En un aspecto, la relación molar de tiosulfato de sodio a cisplatino es de 10:1 a 1:1. En un aspecto, la relación molar de tiosulfato de sodio a cisplatino es 10:1, 7:1, 6:1, 5:1, 3:1, 2:1 o 1:1. En un aspecto, la mezcla se incuba a aproximadamente 25 °C durante aproximadamente 5 min, aproximadamente 35 min, aproximadamente 65 min, aproximadamente 95 min y aproximadamente 125 min y se analiza. En otro aspecto, la concentración se analiza utilizando HPLC con una columna C-18 de cromatografía de modo mixto a una temperatura de columna de 35 °C, una velocidad de flujo de 400 |jl_/min y detección UV a 220 nm. En un aspecto, el método HPLC comprende un gradiente escalonado de 100% de Amortiguador A (0.5 mM de formiato de amonio en 9:1 de agua:acetonitrilo, pH 4) durante 3 min; luego 90% de Amortiguador A y 10% de Amortiguador B (200 mM de formiato de amonio en 7:3 de agua:acetonitrilo, pH 4) durante 3.5 min; luego 100% de Amortiguador A durante 4.5 min.
Otro caso descrito en este documento es una composición o formulación farmacéutica que comprende tiosulfato de sodio. En un aspecto, el tiosulfato de sodio comprende tiosulfato de sodio anhidro. La formulación es adecuada para su administración a través de cualquier vía convencional, incluyendo las vías intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intratecal, oral, rectal, vaginal o una combinación de ellas. En un aspecto, la formulación se administra por vía intravenosa.
En un caso, las composiciones farmacéuticas descritas en este documento proporcionan una composición de tiosulfato de sodio para administración a un sujeto. El tiosulfato de sodio se puede administrar, por ejemplo, a un sujeto o a un sujeto que lo necesite.
Otro caso descrito en este documento es una composición farmacéutica que comprende tiosulfato de sodio. En un aspecto, la composición comprende tiosulfato de sodio y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto, la composición comprende tiosulfato de sodio y un amortiguador. En otro aspecto, la composición comprende tiosulfato de sodio anhidro y un amortiguador. En un aspecto, la composición comprende una formulación líquida de tiosulfato de sodio anhidro y un amortiguador. En otro aspecto, la composición es una composición seca o liofilizada que comprende tiosulfato de sodio y uno o más amortiguadores, que se reconstituye con agua estéril para inyección antes de la administración. En otro aspecto, la composición comprende tiosulfato de sodio anhidro acuoso, uno o más amortiguadores y un solvente. Como se utiliza en el presente documento, "tiosulfato de sodio anhidro acuoso" se refiere a tiosulfato de sodio anhidro que se ha solubilizado en un solvente acuoso. En otro aspecto, la composición comprende tiosulfato de sodio anhidro acuoso, uno o más amortiguadores, uno o más agentes para ajustar el pH y un solvente. En otro aspecto, la composición comprende tiosulfato de sodio anhidro acuoso, uno o más amortiguadores, uno o más agentes para ajustar el pH, un solvente y uno o más conservantes, sales fisiológicas, portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. En un caso, la formulación farmacéutica comprende la que se muestra en la Tabla 1.
Tabla 1. Formulación Ejemplar de Tiosulfato de Sodio
Ingrediente Concentración/Cantidad Tiosulfato de sodio 0.1-2 M
Amortiguador(es) 0.001-0.5 M
Agente(s) de ajuste del pH: p. ej., NaOH, HCI<C>pH<om>a<o>5-<s>8<ea necesario para ajustar el>Conservantes, sales fisiológicas, portadores, excipientes farmacéuticamente aceptables Opcional; hasta 25% en masa Solvente (por ejemplo, agua estéril para inyección)quantum sufficit<(q.s.)>
En otro caso, la formulación comprende tiosulfato de sodio anhidro acuoso y agua. En otro aspecto, la formulación comprende tiosulfato de sodio anhidro acuoso, agua, un amortiguador y uno o más agentes de ajuste del pH. En otro aspecto, la formulación comprende tiosulfato de sodio anhidro acuoso, agua, amortiguador de fosfato y uno o más agentes de ajuste del pH para llevar el pH a aproximadamente 6.5. En otro aspecto, la formulación comprende tiosulfato de sodio anhidro acuoso, agua, amortiguador de borato y uno o más agentes de ajuste del pH para llevar el pH a aproximadamente 8.5-8.8. En otro aspecto, la formulación comprende tiosulfato de sodio anhidro acuoso, agua, glicina y uno o más agentes de ajuste del pH para llevar el pH a aproximadamente 8.5-8.9. En otro aspecto, la formulación comprende tiosulfato de sodio anhidro acuoso, agua, amortiguador de tris(hidroximetil)aminometano (trometamina) y uno o más agentes de ajuste del pH para llevar el pH a aproximadamente 8.5-8.9. En un caso, la formulación farmacéutica comprende una de las formulaciones que se muestran en la Tabla 2. Las siguientes formulaciones son ejemplares, y la identidad y concentración de los amortiguadores se pueden ajustar en un intervalo de aproximadamente 0.001 M a aproximadamente 0.5 M y los mg/mL y el porcentaje de peso se pueden ajustar en consecuencia.
T&Dia2.F<Km J a c w n e sEjemplaresd e T cs u ita te d e Sodio (sotoción)
CdHíipíMieme Wnsa.Volumen Mofaridsd Fofcc
pf
oil
sa
oifli do Tiosulfnio de sodio, anhidro 80.0 mg/mL 0.5 M
Fosfató d e sodio.pH&&1,4 mg/mL 0,01 M0.12* ;;; ;;; Tiosulfato do sodio, anhidro 60.U mg/mL 0.5 M3% ;Gltoáio. pH S.5-&.9 0.75 mg/mL 0.01 M 00 « %;;Tiosu Tatodosodio, anhidro 60 0 mg/mL0,5 We sTris(htífoj!melii)arninometano(tfocnelam na),j>n 35-3.91.21 mg/mL 0.01 M 0.11%;;En un caso, la formulación comprende aproximadamente 0.1 M; aproximadamente 0.2 M; aproximadamente 0.3 M; aproximadamente 0.4 M; aproximadamente 0.5 M; aproximadamente 0.6 M; aproximadamente 0.7 M; aproximadamente 0.8 M; aproximadamente 0.9 M; aproximadamente 1.0 M; aproximadamente 1.1 M; aproximadamente 1.2 M; aproximadamente 1.3 M; aproximadamente 1.4 M; aproximadamente 1.5 M; aproximadamente 1.6 M; aproximadamente 1.7 M; aproximadamente 1.8 M; aproximadamente 1.9 M; o aproximadamente 2.0 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso. ;;En otro caso, la formulación comprende de aproximadamente 0.1 M a aproximadamente 2.0 M; aproximadamente 0.1 M a aproximadamente 0.5 M; aproximadamente 0.1 M a aproximadamente 0.6 M; aproximadamente 0.1 M a aproximadamente 0.7 M; aproximadamente 0.1 M a aproximadamente 0.8 M; aproximadamente 0.1 M a aproximadamente 1.0 M; aproximadamente 0.2 M a aproximadamente 0.5 M; aproximadamente 0.2 M a aproximadamente 0.6 M; aproximadamente 0.2 M a aproximadamente 0.7 M; aproximadamente 0.2 M a aproximadamente 0.8 M; aproximadamente 0.2 M a aproximadamente 1.0 M; aproximadamente 0.3 M a aproximadamente 0.5 M; aproximadamente 0.3 M a aproximadamente 0.6 M; aproximadamente 0.3 M a aproximadamente 0.7 M; aproximadamente 0.3 M a aproximadamente 0.8 M; aproximadamente 0.3 M a aproximadamente 1.0 M; aproximadamente 0.4 M a aproximadamente 0.5 M; aproximadamente 0.4 M a aproximadamente 0.6 M; aproximadamente 0.4 M a aproximadamente 0.7 M; aproximadamente 0.4 M a aproximadamente 0.8 M; aproximadamente 0.4 M a aproximadamente 1.0 M; aproximadamente 0.5 M a aproximadamente 0.6 M; aproximadamente 0.5 M a aproximadamente 0.7 M; aproximadamente 0.5 M a aproximadamente 0.8 M; aproximadamente 0.5 M a aproximadamente 1.0 M; aproximadamente 0.6 M a aproximadamente 0.7 M; aproximadamente 0.6 M a aproximadamente 0.8 M; o aproximadamente 0.6 M a aproximadamente 1.0 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso. ;;En otro caso, la formulación comprende aproximadamente 20 mg/mL; aproximadamente 40 mg/mL; aproximadamente 60 mg/mL; aproximadamente 80 mg/mL; aproximadamente 100 mg/mL; aproximadamente 120 mg/mL; aproximadamente 140 mg/mL; aproximadamente 160 mg/mL; aproximadamente 180 mg/mL; aproximadamente 200 mg/mL; aproximadamente 220 mg/mL; aproximadamente 240 mg/mL; aproximadamente 260 mg/mL; aproximadamente 280 mg/mL; aproximadamente 300 mg/mL; o aproximadamente 320 mg/mL de tiosulfato de sodio anhidro acuoso. ;;En otro caso, la formulación comprende de aproximadamente 10 mg/mL a aproximadamente 320 mg/mL; aproximadamente 10 mg/mL a aproximadamente 80 mg/mL; aproximadamente 10 mg/mL a aproximadamente 100 mg/mL; aproximadamente 10 mg/mL a aproximadamente 110 mg/mL; aproximadamente 10 mg/mL a aproximadamente 120 mg/mL; aproximadamente 10 mg/mL a aproximadamente 160 mg/mL; aproximadamente 20 mg/mL a aproximadamente 80 mg/mL; aproximadamente 20 mg/mL a aproximadamente 100 mg/mL; aproximadamente 20 mg/mL a aproximadamente 110 mg/mL; aproximadamente 20 mg/mL a aproximadamente 120 mg/mL; aproximadamente 20 mg/mL a aproximadamente 160 mg/mL; aproximadamente 30 mg/mL a aproximadamente 80 mg/mL; aproximadamente 30 mg/mL a aproximadamente 100 mg/mL; aproximadamente 30 mg/mL a aproximadamente 110 mg/mL; aproximadamente 30 mg/mL a aproximadamente 120 mg/mL; aproximadamente 30 mg/mL a aproximadamente 160 mg/mL; aproximadamente 40 mg/mL a aproximadamente 80 mg/mL; aproximadamente 40 mg/mL a aproximadamente 100 mg/mL; aproximadamente 40 mg/mL a aproximadamente 110 mg/mL; aproximadamente 40 mg/mL a aproximadamente 120 mg/mL; aproximadamente 40 mg/mL a aproximadamente 160 mg/mL; aproximadamente 60 mg/mL a aproximadamente 80 mg/mL; aproximadamente 60 mg/mL a aproximadamente 100 mg/mL; aproximadamente 60 mg/mL a aproximadamente 110 mg/mL; aproximadamente 60 mg/mL a aproximadamente 120 mg/mL; aproximadamente 60 mg/mL a aproximadamente 160 mg/mL; aproximadamente 80 mg/mL a aproximadamente 100 mg/mL; aproximadamente 80 mg/mL a aproximadamente 110 mg/mL; aproximadamente 80 mg/mL a aproximadamente 120 mg/mL; aproximadamente 80 mg/mL a aproximadamente 160 mg/mL; aproximadamente 100 mg/mL a aproximadamente 110 mg/mL; aproximadamente 100 mg/mL a aproximadamente 120 mg/mL; o aproximadamente 100 mg/mL a aproximadamente 160 mg/mL de tiosulfato de sodio anhidro acuoso. ;;En otro caso, la formulación comprende aproximadamente 1%; aproximadamente 2%; aproximadamente 4%; aproximadamente 6%; aproximadamente 8%; aproximadamente 10%; aproximadamente 12%; aproximadamente 14%; aproximadamente 16%; aproximadamente 18%; aproximadamente 20%; aproximadamente 22%; aproximadamente 24%; aproximadamente 26%; aproximadamente 28%; aproximadamente 30%; o aproximadamente 32% en masa de tiosulfato de sodio anhidro acuoso. ;;En otro caso, la formulación comprende aproximadamente 1% a aproximadamente 32%; aproximadamente 1% a aproximadamente 8%; aproximadamente 1% a aproximadamente 10%; aproximadamente 1% a aproximadamente 11%; aproximadamente 1% a aproximadamente 12%; aproximadamente 1% a aproximadamente 16%; aproximadamente 2% a aproximadamente 8%; aproximadamente 2% a aproximadamente 10%; aproximadamente 2% a aproximadamente 11%; aproximadamente 2% a aproximadamente 12%; aproximadamente 2% a aproximadamente 16%; aproximadamente 3% a aproximadamente 8%; aproximadamente 3% a aproximadamente 10%; aproximadamente 3% a aproximadamente 11%; aproximadamente 3% a aproximadamente 12%; aproximadamente 3% a aproximadamente 16%; aproximadamente 4% a aproximadamente 8%; aproximadamente 4% a aproximadamente 10%; aproximadamente 4% a aproximadamente 11%; aproximadamente 4% a aproximadamente 12%; aproximadamente 4% a aproximadamente 16%; aproximadamente 6% a aproximadamente 8%; aproximadamente 6% a aproximadamente 10%; aproximadamente 6% a aproximadamente 11%; aproximadamente 6% a aproximadamente 12%; aproximadamente 6% a aproximadamente 16%; aproximadamente 8% a aproximadamente 10%; aproximadamente 8% a aproximadamente 11%; aproximadamente 8% a aproximadamente 12%; aproximadamente 8% a aproximadamente 16%; aproximadamente 10% a aproximadamente 11%; aproximadamente 10% a aproximadamente 12%; o aproximadamente 10% a aproximadamente 16% en masa de tiosulfato de sodio anhidro acuoso. ;;Las composiciones de la invención comprenden tiosulfato de sodio anhidro acuoso de acuerdo con las reivindicaciones. ;;En un caso descrito en este documento, la formulación comprende uno o más amortiguadores. Los amortiguadores típicos son amortiguadores farmacéuticamente aceptables. En un aspecto, el uno o más amortiguadores comprenden ácido acético, ácido acetilsalicílico, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzoico, ácido bencenosulfónico, ácido bisúlfico, ácido bórico, ácido butanoico, ácido butírico, ácido canfórico, ácido canforsulfónico, ácido carbónico, ácido cítrico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido diglucónico, ácido dodecilsulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glicérico, ácido glicerofosfórico, glicina, gli-glicina, ácido glucoheptanoico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido glicólico, ácido hemisúlfico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido yodhídrico, ácido hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido múcico, ácido naftalenosulfónico, ácido naftílico, ácido nicotínico, ácido nitroso, ácido oxálico, pelargónico, ácido fosfórico, ácido propiónico, ácido pirúvico, sacarina, ácido salicílico, ácido sórbico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociánico, ácido tioglicólico, ácido tiosulfúrico, ácido tosílico, ácido undecilénico, MES, bis-tris metano, ADA, ACES, bis-tris propano, PIPES, MOPSO, cloruro de colamina, MOPS, BES, TES, HEPES, DIPSO, MOBS, acetamido glicina, TAPSO, TEA, POPSO, HEPPSO, EPS, HEPPS, Tricina, Tris(hidroximetil)aminometano (trometamina), glicinamida, glicilglicina, HEPBS, Bicine, TAPS, AMPB, CHES, AMP, AMPSO, CAPSO, CAPS, CABS, combinaciones de los mismos o sales de los mismos. En un aspecto, el amortiguador comprende uno o más de fosfato, sulfato, carbonato, formiato, acetato, propionato, butanoato, lactato, glicina, maleato, piruvato, citrato, aconitato, isocitrato, a-cetoglutarato, succinato, fumarato, malato, oxaloacetato, aspartato, glutamato, tris(hidroximetil)aminometano (trometamina), combinaciones de los mismos o sales de los mismos. En un aspecto, el amortiguador es fosfato, glicina, tris(hidroximetil)aminometano (trometamina) o borato. En un aspecto, el amortiguador es borato. En un aspecto, el amortiguador es fosfato. En un aspecto, el amortiguador es glicina. En un aspecto, el amortiguador es tris(hidroximetil)aminometano (trometamina). ;;En otro caso, el uno o más amortiguadores tienen una concentración de aproximadamente 0.001 M a aproximadamente 0.5 M. En un aspecto, el uno o más amortiguadores tienen una concentración de aproximadamente 0.005 M a aproximadamente 0.2 M; de aproximadamente 0.01 M a aproximadamente 0.1 M; de aproximadamente 0.005 M a aproximadamente 0.05 M; de aproximadamente 0.01 M a aproximadamente 0.05 M; o de aproximadamente 0.005 M a aproximadamente 0.01 M. En un aspecto, el uno o más amortiguadores tienen una concentración de aproximadamente 0.005 M; aproximadamente 0.075 M; aproximadamente 0.01 M; aproximadamente 0.02 M; aproximadamente 0.05 M, aproximadamente 0.1 M; aproximadamente 0.2 M, o aproximadamente 0.5 M. En un aspecto, el uno o más amortiguadores tienen una concentración de aproximadamente 0.01 M. En otro aspecto, el uno o más amortiguadores tienen una concentración de aproximadamente 0.05 M. ;En otro caso, la formulación comprende uno o más amortiguadores que se titulan con uno o más ácidos o bases farmacéuticamente aceptables para ajustar el pH. En un aspecto, el pH de la formulación es aproximadamente 2 a aproximadamente 10; aproximadamente 3 a aproximadamente 9; aproximadamente 4 a aproximadamente 8; aproximadamente 4 a aproximadamente 7; aproximadamente 4 a aproximadamente 6; aproximadamente 5 a aproximadamente 6; aproximadamente 5 a aproximadamente 7; aproximadamente 5 a aproximadamente 8; aproximadamente 6.0 a aproximadamente 6.5; aproximadamente 6 a aproximadamente 7; aproximadamente 6.5 a aproximadamente 7; o aproximadamente 6 a aproximadamente 8. En un aspecto, el pH de la formulación es aproximadamente 5.0; aproximadamente 5.5; aproximadamente 6.0; aproximadamente 6.1, aproximadamente 6.2, aproximadamente 6.3, aproximadamente 6.4, aproximadamente 6.5. aproximadamente 6.6, aproximadamente 6.7, aproximadamente 6.8, aproximadamente 6.9; aproximadamente 7.0; o aproximadamente 7.5. En un aspecto, el pH de la formulación es de aproximadamente 6.5. ;;En otro caso, la