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ES3036089T3 - Use of antagonists of t2r54 - Google Patents

Use of antagonists of t2r54

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Publication number
ES3036089T3
ES3036089T3 ES19762254T ES19762254T ES3036089T3 ES 3036089 T3 ES3036089 T3 ES 3036089T3 ES 19762254 T ES19762254 T ES 19762254T ES 19762254 T ES19762254 T ES 19762254T ES 3036089 T3 ES3036089 T3 ES 3036089T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
group
heterocyclyl
heteroaryl
aryl
Prior art date
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Active
Application number
ES19762254T
Other languages
English (en)
Inventor
Guy Servant
Qing Chen
Joseph R Fotsing
Lan Zhang
Andrew Patron
Mark Williams
Thomas Brady
Chad Priest
Vincent Darmohusodo
Kenneth Simone
Melissa S Wong
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Firmenich Inc
Original Assignee
Firmenich Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Firmenich Inc filed Critical Firmenich Inc
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Abstract

La presente divulgación proporciona compuestos que antagonizan ciertos receptores gustativos T2R, incluyendo usos, métodos y composiciones relacionados para la reducción del sabor amargo y/o la potenciación del sabor dulce. En ciertos aspectos, la divulgación proporciona artículos o composiciones saborizadas que comprenden dichos compuestos, así como usos de dichos compuestos para reducir el sabor amargo y/o potenciar el sabor dulce de dichos artículos o composiciones saborizadas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Uso de antagonistas de T2R54
Campo técnico
La presente divulgación proporciona generalmente compuestos que antagonizan ciertos receptores gustativos T2R, incluidos los usos, métodos y composiciones relacionados para la reducción del sabor amargo y/o la potenciación del sabor dulce. En determinados aspectos, la divulgación proporciona artículos aromatizados o composiciones aromatizadas que comprenden dichos compuestos, así como usos de dichos compuestos para reducir el sabor amargo y/o potenciar el sabor dulce de dichos artículos aromatizados o composiciones aromatizadas.
Descripción de la técnica relacionada
El sistema gustativo proporciona información sensorial sobre la composición química del mundo exterior. La transducción del gusto es una de las formas más sofisticadas de sensación desencadenada por sustancias químicas en los animales. La señalización del gusto se encuentra en todo el reino animal, desde los simples metazoos hasta los vertebrados más complejos. Se cree que los mamíferos tienen cinco modalidades gustativas básicas: dulce, amargo, ácido, salado y umami.
La obesidad, la diabetes y las enfermedades cardiovasculares son problemas sanitarios de primer orden en todo el mundo, y están creciendo a un ritmo alarmante. El azúcar y las calorías son componentes clave que pueden limitarse para conseguir un efecto nutricional positivo para la salud. Aun así, dado que varios alimentos contienen componentes que agonizan los receptores del sabor amargo, los consumidores suelen utilizar azúcar y otros edulcorantes para compensar la percepción del sabor amargo de esos alimentos. Además, ciertos alimentos nutricionalmente útiles, como las proteínas vegetales, agonizan los receptores del sabor amargo. Por tanto, a pesar de su valor nutricional, los consumidores pueden evitar dichos alimentos debido a su mal sabor percibido. Además, muchos compuestos medicinales, como los antibióticos, tienen un sabor claramente amargo. Por lo tanto, los fabricantes farmacéuticos deben emplear complicadas tecnologías de formulación para permitir que los sujetos tomen esos medicamentos por vía oral sin que les resulten desagradables.
Se describen compuestos, composiciones y métodos para reducir el sabor amargo en los documentos US2008/0153845, US2010/0254916, US2013/0096209 y US2014/0377381.
Sin embargo, aún no se conocen bien las bases fisiológicas de la percepción del sabor amargo. Muchos compuestos amargos producen su sabor amargo, al menos en parte, modulando determinados receptores de la superficie celular, algunos de los cuales pertenecen a una familia de receptores de siete dominios transmembrana que interactúan con proteínas G intracelulares. Entre ellos se encuentra una familia de receptores acoplados a proteína G (GCPR), denominados T2R, que se encuentran en seres humanos y roedores. Los seres humanos expresan al menos varias docenas de receptores diferentes de la familia T2R. Uno de estos receptores que se encuentra en los seres humanos se denomina hT2R54. Se cree que este receptor desempeña un papel clave en la percepción del sabor amargo en seres humanos.
Se sabe que algunos compuestos antagonizan el hT2R54. Aun así, dichos compuestos pueden antagonizar tan solo débilmente el receptor hT2R54, o pueden interactuar con otros receptores gustativos, modificando el sabor de un artículo aromatizado de forma que los humanos no perciban si ofrece una mejora del sabor. Por lo tanto, existe una necesidad continua de descubrir compuestos que antagonicen el hT2R54, con el objetivo de descubrir compuestos que reduzcan la percepción del sabor amargo en seres humanos sin modificar de otro modo el sabor de un artículo de un modo que tienda a desagradar a los seres humanos.
Sumario
La presente divulgación proporciona compuestos se descubrieron como antagonistas, tal como antagonistas selectivos, de hT2R54. Estos compuestos proporcionan una gama más amplia de compuestos que pueden utilizarse en productos alimenticios o medicamentos para reducir la percepción del sabor amargo y, en algunos casos, incluso tienen una mejora simultánea de la percepción del sabor dulce en dichos productos.
La invención se define en las reivindicaciones adjuntas y se refiere al uso de un compuesto para reducir el sabor amargo de una composición, en donde el compuesto es un estereoisómero de fórmula (I-a):
a sal del mismo, en donde:
X<1>y X<2>son cada uno independientemente un átomo de oxígeno o >C(R<2A>)(R<2B>);
X<3>es un enlace directo o >C(R<2C>)(R<2D>);
X<4>es >C(R<2E>)(R<2F>);
R<A>es un átomo de halógeno, -CN, nitro, -OH, -NH<2>, -C(O)H, -O-C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH<2>, -O-(alquilo C<1.6>), -NH-(alquilo C<1.6>), -N(alquilo C ^ ^ , -C(O)-(alquilo C<1.6>), -O-C(O)-(alquilo C<1.6>), -NH-C(O)-(alquilo C<1.>
<6>), -N(alquil C<i -6>)-C(O)-(alquilo C ^ ), -C(O)-O-(alquilo C ^ ), -C(O)-NH-(alquilo C ^ ), -C(O)-N(alquilo C ^ , -S(O)<2>-(alquilo C<1-6>), -O-S(O)<2>-(alquilo C<i -6>), -NH-S(O)<2>-(alquilo C<i -6>), -N(alquil C<i-6>)-S(O)<2>-(alquilo C<i -6>), -S(O)<2>-O-(alquilo C<i -6>), -S(O)<2>-NH-(alquilo C<1-6>), -S(O)<2>-N(alquilo C<i-6>)<2>, cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo C<2-14>, arilo C<6-14>o heteroarilo C<2-14>, alquilo C<i -6>, alquenilo C<2-6>, haloalquilo C<i -6>, haloalquenilo C<2-6>, haloalcoxi C<i -6>, haloalqueniloxi C<2-6>, o (alcoxi C<i -6>)-alquilo C<i -6>;
R<1>es un átomo de halógeno, -C(O)-R<1A>, -C(O)-O-R<1A>, -O-R<1A>, -O-C(O)-R<1A>o alquilo C<1-6>, donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R<1Y>;
R<1A>es un átomo de hidrógeno o alquilo C<1-6>, en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R<1Y>;
R<1Y>es un átomo de halógeno, oxo, -CN, nitro, -OH, -NH<2>, -C(O)H, -O-C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH<2>, -O-(alquilo C<1-6>), -NH-(alquilo C<1-6>), -N(alquilo C<1-6>)<2>, -C(O)-(alquilo C<1-6>), -O-C(O)-(alquilo C<1-6>), -NH-C(O)-(alquilo C<1-6>), -C(O)-O-(alquilo C<1-6>), -C(O)-NH-(alquilo C<1-6>), -C(O)-N(alquilo C<1-6>)<2>, -s (o )<2>-(alquilo C<1-6>), -O-S(O)<2>-(alquilo C<1-6>), -NH-S(O)<2>-(alquilo C<1-6>), -S(O)<2>-O-(alquilo C<1-6>), -S(O)<2>-NH-(alquilo C<1-6>), -S(O)<2>-N(alquilo C<1-6>)<2>, cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo C<2-14>, arilo C<6-14>, heteroarilo C<2-14>, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, haloalquenilo C<2-6>, haloalcoxi C<1-6>, haloalqueniloxi C<2-6>, o (alcoxi C<1-6>)-alquilo C<1-6>;
R<1Z>es un átomo de halógeno, oxo, -CN, nitro, -OH, -NH<2>, -C(O)H, -O-C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH<2>, -O-(alquilo C<1-6>), -NH-(alquilo C<1-6>), -N(alquilo C<1-6>)<2>, -C(O)-(alquilo C<1-6>), -O-C(O)-(alquilo C<1-6>), -NH-C(O)-(alquilo C<1-6>), -C(O)-O-(alquilo C<1-6>), -C(O)-NH-(alquilo C<1-6>), -C(O)-N(alquilo C<1-6>)<2>, -s(O)<2>-(alquilo C<1-6>), -O-S(O)<2>-(alquilo C<1-6>), -NH-S(O)<2>-(alquilo C<1-6>), -S(O)<2>-O-(alquilo C<1-6>), -S(O)<2>-NH-(alquilo C<1-6>), -S(O)<2>-N(alquilo C<1-6>)<2>, cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo C<2-14>, arilo C<6-14>, heteroarilo C<2-14>, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, haloalquenilo C<2-6>, haloalcoxi C<1-6>, haloalqueniloxi C<2-6>, (alcoxi C<1-6>)-alquilo C<1-6>, alquilo C<1-6>o alquenilo C<2-6>;
R<2>es -N(R<5>)(R<6>), en donde R<5>y R<6>se combinan opcionalmente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico C<2-6>que contiene nitrógeno, que está opcionalmente sustituido con alquilo C<1-4>; o
o
R<2>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo C<2-14>, arilo C<6-14>o heteroarilo C<2-14>, en donde el carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R<1Z>;
X<5>es >NR<2G>;
X<6>es alquileno C<1-6>, que está opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R<1Y>; o
X<7>es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, >N-R<2L>o >C(R<2 J>)(R<2K>);
X<8>, X<9>, X<10>y X<11>son cada uno independientemente un enlace directo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o >C(R<2M>)(R<2N>), en donde no más de uno de X<8>, X<9>, X<10>y X<11>es un enlace directo y en donde no más de uno de X<8>, X<9>, X<10>y X<11>es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
X<12>es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o >N-R<2L>;
X<13>es un enlace directo o >NR<2P>;
R<2A>, R<2B>, R<2C>, R<2D>, R<2E>, R<2F>, R<2K>, R<2M>y R<2N>son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, -CN, nitro, -OH, -NH<2>, -C(O)H, -O-C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH<2>, -O-(alquilo C<1.6>), -NH-(alquilo C<1.6>), -N(alquilo C ^ , -C(O)-(alquilo C<1.6>), -O-C(O)-(alquilo C<1.6>), -NH-C(O)-(alquilo C<1.6>), -NH-C(O)-O-(alquilo C<1-6>), -C(O)-O-(alquilo C<1.6>), -C(O)-NH-(alquilo C<1.6>), -C(O)-N(alquilo C<1-6>)<2>, -S(O)<2>-(alquilo C<1.6>), -O-S(O)<2>-(alquilo C<1.6>), -NH-S(O)<2>-(alquilo C<1.6>), -S(O)<2>-O-(alquilo C<1.6>), -S(O)<2>-NH-(alquilo C<1.6>), -S(O)<2>-N(alquilo C<1-6>)<2>, cicloalquilo C<3.10>, heterociclilo C<2-14>, arilo C<6-14>, heteroarilo C<2-14>, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, haloalquilo C<1.6>, haloalquenilo C<2-6>, haloalcoxi C<1.6>, haloalqueniloxi C<2-6>, o (alcoxi C<1-@>)-alquilo C<1-6>; o R<2A>y R<2B>, o R<2C>y R<2D>, o R<2E>y R<2F>, o R<2M>y R<2N>se combinan opcionalmente para formar un grupo oxo; o dos cualesquiera de R<2M>y R<2N>unidos a átomos de carbono adyacentes se combinan opcionalmente para formar un anillo condensado seleccionado del grupo que consiste en fenilo, heteroarilo C<2-5>, cicloalquilo C<4 -8>y heterociclilo C<2-5>, en donde cada uno de los anillos condensados está opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente de R<1Z>;
R<2G>y R<2P>son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>o (alcoxi C<1-6>)-alquilo C<1-6>;
R<2J>es -R<4>o -X<14>-R<4>;
R<2L>es -C(O)-R<3>, -C(O)-X<14>-R<4>, -C(S)-R<3>, -C(S)-X<14>-R<4>, -S(O)<2>-R<3>, -S(O)<2>-X<14>-R<4>o -X<14>-R<4>;
X<14>es alquileno C<1-8>, que está opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R<1Y>;
R<3>es un átomo de hidrógeno, -OH, -NH<2>, -O-R<3B>, -NH-R<3B>, -N(R<3B>)(R<3C>), -O-C(O)-R<3B>, -NH-C(O)-R<3B>, -N(R<3C>)-C(O)-R<3B>, carbociclilo C<3-10>, heterociclilo C<2-14>, arilo C<6-14>o heteroarilo C<2-14>, en donde el carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente de R<3A>, en donde dos R<3A>cualesquiera unidos a átomos de carbono adyacentes se combinan opcionalmente para formar un anillo condensado seleccionado del grupo que consiste en fenilo, heteroarilo C<2-5>, cicloalquilo C<4-8>y heterociclilo C<2-5>, en donde cada uno de los anillos condensados está opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente de R<1Z>, y en donde, cuando R<3B>y R<3C>están unidos al mismo átomo de nitrógeno, R<3B>y R<3C>se combinan opcionalmente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico C<2-6>que contiene nitrógeno, que está opcionalmente sustituido con alquilo C<1-4>;
R<3A>es un átomo de halógeno, -CN, nitro, oxo, -OH, -NH<2>, -C(O)H, -O-C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH<2>, -O-R<3D>, -NH-R<3D>, -N(R<3D>)(R<3E>), -C(O)-R<3D>, -O-C(O)-R<3D>, -NH-C(O)-R<3D>, -C(O)-O-R<3D>, -C(O)-NH-R<3D>, -C(O)-N(R<3D>)(R<3E>), -S(O)<2>-R<3D>, -O-S(O)<2>-R<3D>, -NH-S(O)<2>-R<3D>, -S(O)<2>-O-R<3D>, -S(O)<2>-NH-R<3D>, -S(O)<2>-N(R<3D>)(R<3E>), alquilo C<1.8>, alquenilo C<2-8>, carbociclilo C<3-10>, heterociclilo C<2-14>, arilo C<6-14>o heteroarilo C<2-14>, en donde el alquilo y el alquenilo están cada uno opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R<3Y>, y en donde el carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R<3Z>;
R<3B>, R<3C>, R<3D>y R<3E>son cada uno independientemente alquilo C<1-8>, alquenilo C<2-8>, carbociclilo C<3-10>, heterociclilo C<2-14>, arilo C<6-14>o heteroarilo C<2-14>, en donde el alquilo y el alquenilo están cada uno opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R<3Y>, y en donde el carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R<3Z>;
R<3Y>es un átomo de halógeno, -CN, nitro, oxo, -OH, -NH<2>, -C(O)H, -O-C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH<2>, -O-(alquilo C<1-6>), -NH-(alquilo C<1.6>), -N(alquilo C<1-6>)<2>, -C(O)-(alquilo C<1.6>), -O-C(O)-(alquilo C<1-6>), -NH-C(O)-(alquilo C<1.6>), -N(alquil C<1-6>)-C(O)-(alquilo C<1.6>), -C(O)-O-(alquilo C<1.6>), -C(O)-NH-(alquilo C<1.6>), -C(O)-N(alquilo C<1-6>)<2>, -S(O)<2>-(alquilo C<1.6>), -O-S(O)<2>-(alquilo C<1.6>), -NH-S(O)<2>-(alquilo C<1.6>), -N(alquil C<1-6>)-S(O)<2>-(alquilo C<1.6>), -S(O)<2>-O-(alquilo C<1.6>), -S(O)<2>-NH-(alquilo C<1.6>), -S(O)<2>-N(alquilo C<1-6>)<2>, -O-(alquilen C<1-6>)-O-(alquilo C<1.6>), cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo C<2-14>, arilo C<6-14>o heteroarilo C<2-14>, en donde los grupos cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R<1Z>;
R<3Z>es un átomo de halógeno, -CN, nitro, oxo, -OH, -NH<2>, -C(O)H, -O-C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH<2>, -O-(alquilo C<1.6>), -NH-(alquilo C<1.6>), -N(alquilo C<1-6>)<2>, -C(O)-(alquilo C<1.6>), -O-C(O)-(alquilo C<1-6>), -NH-C(O)-(alquilo C<1.6>), -N(alquil C<1-6>)-C(O)-(alquilo C<1.6>), -C(O)-O-(alquilo C<1.6>), -C(O)-NH-(alquilo C<1.6>), -C(O)-N(alquilo C<1-6>)<2>, -S(O)<2>-(alquilo C<1.6>), -O-S(O)<2>-(alquilo C<1.6>), -NH-S(O)<2>-(alquilo C<1.6>), -N(alquil C<1-6>)-S(O)<2>-(alquilo C<1.6>), -S(O)<2>-O-(alquilo C<1.6>), -S(O)<2>-NH-(alquilo C<1.6>), -S(O)<2>-N(alquilo C<1-6>)<2>, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, haloalquilo C<1.6>, haloalquenilo C<2-6>, haloalcoxi C<1.6>, haloalqueniloxi C<2-6>, (alcoxi C<1-6>)-alquilo C<1.6>, cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo C<2-14>, arilo C<6-14>o heteroarilo C<2-14>, en donde los grupos cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R<1Z>;
R<4>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, -CN, nitro, oxo, -OH, -NH<2>, -O-R<4B>, -NH-R<4B>, -N(R<4B>)(R<4C>), C(O)-R<4B>, -O-C(O)-R<4B>, -NH-C(O)-R<4B>, -N(R<4C>)-C(O)-R<4B>, -C(O)-O-R<4B>, -C(O)-NH-R<4B>, -C(O)N(R<4B>)(R<4C>), -S(O)<2>-R<4D>, -O-S(O)<2>-R<4D>, -NH-S(O)<2>-R<4D>, -S(O)<2>-O-R<4D>, -S(O)<2>-NH-R<4D>, -S(O)<2>-N(R<4D>)(R<4E>), carbociclilo C<3-10>, heterociclilo C<2-14>, arilo C<6-14>o heteroarilo C<2-14>, en donde el carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente de R<4A>, en donde dos R<4A>cualesquiera unidos a átomos de carbono adyacentes se combinan opcionalmente para formar un anillo condensado seleccionado del grupo que consiste en fenilo, heteroarilo C<2-5>, cicloalquilo C<4-8>y heterociclilo C<2-5>, en donde cada uno de los anillos condensados está opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente de R<1Z>, y en donde, cuando R<4B>y R<4C>están unidos al mismo átomo de nitrógeno, R<4B>y R<4C>se combinan opcionalmente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico C<2-6>que contiene nitrógeno, que está opcionalmente sustituido con alquilo C<1-4>; R<4A>es un átomo de halógeno, -CN, nitro, oxo, -OH, -NH<2>, -C(O)H, -O-C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH<2>, -O-R<4D>, -NH-R<4D>, -N(R<4D>)(R<4E>), -C(O)-R<4D>, -O-C(O)-R<4D>, -NH-C(O)-R<4D>, -N(R<4E>)-C(O)-R<4D>, -C(O)-O-R<4D>, -C(O)-NH-R<4D>, -C(O)-N(R<4D>)(R<4E>), alquilo C<1.8>, alquenilo C<2-8>, carbociclilo C<3.10>, heterociclilo C<2-14>, arilo C<6-14>y heteroarilo C<2-14>, en donde el alquilo y el alquenilo están cada uno opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R<4Y>, y en donde el carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente de R<4Z>;
R<4B>, R<4C>, R<4D>y R<4E>son cada uno independientemente alquilo C<1-8>, alquenilo C<2-8>, carbociclilo C<3-10>, heterociclilo C<2-14>, arilo C<a-14>o heteroarilo C<2-14>, en donde el alquilo y el alquenilo están cada uno opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente de R<4Y>, y en donde el carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente de R<4Z>;
R<4Y>es un átomo de halógeno, -CN, nitro, oxo, -OH, -NH<2>, -C(O)H, -O-C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH<2>, -O-(alquilo C<1-a>), -NH-(alquilo C<1-a>), -N(alquilo C<1-a>)<2>, -C(O)-(alquilo C<1-a>), -O-C(O)-(alquilo C<1-a>), -NH-C(O)-(alquilo C<1-a>), -N(alquil C<1-a>)-C(O)-(alquilo C<1-a>), -C(O)-O-(alquilo C<1-a>), -C(O)-NH-(alquilo C<1-a>), -C(O)-N(alquilo C<1-a>)<2>, -S(O)<2>-(alquilo C<1-a>), -O -s(o)<2>-(alquilo C<1-a>), -NH-S(O)<2>-(alquilo C<1-a>), -N(alquil C<1-a>)-S(o)<2>-(alquilo C<1-a>), -S(O)<2>-O-(alquilo C<1-a>), -S(O)<2>-NH-(alquilo C<1-a>), -S(O)<2>-N(alquilo C<1-a>)<2>, -O-(alquilen C<1-a>)-O-(alquilo C<1-a>), cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo C<2-14>, arilo C<a-14>o heteroarilo C<2-14>, en donde los grupos cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R<1Z>;
R<4Z>es un átomo de halógeno, -CN, nitro, oxo, -OH, -NH<2>, -C(O)H, -O-C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH<2>, -O-(alquilo C<1-a>), -NH-(alquilo C<1-a>), -N(alquilo C<1-a>)<2>, -C(O)-(alquilo C<1-a>), -O-C(O)-(alquilo C<1-a>), -NH-C(O)-(alquilo C<1-a>), -N(alquil C<1-a>)-C(O)-(alquilo C<1-a>), -C(O)-O-(alquilo C<1-a>), -C(O)-NH-(alquilo C<1-a>), -C(O)-N(alquilo C<1-a>)<2>, -S(O)<2>-(alquilo C<1-a>), -O -s(o)<2>-(alquilo C<1-a>), -NH-S(O)<2>-(alquilo C<1-a>), -N(alquil C<1-a>)-S(o)<2>-(alquilo C<1-a>), -S(O)<2>-O-(alquilo C<1-a>), -S(O)<2>-NH-(alquilo C<1-a>), -S(O)<2>-N(alquilo C<1-a>)<2>, (alcoxi C<1-a>)-alquilo C<1-a>, cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo C<2-14>, arilo C<a-14>o heteroarilo C<2-14>, alquilo C<1-a>, alquenilo C<2-a>, haloalquilo C<1-a>, haloalquenilo C<2-a>, haloalcoxi C<1-a>o haloalqueniloxi C<2-a>, en donde los grupos cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R<1Z>;
R<5>es -C(O)-R<3>, -C(O)-X<14>-R<4>, -C(S)-R<3>, -C(S)-X<14>-R<4>, -S(O)<2>-R<3>, -S(O)<2>-X<14>-R<4>o -X<14>-R<4>;
R<a>es un átomo de hidrógeno o alquilo C<1-8>, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R<aY>;
R<aY>es un átomo de halógeno, -CN, nitro, oxo, -OH, -NH<2>, -C(O)H, -O-C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH<2>, -O-(alquilo C<1-a>), -NH-(alquilo C<1-a>), -N(alquilo C<1-a>)<2>, -C(O)-(alquilo C<1-a>), -O-C(O)-(alquilo C<1-a>), -NH-C(O)-(alquilo C<1-a>), -N(alquil C<1-a>)-C(O)-(alquilo C<1-a>), -C(O)-O-(alquilo C<1-a>), -C(O)-NH-(alquilo C<1-a>), -C(O)-N(alquilo C<1-a>)<2>, -S(O)<2>-(alquilo C<1-a>), -O-s(O)<2>-(alquilo C<1-a>), -NH-S(O)<2>-(alquilo C<1-a>), -N(alquil C<1-a>)-S(O)<2>-(alquilo C<1-a>), -S(O)<2>-O-(alquilo C<1-a>), -S(O)<2>-NH-(alquilo C<1-a>), -S(O)<2>-N(alquilo C<1-a>)<2>, -O-(alquilen C<1-a>)-O-(alquilo C<1-a>), cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo C<2-14>, arilo C<a-14>o heteroarilo C<2-14>, en donde los grupos cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R<1Z>;
R<7>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo C<1-a>, haloalquilo C<1-a>, alcoxi C<1-a>, haloalcoxi C<1-a>o (alquil C<1-a>)-O-alquilo C<1-a>; y
n es 0, 1 o 2.
Breve descripción de los dibujos
Los siguientes dibujos se proporcionan con el fin de ilustrar diversas realizaciones de las composiciones y métodos divulgados en el presente documento. Los dibujos se proporcionan únicamente con fines ilustrativos y no pretenden describir ninguna composición o método preferidos, o servir como fuente de cualquier limitación del alcance de las invenciones reivindicadas.
La FIG. 1 muestra un gráfico de dosis-respuesta de paracetamol en una línea celular que expresa hT2R54 y la línea celular hospedadora (que no expresa el receptor del sabor amargo).
La FIG. 2 muestra un gráfico del efecto de un aumento de la concentración de un compuesto de ensayo sobre la dosis-respuesta (DR) del paracetamol en células que expresan hT2R54. La dependencia de la dosis del compuesto de ensayo desplaza la curva de DR hacia la derecha, pero también provoca una disminución de la eficacia del paracetamol, lo que sugiere que el compuesto de prueba se comporta como un antagonista no competitivo del hT2R54. Cada aumento de la dosis desplazaba la curva hacia la derecha y hacia abajo; en orden de izquierda a derecha, las curvas de DR corresponden respectivamente a 0, 50 pM, 200 pM, 400 pM y 800 pM de compuesto de ensayo.
Descripción detallada
La siguiente descripción detallada expone varios aspectos y realizaciones que se proporcionan en el presente documento. La descripción debe interpretarse desde el punto de vista de un experto habitual en la materia relevante. Por lo tanto, no se incluye necesariamente información de sobra conocida para un experto habitual en la materia.
Definiciones
Los siguientes términos y expresiones tienen los significados indicados a continuación, a menos que se proporcionen de otro modo en el presente documento. La divulgación puede emplear otros términos y expresiones no definidos expresamente en el presente documento. Dichos otros términos y expresiones tienen los significados que poseerían en el contexto de la presente divulgación para los expertos habituales en la materia. En algunos casos, un término o expresión puede definirse en singular o en plural. En dichos casos, se entiende que cualquier término en singular puede incluir su homólogo en plural y viceversa, a menos que se indique expresamente lo contrario.
Como se usa en el presente documento, "solvato" significa un compuesto formado mediante la interacción de una o más moléculas de disolvente y uno o más compuestos descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, los solvatos son solvatos fisiológicamente aceptables, tales como hidratos.
Como se usa en el presente documento, "C<a>a C<b>" o "C<a-b>", en los que "a" y "b" son números enteros, se refieren al número de átomos de carbono en el grupo especificado. Es decir, el grupo puede contener de "a" a "b", inclusive, átomos de carbono. Por tanto, por ejemplo, un grupo "alquilo C<1>a C<4>" o "alquilo C<1-4>" se refiere a grupos alquilo que tienen de 1 a 4 carbonos, es decir, CH<3>-, CH<3>CH<2>-, CH<3>CH<2>CH<2>-, (CH<3>)<2>CH-, CH<3>CH<2>CH<2>CH<2>-, CH<3>CH<2>CH(CH<3>)- y (CH<a>)<3>C-.
Como se usa en el presente documento, "halógeno" o "halo" significa cualquiera de los átomos radioestables de la columna 7 de la tabla periódica de los elementos, tal como flúor, cloro, bromo o yodo. En algunas realizaciones, "halógeno" o "halo" se refiere a flúor o cloro.
Como se usa en el presente documento, "alquilo" significa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que está completamente saturada (es decir, no contiene enlaces dobles o triples). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 20 átomos de carbono (siempre que aparezca en el presente documento, un intervalo numérico tal como "1 a 20" se refiere a cada número entero del intervalo dado; p. ej., "de 1 a 20 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo puede consistir en 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono,etc.,hasta 20 átomos de carbono inclusive, aunque la presente definición también abarca la aparición del término "alquilo" cuando no se designa ningún intervalo numérico). El grupo alquilo también puede ser un alquilo de tamaño medio que tiene de 1 a 9 átomos de carbono. El grupo alquilo también podría ser un alquilo inferior que tenga de 1 a 4 átomos de carbono. El grupo alquilo se puede designar como "alquilo C<1-4>" o designaciones similares. Solamente a modo de ejemplo, "alquilo C<1-4>" indica que hay de uno a cuatro átomos de carbono en la cadena de alquilo, es decir, la cadena de alquilo se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y t-butilo. Los grupos alquilo típicos incluyen, pero sin limitación alguna, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, hexilo y similares. A menos que se indique lo contrario, el término "alquilo" se refiere a un grupo no sustituido adicionalmente.
Como se usa en el presente documento, "alquilo sustituido" significa un grupo alquilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquenilo C<1>-C<6>, alquinilo C<1>-C<6>, heteroalquilo C<1>-C<6>, carbociclilo C<3>-C<7>(opcionalmente sustituido con halo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-<6>y haloalcoxi C<1>-<6>), heterociclilo de 3-10 miembros (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>y haloalcoxi C<1>-C<6>), arilo (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-<6>y haloalcoxi C<1>-<6>), heteroarilo de 5-10 miembros (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-<6>y haloalcoxi C<1>-<6>), halo, ciano, hidroxi, alcoxi C<1>-C<6>, ariloxi (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-<6>y haloalcoxi C<1>-<6>), carbocicliloxi C<3>-C<7>(opcionalmente sustituido con halo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-<6>y haloalcoxi C<1>-<6>), heterocicliloxi de 3-10 miembros (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-<6>y haloalcoxi C<1>-<6>), heteroariloxi de 5-10 miembros (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-<6>y haloalcoxi C<1>-<6>), carbociclil C<3>-C<7>-alcoxi C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con halo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-<6>y haloalcoxi C<1>-<6>), heterociclilalcoxi C<1>-C<6>de 3-10 miembros (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>y haloalcoxi C<1>-C<6>), arilalcoxi C<1>-C<6>, (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-<6>y haloalcoxi C<1>-<6>), heteroarilalcoxi C<1>-C<6>de 5-10 miembros (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-<6>y haloalcoxi C<1>-<6>), sulfhidrilo (mercapto), haloalquilo (C<1>-C<6>) (p. ej. -CF<3>), haloalcoxi (C<1>-C<6>) (p. ej. -OCF<3>), alquiltio C<1>-C<6>, ariltio (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-<6>y haloalcoxi C<1>-<6>), carbocicliltio C<3>-C<7>(opcionalmente sustituido con halo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-<6>y haloalcoxi C<1>-<6>), heterocicliltio de 3 10 miembros (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-<6>y haloalcoxi C<1>-<6>), heteroariltio de 5-10 miembros (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-<6>y haloalcoxi C<1>-<6>), carbociclil C<3>-C<7>-alquiltio C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con halo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-<6>y haloalcoxi C<1>-<6>), heterociclilalquiltio C<1>-C<6>de 3-10 miembros (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>y haloalcoxi C<1>-C<6>), arilalquiltio C<1>-C<6>, (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-<6>y haloalcoxi C<1>-<6>), heteroarilalquiltio C<1>-C<6>de 5-10 miembros (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-<6>y haloalcoxi C<1>-<6>), amino, nitro, Ocarbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, O-carboxi, acilo, cianato, isocianato, tiocianato, isotiocianato, sulfinilo, sulfonilo y oxo (=O).
Como se usa en el presente documento, "alcoxi" significa un resto de fórmula -OR, en donde R es un alquilo, como se ha definido anteriormente, tal como "C<1-9>alcoxi", lo que incluye, pero sin limitación, metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi (isopropoxi), n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi, y similares.
Como se usa en el presente documento, "alquiltio" significa un resto de fórmula -SR, en donde R es un alquilo como se ha definido anteriormente, tal como "alquiltio C<1-9>" y similares, lo que incluye, pero sin limitación, metilmercapto, etilmercapto, n-propilmercapto, 1-metiletilmercapto (isopropilmercapto), n-butilmercapto, iso-butilmercapto, secbutilmercapto, terc-butilmercapto, y similares.
Como se usa en el presente documento, "alquenilo" significa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene uno o más dobles enlaces. En algunas realizaciones, el grupo alquenilo tiene de 2 a 20 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "alquenilo" cuando no se designa ningún intervalo numérico. El grupo alquenilo también puede ser un alquenilo de tamaño medio que tenga de 2 a 9 átomos de carbono. El grupo alquenilo también podría ser un alquenilo inferior que tenga de 2 a 4 átomos de carbono. El grupo alquenilo se puede designar como "alquenilo C<2-4>" o designaciones similares. Solamente a modo de ejemplo, "alquenilo C<2-4>" indica que hay de dos a cuatro átomos de carbono en la cadena de alquenilo, es decir, la cadena de alquenilo se selecciona del grupo que consiste en etenilo, propen-1-ilo, propen-2-ilo, propen-3-ilo, buten-1-ilo, buten-2-ilo, buten-3-ilo, buten-4-ilo, 1-metil-propen-1-ilo, 2-metil-propen-1-ilo, 1 -etil-eten-1 -ilo, 2-metil-propen-3-ilo, buta-1,3-dienilo, buta-1,2-dienilo y buta-1,2-dien-4-ilo. Los grupos alquenilo típicos incluyen, pero sin limitación alguna, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo, y similares. A menos que se indique lo contrario, el término "alquenilo" se refiere a un grupo no sustituido adicionalmente.
