ES3035910T3 - Medicinal composition for preventing or treating secondary hyperparathyroidism under maintenance dialysis - Google Patents

Abstract

Una composición medicinal para la prevención o el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en diálisis de mantenimiento, que comprende ácido 3-{[(2S)-2-amino-2-carboxietil]carmaboylamino}-5-cloro-4-metilbencenosulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, que se administra por una vía predefinida en una dosis predefinida. Según la presente invención, es posible proporcionar un agente profiláctico o terapéutico para el hiperparatiroidismo secundario en diálisis de mantenimiento, que presenta efectos secundarios reducidos o ninguna acumulación significativa. Este agente medicinal permite una administración sencilla y presenta una alta seguridad en comparación con los productos convencionales. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composición medicinal para prevenir o tratar el hiperparatiroidismo secundario durante la diálisis de mantenimiento

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un compuesto para su uso en la prevención o el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario durante la diálisis de mantenimiento, en donde el compuesto es ácido 3-{[(2S)-2-amino-2-carboxietil]carbamoilamino}-5-cloro-4-metilbencenosulfónico, una sal farmacéuticamente aceptable de este o un solvato de este y se administra con una dosificación y administración específicas.

Técnica anterior

La hormona paratiroidea (PTH) producida en las células paratiroideas tiene efectos sobre el riñón para mejorar la reabsorción de calcio (Ca) y suprime la reabsorción de fósforo inorgánico (P) de la orina. También mejora la producción de vitamina D activada, que promueve la absorción intestinal de Ca. Esta hormona tiene además efectos sobre el hueso y promueve la absorción ósea, por lo que la homeostasis de Ca y P se mantiene en el cuerpo. La secreción de pTh se mejora en respuesta a la disminución del Ca, aumento del P y disminución de la vitamina D activada en la sangre.

En los casos de enfermedad renal crónica, a medida que la función renal disminuye con la progresión patológica, la excreción de P en la orina disminuye y la vitamina D activada disminuye debido al fallo de la activación de la vitamina D, lo que da como resultado hiperfosfatemia e hipocalcemia y conduce a la elevación de la secreción de PTH. La estimulación persistente de la secreción de PTH a las glándulas paratiroides mejora la proliferación de las células paratiroides, y la hiperplasia paratiroidea provoca una secreción excesiva de PTH, lo que da como resultado el inicio y la progresión de la afección de hiperparatiroidismo secundario (SHPT). En particular, la SHPT se produce con frecuencia en pacientes en diálisis, donde el PTH excesivo induce lesiones óseas de alto recambio (osteítis fibrosa), lo que aumenta el Ca y el P en la sangre. Esto es problemático porque no solo disminuye la calidad de vida, sino que también provoca la calcificación cardiovascular, lo que conduce a un pronóstico de vida deficiente (documento no patentado 1: Nobuo NAGANO, Takehisa KAWATA, Michihito WADA, Pharmacological and clinical profiles of calcimimetics for secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease patients on dialysis (cinacalcet hydrochloride, REGPARA (marca comercial registrada) tablet), Folia Pharmacologica Japonica, 2008; 132: 301-308).

Si bien los tratamientos médicos convencionales para disminuir el PTH en la sangre emplean el uso de formulaciones de vitamina D activada, sus efectos terapéuticos se han considerado insuficientes debido a que su administración se limita al problema del aumento de las concentraciones de Ca y P en sangre causado por el aumento de la absorción intestinal.

Un activador de CaSR oral lanzado recientemente, clorhidrato de cinacalcet (en adelante, cinacalcet), reduce no solo la PTH sino también el Ca y el P en la sangre al suprimir la secreción de PTH como cuando la concentración de Ca2+ a medida que aumenta el ligando endógeno (documento no patentado 2: Fukagawa M y otros, grupo de estudio KRN1493, Cinacalcet (KRN1493) disminuye eficazmente el nivel de PTH intacta en suero con control favorable de los niveles de fósforo y calcio en suero en pacientes de diálisis japoneses, Nephrol Dial Transplant. 2008; 23(1):328-35).

Sin embargo, se conoce que la administración de cinacalcet se manifiesta frecuentemente con síntomas digestivos tales como náuseas y vómitos, y por lo tanto tiene un problema con respecto a los pacientes que tienen que interrumpir la administración o que no pueden aumentar la dosis (documento no patentado 3: comprimido REGPARA (marca comercial registrada), formulario de entrevista médica (págs. 1-2: 1. Desarrollo de la historia), Kyowa Hakko Kirin (revisado en abril de 2015) y documento no patentado 4: Gincherman Y y otros, Assessment of adherence to cinacalcet by prescription refill rates in hemodialysis, Hemodial Int. 2010; 14(1): 68-72). Si bien se desconocen los detalles del mecanismo involucrado en los síntomas digestivos causados por cinacalcet, se sugiere que el aumento de la secreción de ácido gástrico y el mal movimiento peristáltico del tracto digestivo por activación de CaSR en el tracto digestivo sean algunas de las posibles causas (documento no patentado 5: Toshiyuki DATE, Side effects of Cinacalcet and Countermeasures Thereof, Takashi AKIBA, Tadao AKIZAWA (eds.), Dialysis Treatment Next IX, Igakutosho Shuppan, Tokio, 2009, págs. 123-32).

Además, un agonista del CaSR, etelcalcetida (clorhidrato de N-acetil-S-[(2R)-2-amino-2-carboxietilsulfanil]-D-cisteinil-D-alanil-D-arginil-D-arginil-D-arginil-D-alanil-D-argininamida) , se lanzó con el nombre comercial de PAR- SABIV (marca comercial registrada) en 2017 como una formulación intravenosa que tiene una eficacia y un efecto para la hiperparatiroidismo secundario que se somete a hemodiálisis. Sin embargo, el etelcalcetida tiene problemas tales como disminución excesiva en la concentración de Ca en suero, propiedad de acumulación y similares, y por lo tanto requiere un control regular del estado del paciente y consideración de tratamientos tales como la reducción del peso y la interrupción del medicamento, y también requiere un manejo cuidadoso del medicamento debido a efectos secundarios tales como reacción de hipersensibilidad y vómitos (documento no patentado 6: PARSABIV (marca registrada), formulario de entrevista médica (p. 9: V. elementos relacionados con el tratamiento, pp. 47-50: 8. Efectos secundarios), Ono Pharmaceutical Co., Ltd., documento no patentado 7: Kidney International Reports (2017) 2, 634-644, y documento no patentado 8: Clinical Nephrology, Vol. 88 No. 2, 2017, 68-78).

Con respecto a esto, el documento WO2011/108690 (documento de patente 1) y JP 2013-63971 A (Documento de patente 2) muestran que el ácido (2S)-2-amino-3-{[(3-doro-2-metil-5-sulfonil)carbamoil]amino}propanoico activa el CaSR, mientras que el documento de patente 2 muestra que la administración oral del mismo a ratas nefrectomizadas disminuye el PTH. El documento JP543854B2 se refiere a agonistas del receptor de detección de calcio para su uso en la prevención del hiperparatiroidismo secundario durante la diálisis de mantenimiento.

"Dose Adjustment Trial of 1-10 SK-1403 in Hemodialysis Patients With Secondary Hyperparathyroidism - Tabular View", Clinicaltrials.gov, 21 de julio de 2017 (2017-07-21), se refiere a un ensayo de ajuste de dosis de SK-1403/upacicalce-t/AJT-240 en pacientes con hemodiálisis con hiperparatiroidismo secundario.

