ES3034743T3 - Nasal administration - Google Patents

Abstract

Un aparato o método para administrar una sustancia, tal como uno o más de un triptán, un esteroide nasal o gas de dióxido de carbono, a la cavidad nasal de un sujeto, en particular para el tratamiento de dolores de cabeza, por ejemplo, migraña, o rinosinusitis, por ejemplo, rinosinusitis crónica, opcionalmente con pólipos, comprendiendo el método los pasos de ajustar una pieza nasal a una fosa nasal del sujeto y administrar la sustancia a través de la pieza nasal a la región posterior de la cavidad nasal del sujeto. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Administración nasal

Campo de la divulgación

La presente divulgación, en una realización, se refiere a la administración nasal de sustancias, en particular, fármacos, y en particular, las sustancias que requieren un rápido inicio de acción, como en el tratamiento del dolor, incluidos los dolores de cabeza, por ejemplo, cefaleas en racimo y migraña, y dolor neuropático.

La presente divulgación también se refiere, en otras realizaciones, a la administración nasal de gas de dióxido de carbono, la eliminación nasal de NO y/o el ajuste del pH nasal como tratamiento terapéutico complementario, que puede, por ejemplo, proporcionar una estimulación parasimpática, por ejemplo, para el tratamiento del dolor.

Compendio de la divulgación

En referencia a la Figura 1 (a), la vía respiratoria nasal 1 comprende las dos cavidades nasales separadas por el tabique nasal, cuya vía respiratoria 1 incluye numerosas aberturas, como las aberturas del seno paranasal 3 y las aberturas tubáricas 5, y las células olfativas, y está revestida por la mucosa nasal. La vía respiratoria nasal 1 puede comunicarse con la nasofaringe 7, la cavidad oral 9 y la vía respiratoria inferior 11, con la vía respiratoria nasal 1 en comunicación selectiva con la región anterior de la nasofaringe 7 y la cavidad oral 9 al abrir y cerrar el velo orofaríngeo 13. El velo 13, que a menudo se conoce como el paladar blando, se ilustra en línea continua en la posición cerrada, tal como se logra al proporcionar una cierta presión positiva en la cavidad oral 9, tal como se consigue equilibrando las presiones en la cavidad oral 9 y la vía respiratoria nasal 1 en la espiración a través de la cavidad oral 9, y en línea discontinua en la posición abierta.

Los presentes inventores han identificado sorprendentemente que se puede lograr una rápida absorción sistémica y una rápida tasa de respuesta, en comparación, por ejemplo, con la administración convencional de una sustancia equivalente, mediante el suministro de una sustancia y al menos un gas a la región posterior de la vía respiratoria nasal.

La región posterior de la vía respiratoria nasal es aquella región que se encuentra posterior a la válvula nasal NV, como se ilustra en la Figura 1 (b). La válvula nasal comprende el cavum óseo anterior, que contiene el tejido eréctil del cornete inferior y el tejido eréctil del tabique, que se apoyan respectivamente en el tejido flexible del ala y en el tabique cartilaginoso rígido (Cole, P (The Respiratory Role of the Upper Airways, a selective clinical and pathophysiological review. 1993, Mosby-Year Book Inc. ISBN1.55664-390-X)). Estos elementos se combinan para formar una válvula dinámica, que se extiende a lo largo de varios milímetros, que ajusta el flujo de aire nasal, y está estabilizada por cartílago y hueso, modulada por el músculo voluntario y regulada por el tejido eréctil. El lumen de la válvula nasal es la sección del área transversal más estrecha entre las regiones posterior y anterior de la vía respiratoria nasal, y es mucho más largo y estrecho dorsalmente que ventralmente, y este lumen define una entrada triangular que se extiende hasta la región piriforme del cavum óseo. La válvula nasal está revestida en su parte anterior por epitelio transicional, con una transición gradual posterior al epitelio respiratorio. La válvula nasal y el vestíbulo anterior definen aproximadamente el tercio anterior de la nariz.

La región posterior de la vía respiratoria nasal es esa región que está revestida de epitelio respiratorio, que es ciliado, y epitelio olfativo, que comprende nervios que se extienden hacia abajo a través de la placa cribiforme CP desde el bulbo olfatorio, mientras que la región anterior de la vía respiratoria nasal es esa región que está revestida por epitelio escamoso, que no es ciliado, y epitelio de transición. El epitelio olfativo se extiende tanto por la cara lateral como por la medial de la vía respiratoria nasal, y suele extenderse hacia abajo entre 1,5 y 2,5 cm.

La región posterior superior es la región situada por encima del meato inferior IM, como se ilustra en la Figura 1(b), y abarca el cornete medio, las aberturas del seno en el infundíbulo (aberturas para los senos maxilar, frontal y etmoidal), la región olfativa, y las ramas superiores del nervio trigémino, y es aquella región que incluye las venas que drenan a los senos venosos que rodean el cerebro.

Como se ilustra en la Figura 1 (b), la región posterior de la vía respiratoria nasal es la región nasal posterior a un plano vertical imaginario VERT1 que se sitúa en una posición correspondiente a un cuarto de la distancia entre la espina nasal anterior AnS, que es una proyección puntiaguda en el extremo anterior de la sutura intermaxilar, y la espina nasal posterior PnS, que es el extremo posterior afilado de la cresta nasal del paladar duro y representa la transición entre la nariz y la nasofaringe, que corresponde a una distancia posterior de la espina nasal anterior AnS de entre unos 13 mm y unos 14 mm (Rosenberger, H (Growth and Development of the Naso-Respiratory Area in Childhood, Tesis doctoral, Laboratorio de Anatomía, Facultad de Medicina, Universidad de Western Reserve, Presentado en la Reunión Anual de la Sociedad Americana de Laringología, Rinología y Otología, Charleston, Carolina del Sur, EE. UU., 1934) define la distancia entre la espina nasal anterior AnS y la espina nasal posterior PnS como de 56 mm en los chicos de dieciocho años y de 53,3 mm en las chicas de dieciocho años). Como se ilustra de nuevo en la Figura 1 (b), la región nasal posterior está delimitada posteriormente por un plano vertical imaginario VERT2 que se extiende a través de la espina nasal posterior PnS.

Como se ilustra, además, en la Figura 1(b), la región superior de la vía respiratoria nasal es un segmento superior de la vía respiratoria nasal que está delimitado por la placa cribiforme CP y un plano horizontal HORIZ que está situado en una posición correspondiente a un tercio de la distancia entre el suelo nasal NF de la vía respiratoria nasal y la placa cribiforme CP, que corresponde a una altura de entre unos 13 y unos 19 mm por encima del suelo nasal NF (Zacharek, M A et al (Sagittal and Coronal Dimensions of the Ethmoid Roof: A Radioanatomic Study, Am J Rhinol 2005, Vol 19, páginas 348 a 352) definen la distancia desde el suelo nasal NF hasta la placa cribiforme CP como 46 /- 4 mm). Así pues, la región posterior superior puede incluir una región posterior superior que puede estar delimitada por los planos vertical y horizontal definidos anteriormente VERT1, HORIZ.

La terapia con gas para el tratamiento de los dolores de cabeza, alergias, asma y otras afecciones, así como las fisiologías asociadas, se describe en las siguientes referencias en la bibliografía, incluidos Casale et al, J Allergy Clin Immunol 121 (1): 105-109 (2008), Vause et al, Headache 47: 1385-1397 (2007), Tzabazis et al, Life Science 87: 36-41 (2010), y Casale et al Ann Allergy Asthma Immunol 107: 364-370 (2011).

El documento WO-A-2001/064280 describe métodos y dispositivos para aplicaciones transcutáneas y transmucosas de dióxido de carbono en forma de gas y en forma de solución cápnica (como agua carbonatada) para el alivio del dolor, incluidos los trastornos musculoesqueléticos, neuralgias, rinitis y otras dolencias.

El documento US-A-2011/0046546 describe un aparato, métodos y kits para el tratamiento de síntomas asociados a dolencias comunes, como dolores de cabeza, rinitis, asma, epilepsia, trastornos nerviosos y similares.

El documento US-A-2010/0057047 describe un dispositivo de administración nasal y un método de administración de sustancias al meato medio en una cavidad nasal de un sujeto en el tratamiento de una afección, en particular, una afección inflamatoria o infecciosa, del mismo, comprendiendo el dispositivo de administración una unidad de pieza nasal que incluye una pieza nasal para ajustarse a una fosa nasal del sujeto y una boquilla a través de la cual se administra la sustancia en uso a la cavidad nasal respectiva, y una unidad de administración para administrar la sustancia a través de la boquilla de la unidad de pieza nasal.

El documento EP-A-2653183 describe un dispositivo de administración nasal para administrar una sustancia en una vía respiratoria nasal de un sujeto, que comprende una boquilla a través de la cual el sujeto en uso espira para provocar el cierre del velo orofaríngeo del sujeto, una pieza nasal que se ajusta a una fosa nasal del sujeto, la pieza nasal incluye una boquilla a través de la cual se suministra la sustancia en uso a la vía respiratoria nasal, y una unidad de suministro de sustancia accionable manualmente para suministrar la sustancia a través de la boquilla de la pieza nasal.

Los presentes inventores han reconocido que la administración de una combinación de una sustancia terapéutica, y el control del pH, la presión del gas intranasal y/o la concentración de NO, por ejemplo, mediante la administración de un gas a través de las vías respiratorias nasales, puede proporcionar un tratamiento terapéutico mejorado. En una realización, el control del pH, la presión del gas intranasal y/o la concentración de NO pueden proporcionar una estimulación parasimpática, que puede proporcionar un efecto aditivo o un efecto sinérgico, mediando en la absorción de una sustancia terapéutica administrada. En un ejemplo, puede conseguirse un rápido inicio de acción de la sustancia terapéutica.

La presente invención proporciona en combinación fluticasona y un aparato para tratar terapéuticamente la rinosinusitis crónica con o sin pólipos nasales en un paciente según la reivindicación 1.

Las realizaciones de la invención se describen en las reivindicaciones dependientes.

Otros objetos y ventajas de la divulgación se expondrán en parte en la descripción que sigue, y en parte serán obvios a partir de la descripción, o pueden ser aprendidos por la práctica de la divulgación. Los objetos y ventajas de la divulgación se realizarán y alcanzarán mediante los elementos y combinaciones particularmente señalados en las reivindicaciones adjuntas.

Debe entenderse que tanto la descripción general precedente como la descripción detallada que sigue son solo ejemplos y explicaciones y no son restrictivas de la divulgación tal como se reivindica.

Los dibujos adjuntos, que se incorporan y forman parte de esta memoria, junto con la descripción, describen diversas realizaciones de la divulgación, que son a modo de ejemplo y sirven para explicar los principios de la divulgación.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 (a) ilustra esquemáticamente la anatomía del tracto respiratorio superior de un sujeto humano; la Figura 1(b) ilustra la segmentación de una cavidad nasal de acuerdo con una realización de la presente divulgación;

las Figuras 2(a) y (b) ilustran un dispositivo de administración nasal Breath Powered™ Bi-Directional™ de acuerdo con una realización de la presente divulgación;

las Figuras 3(a) y (b) ilustran un dispositivo de administración nasal Breath Powered™ Bi-Directional™ de acuerdo con un ejemplo de realización de la presente invención;

las Figuras 4(a) y (b) ilustran un dispositivo de administración nasal Breath Powered™ Bi-Directional™ de acuerdo con otra realización de la presente divulgación;

la Figura 5 ilustra las tasas de respuesta del estudio del Ejemplo n.° 1;

la Figura 6 ilustra los perfiles de concentración plasmática-tiempo de sumatriptán durante un periodo de muestreo de 14 horas para sumatriptán intranasal en polvo administrado usando el dispositivo Breath Powered™ de las figuras 2(a) y (b), aerosol nasal de 20 mg, comprimido de 100 mg e inyección subcutánea de 6 mg, y recuadro para el sumatriptán intranasal en polvo administrado mediante el dispositivo Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b), 20 mg de aerosol nasal y 100 mg de comprimido durante los primeros 30 minutos posteriores a la dosis, para el estudio del ejemplo n.° 2;

La parte principal de la Figura 6 muestra que ambos métodos de administración intranasal dieron lugar a perfiles de concentración plasmática media de sumatriptán-tiempo mucho más bajos que los observados para el comprimido y la inyección. El recuadro de la Figura 6 ilustra, en los primeros 30 minutos tras la dosis, que la tasa de aumento de la concentración plasmática de sumatriptán fue más rápida para el sumatriptán en polvo administrado mediante el dispositivo Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b) que para el aerosol nasal de 20 mg o el comprimido de 100 mg.

La Figura 7 ilustra los perfiles de concentración plasmática-tiempo de sumatriptán durante las primeras 4 h después de la administración de sumatriptán en polvo utilizando el dispositivo Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b) en comparación con el aerosol nasal de 20 mg para el estudio del ejemplo n.° 2;

la Figura 8 ilustra los resultados farmacocinéticos del sumatriptán para la administración intranasal de sumatriptán en polvo utilizando el dispositivo Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b) en comparación con 20 mg de aerosol nasal, comprimido de 100 mg e inyección subcutánea de 6 mg para el estudio del ejemplo n.22;

la Figura 9 ilustra las comparaciones estadísticas de los parámetros farmacocinéticos del sumatriptán en plasma para el estudio del ejemplo n.° 2;

la Figura 10 ilustra las comparaciones estadísticas de los parámetros farmacocinéticos plasmáticos de sumatriptán, incluso para las migrañas inducidas por nitroglicerina (GTN) y en sujetos sanos, para el estudio del ejemplo n.° 3;

la Figura 11 (a) muestra la deposición nasal regional inicial (0-2 min) utilizando el dispositivo Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b) y la administración con una bomba de aerosol nasal tradicional en el estudio del ejemplo n.° 3;

la Figura 11 (b) muestra la distribución nasal horizontal inicial (0-2 min) utilizando el dispositivo Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b) y la administración con una bomba de aerosol nasal convencional en el estudio del ejemplo n.° 3;

la Figura 12 muestra los perfiles farmacocinéticos (PK) para sumatriptán nasal de dos estudios cruzados utilizando el dispositivo Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b) y un aerosol nasal convencional (Imitrex® 6 mg de aerosol nasal o equivalente aprobado o genérico) en el estudio del ejemplo n.° 3, con un estudio realizándose en pacientes con migraña durante una reto con GTN y realizándose el otro estudio en voluntarios sanos;

la Figura 13 muestra la proporción de pacientes con alivio del dolor de cabeza en el estudio del ejemplo n.° 6; la Figura 14 muestra el alivio del dolor en dos horas, tal como se indica en los prospectos;

la Figura 15 muestra las tasas de respuesta al dolor a las dos horas indicadas en los prospectos por estudio para el fármaco activo y el placebo;

la Figura 16 muestra las posiciones de una sonda de pH situada generalmente en las regiones superior e inferior de un conducto nasal en el estudio del ejemplo n.° 8;

la Figura 17 muestra el pH en función del flujo espiratorio utilizando el dispositivo Breath Powered™ de las Figuras 4(a) y (b) en el estudio del ejemplo n.° 8;

la Figura 18 muestra el pH en función del flujo espiratorio utilizando los dispositivos Breath Powered™ de las Figuras 3(a) y (b) y las Figuras 4(a) y (b) en el estudio del ejemplo n.° 8;

la Figura 19 muestra el pH en función del flujo espiratorio utilizando el dispositivo Breath Powered™ de las Figuras 4(a) y (b) en el estudio del ejemplo n.° 8;

la Figura 20 muestra el pH en función del flujo espiratorio utilizando el dispositivo Breath Powered™ de las Figuras 4(a) y (b) en el estudio del ejemplo n.° 8;

la Figura 21 muestra datos de pulsos de 3 s de aire regular (0 %) y dióxido de carbono al 15 % y al 45 % administrados a la nariz a partir desde una referencia de la técnica anterior (Shusterman, 2003);

la Figura 22 muestra el pH en función del flujo espiratorio para la respiración oral, respiración nasal calmada y respiración nasal calmada antes del suministro con los dispositivos de suministro Breath Powered™ de las Figuras 3(a) y (b) y las Figuras 4(a) y (b) en el estudio del ejemplo n.° 8;

la Figura 23 muestra datos demográficos del paciente y características basales (FAS) para el estudio del ejemplo n.° 9;

la Figura 24 muestra la respuesta al dolor para la administración de sumatriptán utilizando el dispositivo Breath Powered™ de las Figuras 4(a) y (b) en comparación con placebo para el estudio del ejemplo n.° 9;

la Figura 25 muestra la proporción de pacientes con alivio del dolor de cabeza en puntos temporales especificados hasta 120 min después de la dosis y con alivio sostenido a las 24 y 48 h (FAS) utilizando el dispositivo Breath Powered™ de las Figuras 4(a) y (b) en comparación con placebo en el estudio del ejemplo n.29;

la Figura 26 muestra una proporción de pacientes con alivio significativo a los 120 min después de la dosis (FAS) utilizando el dispositivo Breath Powered™ de las Figuras 4(a) y (b) en comparación con placebo en el estudio del ejemplo n.° 9;

la Figura 27 muestra la proporción de pacientes que alcanzaron la ausencia de dolor a los 120 min después de la dosis (FAS) utilizando el dispositivo Breath Powered™ de las Figuras 4(a) y (b) en comparación con placebo en el estudio del ejemplo n.° 9;

la Figura 28 representa el diseño del estudio del ejemplo n.° 10;

la Figura 29 muestra datos demográficos del paciente y características basales de la muestra de evaluación de la seguridad (SAS) para el estudio del ejemplo n.° 10;

las Figuras 30 y 31 muestran el criterio de valoración primario para el alivio del dolor a los 30 min después de la dosis (SPID-30) para la administración de sumatriptán en polvo utilizando el dispositivo Breath Powered™ de las Figuras 4(a) y (b) en comparación con un comprimido oral de sumatriptán (Imitrex® 100 mg de comprimido o equivalente aprobado o genérico) en el estudio del ejemplo n.° 10;

las Figuras 32 y 33 muestran la proporción de pacientes con alivio del dolor en periodos de tiempo especificados después de la dosis para la administración de sumatriptán en polvo utilizando el dispositivo Breath Powered™ de las Figuras 4(a) y (b) en comparación con un comprimido oral de sumatriptán (Imitrex® 100 mg de comprimido o equivalente aprobado o genérico) en el estudio del ejemplo n.° 10;

las Figuras 34 y 35 muestran la proporción de pacientes con ausencia de dolor en periodos de tiempo especificados después de la dosis para la administración de sumatriptán en polvo utilizando el dispositivo Breath Powered™ de las Figuras 4(a) y (b) en comparación con un comprimido oral de sumatriptán (Imitrex® 100 mg de comprimido o equivalente aprobado o genérico) en el estudio del ejemplo n.° 10;

la Figura 36 muestra la proporción de pacientes con reducción del dolor en periodos de tiempo especificados después de la dosis para la administración de sumatriptán en polvo utilizando el dispositivo Breath Powered™ de las Figuras 4(a) y (b) en comparación con un comprimido oral de sumatriptán (Imitrex® 100 mg de comprimido o equivalente aprobado o genérico) en el estudio del ejemplo n.° 10;

la Figura 37 muestra la proporción de pacientes que permanecieron sin dolor a las 24 y 48 h después de la dosis para la administración de sumatriptán en polvo utilizando el dispositivo Breath Powered™ de las Figuras 4(a) y (b) en comparación con un comprimido oral de sumatriptán (Imitrex® 100 mg de comprimido o equivalente aprobado o genérico) en el estudio del ejemplo n.° 10; y

la Figura 38 muestra la proporción de pacientes con sensaciones atípicas de triptano en los 120 min posteriores a la dosis para la administración de sumatriptán en polvo utilizando el dispositivo Breath Powered™ de las Figuras 4(a) y (b) en comparación con un comprimido oral de sumatriptán (Imitrex® 100 mg de comprimido o equivalente aprobado o genérico) en el estudio del ejemplo n.° 10.

Descripción de las realizaciones

Ahora se hará referencia en detalle a los ejemplos de realizaciones de la divulgación, ejemplos de las cuales se ilustran en los dibujos adjuntos. Siempre que sea posible, se utilizarán los mismos números de referencia en todos los dibujos para referirse a partes iguales o similares.

Ejemplos de dispositivos de suministro

Dispositivo n.° 1

Las Figuras 2(a) y (b) ilustran un primer dispositivo de administración de polvo Breath Powered™ Bi-Directional™ que funciona para suministrar un aerosol en polvo, de acuerdo con una realización.

Este dispositivo de administración comprende una carcasa 15, una unidad receptora de cápsulas 16 para recibir una cápsula C, una unidad de pieza nasal 17 para ajustarse a una cavidad nasal de un sujeto; una boquilla 18 a través de la cual el sujeto espira, y un mecanismo 20 de perforación de cápsula, que puede funcionar para perforar una cápsula C contenida en la unidad receptora de cápsulas 16 y preparar así el dispositivo de administración para su funcionamiento.

La carcasa 15 incluye una primera abertura 21 de pieza nasal, en esta realización en el extremo superior de la carcasa 15, que recibe la unidad de pieza nasal 17, y una segunda abertura lateral 22, en esta realización, en una pared final de la carcasa 15, a través del cual se extiende un botón de accionamiento 81 del mecanismo 20 de perforación de cápsula, como se describirá con más detalle a continuación.

La unidad receptora de cápsula 16 comprende un miembro receptor de cápsula 23, en esta realización, una cámara alargada y sobresaliente que está dispuesta frente a la abertura 21 de pieza nasal en la carcasa 15, para recibir una cápsula C, en esta realización, contenida dentro de un miembro 49 que contiene la cápsula de la unidad de pieza nasal 17, como se describirá con más detalle a continuación.

En esta realización, el miembro 23 receptor de cápsula incluye una entrada 24 y una salida 25 para proporcionar un flujo de aire a través de estas, con la salida 25, definida por un extremo superior aguas abajo del miembro 23 receptor de cápsula, estando adaptada para recibir el miembro 49 que contiene la cápsula de la unidad de pieza nasal 17, de tal forma que el miembro 49 que contiene la cápsula encaje herméticamente en el miembro 23 receptor de cápsula.

La unidad de pieza nasal 17 comprende un miembro de cuerpo principal 45 que está configurado para encajar en la abertura 21 de pieza nasal de la carcasa 15, una pieza nasal 47 que se extiende hacia el exterior del miembro 45 de cuerpo principal para ajustarse a la fosa nasal del sujeto, y un miembro 49 que contiene la cápsula que se extiende hacia el interior del miembro 45 de cuerpo principal y contiene una cápsula C, cuyo contenido debe administrarse a la cavidad nasal del sujeto. En una realización, la cápsula C es una cápsula de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) que contiene una sustancia particulada, como una sustancia en polvo, y normalmente una sustancia farmacéutica. En otras realizaciones, la cápsula C podría estar formada sustancialmente por otro derivado de la celulosa, como la hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa y carboximetilcelulosa. En una realización alternativa, la cápsula C puede estar formada por un derivado de la gelatina. En una realización, la cápsula C puede recubrirse con un material hidrófobo, como parileno.