Como se usa en el presente documento, "alquinilo" significa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene uno o más triples enlaces. En algunas realizaciones, el grupo alquinilo tiene de 2 a 20 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "alquinilo" cuando no se designa ningún intervalo numérico. El grupo alquinilo puede ser también un alquinilo de tamaño medio que tiene de 2 a 9 átomos de carbono. El grupo alquinilo también podría ser un alquinilo inferior que tiene 2 a 4 átomos de carbono. El grupo alquinilo se puede designar como "alquinilo C<2-4>" o designaciones similares. Solamente a modo de ejemplo, "alquinilo C<2-4>" indica que hay de dos a cuatro átomos de carbono en la cadena de alquinilo, es decir, la cadena de alquinilo se selecciona entre el grupo que consiste en etinilo, propin-1-ilo, propin-2-ilo, butin-1-ilo, butin-3-ilo, butin-4-ilo y 2-butinilo. Los grupos alquinilo típicos incluyen, pero sin limitación alguna, etinilo, propinilo, butinilo, pentenilo y hexenilo, y similares. A menos que se indique lo contrario, el término "alquinilo" se refiere a un grupo no sustituido adicionalmente.
Como se usa en el presente documento, "heteroalquilo" significa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene uno o más heteroátomos, es decir, un elemento distinto de carbono, incluyendo, pero sin limitación, nitrógeno, oxígeno y azufre, en la cadena principal. En algunas realizaciones, el grupo heteroalquilo utilizado tiene de 1 a 20 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "heteroalquilo" cuando no se designa ningún intervalo numérico. El grupo heteroalquilo también puede ser un heteroalquilo de tamaño medio que tiene de 1 a 9 átomos de carbono. El grupo heteroalquilo también podría ser un heteroalquilo inferior que tenga de 1 a 4 átomos de carbono. El grupo heteroalquilo se puede designar como "heteroalquilo C<1-4>" o designaciones similares. El grupo heteroalquilo puede contener uno o más heteroátomos. Solamente a modo de ejemplo, "heteroalquilo C<1-4>" indica que hay de uno a cuatro átomos de carbono en la cadena de heteroalquilo y adicionalmente uno o más heteroátomos en la cadena principal. A menos que se indique lo contrario, el término "heteroalquilo" se refiere a un grupo no sustituido adicionalmente.
Como se usa en el presente documento, "alquileno" significa un grupo químico di-radical ramificado o de cadena lineal totalmente saturado que contiene únicamente carbono e hidrógeno y que está unido al resto de la molécula a través de dos puntos de unión (es decir, un alcanodiilo). En algunas realizaciones, el grupo alquileno utilizado tiene de 1 a 20 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "alquileno" cuando no se designa ningún intervalo numérico. El grupo alquileno también puede ser un alquileno de tamaño medio que tiene de 1 a 9 átomos de carbono. El grupo alquileno también podría ser un alquileno inferior que tenga de 1 a 4 átomos de carbono. El grupo alquileno se puede designar como "alquileno C<1 -4>" o designaciones similares. Solamente a modo de ejemplo, "alquileno C<1-4>" indica que hay de uno a cuatro átomos de carbono en la cadena de alquileno, es decir, la cadena de alquileno se selecciona del grupo que consiste en metileno, etileno, etan-1,1-diilo, propileno, propan-1,1-diilo, propan-2,2-diilo, 1-metil-etileno, butileno, butan-1,1-diilo, butan-2,2-diilo, 2-metil-propan-1,1 -diilo, 1-metilpropileno, 2-metil-propileno, 1,1 -dimetil-etileno, 1,2-dimetil-etileno, y 1 -etil-etileno. A menos que se indique lo contrario, el término "alquileno" se refiere a un grupo no sustituido adicionalmente.
Como se usa en el presente documento, "alquenileno" significa un grupo químico di-radical de cadena lineal o ramificada que contiene únicamente carbono e hidrógeno y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono que está unido al resto de la molécula a través de dos puntos de unión. En algunas realizaciones, el grupo alquenileno utilizado tiene de 2 a 20 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "alquenileno" cuando no se designa ningún intervalo numérico. El grupo alquenileno también puede ser un alquenileno de tamaño medio que tiene de 2 a 9 átomos de carbono. El grupo alquenileno también podría ser un alquenileno inferior que tenga de 2 a 4 átomos de carbono. El grupo alquenileno se puede designar como "alquenileno C<2 - 4>" o designaciones similares. Solamente a modo de ejemplo, "alquenileno C<2-4>" indica que hay de dos a cuatro átomos de carbono en la cadena de alquenileno, es decir, la cadena de alquenileno se selecciona del grupo que consiste en etenileno, eten-1,1-diilo, propenileno, propen-1,1-diilo, prop-2-en-1,1-diilo, 1-metil-etenileno, but-1-enileno, but-2-enileno, but-1,3-dienileno, buten-1,1-diilo, but-1,3-dien-1,1-diilo, but-2-en-1,1 -diilo, but-3-en-1,1-diilo, 1-metil-prop-2-en-1,1 -diilo, 2-metil-prop-2-en-1,1-diilo, 1 -etil-etenileno, 1,2-dimetil-etenileno, 1-metil-propenileno, 2-metil-propenileno, 3-metil-propenileno, 2-metil-propen-1,1 -diilo y 2,2-dimetil-eten-1,1-diilo. A menos que se indique lo contrario, el término "alquenileno" se refiere a un grupo no sustituido adicionalmente.
Como se usa en el presente documento, "aromático" significa un anillo o sistema de anillos que tiene un sistema de electrones pi conjugado e incluye tanto grupos aromáticos carbocíclicos (por ejemplo, fenilo) como grupos aromáticos heterocíclicos (por ejemplo, piridina). El término incluye grupos monocíclicos o policíclicos de anillos condensados (es decir, anillos que comparten pares de átomos adyacentes) siempre que todo el sistema de anillos sea aromático.
Como se usa en el presente documento, "arilo" significa un anillo o sistema de anillos aromáticos (es decir, dos o más anillos condensados que comparten dos átomos de carbono adyacentes) que contienen solo carbono en la estructura principal del anillo. Cuando el arilo es un sistema de anillos, cada anillo del sistema es aromático. En algunas realizaciones, el grupo arilo tiene de 6 a 18 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "arilo" cuando no se designa ningún intervalo numérico. En algunas realizaciones, el grupo arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono. El grupo arilo se puede designar como "arilo C<6-10>", "arilo C<6>-C<10>", o denominaciones similares. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero sin limitación, fenilo, naftilo, azulenilo y antracenilo. En algunas realizaciones, el término "arilo" se refiere a fenilo. A menos que se indique lo contrario, el término "arilo" se refiere a un grupo no sustituido adicionalmente.
Como se usa en el presente documento, "ariloxi" y "ariltio" significan restos de las fórmulas RO- y RS-, respectivamente, en los que R es un arilo, tal como se ha definido anteriormente, tal como "ariloxi C<6-10>" o "ariltio C<6-10>" y similares, lo que incluye, pero sin limitación, feniloxi y feniltio.
Como se utiliza en el presente documento "aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo arilo conectado, como sustituyente, a través de un grupo alquileno, tal como "aralquilo C<7-14>" y similares, lo que incluye, pero sin limitación, bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo y similares. En algunas realizaciones, el grupo alquileno es un grupo alquileno inferior (es decir, un grupo alquileno C<1-4>).
Como se usa en el presente documento, "heteroarilo" significa un anillo o sistema de anillos aromáticos (es decir, dos o más anillos condensados que comparten dos átomos adyacentes) que contienen uno o más heteroátomos, es decir, un elemento distinto de carbono, incluyendo, pero sin limitación, nitrógeno, oxígeno y azufre, en la cadena principal del anillo. Cuando el heteroarilo es un sistema de anillos, cada anillo del sistema es aromático. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene de 5 a 18 miembros del anillo (es decir, el número de átomos que componen la cadena principal del anillo, incluidos átomos de carbono y heteroátomos), aunque la presente definición también cubre la aparición del término "heteroarilo" cuando no se designa ningún intervalo numérico. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene de 5 a 10 miembros en el anillo o de 5 a 7 miembros en el anillo. El grupo heteroarilo puede designarse como "heteroarilo de 5-7 miembros", "heteroarilo de 5-10 miembros", o denominaciones similares. Los ejemplos de anillos de heteroarilo incluyen, pero sin limitación, furilo, tienilo, ftalazinilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indolilo, isoindolilo y benzotienilo. A menos que se indique lo contrario, el término "heteroarilo" se refiere a un grupo no sustituido adicionalmente.
Como se usa en el presente documento, "heteroaralquilo" o "heteroarilalquilo" significa un grupo heteroarilo conectado, como sustituyente, a través de un grupo alquileno. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo, furilmetilo, tieniletilo, pirrolilalquilo, piridilalquilo, isoxazolilalquilo, e imidazolilalquilo. En algunos casos, el grupo alquileno es un grupo alquileno inferior (es decir, un grupo alquileno C<1-4>).
Como se usa en el presente documento, "carbociclilo" significa un anillo o sistema de anillos cíclicos no aromáticos que solo contiene átomos de carbono en la cadena principal del sistema de anillos. Cuando el carbociclilo es un sistema de anillos, se pueden unir entre sí dos o más anillos de manera condensada, por puentes o en espiro. Los carbociclilos pueden tener cualquier grado de saturación, con la condición de que al menos un anillo en un sistema de anillo no sea aromático. Por tanto, los carbociclilos incluyen cicloalquilos, cicloalquenilos y cicloalquinilos. En algunas realizaciones, el grupo carbociclilo utilizado tiene de 3 a 20 átomos de carbono, aunque la presente definición también abarca la aparición del término "carbociclilo" cuando no se designa ningún intervalo numérico). El grupo carbociclilo también puede ser un carbociclilo de tamaño medio que tiene de 3 a 10 átomos de carbono. El grupo carbociclilo también puede ser un carbociclilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. El grupo carbociclilo se puede designar como "carbociclilo C<3-6>" o designaciones similares. Los ejemplos de anillos carbociclilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, 2,3-dihidro-indeno, biciclo[2.2.2]octanilo, adamantilo y espiro[4.4]nonanilo. A menos que se indique lo contrario, el término "carbociclilo" se refiere a un grupo no sustituido adicionalmente.
Como se usa en el presente documento, "(carbocidN)alquNo" significa un grupo carbociclilo unido, como sustituyente, a través de un grupo alquileno, tal como "(carbociclil)alquilo C<4-10>" y similares, incluyendo, pero sin limitación, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopropiletilo, ciclopropilbutilo, ciclobutiletilo, ciclopropilisopropilo, ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, cicloheptilmetilo y similares. En algunos casos, el grupo alquileno es un grupo alquileno inferior.
Como se usa en el presente documento, "cicloalquilo" significa un anillo o sistema de anillos de carbociclilo completamente saturado, de acuerdo con cualquiera de las realizaciones expuestas anteriormente para el carbociclilo. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Como se usa en el presente documento, "cicloalquenilo" significa un anillo o sistema de anillos de carbociclilo que tiene al menos un enlace doble, en donde ningún anillo del sistema de anillos es aromático, y según cualquiera de las realizaciones expuestas anteriormente para el carbociclilo. Un ejemplo es ciclohexenilo.
Como se usa en el presente documento, "heterociclilo" significa un anillo o sistema de anillos cíclicos no aromáticos que contiene al menos un heteroátomo en la estructura del anillo. Los heterociclilos pueden estar unidos entre sí de forma condensada, por puentes o en espiro. Los heterociclilos pueden tener cualquier grado de saturación, a condición de que al menos un anillo en el sistema anular no sea aromático. Los uno o más heteroátomos pueden estar presentes en un anillo no aromático o aromático en el sistema de anillo. En algunas realizaciones, el grupo heterociclilo tiene de 3 a 20 miembros en el anillo (es decir, el número de átomos que forman la cadena principal del anillo, incluidos átomos de carbono y heteroátomos), aunque la presente definición también abarca la aparición del término "heterociclilo" cuando no se designa ningún intervalo numérico. El grupo heterociclilo también puede ser un heterociclilo de tamaño medio que tiene de 3 a 10 miembros de anillo. El grupo heterociclilo también podría también ser un heterociclilo que tiene de 3 a 6 miembros en el anillo. El grupo heterociclilo se puede designar "heterociclilo de 3-6 miembros" o denominaciones similares. En los heterociclilos monocíclicos de seis miembros preferidos, los uno o más heteroátomos se seleccionan de uno hasta tres de O, N o S, y en algunos heterociclilos monocíclicos de cinco miembros preferidos, los uno o más heteroátomos se seleccionan entre uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, N o S. Los ejemplos de anillos de heterociclilo incluyen, pero sin limitación, azepinilo, acridinilo, carbazolilo, cinolinilo, dioxolanilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, oxiranilo, oxepanilo, tiepanilo, piperidinilo, piperazinilo, dioxopiperazinilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, pirrolidionilo, 4-piperidonilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, 1,3-dioxinilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxinilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-oxatianilo, 1,4-oxatiinilo, 1,4-oxatianilo, 2H-1,2-oxazinilo, trioxanilo, hexahidro-1,3,5-triazinilo, 1,3-dioxolilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3-ditiolilo, 1,3-ditiolanilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, oxazolidinonilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, 1,3-oxatiolanilo, indolinilo, isoindolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidro-1,4-tiazinilo, tiamorfolinilo, dihidrobenzofuranilo, bencimidazolidinilo y tetrahidroquinolina.
Como se usa en el presente documento, "(heterociclil)alquilo" significa un grupo heterociclilo unido, como sustituyente, a través de un grupo alquileno. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, imidazolinilmetilo e indoliniletilo.
Un grupo "acilo" se refiere a un -C(=O)R, en donde R es hidrógeno, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, carbociclilo C<3-7>, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros, tal como se define en el presente documento. Los ejemplos no limitantes incluyen formilo, acetilo, propanoílo, benzoílo y acrilo.
Un grupo "O-carboxi" se refiere a un grupo "-OC(=O)R" en el que R se selecciona de hidrógeno, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, carbociclilo C<3-7>, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros, tal como se define en el presente documento.
Un grupo "C-carboxi" se refiere a un grupo "-C(=O)OR" en el que R se selecciona de hidrógeno, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, carbociclilo C<3-7>, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros, tal como se define en el presente documento. Un ejemplo no limitativo incluye carboxilo (es decir, -C(=O)OH).
Un grupo "ciano" se refiere a un grupo "-CN".
Un grupo "cianato" se refiere a un grupo "-OCN".
Un grupo "isocianato" se refiere a un grupo "-NCO".
Un grupo "tiocianato" se refiere a un grupo "-SCN".
Un grupo "isotiocianato" se refiere a un grupo "-NCS".
Un grupo "sulfinilo" se refiere a un grupo "-S(=O)R" en el que R se selecciona de hidrógeno, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, carbociclilo C<3-7>, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros, tal como se define en el presente documento.
Un grupo "sulfonilo" se refiere a un grupo "-SO<2>R" en el que R se selecciona de hidrógeno, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, carbociclilo C<3-7>, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros, tal como se define en el presente documento.
Un grupo "S-sulfonamido" se refiere a un grupo "-SO<2>NR<a>R<b>" en el que R<a>y R<b>se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, carbociclilo C<3-7>, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros, tal como se define en el presente documento.
Un grupo "N-sulfonamido" se refiere a un grupo "-N(R<a>)SO<2>R<b>" en el que R<a>y R<b>se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, carbociclilo C<3-7>, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros, tal como se define en el presente documento.
Un grupo "O-carbamilo" se refiere a un grupo "-OC(=O)NR<a>R<b>" en el que R<a>y R<b>se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, carbociclilo C<3-7>, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros, tal como se define en el presente documento.
Un grupo "N-carbamilo" se refiere a un grupo "-N(R<a>)C(=O)OR<b>" en el que R<a>y R<b>se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, carbociclilo C<3-7>, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros, tal como se define en el presente documento.
Un grupo "O-tiocarbamilo" se refiere a un grupo "-OC(=S)NR<a>R<b>" en el que R<a>y R<b>se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, carbociclilo C<3-7>, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros, tal como se define en el presente documento.
Un grupo "N-tiocarbamilo" se refiere a un grupo "-N(R<a>)C(=S)OR<b>" en el que R<a>y R<b>se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, carbociclilo C<3-7>, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros, tal como se define en el presente documento.
Un grupo "C-amido" se refiere a un grupo "-C(=O)NR<a>R<b>" en el que R<a>y R<b>se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, carbociclilo C<3-7>, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros, tal como se define en el presente documento.
Un grupo "N-amido" se refiere a un grupo "-N(R<a>)C(=O)R<b>" en el que R<a>y R<b>se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, carbociclilo C<3-7>, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros, tal como se define en el presente documento.
Un grupo "amino" se refiere a un grupo "-NR<a>R<b>" en el que R<a>y R<b>se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, carbociclilo C<3-7>, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros, tal como se define en el presente documento. Un ejemplo no limitativo incluye amino libre (es decir, -NH<2>).
Un grupo "aminoalquilo" se refiere a un grupo amino conectado a través de un grupo alquileno.
Un grupo "alcoxialquilo" se refiere a un grupo alcoxi conectado a través de un grupo alquileno, tal como un "alcoxialquilo C<2-8>" y similares.
Como se usa en el presente documento, un grupo sustituido se deriva del grupo precursor sin sustituir en el que se ha producido un intercambio de uno o más átomos de hidrógeno por otro átomo o grupo. Salvo que se indique lo contrario, cuando se considera que un grupo está "sustituido", se entiende que el grupo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<1>-C<6>, alquinilo C<1>-C<6>, heteroalquilo C<1>-C<6>, carbociclilo C<3>-C<7>(opcionalmente sustituido con halo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-<6>y haloalcoxi C<1>-<6>), carbociclil C<3>-C<7>-alquilo C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con halo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-<6>y haloalcoxi C<1>-<6>), heterociclilo de 3-10 miembros (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-<6>y haloalcoxi C<1>-<6>), heterociclilalquilo C<1>-C<6>de 3-10 miembros (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>y haloalcoxi C<1>-C<6>), arilo (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>y haloalcoxi C<1>-C<6>), arilalquilo C<1>-C<6>, (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-<6>y haloalcoxi C<1>-<6>), heteroarilo de 5-10 miembros (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-<6>y haloalcoxi C<1>-<6>), heteroarilalquilo C<1>-C<6>de 5-10 miembros (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-<6>y haloalcoxi C<1>-<6>), halo, ciano, hidroxi, alcoxi C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>alquilo (C<1>-C<6>) (es decir, éter), ariloxi (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-<6>y haloalcoxi C<1>-<6>), carbocicliloxi C<3>-C<7>(opcionalmente sustituido con halo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-<6>y haloalcoxi C<1>-<6>), heterocicliloxi de 3-10 miembros (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-<6>y haloalcoxi C<1>-<6>), heteroariloxi de 5-10 miembros (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-<6>y haloalcoxi C<1>-<6>), carbociclil C<3>-C<7>-alcoxi C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con halo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-<6>y haloalcoxi C<1>-<6>), heterociclilalcoxi C<1>-C<6>de 3-10 miembros (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>y haloalcoxi C<1>-C<6>), arilalcoxi C<1>-C<6>, (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-<6>y haloalcoxi C<i>-<a>), heteroarilalcoxi C<i>-Cqde 5-10 miembros (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalquilo C<i>-<a>y haloalcoxi C<i>-<6>), sulfhidrilo (mercapto), haloalquilo (C1-Cq) (p. ej. -CF<3>), haloalcoxi (C1-Cq) (p. ej. -OCF<3>), alquiltio C<1>-C<6>, ariltio (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-<6>y haloalcoxi C<1>-<6>), carbocicliltio C<3>-C<7>(opcionalmente sustituido con halo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-<a>y haloalcoxi C<1>-<a>), heterocicliltio de 3 10 miembros (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-<6>y haloalcoxi C<1>-<6>), heteroariltio de 5-10 miembros (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-<6>y haloalcoxi C<1>-<6>), carbociclil C<3>-C<7>-alquiltio C<1>-C<6>(opcionalmente sustituido con halo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-<6>y haloalcoxi C<1>-<6>), heterociclilalquiltio C<1>-C<6>de 3-10 miembros (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<a>y haloalcoxi C1-Cq), arilalquiltio C<1>-C<6>, (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-<6>y haloalcoxi C<1>-<6>), heteroarilalquiltio C<1>-C<6>de 5-10 miembros (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-<a>y haloalcoxi C<1>-<6>), amino, aminoalquilo (C1-Cq), nitro, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, O-carboxi, acilo, cianato, isocianato, tiocianato, isotiocianato, sulfinilo, sulfonilo y oxo (=O). Cuando un grupo se describe como "opcionalmente sustituido", ese grupo puede estar sustituido con los sustituyentes anteriores.
Debe entenderse que determinadas convenciones de nomenclatura de radicales pueden incluir un monorradical o un dirradical, dependiendo del contexto. Por ejemplo, cuando un sustituyente requiere dos puntos de unión al resto de la molécula, se entiende que el sustituyente es un dirradical. Por ejemplo, un sustituyente identificado como alquilo que requiere dos puntos de unión incluye dirradicales tales como -CH<2>-, -CH<2>CH<2>-, -CH<2>CH(CH<3>)CH<2>-, y similares. Otras conversaciones de nomenclatura de radicales indican claramente que el radical es un dirradical tal como "alquileno" o "alquenileno".
Siempre que un sustituyente se representa como un dirradical (es decir, tiene dos puntos de unión al resto de la molécula), debe entenderse que el sustituyente puede unirse en cualquier configuración direccional, salvo que se indique otra cosa. Por tanto, por ejemplo, un sustituyente representado como -AE- o
incluye el sustituyente orientado de tal manera que el A se une al punto de unión más a la izquierda de la molécula así como el caso en que A se une al punto de unión más a la derecha de la molécula.
Un "edulcorante", "agente saborizante dulce", "entidad de sabor dulce", o "compuesto dulce" se refiere en el presente documento a un compuesto o sal ingerible aceptable del mismo que provoca un sabor dulce detectable en un sujeto, p. ej., un compuesto que activa un receptor T1R2/T1R3in vitro.
Como se usa en el presente documento, las formas en singular "un/uno", "una", "el" y "la" incluyen las referencias en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por ejemplo, la referencia a "un sustituyente" abarca un solo sustituyente, así como dos o más sustituyentes y similares.
Como se usa en el presente documento, "por ejemplo", "tal como" o "que incluye" pretenden introducir ejemplos que clarifican adicionalmente la materia objeto más general. A menos que se indique expresamente otra cosa, dichos ejemplos se proporcionan únicamente para ayudar a comprender las realizaciones ilustradas en la presente divulgación y no se pretende que sean en modo alguno limitantes. Asimismo, ninguna de estas expresiones indica cualquier tipo de preferencia por la realización divulgada.
Como se usa en el presente documento, "comprender" o "comprende" o "que comprende" o "compuesto por" se refiere a grupos que están abiertos, lo que quiere decir que el grupo puede incluir miembros adicionales además de los expresamente citados. Por ejemplo, la expresión, "comprende A" significa que A tiene que estar presente, pero también puede haber presencia de otros miembros. Los términos "incluir", "tener", y "compuesto por" y sus variantes gramaticales tienen el mismo significado. En cambio, "consistir en" o "consiste en" o "que consiste en" se refiere a grupos cerrados. Por ejemplo, la expresión "cosiste en A" significa que A y solo A está presente.
Como se usa en el presente documento, "opcionalmente" significa que los uno o más eventos descritos a continuación pueden o no producirse. En algunas realizaciones, el evento opcional no se produce. En algunas realizaciones diferentes, el evento opcional se produce una o más veces.
Como se usa en el presente documento, "o" debe interpretarse en su interpretación más amplia razonable y no debe limitarse a una construcción de tipo "o bien... o". Por tanto, la expresión "que comprende A o B" significa que A está presente y B no, o que B está presente y no A o que tanto A como B están presentes. Además, si A, por ejemplo, define una clase que pueda tener múltiples miembros, p. ej., A<1>y A<2>, pueden estar presentes simultáneamente uno o más miembros de la clase.
Como se usa en el presente documento, algunos grupos monovalentes o polivalentes que tienen un solo átomo pueden designarse por el nombre del átomo. Por ejemplo, en algunos casos, el sustituyente "-H" puede denominarse "hidrógeno" o "un átomo de hidrógeno", o el sustituyente "-F" puede denominarse "flúor" o "un átomo de flúor".
Los puntos de unión de los grupos suelen indicarse con un guión terminal (-) o con un asterisco (*). Por ejemplo, los grupos tanto *-CH<2>-CH<3>como -CH<2>-CH<3>representan un grupo etilo.
Otros términos se definen en otras partes de la presente descripción, aunque no se incluyen en este apartado.