Documentos del estado de la técnica

Documentos de patente

Documento de patente 1: WO2011/108690

Documento de patente 2: JP 2013-63971 A

Documentos no patentados

Documento no patentado 1: Folia Pharmacologica Japonica 2008; 132: 301-308

Documento no patentado 2: Nephrol Dial Transplant. 2008; 23(1):328-35

Documento no patentado 3: REGPARA (registered trademark) tablet, Medicine Interview Form (pp. 1-2: 1. Development History), Kyowa Hakko Kirin (revisado en abril de 2015)

Documento no patentado 4: Hemodial Int. 2010; 14(1):68-72

Documento no patentado 5: Toshiyuki DATE, Side effects of Cinacalcet and Countermeasures Thereof, Takashi AKIBA, Tadao A<k>IZAWA (eds.), Dialysis Treatment Next IX, Igakutosho Shuppan, Tokyo, 2009, pp. 123-32 Documento no patentado 6: PARSABIV (registered trademark) Medicine Interview Form (p. 9: V. Items Relating to Treatment, pp. 47-50: 8. Side effects), Ono Pharmaceutical Co., Ltd.

Documento no patentado 7: Kidney International Reports (2017) 2, 634-644

Documento no patentado 8: Clinical Nephrology, Vol. 88 No. 2, 2017, 68-78

Resumen de la invención

Problema a resolver por la invención

Para prevenir o tratar el hiperparatiroidismo secundario en diálisis de mantenimiento, ha habido una demanda de una composición medicinal altamente conveniente y excelente.

Medios para resolver el problema

En vista de los problemas descritos anteriormente, los presentes inventores han pasado por una investigación intensiva, y como resultado de la cual encontraron que el ácido 3-{[(2S)-2-amino-2-carboxietil]carbamoilamino}-5-cloro-4-metilbencenosulfónico (en adelante, Compuesto A), una sal farmacéuticamente aceptable de este o un solvato de este es eficaz con una dosis y administración específicas para prevenir o tratar el hiperparatiroidismo secundario durante la diálisis de mantenimiento.

La presente invención se expone en las reivindicaciones y comprende, por ejemplo, los aspectos descritos a continuación. Un compuesto para su uso en la prevención o el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario durante la diálisis de mantenimiento, en donde el compuesto es ácido 3-{[(2S)-2-amino-2-5 carboxietil]carbamoilamino}-5-cloro-4-metilbencenosulfónico, una sal farmacéuticamente aceptable de este o un solvato de este, y en donde el compuesto se administra por vía intravenosa al final de cada sesión de diálisis en un programa de diálisis de 3-5 sesiones a la semana con una dosis diaria para adultos seleccionada de dosis de 0,025 mg, 0,05 mg o más y de dosis de 0,8 mg, 0,4 mg, 0,3 mg, 0,2 mg o menos, preferentemente 0,025-0,4 mg con mayor preferencia 0,05-0,2 mg.

Un compuesto para usar en la prevención o el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario durante la diálisis de mantenimiento con efectos secundarios reducidos, en donde el compuesto es ácido 3-{[(2S)-2-amino-2-5 carboxietil]carbamoilamino}-5-cloro-4-metil-bencenosulfónico, una sal farmacéuticamente aceptable de este o un solvato de este, y en donde el compuesto se administra por vía intravenosa al final de cada sesión de diálisis en un programa de diálisis de 3-5 sesiones a la semana con una dosis diaria para adultos seleccionada de dosis de 0,025 mg, 0,05 mg o más y de dosis de 0,8 mg, 0,4 mg, 0,3 mg, 0,2 mg o menos, preferentemente 0,025-0,4 mg con mayor preferencia 0,05-0,2 mg.

Un compuesto para su uso en la prevención o el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario durante la diálisis de mantenimiento sin manifestar una propiedad de acumulación significativa, en donde el compuesto es ácido 3-{[(2S)-2-amino-2-5 carboxietil] carbamoilamino}-5-cloro-4-metilbencenosulfónico, una sal farmacéuticamente aceptable de este o un solvato de este, y en donde el compuesto se administra por vía intravenosa al final de cada sesión de diálisis en un programa de diálisis de 3-5 sesiones a la semana con una dosis diaria para adultos seleccionada de dosis de 0,025 mg, 0,05 mg o más y de dosis de 0,8 mg, 0,4 mg, 0,3 mg, 0,2 mg o menos, preferentemente 0,025-0,4 mg con mayor preferencia 0,05-0,2 mg.

Un compuesto para su uso en la prevención o el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario durante la diálisis de mantenimiento para la administración a largo plazo, en donde el compuesto es ácido 3-{[(2S)-2-amino-2-5 carboxietil]carbamoilamino}-5-cloro-4-metilbencenosulfónico, una sal farmacéuticamente aceptable de este o un solvato de este, y en donde el compuesto se administra por vía intravenosa al final de cada sesión de diálisis en un programa de diálisis de 3-5 sesiones a la semana con una dosis diaria para adultos seleccionada de dosis de 0,025 mg, 0,05 mg o más y de dosis de 0,8 mg, 0,4 mg, 0,3 mg, 0,2 mg o menos, preferentemente 0,025-0,4 mg con mayor preferencia 0,05-0,2 mg.

El compuesto para su uso de acuerdo con uno cualquiera de los aspectos anteriores, en donde el ácido 3-{[(2S)-2-amino-2-carboxietil]carbamoilamino}-5-cloro-4-metilbencenosulfónico, una sal farmacéuticamente aceptable de este o un solvato de este es 3-{[(2S)-2-amino-2-carboxietil]carbamoilamino}-5-cloro-4-metilbencenosulfonato de sodio o un solvato de este.

El compuesto para su uso de acuerdo con uno cualquiera de los aspectos anteriores, en donde el ácido 3-{[(2S)-2-amino-2-carboxietil]carbamoilamino}-5-cloro-4-metilbencenosulfónico, una sal farmacéuticamente aceptable de este o un solvato de este es 3-{[(2S)-2-amino-2-carboxietil]carbamoilamino}-5-cloro-4-metilbencenosulfonato de sodio.

Otro aspecto de la presente invención comprende un compuesto para su uso en la prevención o el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en diálisis de mantenimiento, en donde el compuesto comprende el compuesto A, una sal farmacéuticamente aceptable de este o un solvato de este, y en donde el compuesto se administra por vía intravenosa al final de cada sesión de diálisis en un programa de diálisis de 3-5 sesiones a la semana con una dosis diaria para adultos seleccionada de dosis de 0,025 mg, 0,05 mg o más y de dosis de 0,8 mg, 0,4 mg, 0,3 mg, 0,2 mg o menos, preferentemente 0,025-0,4 mg con mayor preferencia 0,05-0,2 mg para regular la concentración de PTH en suero al nivel normal.

Además, otro aspecto de la presente invención comprende un compuesto para su uso en la prevención o el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en diálisis de mantenimiento, en donde el compuesto comprende el compuesto A, una sal farmacéuticamente aceptable de este o un solvato de este, y en donde el compuesto se administra por vía intravenosa al final de cada sesión de diálisis en un programa de diálisis de 3-5 sesiones a la semana con una dosis diaria para adultos seleccionada de dosis de 0,025 mg, 0,05 mg o más y de dosis de 0,8 mg, 0,4 mg, 0,3 mg, 0,2 mg o menos, preferentemente 0,025-0,4 mg preferentemente 0,05-0,2 mg para regular las concentraciones de PTH y Ca en suero a los niveles normales.

El compuesto usado en la invención puede proporcionarse en un kit que comprende el Compuesto A, una sal farmacéuticamente aceptable de este o un solvato de este, y una etiqueta y/o una instrucción adjunta que indica una dosis diaria para la administración intravenosa en adultos al final de la diálisis (una dosis de 0,025 mg-0,8 mg, con mayor preferencia 0,025-0,4 mg, y aún con mayor preferencia 0,05-0,2 mg) para prevenir o tratar el hiperparatiroidismo secundario durante la diálisis de mantenimiento.

