ES3034771T3 - Solid state forms of sugammadex sodium - Google Patents

Abstract

La presente divulgación se refiere a formas de estado sólido de sugammadex sódico, procesos para su preparación y composiciones farmacéuticas de las mismas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Formas en estado sólido de Sugammadex sódico

Campo técnico de la invención

La presente divulgación se refiere a formas sólidas de Sugammadex sódico, procesos para su preparación y composiciones farmacéuticas que lo contienen.

Antecedentes de la divulgación

El Sugammadex, 6-per-deoxi-6-per-(2-carboxietil)tio-Y-ciclodextrina se administra como una sal de sodio que tiene la siguiente estructura química:

El Sugammadex sódico es un agente de unión relajante selectivo (SRBA) desarrollado por Akzo Nobel N.V. y Merck Sharp & Dohme para la reversión del bloqueo neuromuscular por el agente Rocuronio en anestesia general. El Sugammadex sódico se divulga en WO0140316. WO0112202 divulga su uso en la reversión del bloqueo neuromuscular inducido por fármacos. US2018/0016359 divulga una vía sintética para obtener Sugammadex sódico a partir de Y-ciclodextrina.

El polimorfismo, la aparición de diferentes formas cristalinas, es una propiedad de algunas moléculas y complejos moleculares. Un compuesto único, tal como Sugammadex sódico, puede dar lugar a diversos polimorfos que tienen distintas estructuras cristalinas y propiedades físicas como punto de fusión, comportamientos térmicos (por ejemplo, medidos mediante análisis termogravimétrico,“TGA”, o calorimetría diferencial de barrido, “DSC”), patrón de difracción de rayos X en polvo (“XRPD”), huella digital de absorción infrarroja, huella digital de absorción Raman, y el espectro de RMN de estado sólido (13C). Una o más de estas técnicas se pueden utilizar para distinguir diferentes formas polimórficas de un compuesto.

Las diferentes formas de estado sólido (incluyendo las formas solvatadas) de un ingrediente farmacéutico activo pueden poseer diferentes propiedades. Tales variaciones en las propiedades de diferentes formas de estado sólido y solvatos pueden proporcionar una base para mejorar la formulación, por ejemplo, facilitando mejores características de procesamiento o manipulación, mejorando el perfil de disolución, o mejorando la estabilidad (polimorfo, así como la estabilidad química) y periodo de validez. Estas variaciones en las propiedades de diferentes formas de estado sólido también pueden proporcionar mejoras a la forma final de dosificación, por ejemplo, si sirven para mejorar la biodisponibilidad. Diferentes formas de estado sólido y solvatos de un ingrediente farmacéutico activo también pueden dar lugar a diversos polimorfos o formas cristalinas, lo que a su vez puede proporcionar oportunidades adicionales para utilizar variaciones en las propiedades y características de un ingrediente farmacéutico activo sólido para proporcionar un producto mejorado.

El descubrimiento de nuevas formas de estado sólido y solvatos de un producto farmacéutico puede proporcionar materiales que tienen propiedades de procesamiento deseables, tales como facilidad de manejo, facilidad de procesamiento, estabilidad de almacenamiento y facilidad de purificación, o como formas de cristal intermedias deseables que facilitan la conversión a otras formas polimórficas. Las nuevas formas polimórficas y solvatos de un compuesto farmacéuticamente útil también pueden proporcionar una oportunidad para mejorar las características de rendimiento de un producto farmacéutico (perfil de disolución, biodisponibilidad, etc.). Amplía el repertorio de materiales que un científico de formulación tiene disponibles para la optimización de la formulación, por ejemplo, proporcionando un producto con diferentes propiedades, por ejemplo, un hábito de cristal diferente, mayor cristalinidad, o estabilidad polimórfica, que puede ofrecer mejores características de procesamiento o manejo, perfil de disolución mejorado, o vida útil mejorada.

Por al menos estas razones, existe la necesidad de formas de estado sólido adicionales (incluyendo las formas solvatadas) de Sugammadex sódico.

Breve descripción de la divulgación

La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de la forma 6 cristalina de Sugammadex sódico tal como se define en las reivindicaciones. El proceso es reproducible de forma fiable y permite una producción a gran escala y de alta calidad de la forma 6 de Sugammadex sódico.

La forma 6 de Sugammadex sódico puede utilizarse para preparar otras formas en estado sólido de Sugammadex sódico, otras sales de Sugammadex y sus formas en estado sólido.

La forma 6 Sugammadex sódico en estado sólido puede utilizarse en la preparación de composiciones y/o formulaciones farmacéuticas, opcionalmente para la reversión del bloqueo neuromuscular por agentes anestésicos, tales como Rocuronio, en anestesia general.

También se divulga la forma 6 de Sugammadex sódico para la preparación de composiciones y/o formulaciones farmacéuticas

Los procesos para preparar dichas formulaciones farmacéuticas de Sugammadex sódico pueden comprender la combinación de la forma 6 de Sugammadex sódico y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

La forma 6 del Sugammadex sódico puede utilizarse como medicamento, en particular para la reversión del bloqueo neuromuscular por agentes anestésicos, tales como Rocuronio, en anestesia general.

Se divulga un método para revertir el bloqueo neuromuscular por agentes anestésicos, tales como Rocuronio, en anestesia general; que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma 6 del Sugammadex sódico o al menos una de las composiciones o formulaciones farmacéuticas descritas en la presente, a un sujeto que necesite el tratamiento.

Se divulga el uso de la forma 6 de Sugammadex sódico, o al menos una de las composiciones o formulaciones farmacéuticas anteriores para la fabricación de medicamentos para la reversión del bloqueo neuromuscular por agentes anestésicos, tales como Rocuronio, en anestesia general.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 muestra un difractograma de rayos X en polvo (XRPD) de la forma 6 cristalina de Sugammadex sódico. La Figura 2 muestra un XRPD de la forma 9 cristalina de Sugammadex sódico.