Antagonistas de HT2R54 y síntesis
En un primer aspecto, la divulgación proporciona compuestos de fórmula (I):
o una sal del mismo, en donde:
X<1>y X<2>son cada uno independientemente un átomo de oxígeno o >C(R<2A>)(R<2B>);
X<3>es un enlace directo o >C(R<2C>)(R<2D>);
X<4>es >C(R<2E>)(R<2F>);
R<A>es un átomo de halógeno, -CN, nitro, -OH, -NH<2>, -C(O)H, -O-C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH<2>, -O-(alquilo C<1-6>), -NH-(alquilo C<1-6>), -N(alquilo ^<.0>)<2>, -C(O)-(alquilo C<1-6>), -O-C(O)-(alquilo C<1-6>), -NH-C(O)-(alquilo C<1-6>), -N(alquil C<i -6>)-C(O)-(alquilo C ^ ), -C(O)-O-(alquilo C ^ ), -C(O)-NH-(alquilo C ^ ), -C(O)-N(alquilo C ^ , -S(O)<2>-(alquilo C<1-6>), -O-S(O)<2>-(alquilo C<i -6>), -NH-S(O)<2>-(alquilo C<i -6>), -N(alquil C<i-6>)-S(O)<2>-(alquilo C<i -6>), -S(O)<2>-O-(alquilo C<1-6>), -S(O)<2>-NH-(alquilo C<i -6>), -S(O)<2>-N(alquilo C<i-6>)<2>, cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo C<2-14>, arilo C<6-14>o heteroarilo C<2-14>, alquilo C<i -6>, alquenilo C<2-6>, haloalquilo C<i -6>, haloalquenilo C<2-6>, haloalcoxi C<i -6>, haloalqueniloxi C<2-6>, o (alcoxi C<i -6>)-alquilo C<i -6>;
R<1>es un átomo de halógeno, -C(O)-R<1A>, -C(O)-O-R<1A>, -O-R<1A>, -O-C(O)-R<1A>o alquilo C<1-6>, donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R<1Y>;
R<1A>es un átomo de hidrógeno o alquilo C<1-6>, en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R<1Y>;
R<1Y>es un átomo de halógeno, oxo, -CN, nitro, -OH, -NH<2>, -C(O)H, -O-C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH<2>, -O-(alquilo C<1-6>), -NH-(alquilo C<1-6>), -N(alquilo C<1-6>)<2>, -C(O)-(alquilo C<1-6>), -O-C(O)-(alquilo C<1-6>), -NH-C(O)-(alquilo C<1-6>), -C(O)-O-(alquilo C<1-6>), -C(O)-NH-(alquilo C<1-6>), -C(O)-N(alquilo C<1-6>)<2>, -s(O)<2>-(alquilo C<1-6>), -O-S(O)<2>-(alquilo C<1-6>), -NH-S(O)<2>-(alquilo C<1-6>), -S(O)<2>-O-(alquilo C<1-6>), -S(O)<2>-NH-(alquilo C<1-6>), -S(O)<2>-N(alquilo C<1-6>)<2>, cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo C<2-14>, arilo C<6-14>o heteroarilo C<2-14>, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, haloalquenilo C<2-6>, haloalcoxi C<1-6>, haloalqueniloxi C<2-6>, o (alcoxi C<1-6>)-alquilo C<1-6>;
R<1Z>es un átomo de halógeno, oxo, -CN, nitro, -OH, -NH<2>, -C(O)H, -O-C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH<2>, -O-(alquilo C<1-6>), -NH-(alquilo C<1-6>), -N(alquilo C<1-6>)<2>, -C(O)-(alquilo C<1-6>), -O-C(O)-(alquilo C<1-6>), -NH-C(O)-(alquilo C<1-6>), -C(O)-O-(alquilo C<1-6>), -C(O)-NH-(alquilo C<1-6>), -C(O)-N(alquilo C<1-6>)<2>, -s(O)<2>-(alquilo C<1-6>), -O-S(O)<2>-(alquilo C<1-6>), -NH-S(O)<2>-(alquilo C<1-6>), -S(O)<2>-O-(alquilo C<1-6>), -S(O)<2>-NH-(alquilo C<1-6>), -S(O)<2>-N(alquilo C<1-6>)<2>, cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo C<2-14>, arilo C<6-14>o heteroarilo C<2-14>, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, haloalquenilo C<2-6>, haloalcoxi C<1-6>, haloalqueniloxi C<2-6>, (alcoxi C<1-6>)-alquilo C<1-6>, alquilo C<1-6>o alquenilo C<2-6>;
R<2>es -N(R<5>)(R<6>); o
R<2>es
o
R<2>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo C<2-14>, arilo C<6-14>o heteroarilo C<2-14>, en donde el carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R<1Z>;
X<5>es >NR<2G>;
X<6>es alquileno C<1-6>, que está opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R<1Y>; o
X<7>es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, >N-R<2L>o >C(R<2 J>)(R<2K>);
X<8>, X<9>, X<10>y X<11>son cada uno independientemente un enlace directo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o >C(R<2M>)(R<2N>), en donde no más de uno de X<8>, X<9>, X<10>y X<11>es un enlace directo y en donde no más de uno de X<8>, X<9>, X<10>y X<11>es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
X<12>es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o >N-R<2L>;
X<13>es un enlace directo o >NR<2P>;
R<2A>, R<2B>, R<2C>, R<2D>, R<2E>, R<2F>, R<2K>, R<2M>y R<2N>son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, -CN, nitro, -OH, -NH<2>, -C(O)H, -O-C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH<2>, -O-(alquilo C<1-6>), -NH-(alquilo C<1-6>), -N(alquilo C<1-6>)<2>, -C(O)-(alquilo C<1-6>), -O-C(O)-(alquilo C<1-6>), -NH-C(O)-(alquilo C<1-6>), -NH-C(O)-O-(alquilo C<1-6>), -C(O)-O-(alquilo C<1-6>), -C(O)-NH-(alquilo C<1.6>), -C(O)-N(alquilo C<1-6>)<2>, -S(O)<2>-(alquilo C<1-6>), -O-S(O)<2>-(alquilo C<1.6>), -NH-S(O)<2>-(alquilo C<1.6>), -S(O)<2>-O-(alquilo C<1.6>), -S(O)<2>-NH-(alquilo C<1.6>), -S(O)<2>-N(alquilo C<1-6>)<2>, cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo C<2-14>, arilo C<6-14>, heteroarilo C<2-14>, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, haloalquilo C<1.6>, haloalquenilo C<2-6>, haloalcoxi C<1.6>, haloalqueniloxi C<2-6>, o (alcoxi C<1-@>)-alquilo C<1-6>; o R<2A>y R<2B>, o R<2C>y R<2D>, o R<2E>y R<2F>, o R<2M>y R<2N>se combinan opcionalmente para formar un grupo oxo; o dos cualesquiera de R<2M>y R<2N>unidos a átomos de carbono adyacentes se combinan opcionalmente para formar un anillo condensado seleccionado del grupo que consiste en fenilo, heteroarilo C<2-5>, cicloalquilo C<4 -8>y heterociclilo C<2-5>, en donde cada uno de los anillos condensados está opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente de R<1Z>;
R<2G>y R<2P>son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>o (alcoxi C<1-6>)-alquilo C<1-6>;
R<2J>es -R<4>o -X<14>-R<4>;
R<2L>es -C(O)-R<3>, -C(O)-X<14>-R<4>, -C(S)-R<3>, -C(S)-X<14>-R<4>, -S(O)<2>-R<3>, -S(O)<2>-X<14>-R<4>o -X<14>-R<4>;
X<14>es alquileno C<1-8>, que está opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R<1Y>;
R<3>es un átomo de hidrógeno, -OH, -NH<2>, -O-R<3B>, -NH-R<3B>, -N(R<3B>)(R<3C>), -O-C(O)-R<3B>, -NH-C(O)-R<3B>, -N(R<3C>)-C(O)-R<3B>, carbociclilo C<3-10>, heterociclilo C<2-14>, arilo C<6-14>y heteroarilo C<2-14>, en donde el carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente de R<3A>, en donde dos R<3A>cualesquiera unidos a átomos de carbono adyacentes se combinan opcionalmente para formar un anillo condensado seleccionado del grupo que consiste en fenilo, heteroarilo C<2-5>, cicloalquilo C<4-8>y heterociclilo C<2-5>, en donde cada uno de los anillos condensados está opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente de R<1Z>, y en donde, cuando R<3B>y R<3C>están unidos al mismo átomo de nitrógeno, R<3B>y R<3C>se combinan opcionalmente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico C<2-6>que contiene nitrógeno, que está opcionalmente sustituido con alquilo C<1-4>;
R<3A>es un átomo de halógeno, -CN, nitro, oxo, -OH, -NH<2>, -C(O)H, -O-C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH<2>, -O-R<3D>, -NH-R<3D>, -N(R<3D>)(R<3E>), -C(O)-R<3D>, -O-C(O)-R<3D>, -NH-C(O)-R<3D>, -C(O)-O-R<3D>, -C(O)-NH-R<3D>, -C(O)-N(R<3D>)(R<3E>), -S(O)<2>-R<3D>, -O-S(O)<2>-R<3D>, -NH-S(O)<2>-R<3D>, -S(O)<2>-O-R<3D>, -S(O)<2>-NH-R<3D>, -S(O)<2>-N(R<3D>)(R<3E>), alquilo C<1-8>, alquenilo C<2-8>, carbociclilo C<3-10>, heterociclilo C<2-14>, arilo C<6-14>o heteroarilo C<2-14>, en donde el alquilo y el alquenilo están cada uno opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R<3Y>, y en donde el carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R<3Z>;
R<3B>, R<3C>, R<3D>y R<3E>son cada uno independientemente alquilo C<1-8>, alquenilo C<2-8>, carbociclilo C<3-10>, heterociclilo C<2-14>, arilo C<6-14>o heteroarilo C<2-14>, en donde el alquilo y el alquenilo están cada uno opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R<3Y>, y en donde el carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R<3Z>;
R<3Y>es un átomo de halógeno, -CN, nitro, oxo, -OH, -NH<2>, -C(O)H, -O-C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH<2>, -O-(alquilo C<1-6>), -NH-(alquilo C<1-6>), -N(alquilo C<1-6>)<2>, -C(O)-(alquilo C<1.6>), -O-C(O)-(alquilo C<1.6>), -NH-C(O)-(alquilo C<1-6>), -N(alquil C<1-6>)-C(O)-(alquilo C<1.6>), -C(O)-O-(alquilo C<1.6>), -C(O)-NH-(alquilo C<1.6>), -C(O)-N(alquilo C<1-6>)<2>, -S(O)<2>-(alquilo C<1.6>), -O-S(O)<2>-(alquilo C<1.6>), -NH-S(O)<2>-(alquilo C<1.6>), -N(alquil C<1-6>)-S(O)<2>-(alquilo C<1.6>), -S(O)<2>-O-(alquilo C<1.6>), -S(O)<2>-NH-(alquilo C<1.6>), -S(O)<2>-N(alquilo C<1-6>)<2>, -O-(alquilen C<1-6>)-O-(alquilo C<1.6>), cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo C<2-14>, arilo C<6-14>o heteroarilo C<2-14>, en donde los grupos cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R<1Z>;
R<3Z>es un átomo de halógeno, -CN, nitro, oxo, -OH, -NH<2>, -C(O)H, -O-C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH<2>, -O-(alquilo C<1-6>), -NH-(alquilo C<1.6>), -N(alquilo C<1-6>)<2>, -C(O)-(alquilo C<1.6>), -O-C(O)-(alquilo C<1.6>), -NH-C(O)-(alquilo C<1-6>), -N(alquil C<1-6>)-C(O)-(alquilo C<1.6>), -C(O)-O-(alquilo C<1.6>), -C(O)-NH-(alquilo C<1.6>), -C(O)-N(alquilo C<1-6>)<2>, -S(O)<2>-(alquilo C<1.6>), -O-S(O)<2>-(alquilo C<1.6>), -NH-S(O)<2>-(alquilo C<1.6>), -N(alquil C<1-6>)-S(O)<2>-(alquilo C<1.6>), -S(O)<2>-O-(alquilo C<1.6>), -S(O)<2>-NH-(alquilo C<1.6>), -S(O)<2>-N(alquilo C<1-6>)<2>, alquilo C<1.6>, alquenilo C<2-6>, haloalquilo C<1.6>, haloalquenilo C<2-6>, haloalcoxi C<1-6>, haloalqueniloxi C<2-6>, (alcoxi C<1-6>)-alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo C<2-><14>, arilo C<a-14>o heteroarilo C<2-14>, en donde los grupos cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R<1Z>;
R<4>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, -CN, nitro, oxo, -OH, -NH<2>, -O-R<4B>, -NH-R<4B>, -N(R<4B>)(R<4C>),
C(O)-R<4B>, -O-C(O)-R<4B>, -NH-C(O)-R<4B>, -N(R<4C>)-C(O)-R<4B>, -C(O)-O-R<4B>, -C(O)-NH-R<4B>, -C(O)N(R<4B>)(R<4C>), -S(O)<2>-R<4D>, -O-S(O)<2>-R<4D>, -NH-S(O)<2>-R<4D>, -S(O)<2>-O-R<4D>, -S(O)<2>-NH-R<4D>, -S(O)<2>-N(R<4D>)(R<4E>), carbociclilo C<3-10>, heterociclilo C<2-14>, arilo C<6-14>o heteroarilo C<2-14>, en donde el carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente de R<4A>, en donde dos R<4A>cualesquiera unidos a átomos de carbono adyacentes se combinan opcionalmente para formar un anillo condensado seleccionado del grupo que consiste en fenilo, heteroarilo C<2-5>, cicloalquilo C<4-8>y heterociclilo
C<2-5>, en donde cada uno de los anillos condensados está opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente de R<1Z>, y en donde, cuando R<4B>y R<4C>están unidos al mismo átomo de nitrógeno, R<4B>y R<4C>se combinan opcionalmente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico C<2-6>que contiene nitrógeno, que está opcionalmente sustituido con alquilo C<1-4>;
R<4A>es un átomo de halógeno, -CN, nitro, oxo, -OH, -NH<2>, -C(O)H, -O-C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH<2>, -O-R<4D>, -NH-R<4D>, -N(R<4D>)(R<4E>), -C(O)-R<4D>, -O-C(O)-R<4D>, -NH-C(O)-R<4D>, -N(R<4E>)-C(O)-R<4D>, -C(O)-O-R<4D>, -C(O)-NH-R<4D>, -C(O)-N(R<4D>)(R<4E>), alquilo C<1.8>, alquenilo C<2-8>, carbociclilo C<3-10>, heterociclilo C<2-14>, arilo C<6-14>o heteroarilo C<2-14>, en donde el alquilo y el alquenilo están cada uno opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R<4Y>, y en donde el carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente de R<4Z>;
R<4B>, R<4C>, R<4D>y R<4E>son cada uno independientemente alquilo C<1-8>, alquenilo C<2-8>, carbociclilo C<3-10>, heterociclilo C<2-14>, arilo C<6-14>o heteroarilo C<2-14>, en donde el alquilo y el alquenilo están cada uno opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente de R<4Y>, y en donde el carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente de R<4Z>;
R<4Y>es un átomo de halógeno, -CN, nitro, oxo, -OH, -NH<2>, -C(O)H, -O-C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH<2>, -O-(alquilo C<1-6>), -NH-(alquilo C<1-6>), -N(alquilo C<1-6>)<2>, -C(O)-(alquilo C<1-a>), -O-C(O)-(alquilo C<1-6>), -C<1-6>), -N(alquil C<1-6>)-C(O)-(alquilo C<1-6>), -C(O)-O-(alquilo C<1-6>), -C(O)-NH-(alquilo C<1-6>), -C(O)-N(alquilo C<1-6>)<2>, -S(O)<2>-(alquilo C<1-6>), -O-S(O)<2>-(alquilo C<1-6>), -NH-S(O)<2>-(alquilo C<1-6>), -N(alquil C<1-6>)-S(O)<2>-(alquilo C<1-6>), -S(O)<2>-O-(alquilo C<1-6>), -S(O)<2>-NH-(alquilo C<1-6>), -S(O)<2>-N(alquilo C<1-6>)<2>, -O-(alquilen C<1-6>)-O-(alquilo C<1-6>), cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo C<2-14>, arilo C<6-14>o heteroarilo C<2-14>, en donde los grupos cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R<1Z>;
R<4Z>es un átomo de halógeno, -CN, nitro, oxo, -OH, -NH<2>, -C(O)H, -O-C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH<2>, -O-(alquilo C<1-6>), -NH-(alquilo C<1-6>), -N(alquilo C<1-6>)<2>, -C(O)-(alquilo C<1-a>), -O-C(O)-(alquilo C<1-6>), -C<1-6>), -N(alquil C<1-6>)-C(O)-(alquilo C<1-6>), -C(O)-O-(alquilo C<1-6>), -C(O)-NH-(alquilo C<1-6>), -C(O)-N(alquilo C<1-6>)<2>, -S(O)<2>-(alquilo C<1-6>), -O-S(O)<2>-(alquilo C<1-6>), -NH-S(O)<2>-(alquilo C<1-6>), -N(alquil C<1-6>)-S(O)<2>-(alquilo C<1-6>), -S(O)<2>-O-(alquilo C ^ ), -S(O)<2>-NH-(alquilo C<1-6>), -S(O)<2>-N(alquilo C<1-6>)<2>, (alcoxi C<1-6>)-alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo C<2-14>, arilo C<6-14>o heteroarilo C<2-14>, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, haloalquenilo C<2-6>, haloalcoxi C<1-6>o haloalqueniloxi C<2-6>, en donde los grupos cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R<1Z>;
R<5>es -C(O)-R<3>, -C(O)-X<14>-R<4>, -C(S)-R<3>, -C(S)-X<14>-R<4>, -S(O)<2>-R<3>, -S(O)<2>-X<14>-R<4>o -X<14>-R<4>;
R<6>es un átomo de hidrógeno o alquilo C<1-8>, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R<6Y>;
R<6Y>es un átomo de halógeno, -CN, nitro, oxo, -OH, -NH<2>, -C(O)H, -O-C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH<2>, -O-(alquilo C<1-6>), -NH-(alquilo C<1-6>), -N(alquilo C<1-6>)<2>, -C(O)-(alquilo C<1-6>), -O-C(O)-(alquilo C<1-a>), -C<1-6>), -N(alquil C<1-6>)-C(O)-(alquilo C ^), -C(O)-O-(alquilo C<1-6>), -C(O)-NH-(alquilo C<1-6>), -C(O)-N(alquilo C<1-6>)<2>, -S(O)<2>-(alquilo C<1-6>), -O-S(O)<2>-(alquilo C<1-6>), -NH-S(O)<2>-(alquilo C<1-6>), -N(alquil C<1-6>)-S(O)<2>-(alquilo C<1-6>), -S(O)<2>-O-(alquilo C<1-6>), -S(O)<2>-NH-(alquilo C<1-6>), -S(O)<2>-N(alquilo C<1-6>)<2>, -O-(alquilen C<1-6>)-O-(alquilo C<1-6>), cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo C<2-14>, arilo C<6-14>o heteroarilo C<2-14>, en donde los grupos cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R<1Z>;
R<7>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo C<1-a>, haloalquilo C<1-a>, alcoxi C<1-a>, haloalcoxi C<1-a>o
(alquil C<1-6>)-O-alquilo C ^ ; y
n es 0, 1 o 2.
Varios subgéneros y combinaciones de los mismos, del género expuesto anteriormente también se contemplan como parte de la presente divulgación.
Por ejemplo, en algunas realizaciones de lo anterior, X<1>y X<2>son ambos un átomo de oxígeno. En algunas realizaciones diferentes de lo anterior, X<1>y X<2>son ambos >C(R<2A>)(R<2B>). En algunas de dichas realizaciones, uno de R<2A>y R<2B>es un átomo de hidrógeno. En algunas de dichas realizaciones adicionales, uno de R<2A>y R<2B>es un átomo de hidrógeno y el otro de R<2A>y R<2B>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno (tal como un átomo de flúor), alquilo C<1-a>, fluoroalquilo C<1-a>, alcoxi C<1-a>, fluoroalcoxi C<1-a>o -C(O)-(alquilo C<1-a>). En algunas de dichas realizaciones adicionales,
tanto R<2A>como R<2B>son un átomo de hidrógeno, de tal forma que tanto X<1>como X<2>son >CH<2>.
En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones anteriores, X<3>es un enlace directo, de tal forma que X<1>y X<4>se conectan directamente para formar un anillo condensado de cinco miembros. En algunas realizaciones diferentes de cualquiera de las realizaciones anteriores, X<3>es >C(R<2C>)(R<2D>). En algunas de dichas realizaciones, uno de R<2C>y R<2D>es un átomo de hidrógeno. En algunas de dichas realizaciones adicionales, uno de R<2C>y R<2D>es un átomo de hidrógeno y el otro de R<2C>y R<2D>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno (tal como un átomo de flúor), alquilo C<1-6>, fluoroalquilo C<1-6>, alcoxi C<1-6>, fluoroalcoxi C<1-6>o -C(O)-(alquilo C<1-6>). En algunas de dichas realizaciones adicionales, tanto R<2C>como R<2D>son un átomo de hidrógeno, de tal forma que X<3>es >CH<2>.
En algunas realizaciones diferentes de cualquiera de las realizaciones anteriores, uno de R<2E>y R<2F>es un átomo de hidrógeno. En algunas de dichas realizaciones adicionales, uno de R<2E>y R<2F>es un átomo de hidrógeno y el otro de R<2E>y R<2F>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno (tal como un átomo de flúor), alquilo C<1-6>, fluoroalquilo C<1-6>, alcoxi C<1-6>, fluoroalcoxi C<1-6>o -C(O)-(alquilo C<1-6>). En algunas de dichas realizaciones adicionales, tanto R<2E>como R<2F>son un átomo de hidrógeno, de tal forma que X<4>es >CH<2>.
Como se ha indicado anteriormente, la porción fenílica del sistema de anillos condensados de fórmula (I) puede tener opcionalmente uno o dos sustituyentes, R<A>Por tanto, en algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones anteriores, n es 0. En algunas realizaciones diferentes de cualquiera de las realizaciones anteriores, n es 1. En algunas realizaciones diferentes de cualquiera de las realizaciones anteriores, n es 2.
Los sustituyentes, R<A>, puede tener cualquier valor adecuado como se ha indicado anteriormente. En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones anteriores, R<A>es un átomo de halógeno, -OH, -O-(alquilo C<1-6>), -NH-(alquilo C<1-6>), -N(alquilo C<1-6>)<2>, -C(O)-(alquilo C<1-6>), -C(O)-O-(alquilo C<1-6>), alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, haloalcoxi C<1-6>o (alcoxi C<1-e>)-alquilo C<1-6>. En algunas de dichas realizaciones adicionales, R<A>es un átomo de flúor, un átomo de cloro, metilo, etilo, isopropilo, hidroxilo, metoxi, trifluoroalquilo o trifluorometoxi.
El sustituyente R<1>puede tener cualquier valor adecuado como se ha indicado anteriormente. En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones anteriores, R<1>es un átomo de halógeno, tal como un átomo de flúor o un átomo de cloro. En algunas de dichas realizaciones, R<1>es un átomo de cloro. En algunas realizaciones diferentes, de cualquiera de las realizaciones anteriores, R<1>es -C(O)-R<1A>. En algunas realizaciones diferentes, de cualquiera de las realizaciones anteriores, R<1>es -C(O)-O-R<1A>. En algunas realizaciones diferentes, de cualquiera de las realizaciones anteriores, R<1>es -O-C(O)-R<1A>. En algunas realizaciones diferentes, R<1>es un átomo de halógeno, -O-R<1A>. En cualquiera de las realizaciones anteriores, R<1 A>es alquilo C<1-6>, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, etc. En algunas de dichas realizaciones adicionales, R<1A>es metilo o etilo. En algunas realizaciones diferentes, de cualquiera de las realizaciones anteriores, R<1>es -C(O)-CH<3>. En algunas realizaciones diferentes, de cualquiera de las realizaciones anteriores, R<1>es -C(O)-O-CH<3>. En algunas realizaciones diferentes, de cualquiera de las realizaciones anteriores, R<1>es -O-C(O)-CH<3>. En algunas realizaciones diferentes, R<1>es un átomo de halógeno, -O-CH<3>. En algunas realizaciones diferentes, de cualquiera de las realizaciones anteriores, R<1>es alquilo C<1-6>, que está opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R<1Y>. En algunas de dichas realizaciones adicionales, R<1>es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, pentilo o hexilo. En algunas de dichas realizaciones adicionales, R<1>es metilo, etilo, isopropilo o propilo. En otras realizaciones adicionales más de este tipo, R<1>es metilo o etilo. En otras realizaciones adicionales más de este tipo, R<1>es etilo.
La variable X<5>puede tener cualquier valor adecuado, como se ha indicado anteriormente. En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones anteriores, X<5>es >NR<2G>, donde R<2G>es un átomo de hidrógeno o alquilo C<1-6>. En algunas de dichas realizaciones adicionales, R<2G>es un átomo de hidrógeno. En otras realizaciones de este tipo, R<2G>es metilo o etilo.
La variable X<6>puede tener cualquier valor adecuado, como se ha indicado anteriormente. En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones anteriores, X<6>es -CH<2>-. En algunas realizaciones diferentes de cualquiera de las realizaciones anteriores, X<6>es -CH<2>-CH<2>-. En algunas realizaciones diferentes de cualquiera de las realizaciones anteriores, X<6>es -CH(CH<3>)-. En algunas realizaciones diferentes de cualquiera de las realizaciones anteriores, X<6>es -C(CH<3>)<2>-.
En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones anteriores, R<2>es -N(R<5>)(R<6>). En algunas de dichas realizaciones adicionales, R<6>es un átomo de hidrógeno. En otras realizaciones de este tipo, R<6>es alquilo C<1-8>, que está opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, -OH, -O-(alquilo C<1-6>), -NH-(alquilo C<1-6>), -N(alquilo C<1-6>)<2>, -C(O)-(alquilo C<1-6>), -C(O)-O-(alquilo C<1-6>), alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, haloalcoxi C<1-6>y (alcoxi C<1-@>)-alquilo C<1-6>. En algunas de dichas realizaciones adicionales, R<6>es alquilo C<1-8>sin sustituir, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo, ferc-butilo y similares. En algunas realizaciones adicionales, R<6>es metilo.
En algunas realizaciones adicionales de cualquiera de las realizaciones anteriores, R<5>es -C(O)-R<3>, -C(O)-X<14>-R<4>o -X<14>-R<4>. En algunas de dichas realizaciones adicionales, R<5>es -C(O)-R<3>. En algunas de dichas realizaciones adicionales, R3 no es un átomo de hidrógeno. En otras realizaciones de este tipo, R5 es -C(O)-X14-R4 En algunas de dichas realizaciones adicionales, R4 no es un átomo de hidrógeno. En otras realizaciones de este tipo, R5 es -X14-R4 En algunas de dichas realizaciones adicionales, R4 no es un átomo de hidrógeno. En algunas realizaciones diferentes de las realizaciones expuestas en este párrafo, X14 es un grupo alquileno C1-4 de cadena lineal sin sustituir.
En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones anteriores, R2 es un resto de cualquiera de las fórmulas siguientes:
donde el asterisco indica el punto de unión del anillo a X6. En algunas de dichas realizaciones, R2 es un resto de la primera fórmula. En algunas realizaciones diferentes, de la segunda fórmula.
En algunas realizaciones diferentes de las realizaciones del párrafo anterior, ninguno de X<8>, X<9>, X<10>o X<11>es un enlace directo. En algunas de dichas realizaciones, uno de X<8>, X<9>, X<10>o X<11>es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre. En otras realizaciones de este tipo, ninguno de X<8>, X<9>, X<10>o X<11>es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre. En algunas realizaciones de cada una de las realizaciones anteriores, cada R<2M>es un átomo de hidrógeno. En algunas de dichas realizaciones, cada R<2N>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, -OH, -NH<2>, -C(O)-OH, -C(O)-NH<2>, -O-(alquilo C<1-6>), -NH-(alquilo C<1-6>), -N(alquilo C<1-6>)<2>, -C(O)-(alquilo C<1-6>), -O-C(O)-(alquilo C<1-6>), -NH-C(O)-(alquilo C<1-6>), -NH-C(O)-O-(alquilo C<1-6>), -C(O)-O-(alquilo C<1-6>), -C(O)-NH-(alquilo C<1-6>), -C(O)-N(alquilo C<1-6>)<2>, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, haloalcoxi C<1-6>, (alcoxi C<1-6>)-alquilo C<1.6>, fenilo o heteroarilo C<2-5>, en donde los grupos fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1-4>y alcoxi C<1-4>. En algunas de dichas realizaciones, cada R<2N>es un átomo de hidrógeno.
En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones anteriores, X<7>es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre. En algunas de dichas realizaciones, X<7>es un átomo de oxígeno. En otras realizaciones de este tipo, X<7>es un átomo de azufre.
En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones anteriores, X7 es >N-R<2L>. En dichas realizaciones, R<2L>puede tener cualquier valor adecuado, de acuerdo con los expuestos anteriormente. En algunas realizaciones, R<2L>es -C(O)-R3. En algunas realizaciones diferentes, R<2L>es -C(O)-X14-R4. En algunas realizaciones diferentes, R<2L>es -C(S)-R3. En algunas realizaciones diferentes, R<2L>es -C(S)-X14-R4. En algunas realizaciones diferentes, R<2L>es -S(O)<2>-R3. En algunas realizaciones diferentes, R<2L>es -S(O)<2>-X14-R4. En algunas realizaciones diferentes, R<2L>es -X14-R4. En algunas realizaciones diferentes de cualquiera de las realizaciones anteriores de este párrafo, X14 es un grupo alquileno C<1-8>sin sustituir, tal como un grupo alquileno C<1-4>de cadena lineal sin sustituir. En algunas realizaciones diferentes de cualquiera de las realizaciones anteriores de este párrafo, R3 no es un átomo de hidrógeno. En algunas realizaciones diferentes de cualquiera de las realizaciones anteriores de este párrafo, R4 no es un átomo de hidrógeno.
En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones anteriores, X7 es >C(R<2 J>)(R<2K>). En dichas realizaciones, R<2J>y R<2K>pueden tener cualquier valora adecuado, como se ha expuesto anteriormente. En algunas de dichas realizaciones, R<2 K>es un átomo de hidrógeno. En otras realizaciones de este tipo, R<2 K>es un grupo alquilo C<1-6>, tal como metilo, etilo o isopropilo. En algunas de dichas realizaciones adicionales, R<2 K>es metilo. En algunas realizaciones, R<2J>es -R4. En algunas realizaciones diferentes, R<2J>es -X14-R4. En algunas realizaciones diferentes de cualquiera de las realizaciones anteriores de este párrafo, X14 es un grupo alquileno C<1-8>sin sustituir, tal como un grupo alquileno C<1-4>de cadena lineal sin sustituir. En algunas realizaciones diferentes de cualquiera de las realizaciones anteriores de este párrafo, R4 no es un átomo de hidrógeno.
En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones anteriores, R2 es un resto de cualquiera de las fórmulas siguientes:
y
donde el asterisco indica el punto de unión a X6. En algunas de dichas realizaciones, R2 es un resto de la primera fórmula. En algunas realizaciones diferentes, de la segunda fórmula.
En algunas realizaciones diferentes de las realizaciones del párrafo anterior, ninguno de X8, X9, X10 o X11 es un enlace directo. En algunas de dichas realizaciones, uno de X<8>, X<9>, X<10>o X<11>es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre. En otras realizaciones de este tipo, ninguno de X<8>, X<9>, X<10>o X<11>es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre. En algunas realizaciones de cada una de las realizaciones anteriores, cada R<2M>es un átomo de hidrógeno. En algunas de dichas realizaciones, cada R<2N>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, -OH, -NH<2>, -C(O)-OH, -C(O)-NH<2>, -O-(alquilo C<1-6>), -NH-(alquilo C<1-6>), -N(alquilo C<1_a>)<2>, -C(O)-(alquilo C<1-6>), -O-C(O)-(alquilo C<1-6>), -NH-C(O)-(alquilo C<1-6>), -NH-C(O)-O-(alquilo C<1.6>), -C(o)-O-(alquilo C<1.6>), -C(O)-NH-(alquilo C<1.6>), -C(O)-N(alquilo C<1-6>)<2>, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1.6>, haloalcoxi C<1.6>, (alcoxi C<1-6>)-alquilo C<1.6>, fenilo o heteroarilo C<2-5>, en donde los grupos fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1-4>y alcoxi C<1-4>. En algunas de dichas realizaciones, cada R<2N>es un átomo de hidrógeno.
En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones anteriores, X<12>es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre. En algunas de dichas realizaciones, X<12>es un átomo de oxígeno. En otras realizaciones de este tipo, X<12>es un átomo de azufre.
En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones anteriores, X<12>es >N-R<2L>. En dichas realizaciones, R<2L>puede tener cualquier valor adecuado, de acuerdo con los expuestos anteriormente. En algunas realizaciones, R<2L>es -C(O)-R<3>En algunas realizaciones diferentes, R<2L>es -C(O)-X<14>-R<4>. En algunas realizaciones diferentes, R<2L>es -C(S)-R<3>En algunas realizaciones diferentes, R<2L>es -C(S)-X<14>-R<4>. En algunas realizaciones diferentes, R<2L>es -S(O)<2>-R<3>. En algunas realizaciones diferentes, R<2L>es -S(O)<2>-X<14>-R<4>. En algunas realizaciones diferentes, R<2L>es -X<14>-R<4>. En algunas realizaciones diferentes de cualquiera de las realizaciones anteriores de este párrafo, X<14>es un grupo alquileno C<1-8>sin sustituir, tal como un grupo alquileno C<1-4>de cadena lineal sin sustituir. En algunas realizaciones diferentes de cualquiera de las realizaciones anteriores de este párrafo, R<3>no es un átomo de hidrógeno. En algunas realizaciones diferentes de cualquiera de las realizaciones anteriores de este párrafo, R<4>no es un átomo de hidrógeno.
La variable X<13>puede tener cualquier valor adecuado, como se ha indicado anteriormente. En algunas realizaciones, X<13>es un enlace directo, lo que significa que el átomo de carbono del anillo se une directamente a X<6>. En algunas realizaciones diferentes, X<13>es >NR<2P>. La variable R<2P>puede tener cualquier valor adecuado, como se ha indicado anteriormente. En algunas realizaciones, R<2P>es un átomo de hidrógeno. En algunas realizaciones diferentes, R<2P>es alquilo C<1-6>, tal como metilo, etilo o isopropilo. En algunas de dichas realizaciones adicionales, R<2P>es metilo o etilo.
La variable R<7>puede tener cualquier valor adecuado, como se ha indicado anteriormente. En algunas realizaciones, R<7>es un átomo de hidrógeno. En algunas realizaciones diferentes, R<7>es un átomo de halógeno, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, alcoxi C<1-6>, haloalcoxi C<1-6>o (alquil C<1-6>)-O-alquilo C<1-6>. En algunas realizaciones adicionales, R<7>es metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, 2-metoxietilo o metoximetilo.
En algunas realizaciones, el compuesto es cualquier compuesto cuya estructura se establece en cualquiera de las tablas 2-9, o una sal del mismo.
En algunas realizaciones adicionales de cualquiera de las realizaciones anteriores, la sal es una sal comestible aceptable. En algunas realizaciones diferentes de cualquiera de las realizaciones anteriores, la sal es una sal farmacéuticamente aceptable.
Varias de las realizaciones anteriores mencionan un átomo de halógeno como miembro de una agrupación particular. En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones anteriores, el átomo de halógeno es un átomo de flúor o un átomo de cloro. En algunas de dichas realizaciones adicionales, el átomo de halógeno es un átomo de flúor.
Varias de las realizaciones anteriores mencionan un grupo arilo como miembro de un grupo particular. En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones anteriores, el grupo arilo es un grupo fenilo, sin sustituir o sustituidos según se indique.
Varias de las realizaciones anteriores citan un grupo carbocíclico como miembro de un grupo particular. En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones anteriores, el grupo carbociclilo es un grupo cicloalquilo, sin sustituir o sustituido como se indica, y que tenga el mismo intervalo de número de carbonos. En algunas de dichas realizaciones adicionales, cualquier grupo carbociclilo o cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o ciclopentilo, sin sustituir o sustituidos según se indique.
Varias de las realizaciones anteriores citan un grupo heteroarilo como miembro de un grupo particular. En algunas de dichas realizaciones adicionales, cualquiera de dichos grupos heteroarilo es pirrol-1-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, pirazol-1- ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, 1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, tiazol-2- ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, furazan-3-ilo, 1,2,5-oxadiazol-3-ilo, 1,2,5-oxadiazol-4-ilo, 1,2,5-tiadiazol-3-ilo, 1,2,5-tiadiazol-4-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3- ilo, piridin-4-ilo, piridizin-3-ilo, piridizin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo o pirazin-2-ilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido como se indica. En algunas realizaciones adicionales, los sustituyentes opcionales en cualquiera de los anillos anteriores se limita a sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, hidroxilo, metoxi, un átomo de flúor, un átomo de cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NH<2>, metilamino, dimetilamino, metilcarbonilo, etilcarbonilo, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo.
Varias de las realizaciones anteriores citan un grupo heterociclilo como miembro de un grupo particular. En algunas de dichas realizaciones adicionales, cualquiera de dichos grupos heterociclilo es pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, pirazolidin-1-ilo, pirazolidin-2-ilo, pirazolidin-3-ilo, pirazolidin-4-ilo, imidazolidin-1-ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-3-ilo, imidazolidin-4-ilo, imidazolidin-5-ilo, oxazolidin-2-ilo, oxazolidin-3-ilo, oxazolidin-4-ilo, oxazolidin-5-ilo, isoxazolidin-2-ilo, isoxazolidin-3-ilo, isoxazolidin-4-ilo, isoxazolidin-5-ilo, tiazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, tiazolidin-4-ilo, tiazolidin-5-ilo, isotiazolidin-2-ilo, isotiazolidin-3-ilo, isotiazolidin-4-ilo, isotiazolidin-5-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-2-ilo, tetrahidropiran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, tian-2-ilo, tian-3-ilo, tian-4-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-2-ilo, tiomorfolin-3-ilo, o tiomorfolin-4-ilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido como se indica. En algunas realizaciones adicionales, los sustituyentes opcionales en cualquiera de los anillos anteriores se limita a sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, hidroxilo, metoxi, un átomo de flúor, un átomo de cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NH<2>, metilamino, dimetilamino, metilcarbonilo, etilcarbonilo, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. Cabe señalar que, en algunos casos, los anillos heterocíclicos se forman cuando dos sustituyentes de un átomo de nitrógeno común se combinan para formar un anillo. En ciertas realizaciones de dichos casos, los anillos heterocíclicos son pirrolidin-1-ilo, pirazolidin-1-ilo, imidazolidin-1-ilo, oxazolidin-3-ilo, isoxazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, isotiazolidin-2-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, u tiomorfolin-4-ilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido como se indica. En algunas realizaciones adicionales, los sustituyentes opcionales en cualquiera de los anillos anteriores se limita a sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, hidroxilo, metoxi, un átomo de flúor, un átomo de cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NH<2>, metilamino, dimetilamino, metilcarbonilo, etilcarbonilo, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo.
Cuando los compuestos divulgados en el presente documento tienen al menos un centro quiral, pueden existir como enantiómeros individuales y diastereómeros o como mezclas de dichos isómeros, incluidos racematos. La separación de los isómeros individuales o la síntesis selectiva de los isómeros individuales se lleva a cabo mediante la aplicación de diversos métodos que son bien conocidos por experto en la técnica. A menos que se indique lo contrario (por ejemplo, cuando se muestra explícitamente la estereoquímica de un centro quiral), todos los mencionados isómeros y las mezclas de los mismos están incluidos en el alcance de los compuestos divulgados en el presente documento. Además, los compuestos divulgados en el presente documento pueden existir en una o más formas cristalinas o amorfas. Salvo que se indique lo contrario, se incluyen todas las mencionadas formas en el alcance de los compuestos divulgados en el presente documento incluyendo cualesquiera formas polimórficas. Adicionalmente, algunos de los compuestos divulgados en el presente documento pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes. Salvo que se indique lo contrario, dichos solvatos están incluidos en el alcance de los compuestos divulgados en el presente documento.
Los expertos en la materia reconocerán que algunas estructuras descritas en el presente documento pueden ser formas de resonancia o tautómeros de compuestos que pueden ser relativamente representados a través de otras estructuras químicas, incluso en forma cinética; el experto reconoce que dichas estructuras pueden representar únicamente una parte muy pequeña de una muestra de dicho compuesto o compuestos. Dichos compuestos se consideran dentro del alcance de las estructuras representadas, aunque dichas formas de resonancia o tautómeros no estén representados en el presente documento.
Los isótopos pueden estar presentes en los compuestos descritos. Cada elemento químico según se representa en una estructura de compuesto puede incluir cualquier isótopo de dicho elemento. Por ejemplo, en una estructura de compuesto, se puede entender o divulgar explícitamente que un átomo de hidrógeno se encuentra presente en el compuesto. En cualquier posición del compuesto en la que se pueda encontrar presente un átomo de hidrógeno, el átomo de hidrógeno puede ser cualquier isótopo de hidrógeno, lo que incluye, pero sin limitación, hidrógeno-1 (protio) e hidrógeno-2 (deuterio). Por tanto, la referencia en el presente documento a un compuesto engloba todas las formas isotópicas potenciales a menos que el contexto indique claramente otra cosa.
En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son capaces de formar sales de ácidos o bases en virtud de la presencia de grupos amino o carboxilo o grupos similares a los mismos. Pueden formarse sales de adición de ácidos fisiológicamente aceptables con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Los ácidos inorgánicos de los que pueden obtenerse sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Los ácidos orgánicos de los que pueden obtenerse sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. Pueden formarse sales fisiológicamente aceptables utilizando bases inorgánicas y orgánicas. Las bases inorgánicas de las que pueden obtenerse sales incluyen, por ejemplo, bases que contienen sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y similares; particularmente, se prefieren las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. En algunas realizaciones, el tratamiento de los compuestos divulgados en el presente documento con una base inorgánica produce la pérdida de un hidrógeno lábil del compuesto para producir la forma de sal que incluye un catión inorgánico, tal como Li<+>, Na<+>, K<+>, Mg<2+>y Ca<2+>y similares. Las bases orgánicas de las que pueden obtenerse sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, resinas de intercambio iónico básicas y similares, específicamente, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina y etanolamina.