El kit puede comprender además un contenedor para contener el Compuesto A, una sal farmacéuticamente aceptable de este o un solvato de este (por ejemplo, un vial, una ampolla) y/o una caja (empaque) para empaquetar dicho contenedor.

En el kit descrito anteriormente, el Compuesto A, una sal farmacéuticamente aceptable de este o un solvato de este puede ser una composición medicinal que contiene el Compuesto A, una sal farmacéuticamente aceptable de este o un solvato de este y un portador farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, cloruro de sodio, hidrógeno fosfato disódico o un hidrato de este, dihidrógeno fosfato de sodio o un hidrato de este).

Efecto de la invención

La presente invención puede proporcionar un agente para prevenir o tratar el hiperparatiroidismo secundario durante la diálisis de mantenimiento con efectos secundarios reducidos o sin manifestar una propiedad de acumulación significativa, lo que permite una gestión de la dosis más fácil por parte de los médicos y que es un fármaco más seguro que los productos convencionales, y por lo tanto es beneficioso tanto para los pacientes como para los médicos.

Breve descripción de los dibujos

[Figura 1] Un gráfico que muestra la relación entre la concentración de iPTH en suero y las dosis dadas 48 horas después de una única administración intravenosa a las ratas bilaterales nefrectomizadas en el Ejemplo 2.

[Figura 2] Un gráfico que muestra la relación entre la concentración de Ca en suero y las dosis dadas 48 horas después de una única administración intravenosa a las ratas nefrectomizadas bilateralmente en el Ejemplo 2. [Figura 3] Un gráfico que compara la supervivencia 48 horas después de una única administración intravenosa a las ratas nefrectomizadas bilateralmente en el Ejemplo 2.

[Figura 4] Un gráfico que muestra la tasa de liberación de histamina de los mastocitos peritoneales tras la administración de los compuestos respectivos en el Ejemplo 4.

[Figura 5] Un gráfico obtenido al ajustar simultáneamente los cambios en las concentraciones plasmáticas para las tres dosis dadas en P1 mediante el uso de un modelo de tres compartimentos.

[Figura 6] Una vista esquemática que muestra un modelo de respuesta indirecta que incorpora rebote.

[Figura 7] Un gráfico del análisis PK/PD en base a P1 mediante el uso del modelo de respuesta indirecta que incorpora el rebote.

[Figura 8] Un gráfico que muestra la PK esperada y el valor de EC<50>deducido (>1,4 ng/ml) en pacientes en diálisis.

Modo de llevar a cabo la invención

En lo sucesivo, la presente invención se describirá con más detalle. El compuesto para su uso de acuerdo con la presente invención puede usarse para un paciente que desarrolla o tiene el riesgo de desarrollar hiperparatiroidismo secundario, específicamente, un paciente con una enfermedad renal crónica que recibe diálisis de forma continua.

La "hiperparatiroidismo secundario" se refiere al hiperparatiroidismo que se produce por la presencia continua de un factor que estimula las glándulas paratiroides, que se induce por un metabolismo mineral óseo anormal como resultado de trastornos de la función renal, y se refiere a un estado en el que la concentración de PTH en suero antes de la administración de la composición medicinal de la presente invención excede un cierto intervalo. Una concentración de PTH puede medirse mediante varios métodos de medición, por ejemplo, como PTH intacto (iPTH) que puede adquirirse midiendo solo el PTH de longitud completa, o como PTH completo que puede adquirirse midiendo solo el PTH de longitud completa biológicamente activo. En base a los valores de referencia de los pacientes en diálisis que se definen para las mediciones respectivas, el hiperparatiroidismo secundario se diagnostica cuando los valores de PTH medidos superan un cierto intervalo. En general, el hiperparatiroidismo secundario se diagnostica en términos del valor de iPTH, específicamente cuando iPTH excede 300 pg/ml, y en algunos casos cuando iPTH excede 240 pg/ml.

Aquí, en un caso de hipoalbuminemia (albúmina is4 g/dl o menos), una concentración de Ca en suero puede corregirse mediante la siguiente ecuación.

Nivel de Ca en suero corregido [mg/dl] = Nivel de Ca en suero medido [mg/dl] 4 - Nivel de albúmina en suero [g/dl]

La "prevención" del hiperparatiroidismo secundario significa administrar la composición medicinal de la presente invención a un paciente cuya concentración de PTH en suero está dentro del intervalo de referencia de pacientes en diálisis antes de la administración de la composición medicinal de la presente invención pero que está en riesgo de desarrollar hiperparatiroidismo secundario debido a trastornos de la función renal de manera que la concentración de PTH en suero medida no exceda el límite superior del valor de referencia para pacientes en diálisis.

El "tratamiento" de la hiperparatiroidismo secundario significa administrar la composición medicinal de la presente invención a un paciente que desarrolla hiperparatiroidismo secundario para reducir la concentración de PTH en suero a una concentración más baja que la concentración antes de la administración de la composición medicinal de la presente invención, preferentemente al valor de referencia para pacientes en diálisis. Con mayor preferencia, significa reducir la concentración de PTH en suero pero sin caer por debajo del valor límite inferior del valor de referencia para pacientes en diálisis y sin exceder el valor límite superior de dicho valor de referencia. Además, al mismo tiempo que se reduce la concentración de PTH en suero al valor de referencia para pacientes en diálisis, también puede significar suprimir la progresión de la hiperplasia paratiroidea y los trastornos del metabolismo mineral (especialmente, Ca y P) que son síntomas relacionados con el hiperparatiroidismo secundario, preferentemente para mejorar los síntomas de cómo estaban antes de la administración de la composición medicinal de la presente invención, o para mantener los parámetros con relación al trastorno del metabolismo mineral dentro de los valores de referencia para pacientes en diálisis.

"Una dosis diaria" del Compuesto A "para adultos seleccionados de dosis de 0,025 mg, 0,05 mg o más y de dosis de 0. 8 mg, 0,4 mg, 0,3 mg, 0,2 mg o menos" se refiere a cualquier dosis en un intervalo de 0,025 mg-0,8 mg, 0,025 mg-0,4 mg, 0,025 mg-0,3 mg, 0,025 mg-0,2 mg, 0,05 mg-0,8 mg, 0,05 mg-0,4 mg, 0,05 mg-0,3 mg o 0,05 mg-0,2 mg. Si el Compuesto A es un solvato, la dosis se refiere a una cantidad de Compuesto A en términos de un no solvato. Si el Compuesto A es un solvato de una sal, la dosis se refiere a una cantidad de Compuesto A libre en términos de un no solvato. Si el paciente es japonés, la dosis es preferentemente de 0,025 mg-0,8 mg, con mayor preferencia 0,025-0,4 mg, y aún con mayor preferencia 0,05-0,2 mg. La dosis dada preferida puede variar entre razas. Por ejemplo, el caucasoide, el australioide y el negroide generalmente requieren una dosis dada más alta que la preferida para el mongoloide, tal como el japonés.

Dado que la composición medicinal de la presente invención se administra en el momento de la diálisis (tras la diálisis), si el programa general de diálisis consiste en tres sesiones a la semana, la composición medicinal de la presente invención se administra en cada sesión de diálisis. En este caso, al asumir que el comienzo de una semana es el Día 1, la diálisis se realiza, por ejemplo, los días 1, 3 y 5, sobre los cuales se administra la composición medicinal de la presente invención, y el mismo cronograma se repite desde la semana siguiente y en adelante. Si el programa de diálisis consiste en 4 sesiones a la semana, o si se realizan temporalmente más de 4 sesiones debido a la condición del paciente o similares, la composición medicinal de la presente invención se administra siguiendo el mismo programa de 4 o más sesiones de diálisis a la semana. La composición medicinal de la presente invención se administra al final de cada sesión de diálisis en el programa de diálisis de 3-5 sesiones a la semana.