Descripción detallada de la divulgación

La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de la forma 6 de Sugammadex sódico, que es reproducible de manera fiable y de alta calidad, en producción a gran escala. La invención se refiere a un proceso para preparar la forma 6 de Sugammadex sódico, que es reproducible y permite la producción consistente de la forma 6 de Sugammadex sódico, particularmente la forma 6 que tiene alta pureza. El proceso es, por lo tanto, muy adecuado para la preparación a gran escala. Se divulga la forma 9 de Sugammadex sódico. La forma 9 de Sugammadex sódico puede prepararse fácilmente a partir de la forma 6 de Sugammadex sódico.

También se divulga la conversión de las formas en estado sólido de Sugammadex sódico en otras formas en estado sólido de Sugammadex sódico.

La forma sólida de Sugammadex sódico preparada de acuerdo con la presente divulgación puede tener propiedades ventajosas seleccionadas de al menos uno de: pureza química o polimórfica, fluidez, solubilidad, velocidad de disolución, biodisponibilidad, morfología o hábito cristalino, estabilidad, tal como estabilidad química, así como estabilidad térmica y mecánica con respecto a la conversión polimórfica, estabilidad hacia la deshidratación y/o estabilidad de almacenamiento, un menor grado de higroscopicidad, bajo contenido de solventes residuales y características ventajosas de procesamiento y manejo, tal como compresibilidad o densidad aparente.

En la presente se puede hacer referencia a una forma cristalina que está caracterizada por datos gráficos “como se representa en” una Figura. Tales datos incluyen, por ejemplo, difractogramas de rayos X en polvo y espectros de RMN de estado sólido. Como es bien sabido en la técnica, los datos gráficos potencialmente proporcionan información técnica adicional para definir más a fondo la forma de estado sólido respectiva (una llamada “huella digital”) que no se puede describir necesariamente por referencia a valores numéricos o posiciones pico solamente. En cualquier caso, el experto entenderá que tales representaciones gráficas de los datos pueden estar sujetas a pequeñas variaciones, por ejemplo, en intensidades relativas pico y posiciones pico debido a factores tales como variaciones en la respuesta del instrumento y variaciones en la concentración y pureza de la muestra, que son bien conocidas por los expertos. Sin embargo, un experto sería capaz de comparar los datos gráficos en las figuras en la presente con los datos gráficos generados para una forma cristalina desconocida y confirmar si los dos conjuntos de datos gráficos están caracterizando la misma forma cristalina o dos formas cristalinas diferentes. En la presente se puede hacer referencia a una forma cristalina de Sugammadex sódico que está caracterizada por datos gráficos “como se describe en” una figura, y se entenderá que incluye cualquier forma cristalina de Sugammadex sódico, caracterizadas con los datos gráficos que tienen tales variaciones pequeñas, como son bien conocidas por los expertos en la técnica, en comparación con la figura.

En la presente se puede hacer referencia a una forma de estado sólido (o polimorfo) como polimorfo puro o como formas sustancialmente libres de cualquier otra forma de estado sólido (o polimórfica). Como se utiliza en la presente en este contexto, se entenderá que la expresión “sustancialmente libre de cualquier otra forma” significa que la forma de estado sólido contiene aproximadamente 20% o menos, aproximadamente 10% o menos, aproximadamente 5% o menos, aproximadamente 2% o menos, aproximadamente 1% o menos, o 0% de cualquier otra forma del compuesto objeto según lo medido, por ejemplo, por XRPD. Por lo tanto, la forma en estado sólido del Sugammadex sódico que se describe en la presente está sustancialmente libre de cualquier otra forma en estado sólido, contienen más de aproximadamente 80% (p/p), más de aproximadamente 90% (p/p), más de aproximadamente 95% (p/p), más de aproximadamente 98% (p/p), más de aproximadamente 99% (p/p) o 100% de la presente forma en estado sólido de Sugammadex sódico. Por consiguiente, las formas en estado sólido de Sugammadex sódico a las que se hace referencia en la presente pueden contener de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% (p/p), de aproximadamente 5% a aproximadamente 20% (p/p), o de aproximadamente 5% a aproximadamente 10% (p/p) de una o más formas en estado sólido del mismo Sugammadex sódico.

En particular, la forma 6 de Sugammadex sódico mencionada en la presente puede contener: no más de aproximadamente 20%, no más de aproximadamente 10%, no más de aproximadamente 5%, no más de aproximadamente 2%, no más de aproximadamente 1% o aproximadamente 0% de cualquier otra forma en estado sólido de Sugammadex sódico. Alternativamente, la forma 6 de Sugammadex sódico mencionada en la presente puede contener: no más de aproximadamente 20%, no más de aproximadamente 10%, no más de aproximadamente 5%, no más de aproximadamente 2%, no más de aproximadamente 1% o aproximadamente 0% de cualquier otra forma cristalina de Sugammadex sódico. La forma 6 de Sugammadex sódico mencionada en la presente puede contener: no más de aproximadamente 20%, no más de aproximadamente 10%, no más de aproximadamente 5%, no más de aproximadamente 2%, no más de aproximadamente 1% o aproximadamente 0% de Sugammadex sódico amorfo.

La forma 9 de Sugammadex sódico mencionada en la presente contiene preferiblemente: no más de aproximadamente 20%, no más de aproximadamente 10%, no más de aproximadamente 5%, no más de aproximadamente 2%, no más de aproximadamente 1% o aproximadamente 0% de cualquier otra forma en estado sólido de Sugammadex sódico. Alternativamente, la forma 9 de Sugammadex sódico mencionada en la presente puede contener: no más de aproximadamente 20%, no más de aproximadamente 10%, no más de aproximadamente 5%, no más de aproximadamente 2%, no más de aproximadamente 1% o aproximadamente 0% de cualquier otra forma cristalina de Sugammadex sódico. La forma 9 de Sugammadex sódico mencionada en la presente puede contener: no más de aproximadamente 20%, no más de aproximadamente 10%, no más de aproximadamente 5%, no más de aproximadamente 2%, no más de aproximadamente 1% o aproximadamente 0% de Sugammadex sódico amorfo. Como se usa en la presente, a menos que se señale de otro modo, los picos de XRPD reportados en la presente opcionalmente se miden usando radiación CuK a, A = 1.54Á.