Cualquiera de los compuestos anteriores puede existir en cualquier forma adecuada. Por ejemplo, en algunas realizaciones, los compuestos se disuelven o suspenden en un portador líquido, tal como una composición acuosa. En algunas realizaciones diferentes, los compuestos son un sólido cristalino, semicristalino o amorfo o pueden existir como parte de un solvato cristalino, tal como un hidrato cristalino o como un cocristal con otro sólido cristalino, tal como un compuesto edulcorante cristalino (por ejemplo, eritritol, sacarosa, fructosa y similares).
Los compuestos anteriores pueden sintetizarse de manera coherente con lo expuesto en los ejemplos siguientes.
Usos y Métodos
En un segundo aspecto, la divulgación proporciona usos de los compuestos del primer aspecto, y cualquier realización o combinación de realizaciones expuestas anteriormente.
En un tercer aspecto relacionado, la divulgación proporciona usos de los compuestos del primer aspecto, y cualquier realización o combinación de realizaciones expuestas anteriormente, para reducir el sabor amargo o potenciar el sabor dulce de una composición, tal como una composición comestible o una composición farmacéutica.
En algunas realizaciones, los usos son usos para reducir un sabor amargo de una composición comestible. En algunas de dichas realizaciones, la composición comestible es un artículo aromatizado, tal como un producto alimenticio o una bebida. El sabor amargo puede tener diferentes orígenes. Por ejemplo, los productos derivados de fuentes naturales pueden contener a menudo compuestos amargos. Algunos ejemplos comunes no limitantes de dichos compuestos amargos son el mentol, los taninos del té, el café y el vino, los extractos del lúpulo en la cerveza, etc. Los compuestos amargos también pueden estar presentes en determinados zumos de frutas y verduras, tal como el zumo de col rizada, remolacha y similares. Por tanto, uno o más compuestos del primer aspecto pueden introducirse en productos que contengan dichos compuestos amargos con el fin de reducir su amargor percibido. Esto, a su vez, conduce a un mayor consumo de dichos materiales o a una reducción de la cantidad de edulcorantes calóricos utilizados para compensar la percepción de amargor en dichos productos. Las formulaciones proteínicas, como los aislados de proteínas de origen vegetal, suelen ser amargas al paladar. Esto, en algunas realizaciones, uno o más compuestos del primer aspecto se combinan con dichos compuestos para reducir el sabor amargo de dichas proteínas. Por tanto, uno o más compuestos del primer aspecto pueden incluirse en productos que pueden emplear dichas proteínas, como las proteínas en polvo, las barritas energéticas, los aperitivos y diversos alimentos que utilizan productos de origen no animal como sustitutos del queso, la carne y otros productos tradicionalmente derivados de fuentes animales. Por tanto, pueden incluirse uno o más compuestos del primer aspecto en diversos sucedáneos del queso, sustitutos de la carne y similares. También pueden incluirse en productos a los que se añaden proteínas para aumentar la proporción de éstas con respecto a los hidratos de carbono, donde la adición de la proteína puede conferir un sabor amargo. Además, pueden sustituirse los sucedáneos de la sal, el GMS y otros compuestos salados por alternativas más saludables, como el cloruro de potasio (KCl). Sin embargo, estos sustitutos suelen tener un sabor amargo. Por tanto, uno o más compuestos del primer aspecto pueden utilizarse para reducir este sabor amargo cuando se incluyen en variantes bajas en sal o sin glutamato monosódico de alimentos salados tradicionales, tales como patatas fritas, caldos concentrados, productos que contengan carne, nueces y similares. Por tanto, dichos compuestos pueden utilizarse en combinación con KCl en dichos alimentos. Además, los sustitutos de los edulcorantes calóricos, tales como diversos edulcorantes naturales o sintéticos, pueden conferir un sabor amargo cuando se utilizan como sustitutos de edulcorantes calóricos, como la sacarosa o la fructosa. Esto, en algunas realizaciones, uno o más compuestos del primer aspecto se utilizan en combinación con uno o más edulcorantes no calóricos o bajos en calorías, tales como sucralosa, sacarina, acesulfamo K, aspartamo, glucósidos de esteviol, incluidos los rebaudiósidos, mogrósidos, glicirricina y flavanonas, tales como la naringenina, la hesperetina y sus derivados glucosilados. Además, uno o más compuestos del primer aspecto pueden combinarse con cualquier otro compuesto potenciador del sabor, entre los que se incluyen: potenciadores del dulce, tales como la siratosa; potenciadores del umami, tales como la ericamida; otros agentes reductores del sabor amargo; y agentes reductores del sabor ácido.
En algunas realizaciones, los usos son usos para reducir un sabor amargo de una composición farmacéutica. En este caso, el amargor está causado por determinados principios activos farmacéuticos (PA) u otros excipientes añadidos a la formulación para mejorar la eficacia y la administración del fármaco. En la actualidad, se emplean diversas estrategias de encapsulación para enmascarar el sabor de ciertos componentes amargos con formulaciones de fármacos. En algunos casos, sin embargo, se podría prescindir de dichas tecnologías de secuestro y simplemente combinar los compuestos amargos con uno o más compuestos del primer aspecto para reducir el sabor amargo de la composición farmacéutica. En general, dichas composiciones farmacéuticas son composiciones farmacéuticas para administración oral, tales como comprimidos, cápsulas, elixires, pastillas para chupar y similares.
En un cuarto aspecto relacionado, la divulgación proporciona usos de los compuestos del primer aspecto en la fabricación de un producto para la reducción del sabor amargo o la mejora del sabor dulce en el producto. En algunas realizaciones, la divulgación proporciona usos de los compuestos del primer aspecto en la fabricación de un artículo aromatizado, tal como un alimento o bebida aromatizado, para reducir el sabor amargo del producto. Cuando se incorporan a dichos productos en el proceso de fabricación, los uno o más compuestos del primer aspecto pueden combinarse con otros compuestos de cualquier manera descrita anteriormente para los usos del tercer aspecto. En algunas realizaciones diferentes, la divulgación proporciona usos de compuestos del primer aspecto en la fabricación de un medicamento para la reducción del sabor amargo en el medicamento. Cuando se incorporan a dichos productos en el proceso de fabricación, los uno o más compuestos del primer aspecto pueden combinarse con otros compuestos de cualquier manera descrita anteriormente para los usos del tercer aspecto.
En un quinto aspecto relacionado, la divulgación proporciona usos de compuestos del primer aspecto para antagonizar uno o más receptores gustativos T2R humanos, como uno o más receptores gustativos T2R54 humanos. Como se ha indicado anteriormente en los aspectos tercero y cuarto, estos usos pueden implicar la incorporación a diversos productos alimenticios y farmacéuticos, de acuerdo con cualquiera de las realizaciones expuestas en relación con dichos aspectos.
En un sexto aspecto relacionado, la divulgación proporciona métodos para reducir el sabor amargo o potenciar el sabor dulce de una composición aromatizada o una composición farmacéutica, comprendiendo el método introducir una cantidad (tal como una cantidad eficaz) de uno o más compuestos del primer aspecto en la composición aromatizada o en la composición farmacéutica. En algunas realizaciones, la divulgación proporciona métodos para reducir el sabor amargo de una composición aromatizada, comprendiendo el método introducir una cantidad (tal como una cantidad eficaz) de uno o más compuestos del primer aspecto en la composición aromatizada. En algunas de dichas realizaciones, la composición aromatizada es un producto alimenticio o una bebida. En algunas realizaciones diferentes, la divulgación proporciona métodos para reducir el sabor amargo de una composición farmacéutica, comprendiendo el método introducir una cantidad (tal como una cantidad eficaz) de uno o más compuestos del primer aspecto en la composición farmacéutica. Como se ha indicado anteriormente en los aspectos tercero y cuarto, estos métodos pueden implicar la incorporación a diversos productos alimenticios y farmacéuticos, de acuerdo con cualquiera de las realizaciones expuestas en relación con dichos aspectos. En general, la cantidad eficaz es una cantidad en el intervalo de 5 a 2000 ppm, o de 5 a 1000 ppm, o de 5 a 800 ppm, o de 5 a 500 ppm, o de 5 a 400 ppm, o de 5 a 300 ppm, o de 5 a 200 ppm, basándose en el peso total de la composición. Estas cantidades también están relacionadas con los usos y métodos de los aspectos anteriores.
En un séptimo aspecto relacionado, la divulgación proporciona métodos para antagonizar un receptor T2R humano, comprendiendo los métodos poner en contacto un receptor T2R humano con uno o más compuestos del primer aspecto. En algunas de estas realizaciones, el método comprende poner en contacto un receptor T2R54 humano con uno o más compuestos del primer aspecto. En algunas realizaciones, la puesta en contacto comprende la ingestión oral de una composición que comprende uno o más compuestos del primer aspecto. En algunas de dichas realizaciones, la composición es una composición aromatizada, tal como un producto alimenticio o una bebida. En otras realizaciones de este tipo, la composición es una composición farmacéutica. Como se ha indicado anteriormente en los aspectos tercero y cuarto, estos usos pueden implicar la incorporación a diversos productos alimenticios y farmacéuticos, de acuerdo con cualquiera de las realizaciones expuestas en relación con dichos aspectos. En general, la cantidad eficaz es una cantidad en el intervalo de 5 a 2000 ppm, o de 5 a 1000 ppm, o de 5 a 800 ppm, o de 5 a 500 ppm, o de 5 a 400 ppm, o de 5 a 300 ppm, o de 5 a 200 ppm, basándose en el peso total de la composición. Estas cantidades también están relacionadas con los usos y métodos de los aspectos anteriores.
Como se ha indicado en los usos y métodos anteriores, los compuestos del primer aspecto se utilizan en diversas composiciones, tales como composiciones comestibles o farmacéuticas. Los siguientes detalles relativos a las composiciones pueden utilizarse en combinación con cualquiera de las composiciones descritas en los usos y métodos anteriores.
Composiciones
En determinados aspectos, la divulgación proporciona una composición que comprende una cantidad de uno o más compuestos del primer aspecto. En algunas realizaciones, la composición comprende uno o más compuestos amargos y una cantidad eficaz reductora del amargor de uno o más compuestos del primer aspecto. En algunas realizaciones adicionales, la composición es una composición farmacéutica y los compuestos amargos son uno o más compuestos farmacéuticos, tales como principios activos farmacéuticos (PA). En algunas realizaciones diferentes, la composición es una composición aromatizada, tal como un producto alimenticio o bebida, y los compuestos amargos son edulcorantes artificiales, cafeína, proteínas (tales como proteínas vegetales), aminoácidos, compuestos derivados de extractos naturales de plantas, y similares.
En algunas realizaciones, los compuestos como se divulgan y describen en el presente documento, de forma individual o en combinación, pueden utilizarse para uno o más métodos, tales como la modificación de la función del receptor asociada a la sensación o reacción quimiosensorial o relacionada con la quimiosensibilidad. Algunas realizaciones proporcionan un método de modulación de un receptor quimiosensorial que incluye la modulación de la actividad, la estructura, la función y/o la modificación de un receptor quimiosensorial así como modular, tratar o tomar medidas profilácticas de una afección, p. ej., una afección fisiológica o patológica, asociada a un receptor quimiosensorial. En general, una afección fisiológica o patológica asociada con un receptor quimiosensorial incluye una afección, enfermedad o trastorno asociado con el receptor quimiosensorial y/o su ligando, por ejemplo; trastornos gastrointestinales, trastornos metabólicos, trastornos funcionales gastrointestinales, etc. En una realización, el método incluye aumentar o potenciar el sabor dulce. En otra realización, el método incluye modular un receptor del sabor dulce y/o su ligando expresado en un lugar del organismo distinto de las papilas gustativas, tal como un órgano interno.
En general, los compuestos como se divulgan y describen en el presente documento, de forma individual o en combinación, pueden proporcionarse en una composición, tal como, p. ej., una composición ingerible (o comestible). En algunas realizaciones, los compuestos como se divulgan y describen en el presente documento, de forma individual o en combinación, reducen la percepción del sabor amargo asociado con ciertos compuestos amargos en una composición. En otra realización, los compuestos como se divulgan y describen en el presente documento, de forma individual o en combinación, pueden aumentar o potenciar el sabor dulce de una composición poniendo en contacto la composición de los mismos con los compuestos como se divulgan y describen en el presente documento para formar una composición modificada. En otra realización, los compuestos como se divulgan y describen en el presente documento, de forma individual o en combinación, pueden estar en una composición que modula los receptores del sabor amargo y/o sus ligandos expresados en el organismo en partes distintas de las papilas gustativas, tales como los receptores T2R humanos, por ejemplo, T2R54.
Algunas realizaciones proporcionan una composición ingerible, que comprende uno o más compuestos del primer aspecto y uno o más compuestos amargos. En algunas realizaciones, la composición comprende además un vehículo. En algunas realizaciones, el vehículo es agua. En algunas realizaciones adicionales, las composiciones pueden incluir uno o más edulcorantes naturales o artificiales. En algunas realizaciones, el compuesto puede estar presente en una concentración igual o inferior a su umbral de reconocimiento del dulzor. En algunas realizaciones, el edulcorante está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 12% en peso. En algunas realizaciones, el edulcorante está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,2 % a aproximadamente el 10 % en peso. En algunas realizaciones, el edulcorante está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,3 % a aproximadamente el 8 % en peso. En algunas realizaciones, el edulcorante está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,4 % a aproximadamente el 6 % en peso. En algunas realizaciones, el edulcorante está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 5 % en peso. En algunas realizaciones, el edulcorante está presente en una cantidad de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 2 % en peso. En algunas realizaciones, el edulcorante está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 5 % en peso. En algunas realizaciones, el edulcorante está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 4 % en peso. En algunas realizaciones, el edulcorante está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 3 % en peso. En algunas realizaciones, el edulcorante está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 2 % en peso. En algunas realizaciones, el edulcorante está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 1 % en peso. En algunas realizaciones, el edulcorante está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 0,5 % en peso. En algunas realizaciones, el edulcorante está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 10 % en peso. En algunas realizaciones, el edulcorante está presente en una cantidad de aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 8 % en peso. En algunas realizaciones, el edulcorante puede ser edulcorantes de sacáridos convencionales, p. ej., sacarosa, fructosa, glucosa y composiciones edulcorantes que comprenden azúcares naturales, tales como jarabe de maíz (incluido el jarabe de maíz rico en fructosa) u otros jarabes o concentrados edulcorantes derivados de fuentes naturales de frutas y verduras; azúcares naturales poco comunes, entre los que se incluyen D-alosa, D-psicosa, L-ribosa, D-tagatosa, L-glucosa, L-fucosa, L-arbinosa, D-turanosa y D-leucrosa; edulcorantes de "alditoles" semisintéticos, tales como eritritol, isomalt, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, maltodextrina y similares; y edulcorantes artificiales, tales como aspartamo, sacarina, acesulfamo K, ciclamato, sucralosa y alitamo. En algunas realizaciones, el edulcorante puede seleccionarse del grupo que consiste en ácido ciclámico, mogrósido, tagatosa, maltosa, galactosa, manosa, sacarosa, fructosa, lactosa, neotamo y otros derivados del aspartamo, glucosa, D-triptófano, glicina, maltitol, lactitol, isomalt, jarabe de glucosa hidrogenado (HGS), hidrolizado de almidón hidrogenado (HSH), esteviósido, rebaudiósido A y otros glicósidos dulces basados en la estevia, carrelamo y otros edulcorantes basados en guanidina. En algunas realizaciones, el edulcorante puede ser una combinación de dos o más edulcorantes según se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, el edulcorante puede ser combinaciones de dos, tres, cuatro o cinco edulcorantes como se divulga en el presente documento. En algunas realizaciones, el edulcorante puede ser un azúcar. En algunas realizaciones, el edulcorante puede ser una combinación de uno o más azúcares y otros edulcorantes naturales y artificiales. En algunas realizaciones, el edulcorante es un azúcar. En algunas realizaciones, el azúcar es azúcar de caña. En algunas realizaciones, el azúcar es azúcar de remolacha. En algunas realizaciones, el azúcar puede ser sacarosa, fructosa, glucosa o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el azúcar puede ser sacarosa. En algunas realizaciones, el azúcar puede ser una combinación de fructosa y glucosa. En algunas realizaciones, el azúcar puede ser una combinación de aproximadamente el 55 % de fructosa y aproximadamente el 42 % de glucosa. En algunas realizaciones, el azúcar puede ser una combinación de aproximadamente el 42 % de fructosa y aproximadamente el 53 % de glucosa. En algunas realizaciones, el azúcar puede ser una combinación de aproximadamente el 90 % de fructosa y aproximadamente el 10 % de glucosa. En algunas realizaciones, el edulcorante puede ser un azúcar infrecuente. En algunas realizaciones, el azúcar infrecuente se selecciona del grupo que consiste en D-alosa, D-psicosa, L-ribosa, D-tagatosa, L-glucosa, L-fucosa, L-arbinosa, D-turanosa, D-leucrosa y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el azúcar infrecuente es D-psicosa. En algunas realizaciones, el azúcar infrecuente es D-tagatosa. En algunas realizaciones, el edulcorante es un edulcorante artificial. En algunas realizaciones, el edulcorante artificial puede ser sucralosa. En algunas realizaciones, el edulcorante es rebaudiósido A u otros glucósidos dulces a base de estevia, tales como glucósidos de esteviol glucosilados.
En algunas realizaciones, una composición ingerible puede ser una bebida. En algunas realizaciones, la bebida puede seleccionarse del grupo que consiste en bebidas espumosas mejoradas, colas, bebidas espumosas con sabor a limalimón, bebidas espumosas con sabor a naranja, bebidas espumosas con sabor a uva, bebidas espumosas con sabor a fresa, bebidas espumosas con sabor a piña, cervezas de jengibre, zarzaparrillas, zumos de frutas, zumos con sabor a fruta, bebidas de zumo, néctares, zumos de verduras, zumos con sabor a verduras, bebidas para deportistas, bebidas energéticas, bebidas de agua potenciadas, agua potenciada con vitaminas, bebidas similares al agua, aguas de coco, bebidas tipo té, cafés, bebidas de cacao, bebidas que contienen componentes lácteos, bebidas que contienen extractos de cereales y batidos. En algunas realizaciones, la bebida puede ser un refresco.
En algunas realizaciones, uno o más compuestos como se han descrito en el presente documento y uno o más edulcorantes como se han descrito en el presente documento pueden incluirse en un producto alimenticio o bebida, en donde el producto alimenticio o bebida puede comprender además:
ácidos, lo que incluye, por ejemplo ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido ascórbico, sulfato ácido de sodio, ácido láctico o ácido tartárico;
ingredientes amargos, lo que incluye, por ejemplo, cafeína, quinina, té verde, catequinas, polifenoles, extracto de café robusta verde, extracto de café verde, aislado de proteína (tal como aislado de proteína de suero o aislado de proteína de soja), o cloruro potásico;
agentes colorantes, lo que incluye, por ejemplo color caramelo, rojo 40, amarillo 5, amarillo 6, azul 1, rojo 3, zanahoria morada, zumo de zanahoria negra, boniato morado, zumo de verduras, zumo de frutas, beta caroteno, curcumina de cúrcuma o dióxido de titanio;
conservantes, lo que incluye, por ejemplo, benzoato de sodio, benzoato de potasio, sorbato de potasio, metabisulfato de sodio, ácido sórbico y/o ácido benzoico;
antioxidantes, lo que incluye, por ejemplo, ácido ascórbico, EDTA cálcico disódico, alfa tocoferoles, tocoferoles mixtos, extracto de romero, extracto de semilla de uva, resveratrol o hexametafosfato de sodio;
vitaminas o ingredientes funcionales, lo que incluye, por ejemplo, resveratrol, Co-Q10, ácidos grasos omega 3, teanina, cloruro de colina (citocolina), fibersol, inulina (raíz de achicoria), taurina, extracto de panax ginseng, extracto de guanana, extracto de jengibre, L-fenilalanina, L-carnitina, L-tartrato, D-glucoronolactona, inositol, bioflavonoides, equinácea, ginko biloba, yerba mate, aceite de semilla de lino, extracto de corteza deGarcinia cambogia,extracto de té blanco, ribosa, extracto de cardo mariano, extracto de semilla de uva, pirodixina HCl (vitamina B6), cianocobalamina (vitamina B12), niacinamida (vitamina B3), biotina, lactato de calcio, pantotenato de calcio (ácido pantoténico), fosfato de calcio, carbonato de calcio, cloruro de cromo, polinicotinato de cromo, sulfato de cobre, ácido fólico, pirofosfato férrico, hierro, lactato de magnesio, carbonato de magnesio, sulfato de magnesio, fosfato monopotásico, fosfato monosódico, fósforo, yoduro de potasio, fosfato de potasio, riboflavina, sulfato de sodio, gluconato de sodio, polifosfato de sodio, bicarbonato de sodio, mononitrato de tiamina, vitamina D3, palmitato de vitamina A, gluconato de zinc, lactato de zinc o sulfato de zinc;
agentes enturbiantes, lo que incluye, por ejemplo, pistola de ésteres, aceite vegetal bromado (BVO), o acetato isobutirato de sacarosa (SAIB);
tampones, lo que incluye, por ejemplo, citrato de sodio, citrato potásico o sal;
saborizantes, lo que incluye, por ejemplo, propilenglicol, alcohol etílico, glicerina, goma arábiga (goma de acacia), maltodextrina, almidón de maíz modificado, dextrosa, aromas naturales, aromas naturales con otros aromas naturales (aroma natural WONF), aromas naturales y/o artificiales, aroma artificial, dióxido de silicio, carbonato de magnesio o fosfato tricálcico; y
estabilizantes, lo que incluye, por ejemplo, pectina, goma xantana, carboxilmetilcelulosa (CMC), polisorbato 60, polisorbato 80, triglicéridos de cadena media, gel de celulosa, goma de celulosa, caseinato de sodio, almidón alimenticio modificado, goma arábiga (goma de acacia) o carragenano.
En algunas realizaciones adicionales, las composiciones pueden contener una o más flavononas, o derivados glucosilados de las mismas. Algunos ejemplos no limitantes incluyen blumeatina, butina, eriodictiol, hesperetina, hesperidina, homoeriodictiol, isosakuranetina, naringenina, naringina, pinocembrina, poncirina, sakuranetina, sakuranina, esterubina, pinoestrobina o derivados glucosilados de las mismas.
Algunas realizaciones proporcionan un método para mejorar el dulzor de un edulcorante, que comprende combinar uno o más compuestos del primer aspecto con el edulcorante. En algunas realizaciones, el edulcorante puede ser edulcorantes de sacáridos convencionales, p. ej., sacarosa, fructosa, glucosa y composiciones edulcorantes que comprenden azúcares naturales, tales como jarabe de maíz (incluido el jarabe de maíz rico en fructosa) u otros jarabes o concentrados edulcorantes derivados de fuentes naturales de frutas y verduras; azúcares naturales poco comunes, entre los que se incluyen D-alosa, D-psicosa, L-ribosa, D-tagatosa, L-glucosa, L-fucosa, L-arbinosa, D-turanosa y D-leucrosa; edulcorantes de "alditoles" semisintéticos, tales como eritritol, isomalt, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, maltodextrina y similares; y edulcorantes artificiales, tales como aspartamo, sacarina, acesulfamo K, ciclamato, sucralosa y alitamo. En algunas realizaciones, el edulcorante puede seleccionarse del grupo que consiste en ácido ciclámico, mogrósido, tagatosa, maltosa, galactosa, manosa, sacarosa, fructosa, lactosa, neotamo y otros derivados del aspartamo, glucosa, D-triptófano, glicina, maltitol, lactitol, isomalt, jarabe de glucosa hidrogenado (HGS), hidrolizado de almidón hidrogenado (HSH), esteviósido, rebaudiósido A y otros glicósidos dulces basados en la estevia, carrelamo y otros edulcorantes basados en guanidina. En algunas realizaciones, el edulcorante puede ser una combinación de dos o más edulcorantes según se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, el edulcorante puede ser combinaciones de dos, tres, cuatro o cinco edulcorantes como se divulga en el presente documento. En algunas realizaciones, el edulcorante puede ser un azúcar. En algunas realizaciones, el edulcorante puede ser una combinación de uno o más azúcares y otros edulcorantes naturales y artificiales. En algunas realizaciones, el edulcorante es un azúcar. En algunas realizaciones, el azúcar es azúcar de caña. En algunas realizaciones, el azúcar es azúcar de remolacha. En algunas realizaciones, el azúcar puede ser sacarosa, fructosa, glucosa o combinaciones de las mismas (por ejemplo, jarabe de maíz rico en fructosa). En algunas realizaciones, el azúcar puede ser sacarosa. En algunas realizaciones, el azúcar puede ser una combinación de fructosa y glucosa. En algunas realizaciones, el azúcar puede ser una combinación de aproximadamente el 55 % de fructosa y aproximadamente el 42 % de glucosa. En algunas realizaciones, el azúcar puede ser una combinación de aproximadamente el 42 % de fructosa y aproximadamente el 53 % de glucosa. En algunas realizaciones, el azúcar puede ser una combinación de aproximadamente el 90 % de fructosa y aproximadamente el 10 % de glucosa. En algunas realizaciones, el edulcorante puede ser un azúcar infrecuente. En algunas realizaciones, el azúcar infrecuente se selecciona del grupo que consiste en D-alosa, D-psicosa, L-ribosa, D-tagatosa, L-glucosa, L-fucosa, L-arbinosa, D-turanosa, D-leucrosa y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el azúcar infrecuente es D-psicosa. En algunas realizaciones, el azúcar infrecuente es D-tagatosa. En algunas realizaciones, el edulcorante es un edulcorante artificial. En algunas realizaciones, el edulcorante artificial puede ser sucralosa.
En una realización, los compuestos como se divulgan y describen en el presente documento, de forma individual o en combinación, puede utilizarse en sus concentraciones potenciadoras del ligando, p. ej., concentraciones muy bajas, del orden de unas pocas partes por millón, en combinación con uno o más edulcorantes conocidos, naturales o artificiales, a fin de reducir la concentración del edulcorante conocido necesaria para preparar una composición ingerible que tenga el grado de dulzor deseado.
En una realización, los compuestos como se divulgan y describen en el presente documento, de forma individual o en combinación, puede potenciar el dulzor de un edulcorante en una amplio intervalo de pH, p. ej., de pH bajo a pH neutro. El pH más bajo y neutro incluye, pero sin limitación, un pH de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 8,5; de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 8,0; de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 7,5; y de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 7. En determinadas realizaciones, los compuestos como se divulgan y describen en el presente documento, de forma individual o en combinación, pueden aumentar el dulzor percibido de una concentración fija de un edulcorante en pruebas de sabor a una concentración del compuesto de aproximadamente 500 pM, 200 pM, 100 pM, 75 pM, 50 pM, 40 pM, 30 pM, 20 pM o 10 pM tanto a pH bajo como neutro. En determinadas realizaciones, el factor de potenciación de los compuestos tal como se divulgan y describen en el presente documento, de forma individual o en combinación, a pH bajo es sustancialmente similar al factor de potenciación de los compuestos a pH neutro. Dicha propiedad sistemática de mejorar el sabor dulce en un amplio intervalo de pH, permite un amplio uso de los compuestos descritos en el presente documento en una gran variedad de alimentos y bebidas, individualmente o en combinación. En algunas realizaciones, el edulcorante puede ser edulcorantes de sacáridos convencionales, p. ej., sacarosa, fructosa, glucosa y composiciones edulcorantes que comprenden azúcares naturales, tales como jarabe de maíz (incluido el jarabe de maíz rico en fructosa) u otros jarabes o concentrados edulcorantes derivados de fuentes naturales de frutas y verduras; azúcares naturales poco comunes, entre los que se incluyen D-alosa, D-psicosa, L-ribosa, D-tagatosa, L-glucosa, L-fucosa, L-arbinosa, D-turanosa y D-leucrosa; edulcorantes de "alditoles" semisintéticos, tales como eritritol, isomalt, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, maltodextrina y similares; y edulcorantes artificiales, tales como aspartamo, sacarina, acesulfamo K, ciclamato, sucralosa y alitamo. En algunas realizaciones, el edulcorante puede seleccionarse del grupo que consiste en ácido ciclámico, mogrósido, tagatosa, maltosa, galactosa, manosa, sacarosa, fructosa, lactosa, neotamo y otros derivados del aspartamo, glucosa, D-triptófano, glicina, maltitol, lactitol, isomalt, jarabe de glucosa hidrogenado (HGS), hidrolizado de almidón hidrogenado (HSH), esteviósido, rebaudiósido A y otros glicósidos dulces basados en la estevia, carrelamo y otros edulcorantes basados en guanidina. En algunas realizaciones, el edulcorante puede ser una combinación de dos o más edulcorantes según se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, el edulcorante puede ser combinaciones de dos, tres, cuatro o cinco edulcorantes como se divulga en el presente documento. En algunas realizaciones, el edulcorante puede ser un azúcar. En algunas realizaciones, el edulcorante puede ser una combinación de uno o más azúcares y otros edulcorantes naturales y artificiales. En algunas realizaciones, el edulcorante puede ser un azúcar. En algunas realizaciones, el azúcar es azúcar de caña. En algunas realizaciones, el azúcar es azúcar de remolacha. En algunas realizaciones, el edulcorante puede ser una combinación de uno o más azúcares y otros edulcorantes naturales y artificiales. En algunas realizaciones, el azúcar puede ser sacarosa, fructosa, glucosa o combinaciones de las mismas (por ejemplo, jarabe de maíz rico en fructosa). En algunas realizaciones, el azúcar puede ser sacarosa. En algunas realizaciones, el azúcar puede ser una combinación de fructosa y glucosa. En algunas realizaciones, el azúcar puede ser una combinación de aproximadamente el 55 % de fructosa y aproximadamente el 42 % de glucosa. En algunas realizaciones, el azúcar puede ser una combinación de aproximadamente el 42 % de fructosa y aproximadamente el 53 % de glucosa. En algunas realizaciones, el azúcar puede ser una combinación de aproximadamente el 90 % de fructosa y aproximadamente el 10 % de glucosa. En algunas realizaciones, el edulcorante puede ser un azúcar infrecuente. En algunas realizaciones, el azúcar infrecuente se selecciona del grupo que consiste en D-alosa, D-psicosa, L-ribosa, D-tagatosa, L-glucosa, L-fucosa, L-arbinosa, D-turanosa, D-leucrosa y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el azúcar infrecuente es D-psicosa.
En algunas realizaciones, el azúcar infrecuente es D-tagatosa. En algunas realizaciones, el edulcorante es un edulcorante artificial. En algunas realizaciones, el edulcorante artificial es sucralosa.
Los edulcorantes tienen una amplia gama de estructuras químicas distintas y, por lo tanto, poseen propiedades variables, tal como, sin limitación, olor, sabor, sensación en boca y regusto.
En al menos un aspecto, la divulgación proporciona formulaciones que comprenden uno o más compuestos del primer aspecto (de cualquiera de las realizaciones expuestas anteriormente, o de cualquiera de los compuestos individuales de las Tablas 2-9, o combinaciones de los mismos) y uno o más edulcorantes, tales como edulcorantes naturales o artificiales. En algunas de dichas realizaciones, las formulaciones comprenden los uno o más edulcorantes en concentraciones inferiores a la concentración de dulzor óptimo, si se utilizan solos o sin los antagonistas de hT2R54 descritos en el presente documento.
Puede usarse cualquier edulcorante natural o artificial adecuado, o combinaciones de los mismos. Los edulcorantes naturales o artificiales para su uso en la formulación que comprende un edulcorante en combinación con un reductor del amargor (es decir, los moduladores de T2R54 divulgados en el presente documento) incluyen, pero sin limitación, carbohidratos naturales o sintéticos o análogos de carbohidratos, incluidos monosacáridos, disacáridos, oligosacáridos y polisacáridos, e incluidos azúcares raros, o azúcares en cualquiera de las conformaciones D o L, e incluyen, por ejemplo, sacarosa, fructosa, glucosa, L-arabinosa, L-fucosa, L-glucosa, L-ribosa, D-arabino-hexulosa, psicosa, altrosa, arabinosa, turanosa, abecuosa, alosa, abrusósido A, aldotriosa, treosa, xilosa, xilulosa, xilooligosacárido (tal como xilotriosa y xilobiosa), lixosa, polidextrosa, oligofructosa, fucosa, galactooligosacáridos, galactosamina, galactosa, gentiooligosacárido (tal como gentiobiosa, gentiotriosa y gentiotetraosa), dextrosa, celobiosa, D-leucrosa, D-psicosa, D-ribosa, D-tagatosa, trehalosa (micosa), neotrehalosa, isotrehalosa, rafinosa, idosa, tagatosa, melibiosa, mananooligosacárido, ramnosa, ribosa, ribulosa, maltooligosacárido (tal como maltotriosa, maltotetraosa, maltopentaosa, maltohexaosa y maltoheptaosa), maltosa, acetato isobutirato de sacarosa, dextrosa, eritrosa, eritrulosa, desoxirribosa, gulosa, cetotriosa, lactosa, lactulosa, kestosa, nystosa, manosa, sucralosa, palatinosa, polidextrosa, sorbosa, sugaridextrosa (azúcar mezclado), o talosa, o combinaciones de dos o más de los edulcorantes mencionados.
