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ES3035595T3 - Print head, system for additive manufacturing of three-dimensional structures and method for same - Google Patents

Print head, system for additive manufacturing of three-dimensional structures and method for same

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Publication number
ES3035595T3
ES3035595T3 ES19209960T ES19209960T ES3035595T3 ES 3035595 T3 ES3035595 T3 ES 3035595T3 ES 19209960 T ES19209960 T ES 19209960T ES 19209960 T ES19209960 T ES 19209960T ES 3035595 T3 ES3035595 T3 ES 3035595T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
print head
dispensed
materials
hydrogel
channels
Prior art date
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Active
Application number
ES19209960T
Other languages
English (en)
Inventor
Simon Travis Beyer
Konrad Walus
Tamer Mohamed
Anas Amjad Mohammad Bsoul
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aspect Biosystems Ltd
Original Assignee
Aspect Biosystems Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52021536&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES3035595(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Aspect Biosystems Ltd filed Critical Aspect Biosystems Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES3035595T3 publication Critical patent/ES3035595T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

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Abstract

Se proporciona un sistema y un método para la fabricación aditiva de estructuras tridimensionales, incluyendo estructuras celulares tridimensionales. El sistema comprende al menos un cabezal de impresión (100) para recibir y dispensar materiales, compuestos por un fluido envolvente y un hidrogel. El cabezal de impresión comprende un orificio de dispensación (222), canales microfluídicos (200, 202, 204, 224, 220) para recibir y dirigir los materiales; interruptores fluídicos (218a, 218b, 218c, 218d) correspondientes a uno de los canales microfluídicos del cabezal de impresión y configurados para permitir o impedir el flujo de fluido en dichos canales; una superficie receptora (109) para recibir una primera capa de los materiales dispensados desde el orificio; una unidad de posicionamiento para posicionar el orificio del cabezal de impresión en el espacio tridimensional; y un sistema de dispensación para dispensar los materiales desde el orificio del cabezal de impresión. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Cabezal de impresión, sistema para fabricación aditiva de estructuras tridimensionales y método para el mismo
Campo de la invención
La presente invención se refiere en general a la impresión tridimensional (3D) y a la generación de estructuras biológicas tridimensionales a partir de archivos digitales. Específicamente, la invención se refiere a un cabezal de impresión, un sistema y un método para fabricar estructuras de hidrogel cargadas de células en 3D.
Antecedentes de la invención
La impresión 3D, una forma de fabricación aditiva (AM), es un proceso para crear objetos tridimensionales directamente a partir de archivos digitales. Se utiliza software para cortar un modelo de diseño asistido por ordenador (CAD) o un escaneo 3D de un objeto en una multitud de capas transversales delgadas. Esta colección de capas se envía al sistema AM donde el sistema construye el objeto tridimensional capa por capa. Cada capa se deposita encima de la anterior hasta que el objeto queda completamente construido. El material de soporte se puede utilizar para soportar las características sobresalientes y complejas del objeto. Existen varios procesos AM que pueden construir partes en plástico, metal, cerámica y/o materiales biológicos.
La fabricación aditiva podría tener aplicaciones en sistemas biológicos. Por ejemplo, hasta hace poco, la mayoría de los estudios de cultivo celular se realizaban en superficies bidimensionales (2D), tales como placas de micropocillos y platos de Petri. Sin embargo, los sistemas de cultivo 2D no imitan el entorno 3D en el que existen las células in vivo. Los investigadores han descubierto que los cultivos de células en 3D se comportan más como tejido biológico natural que los cultivos de células en 2D, al menos en parte porque la disposición 3D de las células en el tejido natural influye en las interacciones célula-célula, lo que a su vez influye en el crecimiento y la fisiología celular.
Se conocen dispositivos y sistemas de fabricación aditiva para fabricar construcciones celulares. Por ejemplo, las técnicas conocidas de deposición de fibras fundidas se han aplicado a materiales biológicos. En la deposición de fibra fundida, se dispensan líquidos de alta viscosidad desde un orificio relativamente estrecho y luego se solidifican rápidamente por una variedad de medios. Se han utilizado plásticos biocompatibles, hidrogeles gelificantes térmicos, polímeros reticulables por UV y alginatos de alta concentración como andamios para estructuras celulares 3D, en donde las células se añaden al andamio después de que se ha solidificado. Una desventaja de estas técnicas es que requieren que se agreguen células al andamio después de la impresión, lo que dificulta el control de la ubicación de las células. Además, la composición de los sustratos del andamio puede no ser apropiada para facilitar la proliferación y el crecimiento celular.
Los sistemas para imprimir estructuras 3D que comprenden la impresión directa de materiales celulares son conocidos y deseados, al menos en parte, porque pueden permitir depositar células dentro de un andamio 3D. Por ejemplo, la tecnología de impresión por inyección de tinta se ha utilizado para imprimir materiales biológicos. Sin embargo, la fuerza de corte involucrada en el impulso de gotas de fluido sobre un sustrato puede dañar las células dispersas en el fluido. Además, la impresión por inyección de tinta es un proceso lento, lo que dificulta su adaptación a los materiales biológicos, que requieren condiciones ambientales específicas para sobrevivir.
Otros sistemas para imprimir directamente células dentro de una estructura 3D incluyen la patente US No.
8,639,484, que se relaciona con el uso de un modelo CAD y una unidad de posicionamiento 3D para depositar materiales celulares a través de una multitud de boquillas, capa por capa, para crear un objeto 3D. Varias boquillas permiten incluir distintos materiales en el objeto 3D. La publicación de solicitud de patente US No.
2012/0089238 divulga un sistema de impresión de múltiples cartuchos para producir estructuras 3D orgánicas compuestas, mediante el cual la estructura se construye utilizando al menos dos jeringas, una que comprende un polímero de soporte estructural y otra que comprende una composición de células vivas, que depositan iterativamente el polímero de soporte estructural y la composición de células vivas sobre una superficie. La publicación de solicitud de patente US No. 2014/0012407 divulga un dispositivo que comprende uno o más cabezales de impresión, cada uno configurado para recibir y contener uno o más cartuchos. Cada cartucho comprende un fluido, tal como una biotinta que comprende células o material de soporte, y un orificio desde donde se puede dispensar el fluido desde el cartucho.
Kang et al ("Digitally tunable physicochemical coding of material composition and topography in continuous microfibers", materiales de la naturaleza, vol. 10, 2011, págs. 877-883) describe un método para crear microfibras con características morfológicas, estructurales y químicas utilizando un sistema microfluídico que consiste en un control de flujo digital y programable que imita el proceso de hilado de la seda de las arañas. La publicación de solicitud de patente US No. 2010/060875 divulga un sistema de litografía optofluídica para fabricar microestructuras tridimensionales. El sistema incluye una membrana, un canal microfluídico y una cámara neumática, en donde la membrana está ubicada entre la cámara neumática y el canal microfluídico. La publicación de solicitud de patente US No.: 2012/322154 A1 divulga un dispositivo para fabricar un andamio de cultivo celular que incluye una porción de almacenamiento de solución en la que se almacena una solución de biopolímero; un plóter que incluye una boquilla de plóter para expulsar una solución suministrada desde la porción de almacenamiento de solución; y una porción de recolección cilíndrica que tiene forma de cilindro y está dispuesta en una porción inferior del plóter de manera que se recoge la solución expulsada a través de la boquilla del plóter. El documento WO 2012/070860 divulga una microválvula de tensión superficial y su uso dentro de un chip microfluídico.
Los métodos de la técnica anterior generalmente requieren múltiples boquillas y/u orificios de cartucho para facilitar la impresión de múltiples materiales diferentes (es decir, un material es dispensado por una boquilla u orificio de cartucho). El uso de múltiples boquillas para dispensar diferentes materiales requiere un aumento correspondiente en el movimiento del sistema de impresión para posicionar la boquilla o el orificio del cartucho apropiado en una secuencia controlada para dispensar una secuencia de diferentes materiales. Este aumento de movimiento disminuye la velocidad y la eficiencia de la impresión.
Es deseable obviar o mitigar una o más de las deficiencias mencionadas anteriormente.
Resumen de la invención
La invención se expone en el conjunto de reivindicaciones adjunto.
En un primer aspecto de la presente invención se proporciona un cabezal de impresión como se define en la reivindicación 1. En otros aspectos de la presente invención se proporciona un sistema como se define en la reivindicación 6 y un método como se define en la reivindicación 13.