En esta realización, la pieza nasal 47 tiene una sección exterior 53 sustancialmente troncocónica para guiar la unidad de pieza nasal 17 dentro de un conducto nasal del sujeto y para proporcionar un sellado hermético con las narinas de la fosa nasal, e incluye un canal interior 55, aquí de sección sustancialmente cilindrica, a través del cual se suministra la sustancia a una región posterior del conducto nasal del sujeto, en la presente realización, una región superior posterior delimitada por un plano vertical situado en la parte posterior de la espina nasal anterior AnS, en una posición correspondiente a un cuarto de la distancia entre las espinas nasales anterior y posterior AnS, PnS y un plano horizontal situado que está situado por encima del suelo nasal a una altura equivalente a un tercio de la distancia entre el suelo nasal y la placa cribiforme. Como se ha descrito anteriormente en el presente documento, los presentes inventores han reconocido que un aumento del suministro de sustancia en polvo a la región superior posterior del conducto nasal proporciona sorprendentemente un inicio de acción muy rápido en comparación con la administración nasal convencional de sustancias, por ejemplo, un aerosol nasal líquido convencional.

En esta realización, la pieza nasal 47 está configurada para suministrar una fracción significativa de sustancia a la región superior posterior del conducto nasal, aquí una deposición inicial superior al 30 % de la dosis suministrada.

En esta realización, la pieza nasal 47, al proporcionar un sellado hermético con la fosa nasal del sujeto, permite la administración bidireccional a través de las vías respiratorias nasales del sujeto, como se describe en el anterior documento WO-A-2000/051672 del solicitante. Sin embargo, en otra realización, la pieza nasal 47 no necesita proporcionar un ajuste hermético, abarcando así el suministro a la cavidad nasal, pero no necesariamente un suministro bidireccional.

En esta realización, la pieza nasal 47 incluye un elemento de trampa 57, normalmente un elemento perforado o de malla, para evitar que cualquier materia extraña, como una parte de la cápsula C, que supera un tamaño predeterminado, pase a través de la pieza nasal 47 y entre en la cavidad nasal del sujeto.

El miembro 49 que contiene la cápsula incluye un paso de flujo alargado 63, en esta realización, de forma cilíndrica, en el que la cápsula C está orientada axialmente a lo largo de este para que pueda girar dentro de este cuando se suministra un flujo de aire a través de este, y una abertura de entrada 65 en comunicación fluida con un extremo, aguas abajo, del paso de flujo 63, cuya abertura de entrada 65 proporciona una restricción de flujo a un flujo de aire que se suministra a través de ella y actúa como asiento para un extremo, inferior, de la cápsula C antes del suministro de un flujo de aire a través del paso de flujo 63.

El miembro 49 que contiene la cápsula incluye, además, una pluralidad de, en la presente realización, una primera y una segunda, aberturas de perforación 71, 73 en una pared lateral del mismo para permitir la perforación de la cápsula C en ubicaciones separadas a lo largo de la longitud axial de la misma. En una realización, la primera abertura inferior 71 podría estar situada de tal manera que la cápsula C esté perforada en una ubicación situada por encima de la altura de la dosis de sustancia contenida en la misma cuando el extremo inferior de la cápsula C está asentado en la abertura de entrada 65 del paso de flujo 63. De esta forma, la dosis de sustancia contenida en la cápsula C no se libera en el paso de flujo 63 hasta que se suministra un flujo de aire a través del paso de flujo 63.

En esta realización, la unidad de pieza nasal 17 se proporciona como una unidad reemplazable que se sustituye después de cada operación del dispositivo de administración. En esta realización, la unidad de pieza nasal 17 puede envasarse en un envase hermético, por ejemplo, un paquete de papel de aluminio.

La unidad de boquilla 18 comprende una boquilla 77, en esta encarnación, agarrada en los labios del sujeto, a través de la cual el sujeto espira para suministrar un flujo de aire de arrastre a través de la unidad receptora de la cápsula 16, y una cámara de aire 78, en esta realización, una sección tubular alargada, que conecta fluidamente la boquilla 77 y la unidad receptora de cápsula 16.

En esta realización, la cámara de aire 78 tiene un volumen mayor que el miembro receptor de cápsula 23 de la unidad receptora de cápsula 16 y, en una realización, tiene un volumen al menos dos veces mayor que el del miembro receptor de cápsula 23.

En una realización, la cámara de aire 78 incorpora un regulador de temperatura 79, aquí formado como un condensador para enfriar el flujo de aire espirado, al menos en su extremo aguas arriba. Con esta configuración, el flujo de aire espirado se enfría durante la espiración.

En esta realización, el regulador de temperatura 79 comprende una estructura laberíntica. En otra realización, el regulador de temperatura 79 podría ser proporcionado por un elemento de filtro, que también podría actuar como filtro microbiológico.

En una realización, el regulador de temperatura 79 podría incluir medios para secar el condensado recogido en el mismo cuando el dispositivo de administración no está en uso.

En una realización, la cámara de aire 78 es extraíble, como para permitir su limpieza o sustitución.

Se ha comprobado que esta disposición proporciona un funcionamiento fiable del dispositivo de administración a la hora de suministrar una sustancia desde la cápsula C. Los presentes inventores han establecido que el suministro de aire espirado húmedo directamente a la cápsula C puede impedir, a veces, la rotación requerida de la cápsula C y, por lo tanto, impedir la liberación adecuada de la sustancia contenida en la misma. Al proporcionar un volumen de aire más frío, y disponiendo que ese volumen de aire más frío se suministre inicialmente en una ráfaga, se observa repetidamente la rotación necesaria de la cápsula C.

El mecanismo 20 de perforación de la cápsula comprende un botón de accionamiento 81 que se extiende a través de la abertura lateral 22 en la carcasa 15 para permitir el accionamiento por el sujeto de una pluralidad, en esta realización, un primero y segundo elemento de perforación 83, 85 que se apoyan en el botón de accionamiento 81 y se extienden hacia delante del mismo, de tal forma que, al presionar el botón de accionamiento 81 desde una posición retraída hasta una posición extendida, los elementos de perforación 83, 85 se conducen a través de unas respectivas aberturas de perforación 71, 73 en la pared lateral del miembro que contiene la cápsula 49 para perforar la cápsula C.

En esta realización, el mecanismo de perforación de la cápsula 20 incluye un elemento elástico 87 que actúa para empujar el botón de accionamiento 81 hacia fuera, hacia la posición retraída, de tal forma que, tras presionar el botón de accionamiento 81 para perforar la cápsula C, el botón de accionamiento 81 es devuelto a la posición retraída. En esta realización, el elemento elástico 87 está formado como una parte integral del botón de accionamiento 81, pero, en otras realizaciones, podría ser proporcionado por un elemento separado, como un resorte de compresión.

A continuación, se describe un ejemplo de funcionamiento de este dispositivo de administración.

En primer lugar, con el dispositivo de administración en la mano, y con una unidad de pieza nasal 17 insertada en la carcasa 15, el sujeto presiona el botón de accionamiento 81 del mecanismo de perforación de la cápsula 20 para perforar la cápsula C contenida en el miembro 49 que contiene la cápsula.

Al presionar el botón de accionamiento 81, la cápsula C es perforada por los elementos de perforación 83, 85 en dos ubicaciones separadas a lo largo de su longitud axial.

A continuación, se suelta el botón de accionamiento 81, que hace que el botón de accionamiento 81 vuelva a la posición retraída bajo el efecto del elemento de presión 87. De esta forma, el dispositivo de administración está preparado y listo para su uso.

A continuación, el sujeto introduce la pieza nasal 47 en uno de sus conductos nasales hasta que la pieza nasal 47 se apoya en las narinas de la fosa nasal, de manera que se establezca un sellado hermético con esta, en cuyo punto el extremo distal de la pieza nasal 47 se extiende unos 2 cm dentro del conducto nasal del sujeto, y agarra la boquilla 77 en sus labios.

A continuación, el sujeto comienza a espirar a través de la boquilla 77, espiración que actúa para cerrar el velo orofaríngeo del sujeto e impulsar un flujo de aire a través de las vías respiratorias nasales del sujeto, con el flujo de aire pasando al único conducto nasal, alrededor del margen posterior del tabique nasal y fuera del otro conducto nasal, consiguiendo así un flujo de aire bidireccional a través de las vías respiratorias nasales del sujeto.

Cuando el sujeto espira con suficiente fuerza, la cápsula C se levanta del asiento definido por la abertura de entrada 65 del miembro que contiene la cápsula 49 y la cápsula C se gira, cuya rotación actúa para liberar la sustancia del interior de la cápsula C, que es arrastrada por el flujo de aire espirado y enviada a la región posterior de la cavidad nasal del sujeto. Con la espiración continua, la cápsula C sigue girando.

Es más, en este dispositivo, la cápsula C está configurada para vibrar, y a través de la vía de transmisión del sonido que proporciona la unidad de pieza nasal 17 que se inserta en la fosa nasal, esta vibración actúa para favorecer la ventilación de las vías respiratorias nasales, especialmente en la región posterior de la cavidad nasal. Se postula que esta vibración contribuye a la eficacia, como se indica en los estudios descritos a continuación.

Esta operación del dispositivo de administración se repite a continuación con una nueva cápsula C, estando instalado el dispositivo en la otra, segunda, fosa nasal. En esta realización, se sustituye toda la unidad de pieza nasal 17, pero, en otras realizaciones, podría sustituirse el miembro 49 que contiene la cápsula o solo la cápsula C.

El gas puede suministrarse a una presión de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 kPa.

Dispositivo n.° 2

Las Figuras 3(a) y (b) ilustran un dispositivo de administración de líquidos Breath Powered™ Bi-Directional™ que puede funcionar para suministrar un aerosol líquido.

El dispositivo de administración comprende una carcasa 115, una pieza nasal 117 para encajar en la cavidad nasal de un sujeto, una boquilla 118 a través de la cual espira el sujeto durante el uso; de manera que permita el suministro de un flujo de aire hacia y a través de las vías respiratorias nasales del sujeto al espirar el sujeto a través de la boquilla 118, y una unidad de suministro de sustancia 120, que puede accionarse manualmente para suministrar la sustancia a la cavidad nasal del sujeto.

La carcasa 115 comprende un miembro de cuerpo 121, en esta realización, de sección sustancialmente alargada, tubular, que incluye una abertura 123 en un extremo de la misma, a través de la cual se proyecta una parte de accionamiento de la unidad de suministro de sustancia 120, en esta realización, definida por la base de una cámara 151 que contiene la sustancia.

La carcasa 115 comprende, además, un conjunto de válvula 125 que está conectado de forma fluida a la pieza nasal 117 y a la boquilla 118, y que se puede accionar entre configuraciones cerrada y abierta, como se ilustra en las Figuras 3(a) y (b), por ejemplo, para proporcionar un flujo de aire, en esta realización en forma de ráfaga de aire, a través de la pieza nasal 117 simultáneamente con el accionamiento de la unidad de suministro de sustancia 120, como se describirá con más detalle a continuación.

El conjunto de válvula 125 comprende un elemento de cuerpo 127 principal y un elemento de válvula 129 que se dispone de manera deslizante hacia el elemento de cuerpo 127 entre las posiciones cerrada y abierta, como se ilustra en las Figuras 3(a) y (b).

El elemento de cuerpo 127 comprende una sección de válvula 131, en esta realización, una sección tubular, en la que el elemento de válvula 129 está dispuesto de forma deslizante, y una sección delantera 133 abocinada hacia el interior, en esta realización, que tiene una sección cónica hacia el interior, que está aguas abajo de la sección de válvula 131 y conectada de manera fluida a la pieza nasal 117.

La sección de válvula 131 del elemento de cuerpo 127 y el elemento de válvula 129 incluyen, cada uno, una abertura de válvula 137, 139, que están fluidamente aislados cuando el elemento de válvula 129 está en la posición cerrada, y en comunicación fluida cuando el elemento de válvula 129 está en la posición abierta.

La pieza nasal 117 comprende un miembro de cuerpo 141 que define una superficie de sellado exterior 143 para proporcionar un ajuste de sellado entre la pieza nasal 117 y una cavidad nasal del sujeto, y un canal de suministro interior 145, que está en comunicación fluida selectiva con la boquilla 119, de manera que un flujo de aire se suministra selectivamente en, y a través de las vías respiratorias nasales del sujeto en la espiración por el sujeto a través de la boquilla 119, y una unidad de salida 147 para suministrar sustancia en las vías respiratorias nasales del sujeto, que está dispuesta dentro del canal de suministro 145.

En esta realización, la unidad de salida 147 comprende una boquilla 149 para suministrar la sustancia a las vías respiratorias nasales del sujeto. En esta realización, la boquilla 149 está dispuesta en el canal de suministro 145 coaxialmente con el mismo.

En una realización, el extremo distal de la unidad de salida 147 puede estar configurado para extenderse al menos unos 2 cm, al menos unos 3 cm, o de unos 2 cm a unos 3 cm, en la cavidad nasal del sujeto.

En esta realización, la unidad de suministro de sustancia 120 es una unidad de bomba, que comprende una cámara 151 que contiene la sustancia y se extiende desde la abertura 123 de la carcasa 115 como parte de accionamiento de la unidad de suministro de sustancia 120, y una bomba de suministro mecánica 153 que es accionable, aquí por depresión de la cámara 151 que contiene la sustancia, normalmente por un dedo o pulgar del sujeto, para suministrar una dosis medida de sustancia desde la cámara 151 que contiene la sustancia a la unidad de salida 147 y desde la salida de boquilla 149 de la misma, aquí como aerosol.

En esta realización, la cámara 151 que contiene la sustancia está acoplada al elemento de válvula 129 del conjunto de válvula 125, de forma que se pueda mover con él y proporcionar simultáneamente el accionamiento de la unidad de suministro 120 de sustancia y la apertura del conjunto de válvula 125, por lo que la sustancia, aquí en forma de aerosol, y un flujo de aire, aquí como una ráfaga de aire, se suministran simultáneamente a la cavidad nasal del sujeto.

En esta realización, la bomba de suministro mecánico 153 es una bomba de suministro de líquido para suministrar una dosis medida de sustancia, pero, en una realización alternativa, la bomba de suministro mecánico 153 podría ser una bomba de suministro de polvo, que suministra dosis medidas de una sustancia en polvo al accionarla.

En esta realización, la unidad de suministro de sustancia 120 es una unidad multidosis para suministrar una pluralidad de dosis medidas de sustancia en operaciones de suministro sucesivas.

Dispositivo n.° 3

Las Figuras 4(a) y (b) ilustran un segundo dispositivo de administración de polvo Breath Powered™ Bi-Directional™ que funciona para suministrar un aerosol de polvo, de acuerdo con otra realización.

Este dispositivo de administración comprende una carcasa 215, una unidad receptora de cápsulas 216 para recibir una cápsula C, una unidad de pieza nasal 217 para ajustarse a una cavidad nasal de un sujeto, una boquilla 218 a través de la cual espira el sujeto, un acoplamiento flexible 219 que acopla la boquilla 218 a la carcasa 215, y un mecanismo de perforación de cápsula 220, que puede funcionar para perforar una cápsula C contenida en la unidad receptora de cápsulas 216 y preparar así el dispositivo de administración para su funcionamiento.

La carcasa 215 incluye una primera abertura 221 de pieza nasal, en esta realización en el extremo superior de la carcasa 215, que recibe la unidad de pieza nasal 217, y una segunda abertura lateral 222, en esta realización, en una pared final de la carcasa 215, a través del cual se extiende un botón de accionamiento 281 del mecanismo 220 de perforación de cápsula, como se describirá con más detalle en la presente memoria.

La unidad receptora de cápsula 216 comprende un miembro receptor de cápsula 223, en esta realización, una cámara alargada y sobresaliente que está dispuesta frente a la abertura 221 de pieza nasal en la carcasa 215, para recibir una cápsula C, en esta realización, contenida dentro de un miembro 249 que contiene la cápsula de la unidad de pieza nasal 217, como se describirá con más detalle en la presente memoria.

En esta realización, el miembro de recepción 223 de cápsula incluye una entrada 224 y una salida 225 para proporcionar un flujo de aire, a través de estas, con la salida 225, definida por un extremo superior aguas abajo del miembro 223 receptor de cápsula, estando adaptada para recibir el miembro 249 que contiene la cápsula de la unidad de pieza nasal 217, de tal forma que el miembro 249 que contiene la cápsula encaje herméticamente en el miembro 223 receptor de cápsula.

La unidad de pieza nasal 217 comprende un miembro de cuerpo principal 245 que está configurado para encajar en la abertura 221 de pieza nasal de la carcasa 215, una pieza nasal 247 que se extiende hacia el exterior del miembro 245 de cuerpo principal para ajustarse a la fosa nasal del sujeto, y un miembro 249 que contiene la cápsula que se extiende hacia el interior del miembro 245 de cuerpo principal y contiene una cápsula C, cuyo contenido debe administrarse a la cavidad nasal del sujeto. En esta realización, la cápsula C está formada por gelatina. En una realización, la cápsula C puede recubrirse con un material hidrófobo, como parileno.

En esta realización, la pieza nasal 247 tiene una sección exterior 253 sustancialmente troncocónica para guiar la unidad de pieza nasal 217 dentro de un conducto nasal del sujeto y para proporcionar un sellado hermético con las narinas de la fosa nasal, e incluye un canal interior 255, aquí de sección sustancialmente cilíndrica, a través del cual se suministra la sustancia a una región posterior del conducto nasal del sujeto, en la presente realización, una región superior posterior delimitada por un plano vertical situado en la parte posterior de la espina nasal anterior AnS, en una posición correspondiente a un cuarto de la distancia entre las espinas nasales anterior y posterior AnS, PnS y un plano horizontal situado que está situado por encima del suelo nasal a una altura equivalente a un tercio de la distancia entre el suelo nasal y la placa cribiforme. Como se ha descrito anteriormente en el presente documento, los presentes inventores han reconocido que un aumento del suministro de sustancia en polvo a la región superior posterior del conducto nasal proporciona sorprendentemente un inicio de acción muy rápido en comparación con la administración nasal convencional de sustancias, por ejemplo, un aerosol nasal líquido convencional.

En esta realización, la pieza nasal 247 está configurada para suministrar una fracción significativa de sustancia a la región superior posterior del conducto nasal, aquí una deposición inicial superior al 30 % de la dosis suministrada.

En esta realización, la pieza nasal 247, al proporcionar un sellado hermético con la fosa nasal del sujeto, permite la administración bidireccional a través de las vías respiratorias nasales del sujeto, como se describe en el anterior documento WO-A-2000/051672 del solicitante. En otra realización, sin embargo, la pieza nasal 247 no necesita proporcionar un ajuste hermético, abarcando así el suministro a la cavidad nasal, pero no necesariamente un suministro bidireccional.

El miembro 249 que contiene la cápsula incluye un paso de flujo alargado 263, en esta realización, de forma cilíndrica, en el que la cápsula C está orientada axialmente a lo largo de este para que pueda girar dentro de este cuando se suministra un flujo de aire a través de este, y una abertura de entrada 265 en comunicación fluida con un extremo, aguas abajo, del paso de flujo 263, cuya abertura de entrada 265 proporciona una restricción de flujo a un flujo de aire que se suministra a través de ella y actúa como asiento para un extremo, inferior, de la cápsula C antes del suministro de un flujo de aire a través del paso de flujo 263.

El miembro 249 que contiene la cápsula incluye, además, una pluralidad de, en la presente realización, una primera y una segunda, aberturas de perforación 271, 273 en una pared lateral del mismo para permitir la perforación de la cápsula C en ubicaciones separadas a lo largo de la longitud axial de la misma.

En esta realización, la unidad de pieza nasal 217 se proporciona como una unidad reemplazable que se sustituye después de cada operación del dispositivo de administración. En esta realización, la unidad de pieza nasal 217 puede envasarse en un envase hermético, por ejemplo, un paquete de papel de aluminio.

La boquilla 218, en esta realización, agarrada en los labios del sujeto y a través del cual el sujeto espira para suministrar un flujo de aire de arrastre a través de la unidad receptora de la cápsula 216, comprende una sección tubular 275, en esta realización, de un material rígido o semirrígido.

El acoplamiento flexible 219 es un elemento elástico que permite el movimiento de la boquilla 218 en relación con la pieza nasal 247, en esta realización, una traslación asimétrica de la boquilla 218 con respecto a la pieza nasal 247.

Los presentes inventores han determinado que la provisión de traslación asimétrica de la boquilla 218 con respecto a la pieza nasal 247 cuando la boquilla 218 se mueve, y específicamente de una manera que proporciona un mayor movimiento en una dirección a lo largo del eje de la pieza nasal 247 que en una dirección lateral a la pieza nasal 247, proporciona una disposición que permite mejorar el cumplimiento y la eficacia del paciente.

En esta realización, el extremo distal D de la boquilla 218 está configurado para moverse una distancia Y al menos 1,5 veces mayor en una dirección paralela al eje de la pieza nasal 247 que en una dirección X ortogonalmente al eje de la pieza nasal 247. Más preferiblemente, el extremo distal D de la boquilla 218 está configurado para moverse una distancia al menos 1,75 veces o al menos 2 veces mayor en una dirección Y paralela al eje de la pieza nasal 247 que en una dirección X ortogonalmente al eje de la pieza nasal 247.

En esta realización, el acoplamiento flexible 219 comprende un miembro de acoplamiento anular 277 que está unido por una parte a la carcasa 215 y por otra parte a la sección tubular 275 de la boquilla 218, de forma que la espiración a través de la boquilla 218 suministre un flujo de aire a la unidad receptora de cápsula 216.

En esta realización, el miembro de acoplamiento 277 está configurado para proporcionar una sección de bisagra 279, en este caso, a un lado superior del mismo, cerca de la pieza nasal 247, sobre el cual la boquilla 218 se articula preferentemente cuando se desvía hacia arriba o hacia abajo mediante la aplicación de una fuerza de polarización F.

En esta realización, el miembro de acoplamiento 277 tiene una dimensión más corta que el lado superior, asegurando así que la boquilla 218 esté articulada sobre el lado superior, y una dimensión progresivamente creciente en el otro, lado inferior, distal a la pieza nasal 247.

En esta realización, el miembro de acoplamiento 277 tiene un perfil arqueado y doblado 280 que se hace más grande hacia el otro lado inferior, y permite el estiramiento en caso de que la boquilla 218 esté desviada hacia arriba, y la compresión en caso de que la boquilla 218 esté desviada hacia abajo.