formulación comprende uno o más amortiguadores que se titulan con uno o más ácidos o bases farmacéuticamente aceptables para ajustar el pH a aproximadamente 6.5. Típicamente, el ácido y la base se seleccionan para que coincidan con el amortiguador y los iones existentes en la solución. En un aspecto, el pH se eleva mediante la adición de un hidróxido del grupo IA. En un aspecto, el hidróxido puede ser hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. En otro aspecto, el pH se reduce mediante la adición de un ácido (es decir, un donante de protones). Se puede utilizar cualquier ácido farmacéuticamente aceptable. En un aspecto, el ácido es ácido fosfórico. En otro aspecto, el ácido es ácido clorhídrico. En un aspecto, se añaden hidróxido de sodio y ácido clorhídrico (o ácido fosfórico) a la formulación para titular el pH a aproximadamente 6.5. ;;Las composiciones de la invención comprenden ácido bórico o una sal del mismo o amortiguador borato de acuerdo con las reivindicaciones. ;;Un caso descrito en este documento es una formulación farmacéutica como se muestra en la Tabla 3. ;;Tabla 3. Formulaciones Ejemplares de Tiosulfato de Sodio ;Componente Masa/Volumen Molarldad Tiosulfato de sodio, anhidro 80.0 mg/mL 0.5 M ;Fosfato de sodio, monobásico, monohldrato 1.23 mg/mL 0.0087 M Fosfato de sodio, dibásico, anhidro 0.16 mg/mL 0.0012 M ;A m ortiguador defosfatoto ta l 1.39 mg/mL 0.01 M;Ácido clorhídrico o ácido fosfórico q.s. q.s. ;Hidróxido de sodio q.s. q.s. ;pH final: 6.0-8.0 ;;Tiosulfato de sodio, anhidro 80.0 mg/mL 0.5 M ;Ácido bórico 0.25 mg/mL 0.004 M ;Ácido clorh ídrico q.s. q.s. ;Hidróxido de sodio q.s. q.s. ;pH final: B.6-88 ;;Tiosulfato de sodio, anhidro 80.0 mg/mL 0.5 M ;Glicina 0.75 mg/mL 0.01 M ;Ácido clorhídrico q.s. q.s. ;NaOH q.s. q.s. ;pH final: 8.5-8.9 ;;Tiosulfato de sodio, anhidro 80.0 mg/mL 0.5 M Tr¡s(h¡drox¡met¡l)aminometaro (Trometano) 1.21 mg/mL 0.01 M ;Ácido clorhídrico q.s. q.s. ;NaOH q.s. q.s. ;pH final: S.5-8.9 ;;Otro caso descrito en este documento es una formulación farmacéutica que comprende de aproximadamente 0.25 M a aproximadamente 1.0 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso; de aproximadamente 1.0 mM a aproximadamente 500 mM de amortiguador, pH 5 a 9, y agua. En un aspecto, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente 40 mg/mL a aproximadamente 160 mg/mL de tiosulfato de sodio anhidro acuoso; aproximadamente 1.4 mg/mL de amortiguador de fosfato, pH 5 a 8, y agua. En otro aspecto, la formulación farmacéutica comprende de aproximadamente 4% a aproximadamente 16% de tiosulfato de sodio anhidro acuoso; aproximadamente 0.14% de amortiguador de fosfato de sodio pH 5 a 8 y agua. En otro aspecto, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente 40 mg/mL a aproximadamente 160 mg/mL de tiosulfato de sodio anhidro acuoso; aproximadamente 0.25 mg/mL de amortiguador de borato, pH 6 a 9, y agua. En otro aspecto, la formulación farmacéutica comprende de aproximadamente 4% a aproximadamente 16% de tiosulfato de sodio anhidro acuoso; aproximadamente 0.023% de amortiguador de borato pH 6 a 9 y agua. En otro aspecto, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente 40 mg/mL a aproximadamente 160 mg/mL de tiosulfato de sodio anhidro acuoso; aproximadamente 0.75 mg/mL de amortiguador de glicina, pH 6 a 9, y agua. En otro aspecto, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente 4% a aproximadamente 16% de tiosulfato de sodio anhidro acuoso; aproximadamente 0.069% de amortiguador de glicina pH 6 a 9 y agua. En otro aspecto, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente 40 mg/mL a aproximadamente 160 mg/mL de tiosulfato de sodio anhidro acuoso; aproximadamente 1.21 mg/mL de amortiguador tris(hidroximetil)aminometano (trometamina), pH 6 a 9, y agua. En otro aspecto, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente 4% a aproximadamente 16% de tiosulfato de sodio anhidro acuoso; aproximadamente 0.11% de amortiguador tris(hidroximetil)aminometano (trometamina) pH 6 a 9, y agua. ;Otro caso descrito en este documento es una formulación farmacéutica que comprende aproximadamente 0.5 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, aproximadamente 0.01 M de fosfato de sodio, pH 6.5 y agua. En un aspecto, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente 80 mg/mL de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, aproximadamente 1.4 mg/mL de fosfato de sodio, pH 6.5 y agua. En otro aspecto, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente 8% de tiosulfato de sodio anhidro acuoso; aproximadamente 0.14% de fosfato de sodio, pH 6.5. ;;Otro caso descrito en este documento es una formulación farmacéutica que comprende aproximadamente 0.5 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, aproximadamente 0.004 M de ácido bórico, pH 8.6-8.8 y agua. En un aspecto, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente 80 mg/mL de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, aproximadamente 0.25 mg/mL de ácido bórico, pH 8.6-8.8 y agua. En otro aspecto, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente 8% de tiosulfato de sodio anhidro acuoso; aproximadamente 0.023% de ácido bórico, pH 8.6-8.8. ;;Otro caso descrito en este documento es una formulación farmacéutica que comprende aproximadamente 0.5 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, aproximadamente 0.01 M a aproximadamente 0.05 M de glicina, pH 8.5-8.9 y agua. En un aspecto, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente 80 mg/mL de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, aproximadamente 0.75 mg/mL a aproximadamente 3.8 mg/mL de glicina, pH 8.5-8.9 y agua. En otro aspecto, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente 8% de tiosulfato de sodio anhidro acuoso; aproximadamente 0.069% a aproximadamente 0.35% de glicina, pH 8.5-8.9. ;;Otro caso descrito en este documento es una formulación farmacéutica que comprende aproximadamente 0.5 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, aproximadamente 0.01 M a aproximadamente 0.05 M de tris(hidroximetil)aminometano (trometamina), pH 8.5-8.9 y agua. En un aspecto, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente 80 mg/mL de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, aproximadamente 1.2 mg/mL a aproximadamente 3.6 mg/mL de tris(hidroximetil)aminometano (trometamina), pH 8.5-8.9, y agua. En otro aspecto, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente 8% de tiosulfato de sodio anhidro acuoso; aproximadamente 0.1% a aproximadamente 0.33% de tris(hidroximetil)aminometano (trometamina), pH 8.5 8.9. ;;Otro caso descrito en este documento es una composición farmacéutica que comprende un tiosulfato de sodio acuoso y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. ;;Otro caso descrito en este documento es una composición farmacéutica que comprende un tiosulfato de sodio acuoso y uno o más amortiguadores farmacéuticamente aceptables. En un aspecto, el pH de la composición farmacéutica está entre 4 y 8. En otro aspecto, el pH de la composición farmacéutica está entre 5 y 7. En otro aspecto, el pH de la composición farmacéutica está entre 6 y 7. En otro aspecto, el pH de la composición farmacéutica está entre 6 y 8. En otro aspecto, el pH de la composición farmacéutica es de aproximadamente 6. En otro aspecto, el pH de la composición farmacéutica es de aproximadamente 6.5. En otro aspecto, el pH de la composición farmacéutica es de aproximadamente 7. En otro aspecto, el pH de la composición farmacéutica es de aproximadamente 7.5. ;;Otro caso descrito en este documento es una composición farmacéutica que comprende tiosulfato de sodio acuoso, uno o más amortiguadores farmacéuticamente aceptables y una o más sales. En un aspecto, la una o más sales comprenden cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, sulfato de sodio, sulfato de potasio, sulfato de magnesio, sulfato de calcio, cloruro de amonio, carbonato de amonio, fosfato de amonio, sulfato de amonio, citrato de potasio, fosfato de potasio, lactato de potasio, acetato de sodio, citrato de sodio, lactato de sodio, fosfato de sodio, entre otros. En un aspecto, la concentración de una o más sales es de aproximadamente 0.001 M a aproximadamente 0.5 M. En otro aspecto, la concentración de una o más sales es de aproximadamente 0.001 M, aproximadamente 0.005 M, aproximadamente 0.01 M, aproximadamente 0.05 M, aproximadamente 0.1 M, aproximadamente 0.2 M o aproximadamente 0.5 M. En un aspecto, la concentración de una o más sales es de aproximadamente 0.05 M a aproximadamente 0.2 M. ;Otro caso descrito en este documento es una composición farmacéutica que comprende una solución acuosa de aproximadamente 0.2 M a aproximadamente 2 M de tiosulfato de sodio, aproximadamente 0.001 M a aproximadamente 0.05 M de un amortiguador farmacéuticamente aceptable y aproximadamente 0.005 M a aproximadamente 0.05 M de una sal farmacéuticamente aceptable. En un aspecto, la composición farmacéutica tiene un pH de aproximadamente 6 a 8. En un aspecto, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 1 M de tiosulfato de sodio, aproximadamente 0.05 M de un amortiguador farmacéuticamente aceptable y aproximadamente 0.05 M de una sal farmacéuticamente aceptable, y un pH de aproximadamente 6 a 8. ;;Otro caso descrito en este documento es una composición farmacéutica de tiosulfato de sodio que esencialmente no comprende iones borato. En un aspecto, la composición de tiosulfato de sodio comprende menos de 1%, menos de 0.5%, menos de 0.2%, menos de 0.1%, menos de 0.05% o menos de 0.001% de iones borato. En un aspecto, la composición de tiosulfato de sodio comprende iones fosfato en lugar de iones borato. ;;Otro caso es un método de fabricación de una formulación farmacéutica de tiosulfato de sodio. En un caso, dicha composición se realiza mediante: (i) combinación de tiosulfato de sodio con un solvente y, opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; (ii) transferencia de dosis únicas o múltiples del líquido o suspensión a recipientes adecuados; y (iii) sellado de los recipientes. En un aspecto, el líquido o la suspensión se filtra y/o se esteriliza antes o después de su transferencia a contenedores adecuados. En un aspecto, el recipiente es un vial inyectable o una jeringa. ;;Un caso es un método para preparar una formulación que comprende tiosulfato de sodio anhidro, que comprende combinar sulfato de sodio anhidro con uno o más amortiguadores y un solvente. El método comprende además ajustar el pH con ácidos o bases farmacéuticamente aceptables. En un aspecto, el amortiguador es fosfato de sodio y el ácido y la base son ácido clorhídrico e hidróxido de sodio. El método comprende además filtrar la solución y transferir la solución a receptáculos adecuados, sellar los receptáculos y esterilizar la formulación. En un aspecto, la formulación se esteriliza mediante filtración y tratamiento en autoclave. ;;Otro caso es una formulación que comprende tiosulfato de sodio anhidro elaborada mediante el método descrito en este documento. Otro caso es un medio para preparar una formulación que comprende tiosulfato de sodio anhidro. ;;Otro caso descrito en este documento es una composición farmacéutica de las formulaciones de STS descritas en este documento. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender uno o más excipientes, tales como: ;(i) Agentes amortiguadores: amortiguadores fisiológicamente tolerados para mantener el pH en un intervalo deseado, como fosfato, bicarbonato, succinato, histidina, citrato y acetato, sulfato, nitrato, cloruro, piruvato de sodio. También se puede utilizar antiácidos tales como Mg(OH)2 o ZnCO3. Puede ajustarse la capacidad de amortiguación para ajustarse a las condiciones más sensibles a la estabilidad del pH. ;;(ii) Modificadores de isotonicidad: para minimizar el dolor que puede resultar del daño celular debido a las diferencias de presión osmótica en el depósito de inyección. La glicerina y el cloruro de sodio son ejemplos. Las concentraciones efectivas se pueden determinar mediante osmometría utilizando una osmolalidad asumida de 285-315 mOsmol/kg para el suero. ;;iii) Conservantes y/o antimicrobianos: las preparaciones parenterales multidosis pueden requerir la adición de conservantes en una concentración suficiente para minimizar el riesgo de que los sujetos se infecten tras la inyección, y se han establecido los requisitos reglamentarios correspondientes. Los conservantes típicos incluyen m-cresol, fenol, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, clorobutanol, alcohol bencílico, nitrato fenilmercúrico, timerosal, ácido sórbico, sorbato de potasio, ácido benzoico, clorocresol y cloruro de benzalconio. ;;(iv) Estabilizantes: La estabilización se consigue mediante el fortalecimiento de las fuerzas estabilizadoras de la proteína, mediante la desestabilización del estado desnaturalizado o mediante la unión directa de los excipientes a la proteína. Los estabilizantes pueden ser aminoácidos tales como alanina, arginina, ácido aspártico, glicina, histidina, lisina, prolina, azúcares tales como glucosa, sacarosa, trehalosa, polioles tales como glicerol, manitol, sorbitol, sales tales como fosfato de potasio, sulfato de sodio, agentes quelantes tales como EDTA, hexafosfato, ligandos tales como iones metálicos divalentes (zinc, calcio, etc.), otras sales o moléculas orgánicas tales como derivados fenólicos. Además, se pueden utilizar oligómeros o polímeros tales como ciclodextrinas, dextrano, dendrímeros, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, protamina o albúmina sérica humana. ;;(v) Agentes antiadsorción: Se utilizan principalmente tensioactivos iónicos o ion-iónicos u otras proteínas o polímeros solubles, para recubrir o adsorber competitivamente a la superficie interna del recipiente de la composición, por ejemplo, poloxámero (Pluronic F-68), PEG dodecil éter (Brij 35), polisorbato 20 y 80, dextrano, polietilenglicol, PEG-polihistidina, BSA y HSA y gelatinas. La concentración y el tipo de excipiente elegidos dependen del efecto que se desea evitar, pero típicamente se forma una monocapa de tensioactivo en la interfaz justo por encima del valor de CMC. ;;(vi) Liofilización o crioprotectores: Durante el secado por congelación o atomización, los excipientes pueden contrarrestar los efectos desestabilizantes causados por la ruptura de enlaces de hidrógeno y la remoción de agua. Para este propósito se pueden utilizar azúcares y polioles, pero también se han observado efectos positivos correspondientes para tensioactivos, aminoácidos, solventes no acuosos y otros péptidos. La trehalosa es particularmente eficiente para reducir la agregación inducida por la humedad y también mejora la estabilidad térmica potencialmente causada por la exposición de los grupos hidrófobo de las proteínas al agua. También se pueden utilizar manitol y sacarosa, ya sea como liofilizador/crioprotector único o en combinación entre sí, donde se sabe que proporciones más altas de manitol o sacarosa mejoran la estabilidad física de una torta liofilizada. El manitol también se puede combinar con trehalosa. La trehalosa también puede combinarse con sorbitol o puede utilizarse sorbitol como único protector. También pueden utilizarse almidón o derivados del almidón. ;;(vii) Agentes de protección contra la oxidación: antioxidantes como ácido ascórbico, ectoína, metionina, glutatión, monotioglicerol, morina, polietilenimina (PEI), galato de propilo, vitamina E, agentes quelantes tales como ácido cítrico, EDTA, hexafosfato, ácido tioglicólico. ;;(viii) Viscosificadores o potenciadores de la viscosidad: retardan la sedimentación de las partículas en el vial y la jeringa y se utilizan para facilitar la mezcla y resuspensión de las partículas y hacer que la suspensión sea más fácil de inyectar (es decir, poca fuerza en el émbolo de la jeringa). Los viscosificadores o potenciadores de la viscosidad adecuados son, por ejemplo, viscosificadores de carbómero como Carbopol 940, Carbopol Ultrez 10, derivados de celulosa como hidroxipropilmetilcelulosa (hipromelosa, HPMC) o dietilaminoetilcelulosa (DEAE o DEAE-C), silicato de magnesio coloidal (Veegum) o silicato de sodio, gel de hidroxiapatita, gel de fosfato tricálcico, xantanos, carragenanos como Satiagum UTC 30, poli(hidroxiácidos) alifáticos, tales como poli(ácido D,L- o L-láctico) (PLA) y poli(ácido glicólico) (PGA) y sus copolímeros (PLGA), terpolímeros de D,L-lactida, glicólido y caprolactona, poloxámeros, bloques de poli(oxietileno) hidrofílico y bloques de poli(oxipropileno) hidrófobo para formar un tribloque de poli(oxietileno)-poli(oxipropileno)-poli(oxietileno) (por ejemplo, Pluronic™), copolímero de polieteréster, como un copolímero de tereftalato de polietilenglicol/tereftalato de polibutileno, acetato isobutirato de sacarosa (SAIB), dextrano o derivados del mismo, combinaciones de dextranos y PEG, polidimetilsiloxano, colágeno, quitosano, alcohol polivinílico (PVA) y derivados, polialquilimidas, poli(acrilamida-co-dialildimetil amonio (DADMA)), polivinilpirrolidona (PVP), glicosaminoglicanos (GAGs) tales como sulfato de dermatán, sulfato de condroitina, sulfato de queratán, heparina, sulfato de heparán, hialuronano, copolímeros de tribloque ABA o bloque AB compuestos de bloques A hidrófobos, como polilactida (PLA) o poli(lactida-co-glicólido) (PLGA), y bloques B hidrofílicos, tales como polietilenglicol (PEG) o polivinil pirrolidona. Dichos copolímeros en bloque, así como los poloxámeros mencionados anteriormente, pueden presentar un comportamiento de gelificación térmica inversa (estado fluido a temperatura ambiente para facilitar la administración y estado de gel por encima de la temperatura de transición sol-gel a temperatura corporal después de la inyección). ;;(ix) Agentes de difusión: modifican la permeabilidad del tejido conectivo a través de la hidrólisis de componentes de la matriz extracelular en el espacio intersticial como, pero no limitado a, ácido hialurónico, un polisacárido que se encuentra en el espacio intercelular del tejido conectivo. Un agente de difusión como, pero no limitado a, la hialuronidasa, disminuye temporalmente la viscosidad de la matriz extracelular y promueve la dispersión de los fármacos inyectados. ;;(x) Otros agentes auxiliares: tales como agentes humectantes, modificadores de viscosidad, antibióticos, hialuronidasa. Los ácidos y bases como ácido clorhídrico y hidróxido de sodio son agentes auxiliares necesarios para el ajuste del pH durante la fabricación. ;;La lista anterior no pretende ser exclusiva, sino meramente representativa de las clases de excipientes y de los excipientes particulares que pueden usarse en la industria farmacéutica como se describe en este documento. ;La formulación de STS puede proporcionarse como un líquido, una suspensión o como una composición seca. ;En un caso, la formulación de STS es una composición líquida estéril. La formulación puede administrarse por vía intravenosa mediante venopunción directa o utilizando una vía intravenosa. ;;En un caso, la composición farmacéutica es una solución estéril. ;;En otro caso, la formulación de STS es una composición seca. Los métodos de secado adecuados son, por ejemplo, el secado por atomización y liofilización (secado por congelación). En un aspecto, la formulación de STS se prepara como una solución y luego se seca mediante liofilización. En otro aspecto, la formulación de STS se prepara como una composición seca que se reconstituye con agua estéril para inyección inmediatamente antes de su uso, y luego se administra por vía intravenosa mediante venopunción directa o utilizando una línea intravenosa. ;En otro caso, la composición es una composición seca o liofilizada que puede reconstituirse con agua estéril para inyección, PBS, solución salina u otra solución estéril compatible parenteralmente, para producir una solución adecuada para inyección. En un aspecto, la composición comprende aproximadamente 20 mg a 32 g de tiosulfato de sodio anhidro. En un aspecto, la composición comprende aproximadamente 98% en masa de tiosulfato de sodio anhidro. En un aspecto, la composición comprende aproximadamente 1% a 2% en masa de uno o más amortiguadores. Tras la adición de una cantidad especificada de agua estéril para inyección, la composición seca o liofilizada reconstituida comprende aproximadamente 0.5 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, aproximadamente 0.01 M de fosfato de sodio, pH 6.5 y agua. ;;Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración por inyección incluyen soluciones, suspensiones o dispersiones acuosas estériles y polvos o liofilizados estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. ;;Para la administración intravenosa, los solventes adecuados incluyen agua estéril para inyección, solución salina amortiguada con fosfato (PBS), solución salina fisiológica o solución de Ringer. En todos los casos, la composición debería ser estéril y debería ser fluida hasta el punto de exista una fácil aplicación con jeringa. Las formulaciones farmacéuticas preferidas son estables bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y deben preservarse contra la acción contaminante de microorganismos como bacterias y hongos. En general, el solvente o portador relevante puede ser un solvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, amortiguadores, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido, y similares) y mezclas adecuadas de los mismos. La prevención de la acción de los microorganismos puede ser lograda mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes como manitol, aminoácidos, sorbitol, cloruro de sodio o combinaciones de los mismos en la composición. ;;Ciertas composiciones inyectables son soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios se preparan ventajosamente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Dichas composiciones pueden estar esterilizadas y/o contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsificantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o amortiguadores. Además también pueden contener otras sustancias con valor terapéutico. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con métodos convencionales de mezcla, granulación o recubrimiento, respectivamente, y pueden contener aproximadamente 0.1-75%, o contener aproximadamente 1-50%, del ingrediente activo. En un caso descrito en este documento, la composición comprende aproximadamente 7.5% del ingrediente activo, tiosulfato de sodio anhidro acuoso. Como composición seca adecuada para reconstitución, la composición puede comprender hasta un 98% de tiosulfato de sodio. ;;Se pueden preparar soluciones o suspensiones inyectables estériles incorporando tiosulfato de sodio en la cantidad requerida en un solvente apropiado con uno o una combinación de ingredientes, según sea necesario, seguido de filtración y/o esterilización. Generalmente, las soluciones o suspensiones se preparan incorporando el compuesto activo en un vehículo estéril, como agua estéril o PBS, y cualquier excipiente. En un aspecto, la esterilización se logra mediante el tratamiento de la formulación final en autoclave, en un vial para inyección. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son el secado al vacío y la liofilización, que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier excipiente adicional a partir de una solución del mismo previamente filtrada para esterilizar. ;También son posibles los medios de administración transmucosal o transdérmica. Las composiciones adecuadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad efectiva de un agente biológicamente activo con un portador adecuado. Los portadores adecuados para entrega transdérmica incluyen solventes absorbibles farmacológicamente aceptables, para ayudar al paso a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos tienen la forma de un vendaje que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con portadores, opcionalmente una barrera de control de velocidad para entregar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y predeterminada durante un período de tiempo prolongado, y medios para asegurar el dispositivo a la piel. ;;Las composiciones adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo, en la piel, los ojos o las articulaciones, incluyen soluciones acuosas, suspensiones, ungüentos, cremas, geles o formulaciones atomizables, por ejemplo, para entrega por aerosol o similar. Estos sistemas de entrega tópica serán en particular apropiados para la aplicación dérmica. Por lo tanto, son especialmente adecuados para su uso en formulaciones tópicas, incluyendo las cosméticas, bien conocidas en la técnica. Estos pueden contener agentes de solubilidad, estabilizantes, agentes mejoradores de la tonicidad, amortiguadores o conservantes. ;;Como se utiliza en el presente documento, una aplicación tópica también puede referirse a una inhalación o a una aplicación intranasal. Pueden entregarse convenientemente en forma de polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo una mezcla seca con lactosa, o una partícula de componente mixto, por ejemplo con fosfolípidos) desde un inhalador de polvo seco o una presentación de atomización en aerosol desde un recipiente presurizado, bomba, aerosol, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado. ;También se describen en este documento composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más agentes, que reducen la velocidad con la que se descompondrán las composiciones descritas en este documento como ingredientes activos. Dichos agentes, a los que en este documento se hace referencia tales como "estabilizantes", incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes como ácido ascórbico, amortiguadores de pH, sales, azúcares, etc. ;;Otro caso descrito en este documento es una composición farmacéutica que comprende tiosulfato de sodio anhidro. En un aspecto, la composición comprende cualquiera de las formulaciones mostradas en las Tablas o Ejemplos descritos en este documento. Cualquiera de los componentes de las formulaciones descritas en este documento, mostradas en las Tablas o ilustradas en los Ejemplos pueden ser aumentados, disminuidos, combinados, sustituidos u omitidos, para proporcionar una formulación que comprenda aproximadamente 100% en peso. ;;La cantidad efectiva de un ingrediente farmacéutico activo que se va a administrar terapéuticamente dependerá, por ejemplo, del contexto terapéutico y los objetivos. Una persona con conocimientos ordinarios en la técnica apreciará que los niveles de dosificación adecuados para el tratamiento variarán dependiendo, en parte, de la concentración de la formulación de STS, el régimen de dosificación para el cual se utiliza la formulación de STS, la vía de administración y el tamaño del sujeto (peso corporal o área de superficie corporal) y la condición (edad y salud general) del paciente. De acuerdo con ello, el médico puede titular la dosificación y modificar la vía de administración para obtener el efecto terapéutico óptimo. ;;La frecuencia de dosificación dependerá de los parámetros farmacocinéticos del agente terapéutico incorporado en la formulación de STS que se utilice. Se puede administrar la composición como una dosis individual, como dos o más dosis (que pueden contener o no la misma cantidad de la molécula deseada) a lo largo del tiempo, o como una infusión continua a través de un dispositivo de implantación o catéter. Un mayor refinamiento de la dosificación apropiada es realizado rutinariamente por aquellos con conocimientos ordinarios en la técnica y está dentro del ámbito de las tareas que ellos realizan rutinariamente. Las dosificaciones apropiadas pueden ser determinadas mediante el uso de datos dosis-respuesta apropiados. ;;Se puede administrar el tiosulfato de sodio, por ejemplo, 1X, 2X, 3X, 4X, 5X, 6X o incluso más veces al día. Se pueden administrar una o más dosis, por ejemplo, durante 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 días o incluso más tiempo. Se pueden administrar una o más dosis, por ejemplo, durante 1,2, 3, 4 semanas o incluso más tiempo. Se pueden administrar una o más dosis, por ejemplo, durante 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 meses, 1 año, 2 años, 3 años, 4 años, 5 años, más de 5 años, una década, varias décadas o incluso más. Se pueden administrar una o más dosis a intervalos regulares, hasta que el sujeto o sujetos que la necesiten no requieran tratamiento, profilaxis o mejora de la ototoxicidad. ;;En un caso, la composición farmacéutica descrita en este documento se administra en una o múltiples dosis simultáneamente. Por ejemplo, se administran dos o más dosis idénticas al mismo tiempo. En otro caso, se administran dos o más dosis diferentes al mismo tiempo. Se pueden utilizar dichas dosis simultáneas duales o diferentes para proporcionar una cantidad efectiva de la composición farmacéutica a un sujeto que la necesite. ;En otro caso, las composiciones farmacéuticas descritas en este documento pueden ser usadas para tratar, prevenir, retardar la progresión de, retrasar la aparición de, mejorar, reducir los síntomas o profilaxis de ototoxicidad. ;;En un caso, la formulación de STS está suficientemente dosificada en la composición para proporcionar cantidades terapéuticamente efectivas de tiosulfato de sodio en una aplicación. En un aspecto, una aplicación de la formulación de STS es suficiente para aproximadamente 1 día, aproximadamente 2 días, aproximadamente 3 días, aproximadamente 4 días, aproximadamente 5 días, aproximadamente 1 semana, aproximadamente 2 semanas, aproximadamente 3 semanas, aproximadamente 4 semanas, un mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 6 meses, 9 meses, un año, 2 años, 3 años, 4 años o incluso más. ;;Las frases y términos "puede administrarse por inyección", "inyectable" o "inyectabilidad" se refieren a una combinación de factores tales como una determinada fuerza aplicada a un émbolo de una jeringa que contiene las formulaciones de STS descritas en este documento, disueltas en un líquido a una determinada concentración (p/v) y a una determinada temperatura, una aguja de un diámetro interior determinado conectada a la salida de dicha jeringa y el tiempo necesario para extrudir un determinado volumen de las formulaciones de STS desde la jeringa a través de la aguja. ;;En un caso, la formulación de STS se proporciona como una dosis individual, lo que significa que el envase en el que se suministra contiene una dosis farmacéutica. ;;En otro caso, la composición es proporcionada como una composición de dosis múltiples, lo que significa que contiene más de una dosis terapéutica. Preferiblemente, una composición de dosis múltiples contiene al menos 2 dosis. Estas formulaciones de STS de dosis múltiples pueden ser utilizadas para diferentes sujetos que las necesiten o están destinadas a ser utilizadas en un sujeto, en donde las dosis restantes se almacenan después de la aplicación de la primera dosis, hasta que se necesiten. ;En otro caso, la formulación de STS está comprendida en uno o más contenedores. Para composiciones líquidas o en suspensión, el recipiente es preferiblemente una jeringa de una sola cámara. Para composiciones secas, preferiblemente el recipiente es una jeringa de cámara doble. La composición seca se proporciona en una primera cámara de la jeringa de cámara doble y la solución de reconstitución se proporciona en una segunda cámara de la jeringa de cámara doble. ;;Antes de administrar la formulación de STS seca a un sujeto que la necesita, se reconstituye la composición seca. La reconstitución puede realizarse en el recipiente en el que se proporciona la formulación de<s>T<s>seca, tal como en un vial, una jeringa, una jeringa de cámara doble, una ampolla o un cartucho. La reconstitución es realizada agregando una cantidad predefinida de solución de reconstitución a la composición seca. Las soluciones de reconstitución son líquidos estériles, tales como agua para inyección, solución salina amortiguada con fosfato, solución salina isotónica u otros amortiguadores, que pueden contener otros excipientes, tales como conservantes y/o antimicrobianos, tales como, por ejemplo, alcohol