También se proporciona en este documento un sistema para la fabricación aditiva de estructuras tridimensionales. El sistema comprende al menos un cabezal de impresión para recibir y dispensar materiales, los materiales que comprenden un fluido de revestimiento y un hidrogel. En una realización, el cabezal de impresión comprende un orificio para dispensar los materiales; canales microfluídicos que comprenden uno o más primeros canales para recibir y dirigir el fluido de revestimiento y uno o más segundos canales respectivos para recibir y dirigir el hidrogel, interseccionándose los segundos canales en un primer punto de intersección con los primeros canales, uniéndose los segundos y primeros canales en el primer punto de intersección para formar un canal de dispensación que se extiende hasta el orificio; y conmutadores fluídicos, cada conmutador fluídico correspondiente a uno de los canales microfluídicos en el cabezal de impresión y configurado para permitir o no el flujo de fluido en los canales microfluídicos del cabezal de impresión cuando se activa. En una realización, el sistema comprende además una superficie receptora para recibir una primera capa de los materiales dispensados desde el orificio; una unidad de posicionamiento para posicionar el orificio del cabezal de impresión en un espacio tridimensional, estando la unidad de posicionamiento acoplada operativamente al cabezal de impresión; y un medio de dispensación para dispensar los materiales desde el orificio del cabezal de impresión.
En una realización del primer aspecto, el sistema comprende un procesador de control programable para controlar la unidad de posicionamiento y para controlar la dispensación de los materiales desde el cabezal de impresión sobre la superficie receptora.
En una realización del primer aspecto, el uno o más primeros canales comprenden al menos dos canales, estando el uno o más primeros canales configurados para flanquear respectivos segundos canales en el primer punto de intersección.
En una realización del primer aspecto, el fluido de revestimiento comprende un agente de reticulación para solidificar el hidrogel al entrar en contacto con él en el punto de intersección y/o en el canal de dispensación.
En una realización del primer aspecto, cada segundo canal tiene un diámetro menor que el de los primeros canales y el canal de dispensación, con lo que el flujo desde los primeros canales forma un revestimiento coaxial alrededor del hidrogel en el canal de dispensación.
En una realización del primer aspecto, el hidrogel comprende células vivas.
En una realización del primer aspecto, el sistema comprende además una función de retiro de fluido para retirar el exceso de fluido de revestimiento dispensado desde el cabezal de impresión.
En una realización del primer aspecto, la superficie receptora comprende una membrana porosa que comprende poros dimensionados para permitir el paso del exceso de fluido de revestimiento a través de ella.
En una realización del primer aspecto, la característica de retiro de fluido comprende un material absorbente o un vacío para extraer el exceso de fluido de revestimiento de la superficie receptora.
En una realización del primer aspecto, el material absorbente o el vacío se aplican debajo de una membrana porosa. En una realización del primer aspecto, el vacío se aplica por encima de la superficie receptora.
En una realización del primer aspecto, el vacío se aplica a través de uno o más canales de vacío provistos en el cabezal de impresión, teniendo dichos uno o más canales de vacío un orificio situado cerca del orificio del cabezal de impresión.
En una realización del primer aspecto, el sistema comprende además depósitos para contener los materiales, estando los depósitos acoplados fluidamente de forma respectiva a los canales microfluídicos en el cabezal de impresión.
En una realización del primer aspecto, el cabezal de impresión comprende además al menos dos entradas para recibir los materiales de los depósitos, estando cada una de las entradas en comunicación fluida con los respectivos canales microfluídicos y los respectivos depósitos.
En una realización del primer aspecto, el medio de dispensación comprende una unidad de control de presión.
En una realización del primer aspecto, los conmutadores fluídicos comprenden válvulas.
En una realización del primer aspecto, el cabezal de impresión comprende además una proyección hueca configurada para extenderse desde el orificio hacia la superficie receptora.
En una realización del primer aspecto, el cabezal de impresión comprende dos segundos canales, estando cada uno de los segundos canales adaptado para transportar respectivos hidrogeles, interseccionándose los dos segundos canales en una segunda intersección y uniéndose en la segunda intersección para formar un tercer canal que se extiende hasta el primer punto de intersección.
También se proporciona en este documento un sistema para la fabricación aditiva de estructuras tridimensionales, el sistema que comprende al menos un cabezal de impresión para recibir y dispensar materiales, los materiales que comprenden un fluido de revestimiento y un hidrogel. En una realización, el cabezal de impresión comprende un orificio para dispensar los materiales; canales microfluídicos para recibir y dirigir los materiales hacia el orificio; y conmutadores fluídicos, cada conmutador fluídico correspondiente a uno de los canales microfluídicos en el cabezal de impresión y configurado para permitir o no el flujo de fluido en los canales microfluídicos en el cabezal de impresión cuando se activa. En una realización, el sistema comprende además una superficie receptora para recibir los materiales dispensados desde el orificio; una función de retiro de fluido para retirar el exceso de fluido de revestimiento dispensado desde el orificio; una unidad de posicionamiento para posicionar el orificio del cabezal de impresión en un espacio tridimensional, estando la unidad de posicionamiento acoplada operativamente al cabezal de impresión; y un medio de dispensación para dispensar los materiales desde el orificio del cabezal de impresión.
En una realización del segundo aspecto, la característica de retiro de fluido comprende un vacío para extraer el exceso de fluido de revestimiento desde o a través de la superficie receptora y/o desde el hidrogel dispensado en la superficie receptora.
En una realización del segundo aspecto, la superficie receptora comprende una membrana porosa que comprende poros dimensionados para permitir el paso del exceso de fluido de revestimiento a través de ella.
En una realización del segundo aspecto, el vacío se aplica debajo de la membrana porosa. En una realización del segundo aspecto, el vacío se aplica por encima de la superficie receptora.
En una realización del segundo aspecto, el vacío se aplica a través de uno o más canales de vacío provistos en el cabezal de impresión, teniendo dichos uno o más canales de vacío un orificio situado cerca del orificio del cabezal de impresión.
En una realización del segundo aspecto, la característica de retiro de fluido comprende un material absorbente para extraer de la superficie receptora el exceso de fluido de revestimiento.
En una realización del segundo aspecto, el sistema comprende además un procesador de control programable para controlar la unidad de posicionamiento y para controlar la dispensación de los materiales desde el cabezal de impresión sobre la superficie receptora.
En una realización del segundo aspecto, el cabezal de impresión comprende además una proyección hueca configurada para extenderse desde el orificio hacia la superficie receptora.
En una realización del segundo aspecto, el cabezal de impresión comprende uno o más primeros canales para recibir y dirigir el fluido de revestimiento y uno o más segundos canales respectivos para recibir y dirigir el hidrogel, los segundos canales se intersecan en un primer punto de intersección con los primeros canales, los segundos y primeros canales se unen en el primer punto de intersección para formar un canal de dispensación que se extiende hasta el orificio.
En una realización del segundo aspecto, el cabezal de impresión comprende dos segundos canales, cada uno de los cuales está adaptado para transportar hidrogeles respectivos, los dos segundos canales se intersecan en una segunda intersección y se unen en la segunda intersección para formar un tercer canal que se extiende hasta el primer punto de intersección
También se proporciona en este documento un método para imprimir una estructura tridimensional (3D), el método que comprende proporcionar una impresora 3D, la impresora que comprende: un cabezal de impresión que comprende un orificio para dispensar materiales; una superficie receptora para recibir una primera capa de los materiales dispensados desde el orificio del cabezal de impresión; y una unidad de posicionamiento acoplada operativamente al cabezal de impresión, siendo la unidad de posicionamiento para posicionar el cabezal de impresión en un espacio tridimensional. En una realización, el método comprende proporcionar los materiales que se van a dispensar, los materiales que comprenden que se van a dispensar un fluido de revestimiento y uno o más hidrogeles; codificar la impresora con una estructura 3D a imprimir; dispensar desde el orificio del cabezal de impresión los materiales a dispensar; depositar una primera capa de los materiales dispensados sobre la superficie receptora; repetir el paso de deposición depositando el material dispensado posterior sobre la primera y cualquier capa posterior de material depositado, depositando así capa sobre capa de materiales dispensados en una disposición geométrica de acuerdo con la estructura 3D; y retirar el exceso de fluido de revestimiento dispensado por el orificio del cabezal de impresión en uno o más puntos durante o entre los pasos de deposición.
En una realización del tercer aspecto, el fluido de revestimiento comprende un agente de reticulación adecuado para reticular y solidificar el hidrogel al entrar en contacto con él, creando el contacto una fibra de hidrogel. En una realización del tercer aspecto, el fluido de revestimiento y el hidrogel se dispensan en una disposición coaxial, en donde el fluido de revestimiento envuelve el hidrogel.