En esta realización, la sección de perfil 280 está arqueada de tal manera que la fuerza de polarización requerida para desviar la boquilla 218 hacia arriba es menor que la fuerza de polarización requerida para desviar la boquilla 218 hacia abajo.

En esta realización, el miembro de acoplamiento 277 está configurado para proporcionar el eje de la boquilla 218 en un ángulo de aproximadamente 50 grados con respecto al eje de la pieza nasal 247, y permitir que la boquilla 218 se mueva hacia arriba a través de un ángulo de aproximadamente 12 grados para incluir un ángulo de aproximadamente 38 grados con respecto al eje de la pieza nasal 247 y hacia abajo a través de un ángulo de aproximadamente 7 grados para incluir un ángulo de aproximadamente 57 grados con respecto al eje de la pieza nasal 247.

En una realización alternativa, el miembro de acoplamiento 277, en vez de, o además de, tener una sección de perfil arqueado 280, puede estar formado por material graduado, de manera que el material del miembro de acoplamiento 277 sea menos elástico en el lado superior que el otro lado inferior.

En esta realización, el miembro de acoplamiento 277 está formado por un elastómero termoplástico (ETP), que tiene preferiblemente un durómetro de 50.

El mecanismo 220 de perforación de la cápsula comprende un botón de accionamiento 281 que se extiende a través de la abertura lateral 222 en la carcasa 215 para permitir el accionamiento por el sujeto de una pluralidad, en esta realización, un primero y segundo elemento de perforación 283, 285 que se apoyan en el botón de accionamiento 281 y se extienden hacia delante del mismo, de tal forma que, al presionar el botón de accionamiento 281 desde una posición retraída hasta una posición extendida, los elementos de perforación 283, 285 se conducen a través de unas respectivas de las aberturas de perforación 271,273 en la pared lateral del miembro 249 que contiene la cápsula para perforar la cápsula C.

En esta realización, el mecanismo de perforación de la cápsula 220 incluye un elemento elástico 287 que actúa para empujar el botón de accionamiento 281 hacia fuera, hacia la posición retraída, de tal forma que, tras presionar el botón de accionamiento 281 para perforar la cápsula C, el botón de accionamiento 281 vuelve a la posición retraída. En esta realización, el elemento elástico 287 está formado como una parte integral del botón de accionamiento 281, pero, en otras realizaciones, podría ser proporcionado por un elemento separado, como un resorte de compresión.

A continuación, se describe un ejemplo de funcionamiento de este dispositivo de administración.

En primer lugar, con el dispositivo de administración en la mano, y con una unidad de pieza nasal 217 insertada en la carcasa 215, el sujeto presiona el botón de accionamiento<281>del mecanismo de perforación de la cápsula 220 para perforar la cápsula C contenida en el miembro 249 que contiene la cápsula.

Al presionar el botón de accionamiento 281, la cápsula C es perforada por los elementos de perforación 283, 285 en dos ubicaciones separadas a lo largo de su longitud axial.

A continuación, se suelta el botón de accionamiento 281, que hace que el botón de accionamiento 281 vuelva a la posición retraída bajo el efecto del elemento de presión 287. De esta forma, el dispositivo de administración está preparado y listo para su uso.

A continuación, el sujeto introduce la pieza nasal 247 en uno de sus conductos nasales hasta que la pieza nasal 247 se apoya en las narinas de la fosa nasal, de manera que se establezca un sellado hermético con esta, en cuyo punto el extremo distal de la pieza nasal 247 se extiende unos 2 cm dentro del conducto nasal del sujeto, y agarra la boquilla 277 en sus labios.

A continuación, el sujeto comienza a espirar a través de la boquilla 218, espiración que actúa para cerrar el velo orofaríngeo del sujeto e impulsar un flujo de aire a través de las vías respiratorias nasales del sujeto, con el flujo de aire pasando al único conducto nasal, alrededor del margen posterior del tabique nasal y fuera del otro conducto nasal, consiguiendo así un flujo de aire bidireccional a través de las vías respiratorias nasales del sujeto.

Cuando el sujeto espira con suficiente fuerza, la cápsula C se levanta del asiento definido por la abertura de entrada 265 del miembro que contiene la cápsula 249 y la cápsula C se gira, cuya rotación actúa para liberar la sustancia del interior de la cápsula C, que es arrastrada por el flujo de aire espirado y enviada a la región posterior de la cavidad nasal del sujeto. Con la espiración continua, la cápsula C sigue girando.

Es más, en este dispositivo, la cápsula C está configurada para vibrar, y a través de la vía de transmisión del sonido que proporciona la unidad de pieza nasal 217 que se inserta en la fosa nasal, esta vibración actúa para favorecer la ventilación de las vías respiratorias nasales, especialmente en la región posterior de la cavidad nasal. Se postula que esta vibración contribuye a la eficacia, como se indica en los estudios descritos aquí a continuación.

Esta operación del dispositivo de administración se repite a continuación con una nueva unidad de pieza nasal 217, estando instalado el dispositivo en el otro, segundo, conducto nasal. En esta realización, se sustituye toda la unidad de pieza nasal 217, pero, en otras realizaciones, podría sustituirse el miembro 249 que contiene la cápsula o solo la cápsula C.

El gas puede suministrarse a una presión de 2, 3, 4, 5,<6>, 7,<8>, 9 o 10 kPa.

La presente divulgación se describirá ahora con referencia a los siguientes ejemplos no limitativos.

Ejemplo n.° 1

El objetivo principal de este estudio era estudiar el inicio del alivio del dolor de cabeza tras una dosis de sumatriptán. Este estudio también evaluó la eficacia y la seguridad y tolerabilidad tras el tratamiento con sumatriptán. El alivio del dolor de cabeza se define como una reducción del dolor de moderado (grado 2) o grave (grado 3) a nulo (grado 0) o leve (grado 1) según los criterios de la Clasificación Internacional de Cefaleas (<2>.a edición).

La muestra del estudio incluía 436 sujetos. Los tratamientos del estudio incluyeron (i) 16 mg de sumatriptán en polvo administrados en el conducto nasal por vía intranasal con el dispositivo de administración Breath Powered™ de las figuras 2(a) y (b) junto con un comprimido oral de placebo, y (ii) la administración de un comprimido oral de sumatriptán de 100 mg (Imitrex® 100 mg de comprimido o equivalente aprobado o genérico), en el que se administraron<100>mg de sumatriptán por vía oral, junto con el uso del sistema de administración Breath Powered™, pero que no contiene ninguna sustancia activa.

El estudio comparó el alivio del dolor de cabeza a los 30 minutos de la administración intranasal de una dosis administrada de 16 mg de sumatriptán utilizando el dispositivo de administración Breath Powered™ de las figuras<2>(a) y (b) con la administración oral de<100>mg de sumatriptán en el tratamiento agudo de un solo ataque de migraña.

La Figura 5 resume las tasas de respuesta en este estudio a los 30 y 120 minutos de la administración. Como puede verse, la combinación de la administración oral de 100 mg de sumatriptán y el dispositivo de placebo proporcionó una tasa de respuesta del 39 % a los 30 min. La combinación de la administración de 16 mg de sumatriptán utilizando el dispositivo Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b) y un comprimido oral de placebo proporcionó una tasa de respuesta del 67 % a los 30 min.

Un mecanismo potencial para el inicio más temprano de la acción del sumatriptán puede atribuirse al hecho de que el dióxido de carbono puede inhibir la activación del nervio sensorial y la liberación del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), y el patrón de flujo del dióxido de carbono y el fármaco también puede desempeñar un papel. A través de los dispositivos del presente dispositivo, se suministra una presión de aire superior de 3 a 7 kPa, que puede permitir que el fármaco y el dióxido de carbono lleguen a la región posterior de la cavidad nasal y, en particular, se dirijan al nervio trigémino V1. La combinación de la exposición al dióxido de carbono y la presión sobre la mucosa puede resultar ventajosa. El dióxido de carbono puede contrarrestar el efecto del NO y promover la liberación de CGRP. El pH de la mucosa nasal también puede cambiar cuando se expone a una mayor presión y concentración de dióxido de carbono.

Ejemplo n.° 2

Este estudio incluyó un estudio aleatorizado, abierto, monodosis, de cruce comparativo de biodisponibilidad en sujetos sanos.

La muestra del estudio incluía 20 sujetos machos y hembras, de 18-55 años de edad, que fueron considerados sanos por el investigador, sin anomalías clínicamente relevantes determinadas por el historial clínico, examen físico, química sanguínea, hematología (incluido el recuento sanguíneo completo), análisis de orina, constantes vitales y electrocardiograma (ECG). Los sujetos elegibles tenían un índice de masa corporal (IMC) de 18-32 kg/m2 y un peso corporal no inferior a 50 kg. Antes de la inclusión, los sujetos aceptaron abstenerse de la ingesta de alcohol desde 48 horas antes de cada administración de la medicación del estudio y durante el periodo de reclusión, y limitar la ingesta de cafeína/metilxantina a menos de 300 mg/día durante los 7 días previos al estudio y durante el estudio, sin ingesta desde 24 horas antes de la dosificación y durante todo el confinamiento. Los sujetos también aceptaron no consumir alimentos ni bebidas que contuvieran pomelo, naranjas de Sevilla, o quinina (p. ej., agua tónica) 72 horas antes del día de estudio -1 hasta después de la recogida de la última muestra farmacocinética, y no consumir alimentos que contengan semillas de amapola durante el estudio.

Se verificó el flujo de aire de los sujetos a través de ambas fosas nasales, una capacidad para cerrar el paladar blando (p. ej., capacidad de inflar un globo) y fueron capaces de utilizar correctamente el dispositivo Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b).

Se excluyeron los sujetos con antecedentes de migrañas, antecedentes de hipersensibilidad o alergia a cualquier medicamento, incluidos el sumatriptán o cualquiera de sus componentes, o las sulfonamidas. Los sujetos no eran elegibles si tenían un nivel de hemoglobina por debajo del límite inferior de la normalidad en el cribado, habían donado sangre o sufrido una pérdida significativa de sangre (>500 ml) en los 3 meses anteriores al cribado, o tenían previsto donar sangre en los 2 meses siguientes a la finalización del estudio. El uso de inductores de enzimas metabolizadoras de fármacos (CYP-450) en los 28 días previos a la dosis o inhibidores en los 14 días previos a la dosis, el uso de cualquier inhibidor de la monoaminooxidasa en los 28 días anteriores a la dosis, el uso de cualquier medicamento/producto con receta, excepto los anticonceptivos hormonales en mujeres en edad fértil, y el uso de cualquier preparado sin receta médica (excepto ibuprofeno y paracetamol en las dosis recomendadas) en los 14 días previos al inicio del estudio, resultaron en la exclusión. Se excluyeron las mujeres embarazadas y lactantes. La presencia de enfermedades respiratorias u obstrucción nasal conocida, incluida la rinitis alérgica, desviación del tabique nasal, poliposis, inflamación severa de la mucosa, úlceras nasales, traumatismo nasal, o por cualquier otro motivo, los antecedentes de hemorragias nasales crónicas, enfermedad nasofaríngea actual, y la insuficiencia conocida del velo del paladar también dieron lugar a la exclusión.

El estudio consistió en seis visitas. En la primera visita, se examinó la elegibilidad de los sujetos. Tras un examen físico, se instruyó a los sujetos sobre el uso del dispositivo de administración Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b). Una vez que el sujeto demostró una capacidad para utilizar adecuadamente el dispositivo, el resto de procedimientos de cribado (constantes vitales, registro ECG, toma de muestras de sangre y orina para pruebas clínicas de laboratorio, pruebas de abuso de alcohol y drogas, prueba de embarazo en suero [solo mujeres]), se llevaron a cabo.

Los sujetos elegibles acudieron a la clínica para cuatro visitas adicionales (visitas 2-5). En cada visita, los sujetos se registraron en el centro del estudio la tarde anterior a la administración de la dosis y permanecieron allí hasta después de la extracción de la última muestra de sangre para determinar la concentración de sumatriptán. La aleatorización fue generada por el laboratorio de bioanálisis Celerion (Lincoln, Nebraska, EE. UU.). Los sujetos fueron asignados aleatoriamente a la secuencia de tratamiento usando un diseño de cuadrado latino de 4 por 4 en la primera visita de tratamiento (visita 2). Los tratamientos del estudio fueron (i) 20 mg de sumatriptán en polvo administrados por vía intranasal con el dispositivo Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b), produciendo una dosis administrada de 16 mg; (ii) 20 mg de sumatriptán en aerosol nasal (Imitrex® 20 mg de aerosol nasal o equivalente aprobado o genérico); (iii) 100 mg de comprimido oral (Imitrex® 100 mg de comprimido o equivalente aprobado o genérico); y (iv) 6 mg de inyección subcutánea (Imitrex® 6 mg de SC o equivalente aprobado o genérico). Cada sujeto recibió cada uno de los cuatro tratamientos en los cuatro periodos separados aproximadamente a la misma hora en cada visita, con un lavado de 7 días entre tratamientos. Los sujetos ayunaron durante al menos 8 horas antes de la dosis y hasta 4 horas después de la dosis.

Para la dosificación de sumatriptán en polvo con el dispositivo Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b), a los sujetos se les autoadministró primero una primera dosis de sustancia desde una primera unidad de pieza nasal 17 (conteniendo la cápsula C 11 mg de base libre de sumatriptán, siendo 7-8 mg la dosis media administrada) en una fosa nasal y luego se autoadministró una segunda dosis de sustancia desde una segunda unidad de pieza nasal 17 (de nuevo, conteniendo la cápsula C 11 mg de base libre de sumatriptán, siendo 8 mg la dosis media administrada) en la otra, segunda, fosa nasal. Para la dosificación con el aerosol nasal, en primer lugar, se instruyó a los sujetos sobre la administración adecuada y, a continuación, los sujetos se autoadministraron una dosis única de 20 mg de sumatriptán en una fosa nasal.

Los sujetos tomaron el comprimido oral con 240 ml de agua. Para la inyección subcutánea, el investigador o la persona designada realizó la inyección de la dosis de 6 mg de sumatriptán en el abdomen del sujeto.

Los sujetos volvieron en una visita final (visita 6) para evaluaciones de seguimiento entre 3 y 10 días después de la última extracción de sangre para la determinación de la concentración de sumatriptán. Las evaluaciones de seguridad se basaron en los informes de acontecimientos adversos (AA), examen físico, pruebas clínicas de laboratorio, constantes vitales y mediciones del ECG.

Se recogieron muestras de sangre (5 ml) en tubos que contenían K2EDTA antes de la dosis (tiempo 0) y a los 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30 y 45 minutos, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 y 14 horas después de la dosis. La fracción plasmática se separó colocando el tubo de recogida en una centrifugadora refrigerada (2-8 °C) durante 10 minutos a 1.500 x g.

Todas las muestras de plasma se almacenaron congeladas a -20 °C hasta su envío al centro bioanalítico. Las muestras de plasma se analizaron para sumatriptán en el laboratorio de bioanálisis Celerion (Lincoln, Nebraska, EE.UU.) utilizando un método LC-MS/MS validado. El límite inferior de cuantificación (LLOQ) fue de 0,1 ng/ml, y todas las concentraciones por debajo del LLOQ se trataron como 0 para los cálculos de las estadísticas descriptivas y los parámetros PK. Todos los parámetros PK se calcularon utilizando un enfoque no compartimental en WinNonlin Professional® Versión 5.2 (Mountain View, California, EE.UU.) y SAS® (versión de lanzamiento 9.1.3, SAS Institute Inc., Cary, Carolina del Norte, EE. UU.). A continuación se enumeran los parámetros PK calculados.

Cmax concentración máxima observada del fármaco

tmax tiempo para alcanzar Cmax

AUCü-t área bajo la curva de concentración-tiempo del fármaco desde el tiempo cero hasta el tiempo t, donde t es el tiempo de la última concentración medible [Cp], calculado mediante la regla lineal trapezoidal

AUC<0>-~ área bajo la curva de concentración-tiempo del fármaco desde el tiempo cero hasta el infinito, calculado como AUC<0>-~ = AUC<0>-t Cp/Az

AUC<0-15>min área bajo la curva de concentración-tiempo del fármaco desde el tiempo cero hasta los 15 min.

AUC<0-30>min área bajo la curva de concentración-tiempo del fármaco desde el tiempo cero hasta los 30 min.

t<1/2>semivida de eliminación terminal, calculada como In(2)/Áz donde Az es la constante de velocidad de eliminación terminal de primer orden aparente calculada a partir de un diagrama semilogarítmico de la curva de concentración frente al tiempo mediante un análisis de represión lineal por mínimos cuadrados.

Az constante de velocidad de eliminación terminal

AUC Porcentaje de AUC<0>-~ extrapolado de Cp a infinito, se calcula como 100 x [1 -(AUC<0>-t/AUC<0>-~)].

El tamaño de la muestra se basó en consideraciones prácticas más que en la potencia estadística. Un tamaño de muestra de 20 sujetos proporcionó al menos 5 réplicas dentro de cada secuencia utilizando un diseño de cuadrado latino de 4 por 4 y se consideró que proporcionaba una evaluación sólida de los parámetros PK.

Las concentraciones plasmáticas y los valores de los parámetros PK se importaron a SAS®, que se utilizó para calcular todas las estadísticas descriptivas. Un análisis de varianza (ANOVA) sobre los parámetros PK transformados en In AUCo-~, AUCü-t, AUC<0-30>y Cmáx de sumatriptán se utilizaron para comparar los tratamientos. El modelo ANOVA incluía la secuencia, el tratamiento y el periodo como efectos fijos y el sujeto anidado dentro de la secuencia como efecto aleatorio. El efecto de secuencia se comprobó utilizando el sujeto (secuencia) como término de error a un nivel de importancia del 5 %. Cada ANOVA incluía el cálculo de las medias por mínimos cuadrados (MC), la diferencia entre las medias MC de tratamiento, el error estándar y los intervalos de confianza (IC) del 90 % asociados a esta diferencia. La MC significa que la diferencia entre las medias MC y 90 % de CI de cada diferencia se exponenciaron a la escala original. Dos tratamientos se consideran bioequivalentes solo si el IC del 90 % de la diferencia de tratamiento está totalmente contenido dentro de los límites aceptados del 80-125 %.

El perfil de concentración plasmática-tiempo de sumatriptán estaba bien caracterizado para cada uno de los cuatro tratamientos (Figura 6). La exposición global de ambos tratamientos con sumatriptán administrado por vía intranasal fue considerablemente inferior a la del sumatriptán administrado por vía oral o subcutánea. Los perfiles de tiempo-concentración plasmática media hasta 4 horas después de la dosis para los dos tratamientos intranasales demuestran un perfil claramente diferenciado tras la administración mediante el dispositivo Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b) (Figura 7): en los primeros 30 minutos después de la dosis, sumatriptán en polvo del dispositivo Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b) produjo un aumento más rápido de la concentración plasmática de sumatriptán y una exposición sustancialmente mayor en comparación con el aerosol nasal de sumatriptán líquido convencional.

En la Figura 8 se presenta un resumen de los parámetros PK de los cuatro tratamientos. No hubo valores tmax de primer punto y el área residual media (definida como AUC%extrap) fue de aproximadamente un 5 % o menos para todos los tratamientos. La administración intranasal de sumatriptán en polvo usando el dispositivo Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b) dio lugar a una exposición máxima un 27 % superior (Cmax), y una exposición temprana un 75 % superior (AUC<0-15>) en relación con el aerosol nasal de sumatriptán, a pesar de una dosis administrada un 20 % inferior. Sobre una base ajustada a la dosis, esto representa un 59 % más de exposición máxima y un 119 % más de exposición temprana. El grado de exposición sistémica medido por AUCo-t y AUCo-~ a lo largo de 14 h fue similar para el dispositivo Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b) y el sumatriptán líquido en aerosol nasal. Por el contrario, el sumatriptán en polvo administrado con el dispositivo Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b) produjo un pico y una exposición sistémica global sustancialmente menores en relación tanto con el comprimido oral de sumatriptán de 100 mg como con la inyección subcutánea de sumatriptán de 6 mg. Aunque la curva del perfil de absorción para ambos productos intranasales se caracterizó por picos bimodales consistentes con una combinación de absorción nasal temprana seguida de absorción gastrointestinal tardía, estos productos no mostraron el mismo patrón (Figura 7). El pico temprano fue mayor utilizando el dispositivo de administración Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b), mientras que el pico más tardío fue mayor con la administración de aerosol nasal.

La semivida de eliminación terminal aparente, aproximadamente entre 3 y 4 horas, fue comparable tras los dos tratamientos intranasales y el comprimido oral, pero fue más corta en el caso de la inyección subcutánea, a aproximadamente 2 h.

Las comparaciones estadísticas de los parámetros PK del sumatriptán plasmático utilizando medias geométricas se resumen en la Figura 9. Aunque el grado global de exposición sistémica (no ajustado a la dosis) fue similar para la administración de sumatriptán en polvo utilizando el dispositivo de administración Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b) y el aerosol nasal líquido convencional, la exposición máxima y la exposición acumulada en los primeros 30 minutos tras la dosis fueron aproximadamente del 20 % y del 52 %, respectivamente, mayor para el sumatriptán en polvo administrado utilizando el dispositivo de administración Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b), lo que sugiere que llega más sumatriptán a la circulación sistémica poco después de la dosificación a pesar de la administración de una dosis aproximadamente un 20 % inferior (16 mg frente a 20 mg). En relación tanto con el comprimido oral como con la inyección subcutánea, el pico y la exposición global tras la administración intranasal de sumatriptán en polvo mediante el dispositivo Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b) fue sustancialmente inferior.

La medición cuantitativa de los residuos en los dispositivos Breath Powered™ utilizados de las Figuras 2(a) y (b) demostró que los dispositivos administraron 8 ± 0,9 mg (media ± SD) de sumatriptán en polvo en cada fosa nasal (proporcionando una dosis media total administrada de 16 mg). Aunque el grado de exposición sistémica durante 14 horas fue similar tras la administración de 16 mg de sumatriptán en polvo utilizando el dispositivo de administración Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b) y 20 mg de sumatriptán líquido utilizando el aerosol nasal de sumatriptán (AUCo-~ 64,9 ng*h/ml frente a 61,1 ng*h/ml), la administración actual de sumatriptán en polvo, a pesar de ser una dosis un 20 % inferior, produjo un 27 % más de exposición máxima (Cmáx 20,8 ng/ml frente a 16,4 ng/ml) y un 61 % más de exposición en los primeros 30 minutos en comparación con el aerosol nasal líquido convencional (AUC<0-30>min 5,8 ng*h/ml frente a 3,6 ng*h/ml). La magnitud de la diferencia es mayor por miligramo, permitiendo la administración de dosis equivalentes con un riesgo reducido o la administración de una dosis reducida con un riesgo significativamente reducido. El perfil de absorción tras la pulverización nasal estándar mostró picos bimodales, compatibles con menores absorciones tempranas seguidas de mayores absorciones tardías. Por el contrario, el perfil tras la administración utilizando el dispositivo de administración Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b) mostró mayores absorciones tempranas y menores absorciones tardías.