La frase "el final de la diálisis" significa inmediatamente antes del final de la diálisis, específicamente, cuando la sangre se devuelve inmediatamente antes del final de la diálisis.

La frase "administrado por vía intravenosa" significa administrar directamente el fármaco en la vena, pero, para los pacientes en diálisis, es preferible administrar el fármaco desde el lado venoso del circuito de diálisis.

Con mayor preferencia, el fármaco se infunde en el lado venoso del circuito de diálisis al devolver la sangre al final de la diálisis.

El término "efectos secundarios" se refiere a efectos secundarios que han sido un problema de un fármaco existente que tiene las mismas indicaciones, específicamente, síntomas digestivos tales como náuseas y vómitos, reacción de hipersensibilidad, disgeusia, hipocalcemia, exacerbación de la insuficiencia cardiaca provocada por hipocalcemia, prolongación del QT, entumecimiento, un espasmo muscular, sensación de malestar, arritmia, hipotensión y un espasmo.

El término "efectos secundarios reducidos" significa que la aparición de efectos secundarios causados por un fármaco existente que tiene las mismas indicaciones es menor que el fármaco existente cuando la administración se realiza con una dosis específica y la administración de acuerdo con la presente invención. Específicamente, significa que la ocurrencia de dichos efectos secundarios es del 20 % o menos, 15 % o menos, 10 % o menos, 5 % o menos, y preferentemente 1 % o menos en un paciente dado con la composición medicinal de la presente invención.

La frase "sin manifestar una propiedad de acumulación significativa" significa que incluso si la composición medicinal de la presente invención se administra continuamente (durante 1 mes o más) con una dosis y administración definidas, la concentración del Compuesto A en la sangre no aumenta significativamente en proporción al período de administración.

La frase "usado para la administración a largo plazo" significa que es una composición medicinal con menos casos de interrupción del medicamento, que es más adaptable a la administración a largo plazo en comparación con un fármaco existente que tiene las mismas indicaciones (cinacalcet, etelcalcetida). Específicamente, se refiere a la administración continua de 1 año o más.

La frase "regular al nivel normal" significa regular la concentración de PTH o Ca en suero a un nivel que se considera clínicamente no problemático por el médico, preferentemente, que esté dentro del intervalo de los valores de referencia para pacientes en diálisis definidos para los valores de inspección respectivos. Con mayor preferencia, significa que la regulación al nivel mencionado anteriormente se realiza mediante la administración dentro de un intervalo de administración y dosificación definido sin ningún descanso de la medicación durante el período de administración.

En general, la concentración sérica de iPTH está en un intervalo de 60 pg/ml a 300 pg/ml, preferentemente en un intervalo de 150 pg/ml a 300 pg/ml o 60 pg/ml a 240 pg/ml.

La concentración de Ca en suero de referencia de los pacientes en diálisis (concentración de Ca en suero corregida en caso de hipoalbuminemia) generalmente está en un intervalo de 8,4 mg/dl a 10,0 mg/dl.

Tenga en cuenta que el nivel normal también incluye casos en los que no es necesario suspender la administración, aunque la concentración pueda desviarse temporalmente del intervalo de referencia mencionado anteriormente.

La presente invención comprende una composición medicinal para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 de la presente que contiene el Compuesto A, una sal farmacéuticamente aceptable de este o un solvato de este como un ingrediente activo y un portador farmacéuticamente aceptable tal como un portador farmacéuticamente aceptable no tóxico, y comprende además un medicamento que consiste solo en el Compuesto A, una sal farmacéuticamente aceptable de este o un solvato de este.

El compuesto A usado para la presente invención comprende además el compuesto A en forma de sal. Si el Compuesto A, un ingrediente activo de la presente invención, está en forma de sal, la sal es una sal farmacéuticamente aceptable o una sal comestible. Los ejemplos de sales de un grupo ácido tal como el grupo carboxilo en la fórmula incluyen una sal de amonio, una sal con un metal tal como sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio o zinc, una sal con una amina orgánica tal como trietilamina, etanolamina, morfolina, pirrolidina, piperidina, piperazina o diciclohexilamina, y una sal con un aminoácido básico tal como arginina o lisina. Los ejemplos de sales de un grupo básico incluyen una sal con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico o ácido bromhídrico, una sal con un ácido carboxílico orgánico tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido tánico, ácido butírico, ácido hibénico, ácido pamoico, ácido enántico, ácido decanoico, ácido teóclico, ácido salicílico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido mandélico o ácido málico, y una sal con un ácido sulfónico orgánico tal como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico o ácido p-tolueno-sulfónico. Estas sales pueden producirse haciendo que dicho compuesto entre en contacto con un ácido o una base que puede usarse para producir un producto farmacéutico.

Preferentemente, es la sal de sodio del Compuesto A.

De acuerdo con la presente invención, el Compuesto A o una sal de este puede ser un anhídrido, y puede formar un solvato tal como un hidrato o un aducto de alcohol. Como se usa en la presente, "solvatación" se refiere a un fenómeno donde las moléculas o iones de soluto atraen fuertemente a las moléculas de solvente circundantes y forman un solo conglomerado molecular en una solución. Por ejemplo, se llama hidratación si el solvente es agua. El solvato puede ser un hidrato o un no hidrato. Un no hidratado puede usar un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, n-propanol), dimetilformamida o similar.

Preferentemente, es un hidrato de sal de sodio del compuesto A.

Si el Compuesto A se obtiene en una forma libre, puede convertirse en una forma de una sal, un hidrato de esta o un solvato de esta que puede resultar de dicho compuesto, de acuerdo con un procedimiento convencional.

Además, si el Compuesto A se obtiene como una sal, un hidrato o un solvato de dicho compuesto, puede convertirse en una forma libre del Compuesto A, de acuerdo con un procedimiento convencional.

El compuesto A se administra por vía intravenosa como una composición medicinal que contiene el compuesto A como ingrediente activo. El método para aplicar tal composición medicinal no se limita particularmente y la composición puede administrarse en una forma de una formulación de medicamento empleada comúnmente mediante la mezcla del ingrediente activo con un portador líquido no tóxico farmacéuticamente aceptable que es adecuado para la administración tal como una inyección.

Los ejemplos de tales formulaciones incluyen formas de agentes líquidos tales como una solución, una suspensión y una emulsión, y formas tales como un agente liofilizado. Estas formulaciones pueden prepararse mediante un proceso farmacéuticamente común.

Los ejemplos del portador no tóxico farmacéuticamente aceptable incluyen agua y solución salina fisiológica. Además, si es necesario, también puede añadirse adecuadamente un aditivo común tal como un agente de control del pH, un estabilizador, un emulsionante o un agente de tonicidad.

La composición medicinal de la presente invención puede formularse mediante un procedimiento convencional. De acuerdo con la necesidad farmacéutica, pueden añadirse varias sustancias farmacológicamente aceptables para la formulación (como adyuvantes o similares). La sustancia para la formulación puede seleccionarse apropiadamente de acuerdo con la forma de dosificación de la formulación. Por ejemplo, si la formulación es una solución, los ejemplos de la sustancia para la formulación incluyen agua esterilizada y un alcohol monohídrico o polihídrico tal como glicerol.

La composición medicinal de la presente invención puede incluir un prospecto que indica el uso de esta dentro del empaque. Un ejemplo de tal prospecto incluye las llamadas instrucciones que explican el uso, la eficacia, el método de administración y similares.

De acuerdo con los síntomas del paciente, la composición medicinal de la presente invención puede usarse en combinación con un agente de calcio o una formulación de vitamina D. La dosis y la administración del agente de calcio o la formulación de vitamina D usada en combinación pueden determinarse apropiadamente de acuerdo con la concentración de Ca en sangre.