En una realización del tercer aspecto, el paso de deposición y el paso de retiro se llevan a cabo de manera continua, retirando así continuamente el exceso de fluido de revestimiento a medida que se depositan las capas de materiales dispensados.
En una realización del tercer aspecto, el paso de retiro se lleva a cabo de manera intermitente entre y/o al mismo tiempo que el paso de depósito, retirando así de manera intermitente el exceso de fluido de revestimiento a medida que se depositan las capas de materiales dispensados.
En una realización del tercer aspecto, los uno o más hidrogeles están adaptados para soportar el crecimiento y/o la proliferación de células vivas dispersas en ellos.
Breve descripción de los dibujos
Las características de la invención se harán más evidentes en la siguiente descripción detallada en la que se hace referencia a los dibujos adjuntos en donde:
La figura 1 es una vista en perspectiva de una realización del sistema de impresión de la presente invención. La figura 2 es una vista en perspectiva de objetos diseñados por software y objetos correspondientes impresos utilizando una realización del sistema de impresión de la presente invención.
La figura 3 es una vista en perspectiva de una realización del cabezal de impresión que no está de acuerdo con la invención reivindicada.
La figura 4 es una sección transversal de una válvula en el cabezal de impresión de la figura 3, incluida la desviación de una membrana de la válvula cuando se activa la válvula.
La figura 5 es una sección transversal de una realización alternativa del cabezal de impresión de la figura 3. La figura 6 es una vista de arriba de una realización alternativa de acuerdo con la invención reivindicada del cabezal de impresión de la figura 3.
La figura 7 es una vista en perspectiva despiezada de una realización del ensamblaje del lecho de impresión de la presente invención.
La figura 8 es una sección transversal del lecho de impresión ensamblada de la figura 9.
La figura 9 es una sección transversal de una realización alternativa del lecho de impresión de la figura 9. La figura 10 es una vista en perspectiva de una realización del cabezal de impresión que no está de acuerdo con la invención reivindicada.
Descripción detallada de la invención
A continuación se proporcionan las definiciones de ciertas expresiones utilizadas en esta especificación. A menos que se defina lo contrario, todas las expresiones técnicas y científicas utilizadas en este documento generalmente tienen el mismo significado que comúnmente entiende una persona con conocimientos ordinarios en la técnica a la que pertenece esta invención.
Como se utiliza en este documento, la expresión "acerca de" será entendida por personas con conocimientos ordinarios en la técnica y variará en cierta medida dependiendo del contexto en el que se utilice. Si hay usos de la expresión que no son claros para las personas con conocimientos ordinarios en la materia, dado el contexto en el que se utiliza, "aproximadamente" significará hasta más o menos el 10% del valor enumerado.
Como se utiliza en este documento, la expresión "hidrogel" se refiere a una composición que comprende agua y una red o entramado de cadenas de polímero que son hidrófilas. Los ejemplos de hidrogeles naturales incluyen, por ejemplo, alginato, agarosa, colágeno, fibrinógeno, gelatina, quitosano, geles a base de ácido hialurónico o cualquier combinación de los mismos. Se conocen diversos hidrogeles sintéticos y podrían utilizarse en realizaciones de los sistemas y métodos proporcionados en este documento. Por ejemplo, en realizaciones de los sistemas y métodos proporcionados en este documento, uno o más hidrogeles forman la base estructural para estructuras tridimensionales impresas. En algunas realizaciones, el hidrogel tiene la capacidad de soportar el crecimiento y/o la proliferación de uno o más tipos de células, que pueden dispersarse dentro del hidrogel o agregarse al hidrogel después de que se haya impreso en una configuración tridimensional. En algunas realizaciones, el hidrogel es reticulable mediante un agente de reticulación química. Por ejemplo, un hidrogel que comprende alginato puede ser reticulable en presencia de un catión divalente, un hidrogel que comprende fibrinógeno puede ser reticulable en presencia de trombina, y un hidrogel que comprende colágeno o quitosano puede ser reticulable en presencia de calor o una solución básica. La reticulación del hidrogel aumentará la dureza del hidrogel, lo que en algunas realizaciones permitirá la formación de un hidrogel que se comporta como un sólido.
Como se utiliza en este documento, la expresión "fluido de revestimiento" se refiere a un líquido que se utiliza, al menos en parte, para envolver o "revestir" un material que se va a dispensar, tal como, por ejemplo, un hidrogel. En algunas realizaciones, el fluido de revestimiento comprende uno o más de un solvente acuoso, por ejemplo agua o glicerol, y un agente de reticulación química, por ejemplo materiales que comprenden cationes divalentes (por ejemplo, Ca2+, Ba2+, Sr2+, etc.), trombina o productos químicos modificadores del pH tales como bicarbonato de sodio.
Como se utiliza en este documento, la expresión "exceso de fluido de revestimiento" se refiere a una porción del fluido de revestimiento que se dispensa desde el orificio del cabezal de impresión y no forma parte de una estructura tridimensional impresa utilizando una o más realizaciones de los sistemas o métodos proporcionados en este documento. Por ejemplo, el exceso de fluido de revestimiento puede ser útil para lubricar el paso del hidrogel a través de un canal de dispensación en el cabezal de impresión y a través del orificio del cabezal de impresión. Una vez dispensado desde el orificio del cabezal de impresión, el exceso de fluido de revestimiento puede escurrirse de la superficie de una capa de hidrogel dispensado y quedar sobre una superficie receptora, donde puede acumularse o acumularse.
Como se utiliza en este documento, la expresión "superficie receptora" se refiere a la superficie sobre la que se deposita una primera capa de material dispensado desde un orificio del cabezal de impresión. La superficie receptora también recibe el exceso de fluido de revestimiento que se dispensa desde el orificio del cabezal de impresión y que se escurre de una o más capas de material dispensadas desde el orificio del cabezal de impresión. En algunas realizaciones, la superficie receptora está hecha de un material sólido. En algunas realizaciones, la superficie receptora está hecha de un material poroso. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la porosidad del material poroso es suficiente para permitir el paso del fluido de revestimiento a través del mismo. En algunas realizaciones, la superficie receptora es sustancialmente plana, proporcionando así una superficie plana sobre la cual se puede depositar una primera capa de material dispensado. En algunas realizaciones, la superficie receptora tiene una topografía que corresponde a la estructura tridimensional que se va a imprimir, lo que facilita la impresión de una estructura tridimensional que tiene una primera capa no plana.
En un aspecto, la presente invención se refiere en general a un cabezal de impresión, un sistema y un método para la fabricación aditiva de estructuras biológicas tridimensionales (3D).
Descripción general del sistema de impresión
En un aspecto, la invención proporciona un sistema para la fabricación aditiva de estructuras tridimensionales (también denominado en este documento como una "impresora", una "impresora 3D" o un "sistema de impresión" o "el sistema"). El sistema comprende un cabezal de impresión microfluídico, que es un dispositivo de manipulación de líquidos microfluídicos que comprende uno o más canales microfluídicos para recibir y dirigir los materiales a dispensar, conmutadores fluídicos correspondientes a los canales microfluídicos para regular el flujo de los materiales a imprimir y un único orificio para dispensar los materiales a dispensar.
Los materiales a dispensar comprenden un fluido de revestimiento y al menos un hidrogel. En una realización preferida, el fluido de revestimiento comprende un agente de reticulación química adecuado para solidificar el hidrogel al entrar en contacto con él. En una realización preferida, el fluido de revestimiento también sirve como lubricante para el hidrogel solidificado.
Los canales microfluídicos sirven como conductos para dirigir y combinar los materiales a dispensar de forma controlada. Los canales microfluídicos están dispuestos dentro del cabezal de impresión de tal manera que uno o más primeros canales para recibir y dirigir el fluido de revestimiento y un segundo canal para recibir y dirigir el hidrogel se intersecan en un primer punto de intersección y se unen para formar un canal de dispensación que se extiende hasta el orificio del cabezal de impresión. En una realización preferida, los primeros canales están configurados para flanquear el segundo canal en el primer punto de intersección. De esta manera, el fluido de revestimiento se dirige para fluir a lo largo de ambos lados del hidrogel en el canal de dispensación.
En una realización preferida, los materiales en el canal de dispensación se dirigen coaxialmente, enfocándose el hidrogel hacia el centro del canal de dispensación y el fluido de revestimiento rodeando al fluido del hidrogel, formando así un revestimiento alrededor del hidrogel. En realizaciones preferidas en las que el fluido de revestimiento también comprende un agente de reticulación química adecuado para reticular el hidrogel, se forma una fibra de hidrogel solidificada en el canal de dispensación y se dispensa desde el orificio del cabezal de impresión.