El edulcorante también puede incluir, por ejemplo, composiciones edulcorantes que comprenden uno o más hidratos de carbono naturales o sintéticos, tales como jarabe de maíz, jarabe de maíz con alto contenido de fructosa, jarabe de maíz con alto contenido en maltosa, jarabe de glucosa, jarabe de sucralosa, jarabe de glucosa hidrogenado (HGS), hidrolizado de almidón hidrogenado (HSH), u otros jarabes o concentrados edulcorantes derivados de fuentes naturales de frutas y verduras, o edulcorantes semisintéticos de "alcohol de azúcar", tales como polioles. Algunos ejemplos no limitantes de polioles en algunas realizaciones incluyen eritritol, maltitol, manitol, sorbitol, lactitol, xilitol, isomalt, propilenglicol, glicerol (glicerina), treitol, galactitol, palatinosa, isomaltooligosacáridos reducidos, xilooligosacáridos reducidos, gentiooligosacáridos reducidos, jarabe de maltosa reducida, jarabe de glucosa reducida, isomaltulosa, maltodextrina y similares, y alcoholes de azúcar o cualquier otro hidrato de carbono o combinación de los mismos susceptible de reducción que no afecte negativamente al sabor.
El edulcorante puede ser un edulcorante natural o sintético que incluye, pero sin limitación, inulina de agave, néctar de agave, jarabe de agave, amazake, brazzeína, sirope de arroz integral, cristales de coco, azúcares de coco, sirope de coco, azúcar de dátiles, fructanos (también denominados fibra de inulina, fructooligosacáridos u oligofructosa), estevia verde en polvo, estevia rebaudiana, rebaudiósido A, rebaudiósido B, rebaudiósido C, rebaudiósido D, rebaudiósido E, rebaudiósido F, rebaudiósido I, rebaudiósido H, rebaudiósido L, rebaudiósido K, rebaudiósido J, rebaudiósido N, rebaudiósido O, rebaudiósido M y otros glicósidos dulces basados en la estevia, esteviósido, extractos de esteviósido, miel, Jarabe de pataca, raíz de regaliz, luo han guo (fruto, polvo o extractos), lúcuma (fruto, polvo o extractos), savia de arce (lo que incluye, por ejemplo, la savia extraída deAcer saccharum, Acer nigrum, Acer rubrum, Acer saccharinum, Acer platanoides, Acer negundo, Acer macrophyllum, Acer grandidentatum, Acer glabrum, Acer mono),jarabe de arce, azúcar de arce, savia de nogal (lo que incluye, por ejemplo, savia extraída deJuglans cinerea, Juglans nigra, Juglans ailatifolia, Juglans regia),savia de abedul (lo que incluye, por ejemplo, savia extraída deBetula papyrifera, Betula alleghaniensis, Betula lenta, Betula nigra, Betula populifolia, Betula pendula),savia de sicomoro (tal como, por ejemplo, savia extraída dePlatanus occidentalis),savia de palo fierro (tal como, por ejemplo, savia extraída deOstrya virginiana),mascobado, melaza (tal como, por ejemplo, melaza negra), azúcar de melaza, monatina, monelina, azúcar de caña (también denominado azúcar natural, azúcar de caña sin refinar o sacarosa), azúcar de palma, panocha, piloncillo, rapadura, azúcar sin procesar, jarabe de arroz, sorgo, jarabe de sorgo, jarabe de mandioca (también denominado jarabe de tapioca), taumatina, raíz de yacón, sirope de malta, jarabe de malta de cebada, malta de cebada en polvo, azúcar de remolacha, azúcar de caña, cristales de zumo cristalinos, caramelo, carbitol, jarabe de algarroba, azúcar glas, hidrolizados de almidón hidrogenado, zumo de lata hidrolizado, almidón hidrolizado, azúcar invertido, anetol, arabinogalactano, arrope, jarabe, P-4000, acesulfamo potásico (también denominado acesulfamo K o ace-K), alitamo (también denominado aclamo), advantamo, aspartamo, baiyunósido, neotamo, derivados de benzamida, bernadamo, canderel, carrelamo y otros edulcorantes basados en guanidina, fibras vegetales, azúcar de maíz, azúcares de acoplamiento, curculina, ciclamatos, ciclocariosida I, demerara, dextrano, dextrina, malta diastásica, dulcina, sucrol, valzin, dulcósido A, dulcósido B, emulina, enoxolona, maltodextrina, sacarina, estragol, etil maltol, glucina, ácido glucónico, gluconolactona, glucosamina, ácido glucorónico, glicerol, glicina, glicifilina, glicirricina, azúcar dorado, azúcar amarillo, sirope dorado, azúcar granulado, gynostemma, hernandulcina, azúcares líquidos isomerizados, jallab, fibra dietética de raíz de achicoria, derivados de la quinurenina (incluida la N'-formil-quinurenina, N'-acetil-quinurenina, 6-cloro-quinurenina), galactitol, litesse, ligicane, licasina, lugdunamo, guanidina, falernum, mabinlina I, mabinlina II, maltol, maltisorb, maltodextrina, maltotriol, manosamina, miraculina, mizuame, mogrósidos (lo que incluye, por ejemplo, mogrósido IV, mogrósido V y neomogrósido), mukuroziósido, nano azúcar, dihidrochalcona de naringina, dihidrochalcona de neohesperidina, azúcar plumilla, nigerooligosacárido, norbu, sirope de orgeat, osladina, pekmez, pentadina, periandrina I, perilaldehído, perilartina, petphyllum, fenilalanina, flomisósido I, clorodizina, filodulcina, jarabes de poliglicitol, polipodósido A, pterocariósido A, pterocariósido B, rebiana, jarabe de refinería, jarabe de rub, rubusósido, selligueaina A, shugr, siamenósido I,Siraitia grosvenorii,oligosacárido de soja, Splenda, SRI oxima V, glucósido de esteviol, esteviolbiósido, esteviósido, estrógenos 1, 2 y 4, ácido sucrónico, sucrononato, azúcar, suosan, floridzina, superaspartamo, tetrasacárido, treitol, melaza, trilobtaina, triptófano y derivados (6-trifluorometil-triptófano, 6-cloro-D-triptófano), azúcar de vainilla, volemitol, jarabe de abedul, aspartamoacesulfamo, assugrina, y combinaciones o mezclas de dos o más de los mismos.
En otras realizaciones más, el edulcorante puede ser un edulcorante natural de alta potencia modificado química o enzimáticamente. Los edulcorantes naturales modificados de alta potencia incluyen edulcorantes naturales glicosilados de alta potencia como derivados de glucosilo, galactosilo o fructosilo que contengan 1-50 restos glicosídicos. Los edulcorantes naturales glicosilados de alta potencia pueden prepararse mediante una reacción de transglicosilación enzimática catalizada por diversas enzimas con actividad transglicosilante. En algunas realizaciones, el edulcorante modificado puede estar sustituido o sin sustituir.
Los edulcorantes adicionales también incluyen combinaciones de dos o más de los edulcorantes anteriormente mencionados. En algunas realizaciones, el edulcorante puede comprender combinaciones de dos, tres, cuatro o cinco edulcorantes como se divulga en el presente documento. En algunas realizaciones, el edulcorante puede ser un azúcar. En algunas realizaciones, el edulcorante puede ser una combinación de uno o más azúcares y otros edulcorantes naturales y artificiales.
Un experto en la materia reconocerá que uno o varios de los edulcorantes mencionados pueden combinarse en diversas proporciones, cantidades o concentraciones para obtener un edulcorante solo o una combinación de dos o más edulcorantes, que luego se combina con uno o más compuestos modificadores del sabor.
Un experto en la materia reconocerá que los edulcorantes mencionados para su uso en una formulación que comprenda uno o más edulcorantes y uno o más compuestos modificadores del sabor se proporcionan a modo de ejemplo y no pretenden ser limitativos.
Algunas realizaciones proporcionan suplementos, productos nutracéuticos, productos alimenticios funcionales (por ejemplo, cualquier alimento fresco o procesado al que se atribuyan propiedades de promoción de la salud y/o prevención de enfermedades más allá de la función nutricional básica de aportar nutrientes), producto farmacéutico, producto de venta libre (OTC), producto para el cuidado oral, productos cosméticos como bálsamos labiales azucarados, y otros productos de cuidado personal que incluyan compuestos como los divulgados y descritos en el presente documento, individualmente o en combinación.
En general, los productos de venta libre (OTC) y los productos para el cuidado oral se refieren generalmente a productos de uso doméstico y/o personal que pueden venderse sin receta y/o sin necesidad de acudir a un profesional médico. Algunos ejemplos de productos OTC incluyen, pero sin limitación, vitaminas y complementos dietéticos; Analgésicos y/o anestésicos tópicos; Remedios para la tos, el resfriado y la alergia; Antihistamínicos y/o remedios para la alergia; y combinaciones de los mismos. Entre las vitaminas y suplementos dietéticos se incluyen, pero sin limitación, vitaminas, suplementos dietéticos, tónicas/bebidas nutritivas embotelladas, vitaminas específicas para niños, suplementos dietéticos, cualquier otro producto de o relacionado con o que proporcione nutrición, y combinaciones de los mismos. Los analgésicos y/o anestésicos tópicos incluyen cualquier crema/ungüento/gel tópico utilizado para aliviar dolores superficiales o profundos, p. ej., mialgia; gel para la dentición; parches con ingrediente analgésico; y combinaciones de los mismos. Los remedios para la tos, el resfriado y la alergia incluyen, pero sin limitación, descongestivos, remedios para la tos, preparaciones faríngeas, confitería medicada, antihistamínicos y remedios para la tos, el resfriado y la tos infantiles; y productos combinados. Los antihistamínicos y/o remedios para la alergia incluyen, pero sin limitación, cualquier tratamiento sistémico para la fiebre del heno, alergias nasales, mordeduras y picaduras de insectos. Algunos ejemplos de productos para el cuidado oral incluyen, pero sin limitación, las tiras de limpieza bucal, pasta de dientes, cepillos de dientes, enjuagues bucales/enjuagues dentales, productos para el cuidado de dentaduras postizas, refrescantes bucales, blanqueadores dentales caseros, dentífricos e hilo dental.
En al menos un aspecto, la divulgación proporciona formulaciones que comprenden uno o más compuestos del primer aspecto (de cualquiera de las realizaciones expuestas anteriormente, o de cualquiera de los compuestos individuales de las Tablas 2-9, o combinaciones de los mismos) y uno o más compuestos amargos. Los compuestos amargos pueden proceder de diversas fuentes. En algunos casos, los compuestos amargos son componentes de determinados productos naturales, tales como cafeína, quinina, té verde, catequinas, polifenoles, extracto de café robusta verde, extracto de café verde, mentol y otros compuestos de menta, y similares. Por tanto, en algunas realizaciones, la composición es un producto de bebida, tal como un producto de té o café que incluya uno o más compuestos del primer aspecto para reducir el sabor amargo de dichos compuestos en la bebida.
En algunas realizaciones diferentes, el amargor puede deberse a la inclusión de determinadas proteínas, tales como aislados de proteínas, en productos alimentarios. En algunos casos, los aislados de proteínas vegetales pueden ser especialmente amargos. Por tanto, en algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en el presente documento incluyen uno o más compuestos del primer aspecto y proteínas, tales como aislados de proteínas. En algunas realizaciones, los aislados de proteínas se elaboran a partir de productos animales, tales como lactosuero o caseína. En otras realizaciones, los aislados de proteínas se elaboran a partir de productos vegetales, tales como soja, cáñamo, semillas de chía, arroz, quinoa, judías y similares. En algunas realizaciones diferentes, la proteína es una proteína de algas, tal como espirulina. En dichos casos, los compuestos del primer aspecto pueden bloquear el sabor amargo intrínseco de la proteína, pero también puede bloquear parte de la astringencia del sabor a "pescado" o amina de la proteína de las algas. En algunas realizaciones diferentes, la proteína es una micoproteína.
Las composiciones que contienen cualquiera de las proteínas anteriores pueden ser útiles para elaborar diversos productos. Entre los ejemplos no limitantes se incluyen las mezclas de proteínas, las barritas energéticas, patatas fritas o galletas con proteínas, productos sustitutivos del queso, productos sustitutivos de la carne (como el pollo vegano, ternera vegana, etc.). Algunos de estos productos también pueden incluir aditivos sintéticos a base de hemo para simular el sabor a sangre de la carne roja. Uno o más compuestos del primer aspecto se añaden a dichos productos para compensar el sabor amargo de dichos aditivos a base de hemo.
En algunas realizaciones diferentes, el amargor puede deberse a compuestos utilizados para sustituir a la sal o al glutamato monosódico (GMS). En muchos casos, se utiliza cloruro potásico (KCl). Sin embargo, el KCl puede dar un sabor amargo. Por tanto, en algunas realizaciones, la composición incluye cloruro potásico (KCl) en combinación con uno o más compuestos del primer aspecto.
En algunas realizaciones, los compuestos como se divulgan y describen en el presente documento, individualmente o en combinación pueden incluirse en productos o formulaciones alimenticios o de bebidas. Entre los ejemplos de productos o formulaciones alimenticios y de bebidas se incluyen, pero sin limitación, recubrimientos dulces, glaseados o glaseados para productos ingeribles o cualquier entidad incluida en la categoría Sopa, la categoría de Alimentos Procesados Secos, la categoría de Bebidas, la categoría de Platos preparados, la categoría de Conservas, la categoría de Alimentos procesados congelados, la categoría de Alimentos procesados refrigerados, la categoría de Aperitivos, la categoría de Productos horneados, la categoría de Confitería, la categoría de Productos Lácteos, la categoría de Helados, la categoría de Sustitutivos de comidas, la categoría de Pasta y Fideos, y la categoría de Salsas, aderezos y condimentos, la categoría Alimentos para bebés y/o la categoría Pastas para untar.
En general, la categoría de Sopas se refiere a sopas enlatadas/conservadas, deshidratadas, instantáneas, refrigeradas, UHT y congeladas. A efectos de esta definición, por sopa(s) se entiende un alimento preparado a base de carne, aves de corral, pescado, verduras, granos, fruta y otros ingredientes, cocidos en un líquido que puede incluir trozos visibles de algunos o todos estos ingredientes. Puede ser líquida (como un caldo) o espesa (como una sopa de pescado), suave, en puré o en trozos, lista para servir, semicondensada o condensada y puede servirse caliente o fría, como primer plato o como plato principal de una comida o como tentempié entre horas (a sorbos como una bebida). La sopa puede utilizarse como ingrediente para preparar otros componentes de la comida y puede ir desde caldos (consomé) hasta salsas (sopas a base de nata o queso).
La categoría de alimentos deshidratados y culinarios suele significar: (i) Productos de ayuda a la cocina como: polvos, gránulos, pastas, productos líquidos concentrados, incluido el caldo concentrado, caldo y productos similares en cubitos prensados, comprimidos o en forma de polvo o granulado, que se venden por separado como producto acabado o como ingrediente de un producto, salsas y mezclas de recetas (independientemente de la tecnología); (ii) Productos de soluciones para comidas como: sopas deshidratadas y liofilizadas, incluidas mezclas de sopa deshidratada, sopas instantáneas deshidratadas, sopas deshidratadas listas para cocinar, preparaciones deshidratadas o a temperatura ambiente de platos preparados, comidas y platos principales individuales, incluidos platos de pasta, patatas y arroces; y (iii) Productos de embellecimiento de comidas como: condimentos, adobos, aliños para ensaladas, aderezos para ensaladas, salsas para mojar, empanado, mezclas para rebozar, productos para untar estables en estantes, salsas barbacoa, mezclas de recetas líquidas, concentrados, salsas o mezclas de salsas, incluidas mezclas de recetas para ensaladas, comercializadas como producto acabado o como ingrediente de un producto, ya sea en forma deshidratada, líquida o congelada.
La categoría Bebidas suele significar bebidas, mezclas y concentrados para bebidas, incluyendo, pero sin limitación, bebidas con y sin gas, bebidas alcohólicas y no alcohólicas, bebidas listas para beber, formulaciones de concentrados líquidos para preparar bebidas como refrescos, y mezclas secas de precursores de bebidas en polvo. La categoría Bebidas también incluye bebidas alcohólicas, refrescos, bebidas para deportistas, bebidas isotónicas y bebidas calientes. Las bebidas alcohólicas incluyen, pero sin limitación, cerveza, sidra/sidra de pera, FAB, vinos y licores. Los refrescos incluyen, pero sin limitación, bebidas carbonatadas, como las colas y las bebidas carbonatadas sin cola; zumo de frutas, tal como zumo, néctares, zumos y bebidas con sabor a fruta; agua embotellada, lo que incluye agua con gas, agua de manantial y agua purificada/de mesa; bebidas funcionales, que pueden estar carbonatadas o sin gas e incluir bebidas para deportistas, energéticas o elixires; concentrados, tales como concentrados líquidos y en polvo en una medida lista para beber. Las bebidas, ya sean calientes o frías, incluyen, pero sin limitación, café o café helado, tal como café fresco, instantáneo y combinado; té o té helado, tal como té negro, verde, blanco, oolong y aromatizado; y otras bebidas, incluidos comprimidos, bloques, gránulos o polvos a base de aromatizantes, malta o extractos vegetales mezclados con leche o agua.
La categoría de aperitivos se refiere en general a cualquier alimento que pueda ser una comida informal ligera, incluidos, entre otros, aperitivos dulces y salados y barritas de aperitivo. Algunos ejemplos de aperitivos incluyen, pero sin limitación, los aperitivos de fruta, patatas fritas, aperitivos extruidos, chips de tortilla/maíz, palomitas de maíz, pretzels, frutos secos y otros aperitivos dulces y salados. Algunos ejemplos de barritas incluyen, pero sin limitación, barritas de granola/muesli, barritas para desayuno, las barritas energéticas, barritas de fruta y otros tentempiés.
La categoría de productos horneados se refiere generalmente a cualquier producto comestible cuyo proceso de preparación implique la exposición al calor o a la luz solar excesiva. Algunos ejemplos de productos horneados incluyen, pero sin limitación, pan, bollos, galletas, magdalenas, cereal, panecillos para tostar, bollería, gofres, tortillas, galletas, empanadas, rosquillas, tartas, quiches, tarta, cualquier alimento horneado y cualquier combinación de los mismos.
La categoría Helados se refiere generalmente a postres congelados que contienen nata, azúcar y aromatizantes. Algunos ejemplos de helados incluyen, pero sin limitación: helados envasados individualmente; helados para llevar a casa; yogur helado y helado artesanal; helados a base de soja, avena, alubias (por ejemplo, alubias rojas y frijol mungo) y arroz.
La categoría de Confitería se refiere generalmente a productos comestibles de sabor dulce. Algunos ejemplos de productos de confitería incluyen, pero sin limitación, caramelos, gelatinas, confitería de chocolate, productos de confitería, goma de mascar y similares y cualquier producto combinado.
La categoría de sustitutivos de comidas se refiere generalmente a cualquier alimento destinado a sustituir las comidas normales, especialmente para personas con problemas de salud o de forma física. Algunos ejemplos de sustitutivos de las comidas incluyen, entre otros, productos adelgazantes y para la convalecencia.
La categoría de comidas preparadas se refiere en general a cualquier alimento que pueda servirse como comida sin necesidad de una preparación o elaboración exhaustivas. Las comidas preparadas incluyen productos a los que el fabricante ha añadido "habilidades" de receta, lo que se traduce en un alto grado de preparación, finalización y comodidad. Algunos ejemplos de comida preparada incluyen, pero sin limitación, comidas preparadas enlatadas/conservadas, congeladas, desecadas y refrigeradas; mezclas para cena; pizza congelada; pizza refrigerada; y ensaladas preparadas.
La categoría de Pasta y fideos incluye cualquier pasta y/o fideo, lo que incluye, pero sin limitación, pasta enlatada, seca y refrigerada/fresca; y fideos solos, instantáneos, refrigerados, congelados y de aperitivo.
La categoría de alimentos enlatados/en conserva incluye, pero sin limitación, carne y productos cárnicos, pescado/marisco, verduras, tomates, judías, fruta, comidas preparadas, sopa, pasta enlatados/en conserva y otros alimentos enlatados o en conserva.
La categoría de alimentos procesados congelados incluye, pero sin limitación, a la carne roja procesada, aves de corral procesadas, pescado/marisco procesado, verduras procesadas, sustitutos de la carne, patatas procesadas, productos de repostería, postres, comidas preparadas, pizza, sopa, fideos congelados y otros alimentos congelados.
La categoría de alimentos procesados secos incluye, pero sin limitación, arroz, mezclas para postres, platos preparados deshidratados, sopa deshidratada, sopa instantánea, pasta seca, fideos normales y fideos instantáneos. La categoría de alimentos procesados refrigerados incluye, pero sin limitación, carnes procesadas refrigeradas, pescado/productos del mar transformados, kits de almuerzo, frutas frescas cortadas, comidas preparadas, pizza, ensaladas preparadas, sopa, pasta fresca y fideos.
La categoría de Salsas, aderezos y condimentos incluye, pero sin limitación, pastas y purés de tomate, cubitos de caldo, hierbas y especias, glutamato monosódico (GMS), salsas de mesa, salsas a base de soja, salsas para pasta, salsas húmedas/para cocinar, salsas secas/mezclas en polvo, kétchup, mayonesa, mostaza, aliños para ensaladas, vinagretas, salsas para mojar, productos encurtidos y otras salsas, aderezos y condimentos.
La categoría de alimentos para bebés incluye, pero sin limitación, preparados maternizados a base de leche o soja; y alimentos preparados, deshidratados y otros alimentos para bebés.
La categoría de untables incluye, pero sin limitación, mermeladas y conservas, miel, productos untables de chocolate, cremas para untar a base de frutos secos y levadura.
La categoría de productos lácteos se refiere generalmente a productos comestibles elaborados a partir de leche de mamíferos. Algunos ejemplos de productos lácteos incluyen, pero sin limitación, productos lácteos para beber, queso, yogur y bebidas de leche agria, y otros productos lácteos.
Algunos ejemplos adicionales de composiciones ingeribles, especialmente productos o formulaciones de alimentos y bebida, son los siguientes. Las composiciones ingeribles ilustrativas incluyen una o más golosinas, confitería de chocolate, tabletas, barritas de chocolate individuales, golosinas envasadas individualmente, surtidos en cajas, surtidos estándar en caja, miniaturas con envoltorio retorcido, chocolate de temporada, chocolate con juguetes, alfajores, otros dulces de chocolate, caramelos de menta, caramelos de menta convencionales, caramelos de menta de sabor intenso, dulces hervidos, pastillas, gomas, gelatinas y masticables, caramelos blandos, caramelos duros y turrones, confitería medicada, piruletas, regaliz, otros productos de confitería, pan, pan envasado/industrial, pan sin envasar/artesanal, bollería, pasteles, pasteles envasados/industriales, pasteles sin envasar/artesanales, galletas, galletas recubiertas de chocolate, galletas tipo sándwich, galletas rellenas, galletas saladas y galletillas, sustitutos del pan, cereales para el desayuno, cereales, cereales para el desayuno familiar, copos, muesli, otros cereales, cereales infantiles para el desayuno, cereales calientes, helado, helados envasados individualmente, helado de leche en porciones individuales, helado de agua en porciones individuales, helado lácteo multipack, helado de agua multipack, helados para llevar a casa, helados lácteos para llevar a casa, postres helados, helado a granel, helados de agua para llevar a casa, yogur helado, helado artesanal, productos lácteos, leche, leche fresca/pasteurizada, leche entera fresca/pasteurizada, leche semidesnatada fresca/pasteurizada, leche de larga duración/uht, leche entera de larga duración/uht, leche semidesnatada de larga duración/uht, leche descremada de larga duración/uht, leche de cabra, leche condensada/evaporada, leche condensada/evaporada sin aditivos, aromatizada, funcional y otras leches condensadas, bebidas lácteas aromatizadas, bebidas lácteas solo aromatizadas, bebidas lácteas aromatizadas con zumo de frutas, leche de soja, bebidas de leche agria, bebidas lácteas fermentadas, blanqueadores de café, leche en polvo, bebidas lácteas en polvo aromatizadas, nata, queso, queso procesado, queso procesado untable, queso procesado no untable, queso no procesado, queso no procesado untable, queso duro, queso duro envasado, queso duro sin envasar, yogur, yogur sin aditivos/natural, yogur aromatizado, yogur con frutas, yogur probiótico, bebida de yogur, bebida de yogur normal, bebida de yogur probiótico, postres refrigerados y conservables, postres lácteos, postres a base de soja, aperitivos refrigerados, queso fresco y quark, queso fresco y quark sin aditivos, queso fresco y quark aromatizados, queso fresco y quark salado, aperitivos dulces y salados, aperitivos de fruta, patatas fritas, aperitivos extruidos, chips de tortilla/maíz, palomitas de maíz, pretzels, frutos secos, otros aperitivos dulces y salados, barritas, barritas de granola, barritas para desayuno, las barritas energéticas, barritas de fruta, otras barritas, productos sustitutivos de las comidas, productos adelgazantes, bebidas para la convalecencia, comidas preparadas, comidas preparadas enlatadas, platos preparados congelados, platos preparados deshidratados, platos preparados refrigerados, mezclas para cena, pizza congelada, pizza refrigerada, sopa, sopa enlatada, sopa deshidratada, sopas instantáneas, sopa refrigerada, sopa caliente, sopa congelada, pasta, pasta enlatada, pasta seca, pasta fresca/refrigerada, fideos, fideos simples, fideos instantáneos, tazas/cuencos de fideos instantáneos, bolsa de fideos instantáneos, fideos refrigerados, fideos de aperitivo, alimentos enlatados, conservas de carne y productos cárnicos, conservas de pescado/marisco, verduras en lata, tomates enlatados, judías enlatadas, fruta enlatada, comidas preparadas enlatadas, sopa enlatada, pasta enlatada, otros alimentos enlatados, alimentos congelados, carne roja procesada congelada, aves de corral procesadas congeladas, pescado/marisco procesado congelado, verduras procesadas congeladas, sustitutos de la carne congelados, patatas congeladas, patatas fritas al horno, otros productos a base de patatas fritas al horno, patatas congeladas sin hornear, productos de panadería congelados, postres congelados, platos preparados congelados, pizza congelada, sopa congelada, fideos congelados, otros alimentos congelados, alimentos deshidratados, mezclas para postres, platos preparados deshidratados, sopa deshidratada, sopa instantánea, pasta seca, fideos simples, fideos instantáneos, tazas/cuencos de fideos instantáneos, bolsa de fideos instantáneos, alimentos refrigerados, carnes procesadas refrigeradas, productos de pescado/marisco refrigerados, pescado procesado refrigerado, pescado rebozado refrigerado, pescado ahumado refrigerado, kit de almuerzo refrigerado, platos preparados refrigerados, pizza refrigerada, sopa refrigerada, pasta fresca/refrigerada, fideos refrigerados, aceites y grasas, aceite de oliva, aceite vegetal y de semillas, grasas para cocinar, mantequilla, margarina, aceites y grasas para untar, aceites y grasas funcionales para untar, salsas, aderezos y condimentos, pastas y purés de tomate, cubitos de caldo, cubitos de caldo, gránulos de salsa, caldos y fondos líquidos, hierbas y especias, salsas fermentadas, salsas a base de soja, salsas para pasta, salsas húmedas, salsas secas/mezclas en polvo, kétchup, mayonesa, mayonesa normal, mostaza, aliños para ensaladas, aliños normales para ensaladas, aliños para ensaladas bajos en grasa, vinagretas, salsas para mojar, productos encurtidos, otras salsas, aderezos y condimentos, alimentos para bebés, fórmula láctea maternizada, fórmula láctea estándar, fórmula láctea de continuación, leche maternizada para bebés, fórmula láctea hipoalergénica, alimentos infantiles preparados, alimentos infantiles deshidratados, otros alimentos para bebés, productos untables, mermeladas y conservas, miel, productos untables de chocolate, cremas para untar a base de frutos secos y levadura. Entre las composiciones ingeribles ilustrativas también se incluyen las golosinas, productos de repostería, helados, productos lácteos, aperitivos dulces y salados, barritas, productos sustitutivos de las comidas, comidas preparadas, sopas, pastas, fideos, alimentos enlatados, alimentos congelados, alimentos desecados, alimentos refrigerados, aceites y grasas, alimentos infantiles o cremas para untar o una mezcla de los mismos. Las composiciones ingeribles ilustrativas también incluyen cereales para el desayuno, bebidas dulces o composiciones de concentrados sólidos o líquidos para preparar bebidas, idealmente para permitir la reducción de la concentración de edulcorantes sacáridos, o edulcorantes artificiales, conocidos hasta ahora.
Algunas realizaciones proporcionan una composición masticable que puede o no estar destinada a ser ingerida. En algunas realizaciones, la composición masticable puede ser una goma, chicle, goma azucarada, goma sin azúcar, goma funcional, goma que incluye compuestos como los divulgados y descritos en el presente documento, individualmente o en combinación.
Típicamente, se añadirá a la composición ingerible al menos una cantidad moduladora del receptor dulce, una cantidad moduladora del ligando del receptor dulce, una cantidad moduladora del sabor dulce, una cantidad de agente aromatizante dulce, una cantidad que potencie el sabor dulce, o una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los presentes compuestos, opcionalmente en presencia de edulcorantes, de modo que la composición ingerible modificada con sabor dulce tenga un sabor dulce aumentado en comparación con la composición ingerible preparada sin los compuestos de la presente invención, a juicio de los seres humanos o los animales en general, o en el caso de los ensayos de formulaciones, a juicio de la mayoría de un panel de al menos ocho catadores humanos, mediante procedimientos comúnmente conocidos en el campo.
En algunas realizaciones, los compuestos como se divulgan y describen en el presente documento, de forma individual o en combinación, modular el sabor dulce u otras propiedades gustativas de otros degustantes dulces naturales o sintéticos, y composiciones ingeribles elaboradas a partir de ellos. En una realización, los compuestos como se divulgan y describen en el presente documento, de forma individual o en combinación, puede utilizarse o proporcionarse en sus concentraciones potenciadoras del ligando. Por ejemplo, los compuestos como se divulgan y describen en el presente documento, de forma individual o en combinación, pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente 0,001 ppm a 100 ppm, o intervalos alternativos más restringidos de aproximadamente 0,1 ppm a aproximadamente 10 ppm, de aproximadamente 0,01 ppm a aproximadamente 30 ppm, de aproximadamente 0,05 ppm a aproximadamente 10 ppm, de aproximadamente 0,01 ppm a aproximadamente 5 ppm, o de aproximadamente 0,02 ppm a aproximadamente 2 ppm, o de aproximadamente 0,01 ppm a aproximadamente 1 ppm.
Algunas realizaciones proporcionan una composición potenciadora del sabor dulce. La composición potenciadora del sabor dulce comprende un compuesto de la presente invención en una cantidad potenciadora del sabor dulce en combinación con una primera cantidad de edulcorante, en donde el endulzado es mayor que el endulzado proporcionado por la primera cantidad de edulcorante sin el compuesto. En algunas realizaciones, el edulcorante puede ser edulcorantes de sacáridos convencionales, p. ej., sacarosa, fructosa, glucosa y composiciones edulcorantes que comprenden azúcares naturales, tales como jarabe de maíz (incluido el jarabe de maíz rico en fructosa) u otros jarabes o concentrados edulcorantes derivados de fuentes naturales de frutas y verduras; azúcares naturales poco comunes, entre los que se incluyen D-alosa, D-psicosa, L-ribosa, D-tagatosa, L-glucosa, L-fucosa, L-arbinosa, D-turanosa y D-leucrosa; edulcorantes de "alditoles" semisintéticos, tales como eritritol, isomalt, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, maltodextrina y similares; y edulcorantes artificiales, tales como aspartamo, sacarina, acesulfamo K, ciclamato, sucralosa y alitamo. En algunas realizaciones, el edulcorante puede seleccionarse del grupo que consiste en ácido ciclámico, mogrósido, tagatosa, maltosa, galactosa, manosa, sacarosa, fructosa, lactosa, neotamo y otros derivados del aspartamo, glucosa, D-triptófano, glicina, maltitol, lactitol, isomalt, jarabe de glucosa hidrogenado (HGS), hidrolizado de almidón hidrogenado (HSH), esteviósido, rebaudiósido A y otros glicósidos dulces basados en la estevia, carrelamo y otros edulcorantes basados en guanidina. En algunas realizaciones, el edulcorante puede ser una combinación de dos o más edulcorantes según se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, el edulcorante puede ser combinaciones de dos, tres, cuatro o cinco edulcorantes como se divulga en el presente documento. En algunas realizaciones, el edulcorante puede ser un azúcar. En algunas realizaciones, el edulcorante puede ser una combinación de uno o más azúcares y otros edulcorantes naturales y artificiales. En algunas realizaciones, el edulcorante puede ser un azúcar. En algunas realizaciones, el azúcar es azúcar de caña. En algunas realizaciones, el azúcar es azúcar de remolacha. En algunas realizaciones, el edulcorante puede ser una combinación de uno o más azúcares y otros edulcorantes naturales y artificiales. En algunas realizaciones, el azúcar puede ser sacarosa, fructosa, glucosa o combinaciones de las mismas (por ejemplo, jarabe de maíz rico en fructosa). En algunas realizaciones, el azúcar puede ser sacarosa. En algunas realizaciones, el azúcar puede ser una combinación de fructosa y glucosa. En algunas realizaciones, el azúcar puede ser una combinación de aproximadamente el 55 % de fructosa y aproximadamente el 42 % de glucosa. En algunas realizaciones, el azúcar puede ser una combinación de aproximadamente el 42 % de fructosa y aproximadamente el 53 % de glucosa. En algunas realizaciones, el azúcar puede ser una combinación de aproximadamente el 90 % de fructosa y aproximadamente el 10 % de glucosa. En algunas realizaciones, el edulcorante puede ser un azúcar infrecuente. En algunas realizaciones, el azúcar infrecuente se selecciona del grupo que consiste en D-alosa, D-psicosa, L-ribosa, D-tagatosa, L-glucosa, L-fucosa, L-arbinosa, D-turanosa, D-leucrosa y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el azúcar infrecuente es D-psicosa. En algunas realizaciones, el azúcar infrecuente es D-tagatosa. En algunas realizaciones, el edulcorante es un edulcorante artificial. En algunas realizaciones, el edulcorante artificial puede ser sucralosa.