Ejemplos

En lo sucesivo, la presente invención se describirá específicamente por medio de ejemplos, aunque la presente invención no debe interpretarse como limitada a estos ejemplos.

Ejemplo 1: Síntesis de 3-{[(2S)-2-amino-2-carboxietil]carbamoilamino}-5-cloro-4-metilbencenosulfonato de sodio (Compuesto A1)

(Etapa 1)

Síntesis de ácido 3-({[(2S)-2-amino-3-metoxi-3-oxopropil]carbamoil}amino)-5-cloro-4-metilbenceno-1-sulfónico

A 5 g (22,56 mmol) de ácido 3-amino-5-cloro-4-metilbencenosulfónico (ACTS), se añadieron 37,5 ml (7,5 l/kg vs ACTS) de acetonitrilo, 3,81 ml (47,38 mmol, 2,1 eq.) de piridina y se agitó a 25 °C. Se dejaron caer 2,99 ml (23,68 mmol, 1,05 eq.) de ClCO<2>Ph a lo resultante, que se agitó durante 30 minutos y después el final de la reacción de carbamato se confirmó mediante HPLC. Se añadieron 5,92 g (23,23 mmol, 1,03 eq.) de clorhidrto de éster metílico de 3-amino-N-(terc-butoxicarbonil)-L-alanina y se dejaron caer 9,75 ml (69,93 mmol, 3,1 eq.) de trietilamina en lo resultante, que se agitó a 25 °C durante 3 horas. Se añadieron además 0,4 g (1,58 mmol, 0,07 eq.) de clorhidrato de éster metílico de 3-amino-N-(terc-butoxicarbonil)-L-alanina y 0,22 ml (1,58 mmol, 0,07 eq.) de trietilamina, y el final de la reacción formadora de urea se confirmó mediante HPLC. Se añadieron 7,32 ml (112,8 mmol, 5,0 eq.) de ácido metanosulfónico, y lo resultante se calentó a 50 °C y se agitó durante 4 horas. Después de confirmar el final de la desprotección por HPLC, el resultado se enfrió a 25 °C y se añadió 37,5 ml (7,5 l/kg) de acetonitrilo y 7,5 ml (1,5 l/kg) de agua para permitir la deposición de un sólido. El resultado se enfrió a 5 °C y se maduró durante 16 horas. El sólido depositado se filtró a presión reducida, se lavó con 20 ml (4,0 l/kg) de agua/acetonitrilo (1/2) y después se secó a presión reducida a 40 °C durante 5 horas para dar 7,72 g del compuesto de interés como un sólido blanco (neto 7,20 g, 87,3 %).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 88,39 (bs, 3H), 8,16 (d, 1H, J=1,2 Hz), 7,90 (d, 1H, J=1,6 Hz), 7,28 (d, 1H, J=1,6 Hz), 6,78 (t, 1H, J=5,6 Hz), 4,20-4,10 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,70-3,60 (m, 1H), 3,55-3,45 (m, 1H), 2,21 (s, 3H) HRMS (FAB‘): calculado para m/z 364,0369 (M-H), encontrado m/z 364,0395 (M-H)

(Etapa 2)

(2) Síntesis de 3-{[(2S)-2-amino-2-carboxietil]carbamoilamino}-5-cloro-4-metilbencenosulfonato de sodio

A 10,64 g (neto 10,0 g, 27,34 mmol) del compuesto obtenido en la Etapa 1, se añadió 18 ml (1,8 l/kg frente al compuesto de la Etapa 1) de agua y el resultado se agitó a 8 °C. Se dejaron caer 3,42 ml (57,41 mmol, 2,1 eq.) de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 48 % en el resultado, que se lavó con 1,0 ml (1,0 l/kg) de agua y después se agitó a 8 °C durante 15 minutos. Después de confirmar el final de la hidrólisis por HPLC, el resultado se calentó a 25 °C, a los que se añadieron aproximadamente 3,55 ml de HBr acuoso al 48 % para controlar el pH a 5,8. Se añadieron 65 ml (6,5 l/kg) de alcohol isopropílico al resultado. Después de confirmar la deposición del compuesto de interés, el resultado se maduró durante una hora. Se dejaron caer 81 ml (8,1 l/kg) de alcohol isopropílico en el resultado y se maduró a 8 °C durante la noche. El sólido depositado se filtró a presión reducida, se lavó con 20 ml (2,0 l/kg) de alcohol isopropílico y se secó a presión reducida a 40 °C durante 4 horas para dar 10,7 g del compuesto de interés como un sólido blanco (neto 9,46 g, 92,6 %).

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 88,76 (s, 1H), 7,91 (d, 1H, J=1,6 Hz), 8,00-7,50 (bs, 2H), 7,24 (d, 1H, J=1,6 Hz), 7,20 (t, 1H, J=5,6 Hz), 3,58-3,54 (m, 1H), 3,47-3,43 (m, 1H), 3,42-3,37 (m, 1H), 2,23 (s, 3H)

Ejemplo 2: Efecto del compuesto A1 sobre la concentración de Ca en suero y la concentración de iPTH en suero en ratas nefrectomizadas bilateralmente

Después de los períodos de cuarentena y aclimatación de 6 días, se alimentó a cincuenta y una ratas de 7 semanas de edad (Crl: CD (SD), machos) con una dieta de sacarosa al 100 % ad libitum durante cuatro días antes de la cirugía. El día de la cirugía, se hicieron incisiones en la piel en la espalda en los sitios de los riñones derecho e izquierdo bajo anestesia con isoflurano y se retiraron las cápsulas renales para ligar las arterias y venas renales y los uréteres mediante el uso de hilos antes de retirar los riñones derecho e izquierdo. Se administró una solución de penicilina tras la sutura, y se administraron 5 ml de solución salina fisiológica por vía intraperitoneal antes de devolver las ratas a las jaulas de cría.

El día de administrar la sustancia de prueba, es decir, un día después de la nefrectomía bilateral, se recogieron aproximadamente 100 pl de sangre de la vena de la cola sin anestesia mediante el uso de un tubo capilar, que se centrifugó en una microcentrífuga refrigerada de alta velocidad (10 000 rpm, 5 min, 4 °C) para separar el suero. Después, la concentración de Ca en suero se midió con un analizador de análisis químico en seco (número de modelo: FUJI DRI-CHEM 7000, fabricante: FUJIFILM Medical Co. Ltd.) para seleccionar individuos con una concentración de Ca en suero de 8,0 mg/dl o más y menos de 14,0 mg/dl.

Un día después de la nefrectomía bilateral, las dosis dadas se calcularon en base al peso de los animales seleccionados en ese día. Al Grupo 1 se le administró un medio (solución salina fisiológica), a los Grupos 2, 3 y 4 se les administró la solución del Compuesto A1 (0,3, 3 y 30 mg/ml, respectivamente), y a los Grupos 5, 6, 7 y 8 (5 ratas por grupo) se les administró el compuesto comparativo (0,3, 1, 3 y 10 mg/ml, respectivamente), cada uno recibió una dosis única de 1 ml/kg de la vena de la cola. Antes de la administración (0 horas), y 24 y 48 horas después de la administración, se recogieron aproximadamente 300 pl de sangre sin anestesia de la vena de la cola mediante el uso de tubos capilares para obtener el suero. La sangre para obtener el suero se dejó reposar a temperatura ambiente y se centrifugó en una microcentrífuga refrigerada de alta velocidad (10000 rpm, 5 min, 4 °C) dentro de un período de 30 minutos a 2 horas después de la recolección de sangre para recolectar el suero.