En un aspecto, el sistema comprende además una superficie receptora para recibir una primera capa de los materiales dispensados desde el orificio y una unidad de posicionamiento para posicionar el orificio del cabezal de impresión en un espacio tridimensional, estando la unidad de posicionamiento acoplada operativamente al cabezal de impresión. Por ejemplo, el cabezal de impresión se puede acoplar a un sistema de posicionamiento motorizado disponible comercialmente con tres grados de movimiento, de modo que el cabezal de impresión se pueda posicionar por encima de la superficie receptora y orientar para dirigir el material dispensado hacia abajo, hacia la superficie receptora.
En un aspecto, el sistema comprende un medio para dispensar los materiales desde el orificio del cabezal de impresión y puede comprender además y/o estar en comunicación de datos con un procesador de control programable para regular el posicionamiento del orificio del cabezal de impresión. El procesador de control programable también se puede utilizar para regular la dispensación de los materiales que se van a dispensar desde el orificio del cabezal de impresión.
La figura 1 muestra una vista esquemática en perspectiva de una realización del sistema de impresión 3D proporcionado en este documento.
En referencia a la figura 1, el sistema comprende un cabezal de impresión microfluídico [100], comprende un orificio de cabezal de impresión [114] y al menos una entrada para recibir material que se dispensará desde el cabezal de impresión [100]. El material a dispensar se almacena en depósitos de material impreso [110] y se suministra al cabezal de impresión a través de los respectivos primeros tubos de conexión [122], que proporcionan una comunicación fluida entre el cabezal de impresión y los depósitos de material impreso. En la realización ilustrada, el medio para dispensar el material a dispensar desde el orificio del cabezal de impresión es una unidad de control de presión [112], que está acoplada fluidamente a los depósitos de material impreso [110] mediante respectivos segundos tubos de conexión [120]. La unidad de control de presión es un medio para proporcionar una fuerza para dispensar los materiales que se van a dispensar. La unidad de control de presión suministra presión neumática a los depósitos de material impreso [110] a través de los respectivos segundos tubos de conexión [120]. La presión aplicada a los depósitos de material impreso fuerza al fluido a salir de los depósitos y a entrar en el cabezal de impresión a través de los primeros tubos de conexión respectivos [122]. En la realización ilustrada se podrían utilizar medios alternativos para dispensar el material a dispensar. Por ejemplo, se podría utilizar una serie de bombas de jeringa controladas electrónicamente para proporcionar fuerza para dispensar el material que se va a dispensar desde el orificio del cabezal de impresión.
En referencia a la figura 1, el cabezal de impresión microfluídico [100] está acoplado a una plataforma motorizada 3D que comprende tres brazos [102, 103 y 104] para posicionar el cabezal de impresión [100] y el orificio del cabezal de impresión [114] en un espacio tridimensional por encima de un lecho de impresión [108], el cual comprende una superficie [109] para recibir material impreso. En una realización, la plataforma motorizada 3D (es decir, la unidad de posicionamiento) se puede controlar para posicionar un brazo vertical [104], que se extiende a lo largo del eje z de la plataforma motorizada 3D de modo que el orificio del cabezal de impresión [114] se dirige hacia abajo. Un primer brazo horizontal [102], que se extiende a lo largo del eje x de la plataforma motorizada, está asegurado a una plataforma base inmóvil [116]. Un segundo brazo horizontal [103], que se extiende a lo largo del eje y de la plataforma motorizada, está acoplado de forma móvil a una superficie superior del primer brazo horizontal [102] de tal manera que las direcciones longitudinales del primer y segundo brazo horizontal [102 y 103] son perpendiculares entre sí. Se entenderá que las expresiones "vertical" y "horizontal" utilizadas anteriormente con respecto a los brazos tienen como objetivo describir la manera en que se mueve el cabezal de impresión y no limitan necesariamente la orientación física de los brazos en sí.
En la realización ilustrada en la figura 1, el lecho de impresión [108] está posicionado encima de una plataforma [118], estando la plataforma acoplada a una superficie superior del segundo brazo horizontal [103]. En la realización, los brazos de plataformas motorizadas 3D [102, 103 y 104] son accionados por tres motores correspondientes [105, 106 y 107], respectivamente, y controlados por un procesador de control programable, tal como un ordenador (no se muestra). En una realización preferida, el cabezal de impresión [100] y el lecho de impresión [108] se pueden mover colectivamente a lo largo de los tres ejes primarios de un sistema de coordenadas cartesianas mediante la plataforma motorizada 3D y el movimiento de la plataforma se define utilizando software de ordenador.
Se entenderá que la invención no se limita únicamente al sistema de posicionamiento descrito y que se conocen otros sistemas de posicionamiento en la técnica.
En la realización ilustrada en la figura 1, a medida que se dispensa material desde el orificio del cabezal de impresión [114], la unidad de posicionamiento se mueve según un patrón controlado por software, creando así una primera capa del material dispensado sobre la superficie receptora [109]. Se apilan capas adicionales de material dispensado una encima de otra de modo que la geometría 3D final de las capas de material dispensado es generalmente una réplica del diseño de geometría 3D proporcionado por el software. El diseño 3D puede crearse utilizando un software CAD 3D (diseño asistido por ordenador) típico o generarse a partir de imágenes digitales, como se conoce en la técnica. Además, si la geometría generada por el software contiene información sobre materiales específicos que se utilizarán, es posible, de acuerdo con una realización, asignar un tipo de material específico a diferentes ubicaciones geométricas. Por ejemplo, la figura 2 muestra tres estructuras 3D impresas utilizando una realización del sistema proporcionado en este documento: un cubo [128], un cilindro hueco [129] y un cilindro coaxial hueco [130]. Se utilizó software para generar diseños de cubo, cilindro hueco y cilindro coaxial hueco ([125], [126] y [127], respectivamente), cada diseño que comprende dos tipos diferentes de materiales (alginato teñido), que se tiñeron de diferentes colores para proporcionar claridad visual de los materiales utilizados para generar el cubo impreso y el cilindro hueco.
Cualquier software, aplicación o módulo al que se hace referencia en este documento puede implementarse utilizando instrucciones legibles/ejecutables por ordenador que pueden almacenarse o conservarse de otro modo en dichos medios legibles por ordenador.
Cabezal de impresión
La figura 3 muestra una vista esquemática en perspectiva de una realización de un cabezal de impresión microfluídico [100] para su uso en el sistema proporcionado.
En referencia a la figura 3, la realización ilustrada representa un cabezal de impresión microfluídico [100] que comprende canales microfluídicos para transportar diversos fluidos. En la realización ilustrada, los canales microfluídicos tienen una forma cilíndrica. Sin embargo, también se pueden utilizar formas de canal distintas a las cilíndricas en el cabezal de impresión proporcionado en este documento. El canal [200] es un conducto para un agente de reticulación, el canal [202] es un conducto para agua. En la realización ilustrada, el agente de reticulación y el agua, por separado o juntos, sirven como "fluido de revestimiento". El canal [204] es un conducto para una primera composición de hidrogel (denominada "hidrogel A"), y el canal [206] es un conducto para una segunda composición de hidrogel (denominada "hidrogel B"). En una realización preferida, uno o más tipos de células vivas son compatibles con y opcionalmente están dispersos dentro de los hidrogeles A y/o B. En la realización ilustrada, cada canal microfluídico comprende una entrada de fluido [208a, 208b, 208c, 208d], que permite que el fluido contenido en los tubos de conexión [122] pase a los respectivos canales del cabezal de impresión [100]. Corriente abajo de las entradas de fluido [208a, 208b, 208c, 208d] hay válvulas [210, 212, 214, 216] correspondientes a cada canal. En la realización ilustrada, las válvulas sirven como "conmutadores fluídicos", que pueden activarse para permitir o impedir el flujo de fluido a través de un canal, y cada válvula tiene una entrada correspondiente [218, 218a, 218b, 218c, 218d], lo que facilita la activación y desactivación de la válvula. En una realización, las válvulas [210, 212, 214, 216] pueden activarse electrónicamente. En otra realización, las válvulas [210, 212, 214, 216] pueden ser activadas por un cambio en la presión aplicada, por ejemplo, por medio de pistones solenoides. La activación electrónica o por presión de diferentes válvulas facilita el cambio rápido del material dispensado, permitiendo así que los materiales dispensados estén compuestos de una secuencia controlada de diferentes materiales.