bencílico y cresol. Preferiblemente, la solución de reconstitución es agua estéril para inyección. Alternativamente, la solución de reconstitución es solución (PBS) salina amortiguada con fosfato o solución salina fisiológica estériles. ;;Otro caso es un método para preparar una composición reconstituida que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una formulación de STS y, opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, comprendiendo el método el paso de poner en contacto la composición con un volumen de vehículo de reconstitución. La formulación de STS reconstituida puede luego administrarse mediante inyección u otras vías. ;;Otro caso es una composición reconstituida que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una formulación de STS, un vehículo de reconstitución y, opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. ;;Otro caso es una jeringa previamente llenada, que comprende una solución o una suspensión que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una formulación de STS y, opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En un aspecto, la jeringa se llena con entre aproximadamente 0.01 mL y aproximadamente 5 mL de una formulación de STS como se describe en este documento. En un aspecto, la jeringa se llena con entre aproximadamente 0.05 mL y aproximadamente 5 mL, entre aproximadamente 1 mL y aproximadamente 2 mL, entre aproximadamente 0.1 mL y aproximadamente 0.15 mL, entre aproximadamente 0.1 mL, aproximadamente 0.5 mL, entre aproximadamente 0.15 mL y aproximadamente 0.175 mL, o aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 mL. En un caso, la jeringa se llena con 0.165 mL de una formulación de STS como se describe en este documento. En algunos aspectos, una jeringa se llena con aproximadamente 0.01 mL, aproximadamente 0.02 mL, aproximadamente 0.03 mL, aproximadamente 0.04 mL, aproximadamente 0.05 mL, aproximadamente 0.06 mL, aproximadamente 0.07 mL, aproximadamente 0.08 mL, aproximadamente 0.09 mL, aproximadamente 0.1 mL, aproximadamente 0.2 mL, aproximadamente 0.3 mL, aproximadamente 0.4 mL, aproximadamente 0.5 mL, aproximadamente 0.6 mL, aproximadamente 0.7 mL, aproximadamente 0.8 mL, aproximadamente 0.9 mL, aproximadamente 1 mL, aproximadamente 1.2 mL, aproximadamente 1.5 mL, aproximadamente 1.75 mL, aproximadamente 2 mL, aproximadamente 2.5 mL, aproximadamente 3 mL, aproximadamente 4 mL o aproximadamente 5 mL de una formulación de STS como se describe en este documento. Frecuentemente se llena una jeringa con más de la dosis deseada que se va a administrar al paciente, para tener en cuenta el desperdicio debido al "espacio muerto" dentro de la jeringa y la aguja. También puede haber una cantidad predeterminada de desechos cuando el médico prepara la jeringa para que esté lista para inyectar al paciente. ;;En un caso, se llena una jeringa con un volumen de dosificación (por ejemplo, el volumen del medicamento destinado a entregarse al paciente) de entre aproximadamente 0.01 mL y aproximadamente 5 mL dependiendo de la vía de inyección (por ejemplo, entre aproximadamente 0.01 mL y aproximadamente 0.1 mL, entre aproximadamente 0.1 mL y aproximadamente 0.5 mL, entre aproximadamente 0.2 mL y aproximadamente 2 mL, entre aproximadamente 0.5 mL y aproximadamente 5 mL, o entre aproximadamente 1 mL y aproximadamente 5 mL) de una formulación de STS como se describe en este documento. ;;En un caso, cuando la composición está destinada a inyección, se llena una jeringa con un volumen de dosificación de entre aproximadamente 0.01 mL y aproximadamente 5.0 mL de una solución o suspensión de formulación de STS con una concentración de fármaco de 0.1 mg/mL a 40 mg/mL como se describe en este documento. En algunos aspectos, una jeringa se llena con aproximadamente 0.01 mL, aproximadamente 0.02 mL, aproximadamente 0.03 mL, aproximadamente 0.04 mL, aproximadamente 0.05 mL, aproximadamente 0.06 mL, aproximadamente 0.07 mL, aproximadamente 0.08 mL, aproximadamente 0.09 mL, aproximadamente 0.1 mL, aproximadamente 0.2 mL, aproximadamente 0.3 mL, aproximadamente 0.4 mL, aproximadamente 0.5 mL, aproximadamente 0.6 mL, aproximadamente 0.7 mL, aproximadamente 0.8 mL, aproximadamente 0.9 mL, aproximadamente 1 mL, aproximadamente 1.2 mL, aproximadamente 1.5 mL, aproximadamente 1.75 mL, aproximadamente 2 mL, aproximadamente 2.5 mL, aproximadamente 3 mL, aproximadamente 4 mL o aproximadamente 5 mL de una formulación de STS como se describe en este documento para entrega a un paciente que la necesite. ;La salida de una jeringa que contiene un fármaco puede sellarse reversiblemente para mantener la esterilidad del fármaco. Este sellado puede lograrse mediante un dispositivo de sellado como se conoce en la técnica, como un luer lock o un sello a prueba de manipulaciones. ;;Otro caso es un kit que comprende uno o más viales o jeringas previamente llenadas, que comprenden una solución o suspensión de una o más formulaciones de s Ts como se describe en este documento. En un caso, dicho kit comprende un vial o una jeringa llenada previamente, que contiene formulaciones de STS como las descritas en este documento en un empaque de ampolla o una funda sellada. El empaque de ampolla o funda puede estar estéril en su interior. En un aspecto, los viales o jeringas previamente llenadas como se describen en este documento pueden ser colocados dentro de dichos empaques de ampolla o fundas antes de ser sometidos a la esterilización, por ejemplo, la esterilización terminal. El kit también puede incluir documentos que contienen información de prescripción o instrucciones de uso. ;;Dicho kit puede comprender además una o más agujas para la administración de formulaciones de STS, como se describe en este documento. Estos kits pueden incluir además instrucciones de uso, una etiqueta del fármaco, contraindicaciones, advertencias u otra información relevante. Un caso descrito en este documento es una caja o paquete que comprende uno o más viales o jeringas previamente llenadas que comprenden una o más formulaciones de STS como se describe en este documento contenidas dentro de un empaque de ampolla, una jeringa, una aguja y, opcionalmente, documentos o instrucciones para la administración, una etiqueta del fármaco, contraindicaciones, advertencias u otra información relevante. ;;Se puede utilizar un proceso de esterilización terminal para esterilizar los viales o jeringas y dicho proceso puede utilizar un proceso conocido como tratamiento en autoclave, con óxido de etileno o proceso de esterilización con peróxido de hidrógeno (H2O2). Las agujas que se van a utilizar con la jeringa se pueden esterilizar mediante el mismo método, al igual que los kits descritos en este documento. En un aspecto, un paquete se expone a un tratamiento en autoclave o a un gas esterilizante, hasta que el exterior del paquete esté estéril. Después de este proceso, la superficie exterior de la jeringa puede permanecer estéril (mientras está en su empaque de ampolla) hasta 6 meses, 9 meses, 12 meses, 15 meses, 18 meses, 24 meses o más. Así, en un caso, una jeringa previamente llenada como la descrita en este documento (en su empaque de ampolla) puede tener una vida útil de hasta 6 meses, 9 meses, 12 meses, 15 meses, 18 meses, 24 meses o incluso más. En un caso, menos de una jeringa en un millón tiene presencia microbiana detectable en el exterior de la jeringa, después de 18 meses de almacenamiento. En un aspecto, la jeringa previamente llenada se ha esterilizado utilizando óxido de etileno con un Nivel de Garantía de Esterilidad de al menos 10-6. En otro aspecto, la jeringa previamente llenada ha sido esterilizada utilizando peróxido de hidrógeno con un Nivel de Garantía de Esterilidad de al menos 10-6. No deberían entrar cantidades significativas de gas esterilizante en la cámara de volumen variable de la jeringa. El término "cantidades significativas", como se utiliza en este documento, se refiere a una cantidad de gas que causaría una modificación inaceptable de la solución o suspensión de formulación de STS dentro de la cámara de volumen variable. En un caso, el proceso de esterilización provoca una alquilación de <10% (preferiblemente <5%, <2%, <1%, <0.5%, <0.1%) de la formulación de STS. En un caso, la jeringa previamente llenada ha sido esterilizada con óxido de etileno, pero la superficie exterior de la jeringa tiene <1 ppm, preferiblemente <0.2 ppm de residuo de óxido de etileno. En un caso, la jeringa previamente llenada, ha sido esterilizada con peróxido de hidrógeno, pero la superficie exterior de la jeringa tiene <1 ppm, preferiblemente <0.2 ppm de residuo de peróxido de hidrógeno. En otro caso, la jeringa previamente llenada ha sido esterilizada con óxido de etileno, y el residuo total de óxido de etileno encontrado en el exterior de la jeringa y el interior del empaque de ampolla es <0.1 mg. En otro caso, la jeringa previamente llenada ha sido esterilizada con peróxido de hidrógeno, y el residuo total de peróxido de hidrógeno encontrado en el exterior de la jeringa y el interior del empaque de ampolla es <0.1 mg. ;;Otro caso descrito en este documento es un kit que comprende tiosulfato de sodio para administración a un sujeto. Para composiciones líquidas y en suspensión, y cuando el dispositivo de administración es simplemente una jeringa hipodérmica, el kit puede comprender la jeringa, una aguja y un recipiente que comprende la formulación de STS para usar con la jeringa. En el caso de una composición seca, el recipiente puede tener una cámara que contiene la composición de STS seca y una segunda cámara que comprende una solución de reconstitución. En un caso, el dispositivo de inyección es una jeringa hipodérmica adaptada para que el recipiente con la formulación de STS pueda acoplarse con el dispositivo de inyección de manera que el líquido, la suspensión o la composición seca reconstituida en el recipiente esté en conexión mediante fluido con la salida del dispositivo de inyección. Los ejemplos de dispositivos de administración incluyen, pero sin limitarse a, jeringas hipodérmicas y dispositivos inyectores tipo pluma. ;;Otro caso comprende un kit que comprende una aguja y un recipiente que contiene la composición de formulación de STSy que opcionalmente contiene además una solución de reconstitución, estando el recipiente adaptado para su uso con la aguja. En un aspecto, el contenedor es una jeringa previamente llenada. En otro aspecto, el contenedor es una jeringa de cámara doble. En otro aspecto, la formulación de STS se proporciona como un liofilizado en un vial sellado y se proporciona una solución de reconstitución en otro receptáculo, como un vial sellado o una jeringa previamente llenada. Se utiliza un volumen apropiado de la solución de reconstitución para resuspender el liofilizado. En otro aspecto, el kit incluye instrucciones, etiquetas u otro material escrito. ;Otro caso es un cartucho que contiene una composición descrita en este documento para su uso con un dispositivo inyector de pluma. El cartucho puede contener una dosis individual o varias dosis de la formulación de STS. ;;En otro caso, se administran simultáneamente una o más formulaciones de STS, teniendo cada formulación de STS actividades biológicas separadas o relacionadas. ;;En un caso alternativo, se combina la formulación de STS con un segundo compuesto biológicamente activo, de tal manera que la formulación de STS es administrada primero a un sujeto que la necesita, seguido por la administración del segundo compuesto. Alternativamente, la composición de formulación de STS es administrada a un sujeto que la necesita después de que se ha administrado otro compuesto al mismo sujeto. ;Otro caso descrito en este documento es un método para reducir la ototoxicidad en pacientes (por ejemplo, pacientes pediátricos) que tienen un cáncer y que están recibiendo un quimioterapéutico basado en platino, para el tratamiento del cáncer. Los métodos incluyen administrar una cantidad efectiva de STS al paciente. En un aspecto, el STS comprende una o más de las formulaciones de STS descritas en este documento. Se encontró que el STS reduce significativamente el riesgo de ototoxicidad, particularmente en poblaciones de pacientes pediátricos. Por lo tanto, un caso descrito en este documento es un método para reducir la ototoxicidad en un paciente pediátrico que tiene un cáncer y que recibe un quimioterapéutico basado en platino, que comprende administrar una cantidad efectiva de STS al paciente pediátrico. En algunos aspectos, el paciente pediátrico ya ha sufrido ototoxicidad y la administración de STS reduce la cantidad de ototoxicidad futura que sufrirá el paciente pediátrico. ;;El riesgo de que un paciente pediátrico presente ototoxicidad detectable, por ejemplo, pérdida de audición de >1 medida de acuerdo con la escala de Brock, se reduce significativamente con el tratamiento con STS después de la administración de un quimioterapéutico basado en cisplatino. El riesgo de ototoxicidad es relevante para un paciente pediátrico que no recibe STS. Por lo tanto, en algunos casos, la probabilidad de que un paciente pediátrico sufra ototoxicidad se reduce con la administración de STS en aproximadamente 10% a aproximadamente 100%, en aproximadamente 30% a aproximadamente 90% o en aproximadamente 40% a aproximadamente 70%, incluyendo cada número entero dentro de los intervalos especificados. En algunos casos, el riesgo de que un paciente pediátrico sufra cualquier ototoxicidad se reduce con la administración de STS en aproximadamente 10%, aproximadamente 20%, aproximadamente 30%, aproximadamente 40%, aproximadamente 50%, aproximadamente 60%, aproximadamente 70%, aproximadamente 80%, aproximadamente 90% o incluso aproximadamente 100%. En algunos aspectos, el riesgo de que un paciente pediátrico sufra ototoxicidad de acuerdo con los criterios de pérdida auditiva definidos por ASHA es de aproximadamente 50%. ;;De manera similar, el tratamiento de un paciente pediátrico con STS puede reducir aun más la ototoxicidad a largo plazo en pacientes pediátricos que tienen un cáncer y reciben un quimioterapéutico a base de platino. Se sabe que después del tratamiento con STS, los pacientes pediátricos pueden presentar ototoxicidad semanas, meses o incluso años después de la sucesión del tratamiento con el quimioterapéutico a base de platino. Así, otro caso descrito en este documento es un método para reducir la ototoxicidad a largo plazo en un paciente pediátrico que tiene un cáncer y recibe un agente quimioterapéutico a base de platino, que comprende administrar una cantidad efectiva de tiosulfato de sodio al paciente pediátrico. ;;Como se describió anteriormente, se cree que los agentes quimioterapéuticos basados en platino, como el cisplatino, ejercen efectos ototóxicos al concentrarse en la cavidad auditiva de un paciente (por ejemplo, un paciente pediátrico). Se contempla además en este documento que el STS puede reducir la cantidad de agente quimioterapéutico a base de platino en la cavidad auditiva, uniéndose al agente y reduciendo su acumulación en la cavidad auditiva. Otro caso descrito en este documento es un método para reducir una concentración de cisplatino en la cavidad auditiva de un paciente pediátrico que tiene un cáncer y que recibe un quimioterapéutico a base de platino, que comprende administrar una cantidad efectiva de tiosulfato de sodio al paciente pediátrico. En algunos aspectos, la concentración de cisplatino se reduce en la cavidad auditiva en aproximadamente 50%, aproximadamente 60%, aproximadamente 70%, aproximadamente 80%, aproximadamente 90% o aproximadamente 100% en comparación con un paciente pediátrico que recibe un quimioterapéutico a base de platino y no recibe STS. En algunos aspectos, la concentración de cisplatino no es detectable en la cavidad auditiva. En algunos aspectos, el paciente al que se le administra STS es menos susceptible a sufrir ototoxicidad, porque se reduce la cantidad de quimioterapéutico a base de platino en la cavidad auditiva. Los métodos para detectar cisplatino en la cavidad auditiva incluyen extraer una muestra de la cavidad auditiva y medir la cantidad de cisplatino presente en la muestra, por ejemplo, a través de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) u otros métodos conocidos en la técnica. ;;Los métodos descritos en este documento también son útiles para prevenir o inhibir la ototoxicidad en un paciente pediátrico que tiene un cáncer y que está recibiendo un quimioterapéutico a base de platino para el tratamiento del cáncer. Se encontró que los pacientes pediátricos son particularmente susceptibles a sufrir ototoxicidad y el tratamiento profiláctico del paciente pediátrico puede reducir la ototoxicidad en el paciente pediátrico. Por lo tanto, otro caso descrito en este documento es un método de tratamiento profiláctico de un paciente pediátrico que tiene un cáncer y recibe un quimioterapéutico a base de platino con una cantidad efectiva de STS, en donde el tratamiento reduce la probabilidad de que el paciente pediátrico sufra ototoxicidad. ;Se ha determinado que ciertas variaciones genéticas pueden provocar una mayor probabilidad de que un paciente pediátrico presente ototoxicidad y la gravedad de la ototoxicidad en el paciente. Los genesTPMT, COMT,yABCC3han demostrado que exponen a los pacientes pediátricos a un mayor riesgo de sufrir ototoxicidad.VerRoss et al., "Genetic variants in TPMT and COMT are associated with hearing loss in children receiving cisplatin chemotherapy", Nat. Genet. 