En relación con el comprimido oral de 100 mg (Cmáx, 70,2 ng/ml, AUCü-~, 308,8 ng*h/ml) y 6 mg de inyección (Cmáx 111,6 ng/ml, AUC0-∞, 128,2 ng*h/ml), el pico y la exposición global tras la administración intranasal de sumatriptán en polvo utilizando el dispositivo de administración Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b) fue sustancialmente inferior.

Las características PK de la administración de sumatriptán en polvo utilizando el dispositivo de administración Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b) en el presente estudio muestran que la tasa inicial de aumento de la concentración plasmática fue más rápida utilizando el dispositivo de administración Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b) que tras la administración de 20 mg de sumatriptán en un aerosol nasal o la administración de 100 mg de sumatriptán en un comprimido oral.

La comparación de diversas formulaciones orales y parenterales de sumatriptán indica que la tasa de aumento de la concentración plasmática durante el periodo inicial de absorción da una buena indicación de la eficacia, y puede explicar, en parte, la eficacia clínica similar de 20 mg de sumatriptán administrados en un aerosol nasal convencional a la de 100 mg de sumatriptán administrados como comprimido oral a pesar de las diferencias significativas en los niveles plasmáticos. También puede explicar la eficacia a los 60 min observada con la administración de sumatriptán en polvo utilizando el dispositivo de administración Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b) en pacientes con migraña.

La evaluación del perfil medio de absorción para las dos formas de administración intranasal revela algunas diferencias clave. A diferencia de la gama de productos inyectables de sumatriptán actualmente disponibles, que son bioequivalentes, los perfiles PK demuestran que el dispositivo de administración Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b) y el aerosol nasal líquido convencional no son bioequivalentes. Con el aerosol nasal líquido, hay un patrón de absorción híbrido pronunciado con un pico doble, lo que sugiere una absorción intranasal proporcionalmente menor, seguida de un mayor grado de lo que muy probablemente sea absorción gastrointestinal, compatible con la ingesta de una gran parte de la dosis administrada. Por el contrario, el pico temprano es más pronunciado tras la administración de sumatriptán en polvo utilizando el dispositivo de administración Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b), lo que sugiere que una mayor proporción de la dosis administrada se absorbe por vía intranasal. Como se muestra en la Figura 8, las diferencias entre la administración de sumatriptán en polvo utilizando el dispositivo de administración Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b) y el aerosol nasal líquido estándar, respectivamente, también son evidentes en varias métricas que caracterizan los perfiles de absorción incluso antes de realizar el ajuste de la dosis para la dosis administrada, incluyendo Cmáx (20,8 frente a 16,4 ng/ml), AUC<0-30>(5,8 ng*h/ml frente a 3,6 ng*h/ml) y AUC<0-15>(2,1 ng*h/ml frente a 1,2 ng*h/ml). El retraso en el tiempo hasta la concentración máxima asociado con el aerosol nasal convencional en relación con la administración de sumatriptán en polvo utilizando el dispositivo de administración Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b) (mediana de tmax, 1,5 h frente a 0,75 h, respectivamente) también es compatible con que el dispositivo de administración Breath Powered™ produce una mayor proporción de absorción nasal temprana. Sin embargo, los valores de mediana de tmax deben interpretarse con cautela en el contexto de los perfiles de absorción bimodales.

Cabe señalar que el sumatriptán en polvo se administró en dos fosas nasales, mientras que el aerosol nasal se administró en una sola fosa nasal. El impacto de la administración de sumatriptán líquido en aerosol nasal en dosis divididas entre ambas fosas nasales sobre el perfil farmacocinético se ha investigado previamente y se ha observado que no afecta ni a la velocidad ni al grado de absorción sobre la administración en una sola fosa nasal. Por lo tanto, es poco probable que esta diferencia en el procedimiento de administración explique los resultados del presente estudio.

La dosis de sumatriptán en polvo cargada en el par de cápsulas de fármaco administradas usando el dispositivo de administración Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b) fue de aproximadamente 20 mg. Sin embargo, la dosis media medida administrada fue de 16 mg, que es un 20 % inferior a los 20 mg de sumatriptán administrados con el aerosol nasal convencional. Esta menor dosis administrada acentúa las diferencias tanto en la tasa como en la extensión de la absorción observadas entre los dos diferentes enfoques de administración intranasal.

El aerosol nasal líquido de sumatriptán no se ha utilizado ampliamente. Esto puede deberse, en parte, a la falta de motivación debido a los escasos beneficios significativos percibidos asociados al aerosol nasal, que está limitado por las deficiencias inherentes a la administración de aerosol nasal. Dado que en muchos sujetos una gran parte del fármaco se absorbe en el tracto gastrointestinal, la diferencia entre la administración intranasal y la administración oral puede no ser observable en muchos pacientes. El dispositivo de administración Breath Powered™ del presente estudio evita muchas de las deficiencias de administración de un aerosol típico al distribuir el polvo en la zona situada más allá de la válvula nasal, produciendo un perfil de absorción compatible con una absorción proporcionalmente más intranasal y menos gastrointestinal. La gran diferencia resultante en la velocidad y el alcance de la absorción en los primeros puntos temporales tras el tratamiento se debe probablemente a una absorción más extensa desde la cavidad nasal. Este estudio evaluó a voluntarios sanos; sin embargo, un cambio hacia una absorción nasal proporcionalmente mayor puede ser especialmente importante en el contexto clínico de un migrañoso, donde las diferencias entre la dosificación oral y la dosificación mediante el dispositivo de administración Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b) pueden ser más pronunciadas que en voluntarios sanos. Múltiples estudios han demostrado un retraso del vaciado gástrico en pacientes con migraña, lo que sugiere riesgos para la fiabilidad y la velocidad de absorción de la medicación tras la dosificación oral y un "desplazamiento hacia la derecha" de la curva PK oral en dichos pacientes. Debido a que se ha planteado la hipótesis de que una tasa rápida de aumento de los niveles sanguíneos de sumatriptán produce una velocidad de inicio más rápida o una mayor magnitud de la eficacia del tratamiento, es importante señalar que el uso del dispositivo de administración Breath Powered™ del presente estudio se asoció a una tasa inicial de aumento más rápida que la administración oral o la administración mediante aerosol nasal. Entre los beneficios teóricos adicionales asociados al logro de una verdadera deposición intranasal aumentada por la presión positiva generada por la respiración espirada se incluyen la administración de fármaco y dióxido de carbono a la primera rama del nervio trigémino y al ganglio esfenopalantino parasimpático, y la posible estimulación asociada de los mismos.

Los problemas de tolerabilidad o seguridad se asocian en ocasiones al uso de triptanos inyectables y orales. En este estudio se observó una exposición sistémica máxima y global significativamente menor tras el uso del dispositivo de administración Breath Powered™ del presente estudio en comparación con el comprimido o la inyección. La reducción de la exposición se traduce en un mejor perfil de seguridad y tolerabilidad, esto es, presentando un menor riesgo asociado para una dosis dada. En este estudio se comprobó que el uso del dispositivo de administración Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b) para administrar sumatriptán en polvo era seguro y bien tolerado por sujetos sanos, sin efectos adversos sistémicos, y solo un sujeto informó de disguesia. Por el contrario, 4 sujetos experimentaron rubor tras la inyección subcutánea y 3 sujetos declararon náuseas tras el comprimido y la inyección.

Se concluye que la administración de sumatriptán en polvo usando el dispositivo de administración intranasal Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b) produjo un perfil de absorción más rápido y más eficiente en comparación con el aerosol nasal y un nivel de exposición sustancialmente menor que el comprimido o la inyección.

Ejemplo n.° 3

Este estudio investigó la administración de sumatriptán utilizando el dispositivo de administración Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b) y un aerosol nasal convencional (Imitrex® 20 mg de aerosol nasal o equivalente aprobado o genérico) en sujetos con migrañas inducidas por nitroglicerina (GTN) en comparación con sujetos sanos.

Las figuras 10 a 12 ilustran los parámetros PK de sumatriptán para migrañas inducidas por nitroglicerina (GTN) en comparación con los parámetros PK de sumatriptán para sujetos sanos obtenidos utilizando tanto el dispositivo de administración Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b) como el aerosol nasal de 20 mg.

Se cree que los cambios autonómicos podrían proporcionar una mejor absorción y efectos mediante la administración unilateral en el lado de la migraña. La activación unilateral del nervio trigémino podría modificar la mucosa nasal para ofrecer un aumento de la absorción nasal y un retraso de la absorción gastrointestinal. La activación autonómica del nervio trigémino también podría hacer más eficaz la administración de dióxido de carbono y, además, la mucosa podría volverse más susceptible a la presión. Como puede observarse en la figura 10, la administración de 7,5 mg de sumatriptán utilizando el dispositivo de administración Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b) en el lado de la migraña durante un ataque de GNT en migrañosos dio lugar a una biodisponibilidad del 27 %. La Cmáx para la administración en el lado de la migraña es de 11, mientras que es solo de 9,7 para el aerosol nasal. La administración de 7,5 mg de sumatriptán utilizando el dispositivo de administración Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b) en cada una de las fosas nasales no parece proporcionar una mayor biodisponibilidad.

La administración de sumatriptán usando el dispositivo de administración Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b) es una forma más eficaz de administración del fármaco, produciendo un pico más alto y una exposición más temprana con una dosis administrada más baja que los aerosoles nasales líquidos convencionales y proporciona una absorción más rápida que los aerosoles nasales convencionales o la administración oral. También produce un pico y una exposición sistémica total significativamente menores que el comprimido oral o la inyección subcutánea.

Ejemplo n.° 4

Este estudio es un estudio doble ciego que compara la administración de una dosis nominal de 20 mg de sumatriptán bilateralmente utilizando el dispositivo de administración Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b) y un comprimido oral de sumatriptán de 100 mg (Imitrex® 100 mg de comprimido o equivalente aprobado o genérico).

El estudio es un diseño cruzado en el que cada paciente inscrito tratará los dolores de cabeza con cada uno de los tratamientos. Específicamente, los pacientes tratarán hasta cinco dolores de cabeza con un tratamiento y luego se cruzarán para tratar hasta cinco dolores de cabeza con el otro. Con cada dolor de cabeza, el paciente utiliza el dispositivo de administración Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b) y toma un comprimido, solo uno de los cuales contendrá el principio activo sumatriptán.

A partir de datos no cegados de más de 400 dolores de cabeza, los resultados obtenidos en el punto de tiempo de 30 minutos (alivio del dolor de cabeza 30 minutos después de tomar la medicación) para los dolores de cabeza moderados o graves es del 54 %.

La bibliografía sugiere que la respuesta a los 30 min de un comprimido oral de 100 mg de sumatriptán debería situarse en torno al 9-14 %. Esto indica que la tasa de respuesta observada con el dispositivo de placebo es mucho mayor que la observada anteriormente solo con los comprimidos orales.

Ejemplo n.° 5

Las formulaciones intranasales de mesilato de dihidroergotamina (DHE), sumatriptán, zolmitriptán, butorfanol, civamida y lidocaína, se han utilizado/investigado para el tratamiento de la migraña y/o la cefalea en racimos. La civamida y la lidocaína se han administrado a través de un gotero nasal para interrumpir la transmisión nerviosa, y, aunque ha habido algunas pruebas de eficacia clínica, tampoco ha recibido la aprobación de la Administración de Alimentos y Fármacos de EE. UU. para el tratamiento del dolor de cabeza. Asimismo, la estimulación nerviosa del SPG ha mostrado resultados prometedores en la interrupción de la cefalea en racimos, apoyando firmemente el potencial del tratamiento local de los nervios a los que se puede acceder desde la cavidad nasal.

DHE, sumatriptán, zolmitriptán y butorfanol han obtenido la aprobación reglamentaria para el tratamiento de la migraña y pueden ser administrados en forma de aerosol nasal convencional por el paciente. Se sabe que la DHE es un medicamento muy eficaz cuando se administra por vía intravenosa. Lamentablemente, su biodisponibilidad es inferior al 1 % por vía oral. Sin embargo, cuando se administra por vía intranasal, tiene una biodisponibilidad del -40 %, permitiendo el uso de este medicamento en el ámbito ambulatorio. Además de las formulaciones intranasales, sumatriptán está disponible en forma de inyección subcutánea, comprimido oral, supositorios, y un comprimido de disolución rápida (fuera de Estados Unidos). Además de la formulación intranasal, zolmitriptán está disponible en forma de comprimido oral y de formulación de fusión rápida. Para ambos fármacos, las formulaciones intranasales se introdujeron como alternativas a las formulaciones orales para superar los problemas de aparición lenta, reducción de la absorción GI durante el dolor de cabeza debido a una motilidad lenta, así como la aversión de los pacientes a tomar medicamentos orales en presencia de náuseas.

Tanto el sumatriptán intranasal como el zolmitriptán intranasal han demostrado superioridad frente al placebo en el alivio de los síntomas de la migraña, y se ha demostrado que el zolmitriptán intranasal proporciona un alivio más precoz que la misma dosis de comprimidos orales de zolmitriptán. Cada uno proporciona una absorción más rápida que el comprimido respectivo administrado por vía oral. Sin embargo, ninguno de los dos ha dado lugar a un notable aumento de la biodisponibilidad total en relación con la vía oral.

Estos aerosoles nasales convencionales de triptanos muestran un patrón de absorción bimodal con un pico temprano bastante pequeño atribuido predominantemente a la absorción a través de la mucosa nasal, seguido de un pico posterior más marcado que representa la absorción GI de la importante cantidad de fármaco ingerida tras eludir la nariz. Para zolmitriptán, la fracción nasal se ha cuantificado en un estudio y se ha descubierto que representa aproximadamente el 30 % de la absorción total. No se ha realizado un estudio similar con el aerosol nasal de sumatriptán, aunque se ha estudiado la farmacocinética del aerosol nasal líquido de sumatriptán. Es importante señalar que la dosis aprobada de zolmitriptán administrado por vía nasal es la misma que la dosis más alta para comprimidos (5 mg), mientras que la gama de dosis convencionales aprobadas de sumatriptán en aerosol nasal (5, 10 y 20 mg) es cinco veces inferior a las dosis orales aprobadas (25, 50 y 100 mg). En consecuencia, la exposición sistémica es significativamente menor para el rango de dosis de sumatriptán en aerosol nasal en comparación con la formulación oral, mientras que es similar o incluso ligeramente superior con zolmitriptán nasal. La posibilidad de administrar una dosis más baja pone de relieve una ventaja potencial de la administración nasal de sumatriptán (frente a zolmitriptán), ya que el riesgo de efectos secundarios sistémicos y relacionados con GI, en comparación con la formulación oral, puede reducirse al disminuir la exposición sistémica.

A pesar de las ventajas teóricas de la administración intranasal de fármacos, ha habido impedimentos para su adopción generalizada para el tratamiento de la migraña. Para los pacientes, las consecuencias de la deposición inadecuada en la mucosa diana conseguida con los aerosoles nasales tradicionales es probablemente un factor que contribuye a la falta de beneficios clínicos percibidos sobre el tratamiento oral. Estudios prospectivos han demostrado que un factor determinante para que los pacientes prefieran un aerosol nasal es la rapidez de aparición. Además, las formulaciones alternativas que ofrecen la posibilidad de una absorción más rápida pueden ser preferibles al simple aumento de la dosis de una formulación oral. Una mayor tolerabilidad o seguridad en relación con las formulaciones orales simplemente se añadiría a la preferencia del paciente si acompañara a un beneficio de eficacia básico, como la mejora de la velocidad de aparición.

Las bombas de pulverización tradicionales utilizadas con los aerosoles nasales limitan la deposición del fármaco en las zonas diana más allá de la estrecha constricción triangular denominada válvula nasal, que se encuentra a unos 2 cm de la entrada de la fosa nasal. La finalidad de la válvula nasal estrecha, en colaboración con los complejos y enrevesados conductos nasales, es filtrar y acondicionar el aire inspirado, mejorar el olfato y optimizar el intercambio gaseoso y la retención de líquidos durante la espiración.

Estas importantes características funcionales de la nariz imponen importantes limitaciones a la administración nasal eficaz de fármacos que, con demasiada frecuencia, se pasan por alto.

Por ejemplo, el penacho de pulverización convexo en expansión y la alta velocidad de las partículas emitidas por un aerosol impactarán en gran medida en las paredes del vestíbulo nasal. El aumento de la fuerza de propulsión de la administración nasal no altera las limitaciones anatómicas fundamentales, ya que el penacho impacta en las primeras superficies que alcanza, mientras que la "aspiración" agrava el problema como se describe más adelante. El segmento anterior de la cavidad nasal, el vestíbulo nasal, está revestido principalmente por epitelio escamoso no ciliado, que es menos eficaz para la absorción de medicamentos que el epitelio respiratorio ciliado situado más allá de la válvula nasal. Debido a este desajuste entre la geometría de la región anterior de la nariz y el penacho de pulverización, solo una pequeña fracción del aerosol penetra más allá de la válvula nasal, y una gran porción del volumen del aerosol permanece en el vestíbulo.

El gran volumen de líquido en el vestíbulo de la nariz puede gotear o limpiarse. La aspiración durante la administración estrecha aún más la válvula nasal, y la aspiración reflexiva después de la administración para evitar el goteo no solo estrechará aún más la válvula nasal, que ya es particularmente estrecha superiormente, sino que también encogen los conductos nasales más profundos, ya de por sí hendidos. Esto tiende a perjudicar tanto la focalización prevista en una amplia superficie nasal como cualquier beneficio potencial de una mayor deposición, y tiende a dirigir cualquier medicamento que penetre en la válvula nasal a lo largo del suelo nasal para ser ingerido. Las papilas gustativas que perciben el sabor amargo, situadas en la base de la lengua, se ven rápidamente expuestas al líquido concentrado, lo que contribuye al intenso sabor amargo que suelen presentar estos aerosoles nasales. Solo la proporción más pequeña del aerosol que alcanza la mucosa respiratoria altamente vascularizada es responsable de la mayor parte de la absorción nasal temprana. Una parte tan significativa de la medicación administrada por los aerosoles nasales convencionales se ingiere, en lugar de ser absorbida por vía nasal, que el tracto GI contribuye más a la cantidad de fármaco absorbido que la nariz. Este fenómeno se observa con el sumatriptán, en el que se produce un perfil de absorción bimodal tras la administración de un aerosol nasal convencional: un pico temprano más bajo, probablemente relacionado con la absorción intranasal, se produce al cabo de 20 minutos y va seguido de un pico de absorción más elevado, compatible con la absorción GI, en torno a los 90 minutos.

El predominio de la absorción oral tras la administración convencional de aerosol nasal reduce las ventajas previstas de la administración nasal. De este modo, la falta de diferenciación significativa con respecto a los comprimidos orales da lugar a un inicio de acción solo marginalmente más rápido en algunos pacientes y probablemente contribuye a la limitada aceptación en el mercado observada con los aerosoles nasales.

En concreto, tanto las ramas sensoriales como parasimpáticas del nervio trigémino implicadas en la fisiopatología de la migraña y otros dolores de cabeza inervan las superficies mucosas más allá de la válvula nasal, que es también donde reside el SPG. En la medida en que estas estructuras están implicadas en la fisiopatología del dolor de cabeza, la porción posterior y superior de la cavidad nasal presenta un objetivo para la intervención terapéutica con fármacos actuales o futuros; sin embargo, no pueden alcanzarse eficazmente con un aerosol nasal estándar.

Una revisión exhaustiva sobre los patrones de deposición asociados a las gotas nasales y las bombas de pulverización concluyó que los dispositivos de administración tradicionales no son óptimos para la administración en la mucosa respiratoria más allá de la válvula nasal.

A lo largo de los años se han sugerido y probado varios enfoques para intentar mejorar la administración de fármacos de las bombas de pulverización tradicionales, pero generalmente son poco prácticas, subóptimas, o aún no han sido probadas en estudios replicados de deposición intranasal en humanos. Los esfuerzos por optimizar los aerosoles nasales convencionales mejorando el método de uso han sido igualmente poco fructíferos: un estudio probó 7 posiciones diferentes de la cabeza y el cuerpo utilizando aerosoles nasales tradicionales y concluyó que "no existe el mejor método".

El mecanismo de administración Breath Powered™ Bi-Directional™ aquí descrito puede implementarse en dispositivos sencillos sin complejidad ni costes electromecánicos, y supera muchas deficiencias de la administración nasal tradicional. Con estos dispositivos pueden administrarse tanto fármacos líquidos como en polvo. Este concepto de administración nasal consta de dispositivos con una boquilla flexible, y una pieza nasal conformada hermética. Está diseñado para explotar aspectos únicos de la anatomía y la fisiología nasales con el fin de mejorar el alcance y la reproducibilidad de la administración de fármacos en zonas diana de la nariz situadas más allá de la válvula nasal, evitando al mismo tiempo el riesgo de inhalación pulmonar.

En una operación, el usuario desliza la pieza nasal moldeada en una fosa nasal para crear un sello con el tejido nasal, introduce la boquilla entre los labios abiertos, respira profundamente, cierra los labios alrededor de la boquilla, y luego espira con fuerza por la boquilla. La espiración oral en el dispositivo crea una presión positiva en la orofaringe, elevando y sellando de forma natural el paladar blando y separando completamente las cavidades nasal y oral. Debido a la pieza nasal sellada, el flujo de aire y la presión positiva dinámica son transferidos por el dispositivo a la cavidad nasal, donde expande la válvula nasal y los estrechos conductos en forma de hendidura. La presión intranasal, que se reduce ligeramente en comparación con la presión de conducción intraoral debido a la resistencia del dispositivo y del conducto nasal, equilibra la presión a través del paladar blando para evitar en general la sobreelevación del paladar blando. Por lo general, esto mantiene la permeabilidad de la vía de comunicación entre las dos fosas nasales que se encuentra en la profundidad de la cavidad nasal posterior al tabique nasal, permitiendo que el aliento espirado salga por la fosa nasal contralateral al tiempo que se alivia la cavidad nasal del exceso de presión.