Después de eso, el Ca del suero se analizó con el analizador COBAS (número de modelo: COBAS INTEGRA 400 plus, fabricante: Roche Diagnostics K.K.), y el suero restante se almacenó en un congelador ultra bajo (temperatura establecida en -80 ± 15 °C) hasta el día de la medición de iPTH. El día de la medición de iPTH, el suero se fundió a temperatura ambiente para la medición.

(Soluciones del compuesto A1)

Una solución de Compuesto A1 de 30 mg/ml (338 mg de Compuesto A1 disuelto en 10 ml de solución salina fisiológica) se diluyó con solución salina fisiológica para preparar soluciones de Compuesto A1 de 0,3 mg/ml y 1 mg/ml.

(Soluciones de compuestos comparativos)

149 mg de etelcalcetida (Ac-c(C) arrrar-NH<2>) la sal de TFA (WO 2011014707) se preparó para tener un pH de 6-8 con 7 ml de solución salina fisiológica y una solución acuosa de NaOH 0,5 N, a la que se añadió solución salina fisiológica para hacer 10 ml. La solución de compuesto comparativo de 10 mg/ml preparada se diluyó con solución salina fisiológica para dar soluciones de compuesto comparativo de 0,3 mg/ml y 1 mg/ml.

(Resultados)

(1) Concentración de iPTH en suero en ratas con nefrectomía bilateral

La media ± el error estándar de las concentraciones de iPTH en suero de todos los individuos antes de la administración (0 horas) fue de 231 ± 16 pg/ml. Las administraciones del compuesto A1 a 0,3, 3 y 30 mg/kg disminuyeron las concentraciones de iPTH en suero, donde las medias fueron 140, 138 y 118 mg/dl 24 horas después de la administración, respectivamente, y 338, 280 y 245 mg/dl 48 horas después de la administración, respectivamente. Aquí, la concentración plasmática del compuesto A1 48 horas después de una única dosis intravenosa de compuesto A1 a 30 mg/kg en las ratas nefrectomizadas bilateralmente se estimó en 18,8 pg/ml, al mantener una concentración suficientemente mayor que la concentración eficaz del 50 %, es decir, valor de EC<50>de 75 ng/ml para disminuir la concentración de iPTH en suero.

Mientras tanto, las administraciones del compuesto comparativo a 0,3, 1, 3 y 10 mg/kg también disminuyeron la concentración de iPTH en suero, donde las concentraciones medias de iPTH en suero fueron de 122, 52, 22 y 104 mg/dl 24 horas después de la administración, respectivamente, y 510, 280, 41 y 230 (n = 1) mg/dl 48 horas después de la administración, respectivamente. Aquí, la concentración del compuesto comparativo en el plasma 48 horas después de una única dosis intravenosa del compuesto comparativo a 3 mg/kg en las ratas con nefrectomía bilateral se estimó en 0,13 pg/ml, al mantener una concentración suficientemente mayor que la concentración eficaz del 50 %, es decir, valor de EC<50>, de 40 ng/ml para disminuir la concentración de iPTH en suero. Se realizó un ajuste de curva logística para establecer la relación de respuesta entre la concentración de iPTH en suero 48 horas después de la administración y la dosis dada. Como resultado, los valores de límite inferior de las concentraciones de<íp>T<h>en suero mediante las administraciones del Compuesto A1 y el compuesto comparativo se simularon en 203,0 pg/ml y 48,18 pg/ml, respectivamente (Figura 1).

(2) Concentración de Ca en suero en ratas con nefrectomía bilateral

La media ± el error estándar de la concentración de Ca en suero de todos los individuos antes de la administración (0 horas) fue de 11,25 ± 0,28 mg/dl.

Las administraciones del compuesto A1 a 0,3, 3 y 30 mg/kg disminuyeron las concentraciones de Ca en suero, donde las medias fueron 9,07, 7,97 y 7,99 mg/dl 24 horas después de la administración, respectivamente, y 10,24, 8,55 y 8,14 mg/dl 48 horas después de la administración, respectivamente.

Mientras tanto, las administraciones del compuesto comparativo a 0,3, 1, 3 y 10 mg/kg también disminuyeron la concentración de Ca en suero, donde las concentraciones medias de Ca en suero fueron 8,33, 6,42, 6,82 y 6,95 mg/dl 24 horas después de la administración, respectivamente, y 10,44, 7,33, 5,85 y 6,65 (n = 1) mg/dl 48 horas después de la administración, respectivamente.

Se realizó un ajuste de curva logística para establecer la relación de respuesta entre la concentración de Ca en suero 48 horas después de la administración y la dosis dada. Como resultado, los valores de límite inferior de las concentraciones de Ca en suero mediante las administraciones del compuesto A1 y el compuesto comparativo se simularon en 8,072 mg/dl y 5,880 mg/dl, respectivamente (Figura 2).

(3) Supervivencia de ratas nefrectomizadas bilateralmente después de dosis únicas de Compuesto A1 y compuesto comparativo

El número de ratas en cada grupo fue cinco antes de la administración. Si bien las cinco ratas sobrevivieron 48 horas después de la administración en el grupo administrado por medio y los grupos administrados con Compuesto A1, cuatro sobrevivieron en el grupo de 3 mg/kg y uno sobrevivió en el grupo de 10 mg/kg entre los grupos administrados con compuestos comparativos (Figura 3).

El compuesto A1 es un activador del CaSR usado para la administración intravenosa. Los estudios no clínicos muestran que la excreción renal es la principal vía de excreción, y cuando el compuesto se administra por vía intravenosa a una rata normal, el compuesto se elimina rápidamente del plasma. En modelos de ratas con insuficiencia renal, las concentraciones de iPTH y Ca en suero disminuyeron suficientemente durante las 48 horas posteriores a la administración, pero las disminuciones fueron graduales con respecto al aumento de la dosis.

Por otro lado, el etelcalcetida ya lanzado que tiene el mismo mecanismo de acción disminuyó las concentraciones de iPTH y Ca en suero de una manera dependiente de la dosis, pero el número de ratas muertas aumentó de una manera dependiente de la dosis.

Estos resultados muestran que el Compuesto A1, en comparación con el etelcalcetida, tuvo un efecto ventajoso de no disminuir las concentraciones de iPTH y Ca en suero en un grado que afecte el mantenimiento de la vida, y que fue útil para controlar las concentraciones de iPTH y Ca en suero en pacientes con nefropatía.

Ejemplo 3: Estudios de emetogenicidad del compuesto A1 en perros

Se realizó un ensayo de cruce con beagles machos (Beagle de Nosan, 14-87 meses de edad, peso: 10,2 kg-15,8 kg). Las soluciones del Compuesto A1 usadas en el Ejemplo 2 se administraron a 0,3, 1 y 10 mg/kg mediante bolo (0,5 ml/kg, 1 ml/s) a 3-6 perros por dosis para confirmar la manifestación de vómitos inmediatamente después de la administración. La administración se realizó una o dos veces a la semana con un intervalo de 2 días. La administración se realizó antes de la alimentación.

Se observaron síntomas antes, inmediatamente después y 15 y 30 minutos después de la administración.

(Resultados)

Los resultados se muestran en la Tabla 1.

[T l 11 T l 1: E v mi

Para la administración a 1 mg/kg sin casos de vómitos en los perros, Cofue 18,8 pM. Suponiendo que una dosis eficaz en humanos fue de 0,1 mg/hombre en vista del Ejemplo 5 más abajo, Co fue 0,0436 pM en base a los resultados del análisis adquiridos mediante el ajuste simultáneo de todas las dosis.

A partir de los resultados anteriores, se encontró que el compuesto A1 tenía un margen terapéutico 430 veces o más mayor en humanos que en perros con respecto al vómito.