Haciendo referencia además a la figura 3, en la realización ilustrada, los canales del agente de reticulación [200] y los canales de agua [202] se intersecan en puntos de intersección [203], tal como en una configuración "en forma de Y", uniéndose para formar canales denominados en este documento "canales de flujo de revestimiento" [224] inmediatamente corriente abajo de los canales del agente de reticulación y de agua [200, 202]. Los canales de hidrogel A e hidrogel B [204, 206] se intersecan en un punto de intersección [207], tal como en una configuración "en forma de Y", uniéndose para formar un canal al que se hace referencia en este documento como "canal de enfoque" [226] inmediatamente corriente abajo de los dos canales de hidrogel. Los canales de flujo de revestimiento [224] y el canal de enfoque [226] se intersecan en un punto de intersección [228] en una configuración de tres puntas, para la realización descrita, en donde el canal de enfoque [226] está flanqueado por los canales de flujo de revestimiento [224], uniéndose para formar un canal denominado en este documento como un canal de dispensación [220]. El canal de dispensación [220] termina en el orificio de dispensación [222]. En una realización preferida ilustrada en la figura 1, el canal de dispensación se proyecta desde el cabezal de impresión [100] y termina en el orificio de dispensación [114].
Haciendo referencia además a la figura 3, en la realización ilustrada, los canales de flujo de revestimiento [224] y el canal de dispensación [220] tienen diámetros mayores que el canal de enfoque [226]. Cuando se aplica presión hidráulica al flujo de revestimiento [224] y a los canales de enfoque [226], el líquido en el canal de enfoque [226] se comprime lateralmente y se "enfoca" en una corriente estrecha a lo largo del eje central del canal de enfoque [226]. Al cruzarse con el canal de enfoque [226] en el punto de intersección [228], el fluido de los canales de flujo de revestimiento de mayor diámetro [224] rodea y envuelve la corriente enfocada más estrecha de hidrogel dispensada desde el canal de enfoque [226].
En una realización preferida, el líquido en los canales de flujo de revestimiento [224] comprende un agente de reticulación química y el líquido en el canal de enfoque [226] comprende uno o más hidrogeles químicamente reticulables que comprenden uno o más tipos de células vivas. Cuando uno o más hidrogeles químicamente reticulables se enfocan en una corriente estrecha en el canal de enfoque [226] y luego se envuelven con el agente de reticulación en el canal de dispensación [220], al menos la superficie exterior de uno o más hidrogeles químicamente reticulables se solidifica en el canal de dispensación [220], creando así una fibra de hidrogel reticulada o "sólida". Luego, la fibra de hidrogel se dispensa desde el orificio de dispensación [222] hacia la superficie receptora de manera controlada, construyendo una estructura 3D, capa por capa.
En una realización particularmente preferida, el fluido de revestimiento que rodea la fibra de hidrogel también puede actuar para lubricar el paso de la fibra de hidrogel a través del canal de dispensación [220] hasta que se dispensa desde el orificio del cabezal de impresión [222].
En una realización, el fluido de revestimiento comprende un agente de reticulación química, agua o una combinación de los mismos. En las realizaciones en las que el fluido de revestimiento carece de un agente de reticulación química, el hidrogel no se solidificará y se dispensará como un líquido. Para ajustar la composición del fluido de revestimiento e iniciar y/o detener la solidificación del hidrogel, se puede activar una válvula de canal de agente reticulante [210] y una válvula de canal de agua [212]. Se contempla que puede ser deseable dispensar un líquido en lugar de un hidrogel sólido, o dispensar solo fluido de revestimiento, para construir algunos aspectos de diversos objetos tridimensionales.
En una realización que no se reivindica, el cabezal de impresión [100] puede estar configurado para recibir y dispensar solo un material de hidrogel. De acuerdo con la invención reivindicada, el cabezal de impresión está configurado para recibir y dispensar dos o más materiales de hidrogel. Por ejemplo, en una realización en la que el cabezal de impresión [100] está configurado para recibir dos materiales de hidrogel, cada uno de los cuales, por ejemplo, que comprende un tipo de célula diferente, el sistema proporcionado en este documento puede programarse para dispensar una estructura celular heterogénea, en donde el primer y el segundo tipo de células pueden colocarse en patrones controlados dentro y entre capas, solos y/o en combinación entre sí. Los límites entre los dos materiales se controlan, por ejemplo, mediante software, y el procesador de control programable se utiliza para dar instrucciones al conmutador fluídico (por ejemplo, una o más válvulas [210], [212], [214], [216]) para cambiar el flujo de material dentro de uno o más canales microfluídicos, cambiando así el contenido del material que se dispensa desde el orificio del cabezal de impresión. El número de materiales de hidrogel que se pueden recibir y dispensar desde el cabezal de impresión proporcionado en este documento está limitado únicamente por el tamaño del cabezal de impresión que el usuario considere práctico.
En referencia a la figura 4, en una realización, el conmutador fluídico es una válvula que comprende una membrana [332] dispuesta sobre una característica en forma de cuenco [318] formada en un canal microfluídico [308]. Al aplicar presión neumática (representada por flechas en la figura 4) a la superficie expuesta de la membrana de la válvula [332], la membrana de la válvula [332] se desviará hacia la característica en forma de cuenco [318], bloqueando así el paso de fluido a través del canal microfluídico [308]. En una realización preferida, el grosor de la membrana de la válvula [332] es de aproximadamente 150 pm. En realizaciones en las que se aumenta el grosor de la membrana de la válvula, una persona experta entendería que la presión de activación de la válvula neumática aplicada debe aumentarse en consecuencia. De manera similar, una membrana de válvula formada por un material menos resiliente requerirá una mayor presión de actuación. Una persona experta sabría cómo ajustar la presión de actuación para adaptarla al material específico de la membrana de la válvula.
En una realización, el cabezal de impresión comprende conmutadores fluídicos alternativos para regular los materiales que se dispensarán desde el orificio del cabezal de impresión. Por ejemplo, en lugar de utilizar válvulas, se podría utilizar un mecanismo para activar o desactivar la presión aplicada a cada canal para regular el flujo de material en los canales microfluídicos.
En una realización, el cabezal de impresión comprende además una punta de extensión que comprende un orificio para dispensar materiales desde el cabezal de impresión. Una punta de extensión de este tipo facilita la dispensación precisa de materiales y su deposición en áreas confinadas tales como, por ejemplo, un pocillo en una placa de múltiples pocilios (por ejemplo, una placa de microtitulación estándar, una placa de micropocillos o una microplaca que tiene 6, 24, 96, etc., pocillos) o un plato de Petri. Haciendo referencia a la realización ilustrada en la figura 5, una porción [500] del canal de dispensación [220] más cercana al orificio de dispensación [222] tiene un diámetro mayor que la porción corriente arriba del canal de dispensación [220]. La punta de extensión [502] comprende un tubo (por ejemplo, hecho de plástico, vidrio o metal) que tiene un exterior configurado para encajar en la porción de gran diámetro [500] del canal de dispensación y una superficie interior (que define un espacio hueco en el tubo) configurada para alinearse con el canal de dispensación [220]. La punta de extensión [502] se puede insertar en la porción de gran diámetro [500] del canal de dispensación, extendiendo así la longitud del canal de dispensación [220], lo que facilita la deposición de material dispensado desde un orificio [503] en la punta de extensión [502] en espacios confinados, tal como un inserto de placa de pocillos [504] o un plato de Petri (no se muestra).
Haciendo referencia a la realización ilustrada en la figura 1, la punta de extensión [130] es una proyección que se extiende desde el cabezal de impresión [100], terminando la punta de extensión [130] en el orificio del cabezal de impresión [114]. En esta realización, la punta de extensión [130] está integrada en el cabezal de impresión.
De acuerdo con la invención reivindicada, dos o más materiales de hidrogel se disponen coaxialmente en una fibra de hidrogel dispensada desde el sistema proporcionado en este documento. Con referencia a la figura 6, en la realización ilustrada, el cabezal de impresión [100] comprende canales microfluídicos dispuestos para producir una fibra de hidrogel coaxial que comprende un núcleo de hidrogel y una carcasa de hidrogel. En la realización ilustrada, el material de la carcasa, transportado en los canales [508], es un hidrogel de gelificación rápida, tal como alginato, y el material del núcleo, transportado en el canal [506], es un hidrogel diferente elegido por el usuario (por ejemplo, colágeno o fibrinógeno). Los canales [508] y el canal [506] se intersecan en un punto de intersección de enfoque de hidrogel [510], por ejemplo en una configuración en "forma de y" (similar a la intersección [528] que se muestra en la figura 3) uniéndose para formar un canal de enfoque [226] corriente abajo de los canales [506] y [508]. En la intersección de enfoque del hidrogel [510], el material de la carcasa enfoca el material del núcleo coaxialmente de tal manera que el material de la carcasa forma un revestimiento alrededor del material del núcleo. En realizaciones preferidas, los canales [508] y [226] tienen un diámetro mayor que el canal [506] para facilitar el enfoque coaxial de los materiales del núcleo y la carcasa. En una realización preferida, el propósito del material de la carcasa es proporcionar al material del núcleo un soporte estructural físico para que pueda formarse en una geometría 3<d>. El núcleo puede solidificarse después de depositarse el material; el método preciso de solidificación es específico para los diferentes materiales del núcleo. Por ejemplo, el núcleo puede estar compuesto por un material que se solidifica muy lentamente. En otra realización, los materiales del núcleo y de la carcasa comprenden los mismos materiales. En otra realización más, el material de la carcasa comprende un hidrogel que se solidifica rápidamente y el material del núcleo comprende un material que no se gelifica, lo que facilita la generación de una fibra hueca.