41: 1345-1349 (2009); Pussegoda et al., "Replication of TPMT and ABCC3 genetic variants is highly associated with cisplatin-induced hearing loss in children", Clin. Pharmacol. Ther. 94: 243-251 (2013). Además, más recientemente se ha demostrado que el polimorfismo de un solo nucleótido en los genesACYP2en el locus rs1872328 están asociados con la ototoxicidad basada en cisplatino.VerXu, K. et al., "Common variants in ACYP2 influence susceptibility to cisplatin-induced hearing loss", Nat. Genet. 47(3): 263-266 (2015). Por lo tanto, en algunos casos, se identifica que un paciente pediátrico que recibe un quimioterapéutico basado en cisplatino tiene un alto riesgo de tener una variación genética en uno o más de los genesTPMT, COMT, ABCC3,yACYP2y tratado con STS para reducir la probabilidad, prevenir, inhibir o tratar la ototoxicidad. ;;En algunos de los casos descritos en este documento, el paciente pediátrico tiene un cáncer y está recibiendo un quimioterapéutico a base de platino. En otro caso, el paciente pediátrico aún no tiene un cáncer diagnosticado, pero está recibiendo tratamiento con un quimioterapéutico a base de platino. Se esperaría que cualquier fármaco basado en platino fuera captado por STS y redujera la ototoxicidad. Así, en algunos casos, el quimioterapéutico basado en platino comprende cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, nedaplatino, tetranitrato de triplatino, fenantriplatino, picoplatino y satraplatino. En algunos aspectos, el quimioterapéutico basado en platino es el cisplatino. ;;La cantidad de quimioterapéutico a base de platino que recibe un paciente pediátrico está determinada por el médico tratante, el tipo de enfermedad o cáncer que se está tratando y la edad o el peso del paciente pediátrico. En algunos aspectos, la cantidad de quimioterapéutico a base de platino (por ejemplo, cisplatino) por ciclo de administración es de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg, incluyendo cada número entero dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, la cantidad de quimioterapéutico basado en platino (por ejemplo, cisplatino) por ciclo de administración es de aproximadamente 10 mg/m2 a aproximadamente 300 mg/m2, 10 mg/m2 a aproximadamente 100 mg/m2, o aproximadamente de 40 mg/m2 a aproximadamente 80 mg/m2, incluyendo cada número entero dentro de los intervalos especificados. ;;Muchos tipos de cáncer se tratan con quimioterapéuticos basados en platino en pacientes pediátricos, para los cuales se puede administrar STS. En algunos aspectos del caso descrito en este documento, un paciente pediátrico tiene un cáncer que está siendo tratado con un quimioterapéutico a base de platino seguido de STS, en donde el cáncer está localizado o diseminado. En algunos aspectos, el cáncer es de bajo riesgo, de riesgo medio o de alto riesgo (por ejemplo, metastásico). En algunos aspectos, el cáncer es de riesgo bajo o riesgo medio. En algunos aspectos, el cáncer que se trata con un quimioterapéutico a base de platino, está localizado y no está diseminado ni es metastásico. Los cánceres no limitantes y ejemplares que se pueden tratar con un quimioterapéutico a base de platino seguido de STS, incluyen tumores de célula germinal (por ejemplo, cáncer testicular o cáncer de ovario), hepatoblastoma, meduloblastoma, neuroblastoma y osteosarcoma. En algunos aspectos, un paciente pediátrico tiene un cáncer de hepatoblastoma y está siendo tratado con un quimioterapéutico a base de platino y STS. En algunos aspectos, un paciente pediátrico tiene un cáncer de hepatoblastoma de riesgo bajo o medio y está siendo tratado con un quimioterapéutico basado en platino y STS. ;;En algunos casos, se administra el STS a un paciente pediátrico que recibe tratamiento con un agente quimioterapéutico a base de platino antes, simultáneamente o después de la administración del quimioterapéutico a base de platino. En algunos aspectos, el STS se administra 0 minutos o aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 96 horas después de la administración del quimioterapéutico a base de platino, incluyendo cada número entero de tiempo dentro del intervalo especificado. En algunos aspectos, el STS se administra aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas, aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, aproximadamente 1 a aproximadamente 12 horas, aproximadamente 1 hora a aproximadamente 8 horas, o aproximadamente 4 horas a aproximadamente 7 horas después de la administración del quimioterapéutico a base de platino, incluyendo cada número entero de tiempo dentro de los intervalos especificados. En un aspecto, el STS se administra aproximadamente 6 horas después de la administración del quimioterapéutico a base de platino. ;;La administración de STS puede llevarse a cabo de cualquier forma conocida para administrar STS. Por ejemplo, el STS puede ser administrado por vía parenteral o enteral. Si se administra por vía parenteral, el STS se puede administrar por vía intravenosa (IV), subcutánea (SC) o intramuscular (IM). La administración enteral incluye la vía oral, sublingual o rectal. En un caso, el STS se administra por vía intravenosa. ;;Una cantidad efectiva de STS es una cantidad de STS que previene, reduce o inhibe la ototoxicidad en un paciente pediátrico que recibe un quimioterapéutico a base de platino. En algunos casos, la cantidad de STS administrada es de aproximadamente 0.5 g/m2 a aproximadamente 50 g/m2, aproximadamente 1 g/m2 a aproximadamente 25 g/m2 o 15 g/m2 a aproximadamente 25 g/m2, incluyendo cada número entero dentro de los intervalos especificados. En algunos casos, la cantidad de STS administrada es de aproximadamente 1 g/m2, aproximadamente 2 g/m2, aproximadamente 4 g/m2, aproximadamente 6 g/m2, aproximadamente 8 g/m2, aproximadamente 10 g/m2, aproximadamente 15 g/m2, aproximadamente 20 g/m2, aproximadamente 25 g/m2, aproximadamente 30 g/m2, aproximadamente 40 g/m2, o aproximadamente 50 g/m2. La cantidad efectiva de STS es administrada antes, concomitantemente o después de cada ciclo de quimioterapia basada en platino. ;Algunos casos adicionales descritos en este documento son regímenes de dosificación para tratar un cáncer en un paciente pediátrico, que incluyen la administración de un quimioterapéutico a base de platino y STS. Un caso es un régimen de dosificación para tratar el hepatoblastoma en un paciente pediátrico, que incluye administrar una dosis de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg o aproximadamente 10 mg/m2 a aproximadamente 300 mg/m2 por ciclo de un quimioterapéutico a base de platino, incluyendo cada número entero dentro del intervalo mencionado; y también administrar aproximadamente 5 g/m2 a aproximadamente 25 g/m2 de STS por ciclo del quimioterapéutico a base de platino, incluyendo cada número entero dentro de los intervalos especificados. En un aspecto, el STS es administrado desde aproximadamente 2 horas a aproximadamente 6 horas después de la administración del quimioterapéutico a base de platino, incluyendo cada número entero dentro del intervalo citado. ;;La medición de la ototoxicidad después de la administración del quimioterapéutico a base de platino y STS debería ser realizada después de un período de tiempo posterior al último tratamiento con el quimioterapéutico a base de platino y STS. En algunos aspectos, la ototoxicidad se mide después de un período de tiempo de al menos 3 días a aproximadamente 3 meses, 1 semana a aproximadamente 3 meses, 1 semana a aproximadamente 2 meses o 1 semana a aproximadamente 4 semanas después del último tratamiento con el quimioterapéutico a base de platino y STS, incluyendo cada número entero dentro de los intervalos de tiempo especificados. En un aspecto, la ototoxicidad se mide después de un período de tiempo de al menos 4 semanas desde el último tratamiento con el quimioterapéutico a base de platino y STS. ;;La medición de la ototoxicidad después de la administración del quimioterapéutico a base de platino y STS puede ser realizada varias veces y hasta años después de la última administración de STS y del quimioterapéutico a base de platino. Los métodos audiométricos para medir la pérdida auditiva son bien conocidos por aquellos con conocimientos ordinarios en la técnica y se utilizan junto con diversas escalas para evaluar la ototoxicidad. La evaluación de la ototoxicidad permite, por ejemplo, evaluar cualquier ototoxicidad potencial o la prevención a largo plazo de la ototoxicidad, mediante STS. La evaluación de la ototoxicidad puede determinarse mediante uno o más criterios conocidos en la técnica. Por ejemplo, la ototoxicidad puede incluir la evaluación mediante el índice funcional del tinnitus, la clasificación de Brock, la escala del estudio Children's Cancer Group de 1996, la escala del Children's Hospital de Boston, la escala de Chang y Chinosornvatana, los criterios de la American Speech-Language-Hearing Association, la escala de Common Terminology Criteria for Adverse Events (clasificación pediátrica CTCAE) o International Society of Pediatric Oncology Boston Ototoxicity Scale o una combinación de estas escalas.VerGurney, et al., "Oncology", J. Clin. Onc. 30(19): 2303-2306 (2012). La medición de la función auditiva debería ser completada en la mayoría de los casos antes del tratamiento con un fármaco ototóxico, como el cisplatino u otro quimioterapéutico a base de platino. Esto establece una medición de línea base de la función auditiva con la que se puede comparar cualquier posible efecto ototóxico. De esta forma, los cambios en la audición o el aumento o disminución de la ototoxicidad se calculan en relación con las medidas de línea base, antes de que el paciente recibiera un quimioterapéutico a base de platino o tiosulfato de sodio o ambos. ;;La escala de Brock se define como sigue: una pérdida auditiva <40 dB en todas las frecuencias, lo que indica una pérdida auditiva de grado 0 o mínima; una pérdida auditiva >40 dB solo a 8,000 Hz, lo que indica una pérdida auditiva de grado 1 o leve; una pérdida auditiva >40 dB a 4,000 Hz y más, lo que indica una pérdida auditiva de grado 2 o moderada; una pérdida auditiva >40 dB a 2,000 Hz y más, lo que indica una pérdida auditiva de grado 3 o marcada; o una pérdida auditiva >40 dB a 1,000 Hz y más, lo que indica una pérdida auditiva de grado 4 o grave. ;;La escala CTCAE se basa en la audición a 1, 2, 3, 4, 6 y 8 kHz. Grado 1 es un desplazamiento de umbral >20 dB a 8 kHz en al menos 1 oído; Grado 2 es un desplazamiento de umbral >20 dB a 4 kHz y más en al menos 1 oído; Grado 3 es una pérdida auditiva suficiente para indicar una intervención terapéutica que incluye audífonos, un desplazamiento de umbral >20 dB a 3 kHz y más en al menos 1 oído; servicios de habla y lenguaje indicados; y grado 4 es la indicación audiológica de implante coclear y servicios de habla y lenguaje indicados. ;;La escala de 1996 del Children's Cancer Group se define como sigue: Una pérdida de HL >40 dB a 6,000 y/u 8,000 Hz es indicativa de grado 1, una pérdida de HL >25 dB a 3,000 y/o 4,000 Hz es indicativa de grado 2, una pérdida de HL >25 dB a 2,000 Hz es indicativa de grado 3; y una pérdida de HL >40 dB a 2,000 Hz es indicativa de grado 4. La escala del Children's Hospital Boston se define de la siguiente manera: <20 dB de pérdida auditiva en frecuencias de 500 a 8,000 Hz; sin pérdida auditiva funcional; >20 dB de pérdida auditiva por encima de 4,000 Hz; pérdida funcional: pérdida auditiva leve que puede resultar en una disminución de la apreciación musical indicativa de un grado 1; >20 dB de pérdida auditiva a 4,000 Hz y más; pérdida funcional: pérdida auditiva educacionalmente significativa indicativa de grado 2; >20 dB de pérdida auditiva a 2,000 Hz y más; pérdida funcional: pérdida auditiva grave que requiere audífonos indicativa de grado 3. ;;La escala de Chang y Chinosornvatana se define como <20 dB a 1,2 y 4 kHz es indicativo de audición normal; (1a) >40 dB a cualquier frecuencia de 6 a 12 kHz; (1b) >20 y <40 dB a 4 kHz es indicativo de grado 1a y 1b, respectivamente; (2a) >40 dB a 4 kHz y más; (2b) >20 y <40 dB a cualquier frecuencia por debajo de 4 kHz es indicativo de grado 2a y 2b, respectivamente; >40 dB a 2 o 3 kHz y más es indicativo de grado 3; y >40 dB a 1 kHz y más es indicativo de grado 4. ;;Los criterios de American Speech-Language-Hearing Association se definen como (1) disminución >20 dB en cualquier frecuencia; (2) disminución >10 dB en dos o más frecuencias adyacentes; o (3) pérdida de respuesta en tres frecuencias adyacentes en las que se obtuvieron respuestas previamente. La ASHA especifica además que un cambio significativo en la sensibilidad auditiva debe ser confirmado mediante pruebas repetidas, para que sea considerado válido. ;;La International Society of Pediatric Oncology Boston Ototoxicity Scale se define como HL de <20 dB en todas las frecuencias, se indica como una audición normal; HL de >20 dB (p. ej., HL de 25 dB o más); SNHL por encima de 4,000 Hz (p. ej., 6 u 8 kHz) se indica como grado 1; HL de >20 dB SNHL a 4,000 Hz y más se indica como grado 2; HL de >20 dB SNHL a 2,000 Hz o 3,000 Hz y más se indica como grado 3; y<h>L de >40 dB (p. ej., HL de 45 dB o más) SNHL a 2,000 Hz se indica como grado 4. ;;El índice funcional del tinnitus es un índice basado en un cuestionario que cuantifica la gravedad de los síntomas del tinnitus.VerHenry JA et al., Audiology Today 26(6): 40-48 (2014). El índice se define como sigue: una puntuación media de 14 (intervalo de 0 a 17) no es tinnitus, una puntuación media de 21 indica niveles bajos de tinnitus; una puntuación media de 42 es un tinnitus moderado; una puntuación media de 65 es niveles altos de tinnitus y una puntuación media de 78 es niveles altos de tinnitus. Los intervalos se pueden dividir en <25 es un tinnitus relativamente leve o sin tinnitus, 25-50 indica problemas significativos con tinnitus y >50 indica niveles de tinnitus que requieren una intervención agresiva. ;;En algunos casos, la ototoxicidad se mide midiendo la pérdida auditiva en una o más frecuencias que comprenden 500 Hz, 1,000 Hz, 2,000 Hz, 4,000 Hz u 8,000 Hz o una combinación de frecuencias de las mismas, en donde se calcula un cambio en la audición en relación con las mediciones de línea base, antes de que el paciente recibiera un quimioterapéutico a base de platino o tiosulfato de sodio o ambos. En algunos aspectos, un aumento en la ototoxicidad puede ser determinado como una reducción en la audición medida por una pérdida de 20 dB en una sola frecuencia; una reducción en la audición medida por una pérdida de 10 dB en dos frecuencias consecutivas; o una pérdida de respuesta en tres frecuencias de prueba consecutivas donde se