ES3034261T3 - Amiselimod for use in the treatment of myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome - Google Patents

Abstract

El propósito de la presente invención es proporcionar un agente terapéutico para la encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (EM/SFC) y la fibromialgia. El agente terapéutico para una enfermedad seleccionada entre la encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (EM/SFC) y la fibromialgia comprende 2-amino-2-[2-(4-heptiloxi-3-trifluorometilfenil)etil]propano-1,3-diol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Amiselimod para su uso en el tratamiento de la encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica[Campo técnico]

La presente invención se refiere a un agente terapéutico para su uso en el tratamiento de la la encefalomielitis miálgica (ME)/síndrome de fatiga crónica (CFS).

[Técnica anterior]

La encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (ME/CFS) también se conoce como fatiga crónica y síndrome de disfunción inmune, SEID (enfermedad de intolerancia al esfuerzo sistémico) y similares, y es una enfermedad con los principales síntomas de malestar general/fatiga que es tan fuerte que la vida diaria se ve significativamente alterada, fiebre leve, inflamación de los ganglios linfáticos, dolor de cabeza, pérdida de fuerza muscular, trastornos del sueño, disminución de la capacidad de pensar y concentración, y similares, bajo los cuales estas afecciones no se recuperan, sino que continúan por mucho tiempo incluso después del descanso. Incluso con alguna intervención terapéutica, cierto número de pacientes están en constante necesidad de asistencia en su vida diaria debido a la fatiga severa que debilita todo el cuerpo, debilidad, dolor en los tejidos articulares y tendinosos de todo el cuerpo, disfunción cognitiva, y similares.

Sin embargo, actualmente no existen medicamentos aprobados por las autoridades como fármacos terapéuticos en Estados Unidos, Europa o Japón. Hay informes académicos que enseñan que algunos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), algunos inhibidores de las enzimas de oxidación de monoaminas (MAO) y algunas hierbas medicinales chinas alivian los síntomas depresivos, los síntomas de dolor, y similares. Sin embargo, solo se ha examinado un pequeño número de casos o solo demostró ser eficaz en una parte de los pacientes. Globalmente, el rintatolimod de ARN bicatenario (Ampligen (marca comercial registrada)) recibió aprobación solo en la Argentina.

El documento no de patente 1 es un artículo de revisión sobre el tratamiento de encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica, que menciona rintatolimod como un agente adecuado.

[Lista de documentos]

[Documento de patente]

Documento de patente 1: Publicación Internacional 1 No. WO 2007/069712

[Documento no de Patente]

Documento no de patente 1: JESUS CASTRO-MARRERO ET AL: “Treatment and management of chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis: all roads lead to Rome”. BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 174, no 5, 1 de febrero de 2017, 345-369.

[Resumen de la invención]

[Problema técnico]

No se ha establecido un método para tratar suficientemente la encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (ME/CFS) y la fibromialgia, y se ha solicitado un compuesto útil para el tratamiento de los mismos o un agente terapéutico que lo contenga. La presente invención tiene como objetivo proporcionar un agente terapéutico para su uso en el tratamiento de la encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (ME/CFS).

[Solución al problema]

Los presentes inventores han llevado a cabo estudios intensivos y han descubierto sorprendentemente que el 2-amino-2-[2-(4-heptiloxi-3-trifluorometilfenil)etil]propano-1,3-diol (amiselimod) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es útil para la encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (ME/CFS) y fibromialgia, en particular, para la encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (ME/CFS). Han realizado más estudios y han completado la presente invención.

La presente invención es como se define en las reivindicaciones adjuntas.

[Efectos ventajosos de la invención]

Según la presente invención, se proporciona un nuevo agente terapéutico para su uso en el tratamiento de la encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (ME/CFS) y se divulga, además, un nuevo agente terapéutico para su uso en el tratamiento de la fibromialgia (no reivindicado).

[Breve descripción de los dibujos]