Se desarrolló un dispositivo de polvo Breath Powered™ multiuso específico con un cuerpo de dispositivo reutilizable y una pieza nasal desechable para su uso en pacientes con migraña. Se introduce una dosis de 11 mg de sumatriptán en polvo en una cápsula respiratoria estándar y se proporciona al paciente en una cámara de cápsula de una pieza nasal desechable. Puede haber una pequeña entrada para el flujo de aire en la parte inferior de la cámara y una abertura mayor en la parte superior. Antes de utilizar el dispositivo, puede encajarse una nueva pieza nasal en la parte superior del dispositivo, y la cápsula puede perforarse pulsando un botón situado en el cuerpo del dispositivo. Al espirar en el dispositivo, la cápsula perforada puede vibrar y/o girar con la respiración espirada, liberando el polvo en el flujo de aire. Las partículas de fármaco son transportadas posteriormente por el flujo expansivo de aire fisiológicamente calentado hacia una fosa nasal, más allá de la válvula nasal, y puede depositarse ampliamente en toda la cavidad nasal profunda antes de que el aire invierta su curso y escape anteriormente a través de la otra fosa nasal, proporcionando una administración bidireccional.

Se llevaron a cabo múltiples estudios que evaluaban las diferencias antropométricas entre individuos con el fin de desarrollar el diseño apropiado del dispositivo para adaptarse a las diferencias en el tamaño individual de las fosas nasales y las distancias y ángulos entre la boca y la nariz. Las pruebas de usabilidad y los ensayos clínicos han demostrado que el diseño actual se acepta bien en términos de comodidad y facilidad de uso.

Las técnicas centellográficas utilizadas en las últimas décadas para estudiar la deposición nasalin vivode formulaciones líquidas y en polvo son relativamente rudimentarias y no permitieron una cuantificación absoluta o relativa fiable de los patrones regionales de deposición y eliminación nasal. Se ha introducido un sistema mejorado que permite una cuantificación fiable de la deposición nasal regional de partículas radiomarcadas en sujetos humanos y se ha utilizado en ensayos clínicos de deposición que comparan dispositivos de pulverización nasal convencionales con dispositivos Breath Powered™ tanto para fármacos líquidos como en polvo.

En el estudio más reciente, el polvo de lactosa marcado con Tc99m se administró con el dispositivo de polvo Breath Powered™. Se utilizó un relleno de cápsula y un perfil de tamaño de partícula similares a los del sumatriptán en polvo. Para medir las diferencias de deposición, se dividió la nariz en 3 segmentos horizontales y se colocó una línea divisoria vertical en la cabeza del cornete inferior, y se cuantificaron los recuentos de radiación dentro de cada segmento tras la administración.

El dispositivo de polvo Breath Powered™ demostró una deposición más amplia en las regiones donde la mucosa nasal está revestida por epitelio respiratorio ciliado (especialmente las regiones posteriores superior y media, sino también las regiones anterior superior y anterior media) con una menor deposición en el vestíbulo nasal no ciliado y una deposición inicial significativamente mayor en las regiones posteriores superiores más allá de la válvula nasal en comparación con la administración de aerosol convencional (-54 % frente a 16 %) (Figura 11 a). Por el contrario, los aerosoles líquidos depositaron la mayor parte de la dosis (-60 % frente a -17 %) en regiones limitadas de las partes inferiores de la nariz (Figuras 11a, b).

Los análisis regionales de deposición y eliminación demuestran claramente que el dispositivo de polvo Breath Powered™ proporciona una exposición más amplia a la mucosa respiratoria altamente vascularizada más allá de la válvula nasal, y mejora particularmente la administración en las regiones media y superior de la cavidad nasal. Es razonable esperar que esto se traduzca en una absorción más rápida y extensa de los medicamentos adecuados que la que se consigue con la administración estándar de aerosol nasal. Esta diferencia debería poder medirse objetivamente, ya que debería reflejarse en una mejora de PK y, en última instancia, de la eficacia. En la actualidad se han realizado estudios de este tipo para evaluar las consecuencias de administrar sumatriptán de esta forma.

Dos estudios han evaluado el PK de Sumatriptán administrado con el dispositivo Breath Powered™. Uno fue un estudio cruzado en 12 pacientes con migraña pretratados con sumatriptán inyectable subcutáneo (SC), o sumatriptán en polvo administrado con un dispositivo Breath Powered™, antes de una exposición con nitroglicerina conocida por inducir migraña (exposición con GTN).40 El segundo estudio, más amplio, fue un estudio cruzado de 4 vías en voluntarios sanos que comparó sumatriptán en polvo administrado con un dispositivo Breath Powered™ (dosis administrada de 15 mg dividida entre las fosas nasales) con 20 mg de sumatriptán en aerosol nasal (1 fosa nasal), 100 mg de sumatriptán en comprimido, y 6 mg de sumatriptán en inyección SC. En ambos estudios, había un patrón de absorción bimodal que representaba una absorción nasal inicial

seguido de una absorción GI con suministro en Breath Powered™ (Figura 12). El pico inicial observado en ambos estudios fue más pronunciado que el pico observado con el aerosol nasal estándar (medido en el segundo estudio), indicativo, junto con otros parámetros PK, de una absorción sistémica más eficiente y rápida con el dispositivo Breath Powered™ (Figura 12). La absorción también se produjo antes que con la administración en comprimidos, pero con un pico y una exposición sistémica total significativamente menores que con el comprimido oral o la inyección subcutánea.

El pico nasal de sumatriptán en polvo es muy similar en los dos estudios PK, uno en migrañosos y otro en voluntarios sanos, que se produce pronto en ambas poblaciones. Sin embargo, el pico más tardío, que se supone que representa predominantemente la absorción GI, es sustancialmente menor en el estudio realizado en migrañosos durante la exposición con GTN (Figura 12). Esto refleja probablemente el retraso y la disminución de la absorción GI debido a la disfunción autonómica observada en los migrañosos, que se acentúa aún más durante un ataque.

Cabe señalar que el sumatriptán en polvo se repartió entre las dos fosas nasales, mientras que el aerosol nasal se administró en una sola fosa nasal. El impacto en el perfil PK de dividir la dosis de aerosol líquido entre las fosas nasales se ha investigado previamente y se ha descubierto que no mejora ni la tasa ni el grado de absorción frente a la administración en una sola fosa nasal. Por lo tanto, parece poco probable que esta diferencia en el procedimiento de administración explique los resultados del estudio PK en sujetos sanos.

Es importante recordar, al revisar los datos farmacocinéticos, que la dosis total de sumatriptán administrada con el dispositivo de administración Breath Powered™ es un 20-25 % inferior a la del sumatriptán 20 mg en aerosol líquido. Un cambio a una mayor absorción nasal con la administración Breath Powered™ reduce la fracción de Sumatriptán que pasa por alto la nariz en comparación con el sumatriptán en aerosol, y la dosis se reparte entre las dos fosas nasales (Figura 12). La dosis administrada más baja, la distribución nasal más amplia, y el patrón de eliminación significativamente alterado (cabe destacar que el paladar blando suele estar sustancialmente cerrado en el momento de la administración) tras la administración de Breath Powered™ reducen aún más la cantidad y concentración de fármaco que llega a las papilas gustativas en la base de la lengua, lo que probablemente mitigue la intensidad de la sensación de sabor amargo. Los resultados muestran que la deposición nasal mejorada producida por el dispositivo Breath Powered™ se asocia, efectivamente, a ventajas farmacocinéticas.

Es razonable plantear la hipótesis de que el aumento de la absorción precoz puede ofrecer ventajas en términos de mejora de la eficacia y, en particular, un inicio más rápido del alivio del dolor, y que la dosis baja puede mejorar la tolerabilidad o la seguridad. La capacidad de prevenir los ataques de migraña en el estudio con exposición a GTN combinada con los hallazgos similares de electroencefalografía tras la administración de polvo Breath Powered™ y SC, a pesar de unos niveles en sangre mucho más bajos, también sugieren posibles ventajas clínicamente relevantes. Estos hallazgos proporcionaron la justificación para proceder a un ensayo aleatorizado controlado con placebo con un dispositivo de administración de sumatriptán Breath Powered™.

En el primer ensayo controlado con placebo, de grupo paralelo, de 3 brazos en migraña aguda (117 pacientes en total), se administraron dos dosis de sumatriptán en polvo con el dispositivo Breath Powered™ y se compararon con un grupo de control "placebo" que utilizó dispositivos ficticios. Se observó un rápido inicio del alivio del dolor con ambas dosis activas, con tasas de alivio precoz del dolor similares a los datos históricos de la inyección SC a pesar de una exposición sistémica mucho menor. También se observaron beneficios significativos en el alivio del dolor a los 120 minutos con ambas dosis, por lo que se seleccionó la dosis más alta para un mayor desarrollo. La dosis más alta produjo una respuesta del 80 % frente al 44 % con placebo (P <,01) a las 2 horas, y altas tasas de respuesta precoz a los 60 minutos (74 % frente a 38 %), P <,01) y a los 30 min (54 % frente a 31 %; NS).

Un estudio de fase III, controlado con placebo, de grupo paralelo, de 2 brazos en 212 pacientes se ha realizado recientemente con sumatriptán en polvo administrado con el dispositivo Breath Powered™. Como se describe y se muestra a continuación, a las 2 horas después de la dosis, una proporción significativa de pacientes experimentó alivio del dolor en comparación con el placebo (68 % frente a 45 %, P <,01), un alto valor para la terapia con triptanos. Sin embargo, de nuevo, el resultado más sorprendente fue el rápido inicio del alivio del dolor, con una tasa de respuesta notablemente alta a los 30 minutos (42 % frente a 27 %, P <,05). Esto es particularmente notable a la luz de la dosis extremadamente baja de un medicamento triptano. Los eventos de efectos adversos notificados fueron principalmente leves y transitorios, y generalmente limitados al lugar de administración. Se concluyó que el uso del dispositivo de administración Breath Powered™ para la administración intranasal de sumatriptán en polvo es eficaz, seguro y bien tolerado, y puede ofrecer un inicio rápido del alivio del dolor en adultos con migraña aguda.

Ejemplo n.° 6

El objetivo de este estudio era comparar la eficacia y la seguridad de la administración de sumatriptán en polvo usando el dispositivo de administración Breath-Powered™ de las Figuras 2(a) y (b) con un dispositivo placebo homólogo en el tratamiento de pacientes con migraña de moderada a grave.

Los pacientes que toman triptanos orales suelen alegar un inicio de acción lento, un alivio inadecuado del dolor, y efectos adversos como motivos de insatisfacción; las náuseas o los vómitos también pueden ser un obstáculo para su uso. Los efectos adversos (EA) conocidos como "efectos de triptano" se asocian con mayor frecuencia a formulaciones y dosis que producen niveles plasmáticos más elevados.

En un pequeño ensayo, una dosis baja de sumatriptán en polvo administrada con el dispositivo de administración Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b) produjo una tasa de alivio del dolor de cabeza que se aproxima a la notificada anteriormente mediante inyección de sumatriptán sin los efectos secundarios concomitantes. Estos resultados apoyaron la realización de un ensayo más amplio.

Este estudio es un estudio de dosis única, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos. Los pacientes tenían antecedentes de migraña desde >1 año antes del ingreso y declararon >1 dolor de cabeza, pero <15 días de dolor de cabeza, al mes. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente al dispositivo de administración Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b), suministrándose la primera y la segunda dosis a los conductos nasales respectivos usando la primera y la segunda unidad de pieza nasal 17 (cada una de las cuales incluye una cápsula C que contiene 11 mg de sumatriptán en polvo (lo que produce una dosis emitida media de 7,5 mg) o placebo), proporcionando una dosis media total administrada de 15 mg. Los pacientes trataron un ataque de intensidad moderada o grave y registraron los síntomas a las horas programadas.

Los resultados se muestran generalmente en la Figura 13. Específicamente, 212 pacientes recibieron tratamiento (108 utilizando el dispositivo de administración Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b) para administrar sumatriptán en polvo y 104 utilizando el dispositivo de administración Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b) para administrar placebo). La edad media era de 42 años; el 85 % eran mujeres.

Para el resultado primario, el 68 % de los pacientes que recibieron el sumatriptán en polvo utilizando el dispositivo de administración Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b) informaron de un alivio del dolor a los 120 min frente al 45 % que recibieron placebo utilizando el dispositivo de administración Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b) (p<,01). Las curvas de alivio del dolor divergieron pronto, alcanzando importancia estadística a los 30 min (42 % frente a 27 %; p<,05, con el dispositivo de administración Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b) proporcionando un rápido inicio del alivio del dolor, con una tasa de respuesta notablemente alta a los 30 min. A los 120 min, el 37 % de los pacientes que recibieron sumatriptán en polvo utilizando el dispositivo de administración Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b) habían notificado un alivio completo en comparación con el 17 % que recibieron placebo utilizando el dispositivo de administración Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b) (p<,01), mientras que el 70 % frente al 45 % manifestó un alivio significativo (p<,001).

Entre los pacientes con alivio del dolor a los 120 min, el 65 % de los pacientes que recibieron sumatriptán en polvo utilizando el dispositivo de administración Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b) y el 53 % que recibieron placebo utilizando el dispositivo de administración Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b) (ns) presentaron un alivio continuado del dolor a las 24 h.

Se informó de grandes reducciones de las náuseas, fonofobia y fotofobia en ambos grupos; las diferencias entre grupos no fueron estadísticamente significativas. No se notificaron eventos adversos sistémicos en más de un paciente. Solo un paciente indicó un hormigueo leve y transitorio en las manos y la cabeza. Los EA más frecuentes (>5 %) notificados fueron el sabor del producto (22 %), molestias nasales (13 %) y rinitis (6 %); todos transitorios y generalmente leves.

Este estudio replica el hallazgo previo de que la administración de una dosis baja de sumatriptán en polvo usando el dispositivo Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b) produce un alivio precoz del dolor de cabeza en un alto porcentaje de pacientes en comparación con placebo y con las tasas históricas con tratamiento oral, y una alta tasa de alivio del dolor de cabeza. El tratamiento también fue bien tolerado, con pocos efectos adversos sistémicos.

La comparación de estos resultados con los datos publicados sugiere que la velocidad de aparición del alivio del dolor con la administración de sumatriptán en polvo utilizando el dispositivo de administración Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b) es mucho más rápida que el tratamiento oral y se aproxima a la conseguida con la inyección SC, pero con una exposición sistémica sustancialmente menor y, por tanto, con el consiguiente riesgo de efectos adversos.

En ensayos clínicos con el dispositivo de administración Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b), se ha observado una tasa de respuesta al placebo interesantemente elevada. En estos ensayos, los pacientes de control no recibieron "ningún tratamiento", sino que utilizaron el dispositivo de administración Breath Powered ™ idéntico de las Figuras 2(a) y (b) con placebo. Aunque la elevada respuesta entre estos pacientes "placebo" puede deberse al azar, tendencias seculares, u otros factores, existen posibles explicaciones directamente relacionadas con el uso del dispositivo de administración Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b).

Durante la respiración normal, el intercambio de aire en la parte superior y estrecha de la nariz es mínimo. La aerodinámica particular del dispositivo de administración Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b), a través del cual se sopla una gran cantidad de aire espirado con aproximadamente un 5-6 % de dióxido de carbono a un caudal de aproximadamente 30 l/min o más y con una duración de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 s, que penetra en los estrechos segmentos superiores de la nariz, podría tener efectos terapéuticos, en parte similares a los indicados con el suministro de dióxido de carbono al 100 %, si bien esta administración de dióxido de carbono fue de corta duración y se realizó a bajo flujo (10 ml/s) y bajo volumen. En el presente dispositivo de administración Breath Powered™ del presente estudio, se postula que la cápsula oscilante y el flujo de aire pueden mejorar significativamente el intercambio de aire en las partes estrechas superiores de la nariz, como en parte se ha observado en respuesta a los zumbidos y pulsaciones de los nebulizadores. Además, hay razones para plantear la hipótesis de posibles efectos positivos mediados por la presión positiva del aire, las rápidas vibraciones producidas por el traqueteo de la cápsula, y la eliminación del NO pueden desempeñar un papel en el alivio de la migraña. Uno o más de estos, u otros, mecanismos relacionados con el dispositivo pueden contribuir a la alta tasa de respuesta en los grupos de placebo cuando se utiliza el dispositivo de administración Breath Powered™ del presente estudio.

La deposición profunda en la cavidad nasal asociada al dispositivo de administración Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b) permite administrar medicamentos de forma más amplia al tejido de la mucosa inervado por el nervio trigémino y al SPG, que probablemente resulte beneficioso en el tratamiento de una serie de trastornos mediados, al menos en parte, por el nervio trigémino o SPG, donde la estimulación puede provocar efectos parasimpáticos. Las propiedades aerodinámicas del propio dispositivo Breath Powered™ pueden ofrecer mecanismos de acción alternativos y/o efectos sinérgicos.

Además de las posibilidades de tanteo o prevención de la migraña, la cefalea en racimos y la neuralgia del trigémino representan indicaciones diana para la posible administración de numerosos fármacos nuevos o actuales solos o en combinación, incluidos, por ejemplo, los triptanos, DHE, lidocaína, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), corticosteroides de acción local y, potencialmente, antagonistas de CGRP.

Existe una gran necesidad no satisfecha, y es posible modificar el dispositivo actual para optimizar la administración de tratamientos dirigidos especialmente a la región más cercana al SGP para lograr una eficacia óptima. Otras posibles indicaciones incluyen la migraña crónica, donde la administración de una dosis diaria muy pequeña de un triptano u otros fármacos de esta forma puede ofrecer un bloqueo del receptor suficiente para reducir el número de ataques agudos. Incluso los esteroides tópicos pueden resultar valiosos solos o como terapia adyuvante en la cefalea en racimos o en la cefalea sinusal.

La administración nasal de fármacos ha sido durante mucho tiempo una vía de administración conocida por su utilidad en el tratamiento del dolor de cabeza y otros trastornos. Sin embargo, los métodos típicos de administración intranasal son relativamente ineficaces en cuanto a la administración de la medicación de forma amplia y en las zonas posterior/superior de la cavidad nasal, donde se puede lograr eficazmente una absorción rápida y eficaz del fármaco y otros beneficios. Por lo tanto, la promesa de la administración intranasal de fármacos no se ha cumplido plenamente. Los estudios de deposición gamma en humanosin vivocon el dispositivo de administración Breath Powered™ de la presente divulgación han demostrado que este novedoso mecanismo del dispositivo es capaz de producir un patrón de deposición nasal del fármaco significativamente mejorado.

Se realizaron estudios farmacocinéticos para evaluar las consecuencias de esta deposición mejorada tras la administración de una dosis baja de sumatriptán en polvo, y muestran que esta administración mejorada se asocia con una mayor velocidad y eficacia de absorción a través de la mucosa nasal con una proporción reducida de absorción GI en relación con el aerosol nasal estándar. En ensayos clínicos replicados, el uso del dispositivo de administración Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b) para el suministro de dosis bajas a objetivos mediada, al menos en parte, por el nervio trigémino y/o SPG, ha demostrado ahora producir tasas de respuesta sustanciales, con un alivio precoz del dolor más similar a la inyección SC que a otras formas de administración, pero con una exposición mucho menor que con el tratamiento oral o SC. Esta nueva forma de administración nasal puede ofrecer en el futuro una serie de interesantes opciones terapéuticas para el tratamiento de diversos trastornos.

Ejemplo n.° 7

Este propósito de este estudio es comparar la administración de sumatriptán en polvo utilizando el dispositivo de administración Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b) con la administración de sumatriptán líquido en un aerosol nasal convencional.

En este estudio, se administraron 20 mg en polvo seco utilizando el dispositivo de administración Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b), efectuándose la administración en dos dosis utilizando la primera y la segunda unidad de pieza nasal 17 (conteniendo, cada una, una dosis nominal de 10 mg de base libre de sumatriptán y proporcionando una dosis media administrada de 8 mg), produciendo una dosis total administrada de 16 mg en la nariz.

Esto significa que la exposición total al sumatriptán con el dispositivo de administración Breath Powered™ del presente estudio es una dosis total en miligramos inferior a la del comprimido, aerosol nasal o inyección. Sin embargo, los estudios farmacocinéticos directamente comparativos muestran que la administración de 16 mg de sumatriptán en polvo utilizando el dispositivo Breath Powered™ de las figuras 2(a) y (b) produce una concentración pico (Cmax ng/ml) más alta que un aerosol nasal líquido convencional de sumatriptán de 20 mg (Imitrex® 20 mg de aerosol nasal o equivalente aprobado o genérico) (20,8 mg frente a 16,4 mg, sin ajustar por dosis). Ambas formulaciones intranasales producen una concentración máxima sustancialmente inferior (Cmax, ng/ml) que el comprimido de sumatriptán (Imitrex® 100 mg de comprimido o equivalente aprobado o genérico) (100 mg de comprimido = 70,2, 6 ng/ml o la inyección subcutánea (Imitrex® 6 mg SC o equivalente aprobado o genérico) (6 mg de inyección = 111,6 ng/ml). De manera similar, la exposición total al fármaco medida por el área bajo la curva (AUC0-<m>ng.h/ml) es mucho menor con las formulaciones intranasales (dispositivo de administración Breath Powered™ del presente estudio = 64,9 ng.h/ml, pulverización nasal líquida convencional de 20 mg de sumatriptán = 61,1 ng.h/ml, sin ajustar por dosis) que con el comprimido de 100 mg (308,8 ng.h/ml) o la inyección de 6 mg (128,2 ng.h/ml). El sumatriptán en polvo administrado con el dispositivo de administración Breath Powered™ del presente estudio no es bioequivalente a ningún producto de sumatriptán probado. Cabe destacar que la farmacocinética del sumatriptán administrado con el dispositivo de administración Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b) muestra un patrón de absorción más rápido y eficaz que el aerosol nasal líquido convencional, con una exposición plasmática precoz >60 % más alta con un AUC<0-15>min de 2,1 para el dispositivo de administración Breath Powered™ del presente estudio frente a 1,2 para el aerosol nasal de sumatriptán líquido y un AUC<0-30>min de 5,8 para el dispositivo de administración Breath Powered™ del presente estudio frente a 3,6 para el aerosol convencional, a pesar de la administración de un 20 % menos de fármaco.

El ensayo controlado aleatorizado de fase 2 sobre BPPSIT publicado en 2010 incluyó a 117 sujetos adultos con migraña episódica. Había 3 brazos, un brazo de sumatriptán en polvo nominal de 10 mg, un brazo de sumatriptán en polvo nominal de 20 mg, y placebo. Todos los grupos de tratamiento, incluido el placebo, utilizan dispositivos de administración Breath Powered™. Como en el ensayo de fase 3 comentado más adelante, se indicó a los sujetos que se trataran cuando la migraña fuera moderada o grave. En el ensayo de fase 3 solo se utilizó la dosis nominal de 20 mg, que, como se ha indicado, administra 16 mg en la nariz, por lo que solo se revisan esos datos.

En el ensayo de fase 2, la ausencia de dolor a las dos horas se produjo en el 57 % de los sujetos tratados con 20 mg y en el 25 % de los sujetos tratados con placebo (P <,05). El alivio del dolor de cabeza en dos horas, definido como el dolor de cabeza que pasa de moderado a grave hasta cero o leve, fue bastante elevado y estadísticamente significativo: 80 % para 20 mg y 44 % para placebo. Ambas dosis se separaron estadísticamente del placebo para el alivio del dolor de cabeza en 60 minutos.