Como se utiliza en la presente, el término “aislado” en referencia a las formas en estado sólido del Sugammadex sódico de la presente divulgación corresponde a la forma en estado sólido del Sugammadex sódico que está físicamente separada de la mezcla de reacción en la que se forma.

Una cosa, por ejemplo, un mezcla de reacción, puede caracterizarse en la presente por estar a, o dejarse llegar a “temperatura ambiente”, a menudo abreviada “TA”. Esto significa que la temperatura de la cosa es cercana a, o la misma que, la del espacio, por ejemplo, la habitación o campana de extracción, en la que se encuentra la cosa. Típicamente, la temperatura ambiente es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 22 °C a aproximadamente 27 °C, o de aproximadamente 25 °C.

Un proceso o paso puede denominarse en la presente como realizado “durante la noche”. Esto se refiere a un intervalo de tiempo, por ejemplo, para el proceso o paso, que abarca el tiempo durante la noche, cuando ese proceso o paso puede no ser observado activamente. Este intervalo de tiempo es de aproximadamente 8 a aproximadamente 20 horas, de aproximadamente 10 a aproximadamente 18 horas, o de aproximadamente 16 horas.

El término “solvato”, como se utiliza en la presente y a menos que se indique lo contrario, se refiere a una forma cristalina que incorpora un disolvente en la estructura cristalina. Cuando el disolvente es agua, el solvato a menudo se conoce como un “hidrato”. El disolvente en un solvato puede estar presente en una cantidad estequiométrica o no estequiométrica.

Tal como se utiliza en la presente, y a menos que se indique lo contrario, el término “anhidro” en relación con el Sugammadex sódico cristalino se refiere al Sugammadex sódico cristalino que no incluye agua cristalina (u otros disolventes) en una cantidad definida y estequiométrica dentro del cristal. Además, una forma “anhidra” no contiene más de aproximadamente 1% (p/p) de agua ni de disolventes orgánicos, como se mide, por ejemplo, mediante TGA.

La cantidad de disolvente empleada en un proceso químico, por ejemplo, una reacción o cristalización, puede denominarse en la presente como un número de “volúmenes”, “vol” o “V.” Por ejemplo, se puede hacer referencia a un material que está suspendido en 10 volúmenes (o 10 vol o 10V) de un disolvente. En este contexto, se entendería que esta expresión significa mililitros del disolvente por gramo del material que se suspende, de modo que suspender 5 gramos de un material en 10 volúmenes de un disolvente significa que el disolvente se utiliza en una cantidad de 10 mililitros del disolvente por gramo del material que se está suspendiendo o, en este ejemplo, 50 ml del disolvente. En otro contexto, el término “v/v” puede utilizarse para indicar el número de volúmenes de un disolvente que se añaden a una mezcla líquida con base en el volumen de esa mezcla. Por ejemplo, la adición de metil terc-butil éter (MTBE) (1.5 v/v) a una mezcla de reacción de 100 ml indicaría que se añadieron 150 ml de MTBE.

Como se utiliza en la presente, el término “presión reducida” se refiere a una presión de aproximadamente 1 Pa a aproximadamente 5000 Pa (aproximadamente 10 pbar a aproximadamente 50 mbar).

Como se menciona en la presente, la forma cristalina 6 de Sugammadex sódico puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de XRPD que tiene picos en 5.5, 7.3, 10.2, 17.7 y 20.2 grados 2-theta ± 0.2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se muestra en la Figura 1; y combinaciones de estos datos.

Como se menciona en la presente, la forma cristalina 6 de Sugammadex sódico puede caracterizarse además por el patrón XRPD con picos a 5.5, 7.3, 10.2, 17.7 y 20.2 grados 2-theta ± 0.2 grados 2-theta, y también por tener uno, dos, tres o cuatro picos adicionales seleccionados entre 7.8, 16.0, 19.1,21.5 y 22.4 grados dos theta ± 0.2 grados dos theta.

Como se menciona en la presente, la forma 6 cristalina de Sugammadex sódico puede ser una forma de hidrato. Típicamente, tiene un contenido de agua de aproximadamente 7% a aproximadamente 15% (p/p), más preferiblemente de aproximadamente 7% a aproximadamente 12% (p/p), medido por métodos apropiados, tales como KF o TGA.

Como se menciona en la presente, la forma cristalina 6 de Sugammadex sódico puede caracterizarse por cada una de las características anteriores por sí sola o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, por un patrón de XRPD que tiene picos en 5.5, 7.3, 10.2, 17.7 y 20.2 grados 2-theta ± 0.2 grados 2-theta y un patrón de XRPD como se muestra en la Figura 1.

En particular, la presente divulgación comprende la forma 6 producida a gran escala.

Se divulga un proceso para la preparación de la forma 6, que comprende la cristalización de Sugammadex sódico a partir de una mezcla que comprende agua como disolvente y metanol como anti-disolvente. La cristalización comprende proporcionar una disolución del Sugammadex sódico en agua y combinar la disolución con metanol para obtener una suspensión. Normalmente, la disolución se suministra a una temperatura entre aproximadamente 50°C y aproximadamente 80°C, preferiblemente 55°C. La combinación de la disolución con el disolvente puede hacerse mediante adición directa, es decir, el disolvente se añade a la disolución. El proceso para preparar la forma 6 cristalina de Sugammadex sódico puede comprender además la recuperación de dicha forma cristalina. La recuperación puede realizarse, por ejemplo, filtrando la suspensión, por ejemplo, mediante filtración al vacío; opcionalmente, lavándola; y secándola. Preferiblemente, secar a una temperatura de aproximadamente 55°C, preferiblemente al vacío.