obtuvieron respuestas previamente. En algunos aspectos adicionales, un aumento en la ototoxicidad se mide como una reducción en la audición bilateral de alta frecuencia caracterizada por: una pérdida auditiva <40 dB en todas las frecuencias, lo que indica una pérdida auditiva de grado 0 o mínima; una pérdida auditiva >40 dB solo a 8,000 Hz, lo que indica una pérdida auditiva de grado 1 o leve; una pérdida auditiva >40 dB a 4,000 Hz y más, lo que indica una pérdida auditiva de grado 2 o moderada; una pérdida auditiva >40 dB a 2,000 Hz y más, lo que indica una pérdida auditiva de grado 3 o marcada; o una pérdida auditiva >40 dB a 1,000 Hz y más, lo que indica una pérdida auditiva de grado 4 o grave. En algunos aspectos aun adicionales, un aumento en la ototoxicidad se mide como una reducción en la audición caracterizada por: una pérdida auditiva <20 dB en todas las frecuencias, lo que indica una pérdida auditiva de grado 0; una HL >20 dB por encima de 4,000 Hz, lo que indica una pérdida auditiva de grado 1; una HL >20 dB a 4,000 Hz y más, lo que indica una pérdida auditiva de grado 2; una HL >20 dB a 2,000 Hz o 3,000 Hz, lo que indica una pérdida auditiva de grado 3; o una HL >40 dB a 2,000 Hz y más, lo que indica una pérdida auditiva de grado 4. En otros aspectos, un aumento de la ototoxicidad puede medirse mediante una reducción del índice funcional del tinnitus. ;;Se encontró que la administración de STS a pacientes pediátricos tratados con un quimioterapéutico a base de platino no exacerbaba las toxicidades renales ni de otro tipo. Por lo tanto, en algunos aspectos, los pacientes que reciben STS no experimentan eventos adversos más graves ni una mayor tasa de incidencia de eventos adversos, en comparación con los pacientes a los que no se les administra STS. Estos eventos adversos incluyen neutropenia de grado 3 o grado 4, tasas de filtración glomerular reducidas, aumento de creatinina sérica, infección, hipomagnesemia, hipernatremia, vómitos o náuseas. En algunos otros aspectos, los pacientes pediátricos a los que se les administra STS no tienen una reducción en la supervivencia libre de recaída o en la supervivencia general en comparación con los pacientes a los que no se les administra STS. ;;Los métodos descritos en este documento son adecuados para reducir o prevenir la ototoxicidad o reducir la probabilidad de sufrir ototoxicidad en cualquier paciente pediátrico de cualquier edad. Por lo tanto, en algunos casos descritos, el paciente pediátrico que se trata siguiendo los métodos descritos en este documento puede ser un recién nacido o el paciente pediátrico puede tener aproximadamente 1 mes, aproximadamente 2 meses, aproximadamente 3 meses, aproximadamente 4 meses, aproximadamente 5 meses, aproximadamente 6 meses, aproximadamente 7 meses, aproximadamente 8 meses, aproximadamente 9 meses, aproximadamente 10 meses, aproximadamente 11 meses, aproximadamente 12 meses, aproximadamente 1 año, aproximadamente 1.5 años, aproximadamente 2 años, aproximadamente 2,5 años, aproximadamente 3 años, aproximadamente 3.5 años, aproximadamente 4 años, aproximadamente 4.5 años, aproximadamente 5 años, aproximadamente 5.5 años, aproximadamente 6 años, aproximadamente 6.5 años, aproximadamente 7 años, aproximadamente 7.5 años, aproximadamente 8 años, aproximadamente 8.5 años, aproximadamente 9 años, aproximadamente 9.5 años, aproximadamente 10 años, aproximadamente 10.5 años, aproximadamente 11 años, aproximadamente 11.5 años, aproximadamente 12 años, aproximadamente 12.5 años, aproximadamente 13 años, aproximadamente 13.5 años, aproximadamente 14 años, aproximadamente 14.5 años, aproximadamente 15 años, aproximadamente 15.5 años, aproximadamente 16 años, aproximadamente 16.5 años, aproximadamente 17 años, aproximadamente 17.5 años, aproximadamente 18 años, aproximadamente 18.5 años, aproximadamente 19 años, aproximadamente 19.5 años, aproximadamente 20 años, aproximadamente 20.5 años, o aproximadamente 21 años. En algunos aspectos, el paciente pediátrico tiene aproximadamente 12 años o menos, aproximadamente 5 años o menos, aproximadamente 2 años o menos, o aproximadamente 1 año o menos. ;;Indicaciones y uso ;;En un caso, el tiosulfato de sodio para inyección como se describe en este documento está indicado para la prevención de la ototoxicidad inducida por la quimioterapia con cisplatino (CIS) en pacientes de 1 mes a <18 años de edad con tumores sólidos localizados, no metastásicos. ;;En un caso, el tiosulfato de sodio para inyección como se describe en este documento se administra como una infusión de 15 minutos, 6 horas después de completar cada administración de CIS, cuando el CIS se infunde durante no más de 6 horas. En un aspecto, la dosis recomendada de tiosulfato de sodio para inyección como se describe en este documento para la prevención de la ototoxicidad inducida por CIS se basa en el peso y se normaliza de acuerdo con el área de superficie corporal como se muestra a continuación. ;;Peso corporal del sujeto Dosis de STS para Inyección Volumen de STS para Inyección ;> 10 kg 12.8 g/m2 160 mL/m2 5 a 10 kg 9.6 g/m2 120 mL/m2 ;< 5 kg 6.4 g/m2 80 mL/m2 ;;Formas de dosificación y fuerzas ;;El tiosulfato de sodio para inyección, como se describe en este documento, es una solución estéril que contiene 80 mg/mL (8 g/100 mL) de tiosulfato de sodio para administración intravenosa (IV) en un vial de un uso individual. ;;El tiosulfato de sodio para inyección como se describe en este documento se administra como una infusión de 15 minutos, 6 horas después de completar cada administración de CIS, cuando el CIS se infunde durante no más de 6 horas. Se recomienda el tratamiento previo con antieméticos para reducir la incidencia de náuseas y vómitos. ;;El momento de la administración de tiosulfato de sodio para inyección en relación con la quimioterapia con CIS es crítico, porque un tratamiento más temprano puede reducir la eficacia del CIS y un tratamiento posterior puede no ser tan efectivo para prevenir la ototoxicidad. ;;El tiosulfato de sodio para inyección debería ser administrado sólo después de infusiones de CIS de 1 a 6 horas. No utilice tiosulfato de sodio para inyección si la infusión de CIS excede las 6 horas o si se planea una infusión de CIS posterior dentro de las 6 horas. ;;; ;;; Contraindicaciones ;;El tiosulfato de sodio para inyección como se describe en este documento está contraindicado: en pacientes con hipersensibilidad conocida al tiosulfato de sodio (STS) o a cualquiera de los ingredientes inactivos del tiosulfato de sodio para inyección; y en neonatos menores de 1 mes debido al riesgo de hipernatremia. ;;Descripción ;;El tiosulfato de sodio anhidro, el ingrediente activo, es una sal inorgánica con propiedades de agente reductor. Es un sólido cristalino de color blanco a blanquecino, soluble en agua, pero insoluble en alcohol. La solución acuosa es prácticamente neutra con un pH que varía de 6.5 a 9.0. La fórmula molecular es Na2S2O3. Tiene un peso molecular de 158.11 g/mol. La fórmula estructural es: ;;; ;;; El tiosulfato de sodio para inyección como se describe en este documento es una solución transparente, estéril y sin conservantes para uso intravenoso. Cada vial contiene 80 mg/mL de tiosulfato de sodio anhidro (Farmacopea de los Estados Unidos, USP), agua para inyección (USP), ácido bórico o fosfato de sodio como componente amortiguador e hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico para ajustar el pH. ;;Mecanismo de acción ;;La ototoxicidad inducida por cisplatino es causada por daño irreversible a las células ciliadas de la cóclea. La cóclea es muy sensible al estrés oxidativo, del que se ha mostrado que está involucrado en la pérdida auditiva inducida por CIS. El mecanismo de protección del STS contra la ototoxicidad no está entendido completamente, pero puede incluir niveles crecientes de antioxidantes endógenos, captura de especies reactivas de oxígeno e interacción directa entre el CIS y el grupo tiol en el STS. El STS tiene la capacidad de ingresar a las células al menos parcialmente a través del cotransportador 2 de sulfato de sodio y puede causar efectos intracelulares como el aumento de los niveles de glutatión antioxidante y la inhibición del estrés oxidativo intracelular. ;;Farmacodinamia ;;El STS previno la ototoxicidad en dosis equivalentes a 6.4 a 12.8 g/m2 de tiosulfato de sodio para inyección. En estudios clínicos preliminares, dosis más bajas de STS (equivalentes a 5.1 g/m2 de tiosulfato de sodio para inyección) arrojaron niveles plasmáticos máximos bajos (3.9 mM) y no mostró protección auditiva. ;;El retraso de seis horas del tratamiento con STS después de la quimioterapia con CIS es importante para evitar una potencial interferencia con la actividad antitumoral del CIS, lo que está respaldado por datos de estudios no clínicos y estudios clínicos preliminares. Durante la infusión de CIS, el CIS bioactivo no unido se distribuye a las células cancerosas; es eliminado mediante excreción renal y unión rápida a proteínas, lo que conduce a la inactivación de su actividad tumoricida. La disminución inicial del platino no unido en el plasma es rápida, con una semivida que varía de 0.6 a 1.35 horas. Junto con el hecho de que la distribución de STS está limitada en gran medida a los espacios extracelulares, la administración de tiosulfato de sodio por inyección 6 horas después de completar cada infusión de CIS debería prevenir un efecto protector tumoral de STS. Como se muestra en los estudios, el tratamiento 6 horas después de completar cada infusión de CIS no afectó la supervivencia. ;;Teniendo en cuenta la semivida de STS en el plasma, permanece una cantidad insignificante 6 horas después de finalizar una infusión de STS. Por lo tanto, las infusiones posteriores de CIS no deberían ser administradas antes de 6 horas después de completar una infusión de tiosulfato de sodio para evitar una interacción farmacodinámica. ;;Una dosis de 12.8 g/m2 de tiosulfato de sodio para inyección entrega una carga de sodio de 162 mmol/m2. Dosis de STS equivalentes a ésta dieron como resultado un aumento pequeño y transitorio en los niveles séricos de sodio. Cuando se evaluó el uso de análisis farmacocinético no compartimental, a los niveles de dosis recomendados de tiosulfato de sodio para inyección, este aumento transitorio del sodio fue independiente de la edad, la superficie corporal, el peso corporal, la dosis diaria total de STS o el ciclo CIS. ;;Farmacocinética ;;Absorción ;;El STS se absorbe mal después de la administración oral y debe administrarse por vía intravenosa. Al final de una infusión intravenosa de STS, los niveles plasmáticos de STS son máximos y luego disminuyen rápidamente con una semivida de aproximadamente 20 a 50 minutos. El retorno a los niveles previos a la dosis ocurre entre 3 y 6 horas después de la infusión. Más del 95% de la excreción de STS en la orina ocurre dentro de las primeras 4 horas después de la administración. No hay acumulación de plasma cuando se administra STS durante 2 días consecutivos. ;;En niños y adultos, los niveles plasmáticos máximos de STS después de una infusión de 15 minutos de una dosis equivalente a 12.8 g/m2 de tiosulfato de sodio para inyección, fue de aproximadamente 13.3 mM. Los niveles plasmáticos de STS cambian de manera proporcional a la dosis. La edad no pareció influir en los niveles plasmáticos máximos de STS ni en su descenso posterior. Un modelo farmacocinético poblacional que incorpora variables de crecimiento y maduración, para la población pediátrica mostró que los niveles plasmáticos de STS previstos al final de la infusión fueron consistentes en los niveles de dosis recomendados de tiosulfato de sodio para inyección, para los intervalos de edad y peso corporal indicados. ;;Distribución ;;El STS no se une a las proteínas plasmáticas humanas. El STS es una sal inorgánica y los aniones tiosulfato no atraviesan fácilmente las membranas. Por tanto, el volumen de distribución parece estar confinado en gran medida a los espacios extracelulares y se estima en 0.23 L/kg en adultos. En los animales, se ha encontrado que el STS se distribuye a la cóclea. La distribución a través de la barrera hematoencefálica o la placenta parece ausente o limitada. El tiosulfato es un compuesto endógeno presente de forma ubicua en todas las células y órganos. Los niveles séricos endógenos de tiosulfato fueron 5.5 ± 1.8 pM en voluntarios adultos. ;Eliminación ;;Metabolismo: Los metabolitos de STS no se han determinado como parte de estudios clínicos. El tiosulfato es un producto intermedio endógeno del metabolismo de los aminoácidos que contienen azufre. El metabolismo del tiosulfato no involucra enzimas CYP; se metaboliza a través de la actividad de la tiosulfato azufre transferasa y la tiosulfato reductasa a sulfito, que se oxida rápidamente a sulfato. ;;Excreción: El STS (tiosulfato) se excreta a través de la filtración glomerular. Después de la administración, los niveles de STS (tiosulfato) en la orina son altos y aproximadamente la mitad de la dosis de STS se recupera sin cambios en la orina y casi toda se excreta dentro de las primeras 4 horas después de la administración. La eliminación renal de STS se relacionó bien con la eliminación de inulina como medida de la GFR. ;;La excreción de tiosulfato producido endógenamente en la bilis fue muy baja y no aumentó después de la administración de STS. No se han realizado estudios de balance de masas, pero se espera que la eliminación no renal resulte principalmente en la excreción renal de sulfatos. Una pequeña parte del azufre del sulfano del STS puede convertirse en parte del metabolismo endógeno del azufre celular. ;;Producto y almacenamiento y manipulación del fármaco ;;El tiosulfato de sodio para inyección es suministrado como 100 mL de una solución transparente, incolora y estéril en viales de vidrio de pedernal, con tapones de 20 mm y tapados con sellos de aluminio. Cada 100 mL de tiosulfato de sodio para inyección contiene tiosulfato de sodio anhidro (80 mg por mL) para administración intravenosa (8 g de STS por vial). ;;El tiosulfato de sodio para inyección debería almacenarse a temperatura ambiente controlada, entre 15 °C y 30 °C. ;;Será evidente para una persona con conocimientos ordinarios en la técnica pertinente, que se pueden realizar modificaciones y adaptaciones adecuadas a las composiciones, formulaciones, métodos, procesos, reacciones y aplicaciones descritas en este documento, sin alejarse del alcance de ningún caso o aspecto de las mismas. . Todos los diversos casos, aspectos y opciones divulgados en el presente documento se pueden combinar en todas y cada una de las variaciones o iteraciones. Las relaciones de la masa de cualquier componente de cualquiera de las composiciones o formulaciones divulgadas en el presente documento, respecto a la masa de cualquier otro componente en la formulación o respecto a la masa total de los otros componentes en la formulación, se divulgan por la presente como si se divulgaran expresamente. Si el significado de cualquier término en cualquiera de las patentes o publicaciones citadas en este documento entra en conflicto con el significado de los términos utilizados en esta divulgación, prevalecerán los significados de los términos o frases en esta divulgación. ;;Ejemplos;;Ejemplo 1;;Proceso de síntesis ;;En la Fig. 1 se muestra una descripción general del proceso de síntesis. La síntesis de tiosulfato de sodio (húmedo) se logró haciendo reaccionar 1.0 equivalente molar de sulfito de sodio acuoso con 1.1 equivalente molar de azufre elemental en presencia de 0.00013 equivalentes molares de cloruro de cetilpiridinio (CPC) a 90 °C durante hasta 3 hr como se muestra en el Esquema I. ;;Esquema 1 ;;OII ;;Na - 0 'S'0 - Na+ ; En algunos casos, se calentó la reacción a aproximadamente 90 °C y se completó al alcanzar 90 °C. Sin atarse a ninguna teoría, la velocidad de reacción parece depender del tamaño, área superficial y la solubilidad del azufre (p. ej., el polvo fino reacciona más rápidamente que las escamas). Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a 25 °C, se filtró a través de un filtro de 10 pm y se transfirió a un recipiente de cristalización. Luego, la solución de tiosulfato de sodio se enfrió a menos de 2 °C y se agregó acetona lentamente durante al menos 1 h mientras se mantenía una temperatura de <2 °C (excepto durante la formación inicial de núcleo, donde se observó una exotermia de 5-7 °C). Luego, se mantuvo la pasta líquida a <2 °C durante al menos 0.5 h y se transfirió gradualmente a un secador de filtro en porciones. Se filtró la pasta líquida hasta el punto en que el filtrado cayó justo por debajo del nivel de la torta, después de agregar cada porción de pasta líquida; este proceso minimizó el agrietamiento de la torta resultante. Luego se lavó la torta dos veces con acetona y se filtró hasta que no salió líquido. Se secó luego a 45 °C la torta resultante de "tiosulfato de sodio húmedo" durante la noche, mientras se mezclaba al vacío. El término "tiosulfato de sodio húmedo" como se utiliza en este documento se refiere al tiosulfato de sodio que no ha sido deshidratado. ;;Deshidratación ;;Se utilizó metanol filtrado para cargar un cristalizador y se calentó a 60 °C. Se transfirió este metanol tibio a un secador de filtro que contenía la torta de “tiosulfato de sodio húmedo”, secada durante la noche. Se formó una pasta líquida de la torta con el metanol caliente y se retiró el filtrado mediante presión. Se añadió una segunda carga de metanol caliente, se mezcló y se retiró el filtrado. A esto le siguieron dos lavados adicionales con metanol a temperatura ambiente y secado al vacío a 55 °C durante la noche. Este proceso produjo tiosulfato de sodio anhidro. ;;Ejemplo 2;;Molienda ;;Se molieron algunos lotes de tiosulfato de sodio anhidro utilizando un molino de chorro hasta una distribución de tamaño de partícula del 50% de la población, d50, de 10-20 pm. El tiosulfato de sodio anhidro sin moler sintetizado como se describe en este documento tiene una distribución de tamaño de partícula de 50-75 pm. Sin estar limitado por ninguna teoría, se creía que la molienda aumentaba el área superficial de las partículas de tiosulfato de sodio y permitía una mejor evaporación de cualesquier solvente(s) residual(es). ;;Ejemplo 3;;Análisis ;;Se recogió el tiosulfato de sodio anhidro seco y/o molido y se le almacenó a temperatura ambiente. Las muestras se analizaron para determinar los niveles de sulfito de sodio, azufre, acetona y metanol, entre otros elementos traza, mediante HPLC, espectrometría de masas de plasma acoplado inductivamente (ICP-MS), espectroscopia FTIR y difracción de rayos X en polvo. Las especificaciones y los datos representativos del tiosulfato de sodio anhidro sintetizado como se describe utilizando los métodos anteriores son mostrados en la Tabla 4. ;;Tabla 4. Especificaciones y Parámetros Representativos de STS ;Parámetro Especificación Resultado ;Sólido de color blanco a blanquecino, Sólido de color blanco a Apariencia ;libre de partículas. blanquecino, libre de partículas. ;Cadmio < 0.10 M-g/g < 0.05 p,g/g ;Plomo < 0.25 pg/g <0.125 p.g/g ;Arsénico < 0.75 M-g/g < 0.375 pcg/g ;Mercurio < 0.15 M-g/g < 0.075 p,g/g ;Cobalto <0.25 (jcg/g <0.125 |jL.g/g ;Vanadio <0.50 pg/g < 0.25 M-g/g ;Níquel <1.00 pg/g < 0.50 p,g/g ;Litio < 12.5 p,g/g < 6.25 pcg/g ;Antimonio <4.50 pg/g < 2.25 p,g/g ;Cobre < 15.0 pg/g < 7.5 ixg/g ;Metano! < 1500 ppm 841 ppm ;Agua <3% (p/p) 0.07% (p/p) Identificación por FTIR Se ajusta al espectro de referencia conocido Conforme Resultados de XRPD Resultado del informeVerFigs. 2 y 3. ;Calorimetría de Barrido ;Diferencial ;Temperatura de Inicio Resultado del informe 330.6 °C Temperatura Pico Resultado del informe 334.0 °C ;Flujo de Calor Resultado del informe -122.73 J/g ;Recuento Microbiano Aeróbico Total <100 UFC £1 UFC ;Recuento Total Combinado de Levaduras y Mohos <100 UFC <1 UFC ;El tiempo de retención se ajusta al ;HPLC Conforme ;estándar de referencia ;Ensayo, como está 98-102% (p/p) 98.50% ;Impurezas Totales <1.5% (p/p) <1.5% (p/p) ;;Ejemplo 4;;Caracterización por difracción de rayos X en polvo ;;Se analizaron muestras de tiosulfato de sodio anhidro como se describe en este documento o de tiosulfato de sodio pentahidratado mediante Difracción de Rayos X en Polvo (XRPD). Se colocaron entre 2 y 50 mg de muestra en un soporte de fondo cero, recubierto con una fina capa de vaselina y nivelado con una placa de vidrio. Los datos de XRPD se adquirieron utilizando un difractómetro de rayos X Bruker D8 de 2° a 40° 20 con un tamaño de paso de 0.05° (1 seg/paso) con radiación de cobre Ka (40 kV). Se rotó la muestra a 15 RPM durante la adquisición. La selección de picos se realizó en el software Materials Data Jade 9.7.0. ;;Los patrones de XRPD para tiosulfato de sodio anhidro o tiosulfato de sodio pentahidratado se muestran en la FIG. 2A y 2B, respectivamente; los picos de XRPD se listan en las Tablas 5 y 6, respectivamente. Los picos significativos se muestran en negrita. En la FIG. 3 se muestra una superposición del patrón de tiosulfato de sodio anhidro en 2A (patrón inferior) y del patrón de tiosulfato de sodio pentahidratado en 2B (patrón superior). ;;Tabla 5. Picos í e Difracción de Juayes X de Polvo de Tiosulfato de Sodio Anhidro;2-ttieCa (grados) d(Á> AHura Porcentaje de altura (% );10 523 6.4900 76 4.6;;15-135 5-6461 36,6 23.2;17.712 5.0036 5.9 3.7;;19.021 4.6629 19 1.1;;19.702 4.5023 29.8 18.9;20.199 4.3927 0.5 0.3;;23.085 4.2099 157.9 100;21.490 4.1315 14.3 9.1;;Í1.64 & 4.0547 5.2 3 3;;23.767 3.7407 3 7 2 3;;24 263 36617 5,7 36;;25 966 3.4261 36 24;;25 269 3.3909 2.6 17;;27.402 3.2522 11 S 7.4;;29.912 3.182B 4.6 2.9;;29.962 3.0805 67.5 42.8;30.466 2.9313 145.4 02.1;;31..514 2 8105 68 4.3;;32 516 2 7514 60 36;;33.147 2.7005 84.0 532;34 749 2.5362 26 1.7;;34.916 2.5676 4.0 2,5;;35.766 2.5971 4.5 2.9;;36.365 2.4686 1.7 1.1;;37.929 2.4258 3.1 2.0;;37.396 2.4028 11.2 7.1;;37.499 2.3964 9.2 58;;38157 2 3566 11.3 7.0;;38.260 2.3505 5.9 3,8;Los pióós. significativos están resallados en negrita. Los picos exdusivoá o prominentes en ta forma de [icsulfáto de « d i ; anhidro « n : 1Q.52. 15-13. 19.70, 2149, 21.S4, 23.96, 30.46, 33.15, 37.40y38.16. ;Tabla 6. Picos, de Difracción de Rayos X do Polvo do Tiosulfato do Sodio Pentabidratado;2-tbete (grados)d(A}Allura Porcentaje de altura (%);8.344 10.5876 2.4 1.3;;9.139 96164 26 1.5;12.129 7 2914 18 1,0;14.747 60022 2 1 1.2;14.046 5.9225 2.4 1.3;15.433 5.7351 41,6 23.3;15,906 5,5674 62 3.5;16,534 5,3573 178,8 100;17.380 5 0961 1-6 0.9;18.403 4 8159 16 8.9;10.961 4 0767 0.5 0.3;;19.7% 4.4325 1.2 0.7;20.014 4 433 11.1 8.2;;20251 4 3016 1.7 1.0;;21 249 4.1780 42.4 23.7;23443 3 7909 3.6 2.0;24.123 3 6863 16,2 9.1;;24.35 3.6524 5-6 31;24,347 3.5805 18.7 10.4;25.435 3 4991 7.0 3.9;25,933 3,4329 55 3.1;26.109 3.4000 1.0 0.5;;27 049 3.2938 3.6 2.0;27,462 3 2453 9.1 5.1;27.974 3.1870 19.4 10.9;30.430 29343 5.9 3.3;31.045 2.8783 11.2 6.2;;31091 2 8212 4.4 2.4;32.654 2 7401 4.7 26;33.1&0 2.6964 i.S 1.0;;33005 2.6494 6.9 3-9;;34 151 2 6233 1.2 0.7;34.400 2,6049 4.0 2.2;35.C16 2 5005 0.1 0.0;;35243 2.5445 0.1 0.1;36.097 2 4862 0.5 0.3;36650 2 4496 3.7 2.1;37.167 2.4171 22 1 2;30.281 23493 3.0 1.7;28.573 2.3322 0.9 0,6;38966 2-3095 6.5 3.6;;39406 2-2802 1,1 0.6;39.622 22728 1,5 6,3;;Los picos significativos están resaltados en negrita;;Ejemplo 4;;Ensayo de Capacidad de Unión del Tiosulfato de Sodio ;Se desarrolló un ensayo de espectroscopia (HPLC-UV) ultravioleta de cromatografía líquida de alto rendimiento, para cuantificar la capacidad de unión del tiosulfato al cisplatino. Este método permite comparar la capacidad de unión de diferentes lotes de tiosulfato de sodio o composiciones farmacéuticas que contienen tiosulfato de sodio. El método de HPLC-UV mide directamente la disminución de cisplatino a lo largo del tiempo en presencia de concentraciones variables de tiosulfato de sodio. ;;El método utiliza un sistema HPLC Waters Acquity H-Class con una columna de modo mixto Imtakt Scherzo SW-C18. Las condiciones del método HPLC se delinean en la Tabla 7. El método tiene una respuesta lineal que cubre concentraciones de cisplatino de 3.3 pM (0.001 mg/mL) a 666 pM (0.2 mg/mL). Este intervalo cubre más de dos órdenes de magnitud en concentraciones relevantes para la dosis. ;;Tabla 7. Método HPLC-UV de Tiosulfato de Sodio ;Sistema HPLC: Waters Acquity Clase H ;Columna: Imtakt Scherzo SW C18 Modo Mixto, 150 mm x 3 mm, 3 pm ;MPA: 0.5 mM de Formlato de amonio en H20: Acetonltrllo 9:1, pH 4 ;MPB: 200 mM de Formlato de amonio en H20: Acetonitrilo 7:3, pH 4 ;Detección: UV 220 nm ;Temperatura de la columna: 35 °C ;Diluyente: NaCI 0.9% en H20 ;Caudal: 0.4 mL/min ;Condiciones de gradiente ;;Tiempo (min) ;; 0 100 0 ;;3 100 0 ;;4.5 90 10 ;;6.5 90 10 ;;6.6 100 0 ;;10.0 100 0 ;;Se realizó el ensayo mezclando volúmenes iguales que contenían 333 pM, 400 pM o 666 pM de tiosulfato de sodio con 666 pM de cisplatino (proporciones de 5:1, 6:1 o 10:1 de tiosulfato: cisplatino, respectivamente). Se transfirió cada muestra a un vial de HPLC y se colocó en una cámara de automuestreador mantenida a 24 °C. Se inyectaron las muestras en el sistema de HPLC aproximadamente cada 30 minutos para obtener 4 puntos de tiempo para cada muestra. Se ejecutó un gradiente y se obtuvieron el tiempo de retención y el área del pico. Se vigiló la disminución de la concentración de cisplatino a lo largo del tiempo, para obtener una tasa de reacción (por ejemplo, la pendiente de la línea, [cisplatino]/min) y se calculó la semivida (el tiempo para alcanzar 333/2 pM de cisplatino sobre la base de la pendiente de la línea). Las muestras de control contenían 333 pM de cisplatino. ;;Los resultados ejemplares se resumen en la Tabla 8 y la Figura 5. ;;T ab la 8. R esu ltad o s del E n sa y o d e U n ió n de T io su lfa to de S o d io -C isp la tin o ;C oncentrac ión de C isp latino (pM ) ;T ie m p o ;(m in ) C n trl C n trl C n trl 5:1 5:1 6 :1 6 :1 10 :1 10 :1 ;4 328.7 333 ,1 328.1 323.7 323.7 319.5 ;;5 325.4 324.5 320.3 ;37 317.9 322.3 316.3 294.2 294.0 269.4 ;;38 286.4 293.2 278.5 ;70 295.4 308.6 303.6 266.8 268.0 235.2 ;;71 259.8 266.2 239.6 ;103 286.9 296.6 292.5 243.7 245.3 205.6 ;;104 235.6 240.5 209.3 ;R eg res ió n L in ea l d e C onc. d e C isp la tin o vs. T iem po ;;; ;; P e n d ie n te (Á re a ;- 0.40 - 0.80 - 0.87 —1.13 d e C is p la t in o /m in ) ;;R20 ,99 1 ,00 0.99 0.99 ;In t d e y 332 325 326 321 S em iv id a (m in ) 423 198 184 136 ;Ejemplo 5 de referencia;Preparación de la formulación ;El proceso para preparar la formulación de tiosulfato de sodio es mostrado en la Fig. 6. Se disolvió el tiosulfato de sodio anhidro en un amortiguador de fosfato de sodio (~10 mM de fosfato de sodio). En la Tabla 9 se muestra una formulación farmacéutica ejemplar de tiosulfato de sodio. El pH fue ajustado a aproximadamente 6.5 con NaOH y HCl o ácido fosfórico. Se filtró dos veces la solución a través de filtros de 0.22 pm. Se envasó la solución filtrada en viales de vidrio. Los viales se sellaron con septos y se engarzaron. Los viales llenos y sellados se procesaron en autoclave a 121 °C, 15 psi durante al menos 0.5 h para esterilizar el contenido. Los viales fueron inspeccionados, etiquetados y almacenados a temperatura ambiente. ;;Tabla 9. Formulación Ejemplar de Tiosulfato de Sodio ;Componente Masa/Volumen Molaridad Tiosulfato de sodio, anhidro 80.0 mg/mL 0.5 M ;Fosfato de sodio, monobásico, monohidrato 1.23 mg/mL 0.0087 M Fosfato de sodio, dibásico, anhidro 0.16 mg/mL 0.0012 M ;A m o rtig u a d o r de fo s fa to to ta l 1.39 m g lm L 0.01 M;Ácido clorhídrico q.s. q.s. ;Hidróxido de sodio q.s. q.s. ;pH final: 7.0-8.0 ;;Ejemplo 6;El proceso de fabricación de tiosulfato de sodio anhidro, como se describe en este documento, comprende los siguientes pasos: ;Paso 1: Síntesis química de tiosulfato de sodio, acuoso; ;Paso 2: Cristalización de tiosulfato de sodio (húmedo) y lavado con acetona; ;Paso 3: Deshidratación y aislamiento de tiosulfato de sodio anhidro; y ;Paso 4: Embalaje. ;La ruta de síntesis se presenta en el Esquema II y se describe cada paso más adelante. ;;; ;;; Síntesis de tiosulfato de sodio ;La síntesis de tiosulfato de sodio acuoso fue lograda haciendo reaccionar 1.0 equivalente molar de sulfito de sodio acuoso con 1.1 equivalente molar de azufre elemental sólido (metales traza) en condiciones acuosas a 95 ± 5 °C en presencia de cantidades catalíticas de cloruro de cetilpiridinio (0.00013 equivalentes molares) para formar tiosulfato de sodio.VerEsquema II. Se verificó la finalización de la reacción después de 6 horas, midiendo la cantidad de sulfito de sodio residual presente (por ejemplo, <0.15% p/p de sulfito por HPLC-CAD). Luego, se enfrió la reacción terminada a 20 ± 5 °C durante al menos 3 horas y se mantuvo a 20 ± 5 °C durante al menos 1 hora. Se pasó la solución del producto a través de un filtro de bolsa de 1 pm seguido de un filtro de pulido de cartucho de 0.45 pm, para retirar cualquier azufre residual mientras se transfería el producto a un recipiente de cristalización. ;Cristalización de tiosulfato de sodio (húmedo) ;Se enfrió la solución del producto en un cristalizador a 0 ± 5 °C con agitación vigorosa, y se añadió aproximadamente el 35% de la acetona total, mezclándose durante al menos 20 min, manteniendo una temperatura no superior a 10 °C. Tras la incubación a 0 ± 5 °C durante 5 a 20 min, se añadió un cristal semilla de tiosulfato de sodio y la cristalización se realizó a 0 ± 5 °C durante 5 a 20 min. Se añadió la cantidad restante de acetona manteniendo la temperatura a 0 ± 5 °C. Se mantuvo la pasta líquida a 0 ± 5 °C durante al menos 0.5 hora y, a continuación, se transfirió a un secador de filtro. Se retiró el filtrado mediante filtración a presión. Se filtró la pasta líquida hasta el punto en que el filtrado cayó justo por debajo del nivel de la torta después de agregar cada porción de pasta líquida; este proceso minimizó el agrietamiento de la torta resultante. Luego se lavó la torta dos veces con acetona y se sopló con gas N2 hasta que no salió líquido. Luego se secó la torta resultante de "tiosulfato de sodio húmedo" a temperatura ambiente y presión atmosférica con N2 soplando a través del pastel durante al menos 1 hora. El término "tiosulfato de sodio húmedo" o "tiosulfato de sodio (húmedo)" como se utiliza en este documento se refiere al tiosulfato de sodio que no ha sido deshidratado. Deshidratación y aislamiento de tiosulfato de sodio anhidro ;Se cargó el metanol filtrado, calentado a 60 ± 5 °C, en el secador de filtro que contenía el material de tiosulfato de sodio "húmedo" seco y se agitó continuamente a 45 ± 5 °C durante al menos 3 horas. El material fue soplado con nitrógeno durante al menos 2 horas. Luego se elevó la temperatura a 55 ± 5 °C y se secó el sólido al vacío durante al menos 24 horas. Posteriormente se analizaron los solventes residuales mediante cromatografía de gases para detectar impurezas volátiles. El material de tiosulfato de sodio anhidro fue enfriado a 20 ± 5 °C bajo una ligera presión de nitrógeno. ;Embalaje ;Inmediatamente después de enfriarse, se transfirió la sustancia farmacológica tiosulfato de sodio anhidro a tambores de HDPE que estaban revestidos doblemente con bolsas de LDPE y contenían un desecante entre los revestimientos de LDPE. Los tambores se purgaron con gas nitrógeno antes de sellarlos. ;Las especificaciones de fabricación se muestran en la Tabla 10. ;;Tabla. 10. Especificaciones de Fabricación de Tíos u líalo de Sodio Anhidro;Sección I; Información general;;Nom bre Tiosulfato de Sodio Anhidro Clasificación de;Sustancia Farmacológica especificaciones;Peso Molecular158.11tj'rnol Estructura;Condición de Tem péralo ra Ambiente(25°C) Fecha de Nueva 12 m eses desde su fabricación Almacenamiento a de lamine Prueba Bolsa da rómina sellada con Contenedor de Barril de HOPE con bob;llada con Calor que contiena una R e c ip ie n te ^ ) de;Alm acenam iento se Calor que w n iie n s una bolsa boba de polieiienode doble pdietileno de doble;prim ario a Granel Muestra de;rgveitmifínto con deseca nta revestimiento con desecante;;; ;;; Ensayo p o rIC Inlem o Ensayo, base libre de 97.5*102.5%
solventayanhidra.