En una realización, el cabezal de impresión [100] representado en la figura 6 podría comprender además canales de material de núcleo adicionales, cada uno con un conmutador fluídico correspondiente, por ejemplo una válvula, para regular el flujo del material en su interior. El conmutador fluídico facilita ajustes rápidos y frecuentes de la composición del material del núcleo de la fibra que se está dispensando, por ejemplo, mediante comandos proporcionados por el procesador de control programable.
En una realización, se podrían disponer varios cabezales de impresión, por ejemplo en paralelo, para permitir la impresión simultánea de múltiples estructuras. Esto aumentaría el rendimiento de la producción.
En algunas realizaciones, el cabezal de impresión es desechable. El uso de cabezales de impresión desechables puede reducir la probabilidad de contaminación de los materiales utilizados en diferentes trabajos de impresión.
El cabezal de impresión se puede fabricar, por ejemplo, utilizando técnicas de moldeo de microfluidos conocidas (por ejemplo, fundición, impresión o moldeo por inyección) y uno o más polímeros moldeables, por ejemplo, polidimetilsiloxano (PDMS). Alternativamente, se podría utilizar tecnología de impresión 3D disponible comercialmente para fabricar el cabezal de impresión.
Función de retiro de fluidos
En un aspecto, la invención proporciona un sistema para la fabricación aditiva de estructuras tridimensionales que comprende una característica para retirar el exceso de fluido de revestimiento de la superficie receptora donde se deposita una primera capa de material dispensado desde el orificio del cabezal de impresión y opcionalmente desde una superficie de hidrogel dispensado. Durante la impresión, es posible que el exceso de fluido de revestimiento se acumule o "acumule" en la superficie receptora o en una superficie de hidrogel dispensado. Esta acumulación puede interferir con la deposición de hidrogel dispensado desde el orificio del cabezal de impresión sobre la superficie receptora y/o sobre una o más capas de hidrogel dispensado. Por ejemplo, el fluido acumulado en el revestimiento puede provocar que una fibra de hidrogel dispensada se deslice de su posición prevista en la estructura 3D que se está imprimiendo. Por lo tanto, en realizaciones del sistema, el retiro del exceso de fluido de revestimiento de la superficie receptora y, opcionalmente, de una superficie del hidrogel dispensado mediante una función de retiro fluídica puede mejorar la fabricación aditiva de estructuras tridimensionales.
El exceso de fluido de revestimiento se puede retirar de la superficie receptora o de una superficie de una o más capas de hidrogel dispensado extrayendo el fluido de esas superficies, permitiendo o facilitando la evaporación del fluido de revestimiento de esas superficies o, en realizaciones en las que la superficie receptora es porosa, el exceso de fluido de revestimiento se puede retirar extrayéndolo a través de la superficie porosa.
En una realización preferida, la superficie receptora comprende un material poroso, cuyos poros están dimensionados para facilitar el paso del fluido de revestimiento a través de ellos y dimensionados para soportar una o más capas de hidrogel depositadas sobre ellos.
En referencia a las figuras 7 y 8, en las realizaciones ilustradas, un lecho de impresión [108] comprende una membrana porosa [400], que sirve como superficie para recibir una primera capa de material dispensado (es decir, la superficie receptora). La membrana porosa [400] se mantiene en su lugar en el lecho de impresión [108] entre una pieza de caja [408] y una pieza de tapa [402]. La pieza de caja [408] es un recipiente, que puede tener cualquier forma adecuada para recibir y contener líquido (por ejemplo, cuadrada, redonda). El espacio dentro de la pieza de caja [408] se denomina cámara [404]. La pieza de caja [408] tiene una superficie superior [409] que comprende un labio en rebaje [412] que se extiende a lo largo del perímetro de la superficie superior [409] de la pieza de caja [408]. La superficie superior [409] comprende una abertura definida por una o más paredes [410], estando la abertura rodeada por el labio en rebaje [412] y extendiéndose hacia la pieza de caja [408].
Haciendo referencia además a las realizaciones ilustradas en las figuras 7 y 8, la pieza de tapa [402] comprende una superficie superior [403] que tiene una abertura [416] que se extiende a través de la misma y paredes laterales [418] configuradas para ajustarse alrededor del labio en rebaje [412] de la pieza de caja [408], facilitando así la colocación de la pieza de tapa [402] sobre la superficie superior [409] de la pieza de caja [408]. Cuando la pieza de tapa [402] se coloca sobre la pieza de caja [408], las aberturas en la caja y la pieza de tapa [416] se alinean. En funcionamiento, la membrana porosa [400] se coloca sobre la superficie superior [409] de la pieza de caja [408] de manera que se extienda sobre la abertura en la superficie superior [409] de la pieza de caja [408], luego la pieza de tapa [402] se coloca sobre la pieza de caja [408] y se presiona hacia abajo. La presión hacia abajo de la pieza de tapa [402] estira la membrana porosa [400] sobre la abertura en la superficie superior [409] de la pieza de caja [408], reteniendo así la membrana porosa [400] entre la pieza de caja [408] y la pieza de tapa [402]. En realizaciones preferidas, la pieza de tapa [402] y la pieza de caja [408] encajan perfectamente entre sí, proporcionando así una conexión que permanecerá segura durante el funcionamiento del sistema proporcionado en este documento.
Haciendo referencia además a las realizaciones ilustradas en las figuras 7 y 8, la pieza de caja [408] comprende una base sólida [414] y al menos un ducto de salida [406] para dirigir el fluido lejos de la cámara [404], y una fuente de vacío (no mostrada) en comunicación fluida con el ducto de salida [406] de la cámara [404]. La membrana porosa [400] comprende poros dimensionados para facilitar el paso del fluido de revestimiento. La fuente de vacío (no mostrada) acoplada al ducto de salida [406] puede activarse para extraer el exceso de fluido de revestimiento recogido en la membrana porosa [400] a través de la membrana porosa [400] hacia la cámara [404] y desde la cámara [404] a través de la salida [406], dejando la fibra de hidrogel en su configuración dispensada en la parte de arriba de la membrana porosa [400].
En una realización preferida, se puede incluir una característica para retirar el exceso de fluido de revestimiento de la superficie receptora y, opcionalmente, de una superficie de hidrogel dispensado en un sistema configurado para dispensar materiales en una placa de paredes múltiples o un plato de Petri. Por ejemplo, haciendo referencia a la figura 9, en la realización ilustrada, un inserto de placa de pocillos disponible comercialmente [504] se coloca en la parte de arriba de la pieza de caja [408]. Algunos insertos de placa de pocillos [504] tienen forma de canasta con una base hecha de un material de membrana porosa [512]. En la realización ilustrada, se coloca una junta [514] entre el inserto de placa de pocillos [512] y la pieza de caja [408] para mejorar el sellado entre las dos piezas [504 y 408]. En tales realizaciones, la membrana porosa [512] de la inserción de la placa de pocillos [504] serviría como "superficie receptora" y cualquier exceso de fluido de revestimiento podría retirarse de la misma utilizando un vacío acoplado al ducto de salida [406], como se describió anteriormente, o utilizando una de las otras características de retiro de fluidos que se describen a continuación.
En una realización (no mostrada), la superficie receptora en el lecho de impresión comprende o está colocada adyacente a un material absorbente, lo que facilita la absorción del exceso de fluido de revestimiento de la superficie receptora. Por ejemplo, un inserto de placa de pocillos que tenga una base hecha de un material de membrana porosa (por ejemplo, como se muestra en la figura 9), o cualquier otro sustrato de membrana porosa, podría colocarse encima o adyacente a un material absorbente, tal como, por ejemplo, una esponja. El material absorbente actuaría para extraer de la superficie receptora el exceso de fluido de revestimiento. En realizaciones en las que el material absorbente está dispuesto debajo de una superficie receptora porosa, el exceso de fluido de revestimiento en la superficie receptora se absorbería a través de la superficie receptora porosa y hacia el material absorbente, evitando así la acumulación de exceso de fluido de revestimiento en la superficie receptora. En realizaciones en las que el material absorbente se dispone inmediatamente al lado o encima de una porción de la superficie receptora (por ejemplo, en la periferia de la superficie receptora para no interferir con la deposición del material dispensado), el exceso de fluido de revestimiento se extraería de la superficie receptora y entraría en el material absorbente.