El evento adverso más frecuente relacionado con el tratamiento fue un sabor metálico, que se produce en el 13 % de los sujetos con 20 mg.

En el estudio reglamentario pivotal de fase 3 sobre el BPPSIT 20 mg, el estudio TARGET, hubo 223 sujetos aleatorizados que recibieron tratamiento (112 BPPSIT y 111 dispositivo cargado con placebo). La medida de resultado primaria fue el alivio del dolor de cabeza a las dos horas, que se produjo en el 67,6 % de los sujetos del grupo BPPSIT frente al 45,2 % del grupo placebo (P <,01). Para aliviar el dolor de cabeza, BPPSIT alcanzó una separación estadísticamente significativa respecto al placebo antes que en el ensayo de fase 2, esta vez, a los 30 minutos (41,7 % frente a 26,9 %; P <,05). El 34 % de los sujetos tratados con BPPSIT no sufrieron dolor a las 2 horas, frente al 17% tratados con placebo (P <,01).

Entre los eventos adversos que se produjeron en >5 % se incluyeron las alteraciones del gusto (22 %), molestias nasales (13 %) y rinitis (6 %). No se produjeron eventos adversos graves en el ensayo pivotal.

Hay una serie de cuestiones que merece la pena explorar con los datos de BPPSIT.

Estas incluyen la diferencia de eficacia entre los estudios de fase 2 y 3, eficacia global, respuesta temprana, y la respuesta al placebo y la ganancia terapéutica (TG). Los datos de la fase 2 fueron espectaculares, con un alivio del dolor de cabeza de aproximadamente el 80 % a las 2 horas, pero en la fase 3, la cifra de las 2 horas no era tan alta, acercándose más al extremo superior de la gama convencional de triptanos, en torno al 67 %, con el número de 30 min al 42 %, notablemente superior al registrado con el tratamiento oral y en el intervalo de triptanos inyectables. Probablemente esto se deba simplemente al número de sujetos, con más del doble en la fase 3 que en la fase 2. Existen numerosos casos de médicos que revisan su evaluación de un medicamento de la fase 2 a la 3 debido a que las diferencias en los resultados se hacen evidentes con un mayor número de sujetos (N). Con un menor número de sujetos, los resultados están más a merced de la variación aleatoria.

Sin embargo, es posible que la tasa de respuesta sea efectivamente más alta con BPPSIT, y una posibilidad es que el dispositivo sea la razón. Esto es, quizás se produzca una mayor respuesta cuando el sumatriptán se administra en la parte alta de la nariz, cerca de los márgenes laterales que lindan con el canal pterigopalatino que contiene el ganglio esfenopalatino y la división maxilar del nervio trigémino. La posibilidad de un efecto directo de los triptanos en estas estructuras fundamentales para la migraña y la cefalea en racimo podría merecer una exploración más profunda.

Aunque el alivio del dolor de cabeza a las 2 horas ha sido la variable de resultado primaria estándar para la mayoría de los ensayos de migraña de fase 3, al tratarse de un único punto temporal, no proporciona información sobre los efectos precoces que los pacientes consideran clínicamente importantes. Para BPPSIT, la respuesta a los 30 minutos osciló entre el 42 % y el 49 %. Se trata de una tasa de respuesta elevada para este primer punto temporal. Los datos de los ensayos regulatorios controlados aleatorizados incluidos en la información de prescripción aprobada por la Administración de Alimentos y Fármacos de EE. UU. para casi todos los triptanos aprobados proporcionan gráficos de datos de eficacia agrupados que describen la respuesta al dolor de cabeza. La revisión de estos gráficos revela que, para la inyección de sumatriptán, la respuesta del dolor de cabeza a los 30 minutos se sitúa en torno al 50 %, mientras que el alivio del dolor a los 30 minutos es del 10-20 % para las formulaciones orales, y de entre el 20 y el 30 % para las formulaciones convencionales en aerosol nasal. Estos datos sugieren que las tasas de respuesta precoz de BPPSIT pueden ser más parecidas a las observadas con la inyección de lo que se ha informado con otras formas de administración no parenteral.

Es interesante que una dosis real tan baja de 16 mg pueda tener una eficacia cercana a la inyección al principio, y una eficacia comparable a las 2 horas a comprimidos de 6 veces la dosis. Generalmente, la exposición a dosis más bajas con una eficacia comparable resulta atractiva si se tiene en cuenta el potencial de efectos adversos.

Al inspeccionar, además, el ensayo BPPSIT de fase 3, la tasa de placebo parece bastante alta, al 45,2 % para aliviar el dolor de cabeza durante dos horas; también fue elevada, del 44 %, en el ensayo de fase 2. Por el contrario, en el artículo de Ryan y colaboradores que resume los 2 ensayos de fase 3 para el aerosol nasal líquido de sumatriptán convencional, las tasas de placebo para el alivio del dolor de cabeza a las dos horas fueron del 29 y el 35 %. Se ha observado una tendencia a que las tasas de placebo aumenten con el tiempo en los ensayos controlados aleatorizados con triptano. Por ejemplo, en el ensayo utilizado para aprobar los comprimidos orales de sumatriptán, la tasa de respuesta al placebo fue del 17 %. Se han formulado numerosas hipótesis para explicar el aumento de la tasa de respuesta al placebo, incluyendo la ausencia de pacientes sin tratamiento previo con triptanos, con el consiguiente aumento de las expectativas de los pacientes respecto a los triptanos, y el cambio de las poblaciones de estudio, ya que el conjunto de pacientes de referencia se ve influido por la amplia disponibilidad de triptanos.

En el caso de BPPSIT, el propio dispositivo puede ser una causa de la elevada tasa de respuesta al placebo. Muchos investigadores han observado tasas de placebo más elevadas en el marco de ensayos con dispositivos. Como señaló un grupo de investigadores, "La respuesta placebo/nocebo a la terapia simulada con un dispositivo es similar a la indicada anteriormente para el tratamiento farmacológico prolongado. "Una posibilidad para la elevada tasa de respuesta al placebo en el ensayo de fase 3 fue la novedad y el uso del propio dispositivo.

Una razón técnica de la elevada respuesta al placebo puede ser que este ensayo de fase 3 presentaba una proporción notablemente baja de dolores de cabeza graves en la línea de base del estudio en 17 %, donde los estudios de triptano previos han mostrado normalmente una mayor proporción de dolores de cabeza graves. Se esperaría que un menor número de puntuaciones de línea de base graves en relación con las moderadas diera lugar a una mayor respuesta al placebo, teniendo en cuenta la escala de puntuación estándar y los métodos de análisis.

Es posible que el brazo de placebo estuviera proporcionando tratamiento activo. El placebo para los ensayos BPPSIT fue el tratamiento con el dispositivo Breath Powered™ (presión con dióxido de carbono y polvo de lactosa). Aunque uno podría pensar que se trata de un claro tratamiento simulado, de hecho, existe bibliografía sobre los efectos beneficiosos del dióxido de carbono en la migraña. Spierings y colaboradores hallaron en un ensayo preliminar disponible solo en forma de resumen que la infusión continua de dióxido de carbono para el tratamiento agudo de la migraña episódica produjo respuestas libres de dolor a las dos horas que fueron altamente significativas desde el punto de vista estadístico en comparación con el placebo (25,0 % frente a 4,8 %) (p =,006).

Resulta que el dióxido de carbono probablemente forma parte del sistema regulador del dolor. Vause y colaboradores escribieron sobre sus hallazgos en cultivos de células ganglionares del trigémino de rata en 2007, "Se ha demostrado que la incubación de cultivos primarios de ganglios del trigémino a pH 6,0 o 5,5 estimula significativamente la liberación de péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP). . . tratamiento con dióxido de carbono de cultivos en condiciones isohídricas . . . reprimió significativamente los efectos estimulantes del KCI, capsaicina y óxido nítrico en la secreción de CGRP, el tratamiento con dióxido de carbono en condiciones isohídricas produjo una disminución de ... aumentos del calcio intracelular mediados por la capsaicina [proporcionando] la primera prueba de un mecanismo regulador único por el cual el dióxido de carbono inhibe la activación de los nervios sensoriales y la subsiguiente liberación de neuropéptidos. Asimismo, el efecto inhibidor observado del dióxido de carbono sobre la secreción de CGRP probablemente implique la modulación de la actividad del canal de calcio y cambios en el pH intracelular".

De este modo, es posible que la "simulación" de dióxido de carbono del BPPSIT haya estado administrando un tratamiento parcial y, por tanto, no sea una respuesta placebo real. El hecho de que tanto los estudios de fase 2 como los de fase 3 mostraran elevadas tasas de respuesta al placebo, del 44-45 %, sugiere esta posibilidad. Sin embargo, existen precedentes de altas tasas de placebo en ensayos novedosos de administración de triptanos. En el primer ensayo de comprimidos oralmente disolubles de rizatriptán, la tasa de placebo fue del 47 %. No conocemos las concentraciones de dióxido de carbono en el dispositivo de Spierings para compararlas con las del BPPSIT, y esto limita aún más nuestra oportunidad actual de explorar esta posibilidad.

Otra cuestión que hay que tener en cuenta con los datos de la fase 3 del BPPSIT es la de TG, definida como la diferencia obtenida al restar la respuesta placebo de la respuesta activa. La TG en la fase 2 para el alivio del dolor de cabeza en dos horas para 20 mg fue de 36; en la fase 3, fue de 22. Esta segunda TG al principio parece estar en el extremo inferior para un triptano. Si se opta por utilizar la TG en los estudios (y sobre esto hablaremos más adelante), de hecho, las 2 TG de BPPSIT parecerían comparables a las del aerosol nasal líquido de sumatriptán. Las TG en los 5 ensayos de aerosol nasal líquido de Sumatriptán convencional fueron 25, 25, 29, 35 y 36.

Sheftell y colaboradores evaluaron si la transformación de los datos de eficacia de triptano en TG es útil. El objetivo de la TG es determinar el verdadero efecto del fármaco frente a la variación del placebo. Para nuestra sorpresa, resultó que la TG se correlacionaba más fuertemente con la respuesta al placebo que con la respuesta activa. Afirmamos que la TG no debería utilizarse para comparar triptanos, y advertimos que las terapias para la migraña solo pueden compararse mediante estudios cara a cara bien diseñados y no mediante metaanálisis.

A efectos de análisis, se revisó esta cuestión y se comparó el alivio del dolor de cabeza a las dos horas indicado en los prospectos por estudio para las respuestas activas y placebo (véanse las Figuras 14 y 15). La teoría de la TG es que las tasas de respuesta del activo al placebo deberían estar correlacionadas positivamente, mejor que una correlación activo a activo. La respuesta observada con el tratamiento activo debe aumentar y disminuir proporcionalmente a la tasa de respuesta al placebo observada para que la TG sea un concepto útil en la interpretación de los ensayos sobre migraña.

Sin embargo, quizás a diferencia de otras aplicaciones del concepto TG, está claro que la tasa de respuesta al placebo es muy variable, pero tiene poco o ningún impacto en la tasa de respuesta activa. Los datos de toda la clase de triptanos muestran que existe una gran variabilidad en la respuesta al placebo entre los estudios de un fármaco determinado, visto en la Figura 15 en el eje X. Hay mucha menos variabilidad en la tasa de respuesta activa para un tratamiento activo dado entre los estudios, que se observa como una línea relativamente plana en el eje Y de la Figura 15 en todas las tasas de placebo. No hay correlación observable entre la respuesta observada en los grupos placebo y activo. Para los estudios realizados, el R2 activo:placebo = 0,02.

Las tasas de respuesta activa reflejan mejor el verdadero efecto del tratamiento que la TG, que no parece ser un concepto útil en la migraña, pero como se dijo en 2001, los estudios cara a cara bien diseñados siguen siendo la norma de comparación. Como se ha mencionado anteriormente, puede ser justo decir que las tasas de alivio del dolor de cabeza para el BPPSIT parecen estar en línea con otras terapias con triptano históricamente a las 2 horas, y posiblemente aproximándose a las tasas de respuesta históricamente indicadas con sumatriptán inyectable a los 30 minutos. Este rápido inicio puede ser importante para los pacientes, en particular, los que necesitan un inicio rápido, como ya se ha comentado. Y para repetir, cabe destacar que esta respuesta se consigue con una dosis administrada tan baja de 16 mg. De nuevo, esto sugiere la posibilidad de una seguridad o tolerabilidad deseables en comparación con el tratamiento con dosis más altas, pero también subraya cuestiones interesantes sobre las posibles contribuciones a la eficacia de una actividad única del dispositivo o fármaco en la cavidad nasal.

El tratamiento agudo de la migraña requiere adecuar la necesidad individual del paciente al fármaco y a la formulación. En particular, las náuseas y vómitos, el tiempo rápido hasta el pico de intensidad y, de hecho, la gastroparesia común de los migrañosos, piden una variedad de formulaciones no orales para el tratamiento de los ataques. A medida que se disponga de triptanos genéricos, progresan los intentos de utilizarlos en nuevas formulaciones. Un nuevo BPPSIT ofrece una mejora, al menos en farmacocinética, sobre el aerosol nasal líquido convencional de sumatriptán.

El dispositivo Breath Powered™ utilizado en este estudio para la administración intranasal de sumatriptán utiliza la anatomía natural de la nariz para cerrar el paladar blando y propulsar la dosis baja de sumatriptán en polvo hacia lo alto de la cavidad nasal por un lado. Este enfoque puede reducir los efectos adversos y mejorar la eficacia.

No cabe duda de que merece la pena crear nuevos sistemas de administración de medicamentos conocidos eficaces contra la migraña. El papel clínico de una formulación nasal no oral de acción rápida estará, como se ha señalado, en aquellos para los que los comprimidos están destinados al fracaso, esto es, en el contexto de náuseas y vómitos o cuando el tiempo de sensibilización central, alodinia y migraña incapacitante es demasiado corto para que el paciente responda a un comprimido, dado el perfil de absorción impredecible y más lento de los medicamentos orales. Otros estudios deberán dilucidar si este novedoso sistema aporta las ventajas clínicas previstas en cuanto a rapidez de aparición y eficacia, con una reducción de los eventos adversos en comparación con las anteriores formulaciones no orales.

Ejemplo n.° 8

En este estudio, se analizaron las mediciones del pH nasal usando el dispositivo de administración Breath Powered™ de las Figuras 4(a) y (b), en algunos aspectos, estos datos podrían considerarse realistas y proporcionan métodos accesibles para verificar los "efectos de dispositivo"in vivo.Sin embargo, las mediciones de los niveles de NO y dióxido de carbono en la nariz no suelen ser factibles, ya que requieren una aspiración constante del aire de la nariz que modificaría los patrones de flujo.

Los datos cegados de los resultados cara a cara (H2H), utilizando el dispositivo de administración Breath Powered™ de las Figuras 4(a) y (b) para administrar 15-16 mg de sumatriptán en forma de polvo y un comprimido oral de sumatriptán (imitrex® 100 mg de comprimido o equivalente aprobado o genérico), han mostrado generalmente un alto índice de respuesta, es decir, una reducción de migraña severa/moderada a leve o nula, y los escenarios potenciales tras el desenmascaramiento a los 30 min sugieren uno o más "efectos de dispositivo".

Suponiendo que la tasa más alta de respuesta activa a los 30 min para los comprimidos orales de 100 mg de sumatriptán (Imitrex® 100 mg de comprimido o equivalente aprobado o genérico) (13 %) se sume a la tasa más alta de placebo a los 30 min para la administración de 15-16 mg de sumatriptán en polvo (31 %), esta suma se convierte en un 44 % a los 30 minutos. Estos datos sugieren una tasa de respuesta para la administración de 15-16 mg de sumatriptán en polvo con un comprimido de placebo del 70 % a los 30 minutos, que es muy alto. Para 174 ataques graves, el 95 % mejoró a los 30 minutos. De nuevo, se trata de una tasa de respuesta muy elevada con ambas opciones de tratamiento (respuesta mínima del 90 %).

Para los datos ciegos, se produjeron 1556 ataques. De estos ataques, los datos de respuesta a los 30 minutos muestran: 713 ataques fueron leves cuando se trataron, 669 ataques fueron moderados cuando se trataron, y 174 ataques fueron graves cuando se trataron. Para los ataques leves, 117 (16,4 %) pasaron a nulo a los 30 min. Para los ataques moderados, 288 (43 %) pasaron a leves y 101 (15,1 %) a nulos. Para los ataques graves, 77 (44,3 %) pasaron a moderados, 65 (37,4 %) pasaron a leves, y 22 (12,6 %) pasaron a nulos. Para todos los ataques, la mejora de 1 punto fue del 43 % y la ausencia de dolor fue del 15,4 %. Para ataques moderados/graves (n=843), el 57 % pasó a leve/nulo y el 14,6 % consiguió liberarse del dolor.

Se revisaron ciertos aspectos fisiológicos de los patrones de flujo bidireccional. Generalmente, dichos patrones de flujo proporcionan una exposición a dióxido de carbono espirado para la mucosa nasal que oscila entre aproximadamente un 5 y aproximadamente un 6 % de dióxido de carbono. Además, el pH puede cambiar localmente en la mucosa nasal (Djupesland 2014). También puede producirse la eliminación del NO de la parte superior de la nariz (Djupesland 1999), y puede aplicarse presión positiva a la mucosa nasal (Valsalva y alivio del dolor). Asimismo, la vibración del flujo de aire puede mejorar el intercambio gaseoso desde los estrechos conductos en forma de hendidura y los senos paranasales. El zumbido y otras publicaciones describen el NO nasal, malla vibratoria, y nebulizadores pulsados.

Hay varias explicaciones posibles para los posibles efectos del dispositivo descritos anteriormente. Las pruebas de tales efectos proceden de las elevadas tasas de placebo observadas en los ensayos de fase 2 y fase 3, incluso en puntos temporales tempranos. Los datos ciegos de H2H también sugieren "efectos de dispositivo" adicionales.

Una hipótesis es que la administración bidireccional de aire espirado con aproximadamente un 5-6 % de dióxido de carbono ofrece una exposición de dióxido de carbono a la mucosa nasal similar a la administración de dióxido de carbono al 100 % a flujos muy bajos o de dióxido de carbono al 15-45 % a flujos bajos (véase Shusterman, 2003).

En un ensayo de fase 2 sobre migraña (Spierings, 2008 - Capnia), el dióxido de carbono se administró pasivamente a 10 ml/s durante 90 s (900 ml) o 5 x 15 (1050 ml) con pausas de 45 s y hasta siete ciclos de dosificación durante las 2 primeras horas con un mínimo de 3,5 minutos de descanso para la migraña. Esto equivalía aproximadamente a 10 ml de dióxido de carbono por segundo. Se espera una dilución considerable del dióxido de carbono debido a la nariz abierta y a posibles inhalaciones o espiraciones nasales durante la administración.

En un ensayo de fase 2 sobre rinitis aguda (RA) (Casale, 2008 - Capnia), el dióxido de carbono se administró pasivamente por vía intranasal dos veces durante 60 s a una velocidad de 10 ml/s, para una dosis total de aproximadamente 1200 ml. Las dosis estuvieron separadas por un intervalo inferior a 5 minutos y se administraron en fosas nasales alternas. Los sujetos evitaron la inhalación excesiva del gas respirando por la boca, permitiendo que el gas fluya por una fosa nasal, pase por la nariz y las cavidades sinusales, y salga por la otra fosa nasal. De nuevo, el caudal fue de 10 ml de dióxido de carbono por segundo. Se espera una dilución considerable del dióxido de carbono debido a la nariz abierta y a la posible inhalación o espiración nasal durante la administración.

El artículo de Shusterman, 2003, también describe, sincronizado con la inhalación, el suministro de dióxido de carbono a 5 l/min 15 % x 3 s. Esto equivale a 250 ml x 0,15, dando 37,5 ml de dióxido de carbono, o 12,5 ml por segundo. Al hacer la comparación, el dispositivo de administración Breath Powered™ de las Figuras 4(a) y (b)

(Djupesland 2014), proporciona 30 l/min durante 3 s de dióxido de carbono al 5 %, dando 500 ml/s con aproximadamente 5-6 % de dióxido de carbono, dando, a su vez, 25-30 ml/s o 75-90 ml en 3 s de dióxido de carbono.

El dióxido de carbono ha mostrado efectos en la rinitis alérgica migrañosa, y se cree que el dióxido de carbono actúa en estructuras nerviosas locales, por ejemplo, de trigémino, a través de la reducción del pH local en la mucosa, desencadenando eventos intercelulares que desensibilizan el nervio. También, el dióxido de carbono administrado a la nariz puede provocar un cambio de pH en la mucosa nasal (Shusterman, 2003).

El dióxido de carbono actúa en la migraña y la RA, al menos en parte, modificando el pH.

Una publicación reciente describe la liberación de CGRP de las fibras sensoriales del trigémino ante estímulos irritantes, como el dióxido de carbono, que inhibe la respuesta de olor de las neuronas receptoras olfativas. Los trabajos de Vause y Spierings afirman que "los resultados de este estudio proporcionan la primera prueba de un mecanismo regulador único por el que el dióxido de carbono inhibe la activación de los nervios sensoriales y la subsiguiente liberación de neuropéptidos". Asimismo, el efecto inhibidor observado del dióxido de carbono sobre la secreción de CGRP probablemente implique la modulación de la actividad del canal de calcio y cambios en el pH intracelular".

Parece que son los cambios del pH intracelular los que median los efectos y que los cambios del pH extracelular son amortiguados en gran medida por la secreción de moco nasal. En un estudio reciente, así como los estudios de Shusterman, 2003, se han medido pequeños cambios en el pH nasal mediante sondas insertadas en el conducto nasal con un diámetro de entre 1,5 y 2 mm. Estas sondas se han utilizado para medir el pH en el esófago y el ventrículo, y pueden acoplarse directamente a programas informáticos que proporcionan curvas detalladas (véase el ejemplo siguiente).

De estos estudios, parece que se requiere una concentración de dióxido de carbono >15 vol% para observar un cambio en el pH nasal. Sin embargo, como se explicará con más detalle a continuación, el presente estudio ha establecido que, utilizando el dispositivo de administración Breath PoweredTM, se puede conseguir un cambio en el pH nasal con concentraciones de dióxido de carbono de 5-6 vol%.

La bibliografía anterior describe las ratas que tienen receptores olfativos hipersensibles que pueden percibir u oler concentraciones de dióxido de carbono del orden del 1-3 % e incluso inferiores. Este modo de detección de dióxido de carbono de alta sensibilidad depende de la actividad de la anhidrasa carbónica, que cataliza la síntesis de ácido carbónico et al. La acidificación resultante induce actividad en un pequeño subconjunto de neuronas receptoras olfativas que se localizan en los recesos más dorsales del epitelio olfativo.