La presente invención proporciona un proceso para la preparación de la forma 6 cristalina del Sugammadex sódico, que comprende: la cristalización del Sugammadex sódico a partir de una mezcla que comprende agua y metanol, en donde el agua está presente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 ml por gramo de Sugammadex sódico, y el metanol está presente en una cantidad de aproximadamente 15 a aproximadamente 30 ml por gramo de Sugammadex sódico, en donde el proceso comprende:

(i) añadir metanol a una disolución de Sugammadex sódico en agua a una temperatura entre aproximadamente 45°C y aproximadamente 70°C;

(ii) enfriar la suspensión resultante a una temepratura de aproximadamente18°C a aproximadamente 40°C; y (iii) opcionalmente, agitar la suspensión durante aproximadamente 0.5 a aproximadamente 4 horas.

Preferiblemente, la disolución de Sugammadex sódico comprende agua en una cantidad de 1 a 5 ml por gramo de Sugammadex sódico, o más preferiblemente de 2 a 4 ml por gramo de Sugammadex sódico, tal como una cantidad de 3 ml por gramo de Sugammadex sódico.

El metanol se añade preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 15 a aproximadamente 28 ml por gramo de Sugammadex sódico, o de aproximadamente 15 a aproximadamente 25 ml por gramo de Sugammadex sódico, o de aproximadamente 18 a aproximadamente 22 ml por gramo de Sugammadex sódico, o más preferiblemente de aproximadamente 19 a aproximadamente 21 ml por gramo de Sugammadex sódico.

Preferiblemente, en el proceso, el Sugammadex sódico se cristaliza en una mezcla de metanol y agua en una relación de volumen de metanol a agua de aproximadamente 20:1 a aproximadamente 3:1, o de aproximadamente 15:1 a aproximadamente 4:1, o de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 5:1, o de aproximadamente 8:1 a aproximadamente 5:1, o más preferiblemente de aproximadamente 7:1 a aproximadamente 6:1.

Preferiblemente, la adición de metanol se realiza lentamente, por ejemplo, gota a gota. Por lo tanto, preferiblemente, el paso (i) comprende la adición lenta de metanol a la disolución acuosa de Sugammadex sódico, preferiblemente a una tasa de aproximadamente 1 ml/min a aproximadamente 50 ml/min, o de aproximadamente 1 ml/min a aproximadamente 35 ml/min.

Preferiblemente, en cualquier aspecto del presente proceso, el metanol se añade a una disolución de Sugammadex sódico en agua que se encuentra a una temperatura de aproximadamente 45°C a aproximadamente 65°C, o particularmente de aproximadamente 50°C a aproximadamente 60°C.

Tras la adición de metanol, la mezcla preferiblemente se enfría, normalmente a temperatura ambiente. Preferiblemente, el enfriamiento se realiza a una temperatura de aproximadamente 18°C a aproximadamente 30°C, o a una temperatura de aproximadamente 18°C a aproximadamente 25°C, o a una temperatura de aproximadamente 20°C.

El enfriamiento puede llevarse a cabo de forma pasiva. Alternativamente, el enfriamiento puede llevarse a cabo de forma activa. Preferiblemente, el enfriamiento se lleva a cabo durante un periodo de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 8 horas, o de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 horas, o de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 3 horas.

En un proceso preferido de acuerdo con cualquier aspecto o modalidad del presente proceso, tras el paso de enfriamiento, la suspensión se agita durante un periodo de tiempo adecuado. Más preferiblemente, la suspensión se agita durante aproximadamente 0.5 a aproximadamente 8 horas, o aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 horas, o aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2 horas.

El Sugammadex sódico se aísla preferiblemente. Preferiblemente, el aislamiento se realiza por filtración.

Tras el aislamiento, el Sugammadex sódico puede lavarse con una mezcla de metanol y agua. La mezcla de metanol y agua comprende preferiblemente metanol y agua en una relación de volumen de: aproximadamente 2:1 a aproximadamente 15:1, aproximadamente 4:1 a aproximadamente 10:1, aproximadamente 5:1 a aproximadamente 8:1 o, en particular, aproximadamente 6:1 a aproximadamente 7:1.

Preferiblemente, el Sugammadex sódico se seca, preferiblemente a presión reducida.

En cualquier aspecto o modalidad del proceso, el secado se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 40°C a aproximadamente 80°C, o a una temperatura de aproximadamente 45°C a aproximadamente 75°C, o a una temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente 65°C, y particularmente a una temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente 60°C.

Preferiblemente, el secado se lleva a cabo durante un periodo de aproximadamente 4 a aproximadamente 90 horas, preferiblemente de aproximadamente 8 a aproximadamente 60 horas, más preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 48 horas, y lo más preferiblemente de aproximadamente 15 a aproximadamente 24 horas.

El secado se realiza preferiblemente bajo una atmósfera inerte, preferiblemente de nitrógeno o argón.

De acuerdo con cualquier aspecto de la presente invención, el paso de secado se lleva a cabo preferiblemente al vacío o a presión reducida, en una atmósfera inerte, preferiblemente de nitrógeno, a una temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente 65°C, y más preferiblemente de aproximadamente 50°C a aproximadamente 60°C.

El proceso de cualquier aspecto de modalidad de la presente invención puede comprender además la combinación de la forma 6 de Sugammadex sódico con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para proporcionar una composición farmacéutica, preferiblemente en donde la composición farmacéutica es una disolución inyectable o para perfusión.

Los procesos descritos en la presente permiten ventajosamente la producción consistente de la forma 6 de Sugammadex sódico cristalino. El proceso de cualquier aspecto o modalidad de la presente invención para preparar la forma 6 cristalina de Sugammadex sódico permite particularmente la producción consistente y reproducible del producto sin variaciones significativas de lote a lote en el producto. En particular, el producto puede obtenerse con un grado constante de pureza polimórfica y cristalinidad.