En algunas realizaciones, los compuestos como se divulgan y describen en el presente documento, de forma individual o en combinación, proporcionan un aumento de la potencia de un edulcorante en el receptor gustativo T1R2/T1R3, medido por un coeficiente de aumento, definido como la relación entre la CE<50>del edulcorante con y sin el compuesto descrito en el presente documento. En algunas realizaciones, los compuestos como se divulgan y describen en el presente documento, de forma individual o en combinación, proporcionan un cociente de aumento mayor que 1 y menor que 10. En algunas realizaciones, los compuestos como se divulgan y describen en el presente documento, de forma individual o en combinación, proporcionan un coeficiente de aumento de 10 a 20. En algunas realizaciones, los compuestos como se divulgan y describen en el presente documento, de forma individual o en combinación, proporcionan un coeficiente de aumento superior a 20. En algunas realizaciones, el edulcorante puede ser edulcorantes de sacáridos convencionales, p. ej., sacarosa, fructosa, glucosa y composiciones edulcorantes que comprenden azúcares naturales, tales como jarabe de maíz (incluido el jarabe de maíz rico en fructosa) u otros jarabes o concentrados edulcorantes derivados de fuentes naturales de frutas y verduras; azúcares naturales poco comunes, entre los que se incluyen D-alosa, D-psicosa, L-ribosa, D-tagatosa, L-glucosa, L-fucosa, L-arbinosa, D-turanosa y D-leucrosa; edulcorantes de "alditoles" semisintéticos, tales como eritritol, isomalt, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, maltodextrina y similares; y edulcorantes artificiales, tales como aspartamo, sacarina, acesulfamo K, ciclamato, sucralosa y alitamo. En algunas realizaciones, el edulcorante puede seleccionarse del grupo que consiste en ácido ciclámico, mogrósido, tagatosa, maltosa, galactosa, manosa, sacarosa, fructosa, lactosa, neotamo y otros derivados del aspartamo, glucosa, D-triptófano, glicina, maltitol, lactitol, isomalt, jarabe de glucosa hidrogenado (HGS), hidrolizado de almidón hidrogenado (HSH), esteviósido, rebaudiósido A y otros glicósidos dulces basados en la estevia, carrelamo y otros edulcorantes basados en guanidina. En algunas realizaciones, el edulcorante puede ser una combinación de dos o más edulcorantes según se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, el edulcorante puede ser combinaciones de dos, tres, cuatro o cinco edulcorantes como se divulga en el presente documento. En algunas realizaciones, el edulcorante puede ser un azúcar. En algunas realizaciones, el edulcorante puede ser una combinación de uno o más azúcares y otros edulcorantes naturales y artificiales. En algunas realizaciones, el edulcorante puede ser un azúcar. En algunas realizaciones, el edulcorante puede ser una combinación de uno o más azúcares y otros edulcorantes naturales y artificiales. En algunas realizaciones, el azúcar puede ser sacarosa, fructosa, glucosa o combinaciones de las mismas (por ejemplo, jarabe de maíz rico en fructosa). En algunas realizaciones, el azúcar puede ser sacarosa. En algunas realizaciones, el azúcar puede ser una combinación de fructosa y glucosa. En algunas realizaciones, el azúcar puede ser una combinación de aproximadamente el 55 % de fructosa y aproximadamente el 42 % de glucosa. En algunas realizaciones, el azúcar puede ser una combinación de aproximadamente el 42 % de fructosa y aproximadamente el 53 % de glucosa. En algunas realizaciones, el azúcar puede ser una combinación de aproximadamente el 90 % de fructosa y aproximadamente el 10 % de glucosa. En algunas realizaciones, el edulcorante puede ser un azúcar infrecuente. En algunas realizaciones, el azúcar infrecuente se selecciona del grupo que consiste en D-alosa, D-psicosa, L-ribosa, D-tagatosa, L-glucosa, L-fucosa, L-arbinosa, D-turanosa, D-leucrosa y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el azúcar infrecuente es D-psicosa. En algunas realizaciones, el azúcar infrecuente es D-tagatosa. En algunas realizaciones, el edulcorante es un edulcorante artificial. En algunas realizaciones, el edulcorante artificial puede ser sucralosa.
En algunas realizaciones, los compuestos como se divulgan y describen en el presente documento, de forma individual o en combinación, puede proporcionarse en una formulación de concentrado aromatizante, p. ej., adecuado para su posterior transformación con el fin de obtener un producto listo para el consumo (es decir, listo para servir). Por "una formulación de concentrado aromatizante", se entiende una formulación que debe reconstituirse con uno o más medios diluyentes para convertirse en una composición lista para su uso. La expresión "composición lista para usar" se utiliza en el presente documento indistintamente con "composición ingerible", que denota cualquier sustancia que, sola o junto con otra sustancia, puede tomarse por vía oral tanto si se destina al consumo como si no. En una realización, la composición lista para usar incluye una composición que puede consumirse directamente por un ser humano o un animal. La formulación del concentrado aromatizante se utiliza normalmente mezclada o diluida con uno o más medios diluyentes, p. ej., cualquier ingrediente o producto consumible o ingerible, para conferir o modificar uno o más sabores al medio de dilución. Este proceso de uso suele denominarse reconstitución. La reconstitución puede realizarse en un entorno doméstico o industrial. Por ejemplo, un concentrado de zumo de fruta congelado puede reconstituirse con agua u otro medio acuoso por un consumidor en una cocina para obtener la bebida de zumo de fruta lista para el consumo. En otro ejemplo, un concentrado de jarabe para refrescos puede reconstituirse con agua u otro medio acuoso por un fabricante a gran escala industrial para producir los refrescos listos para el consumo. Dado que la formulación de concentrado aromatizante tiene el agente aromatizante o el agente modificador del sabor en una concentración superior a la de la composición lista para usar, la formulación del concentrado aromatizante no suele ser apta para su consumo directo sin reconstitución. Son muchas las ventajas de utilizar y producir una formulación de concentrado aromatizante. Por ejemplo, una ventaja es la reducción de peso y volumen para el transporte, ya que la formulación de concentrado aromatizante puede reconstituirse en el momento de su uso mediante la adición de un disolvente adecuado, sólido o líquido.
En una realización, la formulación de concentrado aromatizante comprende i) compuestos como los divulgados y descritos en el presente documento, de forma individual o en combinación; ii) un transportista; y iii) opcionalmente, al menos un adyuvante. El término "portador" designa una sustancia accesoria generalmente inactiva, tal como disolventes, aglutinantes u otro medio inerte, que se utiliza en combinación con el presente compuesto y uno o más adyuvantes opcionales para formar la formulación. Por ejemplo, el agua o el almidón pueden ser portadores de una formulación de concentrado aromatizante. En algunas realizaciones, el soporte es el mismo que el medio de dilución para reconstituir la formulación de concentrado aromatizante; y en otras realizaciones, el soporte es diferente del medio de dilución. El término "portador" como se utiliza en el presente documento incluye, pero sin limitación, portador aceptable ingerible.
El término "adyuvante" designa un aditivo que complementa, estabiliza, mantiene o mejora la función o la eficacia previstas del principio activo, tal como un compuesto de la presente invención. En una realización, el al menos un adyuvante comprende uno o más agentes aromatizantes. El agente aromatizante puede ser de cualquier sabor conocido por un experto en la materia o por los consumidores, como el sabor a chocolate, café, té, moca, vainilla francesa, mantequilla de cacahuete, chai o combinaciones de los mismos. En otra realización, el al menos un adyuvante comprende uno o más edulcorantes. Los uno o más edulcorantes pueden ser cualquiera de los edulcorantes descritos en esta solicitud. En otra realización, el al menos un adyuvante comprende uno o más ingredientes seleccionados del grupo que consiste en un emulsionante, un estabilizante, un conservante antimicrobiano, un antioxidante, vitaminas, minerales, grasas, almidones, concentrados y aislados de proteínas, sales y combinaciones de los mismos. Algunos ejemplos de emulsionantes, estabilizantes, conservantes antimicrobianos, antioxidantes, vitaminas, minerales, grasas, almidones, concentrados y aislados de proteínas, y sales se describen en la patente de EE. UU. n.° 6.468.576.
En una realización, la presente formulación de concentrado aromatizante puede estar en una forma seleccionada del grupo que consiste en líquido, incluyendo solución y suspensión, sólido, material espumoso, pasta, gel, crema, y una combinación de los mismos, tal como un líquido con cierta cantidad de contenido sólido. En una realización, la formulación del concentrado aromatizante se presenta en forma líquida, tanto acuosa como no acuosa. En algunas realizaciones, la presente formulación de concentrado aromatizante puede ser con o sin gas.
La formulación de concentrado aromatizante puede comprender además un depresor del punto de congelación, agente nucleante, o ambos, como el al menos un adyuvante. El depresor del punto de congelación es un compuesto o agente ingerible que puede reducir el punto de congelación de un líquido o disolvente al que se añade el compuesto o agente. Es decir, un líquido o solución que contiene el depresor del punto de congelación tiene un punto de congelación más bajo que el líquido o disolvente sin el depresor del punto de congelación. Además de reducir el punto de congelación inicial, el depresor del punto de congelación también puede reducir la actividad acuosa de la formulación del concentrado aromatizante. Algunos ejemplos del depresor del punto de congelación incluyen, pero sin limitación, hidratos de carbono, aceites, alcohol etílico, poliol, p. ej., glicerol y combinaciones de los mismos. El agente nucleante es un compuesto o agente ingerible que puede facilitar la nucleación. La presencia de un agente nucleante en la formulación del concentrado aromatizante puede mejorar la sensación en boca de los colorantes rojos congelados de un granizado y ayudar a mantener las propiedades físicas y el rendimiento del granizado a temperaturas de congelación aumentando el número de centros de cristalización de hielo deseables. Algunos ejemplos de agentes nucleantes incluyen, pero sin limitación, silicato de calcio, carbonato de calcio, óxido de titanio, y combinaciones de los mismos.
En una realización, la formulación del concentrado aromatizante está formulada para tener una baja actividad acuosa y prolongar así su vida útil. La actividad del agua es la relación entre la presión de vapor del agua en una formulación y la presión de vapor del agua pura a la misma temperatura. En una realización, la formulación de concentrado aromatizante tiene una actividad acuosa inferior a aproximadamente 0,85. En otra realización, la formulación de concentrado aromatizante tiene una actividad acuosa inferior a aproximadamente 0,80. En otra realización, la formulación de concentrado aromatizante tiene una actividad acuosa inferior a aproximadamente 0,75.
En una realización, la formulación de concentrado aromatizante tiene el presente compuesto en una concentración que es al menos 2 veces la concentración del compuesto en una composición lista para usar. En una realización, la formulación de concentrado aromatizante tiene el presente compuesto en una concentración que es al menos 5 veces la concentración del compuesto en una composición lista para usar. En una realización, la formulación de concentrado aromatizante tiene el presente compuesto en una concentración que es al menos 10 veces la concentración del compuesto en una composición lista para usar. En una realización, la formulación de concentrado aromatizante tiene el presente compuesto en una concentración que es al menos 15 veces la concentración del compuesto en una composición lista para usar. En una realización, la formulación de concentrado aromatizante tiene el presente compuesto en una concentración que es al menos 20 veces la concentración del compuesto en una composición lista para usar. En una realización, la formulación de concentrado aromatizante tiene el presente compuesto en una concentración que es al menos 30 veces la concentración del compuesto en una composición lista para usar. En una realización, la formulación de concentrado aromatizante tiene el presente compuesto en una concentración que es al menos 40 veces la concentración del compuesto en una composición lista para usar. En una realización, la formulación de concentrado aromatizante tiene el presente compuesto en una concentración que es al menos 50 veces la concentración del compuesto en una composición lista para usar. En una realización, la formulación de concentrado aromatizante tiene el presente compuesto en una concentración que es al menos 60 veces la concentración del compuesto en una composición lista para usar. En una realización, la formulación de concentrado aromatizante tiene el presente compuesto en una concentración que es hasta 100 veces la concentración del compuesto en una composición lista para usar.
En algunas realizaciones, la divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos del primer aspecto y uno o más compuestos amargos. En algunas realizaciones, los compuestos amargos son PA farmacéuticos, tales como antibióticos. Los niños suelen ser mucho más sensibles a los sabores amargos que los adultos, por lo que el uso de bloqueadores del amargor puede ser especialmente útil en composiciones farmacéuticas de administración pediátrica.
En una realización, cuando se administran a un paciente, los compuestos divulgados y descritos en el presente documento y los vehículos opcionales farmacéuticamente aceptables son estériles. En una realización, el agua es un vehículo preferido cuando un compuesto como el divulgado y descrito en el presente documento se administra por vía intravenosa. También pueden emplearse soluciones salinas y soluciones acuosas de glucosa y glicerol como vehículos líquidos, en particular, para soluciones inyectables. Los vehículos farmacéuticos adecuados también incluyen excipientes tales como almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche desnatada en polvo, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. Las presentes composiciones farmacéuticas, si se desea, también pueden contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsionantes o agentes tamponadores del pH. Adicionalmente, se puede utilizar agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes, lubricantes y colorantes. En algunos casos, las composiciones farmacéuticas son soluciones o suspensiones líquidas, que incluyen, entre otras cosas, aromatizantes, moduladores de pH, edulcorantes naturales o artificiales, y similares.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como el divulgado y descrito en el presente documento pueden fabricarse mediante procesos convencionales de mezclado, disolución, granulación, preparación de grageas, levigación, emulsionado, encapsulación, atrapamiento o liofilización. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse de manera convencional utilizando uno o más portadores, diluyentes, excipientes o auxiliares fisiológicamente aceptables, que facilitan el procesamiento de los compuestos de la presente invención en preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente. La formulación adecuada depende de la vía de administración elegida.
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas pueden tener la forma de soluciones, suspensiones, emulsión, comprimidos, píldoras, gránulos, cápsulas, cápsulas que contienen líquidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, supositorios, emulsiones, aerosoles, pulverizadores, suspensiones o cualquier otra forma de uso adecuada. En algunas realizaciones, el vehículo farmacéuticamente aceptable es una cápsula.
Para la administración tópica, un compuesto tal como se divulga y describe en el presente documento puede formularse en forma de soluciones, geles, pomadas, cremas, suspensiones, etc., como es bien conocido en la técnica.
En algunas realizaciones, los compuestos divulgados y descritos en el presente documento pueden formularse de acuerdo con los procedimientos habituales como una composición farmacéutica adaptada para la administración intravenosa a seres humanos. Normalmente, los compuestos para administración intravenosa son soluciones en tampón acuoso isotónico y estéril. Para inyección, un compuesto puede formularse en soluciones acuosas, preferentemente en tampones fisiológicamente compatibles, tales como solución de Hanks, solución de Ringer o tampón de solución salina fisiológica. La solución puede contener agentes formulatorios, tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Cuando sea necesario, las composiciones farmacéuticas también pueden incluir un agente solubilizante.
Las composiciones farmacéuticas para administración oral pueden estar en forma de comprimidos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, gránulos, polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes o elixires, por ejemplo. Las composiciones farmacéuticas administradas por vía oral pueden contener uno o más agentes opcionales, por ejemplo, agentes edulcorantes tales como fructosa, aspartamo o sacarina; agentes aromatizantes tales como menta, aceite de gaulteria, o colorantes de cereza y agentes conservantes, para proporcionar una preparación farmacéutica agradable al paladar.
Por otra parte, cuando están en forma de comprimido o píldora, las composiciones farmacéuticas pueden recubrirse para retrasar su disgregación y absorción en el tubo digestivo, proporcionando así una acción sostenida durante un largo periodo de tiempo. Las membranas selectivamente permeables que rodean un compuesto impulsor osmóticamente activo también son adecuadas para compuestos de la presente invención administrados por vía oral. En estas últimas plataformas, el compuesto impulsor absorbe el fluido del entorno que rodea la cápsula, que se hincha para desplazar el agente o la composición del agente a través de una abertura. Estas plataformas de suministro pueden proporcionar un perfil de liberación de orden prácticamente cero en lugar de los perfiles con forma de pico de las formulaciones de liberación inmediata. También se puede usar un material retardante, tal como monoestearato de glicerol o estearato de glicerol. Las composiciones orales pueden incluir vehículos convencionales tales como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa, carbonato de magnesio, etc. Dichos vehículos son preferiblemente de calidad farmacéutica.
Para preparados líquidos orales tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, los portadores, excipientes o diluyentes adecuados incluyen agua, solución salina, alquilenglicoles (p. ej., propilenglicol), aceites de polialquilenglicoles (por ejemplo, polietilenglicol), alcoholes, tampones ligeramente ácidos entre pH 4 y pH 6 (p. ej, acetato, citrato, ascorbato a entre aproximadamente 5 mM y aproximadamente 50 mM), etc. Además, pueden añadirse agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes, sales biliares, acilcarnitinas y similares.
Las formulaciones farmacéuticas líquidas adecuadas para su uso con nebulizadores y dispositivos de pulverización líquida y dispositivos de aerosol EHD incluirán típicamente un compuesto de la presente invención con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, el vehículo farmacéuticamente aceptable es un líquido, tal como alcohol, agua, polietilenglicol o un perfluorocarbono. Opcionalmente, puede añadirse otro material para alterar las propiedades de aerosol de la solución o suspensión de compuestos de la invención. Preferentemente, este material es líquido, tal como un alcohol, glicol, poliglicol o un ácido graso. Los expertos en la materia conocen otros métodos de formulación de soluciones o suspensiones farmacéuticas líquidas adecuadas para su uso en dispositivos de aerosol.
Un compuesto tal como se divulga y describe en el presente documento, y/o una composición farmacéutica del mismo, se usará generalmente en una cantidad eficaz para conseguir un resultado deseado, es decir, enmascaramiento del sabor amargo. En general, la cantidad eficaz es una cantidad en el intervalo de 5 a 2000 ppm, o de 5 a 1000 ppm, o de 5 a 800 ppm, o de 5 a 500 ppm, o de 5 a 400 ppm, o de 5 a 300 ppm, o de 5 a 200 ppm, basándose en el peso total de la composición.
Otra realización más de la invención se refiere en general a un método para bloquear el sabor amargo mediante el uso de cualquiera de las composiciones analizadas en el presente documento.
En realizaciones ilustrativas, los compuestos de acuerdo con la invención se utilizarán para bloquear/reducir/modificar el sabor amargo asociado con compuestos que activan el receptor hT2R54 y/o que activan adicionalmente los receptores gustativos hT2R61, hT2R64 y/o hT2R75.
En realizaciones ilustrativas específicas, los compuestos de acuerdo con la invención se utilizarán para bloquear/reducir/modificar el sabor amargo asociado con compuestos que activan el receptor hT2R54 y/o los receptores gustativos hT2R61, hT2R64 y/o hT2R75, como el paracetamol, dextrometorfano, dequaliunio, cloroquina y guaifenesina y sus sales, hidratos, solvatos o formas de profármaco de los mismos.
Además, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en asociación con otros compuestos bloqueadores del sabor amargo, como los que se exponen en la tabla siguiente.
Tabla 1
(continuación)
(continuación)
(continuación)
En algunas realizaciones, las composiciones para modificar la percepción del sabor amargo pueden comprender adicionalmente uno o más compuestos descritos en la publicación PCT n.° WO 2014/130582. En algunas realizaciones, las composiciones anteriormente descritas pueden utilizarse en combinación con un agente refrigerante. Dichos agentes refrigerantes útiles para combinar con los compuestos divulgados en el presente documento son conocidos en la técnica, e incluyen los descritos en los documentos U.S. 2013/0324557, WO 2014/130582, U.S.
7.923.585, U.S. 2008/0319055, U.S. 7.893.110, U.S. 2009/0105237, U.S. 2009/0098066, U.S. 2010/0035938, U.S.
8.263.046, U.S. 7.959.958, U.S. 2008/0300314, U.S. 2009/0312384, U.S. 8.309.598, U.S. 7.935.848, U.S.
2010/0297038, U.S. 8.377.422, U.S. 8.664.261, U.S. 2011/0091531, U.S. 2013/0323388, U.S. 2014/0341821, U.S.
2010/0086498, U.S. 2014/0186272, U.S. 6.884.906, U.S. 2011/0070329, U.S. 8.575.349, U.S. 5.725.865, U.S.
5.843.466, WO 2011/147455, U.S. 8.007.771, WO 2004/037764, U.S. 6.627.233, WO 2011/159935, U.S. 7.767.243, U.S. 7.662.576, U.S. 5.372.824, U.S. 5.009.893, U.S. 5.698.181, U.S. 7.189.760, U.S. 7.030.273, WO 02/091849, U.S.
5.286.500, U.S. 3.488.419, U.S. 6.515.188, U.S. 6.407.293, U.S. 4.459.425, U.S. 3.419.543, U.S. 2006/0210482, U.S.
6.328.982, U.S. 7.025.999, EP 1332772, U.S. 4.157.384, WO 2014/090293, U.S. 2008/0175800, U.S. 8.344.025, U.S.
8.927.605, U.S. 2011/0305657, U.S. 2013/0202543 y U.S. 2014/0335224.
En determinadas realizaciones, la composición bloquea el amargor asociado al paracetamol, el dextrometorfano, el dequalinio, la cloroquina, y/o la guaifenesina, que activan únicamente el T2R54 o el T2R54 y otros receptores.
En algunas realizaciones, la composición comprende uno o una combinación de dos o más de los compuestos y composiciones divulgados en el presente documento, puede combinarse además con uno o más ácidos o aromatizantes ácidos. Los aromatizantes ácidos representativos incluyen, pero sin limitación: ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido gálico, ácido glucurónico, ácido adípico, ácido glutárico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido acético, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido fosfórico, ácido pirofosfórico, ácido tánico, vinagre, zumo de limón, zumo de lima, zumos de frutas ácidas y extractos de frutas ácidas.
En algunas realizaciones, la composición comprende uno o una combinación de dos o más de los compuestos y composiciones divulgados en el presente documento, puede combinarse además con una o más sales o potenciadores del sabor salado. Algunas sales o potenciadores del sabor salinos representativos incluyen: sales minerales, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de amonio, gluconato de sodio, fosfatos de sodio, glicina, L-alanina, L-valina, L-leucina, L-isoleucina, L-fenilalanina, L-tirosina, L-glutamina, ácido L-glutámico, L-asparagina, ácido L-aspártico, L-serina, L-treonina, L-cisteína, L-metionina, L-prolina, L-lisina, L-arginina, L-triptófano, L-histidina, L-pirrolisina, L-piroglutamina, L-4-trans-hidroxiprolina, L-3-cis-hidroxiprolina, L-homoserina, L-homocisteína, L-cistina, L-ornitina y L-citrulina, L-glutamina, ácido L-glutámico, L-asparagina, ácido L-aspártico, L-valina, L-arginina y L-lisina.
En algunas realizaciones, la composición comprende uno o una combinación de dos o más de los compuestos y composiciones divulgados en el presente documento, que pueden combinarse además con uno o más compuestos de sabor umami o compuestos potenciadores del sabor umami. Los compuestos representativos del sabor umami o los compuestos potenciadores del sabor umami incluyen, entre otros, los compuestos identificados en las publicaciones de solicitud de patente de EE. UU. 2005/0084506A1, U.S. 2009/0111834A1, U.S. 2012/0201763A1, U.S. 2015/0093339A1, U.S. 2006/0263411A1, U.S. 2012/0226047A1 y 2009/0220662A1. Otros compuestos representativos del sabor umami o compuestos potenciadores del sabor umami son, entre otros, los siguientes: proteína de soja hidrolizada, proteína de maíz hidrolizada, proteína de trigo hidrolizada, anchoa, pasta de anchoas, salsa de pescado, extracto de levadura, levadura nutricional, extracto hidrolizado de levadura, champiñones, champiñón en polvo, setas deshidratadas, extracto de setas, kombucha, proteína vegetal hidrolizada, salsa de ostras, salsa de soja, extracto de soja, tamari, miso en polvo, pasta de miso, queso parmesano, sólidos de queso parmesano, polvo de kombu, kombu, kombu deshidratado, pasta de kombu, nori, nori en polvo, pasta de nori, algas marinas, algas deshidratadas, polvo de algas, extracto de algas marinas, tomate, tomate deshidratado, tomate en polvo, extracto de tomate, polvo vegetal, extracto vegetal, suero en polvo, sólidos de suero, lactosuero, colágeno, gelatina, proteína vegetal texturizada, caseinato de sodio, caseinato de calcio, caseinato de magnesio, caseinato de potasio, ácido glioxílico, ácido 3-metil-2-oxo-butanoico, ácido 3-metil-2-oxo-pentanoico, ácido 4-metil-2-oxo-pentanoico, ácido 3-hidroxi-2-oxo-propanoico, ácido oxalacético, ácido 2-oxo-glutárico, ácido 2-oxo-3-fenil-propanoico, ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-oxo-propanoico, ácido 2-oxo-1H-indol-3-propanoico, ácido 2-oxo-1H-imidazol-4-propanoico, ácido 4-metiltio-2-oxo-butanoico, ácido 3-mercapto-2-oxo-propanoico, ácido 3-hidroxi-2-oxo-butanoico, ácido 6-amino-2-oxohexanoico y ácido 5-guanidino-2-oxo-pentanoico, ácido 2-amino-butanoico, a-alanina, glicina, norvalina, valina, ácido aspártico, norleucina, leucina, isoleucina, serina, treonina, ácido glutámico, fenilalanina, tirosina, cisteína, metionina, lisina, triptófano, histidina, arginina, asparagina, glutamina, cistina, citrulina, teanina, ácido Y-metilen-glutámico, isoeugenol, 2-propilfenol, p-vinilguayacol, 2-acetilpirazina, 2-etil-3,5-dimetilpirazina, 2,3,5-trimetilpirazina, 2,3-dietil-5-metilpirazina, 3-etil-2-metilpirazina, sulfuro de dimetilo, disulfuro de dimetilo, trisulfuro de dimetilo, disulfuro de metilpropilo, 2-metiltiofenol, metional (3-metiltiopropanal), 2-octenal, 2,4-nonadienal, 2,4-decadienal, 2,4-undecadienal, 2-metoxibenzaldehído, 2,4-dodecadienal, decenal, 2-furanocarboxilato de metilo, 2-etil-4-hidroxi-3-metil 5(2H)-furanona, 2,6-dimetilbencenotiol 2-nonen-1-ol, ácido 10-undecenoico, ácido undecanoico, ácido isodecanoico y ácido isononanoico, ácido 2-oxo-butanoico, ácido oxalacético, ácido 3-metil-2-oxo-butanoico, ácido 3-metil-2-oxopentanoico, ácido 2-oxo-glutárico y ácido 3-mercapto-2-oxo-propanoico, NaCl, KCl, GMS, guanosina monofosfato (GMP), inosina monofosfato (IMP), ribonucleótidos como el inosinato disódico, guanilato disódico, N-(2-hidroxietil)-lactamida, N-lactoil-GMP, N-lactoil tiramina, ácido gamma amino butírico, alil cisteína, 1-(2-hidroxi-4-metoxilfenil)-3-(piridin-2-il)propan-1-ona, arginina, cloruro de potasio, cloruro de amonio, ácido succínico, N-(2-metoxi-4-metil bencil)-N'-(2-(piridin-2-il)etil)oxalamida, N-(heptan-4-il)benzo(D)(1,3)dioxol-5-carboxamida, N-(2,4-dimetoxibencil)-N'-(2-(piridin-2-il)etil)oxalamida, N-(2-metoxi-4-metil bencil)-N'-2(2-(5-metilpiridin-2-il)etil)oxalamida, ciclopropil-E,Z-2,6-nonadienamida, ácido glutámico, glutamato, glutamato monosódico, glutamato monopotásico, glutamato monoamónico, diglutamato cálcico, diglutamato de magnesio, L-asparagina o una sal de la misma, 5'-ribonucleótidos o sales de los mismos, 5'-ribonucleótidos de calcio, 5'-ribonucleótidos disódicos, 5'-ribonucleótidos dipotásicos, ácido inosínico, ácido guanílico, ácido adenosínico, inosinatos, guanilatos y adenilatos, guanosina 5'-monofosfato, inosina 5'-monofosfato, 5'-adenilato, guanilato disódico, inosinato disódico, adenilato disódico; guanilato dipotásico, inosinato dipotásico, adenilato dipotásico, guanilato cálcico, inosinato cálcico, adenilato cálcico, maltol, etil maltol, glicina, L-leucina, proteínas autolisadas o hidrolizadas (por ejemplo, levadura autolisada, levadura hidrolizada, proteínas vegetales hidrolizadas), Koji-Aji (Ajinomoto Food Ingredients), gluten de trigo fermentado, glutatión, ácido glutamil glutámico, (Z)-6-dodecen-4-olida, ácido inosínico, dodec-Z6-en-4-olida, ácido glutámico, ácido L-aconítico, glutamato de N-(1-desoxi-fructos-1-ilo), proteína vegetal hidrolizada, metil alfa-D-glucósido, 2,3-Di-lisina, metil alfa-D-glucósido 2,3-Di-ornitina, L-asparagina, ácido L-a-glutamil-L-a-glutamil-L-glutámico, L-a-aspartil-L-a-glutamil-glutamil valina, hidrolizado de gluten de trigo, ácido L-aspártico, L-a-aspartil-L-a-aspartil-L-a-aspartil-ácido docosahexaenoico, y (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-L-teanina, alil cisteína, propenil cisteína, S-(a,p-dicarboxietil) Y-L-glutamil-L-cisteinil-glicina, S-(a,p-dicarboxietil)cisteína, 3-(carboximetoxi)-alanina, S-carboximetil-glutatión (ácido glutarámico), S-carboximetilcisteinil-glicina, (S-carboximetil)-lisil-cisteína, S-dicarboximetil-glutatión, S-carboximetil-cisteína, S-(1,2-dicarboxietil)-glutatión, y S-(1,2-dicarboxietil)-cisteína, N-acetil GMP, N-formil GMP, N-propanoil GMP, N-butanoil GMP, N-pentanoil GMP, N-hexanoil GMP, N-heptanoil GMP, N-octanoil GMP, N-oxalil GMP, N-succinil GMP, N-glutaril GMP, N-fumaril GMP, N-maleil GMP, N-adipil GMP, N-citril GMP, N-galoil GMP, N-oxalacetil-GMP, N-feruloil GMP, N-piruvil GMP, N-benzoil GMP, N-vanilloil GMP, N-antanoil GMP, N-cafeoil GMP, N-cinamoil GMP, N-acetil AMP, N-formil AMP, N-propanoil AMP, N-butanoil AMP, N-pentanoil AMP, N-hexanoil AMP, N-heptanoil AMP, N-octanoil AMP, N-oxalil AMP, N-succinil AMP, N-glutaril AMP, N-fumaril AMP, N-maleil AMP, N-adipil<a>M<p>, N-citril AMP, N-galoil AMP, N-oxalacetil-AMP, N-feruloil AMP, N-piruvil AMP, N-benzoil AMP, N-vanilloil AMP, N-antanoil AMP, N-cafeoil AMP, N-cinamoil AMP, N-acetil CMP, N-formil CMP, N-propanoil CMP, N-butanoil CMP, N-pentanoil CMP, N-hexanoil CMP, N-heptanoil CMP, N-octanoil CMP, N-oxalil CMP, N-succinil CMP, N-glutaril CMP, N-fumaril CMP, N-maleil CMP, N-adipil CMP, N-citril CMP, N-galoil CMP, N-oxalacetil-CMP, N-feruloil CMP, N-piruvil CMP, N-benzoil CMP, N-vanilloil CMP, N-antanoil CMP, N-cafeoil CMP, N-cinamoil CMP, N-acetil GMP, N-formil GMP, N-propanoil GMP, N-butanoil GMP, N-pentanoil GMP, N-hexanoil GMP, N-heptanoil GMP, N-octanoil GMP, N-oxalil GMP, N-succinil GMP, N-glutaril GMP, N-fumaril GMP, N-maleil GMP, N-adipil GMP, N-citril GMP, N-galoil GMP, N-oxalacetil-GMP, N-feruloil GMP, N-piruvil GMP, N-benzoil GMP, N-vanilloil GMP, N-antanoil GMP, N-cafeoil GMP, N-cinamoil GMP, modificadores del sabor creados mediante reacciones de maillard, S-(a,p-dicarboxietil) Y-L-glutamil-L-cisteinil-glicina, S-(a,p-dicarboxietil)cisteína, 3-(carboximetoxi)-alanina, S-carboximetil-glutatión (ácido glutarámico), S-carboximetil-cisteinil-glicina, (S-carboximetil)-lisil-cisteína, S-dicarboximetil-glutatión, S-carboximetil-cisteína, S-(1,2-dicarboxietil)-glutatión, y S-(1,2-dicarboxietil)-cisteína, gamma-L-glutamil-L-cisteinil-glicina o y-Glu-Cys-Gly, rubemamina, rubemamida, rubescenamina, rubescenamida, zantosina, zantosinamida, dioxamida, dioxamina, zantomamina y zantomamida.
Los compuestos de sabor umami o los compuestos potenciadores del sabor umami también pueden incluir los péptidos expuestos en Nakataet al.,Biosci. Biotechnol. Biochem. (1995) 59(4):689-93.