En una realización (no mostrada), en lugar de utilizar uno de los lechos de impresión descritos anteriormente, se pueden proporcionar uno o más tubos en un área cerca de la superficie receptora y cerca del orificio del cabezal de impresión. El uno o más tubos pueden estar acoplados de manera fluida a una fuente de vacío (no se muestra), que puede proporcionar succión para retirar el exceso de fluido de revestimiento de la superficie receptora y, opcionalmente, de una superficie de hidrogel dispensado. En tales realizaciones, también se puede utilizar una superficie receptora sólida o porosa.
En una realización, ilustrada en la figura 10, el cabezal de impresión está configurado para comprender además uno o más canales de vacío [700a, 700b], teniendo cada uno de los uno o más canales de vacío un orificio [702a, 702b] situado cerca del orificio del cabezal de impresión [222]. Cada uno o más canales de vacío [700a, 700b] tienen cada uno una entrada [704a, 704b] configurada para facilitar la comunicación de fluido con uno o más vacíos (no se muestran). Cuando el cabezal de impresión [100] está en comunicación fluida con un vacío, uno o más canales de vacío [702a, 702b] dirigen presión negativa a un área de la superficie receptora donde se están dispensando materiales o se han dispensado desde el orificio del cabezal de impresión [222] y/o a una porción del área superficial del hidrogel dispensado, extrayendo así el exceso de fluido de revestimiento de la superficie receptora y, opcionalmente, de una superficie del hidrogel dispensado, eliminando así la acumulación de fluido de revestimiento en la superficie receptora y/o el hidrogel dispensado.
En una realización, los uno o más tubos de vacío se proporcionan, al menos en parte, en una o más extensiones que proyectan desde el cabezal de impresión, proyectándose las extensiones en la misma dirección general que la extensión que comprende el orificio del cabezal de impresión y el canal de dispensación (véase, por ejemplo, la figura 10). En tales realizaciones, la una o más extensiones que comprenden tubos de vacío no se extienden más allá de la extensión que comprende el orificio del cabezal de impresión y el canal de dispensación para no interferir con el hidrogel dispensado y depositado.
Se contempla que, en algunas realizaciones, la característica de retiro de fluido puede ser una característica de la propia composición del fluido de revestimiento. Por ejemplo, la composición del fluido de revestimiento puede estar diseñada para evaporarse después de dispensarse desde el orificio del cabezal de impresión, eliminando así la acumulación de exceso de fluido de revestimiento en la superficie receptora o en las superficies del hidrogel dispensado. Por ejemplo, el fluido de revestimiento puede tener un punto de ebullición que provoca la evaporación después de ser dispensado, mientras que permanece en un estado líquido antes de ser dispensado.
Método de impresión de una estructura tridimensional
En un aspecto, se proporciona un método para imprimir una estructura tridimensional (3D).
El método comprende primero proporcionar un diseño para una estructura 3D que se va a imprimir. El diseño puede crearse utilizando software CAD disponible comercialmente. En una realización, el diseño comprende información sobre materiales específicos (por ejemplo, para estructuras heterogéneas que comprenden múltiples materiales) que se asignarán a ubicaciones geométricas específicas en el diseño.
El método comprende el uso de una impresora 3D, la impresora que comprende: un cabezal de impresión, una superficie receptora para recibir el material dispensado por el cabezal de impresión; y una unidad de posicionamiento acoplada operativamente a la superficie receptora, siendo la unidad de posicionamiento la que posiciona el cabezal de impresión en una ubicación en el espacio tridimensional por encima de la superficie receptora. Por ejemplo, se pueden utilizar diversas realizaciones del sistema de impresión proporcionado en este documento en el método de impresión de una estructura 3D.
El método comprende proporcionar al menos dos materiales para ser dispensados por el cabezal de impresión, tal como un fluido de revestimiento y un fluido de hidrogel. En realizaciones preferidas, uno o más tipos de células son compatibles con el hidrogel y opcionalmente se dispensan dentro del mismo. En una realización preferida, el fluido de revestimiento sirve como agente lubricante para lubricar el movimiento del hidrogel dentro y desde el cabezal de impresión. En una realización preferida, el fluido de revestimiento comprende un agente de reticulación para solidificar al menos una porción del hidrogel antes o mientras se dispensa desde el cabezal de impresión.
El método comprende comunicar el diseño a la impresora 3D. La comunicación puede lograrse, por ejemplo, mediante un procesador de control programable.
El método comprende controlar el posicionamiento relativo del cabezal de impresión y la superficie receptora en un espacio tridimensional y dispensar simultáneamente desde el cabezal de impresión el fluido de revestimiento y el hidrogel, solos o en combinación. En realizaciones preferidas, los materiales dispensados desde la impresión frontal se dispensan coaxialmente, de tal manera que el fluido de revestimiento envuelve el hidrogel. Esta disposición coaxial permite que el agente reticulante solidifique el hidrogel, dando como resultado una fibra de hidrogel sólida, que se dispensa desde el cabezal de la impresora.
El método comprende depositar una primera capa de los materiales dispensados sobre la superficie receptora, la primera capa que comprende una disposición del material especificada por el diseño y repitiendo iterativamente el paso de deposición, depositando material subsiguiente sobre la primera y subsiguientes capas de material, depositando así capa sobre capa de materiales dispensados en una disposición geométrica especificada por el diseño para producir la estructura 3D cargada de células.
En realizaciones preferidas, una pluralidad de materiales, por ejemplo múltiples hidrogeles, al menos algunos de los cuales comprenden uno o más tipos de células, se depositan en una secuencia controlada, lo que permite depositar una disposición controlada de hidrogeles y tipos de células en una disposición geométrica especificada por el diseño.
En realizaciones preferidas, el método comprende retirar el exceso de fluido de revestimiento de la superficie receptora y, opcionalmente, de la superficie del hidrogel dispensado. Por ejemplo, el paso de retirar el exceso de fluido de revestimiento se puede realizar de manera continua durante todo el proceso de impresión, retirando así el exceso de fluido que de otra manera podría interferir con la disposición geométrica de los materiales dispensados en capas proporcionada por el diseño. Como alternativa, el paso de retirar el exceso de fluido de revestimiento se puede realizar de manera intermitente durante todo el proceso de impresión en secuencia o simultáneamente con uno o más pasos de deposición. En algunas realizaciones, el retiro del exceso de fluido de revestimiento se logra extrayendo el fluido de la superficie receptora y, opcionalmente, de una superficie del hidrogel dispensado. En otra realización, el retiro del exceso de fluido de revestimiento se logra extrayendo el exceso de fluido a través de la superficie receptora, la superficie receptora que comprende poros dimensionados para permitir el paso del fluido de revestimiento. En otra realización, el retiro del exceso de fluido de revestimiento se logra proporcionando un fluido de revestimiento que se evapora después de ser dispensado desde el orificio del cabezal de impresión.
Usos de ejemplo de realizaciones del sistema y método de impresión de estructuras tridimensionales cargadas de células
En algunas realizaciones, las estructuras generadas utilizando el sistema y el método proporcionados en este documento pueden ser útiles en el campo del descubrimiento de fármacos, donde, por ejemplo, resulta de interés determinar las respuestas celulares a diversos compuestos y composiciones químicas. El uso de cultivos de células 3D fabricados utilizando realizaciones de los sistemas y métodos proporcionados en este documento puede proporcionar condiciones experimentales que se asemejen más a las condiciones celulares y tisulares in vivo en relación con los cultivos de células 2D. La disposición 3D de las células puede imitar más de cerca las interacciones célula-célula in vivo y las respuestas a estímulos externos, y la naturaleza heterogénea de las estructuras 3D que se pueden generar utilizando los aparatos y métodos proporcionados permiten el estudio de tejidos y potencialmente órganos. Se contempla que las estructuras cargadas de células en 3D fabricadas utilizando realizaciones de los sistemas y métodos proporcionados en este documento pueden proporcionar un beneficio similar a la industria cosmética al ofrecer un medio alternativo para probar productos cosméticos.