NM T: no m ás d e .
Las páginas siguientes muestran las especificaciones de fabricación de tiosulfato de sodio anhidro producido por el método descrito anteriormente en lotes de 10 kg y 30 kg (Tablas 11 y 12).
Tabla 12: Especificaciones del Tiosulfato de Sodio Anhidro Fabricado a Escala de 30 kg
Prueba Método Especificación 1
Sólido Sólido Sólido blanco Sólido blanco a blanquecino,
Apariencia Visual blanco libre blanco libre a blanquecino, libre de partículas de de libre de partículas partículas partículas Identificación Conforme al espec
porFTIRcUSP (197A) tro de referencia Conforme Conforme Conforme
Identificación<Sodio cUSP>Satisface los Presente<Presente>Presente (191) requerimientos
Tiempo de retención del
Identificación Cromatografía Tiosulfato en la muestra
corresponde al del Conforme Conforme Conforme por IC iónica estándar de referencia
Ensayo por ICCromatografía 9.75- 102.5%(como está) 98.9% 98.3% 98.1%
iónica
Sulfito Residual NMT Sulfito:
Sulfito: ND Sulfito: ND Impurezas Cromatografía 0.15% <0.10%
por IC iónica Sulfato Residual NMT Sulfato: Sulfato:
1.5% 0.9%1.0%Sulfato: 0.9% Contenido Karl Fischer USP
NMT 3.0% (p/p) 0.0% 0.1% 0.0% de Agua (921) 1c
Acetona: <2500 ppm Acetona: ND Acetona: ND Acetona: ND OVI por GC GC MeOH: <100 MeOH: 133 MeOH: 238
Metanol: <1500 ppm
ppm ppm ppm
Forma El patrón de la muestra es Conforme Conforme Conforme polimórfica<XRPD>
conforme con el espectro
de referencia
Análisis de Pb: <0.25ppm
Impurezas
ICP-MS As: <0.75ppm
Elementales o
Límite Hg: <0.15ppm
Elemental Co: <Ü.25ppm
V: <0.5ppm
Ni: <1ppm
L¡: <12.5ppm
Sb: <4.5ppm
Cu: <15.0ppm
Pruebas de Recuento Microbiano <1 UFC/g <1 UFC/g <1 UFC/g Aeróbico Total: <100 ufc/g
Enumeración USP (61) Recuento Total de Levaduras
Microbiana y Mohos: S100 ufc/g <1 UFC/g <1 UFC/g <1 UFC/g
Endotoxina USP (85) NMT 5.0 UE/g <0.5 UE/g <0.5 UE/g <0.5UE/g ND: No determinado; NMT: no más de.
Ejemplo 7
El tiosulfato de sodio anhidro sintetizado como se describe en este documento es un material cristalino que exhibe picos XRPD agudos (FIG. 2A) y partículas birrefringentes con morfología cristalina en forma de lámina y cuchilla. El análisis térmico por calorimetría diferencial de barrido (DSC) mostró una endoterma individual aguda con un inicio de 331.4 °C, que es la temperatura de fusión aparente (FIG 4A). En el análisis (TGA) termogravimétrico, hubo una pérdida de peso insignificante desde la temperatura ambiente hasta 162 °C. De 162 °C a 309 °C, se observó una pérdida de peso del 14.81%, seguida de un inicio de descomposición a los 436 °C (FIG. 4A). La isoterma de sorción (DVS) dinámica de vapor mostró un cambio de peso mínimo al equilibrarse a 0% de humedad relativa (FIG. 4B). Tras la sorción, presenta un aumento de peso del 165%. Se observó histéresis tras la desorción, con una pérdida de peso de 51%.
Por comparación, el termograma DSC del tiosulfato de sodio pentahidratado mostró múltiples eventos endotérmicos con máximos a 56, 111, 131 y 141 °C, con inicio de fusión a 331 °C. Se observó una pérdida de peso del 45.33% en el TGA desde 25 °C hasta ~300 °C, seguida de descomposición a 456 °C. La isoterma DVS mostró una pérdida de peso de 27% tras el secado. El material tuvo una ganancia de peso de 81% tras la sorción. Se observó histéresis tras la desorción, con una pérdida de peso de 51%.
Ejemplo 8
En la Fig. 6 se muestra un proceso para preparar la formulación de tiosulfato de sodio para inyección. El tiosulfato de sodio anhidro se disolvió en amortiguador borato (ácido bórico ~4 mM). En la Tabla 13 se muestra una formulación farmacéutica ejemplar de tiosulfato de sodio. El pH fue ajustado a aproximadamente 8.6-8.8 con NaOH y HCl. Se filtró dos veces la solución a través de filtros de 0.22 pm. Se envasó la solución filtrada en viales de vidrio. Los viales se sellaron con septos y se engarzaron. Los viales llenos y sellados se esterilizaron en autoclave a 121 °C, 15 psi durante al menos 0.5 h para esterilizar el contenido. Los viales fueron inspeccionados, etiquetados y almacenados a temperatura ambiente.
Tabla 13. Formulación Ejemplar de Tiosulfato de Sodio
Componente Masa/Volumen Molaridad
Tiosulfato de sodio, anhidro 80.0 mg/mL 0.5 M
Ácido bórico 0.25 mg/mL 0.004 M
Ácido clorhídrico q.s. q.s.
Hidróxido de sodio q.s. q.s.
pH final: 8.6-8.S
En la Tabla 14 se muestran las especificaciones de fabricación de la formulación de tiosulfato de sodio para inyección.
Tabla 14. Especificaciones del Producto Farmacológico Tiosulfato de Sodio para Inyección
Parámetros Método/Laboratorio Criterios de aceptación Solución transparente e incolora, esencialmente Apariencia Visual
libre de material particulado.
El tiempo de retención del tiosulfato en la muestra Identificación: Tiosulfato HPLC coincide con el tiempo de retención del material de referencia.
Claridad y Grado de Opalescencia
Ph. Eur. 2.2.1 NMT Suspensión 1 de referencia de los Líquidos
Grado de Coloración de un Líquido Ph. Eur. 2.2.2
Identificación de STS por FTIR USP (197) Se ajusta al espectro de referencia Identificación para sodio USP (191) Cumple con los requisitos
PH USP (791) Ph. Eur. 2.2.3 7.0-9.0
EE.UU.
Liberación: 90.0-110.0% de reivindicación en la etiqueta Estabilidad: 90.0-110.0% de reivindicación en la etiqueta Ensayo IC
UE
Liberación: 95.0-105.0% de reivindicación en la etiqueta Estabilidad: 90-100.0% de reivindicación en la etiqueta Sulfito IC NMT 0.15%
Sulfato IC NMT 1.5%
Azufre HPLC-UV NMT 0.15%
Volumen extraíble USP(1) Ph. Eur 2.9.17 NLT 100 mL
USP (788) 10 jjmn: <3000
Materia particulada
Ph. Eur. 2.9.19 25 (j,m: <3000
Esterilidad USP (71) Ph. Eur. 2.6.1 Sin crecimiento observado Endotoxina bacteriana USP (85) <0.10UE/mL
Ejemplo 9
En las Tablas 15-23 se muestran formulaciones farmacéuticas ejemplares de tiosulfato de sodio. Estas formulaciones se preparan como se describe en este documento. La formulación de la Tabla 17 es de acuerdo con la invención.
Tabla 15. Formulación Ejemplar de Tiosulfato de Sodio
Componente Masa/Volumen Molaridad Tiosulfato de sodio, anhidro 80.0 mg/mL 0.5 M Fosfato de sodio, monobásico, monohidrato 1.23 mg/mL 0.0012 M Fosfato de sodio, dibásico, anhidro 0.16 mg/mL 0.0087 MAmortiguador de fosfato total 1.39 mg/mL 0.01 MÁcido clorhídrico q.s. q.s. Hidróxido de sodio q.s. q.s. pH final: 7.0-8.0
Tabla 16. Formulación Ejemplar de Tiosulfato de Sodio
Componente Masa/Volumen Molaridad Tiosulfato de sodio, anhidro 80.0 mg/mL 0.5 M Fosfato de sodio, monobásico, monohidrato 2.46 mg/mL 0.017 M Fosfato de sodio, dibásico, anhidro 0.31 mg/mL 0.0023 MAmortiguador de fosfato total 2.77 mglmL 0.02 MÁcido clorhídrico q.s. q.s. Hidróxido de sodio q.s. q.s. pH final: 7.0-8.0
Tabla 17. Formulación Ejemplar de Tiosulfato de Sodio
<Componente>Masa/Volumen Molaridad
Tiosulfato de sodio, anhidro 80.0 mg/mL 0.5 M Ácido bórico 0.25 mg/mL 0.004 M Ácido clorhídrico q.s. q.s.
Hidróxido de sodio q.s. q.s.
pH final: 8.6-8.8
Tabla 18. Formulación Ejemplar de Tiosulfato de Sodio
<Componente>Masa/Volumen Molaridad Tiosulfato de sodio, anhidro 80.0 mg/mL 0.5 M Glicina 1.5 mg/mL 0.02 M Ácido clorhídrico q.s. q.s.
Hidróxido de sodio q.s. q.s.
pH final: 8.5-8.9
Tabla 19. Formulación Ejemplar de Tiosulfato de Sodio
<Componente>Masa/Volumen Molaridad
Tiosulfato de sodio, anhidro 80.0 mg/mL 0.5 M Glicina 2.3 mg/mL 0.03 M Ácido clorhídrico q.s. q.s.
Hidróxido de sodio q.s. q.s.
pH final: 8.5-8.9
Tabla 20. Formulación Ejemplar de Tiosulfato de Sodio
Componente Masa/Volumen Molaridad Tiosulfato de sodio, anhidro 80.0 mg/mL 0.5 M Glicina 3.8 mg/mL 0.05 M Ácido clorhídrico q.s. q.s.
Hidróxido de sodio q.s. q.s.
pH final: 8.5-8.9
Tabla 21. Formulación Ejemplar de Tiosulfato de Sodio
<Componente>Masa/Volumen Molaridad Tiosulfato de sodio, anhidro 80.0 mg/mL 0.5 M Tris(h¡drox¡met¡l)am¡nometano (Trometano) 1.21 mg/mL 0.01 M Ácido clorhídrico q.s. q.s. Hidróxido de sodio q.s. q.s. pH final: 8.5-8.9
Tabla 22. Formulación Ejemplar de Tiosulfato de Sodio
Componente Masa/Volumen Molaridad
Tiosulfato de sodio, anhidro 80.0 mg/mL 0.5 M Tris(hidroximetil)aminometano (Trometano) 2.42 mg/mL 0.02 M Ácido clorhídrico q.s. q.s. Hidróxido de sodio q.s. q.s. pH final: 8.5-8.9
Tabla 23. Formulación Ejemplar de Tiosulfato de Sodio
Componente Masa/Volumen Molaridad
Tiosulfato de sodio, anhidro 80.0 mg/mL 0.5 M Tris(hidroximetil)aminometano (Trometano) 3.63 mg/mL 0.03 M Ácido clorhídrico q.s. q.s. Hidróxido de sodio q.s. q.s. pH final: 8.5-8.9

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende 0.5 ± 10% M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, 0.004 ± 10% M de ácido bórico o una sal del mismo, pH 8.6-8.8 y agua
2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la composición comprende 0.5 M de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, 0.004 M de ácido bórico o una sal del mismo, pH 8.6-8.8 y agua.
3. Una composición farmacéutica que comprende de 40 ±10% mg/mL a 160 ±10% mg/mL de tiosulfato de sodio anhidro acuoso; 0.25 ±10% mg/mL de amortiguador de borato, pH 6 a 9, y agua.
4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en donde la composición comprende 60 ± 10% mg/mL de tiosulfato de sodio anhidro acuoso.
5. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en donde la composición comprende 80 ±10% mg/mL de tiosulfato de sodio anhidro acuoso.
6. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en donde la composición comprende 100 ±10% mg/mL de tiosulfato de sodio anhidro acuoso.
7. La composición farmacéutica de la reivindicación 3 en donde la composición comprende 40 mg/mL a 160 mg/mL de tiosulfato de sodio anhidro acuoso; 0.25 mg/mL de amortiguador de borato, pH 6 a 9, y agua.
8. La composición farmacéutica de la reivindicación 7 en donde la composición comprende 80 mg/mL de tiosulfato de sodio anhidro acuoso.
9. Una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 4 % en peso a aproximadamente 16 % en peso de tiosulfato de sodio anhidro acuoso; aproximadamente 0.023 % en peso de amortiguador de borato con un pH de 6 a 9 y agua, en donde el término "aproximadamente" se refiere a cualesquier valores, incluyendo tanto componentes de números enteros y fraccionarios, que están dentro de una variación de hasta ±10% del valor modificado por el término "aproximadamente".
10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, en donde la composición comprende aproximadamente 6 % en peso de tiosulfato de sodio anhidro acuoso, en donde el término "aproximadamente" se refiere a cualesquier valores incluyendo tanto componentes de números enteros como fraccionarios que están dentro de una variación de hasta ±10% del valor modificado por el término "aproximadamente".
11. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, en donde la composición comprende aproximadamente 8 % en peso de tiosulfato de sodio anhidro acuoso , en donde el término "aproximadamente" se refiere a cualesquier valores incluyendo tanto componentes de números enteros como fraccionarios que están dentro de una variación de hasta ±10% del valor modificado por el término "aproximadamente".
12. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, en donde la composición comprende aproximadamente 10 % en peso de tiosulfato de sodio anhidro acuoso , en donde el término "aproximadamente" se refiere a cualesquier valores incluyendo tanto componentes de números enteros como fraccionarios que están dentro de una variación de hasta ±10% del valor modificado por el término "aproximadamente".
13. La composición farmacéutica de la reivindicación 9 en donde la composición comprende 4 % en peso a 16 % en peso de tiosulfato de sodio anhidro acuoso; 0.023 % en peso de amortiguador de borato con pH de 6 a 9, y agua.
14. La composición farmacéutica de la reivindicación 13 en donde la composición comprende 8 % en peso de tiosulfato de sodio anhidro acuoso.
15. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para su uso en la reducción de la ototoxicidad en pacientes que reciben un quimioterapéutico a base de platino.
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