En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones descritos en el presente documento, se incorporan, solos o en combinación con uno o más de los compuestos adicionales descritos en el presente documento, en un artículo para fumar o un dispositivo de inhalación de vapor ("cigarrillo electrónico"). Dichos artículos y dispositivos son bien conocidos en la técnica, incluyendo, pero sin limitación, puros, cigarrillos, tabaco de pipa suelto, puros aromatizados, cigarrillos aromatizados, papel de fumar, pipas, pipas de agua, cigarrillos kretek, bidis, boquillas (p. ej., de un narguile), y cigarrillos electrónicos. En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones descritos en el presente documento, que pueden combinarse además con uno o más agentes refrigerantes, pueden aplicarse directamente a un artículo de fumar en cualquier momento durante o después de la fabricación del artículo de fumar. En algunas realizaciones adicionales, los compuestos y composiciones descritos en el presente documento, se pueden proporcionar en forma de un líquido, sólido o concentrado que se aplica a un artículo para fumar o a un fluido vaporizador. En algunas realizaciones adicionales, los compuestos y composiciones descritos en el presente documento, pueden incorporarse a un fluido vaporizador. En algunas realizaciones, el fluido vaporizador comprende además propilenglicol, agua, nicotina, glicerina y/o polietilenglicol. En algunas realizaciones, el artículo para fumar comprende tabaco. En algunas realizaciones, el artículo para fumar comprende tabaco, cannabis, clavo y/u hojas de tendu o temburni.
En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones descritos en el presente documento, se incorporan, solos o en combinación con uno o más de los compuestos adicionales descritos en el presente documento, con cannabis o un producto relacionado con el cannabis o derivado del cannabis o que contenga cannabis. Dichos productos relacionados con el cannabis o derivados del cannabis o que contienen cannabis incluyen, pero sin limitación: cannabis seco; cannabis sin secar; tinturas derivadas del cannabis o que contengan cannabis; aceites derivados del cannabis o que contengan cannabis, p. ej., aceite de hachís; preparados tópicos derivados del cannabis, p. ej., ungüentos y bálsamos que contengan cannabis o se deriven de él; y concentrados, p. ej., hachís. Además, los compuestos y composiciones descritos en el presente documento, se incorporan, solos o en combinación con uno o más de los compuestos adicionales descritos en el presente documento, con productos comestibles, que incluyen, pero sin limitación, cualquiera de los productos ingeribles y/o comestibles comentados en el presente documento, p. ej., alimentos y bebidas, que pueden contener además cannabis o productos relacionados con el cannabis o derivados del cannabis.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica divulgada en el presente documento puede contener un compuesto derivado del cannabis, p. ej., cualquier cannabinoide, tetrahidrocannabinol, (-)-trans-A9-tetrahidrocannabinol, u otros isómeros o compuestos relacionados derivados del cannabis, además de contener cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento, que pueden combinarse además con uno o más agentes refrigerantes.
Métodos de preparación
Los compuestos divulgados en el presente documento se pueden sintetizar mediante los métodos que se describen a continuación o mediante la modificación de estos métodos. Las formas de modificar la metodología incluyen, entre otras, temperatura, disolvente, reactivos, etc, conocidas por los expertos en la materia. En general, durante cualquiera de los procesos para preparación de los compuestos divulgados en el presente documento, puede que sea necesario o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas involucradas. Esto puede conseguirse mediante grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry (ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973); y P.G.M. Green, T. W. Wutts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3.a ed.) Wiley, Nueva York (1999). Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior conveniente usando métodos conocidos en la técnica. Las transformaciones de química sintética útiles para sintetizar los compuestos aplicables son conocidas en la técnica e incluyen, por ejemplo, las descritas en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, o L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1995, que se incorporan ambos por la presente en el presente documento por referencia en su totalidad. Las rutas mostradas y descritas en el presente documento son solo ilustrativas. Los expertos en la técnica serán capaces de reconocer modificaciones de las síntesis divulgadas y de idear rutas alternativas basándose en las divulgaciones en el presente documento.
Algunos métodos sintéticos ilustrativos para preparar los presentes compuestos se ilustran a continuación en el Esquema 1.
Esquema 1
Como se representa en el Esquema 1, los bloques de construcción de anilinaIy los ácidos carboxílicos activadosIIyA-IIpueden dejarse reaccionar en diversas condiciones de acoplamiento de amida, obteniéndoseIIIoA-III. Las especiesIIyA-IIpueden generarsein situ,pero también pueden estar disponibles comercialmente o ser fácilmente accesibles como productos intermedios almacenables. Los compuestosIIIpueden utilizarse como materiales finales o como intermedios (R5 = grupo saliente). Por tanto, si R5 es un grupo saliente (LG),IIIpueden tratarse con bloques de construcción de aminas de elección para formar intermediosV.Posteriormente, si el sustituyente R7 del compuestoVes un grupo amina protegido,Vpuede someterse a condiciones que permitan la eliminación de grupos protectores de amina, obteniéndose los intermediosVI.Igualmente, los grupos protectores de amino deA-IIIpueden eliminarse en condiciones similares, obteniéndose los intermediosA-IV.A su vez, puede permitirse que estas aminas intermedias (VIyA-IV) reaccionen con diversos electrófilos en condiciones de acoplamiento, sustitución o adición para proporcionarVIIIyA-V,respectivamente.
Sin embargo, si el sustituyente R7 del intermediario V es un grupo éster,Vpuede en cambio someterse a condiciones de saponificación, obteniéndoseIX, que a su vez puede someterse a condiciones de acoplamiento de amida, obteniéndose compuestosX.Como alternativa, los compuestosVIIIyXtambién pueden prepararse a partir de los intermediosIIIy los bloques de construcciónXIyXII,respectivamente. Por otro lado, el compuestoA-Vtambién puede<generarse a partir de anilinas I y bloques de construcción ácidos A-VI. Estos últimos bloques de construcción (>X i, XII,yA-VI) están disponibles comercialmente o pueden sintetizarse utilizando métodos similares a los descritos anteriormente o en la bibliografía.
Ejemplo 1: Síntesis de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-(4-(3-metilbutanoil)piperazin-1-il)acetamida (1)
A una suspensión de diclorhidrato de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-(piperazin-1-il)acetamida (Ejemplo 1a) (38 mg, 0,1 mmol) y tríetílamína (TEA) (40 mg, 0,4 mmol) en DMF (1 ml) se añadió cloruro de 3-met¡lbutano¡lo (12 mg, 0,1 mmol). La mezcla se irradió en el microondas a 135 °C durante 5 minutos. La solución se purificó directamente por HPLC en fase inversa (gradiente de agua/acetonitrilo), obteniéndose los compuestos del título (20 mg, rendimiento del 50 %) en forma de un sólido de color blanco. EM 390 (M+H+).
Ejemplo 1a. Diclorhidrato de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-(piperazin-1-il)acetamida
Una solución de 4-(2-((6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)amino)-2-oxoetil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 1b) (23,5 g, 58,0 mmol) en MeOH (220 ml) se trató con HCl concentrado (110 ml) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El sólido se recogió por filtración y se lavó con metanol, obteniéndose (18,2 g, 48,1 mmol, rendimiento del 83 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo.
Ejemplo 1b. 4-(2-((6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)amino)-2-oxoetil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-bromoacetamida (Ejemplo 1c) (22 g, 73,3 mmol), piperazin-1-carboxilato de tercbutilo (14 g, 73,3 mmol), y K2CO3 (21 g, 146,6 mmol) en Ac N seco se calentó a 85 °C y se agitó durante una noche en atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, obteniéndose el compuesto del título (23,6 g, 58,2 mmol, rendimiento del 79 %).
Ejemplo 1c. N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-bromoacetamida
Una solución de 1-(6-aminobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)etanona (25 g, 139,5 mmol), TEA (29,2 ml, 209,3 mmol), y DMAP (1,2 g, 9,7 mmol) en THF seco (380 ml) se enfrió a 0 °C y se trató gota a gota con cloruro de bromoacetilo (17,3 g, 209,3 mmol). A continuación, se retiró el baño de hielo y la reacción se agitó durante una noche en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se concentró hasta aproximadamente 150 ml de THF. La solución residual se diluyó lentamente con agua. Tras agitar durante 30 min, el producto sólido se recogió por filtración y se secó, obteniéndose el compuesto del título (41,0 g, 136,5 mmol, rendimiento del 98 %) en forma de un sólido de color pardo. RMN 1H (CDCh, 400 MHz): 6 2,58 (s, 3H), 3,97 (s, 1H), 4,16 (s, 1H), 6,04 (s, 2H), 7,25 (d,J= 14,4 Hz, 1H), 8,34 (d,J= 11,6 Hz, 1H), 12,68 (s a, 0,5H), 12,80 (s a, 0,5H). EM 301 (M+H+).
Ejemplo 2: Síntesis de W-(6-acet¡lbenzo[c(][1,3]d¡oxol-5-¡l)-2-(4-(5-fluoro-2-metox¡benzo¡l)p¡perazm-1-¡l)acetam¡da (2)
A una mezcla de diclorhidrato de W-(6-acet¡lbenzo[d][1,3]d¡oxol-5-¡l)-2-(p¡peraz¡n-1-¡l)acetam¡da (Ejemplo 1a) (76 mg, 0,2 mmol), HOBt (30 mg, 0,2 mmol), EDC (38 mg, 0,2 mmol), y TEA (8l mg, 0,8 mmol) en DMF (1 ml) se le añad¡ó ác¡do 5-fluoro-2-metox¡benzo¡co (34 mg, 0,2 mmol). La mezcla se ¡rradíó en el m¡croondas a 150 °C durante 5 m¡nutos. La soluc¡ón se pur¡f¡có d¡rectamente por HPLC en fase ¡nversa (grad¡ente de agua/aceton¡tr¡lo) y las fracc¡ones l¡mp¡as se concentraron a pres¡ón reduc¡da y se secaron al vacío, obten¡éndose 40 mg (rend¡m¡ento del 44 %) del compuesto del título. EM 458 (M+H+).
Ejemplo 3: Síntesis de 4-(2-((6-acet¡lbenzo[d][1,3]d¡oxol-5-¡l)ammo)-2-oxoet¡l)p¡perazm-1-carbox¡lato de prop¡lo (3)
Preparado de manera s¡m¡lar al Ejemplo 1 a part¡r de d¡clorh¡drato de W-(6-acet¡lbenzo[d][1,3]d¡oxol-5-¡l)-2-(p¡peraz¡n-1-¡l)acetam¡da (Ejemplo 1a) (76 mg, 0,2 mmol), TEA (40 mg, 0,4 mmol), y carbonoclor¡dato de prop¡lo (25 mg, 0,2 mmol), obten¡éndose 16 mg (rend¡m¡ento del 25 %) del compuesto del título. EM 392 (M+H+).
Ejemplo 4: Síntes¡s de 4-(2-((6-acet¡lbenzo[d][1,3]d¡oxol-5-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)-N-¡soprop¡lp¡peraz¡n-1-carboxam¡da (4)
Preparado de manera s¡m¡lar al Ejemplo 1 a part¡r de d¡clorh¡drato de W-(6-acet¡lbenzo[d][1,3]d¡oxol-5-¡l)-2-(p¡peraz¡n-1-¡l)acetam¡da (Ejemplo 1a) (76 mg, 0,2 mmol), TEA (40 mg, 0,4 mmol), y 2-¡soc¡anatopropano (17 mg, 0,2 mmol), obten¡éndose 23 mg (rend¡m¡ento del 30 %) del compuesto del título. EM 391 (M+H+).
Ejemplo 5: Síntes¡s de N-(6-acet¡lbenzo[d][1,3]d¡oxol-5-¡l)-2-(4-(¡soprop¡lsulfon¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)acetam¡da (5)
Preparado de manera s¡m¡lar al Ejemplo 1 a part¡r de d¡clorh¡drato de W-(6-acet¡lbenzo[d][1,3]d¡oxol-5-¡l)-2-(p¡peraz¡n-1-¡l)acetam¡da (76 mg, 0,2 mmol), TEA (40 mg, 0,4 mmol), y cloruro de propano-2-sulfon¡lo (28 mg, 0,2 mmol), obten¡éndose 42 mg (rend¡m¡ento del 10 %) del compuesto del título. EM 412 (M+H+).
Ejemplo 6: Síntes¡s de N-(6-metox¡benzo[d][1,3]d¡oxol-5-¡l)-2-(4-(3-met¡lbutano¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)acetam¡da (6)
Diclorhidrato de N-(6-metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-(piperazin-1-il)acetamida (Ejemplo 6a) (73 mg, 0,2 mmol), HOBt (30 mg, 0,2 mmol), EDC (38 mg, 0,2 mmol), y TEA (81 mg, 0,8 mmol) se suspendieron en D<m>F (1 ml) seguido de la adición de ácido 3-metilbutanoico (20 mg, 0,2 mmol). La mezcla se irradió en el microondas a 150 °C durante 5 minutos. La solución se purificó directamente por HPLC en fase inversa (gradiente de agua/acetonitrilo), obteniéndose 29 mg (rendimiento del 38 %) del compuesto del título. EM 378 (M+H+).
Ejemplo 6a. Diclorhidrato de N-(6-Metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-(piperazin-1-il)acetamida
Preparado de manera similar al Ejemplo 1a a partir de 4-(2-((6-metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5-il)amino)-2-oxoetil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 6b) (1,29 g, 3,28 mmol), obteniéndose el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (1,20 g, rendimiento cuantitativo).
Ejemplo 6b. 4-(2-((6-metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5-il)amino)-2-oxoetil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Preparado de manera similar al Ejemplo 1b a partir de 2-bromo-N-(6-metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetamida (Ejemplo 6c) (1,58 g, 5,5 mmol) y piperazin-1-carboxilato de terc-butilo, obteniéndose el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento (1,30 g, 3,30 mmol, rendimiento del 60 %).
Ejemplo 6c. 2-Bromo-N-(6-metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetamida
Preparado de manera similar al Ejemplo 1c a partir de 6-metoxibenzo[d][1,3]-dioxol-5-amina (0,92 g, 5,5 mmol) y cloruro de bromoacetilo, obteniéndose el producto deseado (1,60 g, rendimiento cuantitativo) en forma de un sólido de color grisáceo. EM 289 (M+H+).
Los compuestos de laTabla 2se prepararon de manera similar al Ejemplo 1, el Ejemplo 2 y/o el Ejemplo 6 a partir de los correspondientes clorhidratos de amina descritos en el presente documento y de electrófilos disponibles comercialmente (por ejemplo, ácidos carboxílicos, cloruros de acilo, cloroformatos, isocianatos y sulfonilcloruros).
(continuación)
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66
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Los compuestos con una CI50 por hT2R54 de 1 pM o inferior se consideran especialmente potentes.
Ejemplo 7: Síntesis de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-(4-bencilpiperazin-1-il)acetamida (101)
A una mezcla de diclorhidrato de W-(6-acet¡lbenzo[d][1,3]dioxol-5-¡l)-2-(p¡peraz¡n-1-¡l)acetam¡da (Ejemplo 1a) (76 mg, 0,2 mmol), TEA (40 mg, 0,4 mmol), y Cs2CO3 (76 mg, 0,4 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió (clorometil)benceno (25 mg, 0,2 mmol). La mezcla se irradió en el microondas a 150 °C durante 10 minutos, se diluyó con metanol (1 ml), se filtró y el filtrado se purificó por HPLC en fase inversa (gradiente de agua/acetonitrilo), obteniéndose 20 mg del compuesto del título.<e>M 396 (M+H+).
Los compuestos de laTabla 3se prepararon de manera similar a la descrita en el Ejemplo 7 a partir de diclorhidrato de W-(6-acet¡lbenzo[d][1,3]dioxol-5-¡l)-2-(p¡peraz¡n-1-¡l)acetam¡da (Ejemplo 1a) y los correspondientes electrófilos disponibles comercialmente.
continuación
Los compuestos con una CI50 por hT2R54 de 1 pM o inferior se consideran especialmente potentes.
Ejemplo 8: Síntesis de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-morfolinoacetamida (109)
Una solución de A/-(6-acet¡lbenzo[d][1,3]d¡oxol-5-il)-2-bromoacetam¡da (Ejemplo 1c) (2,5 g, 8,56 mmol) y morfolina (2,3 ml, 25,7 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se calentó a 90 °C y se agitó durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se agitó en una mezcla de EtOAc (15 ml) y agua (20 ml) durante aproximadamente 30 min, el producto sólido se recogió por filtración y se recristalizó a partir de EtOH/H2O, obteniéndose el compuesto del título (2,2 g, rendimiento del 84 %) en forma de un sólido de color pardo claro. EM (M+H)+ = 307.
Ejemplo 9: Síntesis de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-morfolinopropanamida (110)
A una solución de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-bromopropanamida (Ejemplo 9a) (55 mg, 0,175 mmol) en ACN se le añadió morfolina (45 ul, 0,525 mmol). La solución se calentó a 90 °C durante 2 horas y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente 0-50 % EtOAc/Hexanos), obteniéndose el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (48,9 mg, rendimiento del 87 %). EM 321 (M+H+).
Ejemplo 9a. N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-bromopropanamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 1c a partir de 1-(6-aminobenzo[d][1,3]-dioxol-5-il)etan-1-ona (185 mg, 1,033 mmol), TEA (288 ul, 2,065 mmol), y cloruro de 2-bromopropionilo (114 ul, 1,136 mmol), obteniéndose el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja (282 mg, rendimiento del 87 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 1,78 (d,J= 6,4 Hz, 3H), 2,59 (s, 3H), 4,84 (c,J= 6,8 Hz, 1H), 6,16 (s, 2H), 7,63 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 12,25 (s, 1H). EM 314 (M+H+).
Ejemplo 10: Síntesis de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-metil-2-morfolinopropanamida (111)
Preparado de manera similar al Ejemplo 9 a partir de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-bromo-2-metilpropanamida (Ejemplo 10a) (60 mg, 0,183 mmol) y morfolina (47 ul, 0,549 mmol), obteniéndose el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (13,2 mg, rendimiento del 22 %). EM 335 (M+H+).
Ejemplo 10a. N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-bromo-2-metilpropanamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 1c a partir de 1-(6-aminobenzo[d][1,3]-dioxol-5-il)etan-1-ona (250 mg, 1,40 mmol), TEA (389 ul, 2,79 mmol), y cloruro de 2-bromo-2-metilpropanoilo (285 mg, 1,54 mmol), obteniéndose el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (272 mg, rendimiento del 59 %). EM 329 (M+H+).
Ejemplo 11: Síntesis de 2-((6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)amino)-2-oxoetil)-L-prolinato de etilo (112)
Preparado de manera similar al Ejemplo 1b a partir de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]-dioxol-5-il)-2-bromoacetamida (Ejemplo 1c) (84 mg, 0,280 mmol), sal de Hcl de etil éster de L-prolina (55 mg, 0,308 mmol), y K2CO3 (116 mg, 0,840 mmol) en DMF seca (3 ml) a temperatura ambiente, obteniéndose el compuesto del título en forma de un polvo de color naranja (47,1 mg, rendimiento del 46 %). EM 363 (M+H+).
Ejemplo 12: Síntesis de 1-(2-((6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)amino)-2-oxoetil)piperidin-2-carboxilato de etilo (113)
Preparado de manera similar al Ejemplo 1b a partir de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]-dioxol-5-il)-2-bromoacetamida (Ejemplo 1c) (75 mg, 0,250 mmol) y sal de HCl de pipecolinato de etilo (53 mg, 0,275 mmol), obteniéndose el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (55,8 mg, rendimiento del 59 %). EM 377 (M+H+).
Ejemplo 13: Síntesis de 1-(2-((6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)amino)-2-oxoetil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo(114)
Preparado de manera similar al Ejemplo 1b a partir de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]-dioxol-5-il)-2-bromoacetamida (Ejemplo 1c) (120 mg, 0,400 mmol) y sal de HCl de pirrolidin-3-carboxilato de etilo (79 mg, 0,440 mmol), obteniéndose el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja (14,5 mg, rendimiento del 10 %). EM 363 (M+H+).
Ejemplo 14: Síntesis de 1-(2-((6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)amino)-2-oxoetil)piperidin-3-carboxilato de etilo (115)
Preparado de manera similar al Ejemplo 1b a partir de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]-dioxol-5-il)-2-bromoacetamida (Ejemplo 1c) (77 mg, 0,257 mmol) y nipecotato de etilo (44 ul, 0,283 mmol), obteniéndose el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento (62,8 mg, rendimiento del 65 %). EM 377 (M+H+). Como alternativa, el título se sintetizó de manera similar al Ejemplo 1b a partir de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-cloroacetamida (Ejemplo 14a) (5,0 g, 20,0 mmol) y nipecotato de etilo (3,5 g, 22,0 mmol), obteniéndose el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (5,3 g, rendimiento del 70 %). EM 377 (M+H+).
Ejemplo 14a. N-(6-aceWbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-domacetamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 1c a partir de 1-(6-aminobenzo[d][1,3]-dioxol-5-il)etan-1-ona (3,6 g, 20 mmol) y cloruro de acetilo, (2,4 ml, 30 mmol), y TEA (4,1 ml, 30 mmol), obteniéndose el producto deseado 5,6 g (rendimiento cuantitativo). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 82,58 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 6,16 (s, 2H), 7,63 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 12,45 (s, 1H). EM 256 (M+H+).
Ejemplo 15: Síntesis de 1-(2-((6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)amino)-2-oxoetil)piperidin-4-carboxilato de etilo (116)
Preparado de manera similar al Ejemplo 1b a partir de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]-dioxol-5-il)-2-bromoacetamida (Ejemplo 1c) (75 mg, 0,250 mmol) y sal de HCl de piperidin-4-carboxilato de etilo (53 mg, 0,275 mmol), obteniéndose el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja (10,9 mg, rendimiento del 12 %). EM 377 (M+H+).
Ejemplo 16: Síntesis de 1-(2-((6-Metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5-il)amino)-2-oxoetil)piperidin-3-carboxilato de etilo (117)
Preparado de manera similar al Ejemplo 9 a partir de 2-cloro-N-(6-metoxibenzo-[d][1,3]dioxol-5-il)acetamida (Ejemplo 16a) (100 mg, 0,4 mmol) y piperidin-3-carboxilato de etilo (63 mg, 0,4 mmol), obteniéndose 55 mg (rendimiento del 30 %) del compuesto del título en forma de un gel de color blanco hueso. EM 365 (M+H+).
Ejemplo 16a. 2-doro-N-(6-metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 1c a partir de 6-metoxibenzo[d][1,3]-dioxol-5-amina (84 mg, 0,5 mmol) y cloruro de acetilo (56 mg, 0,5 mmol), obteniéndose el producto deseado en forma de un sólido de color grisáceo (100 mg, rendimiento del 82 %). EM 244 (M+H+).
Ejemplo 17: Síntesis de 1-(2-((7-acetM-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-6-M)ammo)-2-oxoetM)piperidm-3-carboxilato de etilo (118)
Preparado de manera similar al Ejemplo 9 a partir de N-(7-acetil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-bromoacetamida (Ejemplo 17a) (200 mg, 0,64 mmol) y piperidin-3-carboxilato de etilo (148 pl, 0,96 mmol), obteniéndose el producto deseado en forma de un aceite de color amarillento (75 mg, rendimiento del 30 %). EM 391 (M+H+).
Ejemplo 17a. N-(7-acetil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-doroacetamida
Preparado de manera similar al Ejemplo 1c a partir de 1-(7-amino-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etan-1-ona (11 g, 56,94 mmol) y cloruro de 2-bromoacetilo (7,08 ml, 85,40 mmol), obteniéndose el producto deseado en forma de un sólido de color pardo (17,8 g, rendimiento del 99 %). EM 315 (M+H+).
Los compuestos de laTabla 4se prepararon de manera similar a los del Ejemplo 1b y/o el Ejemplo 9 a partir de las correspondientes 2-cloro- y 2-bromo-acetamidas sintetizadas como se describe en el presente documento y nucleófilos de amina disponibles comercialmente.
(continuación)
J=
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
Los compuestos con una CI50 por hT2R54 de 1 pM o inferior se consideran especialmente potentes.
Ejemplo 18: Síntesis de 1-(2-((6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)amino)-2-oxoetil)-N-metilpiperidin-3-carboxamida (154)
A una solución de ácido 1-(2-((6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)amino)-2-oxoetil)piperidin-3-carboxílico (Ejemplo 18a) (0,2 g, 0.6 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-A/,W,W,W-tetrametiluronio (TBTU) (0,2 g, 0,7 mmol), T<e a>(0,3 ml, 1,8 mmol), y metilamina HCl (0,1 g, 0,6 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se purificó por HPLC en fase inversa utilizando gradiente de ACN/agua, obteniéndose el compuesto del título (96 mg, rendimiento del 44 %) en forma de un sólido de color blanco. EM 362 (M+H+).
Ejemplo 18a. Ácido 1-(2-((6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)amino)-2-oxoetil)piperídin-3-carboxílico
A una solución de 1-(2-((6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)amino)-2-oxoetil)piperidin-3-carboxilato de etilo (4,5 g, 12 mmol) en THF/MeOH (40/40 ml) se le añadió LiOH (0,9 g, 42 mmol) en agua (40 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución se concentró y se usó sin purificación adicional. EM 349 (M+H+).
Los compuestos de laTabla 5se prepararon de manera similar a los del Ejemplo 18 a partir del material de partida de éster correspondiente descrito en el presente documento y nucleófilos de amina disponibles comercialmente.
T l
(continuación)
(continuación)
Los compuestos con una CI50 por hT2R54 de 1 pM o inferior se consideran especialmente potentes.
Ejemplo 19: Síntesis de 2-(4-acetamidopiperidin-1-il)-N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetamida (166)
A una solución de diclorhidrato de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-(4-aminopiperidin-1-il)acetamida (Ejemplo 19a) (0,2 g, 0,5 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió cloruro de acetilo (0,04 g, 5 mmol) y TEA (0,3 ml, 2 mmol). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente y se purificó por HPLC en fase inversa utilizando un gradiente de ACN/agua, obteniéndose el producto deseado (91 mg, rendimiento del 50 %) en forma de un sólido de color blanco. EM 362 (M+H+).
Ejemplo 19a. Diclorhidrato de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-(4-aminopiperídin-1-il)acetamida
A una solución de (1-(2-((6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)amino)-2-oxoetil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo (Ejemplo 19b) (3,3 g, 8 mmol) en DCM anhidro (10 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (10 ml). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se filtró, el sólido se lavó sucesivamente con DCM y éter, y se secó al vacío, obteniéndose el compuesto del título (3,1 g, rendimiento cuantitativo) en forma de un sólido de color pardo claro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 81,85-2,21 (m, 5H), 2,58 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 4,25 (s, 2H), 6,17 (s, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,45 (s, 3H), 10,43 (s, 1H), 11,77 (s, 1H).
Ejemplo 19b. (1-(2-((6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)amino)-2-oxoetil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo
Preparado de manera similar al Ejemplo 9 a partir de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-cloroacetamida (Ejemplo 14a) (2,5 g, 10 mmol) y piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (2 g, 10 mmol), obteniéndose el producto deseado (3,3 g, rendimiento del 79 %) en forma de un sólido de color pardo claro.
Los compuestos de laTabla 6se prepararon de manera similar al Ejemplo 2, el Ejemplo 18 y/o el Ejemplo 19 a partir de diclorhidrato de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-(4-aminopiperidin-1-il)acetamida (Ejemplo 19a) y los correspondientes ácidos carboxílicos y/o cloruros de acilo comercialmente disponibles.
continuación
Los compuestos con una CI50 por hT2R54 de 1 pM o inferior se consideran especialmente potentes.
Ejemplo 20: Síntesis de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-((1-(furano-2-carboml)piperidm-4-il)(metil)amino)acetamida (183)
Preparado de manera similar al Ejemplo 19 a partir de diclorhidrato de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-(metil(piperidin-4-il)amino)acetamida (Ejemplo 20a) (0,2 g, 0,5 mmol), cloruro de furano-2-carbonilo (0,08 g, 0,6 mmol) y TEA (0,3 ml, 2 mmol), obteniéndose el compuesto del título (119 mg, rendimiento del 56 %) en forma de un sólido de color blanco. EM 428 (M+H+).
Ejemplo 20a. Diclorhidrato de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-(metil(piperidin-4-il)amino)acetamida
Preparado de manera similar al Ejemplo 19a a partir de 4-((2-((6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)amino)-2-oxoetil)(metil)amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 20b), obteniéndose ~1,1 g (rendimiento cuantitativo) del producto deseado.
Ejemplo 20b. 4-((2-((6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)amino)-2-oxoetil)(metil)amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Preparado de manera similar al Ejemplo 9 a partir de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]-dioxol-5-il)-2-cloroacetamida (Ejemplo 14a) (1,2 g, 4,7 mmol), 4-(metilamino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1 g, 4,7 mmol), y TEA, obteniéndose ~1,2 g (rendimiento del 60 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 1,27-1,44 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,80 (d,J= 12,4 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,57-2,76 (m, 3H), 3,17 (s, 2H), 3,98 (d,J= 13,2 Hz, 2H), 6,13 (s, 2H), 7,60 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,68 (s, 1H). EM 434 (M+H+).
Ejemplo 21: Síntesis de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-M)-2-(metil(1-(3-metilbutanoM)piperidm-4-il)amino)acetamida (184)
Preparado de manera similar al Ejemplo 19 a partir de diclorhidrato de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]-dioxol-5-il)-2-(metil(piperidin-4-il)amino)acetamida (Ejemplo 20a) (0,2 g, 0,5 mmol) y cloruro de 3-metilbutanoilo (0,07 g, 0,6 mmol), obteniéndose el producto deseado (118 mg, rendimiento del 56 %) en forma de un sólido de color blanco. EM 418 (M+H+).
Los compuestos de laTabla 7se prepararon de manera similar al Ejemplo 19 a partir de diclorhidrato de N-(6acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-(metil(piperidin-4-il)amino)acetamida (Ejemplo 20a) y los correspondientes ácidos carboxílicos y/o cloruros de acilo disponibles comercialmente.
T l 7
continuación
Los compuestos con una CI50 por hT2R54 de 1 pM o inferior se consideran especialmente potentes.
Ejemplo 22: Síntesis de 1-(2-((6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)amino)-2-oxoetil)-4-(furano-2-carbonil)piperazin-2-carboxilato de etilo (191, C i50 = 16 nM)
Preparado de manera similar al Ejemplo 19 a partir de diclorhidrato de 1-(2-((6-acetilbenzo-[d][1,3]dioxol-5-il)amino)-2-oxoetil)piperazin-2-carboxilato de etilo (Ejemplo 22a) (0,45 g, 1 mmol), cloruro de furano-2-carbonilo (0,13 g, 1 mmol) y TEA (0,6 ml, 4 mmol), obteniéndose el producto deseado (94 mg, rendimiento del 20 %) en forma de un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 81,05 (s a, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,65 (d,J= 12,2 Hz, 1H), 3,00-3,16 (m, 1H), 3,35-3,54 (m, 2H), 3,82 (t,J= 3,1 Hz, 2H), 3,99 (d,J= 7,6 Hz, 2H), 4,22 (d,J= 13,0 Hz, 1H), 4,64 (s a, 1H), 6,15 (s, 2H), 6.63 (dd,J= 3,5, 1,8 Hz, 1H), 7,04 (d,J= 3,4 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,85 (dd,J= 1,8, 0,8 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 12,77 (s, 1H). EM 472 (M+H+).
Ejemplo 22a. Diclorhidrato de 1-(2-((6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)amino)-2-oxoetil)-piperazin-2-carboxilato de etilo
Preparado de manera similar al Ejemplo 19a a partir de 4-(2-((6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)amino)-2-oxoetil)piperazin-1,3-dicarboxilato de 1 -(terc-butil) 3-etilo (Ejemplo 22b) (1,4 g, 3 mmol), obteniéndose el producto deseado (1,35 g, rendimiento cuantitativo).
Ejemplo 22b. 4-(2-((6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)amino)-2-oxoetil)piperazin-1,3-dicarboxilato de l-(terc-butil) 3-etilo
Preparado de forma similar al Ejemplo 9 a partir de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]-dioxol-5-il)-2-doroacetamida (Ejemplo 14a) (1 g, 4 mmol), piperazin-1,3-dicarboxilato de 1 -(ferc-butil) 3-etilo(1,0 g, 4 mmol) y TEA (1,7 ml, 12 mmol), obteniéndose ~1,4 g (rendimiento del 75 %) del material deseado en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 81,20 (s a, 3H), 1,39 (s, 9H), 2,58 (s, 3H), 3,00-3,06 (m, 1H), 3,39 - 3,59 (m, 2H), 3,64-3,87 (m, 2H), 4,04-4,26 (m, 3H), 6,14 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 12,70 (s, 1H). EM 478 (M+H+).
Ejemplo 23: Síntesis de 1-(2-((6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)amino)-2-oxoetil)-4-(3-metilbutanoil)piperazin-2-carboxilato de etilo (192, CI50 = 57 nM)
Preparado de manera similar al Ejemplo 20 a partir de diclorhidrato de 1-(2-((6-acetilbenzo-[d][1,3]dioxol-5-il)amino)-2-oxoetil)de piperazin-2-carboxilato de etilo (Ejemplo 22a) (0,45 g, 1 mmol) y cloruro de 3-metilbutanoilo (0,12 g, 1 mmol), obteniéndose el producto deseado (82 mg, rendimiento del 18 %) en forma de un sólido de color blanco. EM 462 (M+H+).
Ejemplo 24: Síntesis de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-(1-(3-metilbutanoil)piperidin-3-il)acetamida (193)
Una solución de sal de HCl de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-(piperidin-3-il)acetamida (53 mg, 0,156 mmol) y TEA (44 |jl, 0,336 mmol) en DCM seco (4 ml) se trató con cloruro de isovalerilo (21 ul, 0,172 mmol) y la solución se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, obteniéndose el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (64,4 mg, rendimiento cuantitativo). EM 389 (M+H+).