En algunas realizaciones, diversas realizaciones del sistema y método proporcionados en este documento son compatibles con la tecnología de placa de pocillos estándar. Se pueden utilizar placas de pocillos o insertos de placas de pocillos con o como parte del lecho de impresión en los métodos y sistemas proporcionados en este documento. De este modo, diversas realizaciones del sistema y el método proporcionados en este documento son compatibles con instrumentos y prácticas que utilizan placas de pocillos, lo que permite integrarlos fácilmente en flujos de procesos existentes.
En algunas realizaciones, los canales microfluídicos dentro del cabezal de impresión son compatibles con otros módulos microfluídicos. Por ejemplo, se pueden incluir módulos microfluídicos conocidos en el cabezal de impresión de los sistemas proporcionados en este documento corriente arriba del orificio del cabezal de impresión. Dichos módulos pueden incluir, por ejemplo, módulos de conteo de células, clasificación de células, análisis de células y/o generación de gradientes de concentración.
En algunas realizaciones, el rendimiento de la impresión 3D se puede aumentar agregando al sistema cabezales de impresión adicionales en paralelo. Cada cabezal de impresión que comprende todos los elementos necesarios para imprimir una estructura multimaterial, permitiendo así imprimir varias estructuras 3D simultáneamente incluyendo cabezales de impresión adicionales en el sistema.
Referencias
Las siguientes referencias se proporcionan como ejemplos de la técnica conocida relacionada con la presente invención. La siguiente lista no pretende ser una lista exhaustiva de todo el arte relevante.
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5. Edward Kang, Su-Jung Shin, Kwang Ho Lee, y Sang-Hoon Lee, "Novel PDMS cylindrical channels that generate coaxial flow, and application to fabrication of microfibers and particles", Lab on a Chip, vol. 10, 2010, págs. 1856-1861.
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8. Edward Kang, Gi Seok Jeong, Yoon Young Choi, Kwang Ho Lee, Ali Khademhosseini, y Sang- Hoon Lee, "Digitally tunable physicochemical coding of material composition and topography in continuous microfibers", materiales de la naturaleza, vol. 10, 2011, págs. 877-883.
9. EP 2489779 A1
10. US 2006/0105011 A1
11. US 2011/0136162 A1
12. US 2012/0089238 A1
13. WO 2012009363 A1

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un cabezal de impresión para imprimir una estructura tridimensional (3D) a partir de al menos un primer material, al menos un material de carcasa de hidrogel y al menos un material de núcleo de hidrogel, el cabezal de impresión que comprende:
un orificio (222) para dispensar los materiales;
al menos tres entradas para recibir materiales en comunicación fluida con respectivos canales microfluídicos dispuestos dentro del cabezal de impresión para producir una fibra de hidrogel coaxial que comprende un material de núcleo de hidrogel y un material de carcasa de hidrogel, cada canal microfluídico que comprende una entrada de fluido, los canales microfluídicos que comprenden dos primeros canales para recibir y dirigir el al menos un primer material, dos segundos canales (508) para recibir y dirigir el al menos un material de carcasa de hidrogel, y un tercer canal (226), que es un canal de enfoque, que se une con cada uno de los primeros canales en un primer punto de intersección (228) para formar un canal de dispensación (220) que se extiende hasta el orificio, los dos segundos canales se intersecan en un segundo punto de intersección (510) y se unen para formar el tercer canal (226) que se extiende hasta el primer punto de intersección;
los canales microfluídicos que comprenden además un cuarto canal (506) para recibir y dirigir el al menos un material de núcleo de hidrogel, uniéndose el cuarto canal con los dos segundos canales y el tercer canal (508) en el segundo punto de intersección (510), en donde en el segundo punto de intersección (510) el material de la carcasa enfoca el material del núcleo coaxialmente de tal manera que el material de la carcasa forma un revestimiento alrededor del material del núcleo.
2. El cabezal de impresión de la reivindicación 1, en donde cada primer canal está configurado para flanquear el tercer canal en el primer punto de intersección.
3. El cabezal de impresión de la reivindicación 1 o 2, en donde el tercer canal tiene un diámetro menor que cada uno de los primeros canales y el canal de dispensación, con lo que el flujo del al menos un primer material desde los primeros canales forma un revestimiento coaxial alrededor del al menos un material de carcasa de hidrogel en el canal de dispensación durante la impresión.
4. El cabezal de impresión de cualquier reivindicación anterior, en donde los segundos canales y el tercer canal tienen diámetros mayores que el cuarto canal, con lo que el flujo del al menos un material de carcasa de hidrogel desde los dos segundos canales forma un revestimiento coaxial alrededor del al menos un material de núcleo en el tercer canal durante la impresión.
5. El cabezal de impresión de cualquier reivindicación anterior, en donde el cabezal de impresión comprende además conmutadores fluídicos, cada conmutador fluídico correspondiente a uno de los canales microfluídicos del cabezal de impresión y configurado para permitir o impedir el flujo de fluido en los canales microfluídicos del cabezal de impresión cuando se activa.
6. Un sistema para la fabricación aditiva de estructuras tridimensionales, el sistema que comprende:
- al menos un cabezal de impresión de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para recibir y dispensar al menos un primer material, al menos un material de carcasa de hidrogel y al menos un material de núcleo de hidrogel;
- una superficie receptora para recibir una primera capa de los materiales dispensados desde el orificio;
- una unidad de posicionamiento para posicionar el orificio del cabezal de impresión en un espacio tridimensional, estando la unidad de posicionamiento acoplada operativamente al cabezal de impresión; y
- un medio de dispensación para dispensar los materiales desde el orificio del cabezal de impresión, en donde opcionalmente el medio de dispensación comprende una unidad de control de presión.
7. El sistema de la reivindicación 6, que comprende además un procesador de control programable para controlar la unidad de posicionamiento y para controlar la dispensación de los materiales desde el cabezal de impresión sobre la superficie receptora.
8. El sistema de la reivindicación 6 o 7, que comprende además una función de retiro de fluido para retirar el exceso del primer material dispensado desde el cabezal de impresión.
9. El sistema de la reivindicación 8, en donde la superficie receptora comprende una membrana porosa que comprende poros dimensionados para permitir el paso del exceso del primer material a través de ella.
10. El sistema de la reivindicación 9, en donde la característica de retiro de fluido comprende un material absorbente o un vacío para extraer el exceso del primer material fuera o a través de la superficie receptora.
11. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, que comprende además depósitos para contener los materiales, estando los depósitos acoplados fluidamente de forma respectiva a las entradas y canales microfluídicos en el cabezal de impresión.
12. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, en donde el cabezal de impresión comprende además una proyección hueca configurada para extenderse desde el orificio hacia la superficie receptora.
13. Un método de impresión de una estructura tridimensional (3D), el método que comprende:
- proporcionar un sistema para la fabricación aditiva de estructuras tridimensionales de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 12;
- proporcionar los materiales a dispensar, los materiales a dispensar que comprenden un fluido de revestimiento y dos o más hidrogeles;
- codificar el sistema con una estructura 3D a imprimir;
- dispensar desde el orificio del cabezal de impresión los materiales a dispensar, en donde el fluido de revestimiento y los hidrogeles se dispensan en una disposición coaxial, y en donde el fluido de revestimiento envuelve los hidrogeles;
- depositar una primera capa de los materiales dispensados sobre la superficie receptora;
- repetir el paso de deposición depositando el material dispensado subsiguiente sobre la primera capa y cualquier capa subsiguiente de material depositado, depositando así capa sobre capa de materiales dispensados en una disposición geométrica de acuerdo con la estructura 3D; y
- retirar el exceso de fluido de revestimiento dispensado por el orificio del cabezal de impresión en uno o más momentos durante o entre los pasos de deposición.
14. El método de la reivindicación 13, en donde el fluido de revestimiento comprende un agente de reticulación adecuado para reticular y solidificar el al menos un material de carcasa de hidrogel y/o el al menos un material de núcleo de hidrogel al entrar en contacto con ellos, creando dicho contacto una fibra de hidrogel.
15. El método de la reivindicación 13 o 14, en donde el paso de deposición y el paso de retiro se llevan a cabo de forma continua, retirando así continuamente el exceso de fluido de revestimiento a medida que se depositan las capas de materiales dispensados.
16. El método de la reivindicación 13 o 14, en donde el paso de retiro se lleva a cabo de forma intermitente entre y/o simultáneamente con el paso de depósito, retirando así de forma intermitente el exceso de fluido de revestimiento a medida que se depositan las capas de materiales dispensados.
17. El método de la reivindicación 13, en donde uno o más hidrogeles están adaptados para soportar el crecimiento y/o la proliferación de células vivas dispersas en ellos.
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