La Forma 6 cristalina de Sugammadex sódico obtenible por el proceso de cualquier aspecto o modalidad de la invención según lo discutido anteriormente contiene preferiblemente: no más de aproximadamente 20%, no más de aproximadamente 10%, no más de aproximadamente 5%, no más de aproximadamente 2%, no más de aproximadamente 1% o aproximadamente 0% de cualquier otra forma cristalina de Sugammadex sódico.

Más preferiblemente, el Sugammadex sódico cristalino obtenible por el procedimiento de la presente invención contiene preferiblemente: no más de aproximadamente 20%, no más de aproximadamente 10%, no más de aproximadamente 5%, no más de aproximadamente 2%, no más de aproximadamente 1% o aproximadamente 0% de otras formas en estado sólido de Sugammadex sódico.

Más preferiblemente, el Sugammadex sódico cristalino obtenible por el procedimiento de la presente invención contiene: no más de aproximadamente 20%, no más de aproximadamente 10%, no más de aproximadamente 5%, no más de aproximadamente 2%, no más de aproximadamente 1% o aproximadamente 0% de Sugammadex sódico amorfo.

Se divulga una forma cristalina de Sugammadex sódico designada como forma 9. La forma cristalina 9 de Sugammadex sódico puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de XRPD que tiene picos en 6.6, 9.8, 16.5, 16.9 y 19.1 grados 2-theta ± 0.2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se muestra en la Figura 2; y combinaciones de estos datos.

La forma cristalina 9 de Sugammadex sódico puede caracterizarse además por el patrón XRPD con picos a 6.6, 9.8, 16.5, 16.9 y 19.1 grados 2-theta ± 0.2 grados 2-theta, y también por tener uno, dos, tres o cuatro picos adicionales seleccionados entre 11.0, 13.6, 14.3, 16.0 y 20.6 grados dos theta ± 0.2 grados dos theta.

La forma 9 cristalina de Sugammadex sódico puede ser un hidrato.

La forma cristalina 9 de Sugammadex sódico puede caracterizarse por cada una de las características anteriores por sí sola o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, por un patrón de XRPD que tiene picos en 6.6, 9.8, 16.5, 16.9 y 19.1 grados 2-theta ± 0.2 grados 2-theta y un patrón de XRPD como se muestra en la Figura 2.

La forma 9 de Sugammadex sódico puede prepararse mediante un proceso que comprende el mantenimiento de la forma 6 cristalina de Sugammadex sódico tal como se describe en cualquier aspecto de la presente invención a una humedad relativa de aproximadamente 50 a aproximadamente 100%, preferiblemente a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo adecuado para obtener la forma 9 de Sugammadex sódico. Un periodo de tiempo adecuado es preferiblemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 12 días, preferiblemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 10 días, y más preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 8 días. Más preferiblemente, la forma 9 de Sugammadex sódico se prepara manteniendo la forma 6 de Sugammadex sódico a una humedad relativa (HR) de aproximadamente 80%, durante un periodo de aproximadamente una semana, preferiblemente a temperatura ambiente.

Las formas en estado sólido de Sugammadex sódico de la presente divulgación pueden utilizarse en la preparación de otras formas en estado sólido de Sugammadex sódico, otras sales de Sugammadex y sus formas en estado sólido.

Se divulgan procesos para preparar otras formas en estado sólido de Sugammadex sódico, otras sales de Sugammadex y sus formas en estado sólido. El proceso comprende preparar cualquiera o una combinación de las formas en estado sólido de la presente divulgación, y convertirla en otras formas en estado sólido de Sugammadex sódico, o en otras sales de Sugammadex y sus formas en estado sólido.

Las formas de Sugammadex sódico en estado sólido descritas pueden utilizarse en la preparación de composiciones y/o formulaciones farmacéuticas, opcionalmente para la reversión del bloqueo neuromuscular por agentes anestésicos, tales como Rocuronio, en anestesia general.

La forma de Sugammadex sódico en estado sólido descrita puede utilizarse para la preparación de composiciones y/o formulaciones farmacéuticas.

Se divulgan formulaciones farmacéuticas que comprenden cualquiera o una combinación de las formas en estado sólido descritas de Sugammadex sódico y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Se divulgan procesos para preparar dichas formulaciones farmacéuticas de Sugammadex sódico que comprenden la combinación de cualquiera o una combinación de las formas en estado sólido descritas y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Las formulaciones farmacéuticas a las que se hace referencia en la presente contienen cualquiera o una combinación de las formas en estado sólido del Sugammadex sódico de la presente divulgación, en particular la forma 6 cristalina del Sugammadex sódico. Además del principio activo, las formulaciones farmacéuticas de la presente divulgación pueden contener uno o más excipientes. Los excipientes se añaden a la formulación con diversos fines.

Los diluyentes aumentan el volumen de una composición farmacéutica sólida y pueden hacer que una forma de dosificación farmacéutica que contenga la composición sea más fácil de manejar para el paciente y el cuidador. Los diluyentes para composiciones sólidas incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®), celulosa microfina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, sulfato de calcio, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato cálcico dibásico dihidratado, fosfato cálcico tribásico, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol, polimetacrilatos (por ejemplo, Eudragit®), cloruro de potasio, celulosa en polvo, cloruro de sodio, sorbitol y talco.

Las composiciones farmacéuticas sólidas que se compactan en una forma de dosificación, tal como un comprimido, pueden incluir excipientes cuyas funciones incluyen ayudar a unir el principio activo y otros excipientes tras la compresión. Los aglutinantes para composiciones farmacéuticas sólidas incluyen acacia, ácido algínico, carbómero (por ejemplo, carbopol), carboximetilcelulosa sódica, dextrina, etilcelulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, Klucel®), hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, Methocel®), glucosa líquida, silicato de aluminio y magnesio, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona (por ejemplo, Kollidon®, Plasdone®), almidón pregelatinizado, alginato de sodio y almidón.