En humanos, no existe tal detección de dióxido de carbono de alta sensibilidad, y el dióxido de carbono no tiene olor para nosotros. A mayores concentraciones de dióxido de carbono, sin embargo, se activan las fibras del trigémino, de nuevo a través de la acidificación. Fundamentalmente, los protones que inducen la actividad del trigémino no son los que se liberan en la mucosa olfativa o en el líquido intersticial, sino los liberados en el axoplasma de las fibras trigeminales. Los estudios sobre la activación del canal TRPA1 en las neuronas ganglionares del trigémino han revelado recientemente que los canales se abren por acidificación intracelular (Wang et al., 2010).

Como el dióxido de carbono puede difundirse fácilmente a través de las membranas plasmáticas, la reacción de la anhidrasa carbónica en el interior de las terminaciones sensoriales puede desencadenar un descenso del pH intrafibra. Hasta la fecha, no se ha medido el alcance exacto de esta acidificación intracelular, y se desconoce la concentración intrafibra de anhidrasas carbónicas. Sin embargo, teniendo en cuenta el pequeño volumen accesible dentro de las fibras, se esperaría que la acidificación fuera más pronunciada dentro de las fibras que en el fluido circundante, con su volumen mucho mayor.

En sujetos humanos, Shusterman, 2003, midieron la acidificación del pH de la mucosa nasal con electrodos de pH extracelular durante estímulos de dióxido de carbono similares a los utilizados en el presente estudio (5 l/min, 3 s de duración, 20 % de dióxido de carbono). El pH extracelular disminuyó desde los niveles basales de ~7,4 en solo 0,05- 0,1 unidades de pH, y el efecto del dióxido de carbono es durante cada pulso de dióxido de carbono. Estas disminuciones mínimas del pH extracelular reflejan una amortiguación eficaz del pH del medio extracelular. La ventaja de la detección de dióxido de carbono por acidificación intracelular es que se pueden desencadenar mayores cambios de pH por dióxido de carbono dentro del axoplasma. Con respecto al medio extracelular, las fibras trigeminales no parecen actuar como electrodos de pH, sino más bien como electrodos de dióxido de carbono, independiente del volumen y de la capacidad de amortiguación de pH del fluido circundante.

Incluso si los humanos no tienen la alta sensibilidad al dióxido de carbono, un estudio reciente sugiere que los seres humanos pueden distinguir niveles de dióxido de carbono de alrededor del 5-6 % de CO2. De manera adicional, la mucosa nasal puede ser más sensible en la parte anterior de la nariz.

Uno o más factores pueden afectar a los datos de respuesta descritos anteriormente que resultan del uso de los dispositivos de suministro Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b), Figuras 3(a) y (b) y Figuras 4(a) y (b). Una hipótesis es que, utilizando la técnica de administración Breath Powered™, las características particulares de flujo de aire y presión conseguidas ofrecen ventajas independientes que pueden explicar, al menos en parte, los elevados efectos placebo observados en estudios anteriores y la elevada respuesta a los 30 minutos cuando se combina un dispositivo de administración de placebo Breath Powered™ con un comprimido oral de sumatriptán. Predecimos que uno o más factores pueden tener un impacto y es probable que estos factores incluyan presión del gas, eliminación del NO de la nariz, o exposición al dióxido de carbono espirado. De estos factores, el dióxido de carbono puede tener el impacto más significativo.

Como se indicó anteriormente, se sabe que el dióxido de carbono tiene efectos en la migraña y en la rinitis alérgica. Es probable que esté mediado por pequeños cambios en el pH local. Un estudio previo muestra que la exposición de 5 l/min de dióxido de carbono en concentraciones del 15 % y del 45 % crean descensos en el pH de la mucosa de 0,1-0,2 unidades de pH. El estudio especulaba con la posibilidad de que esos pequeños cambios de pH influyeran en el nervio trigémino y modificaran su sensibilidad y conductividad. Otros estudios han sugerido que puede influir en la liberación de CGRP y, por tanto, en el dolor de la migraña.

En el presente estudio, medir el pH en una nariz cuando se utilizan los dispositivos de administración Breath Powered™ de las Figuras 3(a) y (b) y las Figuras 4(a) y (b), pero sin suministro de sustancia activa, dio resultados inesperados. La espiración a través de estos dispositivos Breath Powered™ sin liberación de sustancia provocó una disminución repetida y generalmente reproducible (sujeta a una pequeña variación inevitable en la posición del sensor) del pH de 0,1-0,2 unidades de pH. Estos datos son similares a los observados con una ráfaga de 3 s de 15 % y 45 % de dióxido de carbono. En este estudio, el sensor se colocó tanto en el suelo de la nariz como cerca del techo de la misma. En muchos casos, se observan mayores "caídas" cuando el sensor se coloca hacia el techo de la nariz en comparación con el suelo.

Según la hipótesis anterior, y basándose en parte en mediciones anteriores de NO, con los caudales muy bajos de dióxido de carbono, se necesita tiempo para alcanzar y aumentar la concentración de dióxido de carbono en la parte superior de la nariz cuando se suministra dióxido de carbono al suelo de la nariz. Incluso con concentraciones elevadas de entre el 45 % y el 100 %, como las empleadas en estudios anteriores, puede tomar más tiempo que los pulsos de 10 s para lograr una concentración de aproximadamente 6 % que se logra instantáneamente con el uso de los dispositivos Breath Powered™ como se describió anteriormente. Esto podría explicar los "efectos de dispositivo" observados al utilizar estos dispositivos Breath Powered™.

Cabe destacar que somos capaces de detectar descensos del pH en respuesta directa al uso de los dispositivos Breath Powered™ descritos anteriormente. Estos datos ofrecen una explicación científica y lógica de los elevados efectos placebo y de los altísimos índices de respuesta.

Los datos descritos aquí apoyan la hipótesis de los efectos del dispositivo. Las mediciones realizadas tanto con el dispositivo Breath Powered™ de las Figuras 3(a) y (b) para la administración de líquido como con el dispositivo Breath Powered™ de las Figuras 4(a) y (b) para la administración de polvo arrojan datos similares. De este modo, es la metodología Bi-Directional™ subyacente, en lugar del dispositivo específico, lo que parece tener un efecto significativo. Cabe destacar que el dióxido de carbono también tiene efecto en la rinitis alérgica.

En este estudio, las mediciones del pH nasal se realizaron utilizando un sensor de pH Digitrapper pH de 1,6 mm y el software AccuView, tal y como lo suministra WinMed en Noruega.

En las realizaciones, una o más sondas P están situadas como se muestra generalmente en la Figura 16, y pueden estar situadas en cualquiera de los conductos nasales.

Los datos que muestran el pH en función del flujo espiratorio, con una sonda de sensor P situada en el mismo lado hacia el techo nasal, utilizando el dispositivo Breath Powered™ de las Figuras 4(a) y (b), se muestran en la Figura 17. Los datos que muestran el pH en función del flujo espiratorio utilizando el dispositivo Breath Powered™ de las Figuras 3(a) y (b) y el dispositivo Breath Powered™ de las Figuras 4(a) y (b) se muestran en la Figura 18, con un sensor de pH colocado hacia un techo de la nariz a aproximadamente 4-5 cm de la abertura de una fosa nasal. La Figura 19 ilustra datos que muestran el pH en función del flujo de espiración asociado con el dispositivo de administración Breath Powered™ de las Figuras 4(a) y (b), con un sensor situado a unos 4-5 cm en el interior de la nariz, en la parte inferior y media de la nariz. La Figura 20 ilustra datos adicionales que muestran el pH en función del flujo de espiración asociado con el dispositivo de administración Breath Powered™ de las Figuras 4(a) y (b), de nuevo con un sensor situado a unos 4-5 cm en el interior de la nariz, en la parte inferior y media de la nariz.

Shusterman, 2003, administró pulsos de 3 s de aire normal (0 %) y dióxido de carbono al 15 % y al 45 % en la nariz. Se colocó un sensor de pH a lo largo del suelo de la nariz. La frecuencia de muestreo fue de 10 por segundo (10 Hz). Los datos de este estudio se muestran en la Figura 21.

A modo de comparación, el presente estudio comparó la respiración oral, la respiración nasal calmada y la respiración nasal calmada antes del suministro con los dispositivos de administración Breath Powered™ de las Figuras 3(a) y (b) y las Figuras 4(a) y (b), con un sensor situado a unos 4-5 cm en la fosa nasal derecha y el dispositivo insertado en la fosa nasal izquierda. Los datos asociados al método se muestran en la Figura 22.

En resumen, los dispositivos de administración Breath Powered™ ofrecen una mayor actividad fisiológica y eficacia en comparación con la administración de dióxido de carbono al 100 % administrado en ensayos que muestran efectos cónicos en la migraña y la rinitis alérgica (Capnia - Casale 2008 y Spierings 2008). Los dispositivos de administración Breath Powered™ también muestran reducciones similares en los niveles de pH en respuesta directa a la espiración a través de los dispositivos, en comparación con el 15 % y el 45 % de dióxido de carbono administrado en pulsos de 3 s con 1 minuto de intervalo. Estos resultados sugieren que los dispositivos Breath Powered™ pueden producir exposiciones de dióxido de carbono en la mucosa nasal similares a la administración del 100 % utilizada anteriormente en ensayos y que ha demostrado tener efectos en la migraña y la rinitis alérgica perenne. Este efecto asociado al dióxido de carbono cuando se utilizan los dispositivos Breath Powered™ puede, en combinación con uno o más factores distintos asociados al uso de los dispositivos Breath Powered™, incluida la presión de aire positiva, un caudal elevado y un patrón de flujo modificado, una mejora del flujo de aire que penetra en las vías respiratorias nasales, efecto vibratorio en el funcionamiento de los dispositivos y eliminación del óxido nítrico, pueden provocar efectos estimuladores o mediadores en el nervio trigémino y en los mastocitos.

Ejemplo n.° 9

Un ensayo de fase 2 con dosis bajas de sumatriptán en polvo usando un dispositivo Breath Powered™ de paladar cerrado produjo un alivio del dolor de cabeza que se aproxima a los niveles notificados anteriormente mediante inyección, pero sin efectos de triptano.

Este estudio adicional se realizó para evaluar la eficacia y seguridad de este régimen de administración en comparación con placebo en pacientes con migraña aguda de moderada a grave.

Este estudio era un estudio de fase 3, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, monodosis, de grupos paralelos, que se llevó a cabo en pacientes que habían experimentado entre 1-8 migrañas/mes en los 12 meses anteriores al cribado. Cada paciente trató una única migraña de intensidad moderada o grave con dos dosis (una en cada fosa nasal) de cápsulas que contenían 11 mg de sumatriptán en polvo (las cápsulas juntas proporcionaban una dosis total de 22 mg) utilizando el dispositivo Breath Powered™ de las Figuras 4(a) y (b) o un dispositivo equivalente y homólogo cargado con placebo (dispositivo placebo). En este estudio, la dosis nominal en cada cápsula era de 11 mg de la base libre, con una dosis media administrada de 7,5 mg, lo que supone una dosis media total administrada de 15 mg en dos cápsulas.

Se midieron los siguientes resultados de eficacia:

- Respuesta del dolor de cabeza (dolor calificado como leve o nulo) a los 120 min (primario), y múltiples puntos temporales hasta los 120 min,

- Completamente libre de dolor (ausencia de dolor de cabeza) en múltiples puntos temporales hasta 120 minutos,

- Tiempo hasta el alivio significativo (interpretación de la respuesta al dolor de cabeza comunicada por el paciente),

- Discapacidad clínica y síntomas asociados a la migraña (fotofobia, fonofobia, náuseas y vómitos),

- Uso de medicación de rescate, y

- Respuesta sostenida/ausencia de dolor sostenida (respuesta del dolor de cabeza/completamente sin dolor a los 120 min y sin recurrencia ni uso de medicación de rescate hasta 24 y 48 h después de la dosis).

En total, 212 pacientes (edad media 42 años; 85% mujeres) recibieron tratamiento (108 sumatriptán en polvo; 104 placebo). En la Figura 23 se muestran los datos demográficos y las características basales de los pacientes.

La respuesta de la cefalea a los 120 min (resultado primario) fue del 68 % frente al 45 % (P<,01). Las curvas de respuesta al dolor de cabeza divergieron pronto, alcanzando importancia estadística a los 30 min (42 % frente a 27 %; P<,05). En general, el presente régimen de administración fue estadísticamente superior al placebo en cuanto a alivio completo y respuesta sostenida, y se mantuvo a las 24 y 48 h. También se observaron reducciones de la discapacidad y de los síntomas asociados a la migraña.

Los resultados se muestran en la Figura 25. Generalmente, la ausencia total de dolor (120 min) fue del 37 % frente al 17 % (P<,01) y el alivio significativo (120 min) fue del 70 % frente al 45 % (P<,001). Para la respuesta sostenida, a las 24 horas, fue del 44 % frente al 24 % (P<,01) y, a las 48 horas, fue del 34 % frente al 20 % (P=,01). Para un dolor sostenido sin dolor, a las 24 horas, fue del 28 % frente al 12 % (P=,005) y, a las 48 horas, fue del 20 % frente al 9 % (P=,02). Además, se notificaron reducciones de las náuseas, fonofobia y fotofobia en ambos grupos (no significativas frente a placebo). Un número significativamente mayor de pacientes utilizó placebo (52 %) que el régimen de administración actual (37 %; P=,02) requirieron medicación de rescate.

Para el criterio de valoración primario, el 68 % de los pacientes que utilizaron el presente régimen de administración informaron de un alivio del dolor de cabeza 120 min después de la dosis frente al 45 % que utilizaron el dispositivo placebo (p<,01; Figura 26). El alivio del dolor de cabeza con el régimen de administración actual se consiguió pronto, alcanzando importancia estadística en comparación con el placebo a los 30 min (42 % frente a 27 %, P<,05, Figura 26). El alivio del dolor de cabeza se determina como una reducción del dolor de cabeza grave (Grado 3) o moderado (Grado 2) a dolor de cabeza leve (Grado 1) o ausencia de dolor de cabeza (Grado 0) según los criterios de la Clasificación Internacional de Cefaleas (2.a Edición).

Un número significativamente menor de pacientes que utilizaron el régimen de administración actual necesitaron medicación de rescate en comparación con el dispositivo placebo (37 % frente a 52 %, P<,05).

Además, más pacientes que utilizaron el presente régimen de administración experimentaron un alivio del dolor mantenido a las 24 y 48 h frente al dispositivo placebo (Figura 26). y más pacientes que utilizaron el régimen de administración actual (28 %) mantuvieron la ausencia de dolor a las 24 h sin medicación de rescate frente al 12 % que utilizaron placebo (P<,01). Se calculó el alivio del dolor mantenido a las 24 o 48 h para los pacientes con alivio del dolor de cabeza y alivio completo del dolor, respectivamente, a 120 min, que no presentaron recurrencia del dolor de cabeza y no necesitaron medicación de rescate en los plazos de 2-24 h y 2-48 h.

Coherente con los resultados de la medida de alivio del dolor de cabeza, un número significativamente mayor de pacientes que utilizaron el presente régimen de administración experimentaron un alivio significativo (Figura 27 - muestra una proporción de pacientes con un alivio significativo tras el tratamiento con el presente régimen de administración o con el dispositivo placebo a los 120 min posteriores a la dosis (FAS)), y un alivio completo del dolor (Figura 28 - proporción de pacientes que alcanzaron la ausencia de dolor a los 120 min (FAS)) a los 120 min del criterio de valoración en comparación con el placebo. El alivio significativo es una interpretación informada por el paciente. La ausencia de dolor es la ausencia de dolor de cabeza, determinada por una reducción del dolor de cabeza grave (grado 3) o moderado (grado 2) a nulo (grado 0).

La puntuación de la discapacidad clínica mejoró significativamente en los pacientes tratados con el presente régimen de administración en comparación con el placebo entre 45 y 120 min incluidos (P<,05). La incidencia de síntomas asociados a la migraña se redujo sustancialmente en el punto final de 120 min (el presente régimen de administración frente al dispositivo placebo: náuseas 19 % frente a 21 %, vómitos 2 % frente a 0 %, fotofobia 48 % frente a 60 %, fonofobia 32 % frente a 44 %). Estas reducciones no alcanzaron importancia entre los grupos.

Hubo pocos efectos adversos (EA) sistémicos y no se notificó ninguno en más de un paciente. Ciertos EA conocidos como efectos de triptano se asocian a formulaciones y dosis que producen concentraciones plasmáticas elevadas del fármaco. También hubo mínimas sensaciones de triptano. Específicamente, no hubo presión/opresión torácica, y solo un paciente informó de unas leves parestesias transitorias.

Los EA más frecuentes (>5 %) notificados fueron el sabor del producto (22 %), molestias nasales (13 %) y rinitis (6 %).

A diferencia de los aerosoles nasales tradicionales, el presente régimen de administración utiliza un novedoso dispositivo Breath Powered™ para administrar sumatriptán en polvo en las profundidades de las estructuras nasales, donde puede absorberse rápidamente. Esta región profunda también está ampliamente inervada por los nervios trigémino y olfativo, ofreciendo teóricamente un potencial de efectos directos o de transporte de la nariz al cerebro. El dispositivo Breath Powered™ administra dióxido de carbono localmente y elimina el óxido nítrico (NO), en combinación con una presión de aire positiva y la vibración producida por el traqueteo de la cápsula. Este efecto puede haber contribuido a la respuesta al placebo observada en este estudio. La elevada respuesta al placebo también puede estar relacionada con los efectos neuroquímicos de la administración de dióxido de carbono y/o la eliminación de NO en las terminaciones nerviosas del trigémino dentro de la cavidad nasal. Se sabe que el NO estimula la liberación de CGRP de las neuronas trigeminales, un mediador clave en la fisiopatología de la migraña, mientras que el dióxido de carbono inhibe la liberación de CGRP y puede ser beneficioso en la modulación de la migraña.

En conclusión, el tratamiento con el presente régimen de administración produjo un alivio rápido y sostenido de la migraña en comparación con el dispositivo placebo homólogo con sensaciones mínimas de triptano, a pesar de la elevada respuesta al propio dispositivo placebo. Estos datos concuerdan con los resultados de un ensayo anterior de fase 2 y sugieren que el presente régimen de administración puede ofrecer una importante opción terapéutica y práctica para el tratamiento de la migraña aguda.

Ejemplo n.° 10

El ejemplo n.° 10 sigue al ejemplo n.° 9 y representa una ampliación de ese estudio, con los datos obtenidos sin cegar.

Este estudio es multicéntrico, con doble simulación, comparador activo-oral, estudio cruzado con dos periodos doble ciego de hasta 12 semanas, como se representa en la Figura 29.

Los pacientes tenían entre 18 y 65 años con un diagnóstico de migraña con o sin aura según los criterios de la Clasificación Internacional de Cefaleas (2.a edición) durante al menos un año antes del cribado y habían sufrido entre 2 y 8 ataques de migraña al mes en los últimos doce meses. Se aleatorizó a un total de 275 migrañosos; y 185 (67,3 %) se trataron de 1 -5 migrañas en ambos periodos, comprendiendo el conjunto de análisis completo (FAS). Durante el estudio se evaluaron un total de 1531 migrañas en pacientes en el FAS. De media, los pacientes tenían 40,1 años, eran mujeres (85 %), y presentaban 4,9 ataques de migraña al mes en la línea de base. Los datos demográficos de la muestra de pacientes se representan en la Figura 30.

Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 a:

1) El dispositivo de administración Breath Powered™ de las Figuras 4(a) y (b) (utilizando dos cápsulas que contienen, cada una, 11 mg de sumatriptán en polvo, y que suministran, cada una, una media de 8 mg, con una dosis nominal total de 22 mg de sumatriptán en polvo y una dosis media total administrada de 16 mg de sumatriptán en polvo) más comprimido oral de placebo; y

2) Un dispositivo placebo idéntico (pero que contiene lactosa en polvo) más 100 mg de comprimido de sumatriptán oral (Imitrex® 100 mg de comprimido o equivalente aprobado o genérico).

En cada periodo (de hasta 12 semanas de duración) de la fase doble ciego, los pacientes se trataron de hasta 5 migrañas elegibles con la medicación del estudio (dispositivo más comprimido oral). Una migraña elegible cumplía los criterios de la Clasificación Internacional de Cefaleas (2.a Edición) de intensidad al menos leve (Grado 1), y el tratamiento se administró en el plazo de 1 hora desde el inicio de una migraña elegible.

Inmediatamente antes de la dosis y a los 10, 15, 30, 45, 60, 90 y 120 minutos, y 24 y 48 horas después de la dosis, los pacientes registraron en un diario electrónico lo siguiente:

o Puntuación de la gravedad del dolor de cabeza (intensidad del dolor de 0=ninguno, 1 =leve, 2=moderado, 3=grave)

o Puntuación de discapacidad clínica (realización de actividades cotidianas de 0=sin discapacidad, 1=deterioro leve, 2=deterioro moderado, 3=deterioro grave)

o Presencia/ausencia de náuseas, fonofobia, fotofobia o vómitos

Después de 120 minutos, los pacientes registraron la presencia/ausencia y la gravedad de las sensaciones atípicas (consistentes en hormigueos, sensación cálida/de calor, sensación de quemazón, sensación de pesadez, presión, sensación de tirantez, incluyendo opresión en la cabeza, entumecimiento y sensación de extrañeza).

Se pudo tomar una segunda dosis del fármaco del estudio después de que se completaran todas las evaluaciones del diario para el punto de tiempo de 120 min hasta 24 h después de la primera dosis del fármaco del estudio si no había alivio, el dolor de cabeza empeoró, o el dolor de cabeza reapareció. También se evaluó la intensidad del dolor de cabeza a las 24 y 48 horas.

Después de la segunda dosis, se podría haber tomado medicación de rescate si no había alivio, el dolor de cabeza empeoraba, o si el dolor de cabeza reaparecía a los 120 minutos de la segunda dosis del fármaco del estudio.

El criterio de valoración principal, SPID-30, evaluó las diferencias en la intensidad del dolor sumado (SPID) utilizando todas las puntuaciones de la gravedad del dolor de cabeza según los criterios de la Clasificación Internacional de Trastornos de Cefalea (2.a Edición) desde la dosificación hasta los 30 minutos.

Los datos se analizaron mediante ANCOVA (tratamiento, periodo y secuencia de tratamiento como efectos fijos; sujeto como efecto aleatorio) utilizando la última observación transferida (LOCF).

Los criterios de valoración secundarios incluían una evaluación del alivio del dolor de cabeza, reducción del dolor y ausencia de dolor en cada punto temporal.