Se conoce que el cinacalcet se manifiesta frecuentemente con síntomas digestivos tales como náuseas y vómitos, que son factores que inhiben la administración continua. Por otro lado, dado que la dosis del compuesto A1 de la presente invención dada a humanos difiere en gran medida de la dosis que manifiesta el vómito en los perros, parece ser una composición medicinal que tiene pocos efectos secundarios tales como el vómito en humanos, que es segura y que es adaptable a la administración a largo plazo.

Ejemplo 4: Prueba de liberación de histamina mediante el uso de mastocitos peritoneales de rata

Se usaron ratas machos SD (de 10 semanas de edad) para aislar mastocitos peritoneales de ratas de acuerdo con el método de Kimura y otros (Kimura T., EurJ Pharmacol. 2000 Nov 3; 407(3): 327-32). El compuesto A1 se añadió a estas células cebadas para determinar la cantidad de histamina liberada de acuerdo con el método de Liu J y otros (Liu J J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 15 de noviembre de 2014; 971: 35-42) para comparar los efectos del compuesto A1, el compuesto comparativo y el compuesto 48/80 como control positivo en la liberación de histamina. Específicamente, la sustancia de prueba se añadió a la suspensión celular peritoneal obtenida de ratas SD (concentración celular de 0,4 x 105 células/ml), y se determinó la concentración de histamina en el sobrenadante celular después de incubar a 37 °C durante 30 minutos. Aquí, el etelcalcetida se usó como compuesto comparativo; el compuesto A1 y el compuesto comparativo se prepararon cada uno en cinco grupos de 0,1 pM-1000 pM de la misma manera que en el Ejemplo 2; y el Compuesto 48/80 (fabricado por Sigma) se probó a concentraciones de 0,1 mg/ml y 10,0 mg/ml.

La relación de inhibición se calculó mediante la siguiente ecuación.

Relación de inhibición (%) = (Concentración de histamina del grupo individual (pM) - Concentración de histamina del grupo de control negativo (pM)) x 100/ (Concentración total de histamina (pM) - Concentración de histamina del grupo de control negativo (pM))

(Resultados)

Como puede apreciarse en la Figura 4, se demostró que el Compuesto A1 induce casi ninguna liberación de histamina. Mientras tanto, el compuesto comparativo aumentó el nivel de histamina liberada de manera dependiente de la dosis. Se conoce que el etelcalcetida tiene el riesgo de desarrollar una reacción de hipersensibilidad y, por lo tanto, requiere una gran precaución durante la administración. Por otro lado, dado que el compuesto A1 de la presente invención apenas provoca la liberación de histamina, que es una causa principal de la reacción de hipersensibilidad, tiene una baja probabilidad de desarrollar una reacción de hipersensibilidad y, por lo tanto, se confirmó que era una composición medicinal con efectos secundarios reducidos.

Ejemplo 5: Ensayo clínico de fase I y determinación de la cantidad clínicamente eficaz (1) Ensayo clínico de fase I (P1) Treinta y dos hombres adultos japoneses sanos recibieron una única dosis intravenosa del fármaco de prueba (Compuesto A1) a 0,01 mg, 0,1 mg, 1,0 mg o 2,5 mg en estado de ayuno para estudiar la farmacocinética, farmacodinámica y seguridad mediante una prueba doble ciega mediante el uso de un placebo como control. Aquí, el fármaco de ensayo se administró mediante la dilución de una dosis requerida tomada del vial del Compuesto A1 preparado como sigue con agua estéril para inyección, y el llenado de una jeringa con el resultado de acuerdo con la dosis a administrar.

(Formulación en viales del compuesto A1)

Una formulación en vial que encapsula 100 mg del Compuesto A1 en términos de un deshidrato, y cloruro de sodio, hidrógeno fosfato disódico dodecahidratado y dihidrógeno fosfato de sodio dihidratado como aditivos en 10 ml de agua estéril para inyección

(Placebo)

Una formulación en vial que encapsula 10 ml de agua estéril para inyección sin el compuesto A1

(Resultados)

En el ensayo de fase I que se dirigió a hombres adultos sanos y que usó un placebo como control, dosis intravenosas únicas de 0,01 mg, 0,1 mg, 1,0 mg y 2,5 mg del Compuesto A1 estaban presentes como sustancias generalmente sin cambios en el plasma y se eliminaron rápidamente. Además, dado que se excretaron en la orina principalmente como sustancias no modificadas con respecto a la dosis dada, se encontró que la excreción renal era la principal vía de eliminación de la sustancia no modificada. En las evaluaciones farmacodinámicas, se confirmó que la concentración de iPTH en suero había disminuido en los grupos de dosis de 0,01 mg y superiores en comparación con la anterior a la administración, donde la duración de la disminución de la concentración de iPTH en suero se extendió con el aumento de la dosis administrada. En cuanto a la seguridad, se observaron efectos secundarios no graves y leves, tales como vómitos, en los grupos de dosis de 1,0 mg y superiores, pero no se observó ningún otro evento problemático.

(2) Determinación de la cantidad clínicamente eficaz

Se realizó un análisis PK/PD para estimar la dosis clínicamente eficaz en base a los resultados de P1. La dosis de 2,5 mg pareció excesiva y, por lo tanto, se eliminó del análisis. Se usaron datos de PK (concentración plasmática media) y PD (nivel medio de iPTH normalizado por los niveles del grupo de placebo y el nivel de 0 horas) de las dosis de 0,01 mg, 0,1 mg y 1 mg. Se usó un modelo de respuesta indirecta que incorpora el rebote para el análisis PK/PD.

En base a los resultados de PK de las tres dosis dadas (0,01 mg, 0,1 mg y 1 mg) en P1, las tres dosis dadas se analizaron simultáneamente mediante el uso de un modelo de tres compartimentos para calcular los parámetros PK (Figura 5 y Tabla 2).

[T l 21

Mediante el uso de los parámetros PK calculados como función de entrada, el análisis PK/PD se realizó mediante el uso de un modelo de respuesta indirecta que incorpora el rebote (Figura 6) para calcular el valor de EC<50>en adultos sanos (Figura 7 y Tabla 3).

[Tabla3

El valor de EC<50>en pacientes con insuficiencia renal se estimó en base al valor de EC<50>calculado en adultos sanos y los resultados del mismo análisis en ratas normales y modelos de ratas tratadas con adenina (modelos patológicos de ratas). Primero, los valores de EC<50>se calcularon de la misma manera en ratas, que fueron < 22,9 ng/ml en ratas normales y 74,8 ng/ml en modelos de ratas tratados con adenina. Dado que la diferencia en el valor de EC<50>entre ratas en estado normal y estado patológico se presume que es causado por los cambios en PK que se considera que varían en gran medida entre el estado normal y el estado patológico, también se espera una tendencia similar en humanos. En consecuencia, el factor de escala de valores de EC<50>de los individuos sanos y los pacientes con insuficiencia renal se establecieron en "> 3,3". Este factor de escala se aplicó a los humanos, de manera que se estimó que el valor de EC<50>fue >1,4 ng/ml en los pacientes con insuficiencia renal.

El resultado del ajuste de PK y la tasa de contribución de la eliminación renal del fármaco (3,2 %) calculada mediante el uso de PK-sim (marca registrada) se usaron para simular la predicción de PK en los pacientes con insuficiencia renal. Esta simulación para la predicción de PK y el valor de EC<50>estimado anteriormente en los pacientes con insuficiencia renal (> 1,4 ng/ml) se usaron para estimar una dosis dada que permite que la concentración plasmática del fármaco mantenga el valor de EC<50>durante 72 horas en los pacientes con insuficiencia renal, que se asumió que era la dosis clínicamente eficaz estimada. Como resultado, se estimó que la administración de una dosis de 0,06 mg/hombre para mantener una concentración superior a 1,4 ng/ml durante 72 horas (Figura 8). Se estimó que la dosis clínicamente eficaz era de 0,1 mg/hombre considerando que su valor de EC<50>excede 1,4 ng/ml.