La tasa de disolución de una composición farmacéutica sólida compactada en el estómago del paciente puede aumentarse añadiendo un desintegrante a la composición. Los desintegrantes incluyen ácido algínico, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio (por ejemplo, Ac-Di-Sol®, Primellose®), dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, crospovidona (por ejemplo, Kollidon®, Polyplasdone®), goma guar, silicato de aluminio y magnesio, metilcelulosa, celulosa microcristalina, polacrilina de potasio, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, almidón glicolato de sodio (por ejemplo, Explotab®) y almidón.

Se pueden añadir deslizantes para mejorar la fluidez de una composición sólida no compactada y para mejorar la precisión de la dosificación. Los excipientes que pueden funcionar como deslizantes incluyen dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco y fosfato de calcio tribásico.

Cuando se fabrica una forma de dosificación como un comprimido mediante la compactación de una composición en polvo, ésta se somete a la presión de un punzón y troquel. Algunos excipientes y principios activos tienen tendencia a adherirse a las superficies del punzón y troquel, lo que puede hacer que el producto presente picaduras y otras irregularidades superficiales. Puede añadirse un lubricante a la composición para reducir la adherencia y facilitar la liberación del producto del troquel. Los lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato de sodio, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, talco y estearato de zinc.

Los agentes aromatizantes y potenciadores del sabor hacen que la forma de dosificación sea más apetecible para el paciente. Los agentes aromatizantes y potenciadores del sabor habituales para productos farmacéuticos que pueden incluirse en la composición de la presente divulgación incluyen maltol, vainillina, etilvainillina, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etilmaltol y ácido tartárico.

Las composiciones sólidas y líquidas también pueden teñirse con cualquier colorante farmacéuticamente aceptable para mejorar su apariencia y/o facilitar al paciente la identificación del producto y el nivel de dosificación unitario.

En las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente divulgación, el Sugammadex sódico y cualquier otro excipiente sólido se disuelven o suspenden en un portador líquido tal como agua, aceite vegetal, alcohol, polietilenglicol, propilenglicol o glicerina.

Las composiciones farmacéuticas líquidas pueden contener agentes emulsionantes para dispersar uniformemente en toda la composición un principio farmacéutico activo u otro excipiente que no sea soluble en el portador líquido. Los agentes emulsionantes que pueden ser útiles en las composiciones líquidas de la presente divulgación incluyen, por ejemplo, gelatina, yema de huevo, caseína, colesterol, acacia, tragacanto, condro, pectina, metilcelulosa, carbómero, alcohol cetoestearílico y alcohol cetílico.

Las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente divulgación también pueden contener un agente intensificador de viscosidad para mejorar la sensación en la boca del producto y/o recubrir el revestimiento del tracto gastrointestinal. Estos agentes incluyen acacia, bentonita de ácido algínico, carbómero, carboximetilcelulosa de calcio o sodio, alcohol cetoestearílico, metilcelulosa, etilcelulosa, goma guar de gelatina, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, maltodextrina, alcohol polivinílico, povidona, carbonato de propileno, alginato de propilenglicol, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio, tragacanto de almidón y goma xantana.

Pueden añadirse edulcorantes como sorbitol, sacarina, sacarina de sodio, sacarosa, aspartamo, fructosa, manitol y azúcar invertido para mejorar el sabor.

Pueden añadirse conservantes y agentes quelantes, tales como alcohol, benzoato de sodio, hidroxil tolueno butilado, hidroxianisol butilado y ácido tetraacético etilendiamino a niveles seguros para la ingestión con el fin de mejorar la estabilidad de almacenamiento.

Según la presente divulgación, una composición líquida también puede contener un amortiguador, tal como ácido glucónico, ácido láctico, ácido cítrico o ácido acético, gluconato de sodio, lactato de sodio, citrato de sodio o acetato de sodio. La selección de los excipientes y las cantidades utilizadas pueden ser determinadas fácilmente por el científico de la formulación basándose en la experiencia y en la consideración de los procedimientos estándar y las obras de referencia en la materia.

Las composiciones sólidas de la presente divulgación incluyen polvos, granulados, agregados y composiciones compactadas. Las dosificaciones incluyen dosis adecuadas para la administración oral, bucal, rectal, parenteral (incluyendo la vía subcutánea, intramuscular e intravenosa), inhalatoria y oftálmica. Aunque la administración más adecuada en cada caso dependerá de la naturaleza y gravedad de la afección tratada, la vía más preferida de la presente divulgación es la oral. Las dosificaciones pueden presentarse convenientemente en una forma de dosificación unitaria y prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica.

Las formas de dosificación incluyen formas de dosificación sólidas como comprimidos, polvos, cápsulas, supositorios, sobres, trociscos y pastillas, así como jarabes líquidos, suspensiones y elixires.

La forma de dosis de la presente divulgación puede ser una cápsula que contiene la composición, preferiblemente una composición sólida en polvo o granulada de la divulgación, dentro de una cubierta dura o blanda. La cubierta se puede elaborar de gelatina y contener opcionalmente un plastificante tal como glicerina y sorbitol y un agente opacificante o colorante.

El principio activo y los excipientes pueden formularse en composiciones y formas de dosificación según métodos conocidos en la técnica.

Una composición para la preparación de comprimidos o para el llenado de cápsulas puede prepararse mediante granulación húmeda. En la granulación húmeda, algunos o todos los principios activos y excipientes en forma de polvo se mezclan y luego se vuelven a mezclar en presencia de un líquido, normalmente agua, que hace que los polvos se aglutinen en gránulos. El granulado se criba y/o se muele, se seca y, a continuación, se criba y/o se muele hasta obtener el tamaño de partícula deseado. A continuación, el granulado puede comprimirse, o pueden añadirse otros excipientes antes del comprimido, tal como un deslizante y/o un lubricante.