Como se ilustra en las Figuras 31 y 32, el criterio de valoración principal (SPID-30) mostró que se conseguía un alivio del dolor significativamente mayor con la administración intranasal de sumatriptán en polvo mediante el dispositivo Breath Powered™ de las Figuras 4(a) y (b) y en comparación con el comprimido oral de sumatriptán durante los 30 min iniciales posteriores a la dosis (media MC de 10,80 frente a 7,41, P<,001). Como se ilustra en las Figuras 33 y 34, a partir de los 15 min y hasta los 90 min, se lograron tasas de alivio del dolor posteriores a la dosis estadísticamente mayores (P<,05) con la administración intranasal de sumatriptán en polvo utilizando el dispositivo Breath Powered™ de las Figuras 4(a) y (b). A los 30 min, el alivio del dolor con la administración intranasal de sumatriptán en polvo mediante el dispositivo Breath Powered™ de las Figuras 4(a) y (b) se consiguió en el 54 % de los ataques frente al 39 % (P<,001) con el comprimido oral en combinación con el dispositivo placebo para ataques graves o moderados. Este índice de alivio del dolor de cabeza supera incluso el alivio del dolor de cabeza con 6 mg de sumatriptán administrado por vía subcutánea (Imitrex® 6 mg de SC o equivalente aprobado o genérico) a intervalos de tiempo de 15, 30, 60 y 120 min, siendo del 10, 45, 71 y 78 %. El alivio del dolor de cabeza se determina como una reducción del dolor de cabeza grave (Grado 3) o moderado (Grado 2) a dolor de cabeza leve (Grado 1) o ausencia de dolor de cabeza (Grado 0). Además, el presente régimen de administración proporciona un alivio del dolor de cabeza mantenido similar a las 24 y 48 h frente al dispositivo placebo. Esto es particularmente significativo, ya que se obtiene un mantenimiento equivalente del alivio del dolor de cabeza usando una dosis administrada de unos 16 mg, en comparación con los 100 mg del comprimido cuando se utiliza el dispositivo placebo.

Como se ilustra en las Figuras 35 y 36, a partir de los 15 min y hasta los 90 min, se lograron tasas de liberación del dolor posteriores a la dosis estadísticamente mayores (P<,01) con la administración intranasal de sumatriptán en polvo usando el dispositivo Breath Powered™. A los 30 min, la ausencia de dolor con la administración intranasal de sumatriptán en polvo usando el dispositivo Breath Powered™ se consiguió en el 18 % de los ataques frente al 11 % (P<,001) con el comprimido oral de sumatriptán. La ausencia de dolor se refiere a la ausencia de dolor de cabeza, determinada por una reducción de grave (grado 3), moderado (Grado 2) o leve (Grado 1) a ausencia de dolor de cabeza (Grado 0).

Además, la administración intranasal de sumatriptán en polvo usando el dispositivo Breath Powered™ tuvo tiempos más cortos tanto para el alivio significativo del dolor, con un percentil 25 (95 % del CI) de 20 min (16 30 min) frente a 31 min (95 % del CI no evaluable) y una mediana de 45 min (32-46 min) frente a 49 min (46 61 min), y a la ausencia de dolor, con un percentil 25 (95 % del CI) de 46 min (95 % del CI no evaluable) frente a 60 min (46-91 min) y una mediana de 91 min (95 % del CI no evaluable) frente a 121 min (91 -121 min).

También, como se ilustra en la Figura 36, la administración intranasal de sumatriptán en polvo usando el dispositivo Breath Powered™ de las Figuras 4(a) y (b) muestra una reducción del dolor en un número significativamente mayor de ataques. A los 30 min, la reducción del dolor con la administración intranasal de sumatriptán en polvo usando el dispositivo Breath Powered™ de las Figuras 4(a) y (b) es del 49 % frente al 35 % (P<,001). La reducción del dolor es una disminución de la intensidad del dolor de al menos un punto en pacientes con dolor de cabeza grave (Grado 3), moderado (Grado 2) o leve (Grado 1) en la línea de base.

El alivio del dolor y la ausencia de dolor fueron comparables para la administración intranasal de sumatriptán en polvo mediante el dispositivo Breath Powered™ de las Figuras 4(a) y (b) y el comprimido de sumatriptán oral a los 120 min y se mantuvieron durante 24 y 48 h, como se ilustra en la Figura 37.

Menos del 2 % de los pacientes tratados (n = 262, conjunto de seguridad) experimentaron un evento adverso (EA) que condujo a la interrupción, y no se notificaron Ea graves.

Se notificaron con mayor frecuencia molestias nasales y sabor anormal del producto con la administración de sumatriptán utilizando el dispositivo Breath-Powered™ de las Figuras 4(a) y (b) y el comprimido de placebo en comparación con el comprimido de 100 mg de sumatriptán y el dispositivo de placebo (16 % frente a 1 % y 26 % frente a 4 %), pero se consideraron leves en casi el 90 % de los casos y solo dieron lugar a la interrupción del estudio.

Además, las sensaciones atípicas de triptano, que consisten en hormigueo, sensación cálida/de calor, sensación de quemazón, sensación de pesadez, presión, sensación de tirantez, incluyendo opresión en la cabeza, entumecimiento y sensación de extrañeza fueron significativamente menores entre los pacientes tratados con sumatriptán en polvo utilizando el dispositivo Breath Powered™ de las Figuras 4(a) y (b) (2 % frente a 5 %, P=,02), como se ilustra en la Figura 38. Aunque las sensaciones atípicas no se midieron específicamente en el ensayo farmacocinético cruzado de fase 1 de pacientes (n=20) tratados con sumatriptán en polvo utilizando el dispositivo Breath Powered™ de las Figuras 2(a) y (b) y otras formas de dosificación de sumatriptán, las tasas de sofocos relacionados con el tratamiento (el EA que se produce con mayor incidencia) fueron del 20 % para Imitrex® 6 mg de SC, pero no se produjo en los pacientes tratados con sumatriptán en polvo usando el dispositivo Breath Powered™. En comparación con Imitrex® 6 mg de SC, las tasas son notablemente más bajas, siendo, por ejemplo, de un 14 % para el hormigueo. Este bajo nivel de sensaciones atípicas de triptano en pacientes tratados con sumatriptán en polvo mediante el dispositivo Breath Powered™ de las Figuras 4(a) y (b) es clínicamente relevante para los pacientes y puede ser una ventaja potencial de la administración intranasal mediante el dispositivo Breath Powered™.

También se observará que la tasa de alivio del dolor para el comprimido de 100 mg de sumatriptán oral y el dispositivo placebo supera con creces el alivio del dolor etiquetado para el comprimido de 100 mg de sumatriptán oral cuando se toma de forma convencional sin utilizar un dispositivo de administración nasal (Imitrex® 100 mg de comprimido o equivalente aprobado o genérico) a intervalos de tiempo de 30, 60 y 120 min, siendo 39, 63 y 77 frente a 12, 35 y 60 %.

Ejemplo n.° 11

En los ejemplos y la descripción proporcionados anteriormente, se ha descrito que el dióxido de carbono proporciona un mecanismo para proporcionar y/o mejorar un efecto terapéutico o farmacocinético y/o para ajustar el pH de una región dentro del conducto nasal. El dióxido de carbono puede reaccionar dentro del conducto nasal para reducir el pH. Como se ha descrito anteriormente, la concentración de dióxido de carbono suministrado puede oscilar entre aproximadamente 5 y aproximadamente 6 % vol/vol. En otros aspectos, una cantidad terapéutica de dióxido de carbono puede incluir más de aproximadamente un 1 % vol/vol de dióxido de carbono y menos de aproximadamente un 10 % vol/vol de dióxido de carbono.

Puede utilizarse un gas o fluido distinto del dióxido de carbono para proporcionar un ajuste de pH, tal como, por ejemplo, elevar el pH. También se contempla la posibilidad de utilizar uno o más materiales sólidos para ajustar el pH dentro de un conducto nasal, con o sin dióxido de carbono u otro gas o fluido. Por ejemplo, podrían utilizarse partículas finas para ajustar el pH de un entorno extracelular sobre el tejido dentro del conducto nasal.

En algunas realizaciones, un material de ajuste del pH podría incluir un gas ácido o básico o una solución tampón. El material de ajuste del pH también podría formar parte de una formulación contenida con, o separada de, un agente terapéutico. El material de ajuste del pH puede ajustar el pH en una cantidad conocida. La cantidad conocida puede determinarse en función de las necesidades de un individuo o grupo de individuos, un agente terapéutico, grupo de agentes, o comportamiento esperado de uno o más agentes. La cantidad conocida puede oscilar entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 0,5 unidades de pH, o entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 0,2 unidades de pH.

Se pueden utilizar varios mecanismos para aerosolizar o crear de otro modo un flujo de aire que contenga el material de ajuste del pH. Por ejemplo, un polvo de material de ajuste del pH podría combinarse con el agente terapéutico en una cápsula o blíster. En otra realización, una o más cápsulas o blísteres separados podrían estar situados junto a, aguas arriba, o aguas abajo, del agente terapéutico para proporcionar un ajuste del pH antes, simultáneamente, o después de que el agente terapéutico sea aerotransportado. Los mecanismos de vibración mecánica, eléctrica o química también podrían utilizarse para liberar el material de ajuste del pH.

Ejemplo n.° 12

El objetivo de este estudio fue investigar el tratamiento de pacientes con rinosinusitis crónica (CRS) con pólipos nasales usando fluticasona.

En un estudio controlado con placebo de tres meses de duración en 109 pacientes con rinosinusitis crónica (CRS) con pólipos nasales, se informó de que la administración de fluticasona (400 pg b.i.d.) con el dispositivo de administración Breath Powered™ de las Figuras 3(a) y (b) era bien tolerada y producía una gran magnitud de reducción tanto de los síntomas como de la puntuación global de pólipos.

Es especialmente notable en relación con las expectativas con la administración estándar de aerosol nasal que, al cabo de tres meses, se observó la eliminación completa de los pólipos en cerca del 20 % de los sujetos. La proporción de sujetos con mejoría en la puntuación sumada de pólipos fue significativamente mayor con el presente régimen de administración en comparación con placebo a las 4, 8 y 12 semanas (22 % frente a 7 %), p=0,011,43 % frente a 7 %, p<0,001,57 % frente a 9 %, p<0,001).

A pesar de las puntuaciones iniciales relativamente más bajas de pólipos después de 12 semanas, la puntuación total de pólipos se redujo significativamente de 2,8 a 1,8 en el grupo de tratamiento activo, mientras que, en el grupo placebo, se observó un aumento menor de la puntuación de pólipos (-0,98 frente a 0,23, p<0,001).

El flujo inspiratorio nasal máximo (PNIF) aumentó progresivamente durante el tratamiento con el presente régimen de administración (p<0,001). La puntuación combinada de síntomas, obstrucción nasal, malestar, síntomas de rinitis, y el sentido del olfato mejoraron significativamente.

El efecto de tratamiento progresivo altamente significativo del presente régimen de administración se observó independientemente de la puntuación de pólipos basal. La cirugía sinusal previa no influyó en la eficacia. Junto con la extirpación completa de los pólipos en muchos pacientes con pólipos pequeños, esto sugiere que la mejora de la deposición en las zonas diana conseguida con el dispositivo de administración Breath Powered™ de este estudio puede traducirse en verdaderos beneficios clínicos y, posiblemente, en una menor necesidad de cirugía.

Ejemplo n.° 13

Utilizando el mismo producto de combinación fármaco-dispositivo del ejemplo n.° 12, se realizó un pequeño estudio controlado con placebo (N=20) en pacientes con CRS recalcitrante posquirúrgica sin pólipos, produciendo mejoras clínicamente significativas tanto en las medidas objetivas como en los síntomas subjetivos.

La puntuación endoscópica del edema mostró una mejoría significativa y progresiva [12 semanas (mediana de las puntuaciones): el régimen de administración actual -4,0, frente a placebo - 1,0, p=0,015].

El flujo inspiratorio nasal máximo (PNIF) aumentó significativamente durante el tratamiento con el presente régimen de administración en comparación con el placebo (4 semanas: p=0,006; 8 semanas: p=0,03). Después de 12 semanas, las puntuaciones de la IRM en el grupo que recibió el presente régimen de administración mejoraron con respecto a la línea de base (p=0,039), y se observó una tendencia no significativa frente al placebo.

La subescala nasal RSOM-31 también mejoró significativamente con el tratamiento utilizando el presente régimen de administración (4 semanas: p=0,009, 8 semanas: p=0,016, 12 semanas: NS). El sentido del olfato, las molestias nasales y la puntuación combinada mejoraron significativamente (p<0,05). En concreto, se trata de una enfermedad marcada por numerosos ensayos recientes negativos controlados con placebo. Este contexto, además de la comparación con datos históricos en muestras de pacientes similares, sugiere de nuevo que el uso del dispositivo de administración Breath Powered™ es capaz de producir una deposición nasal profunda superior en la práctica clínica (mejor orientación del meato medio en este caso), lo que puede traducirse en una mejor respuesta clínica.

Como se ha descrito anteriormente, la presente divulgación proporciona un método para tratar a un paciente (el método no se reivindica por separado).

El tratamiento puede incluir una o más etapas, en donde una primera etapa puede incluir la administración de un agente terapéutico. Una segunda etapa puede incluir la administración de dióxido de carbono o un material de ajuste del pH a una o más regiones del conducto nasal, como se ha descrito anteriormente. El orden de las etapas puede intercambiarse, por lo que la segunda etapa se produce antes que la primera. St también se contempla que ambas etapas, o más, puedan ocurrir simultáneamente.

Como se ha expuesto anteriormente, se postula que el efecto del dióxido de carbono, particularmente en términos de pH y de concentración de NO, y el aumento de la presión producida por el dispositivo dentro de la cavidad nasal sobre el nervio trigémino y el ganglio esfenopalatino da como resultado una mayor tasa de respuesta global, especialmente en el grupo de comprimidos orales en los puntos temporales tempranos.

Por último, se entenderá que la presente divulgación se ha descrito en diversas realizaciones y puede modificarse de muchas maneras diferentes sin apartarse del alcance de la divulgación. Por ejemplo, la presente divulgación se ha ejemplificado en relación con el sumatriptán, pero se entenderá que la presente divulgación tiene aplicación en muchas otras sustancias, incluidos otros triptanos, como risatriptán, naratriptán, eletriptán, frovatriptán y zolmitriptán, y otros analgésicos, como las ergotaminas, incluido el mesilato de dihidroergotamina, maleato de ergonovina y tartarato de ergotamina con cafeína, fentanilo, oxicondona, hidromorfona, morfina, codeína, ketobbemidona, cocaína y opiáceos en general.

La presente divulgación también tiene aplicación en las benzodiacepinas, como el midazolam.

La presente divulgación tiene, además, aplicación en relación con los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), por ejemplo, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, indometacina, diclofenaco y ketoprofeno.

A partir de los resultados de los estudios referenciados, es evidente que la presente divulgación tiene aplicación en relación con la administración de proteínas y péptidos, y especialmente hormonas y derivados y análogos de los mismos, en particular con un peso molecular superior a 1000 g/mol, que suelen tener una biodisponibilidad oral muy baja, a menudo inferior al 1 %. Algunos ejemplos concretos incluyen la insulina, incluidos sus análogos y derivados, desmopresina y calcitonina. Otros ejemplos incluyen la hormona del crecimiento y sus análogos y derivados, la oxitocina y sus análogos y derivados y la orexina (hipocretina) y sus análogos y derivados, incluida la orexina-A (Hipocretina-1) y sus análogos y derivados.

La presente divulgación tiene aún más aplicación en relación con las vacunas en polvo, inmunomoduladores e inmunoestimuladores.

En resumen, la presente divulgación tiene aplicación en relación con las siguientes definiciones amplias de moléculas.

Moléculas pequeñas (<1000) con absorción nasal relativamente rápida y BA nasal elevada, como el fentanilo, midazolam y oxicodona. La presente divulgación sugiere efectos en CNS mucho más rápidos en comparación con los sistemas de administración nasal de la técnica anterior, lo que podría deberse a diferencias entre las concentraciones arteriales y venosas, donde la absorción arterial es entre un 25 % y un 50 % mayor que la absorción venosa, el posible transporte "a contracorriente" hacia el seno cavernoso y la arteria carótida, que debe pasar el BBB, que ha demostrado ser aproximadamente un 25 % mayor en estudios con animales, y el posible transporte directo de N2B a lo largo de los nervios olfativo y trigémino (Einer-Jensen, N et al, Pharmacol. Toxicol., 87(6), 2000, páginas 276 a 278, Einer-Jensen, N et al, Exp. Brain Res., 130(2), 2000, páginas 216 a 220, y Dale, O et al, Intranasal Midazolam: a comparison of two delivery devices in human volunteers, J. Pharmacy and Pharmacology, 58, 2006, páginas 1311 a 1318). El transporte de N2B y los efectos clínicos a través de los nervios trigéminos no se reflejan, sin embargo, necesariamente en el perfil PK tradicional.

Moléculas pequeñas y medianas con BA relativamente pobre, como el sumatriptán y el zolmitriptán. Para el sumatriptán en polvo de la presente divulgación, el sumatriptán atraviesa relativamente mal la BBB, pero los estudios en animales sugieren que el sumatriptán puede ser transportado directamente al cerebro por mecanismos directos N2B (Gladstone, J P, Newer formulations of triptans: Advances in migraine treatment, Drugs, 63, 2003, páginas 2285 a 2305). La presente divulgación proporciona una mayor absorción, lo que es especialmente relevante cuando se desea una absorción rápida y un inicio de acción rápido. La presente divulgación sugiere efectos de CNS más rápidos, lo que podría deberse a una posible absorción directa de N2B, el posible transporte "a contracorriente" hacia el seno cavernoso y la arteria carótida, donde la molécula es capaz de atravesar la BBB, y el posible transporte directo de N2B a lo largo de los nervios olfativo y trigémino.

Moléculas más grandes (>1000), incluidos péptidos y proteínas, que tienen BA nasal baja, normalmente entre aproximadamente el 3 y el 15 %, y una BA oral muy pobre, normalmente inferior al 1 %, debido a la degradación en el tracto GI. La presente divulgación, al proporcionar una formulación en polvo, es particularmente adecuada para el transporte de péptidos y proteínas, donde el polvo puede proporcionar una mejor absorción nasal, pero también pueden tener una estabilidad mejorada. Para estas sustancias, se postula que puede existir un mecanismo de transporte específico a lo largo de los nervios olfativo y trigémino directamente a las estructuras cerebrales, que no es a través del CSF. Como tal, las mediciones del CSF pueden no mostrar la presencia de sustancia activa, sino que puede haber un efecto sustancial presente en el cerebro y ejercer efectos clínicos, como se ejemplifica en un estudio reciente (Thorne, R G et al, Delivery of insulin-like growth factor-l to the rat brain and spinal cord along olfactory and trigeminal pathways following intranasal administration, Neuroscience, 127(2), 2004, páginas 481 a 496).

Mientras que los principios de la presente divulgación se describen aquí con referencia a realizaciones ilustrativas para aplicaciones particulares, debe entenderse que la divulgación no se limita a ello. Los expertos en la técnica y que tengan acceso a las enseñanzas proporcionadas en el presente documento reconocerán que las modificaciones adicionales, aplicaciones, realizaciones, y la sustitución de equivalentes entran dentro del ámbito de las realizaciones aquí descritas. Por consiguiente, la divulgación no debe considerarse limitada por la descripción anterior.

El término "placebo" se utiliza aquí para designar una administración comparativa, que puede o no incluir la administración de un agente farmacéutico. Sin embargo, estos tratamientos "placebo" pueden ser terapéuticos en sí mismos debido, por ejemplo, a la administración nasal de dióxido de carbono, con o sin la administración posterior de un agente farmacéutico.

La invención se define mediante las siguientes reivindicaciones.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. En combinación, fluticasona y un aparato para tratar terapéuticamente la rinosinusitis crónica con o sin pólipos nasales en un paciente:

medios para administrar la fluticasona como aerosol líquido; y

medios configurados para suministrar, a una localización en un interior de un conducto nasal del paciente, una cantidad de un material de ajuste de pH para ajustar un pH en la localización del conducto nasal por una cantidad que oscila entre aproximadamente 0,01 unidades de pH y aproximadamente 0,5 unidades de pH; en donde los medios configurados para suministrar comprenden una carcasa (115), una boquilla (119) para colocarla en la boca del paciente y una pieza nasal (117) para colocarla en una fosa nasal del paciente, por lo que la espiración de una respiración por parte del paciente en la boquilla (119) crea un flujo de fluido que sale de la pieza nasal (117);

en donde los medios para administrar están configurados para administrar la fluticasona en al menos uno de entre antes, después, antes y después, y al mismo tiempo que los medios configurados para suministrar suministran el material de ajuste de pH;

caracterizado por que los medios para administrar la fluticasona en forma de aerosol líquido están configurados para suministrar fluticasona en una cantidad de 100 pg o 200 pg diarios en una o dos dosis, y la boquilla (119) está conectada fluidamente a la carcasa (115) mediante un acoplamiento flexible (219) para permitir el movimiento de la boquilla (119) con respecto a la pieza nasal (117).

2. La combinación de la reivindicación 1, en donde los medios para administrar están configurados para administrar la fluticasona antes de que los medios configurados para suministrar suministren el material de ajuste de pH.

3. La combinación de la reivindicación 1, en donde los medios para administrar están configurados para administrar la fluticasona después de que los medios configurados para suministrar suministren el material de ajuste de pH.

4. La combinación de la reivindicación 1, en donde los medios para administrar están configurados para administrar la fluticasona al menos en uno de: (a) tanto antes como después, y (b) al mismo tiempo que los medios configurados para suministrar suministran el material de ajuste de pH.

5. La combinación de la reivindicación 1, en donde la fluticasona está en forma de propionato de fluticasona.

6. La combinación de la reivindicación 1, en donde la cantidad oscila entre aproximadamente 0,1 unidades de pH y aproximadamente 0,2 unidades de pH.

7. La combinación de la reivindicación 1, en donde los medios configurados para suministrar comprenden, además, medios para controlar el flujo de fluido que sale de la pieza nasal (117) para ajustar el pH en la ubicación del conducto nasal.

8. La combinación de la reivindicación 7, en donde los medios para controlar el flujo de fluido incluyen medios para, al menos, controlar una duración, una tasa, una presión, y una composición del flujo de fluido que sale de la pieza nasal (117).

9. La combinación de la reivindicación 8, en donde los medios para controlar el flujo de fluido están configurados de tal manera que la duración del flujo de fluido se controla para estar en un rango de aproximadamente 2 s a aproximadamente 3 s.

10. La combinación de la reivindicación 9, en donde los medios para controlar el flujo de fluido están configurados de tal manera que el caudal de fluido se controla para que sea de al menos 10 l/min, o al menos 20 l/min.