Ejemplo 6: Ensayos clínicos de fase I/II

La farmacocinética, farmacodinámica y seguridad de los pacientes con SHPT en hemodiálisis de mantenimiento, tras la administración intravenosa única o repetida del compuesto A1, se examinaron mediante la realización de una prueba doble ciega mediante el uso de un placebo como control.

Administración única: En base a la dosis clínicamente eficaz calculada en el Ejemplo 5, las dosis se administraron a 0,025 mg, 0,05 mg, 0,1 mg, 0,2 mg, 0,4 mg, 0,6 mg y 0,8 mg (7 etapas). El día de la administración del fármaco del ensayo, el fármaco del ensayo se administró por vía intravenosa lo más lentamente posible dentro de los 60 segundos 2 a 4 horas después del final de la diálisis. Aquí, el fármaco de ensayo se administró mediante la dilución de una dosis requerida tomada del vial del Compuesto A1 preparado como sigue con agua estéril para inyección, y el llenado de una jeringa con el resultado de acuerdo con la dosis a administrar.

Administración repetida: En base a la dosis clínicamente eficaz calculada en el Ejemplo 5, las dosis se administraron en 3 etapas, específicamente, 0,05 mg, 0,1 mg y 0,2 mg. El fármaco del ensayo se infundió (por vía intravenosa) desde el lado venoso del circuito de diálisis antes del final de la diálisis tres veces a la semana durante 22 días (un total de 9 veces) a partir del primer día de administración del fármaco del ensayo. Aquí, el fármaco de ensayo se administró mediante la dilución de una dosis requerida tomada del vial del Compuesto A1 preparado como sigue con agua estéril para inyección, y el llenado de una jeringa con el resultado de acuerdo con la dosis a administrar.

Cada elemento se evaluó de acuerdo con el programa de evaluación predeterminado.

(Formulación en viales del compuesto A1)

Una formulación en vial que encapsula 1 mg del Compuesto A1 en términos de un deshidrato, y cloruro de sodio, hidrógeno fosfato disódico dodecahidratado y dihidrógeno fosfato de sodio dihidratado como aditivos en 10 ml de agua estéril para inyección

(Placebo)

Una formulación en vial que encapsula 10 ml de agua estéril para inyección sin el compuesto A1

(Resultados)

(1) Administración única: 44 casos (grupos administrados con el Compuesto A1: 29 casos, grupo de placebo: 15 casos)

Evaluación farmacocinética: Cmáx y AUC del compuesto A1 en plasma aumentaron con el aumento de la dosis dada. t1/2 fue 65,0-122 horas. Cuando se realizó hemodiálisis 66 horas después de la administración, la concentración plasmática del compuesto A1 se volvió más baja inmediatamente después de la diálisis en un 75-81 % que antes de la diálisis.

Concentración de iPTH en suero: En el grupo administrado con el Compuesto A1, la concentración de iPTH en suero se volvió más baja que la justo antes de la administración con una administración única, donde el efecto continuó hasta 66 horas después de la administración (justo antes de la diálisis). Aquí, el cambio en la concentración de iPTH en suero 66 horas después de la administración fue una disminución porcentual del 27 % en el grupo de dosis de 0,025 mg, del 48 % en el grupo de dosis de 0,05 mg, del 44 % en el grupo de dosis de 0,1 mg, del 57 % en el grupo de dosis de 0,2 mg, del 78%en el grupo de dosis de 0,4 mg, del 69%en el grupo de dosis de 0,6 mg y del 66%en el grupo de dosis de 0,8 mg.

Seguridad: Si bien se observaron vómitos y náuseas relativas tras una única administración en los grupos de dosis de 0,4 mg y superiores y en los grupos de dosis de 0,6 mg y superiores, ambos fueron eventos no graves y leves y no se observó ningún otro problema clínico.

(2) Administración repetida: 39 casos (Grupo administrado con Compuesto A1: 28 casos, y grupo de placebo: 11 casos)

Evaluación farmacocinética: El compuesto A1 estaba presente principalmente como una sustancia sin cambios en el plasma con administración repetida. Además, dado que la concentración mínima del Compuesto A1 fue generalmente constante antes de la diálisis después del intervalo más largo entre las sesiones de diálisis, se encontró que la concentración mínima del Compuesto A1 en el plasma no aumentaba antes de la diálisis mediante la administración repetida. Por lo tanto, se encontró que la composición medicinal de la presente invención se eliminó rápidamente mediante diálisis y no tiene propiedades de acumulación.

Concentración de iPTH en suero: En el grupo administrado con el compuesto A1, la concentración de iPTH en suero disminuyó durante el período de prueba y, por lo tanto, el compuesto A1 mantuvo su efecto con la administración repetida. Aquí, el cambio en la concentración de iPTH en suero el día 22 de la prueba (tres días después de la novena administración del Compuesto A1) fue una disminución porcentual del 8 % en el grupo de dosis de 0,05 mg, del 25 % en el grupo de dosis de 0,1 mg y del 36 % en el grupo de dosis de 0,2 mg.

Seguridad: Aunque se observó una disminución en el Ca corregido en el grupo de dosis de 0,2 mg y el grupo de dosis de 0,05 mg con administración repetida, todos ellos fueron leves y ninguno causó un problema significativo para la seguridad. No se observó disminución en el Ca corregido en el grupo de dosis de 0,1 mg.

A partir de los resultados anteriores, se encontró que la composición medicinal de la presente invención era útil como un agente para prevenir o tratar el hiperparatiroidismo secundario con efectos secundarios reducidos cuando se usaba en adultos japoneses con una dosis diaria en un intervalo de 0,025 mg-0,8 mg.

Aplicabilidad industrial

La composición medicinal de la presente invención es útil como un agente para prevenir o tratar el hiperparatiroidismo secundario durante la diálisis de mantenimiento, y similares.

Claims (9)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto para su uso en la prevención o el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario durante la diálisis de mantenimiento, en donde el compuesto es ácido 3-{[(2S)-2-amino-2-carboxietil]carbamoilamino}-5-cloro-4-metilbencenosulfónico, una sal farmacéuticamente aceptable de este o un solvato de este, y en donde el compuesto se administra por vía intravenosa al final de cada sesión de diálisis en un programa de diálisis de 3-5 sesiones a la semana con una dosis diaria de 0,025 mg-0,8 mg para adultos.

2. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es para prevenir o tratar el hiperparatiroidismo secundario durante la diálisis de mantenimiento con efectos secundarios reducidos.

3. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es para prevenir o tratar el hiperparatiroidismo secundario durante la diálisis de mantenimiento sin manifestar una propiedad de acumulación significativa.

4. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el compuesto se administra por vía intravenosa con una dosis diaria de 0,025-0,4 mg para adultos.

5. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el compuesto se administra por vía intravenosa con una dosis diaria de 0,05-0,2 mg para adultos.

6. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el ácido 3-{ [(2S)-2-amino-2-carboxietil]carbamoilamino}-5-cloro-4-metilbencenosulfónico, una sal farmacéuticamente aceptable de este o un solvato de este es 3-{[(2S)-2-amino-2-carboxietil]carbamoilamino}-5-cloro-4-metilbencenosulfonato de sodio o un solvato de este.

7. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el compuesto se infunde en el lado venoso del circuito de diálisis al devolver la sangre al final de la diálisis.

8. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el efecto secundario se selecciona de náuseas, vómitos, reacción de hipersensibilidad, disgeusia, hipocalcemia, exacerbación de la insuficiencia cardiaca provocada por hipocalcemia, prolongación del QT, entumecimiento, arritmia, hipotensión y espasmo.

9. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el compuesto se usa en combinación con un agente de calcio o vitamina D.