La composición de un comprimido puede prepararse convencionalmente mediante mezclado en seco. Por ejemplo, la composición mezclada de los activos y los excipientes puede compactarse en una cápsula o una lámina y luego triturarse en gránulos compactados. Los gránulos compactados pueden comprimirse posteriormente en un comprimido.

Como alternativa a la granulación en seco, una composición mezclada puede comprimirse directamente en una forma de dosificación compactada mediante técnicas de compresión directa. La compresión directa produce un comprimido más uniforme y sin gránulos. Entre los excipientes especialmente adecuados para la preparación de comprimidos por compresión directa figuran la celulosa microcristalina, la lactosa secada por aspersión, el fosfato dicálcico dihidratado y la sílice coloidal. El uso adecuado de estos y otros excipientes en la preparación de comprimidos por compresión directa es conocido por los expertos en la técnica con experiencia y habilidad en los retos particulares de formulación de la preparación de comprimidos por compresión directa.

Una cápsula de relleno de la presente divulgación puede comprender cualquiera de las mezclas y granulados antes mencionados que se describieron con referencia a la preparación de comprimidos, pero no se someten a una fase final de preparación de comprimidos.

Puede administrarse una formulación farmacéutica del Sugammadex sódico. El Sugammadex sódico se formula preferiblemente para su administración a un mamífero, preferiblemente un humano, mediante inyección. El Sugammadex sódico se puede formular, por ejemplo, como una disolución o suspensión líquida viscosa, preferiblemente una disolución transparente, para inyección. La formulación puede contener uno o más disolventes. Se puede seleccionar un disolvente adecuado teniendo en cuenta la estabilidad física y química del disolvente a distintos niveles de pH, la viscosidad (que permitiría la jeringabilidad), la fluidez, el punto de ebullición, la miscibilidad y la pureza. Los disolventes adecuados incluyen el alcohol USP, el alcohol bencílico NF, el benzoato de bencilo USP y el aceite de ricino USP. Pueden añadirse sustancias adicionales a la formulación, tales como amortiguadores, solubilizantes y antioxidantes, entre otros. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7° ed.

Las formas en estado sólido, así como las composiciones o formulaciones farmacéuticas de las formas en estado sólido, de Sugammadex sódico a las que se hace referencia en la presente pueden utilizarse como medicamentos, en particular para la reversión del bloqueo neuromuscular por agentes anestésicos, tales como Rocuronio, en anestesia general.

La presente divulgación también proporciona métodos para revertir el bloqueo neuromuscular por agentes anestésicos, tales como Rocuronio, en anestesia general; que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera o de una combinación de las formas en estado sólido del Sugammadex sódico o de al menos una de las composiciones o formulaciones farmacéuticas descritas en la presente, a un sujeto que necesite el tratamiento.

Se divulgan los usos de las formas en estado sólido de Sugammadex sódico y/o Sugammadex sódico, o al menos una de las composiciones o formulaciones farmacéuticas anteriores para la fabricación de medicamentos para la reversión del bloqueo neuromuscular por agentes anestésicos, tales como Rocuronio, en anestesia general.

Después de haber descrito la divulgación con referencia a ciertas modalidades preferidas, otras modalidades se harán evidentes para un experto en la técnica a partir de la consideración de la memoria descriptiva. La divulgación se ilustra adicionalmente por referencia a los siguientes ejemplos que describen con detalle la preparación de la composición y los métodos de uso de la divulgación.

Métodos analíticos

Método de difracción de rayos X en polvo:

Difractómetro de polvo de rayos X BRUKER D8 Advance, radiación CuKa (A = 1.5406 A); se utilizó el detector Lynxeye XE, portamuestras de PMMA de baja cantidad con placa de fondo cero. Antes del análisis, las muestras secas se trituraron suavemente con un mortero para obtener un polvo fino. La muestra triturada se ajustó en una cavidad del portamuestras y la superficie de la muestra se alisó mediante un cubreobjetos.

Parámetros de medición:

Muestra: Modo centrifugado, velocidad de rotación 30 rpm;

Rango de escaneo: 2 - 40 grados 2-theta;

Modo de escaneo: continuo;

Tamaño del paso: 0.05 ± 0.005 grados;

Tiempo por paso: 0.5 s;

Hendidura de divergencia: V20

La precisión de las posiciones de los picos se define en ± 0.2 grados dos theta debido a diferencias experimentales como la instrumentación, la preparación de las muestras, etc.

Ejemplos

El Sugammadex y el Sugammadex sódico pueden prepararse de acuerdo con el proceso divulgado en la literatura, por ejemplo, el proceso descrito en WO0140316. El Ejemplo 2 se refiere a la síntesis de la forma 9 de Sugammadex sódico y se proporciona sólo como referencia.

Ejemplo 1: Preparación de la forma 6 de Sugammadex sódico cristalino

El Sugammadex sódico (50 g) se disolvió en agua (150 ml) bajo nitrógeno, a una temperatura de 25°C, bajo agitación. La disolución se calentó hasta alcanzar una temperatura de aproximadamente 55°C durante un periodo de 35 minutos. La disolución se mantuvo a una temperatura de 55°C y se añadió metanol (975 ml) durante un período de 30 minutos. La suspensión obtenida se enfrió a una temperatura de aproximadamente 20°C, durante un periodo de aproximadamente 2 horas. La suspensión enfriada se mantuvo y se agitó a esta temperatura durante 1 hora. El sólido precipitado se filtró y se lavó con una mezcla de agua y metanol (relación 1:6.4; 50 ml). El material sólido húmedo se agitó durante 3 horas a una temperatura de aproximadamente 25°C, y después se calentó a una temperatura de 55°C durante un periodo de 2 horas. El sólido se volvió a secar durante 24 horas a una temperatura de 55°C al vacío en atmósfera de nitrógeno. El sólido secado se analizó mediante PXRD, obteniéndose la forma 6. Un patrón PXRD se muestra en la Figura 1.