Ejemplo 24a. N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-(piperidin-3-il)acetamida
Una solución de 3-(2-((6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)amino)-2-oxoetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 24b) (5,9 g) en HCl 4 M en 1,4-dioxano (80 ml) se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El precipitado se recogió por filtración, obteniéndose el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento cuantitativo.
Ejemplo 24b. 3-(2-((6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)amino)-2-oxoetil)-piperídin-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de 1-(6-aminobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)etan-1-ona (3,07 g, 17,13 mmol), ácido 2-(1-(tercbutoxicarbonil)piperidin-3-M)acético (5,0 g, 20,6 mmol), HATU (9,78 g, 25,70 mmol) y DIEA (8,95 ml, 51,40 mmol) en DMF seca se calentó a 55 °C, y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró en el evaporador rotatorio. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando EtOAc al 20 %-30 % en hexanos como eluyente. Las fracciones se recogieron y se secaron, obteniéndose el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillento (5,9 g, 14,6 mmol, rendimiento del 85 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 81.23 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,56-1,62 (m, 1H), 1,73-1,79 (m, 1H), 1,88 (s a, 1H), 2,28 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,84 (s a, 2H), 3,71-3,83 (m, 2H), 6,14 (s, 2H), 7,59 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 11,83 (s, 1H).
Ejemplo 25: Síntesis de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-(1-(furano-2-carbonil)piperidin-3-il)acetamida (194)
Preparado de manera similar al Ejemplo 24 a partir de sal de HCl de A/-(6-acetilbenzo[d][1,3]-dioxol-5-il)-2-(piperidin-3-il)acetamida (Ejemplo 24a) (42 mg, 0,123 mmol), y cloruro de 2-furoilo (13 ul, 0,135 mmol), obteniéndose el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (44,1 mg, rendimiento del 90 %). EM 399 (M+H+).
Ejemplo 26: Síntesis de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-(1-(tiofeno-2-carbonil)piperidin-3-il)acetamida (195)
Preparado de manera similar al Ejemplo 24 a partir de sal de HCl de A/-(6-acetilbenzo[d][1,3]-dioxol-5-il)-2-(piperidin-3-il)acetamida (Ejemplo 24a) (41 mg, 0,120 mmol) y cloruro de tiofeno-2-carbonilo (14 ul, 0,132 mmol), obteniéndose el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (47,6 mg, rendimiento del 96 %). EM 415 (M+H+).
Ejemplo 27: Síntesis de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-(1-(furano-3-carbonil)piperidin-3-il)acetamida (196)
Una solución de ácido 3-furoico (18 mg, 0,161 mmol) y DIEA (51 pl, 0,294 mmol) en DCM seco (4 ml) se trató con TBTU (61 mg, 0,191 mmol) y la solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, se añadió sal de HCl de N-(6-acet¡lbenzo[d][1,3]d¡oxol-5-¡l)-2-(p¡per¡d¡n-3-¡l)acetam¡da (Ejemplo 24a) (50 mg, 0,147 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando EtOAc al 0-50 % en hexanos como eluyente, obteniéndose el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (66,5 mg, rendimiento cuantitativo). EM 399 (M+H+).
Ejemplo 28: Síntesis de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-(1-(furano-2-carbonil)piperidin-4-il)acetamida (197)
Preparado de manera similar al Ejemplo 24 a partir de sal de HCl de N-(6-acet¡lbenzo[d][1,3]-d¡oxol-5-¡l)-2-(p¡per¡d¡n-4-¡l)acetam¡da (Ejemplo 28a) (42 mg, 0,123 mmol), TEA (34 ul, 0,246 mmol), y cloruro de 2-furoilo (13 ul, 0,135 mmol), obteniéndose el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (44 mg, rendimiento del 90 %). EM 399 (M+H+).
Ejemplo 28a. Clorhidrato de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-(piperidin-4-il)acetamida
Preparado de manera similar al Ejemplo 24a a partir de 4-(2-((6-acet¡lbenzo[d][1,3]d¡oxol-5-¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tercbutilo (Ejemplo 28b) (699 mg, 1,73 mmol) y HCl 4 N en dioxano (4,5 ml), obteniéndose el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (556 mg, rendimiento del 94 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO--d6) 81,48-1,28 (m, 2H), 1,82 (d,J= 13,9 Hz, 2H), 1,97-2,14 (m, 1H), 2,35 (d,J= 7,2 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,88 (c,J =11,9 Hz, 2H), 3,26 (d,J= 12,8 Hz, 2H), 6,14 (s, 2H), 7,59 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,24 (s a, 1H), 8,54 (s a, 1H), 11,78 (s, 1H).
Ejemplo 28b. 4-(2-((6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)amino)-2-oxoetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Preparado de manera similar al Ejemplo 24b a partir de 1-(6-am¡nobenzo-[d][1,3]d¡oxol-5-¡l)etan-1-ona (3,07 g, 17,13 mmol), ácido 2-(1-(terc-butox¡carbon¡l)-p¡per¡d¡n-4-¡l)acét¡co (5,0 g, 20,6 mmol), HATU (9,78 g, 25,70 mmol), y DIEA (8,95 ml, 51,40 mmol), obteniéndose el compuesto del título en forma de un aceite amarillento (6,5 g, 16,1 mmol, rendimiento del 94 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 81,07 (cd,J= 12,3, 4,2 Hz, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,65 (d,J= 11,6 Hz, 2H), 1,87-1,99 (m, 1H), 2,30 (d,J= 7,1 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,60 - 2,84 (m, 2H), 3,89 (d,J= 13,2 Hz, 2H), 6,13 (s, 2H), 7,58 (d,J= 0,6 Hz, 1H), 8,11 (d,J= 0,6 Hz, 1H), 11,80 (s, 1H). EM 305 (M+H+).
Ejemplo 29: Síntesis de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-(1-(3-metilbutanoil)piperidin-4-il)acetamida (198)
Preparado de manera similar al Ejemplo 24 a partir de sal de HCl de A/-(6-acetilbenzo[d][1,3]-dioxol-5-il)-2-(piperidin-4-il)acetamida (Ejemplo 28a) (40 mg, 0,117 mmol) y cloruro de isovalerilo (16 ul, 0,129 mmol), obteniéndose el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (43 mg, rendimiento del 96 %). EM 389 (M+H+).
Ejemplo 30: Síntesis de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-(1-(tiofeno-2-carbonil)piperidin-4-il)acetamida (199)
Preparado de manera similar al Ejemplo 28a partir de sal de HCl de W-(6-acetilbenzo[d][1,3]-dioxol-5-il)-2-(piperidin-4-il)acetamida (Ejemplo 24a) (42 mg, 0,123 mmol) y cloruro de tiofeno-2-carbonilo (15 ul, 0,135 mmol), obteniéndose el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (39 mg, rendimiento del 76 %). EM 415 (M+H+).
Ejemplo 31: Síntesis de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-(1-(furano-3-carbonil)piperidin-4-il)acetamida (200)
Preparado de manera similar al Ejemplo 18 a partir de sal de HCl de A/-(6-acetilbenzo[d][1,3]-dioxol-5-il)-2-(piperidin-4-il)acetamida (Ejemplo 28a) (50 mg, 0,147 mmol) y ácido 3-furoico (18 mg, 0,161 mmol), obteniéndose el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (47,9 mg, rendimiento del 82 %). EM 399 (M+H+).
Ejemplo 32: Síntesis de N-(6-acetNbenzo[d][1,3]dioxol-5-N)-2-(1-(1-metiMH-pirazol-4-carbonM)piperidm-4-il)acetamida (201)
Preparado de manera similar al Ejemplo 18 a partir de sal de HCl de A/-(6-acetilbenzo[d][1,3]-dioxol-5-il)-2-(piperidin-4-il)acetamida (Ejemplo 28a) (50 mg, 0,147 mmol) y ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (19 mg, 0,147 mmol), obteniéndose el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (40,5 mg, rendimiento del 67 %). EM 413 (M+H+).
Los compuestos de laTabla 8se prepararon de manera similar al Ejemplo 2 y/o el Ejemplo 27 a partir de los correspondientes clorhidratos de amina descritos en el presente documento (por ejemplo, en el Ejemplo 24a y 28a) y los correspondientes ácidos carboxílicos y/o cloruros de acilo disponibles comercialmente.
continuación
continuación
continuación
continuación
continuación
continuación
continuación
continuación
continuación
continuación
continuación
continuación
continuación
continuación
continuación
Ejemplo 33: Síntesis de N-(6-acetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida (270)
Preparado de forma similar al Ejemplo 24b a partir de ácido 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético (70 mg, 0,5 mmol), 1-(6-aminobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)etan-1-ona (90 mg, 0,5 mmol), y TEA (150 mg, 1,5 mmol), obteniéndose 87 mg (rendimiento del 58 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. Como alternativa, preparado como en el Ejemplo 1c a partir de 1-(6-aminobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)etan-1-ona y cloruro de 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetilo. EM 306 (M+H+).
Los compuestos de la Tabla 9 se prepararon de manera similar a los del Ejemplo 1c y/o 24b a partir de 1-(6-aminobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)etan-1-ona y los correspondientes ácidos carboxílicos y/o cloruros de acilo comercialmente disponibles.
(continuación)
(continuación)
Ejemplo 34: Síntesis de 1-(6-metil-2-fenilpirimidin-4-il)piperidin-4-carboxamida (A)
Una mezcla de 4-doro-6-metil-2-fenilpirimidina (1 g, 4,89 mmol) y piperidin-4-carboxamida (0,627 g, 4,89 mmol) y trimetilamina (1,02 ml, 7,34 mmol) en DMF anhidra (25 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas, tras completarse, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró a sequedad, el residuo se agitó en una solución mixta de EtOAc (10 ml) y agua (20 ml) durante aproximadamente 30 min y después el producto sólido se recogió por filtración, obteniéndose 1,4 g de compuesto, después se recristalizó a partir de EtOH/H2O, después de secar se obtuvieron 900 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 62%. EM (MH+) 297.
Otros bloqueadores del sabor amargo T2R54 proporcionados por la presente divulgación o adecuados para su uso en los métodos de la presente divulgación incluyen los siguientes compuestos.
Los compuestos descritos en la presente solicitud muestran un potente efecto antagonista del amargo sobre T2R54 en ensayos basados en receptores. En algunos casos también presentan un efecto antagonista amargo sobre otros T2R. Por ejemplo, además de T2R54, el compuesto 1 (Tabla 2) presenta un significativo efecto de bloqueo del amargo<sobre T2R61, T2R64 y T2R75, respectivamente. En la>Tabla 10<se muestra la actividad antagonista de la 1-(6-metil->2-fenilpirimidin-4-il)piperidin-4-carboxamida frente a un panel de receptores del sabor amargo, con la identidad de cada T2R indicada en la columna de la izquierda, y el porcentaje de actividad restante se indica en la última columna de la izquierda.
T l 1
<Los resultados mostrados en la>Tabla 10<demuestran que en este ensayo, en presencia del Compuesto 1 y de un>compuesto amargo solo se conservó el 61%de la actividad de T2R61, solo se conservó el 42%de la actividad de T2R64, solo se conservó el 15 % de la actividad de T2R54, y solo se conservó el 5 % de la actividad de T2R75, en comparación con la actividad del receptor en presencia del compuesto amargo solo.
Ejemplo 35: Experimentos sensoriales
Para determinar la eficacia de un antagonista individual para bloquear el amargor, se realizaron catas en las que se compararon el galato de epigalocatequina (EGCg) solo, que es un activador conocido del T2R54, con EGCg y un bloqueador del sabor amargo descrito en el presente documento, a saber, el compuesto 22 (Tabla 2). Los resultados mostrados en la Tabla 11 indican claramente que el compuesto 22 tiene la capacidad de reducir el amargor del EGCg.
T l 11
Ejemplo 36: Método de preparación de la composición
Para manipular o bloquear el sabor amargo asociado a cualquiera de las aplicaciones analizadas en el presente documento, los compuestos y composiciones analizados en el presente documento pueden utilizarse en combinación con cualquiera de los productos necesarios para cualquiera de dichas aplicaciones. Por ejemplo, los compuestos y composiciones de la presente divulgación pueden combinarse con cualquier elemento asociado a un producto y/o aplicación analizado en el presente documento utilizando un método reconocido en la técnica para preparar dicha composición.
Para manipular o bloquear el sabor amargo asociado a cualquiera de las aplicaciones analizadas en el presente documento, los compuestos y composiciones analizados en el presente documento pueden utilizarse en combinación con cualquiera de los productos necesarios para cualquiera de dichas aplicaciones, y pueden combinarse además con uno o más de los excipientes y otros compuestos aditivos analizados en detalle en el presente documento. Por ejemplo, los compuestos y composiciones de la presente divulgación pueden combinarse con uno o más de dichos compuestos utilizando un método reconocido en la técnica y, a continuación, esta mezcla puede combinarse además con cualquier elemento asociado con un producto y/o aplicación analizado en el presente documento utilizando un método reconocido en la técnica para preparar dicha composición.
La composición puede prepararse, p. ej., combinando los ingredientes con cualquiera de los compuestos que figuran en la tabla a continuación:
continuación
continuación
Los preparados hacen referencia a cualquier combinación de preparados farmacéuticos y preparados tópicos. Por ingrediente(s) farmacéutico(s) se entiende cualquier combinación de ingredientes farmacéuticos inactivos e ingredientes farmacéuticos activos. Saborizante(s) se refiere a cualquier combinación de edulcorante(s), saborizante(s) ácido(s), saborizante(s) umami, saborizantes(s) salado(s), amargante(s) y potenciador(es) del sabor. Compuesto(s) se refiere a uno o una combinación de dos o más compuestos de la presente invención, como se ha descrito anteriormente.
Ejemplo<37:>Ensayo basado en células<para>medir la inhibición de hT2R54
Las células que expresan de forma estable hT2R54 y una proteína G promiscua se sembraron en placas de 384 pocillos 24 horas antes del experimento. Las células se cargaron con el indicador de calcio Fluo4AM, se lavaron y se cargaron en un instrumento FLIPR con una placa de compuestos que contenía dosis crecientes de paracetamol por cuadruplicado y preparadas a 2X de la concentración final. La línea de base se registró durante 10 segundos, a continuación, se añadieron 25 pl de Comp. 109 (Tabla 4) a 25 pl de células y se controlaron los cambios de fluorescencia resultantes durante 3 minutos más. La línea celular hospedadora que sobreexpresa la proteína G pero no hT2R54 se trató como se ha descrito anteriormente. Los resultados de estos experimentos se muestran en la Figura 1. Los resultados muestran que las células que expresan hT2R54, pero no las células control, mostraron un cambio medible en el calcio intracelular en respuesta al sabor amargo del paracetamol.
En este ensayo se midió la capacidad de un compuesto de prueba que bloquea el sabor amargo provocado a través del hT2R54, como se indica a continuación. Las células que expresan de forma estable hT2R54 y una proteína G promiscua se sembraron en placas de 384 pocillos 24 horas antes del experimento. Las células se cargaron con el indicador de calcio Fluo4AM, se lavaron y se cargaron en un instrumento FLIPR con una placa de compuestos que contenía dosis crecientes de paracetamol en tampón y dosis crecientes de paracetamol con concentraciones fijas representadas de Comp. 109 (Tabla 4). La línea de base se registró durante 10 segundos, a continuación, se añadieron 25 |jl del compuesto y de las mezclas de compuestos a 25 j l de células y se controlaron los cambios resultantes en la fluorescencia durante otros 3 minutos. Los resultados de estos experimentos se muestran en la Figura 2. La concentración del compuesto de ensayo que bloquea la mitad de la respuesta cuando solo está presente el compuesto amargo se presenta como el valor de CE50 o Cl5o.
En los ejemplos anteriores, la CE50 de los compuestos para bloquear el sabor amargo provocado a través de T2R54 se midió de la misma manera.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Uso de un compuesto para reducir el sabor amargo de una composición, en donde el compuesto es un compuesto de fórmula (I)
    o una sal del mismo
    X1 y X2 son cada uno independientemente un átomo de oxígeno o >C(R2A)(R2B); X3 es un enlace directo o >C(R2C)(R2D); X4 es >C(R2E)(R2F); RA es un átomo de halógeno, -CN, nitro, -OH, -NH2, -C(O)H, -O-C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH2, -O-(alquilo C1-6), -NH-(alquilo C1-6), -N(alquilo C^ata -C(O)-(alquilo C1.6), -O-C(O)-(alquilo C1.6), -NH-C(O)-(alquilo C1. a), -N(alquil C1-a)-C(O)-(alquilo C1-6), -C(O)-O-(alquilo C1-6), -C(O)-NH-(alquilo C1-6), -C(O)-N(alquilo C ^ , -S(O)2-(alquilo C1-6), -O-S(O)2-(alquilo C1-a), -NH-S(O)2-(alquilo C1-a), -N(alquil C1-a)-S(O)2-(alquilo C1-a), -S(O)2-O-(alquilo C1-6), -S(O)2-NH-(alquilo C1-a), -S(O)2-N(alquilo C1-a)2, cicloalquilo C3-10, heterociclilo C2-14, arilo Ca-14 o heteroarilo C2-14, alquilo C1.6, alquenilo C2-6, haloalquilo C1.6, haloalquenilo C2-6, haloalcoxi C1.6, haloalque C1-a)-alquilo C1-a; R1 es un átomo de halógeno, -C(O)-R1A, -C(O)-O-R1A, -O-R1A, -O-C(O)-R1A o alquilo C1-6, donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R1Y; R1A es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-6, en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R1Y; R1Y es un átomo de halógeno, oxo, -CN, nitro, -OH, -NH2, -C(O)H, -O-C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH2, -O-(alquilo C1-a), -NH-(alquilo C1-a), -N(alquilo C1-a)2, -C(O)-(alquilo C1-a), -O-C(O)-(alquilo C1-a), -NH-C(O)-(alquilo C1-a), -C(O)-O-(alquilo C1-6), -C(O)-NH-(alquilo C1-a), -C(O)-N(alquilo C1-a)2, -s (o )2-(alquilo C1-a), -O-S(O)2-(alquilo C1-a), -NH-S(O)2-(alquilo C1-6), -S(O)2-O-(alquilo C1-a), -S(O)2-NH-(alquilo C1-a), -S(O)2-N(alquilo C1-a)2, cicloalquilo C3-10, heterociclilo C2-14, arilo Ca-14, heteroarilo C2-14, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalquenilo C2-6, haloalcoxi C1-6, haloalqueniloxi C2-6 o (alcoxi C1-a)-alquilo C1-6; R1Z es un átomo de halógeno, oxo, -CN, nitro, -OH, -NH2, -C(O)H, -O-C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH2, -O-(alquilo C1-6), -NH-(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-a)2, -C(O)-(alquilo C1-6), -O-C(O)-(alquilo C1-6), -NH-C(O)-(alquilo C1-6), -C(O)-O-(alquilo C1-6), -C(O)-NH-(alquilo C1-a), -C(O)-N(alquilo C1-a)2, -s(O)2-(alquilo C1-6), -O-S(O)2-(alquilo C1-a), -NH-S(O)2-(alquilo C1-6), -S(O)2-O-(alquilo C1-6), -S(O)2-NH-(alquilo C1-6), -S(O)2-N(alquilo C1-a)2, cicloalquilo C3-10, heterociclilo C2-14, arilo Ca-14 o heteroarilo C2-14, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalquenilo C2-6, haloalcoxi C1-6, haloalqueniloxi C2-6, (alcoxi C1-a)-alquilo C1-6, alquilo C1-6 o alquenilo C2-6; R2 es -N(R5)(R6); o R2 es
    o R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, cicloalquilo C3-10, heterociclilo C2-14, arilo Ca-14 o heteroarilo C2-14, en donde los carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R1Z; X5 es >NR2G; Xa es alquileno C1-6, que está opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R1Y; o X7 es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, >N-R2L o >C(R2J)(R2K); X8, X9, X10 y X11 son cada uno independientemente un enlace directo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o >C(R2M)(R2N), en donde no más de uno de X8, X9, X10 y X11 es un enlace directo y en donde no más de uno de X8, X9, X10 y X11 es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; X12 es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o >N-R2L; X13 es un enlace directo o >NR2P; R2A, R2B, R2C, R2D, R2E, R2F, R2K, R2M y R2N son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, -CN, nitro, -OH, -NH2, -C(O)H, -O-C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH2, -O-(alquilo C1-6), -NH-(alquilo C1.6), -N(alquilo C ^ )2, -C(O)-(alquilo C1-6), -O-C(O)-(alquilo C1-6), -NH-C(O)-(alquilo C1-6), -NH-C(O)-O-(alquilo C1.6), -C(O)-O-(alquilo C1.6), -C(O)-NH-(alquilo C1.6), -C(O)-N(alquilo C1-6)2, -S(O)2-(alquilo C1.6), -O-S(O)2-(alquilo C1.6), -NH-S(O)2-(alquilo C1.6), -S(O)2-O-(alquilo C1.6), -S(O)2-NH-(alquilo C1.6), -S(O)2-N(alquilo C1-6)2, cicloalquilo C3-10, heterociclilo C2-14, arilo C6-14, heteroarilo C2-14, alquilo C1.6, alquenilo C2-6, haloalquilo C1.6, haloalquenilo C2-6, haloalcoxi C1.6, haloalqueniloxi C2-6 o (alcoxi C1-e)-alquilo C1.6; o R2A y R2B, o R2C y R2D, o R2E y R2F, o R2M y R2N se combinan opcionalmente para formar un grupo oxo; o dos cualesquiera de R2M y R2N unidos a átomos de carbono adyacentes se combinan opcionalmente para formar un anillo condensado seleccionado del grupo que consiste en fenilo, heteroarilo C2-5, cicloalquilo C4-8y heterociclilo C2-5, en donde cada uno de los anillos condensados está opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente de R1Z; R2G y R2P son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o (alcoxi C1-6)-alquilo C1-6; R2J es -R4 o -X14-R4; R2L es -C(O)-R3, -C(O)-X14-R4, -C(S)-R3, -C(S)-X14-R4, -S(O)2-R3, -S(O)2-X14-R4 o -X14-R4; X14 es alquileno C1-8, que está opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R1Y; R3 es un átomo de hidrógeno, -OH, -NH2, -O-R3B, -NH-R3B, -N(R3B)(R3C), -O-C(O)-R3B, -NH-C(O)-R3B, -N(R3C)-C(O)-R3B, carbociclilo C3-10, heterociclilo C2-14, arilo C6-14 o heteroarilo C2-14, en donde los carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente de R3A, en donde dos R3A cualesquiera unidos a átomos de carbono adyacentes se combinan opcionalmente para formar un anillo condensado seleccionado del grupo que consiste en fenilo, heteroarilo C2-5, cicloalquilo C4-8 y heterociclilo C2-5, en donde cada uno de los anillos condensados está opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente de R1Z, y en donde, cuando R3B y R3C están unidos al mismo átomo de nitrógeno, R3B y R3C se combinan opcionalmente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico C2-6 que contiene nitrógeno, que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-4; R3A es un átomo de halógeno, -CN, nitro, oxo, -OH, -NH2, -C(O)H, -O-C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH2, -O-R3D, -NH-R3D, -N(R3D)(R3E), -C(O)-R3D, --O-C(O)-R3D, NH-C(O)-R3D, -C(O)-O-R3D, -C(O)-NH-R3D, -C(O)-N(R3D)(R3E), -S(O)2-R3D, -O-S(O)2-R3D, -NH-S(O)2-R3D, -S(O)2-O-R3D, -S(O)2-NH-R3D, -S(O)2-N(R3D)(R3E), alquilo C1-8, alquenilo C2-8, carbociclilo C3-10, heterociclilo C2-14, arilo C6-14 o heteroarilo C2-14, en donde el alquilo y el alquenilo están cada uno opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R3Y, y en donde los carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R3Z; R3B, R3C, R3D y R3E son cada uno independientemente alquilo C1-8, alquenilo C2-8, carbociclilo C3-10, heterociclilo C2-14, arilo C6-14 o heteroarilo C2-14, en donde el alquilo y el alquenilo están cada uno opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R3Y, y en donde los carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R3Z; R3Y es un átomo de halógeno, -CN, nitro, oxo, -OH, -NH2, -C(O)H, -O-C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH2, -O-(alquilo C1-6), -NH-(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)2, -C(O)-(alquilo C1-6), -O-C(O)-(alquilo C1-6), -NH-C(O)-(alquilo C1-6), -N(alquil C1-6)-C(O)-(alquilo C1-6), -C(O)-O-(alquilo C1-6), -C(O)-NH-(alquilo C1-6), -C(O)-N(alquilo C1-6)2, -S(O)2-(alquilo C1-6), -O-S(O)2-(alquilo C1-6), -NH-S(O)2-(alquilo C1-6), -N(alquil C1-6)-S(O)2-(alquilo C1-6), -S(O)2-O-(alquilo C1-6), -S(O)2-NH-(alquilo C1-6), -S(O)2-N(alquilo C1-6)2, -O-(alquilen C1-6)-O-(alquilo C1-6), cicloalquilo C3-10, heterociclilo C2-14, arilo C6-14 o heteroarilo C2-14, en donde los grupos cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R1Z; R3Z es un átomo de halógeno, -CN, nitro, oxo, -OH, -NH2, -C(O)H, -O-C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH2, -O-(alquilo C1-6), -NH-(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)2, -C(O)-(alquilo C1-6), -O-C(O)-(alquilo C1-6), -NH-C(O)-(alquilo C1-6), -N(alquil C1-6)-C(O)-(alquilo C1-6), -C(O)-O-(alquilo C1-6), -C(O)-NH-(alquilo C1-6), -C(O)-N(alquilo C1-6)2, -S(O)2-(alquilo C1-6), -O-S(O)2-(alquilo C1-6), -NH-S(O)2-(alquilo C1-6), -N(alquil C1-6)-S(O)2-(alquilo C1-6), -S(O)2-O-(alquilo C1-6), -S(O)2-NH-(alquilo C1-6), -S(O)2-N(alquilo C1-6)2, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalquenilo C2-6, haloalcoxi C1-6, haloalqueniloxi C2-6, (alcoxi C1-6)-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterociclilo C2-14, arilo C6-14 o heteroarilo C2-14, en donde los grupos cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R1Z; R4 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, -CN, nitro, oxo, -OH, -NH2, -O-R4B, -NH-R4B, -N(R4B)(R4C), C(O)-R4B, -O-C(O)-R4B, -NH-C(O)-R4B, -N(R4C)-C(O)-R4B, -C(O)-O-R4B, -C(O)-NH-R4B, -C(O)N(R4B)(R4C), -S(O)2-R4D, -O-S(O)2-R4D, -NH-S(O)2-R4D, -S(O)2-O-R4D, -S(O)2-NH-R4D, -S(O)2-N(R4D)(R4E), carbociclilo C3-10, heterociclilo C2-14, arilo C6-14 o heteroarilo C2-14, en donde los carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente de R4A, en donde dos R4A cualesquiera unidos a átomos de carbono adyacentes se combinan opcionalmente para formar un anillo condensado seleccionado del grupo que consiste en fenilo, heteroarilo C2-5, cicloalquilo C4-8 y heterociclilo C2-5, en donde cada uno de los anillos condensados está opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente de R1Z, y en donde, cuando R4By R4C están unidos al mismo átomo de nitrógeno, R4B y R4C se combinan opcionalmente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico C2-6 que contiene nitrógeno, que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-4; R4A es un átomo de halógeno, -CN, nitro, oxo, -OH, -NH2, -C(O)H, -O-C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH2, -O-R4D, -NH-R4D, -N(R4D)(R4E), -C(O)-R4D, --O-C(O)-R4D, NH-C(O)-R4D, -N(R4E)-C(O)-R4D, -C(O)-O-R4D, -C(O)-NH-R4D, -C(O)-N(R4D)(R4E), alquilo C1.8, alquenilo C2-8, carbociclilo C3.10, heterociclilo C2-14, arilo C6-14 o heteroarilo C2-14, en donde el alquilo y el alquenilo están cada uno opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R4Y, y en donde los carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente de R4Z; R4B, R4C, R4D y R4E son cada uno independientemente alquilo C1-8, alquenilo C2-8, carbociclilo C3-10, heterociclilo C2-14, arilo Ca-14 o heteroarilo C2-14, en donde el alquilo y el alquenilo están cada uno opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente de R4Y, y en donde los carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente de R4Z; R4Y es un átomo de halógeno, -CN, nitro, oxo, -OH, -NH2, -C(O)H, -O-C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH2, -O-(alquilo C1-a), -NH-(alquilo C1-a), -N(alquilo C1-a)2, -C(O)-(alquilo C1-a), -O-C(O)-(alquilo C1-a), -NH-C(O)-(alquilo C1-a), -N(alquil C1-a)-C(O)-(alquilo C1-a), -C(O)-O-(alquilo C1-a), -C(O)-NH-(alquilo C1-a), -C(o)-N(alquilo C1-a)2, -S(O)2-(alquilo C1-a), -O -s(o)2-(alquilo C1-a), -NH-S(O)2-(alquilo C1-a), -N(alquil C1-a)-S(o)2-(alquilo C1-a), -S(O)2-O-(alquilo C1-a), -S(O)2-NH-(alquilo C1-a), -S(O)2-N(alquilo C1-a)2, -O-(alquilen C1-a)-O-(alquilo C1-a), cicloalquilo C3-10, heterociclilo C2-14, arilo Ca-14 o heteroarilo C2-14, en donde los grupos cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R1Z; R4Z es un átomo de halógeno, -CN, nitro, oxo, -OH, -NH2, -C(O)H, -O-C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH2, -O-(alquilo C1-a), -NH-(alquilo C1-a), -N(alquilo C1-a)2, -C(O)-(alquilo C1-a), -O-C(O)-(alquilo C1-a), -NH-C(O)-(alquilo C1-a), -N(alquil C1-a)-C(O)-(alquilo C1-a), -C(O)-O-(alquilo C1-a), -C(O)-NH-(alquilo C1-a), -C(o)-N(alquilo C1-a)2, -S(O)2-(alquilo C1-a), -O -s(o)2-(alquilo C1-a), -NH-S(O)2-(alquilo C1-a), -N(alquil C1-a)-S(o)2-(alquilo C1-a), -S(O)2-O-(alquilo C1-a), -S(O)2-NH-(alquilo C1-a), -S(O)2-N(alquilo C1-a)2, (alcoxi C1-a)-alquilo C1-a, cicloalquilo C3-10, heterociclilo C2-14, arilo Ca-14 o heteroarilo C2-14, alquilo C1-a, alquenilo C2-a, haloalquilo C1-a, haloalquenilo C2-a, haloalcoxi C1-a o haloalqueniloxi C2-a, en donde los grupos cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R1Z; R5 es -C(O)-R3, -C(O)-X14-R4, -C(S)-R3, -C(S)-X14-R4, -S(O)2-R3, -S(O)2-X14-R4 o -X14-R4; Ra es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-8, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en RaY; RaY es un átomo de halógeno, -CN, nitro, oxo, -OH, -NH2, -C(O)H, -O-C(O)H, -C(O)-OH, -NH-C(O)H, -C(O)-NH2, -O-(alquilo C1-a), -NH-(alquilo C1-a), -N(alquilo C1-a)2, -C(O)-(alquilo C1-a), -O-C(O)-(alquilo C1-a), -NH-C(O)-(alquilo C1-a), -N(alquil C1-a)-C(O)-(alquilo C1-a), -C(O)-O-(alquilo C1-a), -C(O)-NH-(alquilo C1-a), -C(O)-N(alquilo C1-a)2, -S(O)2-(alquilo C1-a), -O-s(O)2-(alquilo C1-a), -NH-S(O)2-(alquilo C1-a), -N(alquil C1-a)-S(O)2-(alquilo C1-a), -S(O)2-O-(alquilo C1-a), -S(O)2-NH-(alquilo C1-a), -S(O)2-N(alquilo C1-a)2, -O-(alquilen C1-a)-O-(alquilo C1-a), cicloalquilo C3-10, heterociclilo C2-14, arilo Ca-14 o heteroarilo C2-14, en donde los grupos cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R1Z; R7 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo C1-a, haloalquilo C1-a, alcoxi C1-a, haloalcoxi C1-a o (alquil C1-a)-O-alquilo C1-a; y n es 0, 1 o 2.
  2. 2. El uso de la reivindicación 1, en donde X1 y X2 son ambos un átomo de oxígeno.
  3. 3. El uso de las reivindicaciones 1 o 2, en donde X3 es un enlace directo.
  4. 4. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R2E y R2F son cada uno un átomo de hidrógeno.
  5. 5. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R2 es
  6. a. El uso de la reivindicación 5, en donde X7 es >C(R2J)(R2K). 11a
  7. 7. El uso de la reivindicación 5, en donde X7 es >N-R2L
  8. 8. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R2 es
  9. 9. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R2 es
  10. 10. El uso de la reivindicación 9, en donde X12 es >N-R2L y X13 es un enlace directo.
  11. 11. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R2 es
  12. 12. El uso de la reivindicación 10, en donde X12 es >N-R2L y X13 es un enlace directo.
  13. 13. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde la composición es una composición comestible, que comprende uno o más compuestos amargos.
  14. 14. El uso de la reivindicación 13, en donde los compuestos amargos se seleccionan del grupo que consiste en: cafeína, quinina, taninos, catequinas, polifenoles, mentol, cloruro de potasio, proteínas, extractos vegetales, edulcorantes bajos en calorías y combinaciones de los mismos.
  15. 15. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde la composición es una composición farmacéutica, que comprende un principio activo farmacéutico.
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