Ejemplo 2: Preparación de la forma 9 de Sugammadex sódico cristalino

250 mg de Sugammadex sódico (forma 6) se expusieron a una humedad relativa de 80% a temperatura ambiente durante una semana. La forma polimórfica del material se analizó tras el almacenamiento mediante PXRD, obteniéndose la forma 9. Un patrón PXRD se muestra en la Figura 2.

Ejemplo 3: Preparación de la forma 6 de Sugammadex sódico cristalino

El Sugammadex sódico (10 g) se disolvió en agua (25 ml) bajo nitrógeno, a una temperatura de 25°C, bajo agitación. Se añadió carbón activo a la disolución a 25°C, la disolución se calentó hasta una temperatura de aproximadamente 55°C y se mantuvo a esta temperatura bajo agitación durante un periodo de 40 minutos. Se filtró la disolución, se eliminó el carbón activo y el filtro se lavó con agua (5 ml). A continuación, se añadió metanol (195 ml) durante aproximadamente 90 minutos y se produjo la precipitación. La suspensión obtenida se enfrió a una temperatura de aproximadamente 20°C, durante un periodo de aproximadamente 2 horas. La suspensión enfriada se mantuvo y se agitó a esta temperatura durante 1 hora. El sólido precipitado se filtró y se lavó con una mezcla de agua (2.6 ml) y metanol (17.4 ml). El sólido humedecido se secó a 55°C al vacío en atmósfera inerte durante un periodo de aproximadamente 16 horas (también puede utilizarse un periodo de secado de aproximadamente 16 horas a aproximadamente 86 horas). El sólido secado se analizó mediante PXRD, obteniéndose la forma 6.

Claims (9)

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para la preparación de la forma 6 cristalina de Sugammadex sódico, que comprende:

la cristalización del Sugammadex sódico a partir de una mezcla que comprende agua y metanol, en donde el agua está presente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 ml por gramo de Sugammadex sódico, y el metanol está presente en una cantidad de aproximadamente 15 a aproximadamente 30 ml por gramo de Sugammadex sódico, en donde el proceso comprende:

(i) añadir metanol a una disolución de Sugammadex sódico en agua a una temperatura entre aproximadamente 45°C y aproximadamente 70°C;

(ii) enfriar la suspensión resultante a una temepratura de aproximadamente18°C a aproximadamente 40°C; (iii) opcionalmente, agitar la suspensión durante aproximadamente 0.5 a aproximadamente 4 horas;

(iv) opcionalmente, aislar el Sugammadex sódico, preferiblemente por filtración; y

(v) opcionalmente, secar el Sugammadex sódico, preferiblemente a presión reducida;

en donde la forma cristalina 6 de Sugammadex sódico estácaracterizada porquetiene un patrón XRPD con picos en 5.5, 7.3, 10.2, 17.7 y 20.2 grados 2-theta ± 0.2 grados 2-theta.

2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el agua está presente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 ml por gramo de Sugammadex sódico, o de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 ml por gramo de Sugammadex sódico, o de aproximadamente 3 ml por gramo de Sugammadex sódico; y/o en donde el metanol está presente en una cantidad de aproximadamente 15 a aproximadamente 28 ml por gramo de Sugammadex sódico, o de aproximadamente 15 a aproximadamente 25 ml por gramo de Sugammadex sódico, o de aproximadamente 18 a aproximadamente 22 ml por gramo de Sugammadex sódico, o de aproximadamente 19 a aproximadamente 21 ml por gramo de Sugammadex sódico.

3. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde la relación de volumen de metanol a agua es de aproximadamente 20:1 a aproximadamente 3:1, o de aproximadamente 15:1 a aproximadamente 4:1, o de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 5:1, o de aproximadamente 8:1 a aproximadamente 5:1, o de aproximadamente 7:1 a aproximadamente 6:1.

4. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el paso (i) comprende la adición lenta de metanol a la di solución de Sugammadex sódico en agua, preferiblemente a una velocidad de aproximadamente 1 ml/min a aproximadamente 50 ml/min, o de aproximadamente 1 ml/min a aproximadamente 35 ml/min.

5. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde la disolución de Sugammadex sódico en agua se encuentra a una temperatura de aproximadamente 45°C a aproximadamente 65°C, o de aproximadamente 50°C a aproximadamente 60°C.

6. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el paso (ii) comprende el enfriamiento de la suspensión a una temperatura de aproximadamente 18°C a aproximadamente 30°C, o de aproximadamente 18°C a aproximadamente 25°C, o de aproximadamente 20°C; opcionalmente, en donde el enfriamiento se lleva a cabo durante un periodo de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 8 horas, o de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 horas, o de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 3 horas.

7. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde se lleva a cabo el paso (iii), preferiblemente en donde el paso (iii) comprende agitar la suspensión enfriada durante aproximadamente 0.5 a aproximadamente 8 horas, o aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 horas, o aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2 horas.

8. El proceso de conformidad con la reivindicación 1-7, en donde el secado se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 40°C a aproximadamente 80°C, o a una temperatura de aproximadamente 45°C a unos 75°C, o a una temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente 65°C, o a una temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente 60°C, opcionalmente en donde el secado se lleva a cabo durante un periodo de aproximadamente 4 a aproximadamente 90 horas, preferiblemente de aproximadamente 8 a aproximadamente 60 horas, más preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 48 horas, y lo más preferiblemente de aproximadamente 15 a aproximadamente 24 horas; y/o en donde el secado se lleva a cabo bajo una atmósfera inerte, preferiblemente bajo nitrógeno o argón; y opcionalmente en donde el Sugammadex sódico se secain vacuoen una atmósfera inerte, preferiblemente bajo nitrógeno, a una temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente 65°C, y más preferiblemente de aproximadamente 50°C a aproximadamente 60°C.

9. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, que comprende además combinar el Sugammadex sódico con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para proporcionar una composición farmacéutica, preferiblemente en donde la composición farmacéutica es una disolución inyectable o para perfusión.