La Fig. 1 muestra la eficacia del hidrocloruro de amiselimod en el tiempo de nado en una prueba de nado forzado con carga de peso de un modelo animal (rata de fatiga) con encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (ME/CFS). Se observó una diferencia significativa en el grupo de control de la fatiga en comparación con el grupo de control normal (en la Fig. 1, *: p <0,01, según la prueba de la t de Student). Se observó una diferencia significativa en el grupo de administración de hidrocloruro de amiselimod 0,1 mg/kg, el grupo de administración de hidrocloruro de amiselimod 0,3 mg/kg y el grupo de administración de hidrocloruro de amiselimod 1 mg/kg en comparación con el grupo de control de fatiga (en la Fig. 1, #: p <0,05, ##: p <0,01, según la prueba de comparación múltiple de Williams). ;[Descripción de las realizaciones] ;Las realizaciones preferidas de la presente invención se muestran a continuación. ;El agente terapéutico en la presente invención es específicamente un agente terapéutico que contiene el compuesto 2-amino-2-[2-(4-heptiloxi-3-trifluorometilfenil)etil]propano-1,3-diol (amiselimod), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El agente terapéutico para su uso en la invención reivindicada comprende 2-amino-2-[2-(4-heptiloxi-3-trifluorometilfenil)etil]propano-1,3-diol (amiselimod) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y es preferiblemente un agente terapéutico que contiene hidrocloruro de 2-amino-2-[2-(4-heptiloxi-3-trifluorometilfenil)etil]propano-1,3-diol (hidrocloruro de amiselimod). ;En la presente invención, el compuesto usado como ingrediente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede producir, por ejemplo, mediante el siguiente método de producción, y se puede producir mediante cualquier método conocido. ;Se puede producir amiselimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, mediante el método descrito en el documento de patente 1. ;Se puede producir ceralifimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, mediante el método descrito en la Publicación Internacional No. WO 2005/020882. ;Se puede producir cenerimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, mediante el método descrito en la Publicación Internacional No. WO 2011/007324. ;Se puede producir etrasimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, mediante el método descrito en la Publicación Internacional No. WO 2010/011316. ;Se puede producir ozanimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, mediante el método descrito en la Publicación Internacional No. WO 2011/060389. ;Se puede producir ponesimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, mediante el método descrito en la Publicación Internacional No. WO 2005/054215. ;Se puede producir siponimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, mediante el método descrito en la Publicación Internacional No. WO 2004/103306. ;Los ejemplos de la sal farmacéuticamente aceptable en la presente invención incluyen sal de ácido inorgánico, sal de ácido orgánico, sal de metal alcalino, sal de metal alcalinotérreo, y similares. ;El agente terapéutico para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada de encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (según la invención reivindicada) y fibromialgia (no según la invención reivindicada) es preferiblemente un agente terapéutico para encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica asociado con síntomas de fatiga. ;En una realización, el agente terapéutico para una enfermedad seleccionada de encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (según la invención reivindicada) y fibromialgia (no según la invención reivindicada) en la presente invención también puede usarse como un agente profiláctico para una enfermedad seleccionada de encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (según la invención reivindicada) y fibromialgia (no según la invención reivindicada). ;;El agente profiláctico para una enfermedad seleccionada de encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (según la invención reivindicada) y fibromialgia (no según la invención reivindicada) es preferiblemente un agente profiláctico para encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica asociado con síntomas de fatiga. ;En la presente memoria descriptiva, los síntomas de fatiga se refieren, por ejemplo, a síntomas que duran o se repiten repetidamente (observados en el 50 % o más del período de evaluación utilizado para el diagnóstico) durante al menos 6 meses en los que el síntoma principal es una fatiga fuerte que altera significativamente la vida, preferiblemente, síntomas que duran o se repiten repetidamente durante al menos 6 meses en los que el síntoma principal es el mencionado con anterioridad y el malestar general después de un trabajo ligero que dura 24 horas o más y no se alivia con el descanso o el sueño. ;;En la presente invención, los ejemplos de los “síntomas de fatiga” de la “encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica asociados con síntomas de fatiga” incluyen síntomas de fatiga que satisfacen lo siguiente (a); preferiblemente síntomas de fatiga que satisfagan los siguientes (a) y (b); más preferiblemente, síntomas de fatiga que satisfacen los siguientes (a), (b) y (c); particularmente preferiblemente síntomas de fatiga que satisfagan los siguientes (a), (b) y (c) y (d) y/o (e). ;;(a) Se observa hipofunción o disfunción significativa en comparación con los niveles de actividad ocupacional, académica, social y personal antes del inicio, y dura 6 meses o más acompañada de una sensación de fatiga. El nivel de la misma es a menudo severo en la medida en que equivale a un inicio aparente de la enfermedad, y los síntomas no están causados por un trabajo excesivo reciente y no se alivian con el reposo. ;;(b) malestar después del trabajo ;;(c) no se recupera durmiendo ;;(d) trastorno de la función cognitiva ;;(e) incapaz de levantarse o mantenerse de pie ;;Como agente terapéutico para su uso según la presente invención, el ingrediente activo puede administrarse tal cual a un paciente. Preferiblemente, se administra como una preparación en forma de una composición farmacéutica que contiene el ingrediente activo y un aditivo farmacéuticamente aceptable. ;;Los ejemplos del aditivo farmacéuticamente aceptable incluyen excipiente, desintegrante, coadyuvante de desintegración, aglutinante, lubricante, agente de recubrimiento, tinte, diluyente, base, agente de disolución, agente de solubilización, agente de isotonicidad, ajustador de pH, estabilizador, propelente, adhesivo, y similares. ;;Los ejemplos de preparación adecuada para administración oral incluyen comprimido, cápsula, polvo, gránulos finos, gránulo, líquido, jarabe, y similares, y los ejemplos de preparación adecuada para administración parenteral incluyen inyección, infusión por goteo, supositorios, y similares. ;;En la preparación adecuada para administración oral, se pueden utilizar como aditivos, por ejemplo, excipientes tales como glucosa, lactosa, D-manitol, almidón, celulosa cristalina y similares; desintegrantes o coadyuvantes de desintegración tales como carboximetilcelulosa, almidón, carboximetilcelulosa cálcica y similares; aglutinantes tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, gelatina y similares; lubricantes tales como estearato de magnesio, talco y similares; agentes de recubrimiento tales como hidroxipropilmetilcelulosa, sacarosa, polietilenglicol, óxido de titanio y similares; bases tales como vaselina, parafina líquida, polietilenglicol, gelatina, caolín, glicerol, agua purificada, grasa dura, y similares. En la preparación adecuada para inyección o goteo, se pueden utilizar como aditivos de preparación agentes disolventes o agentes solubilizantes que pueden constituir una inyección soluble en uso o acuosa, tal como agua destilada inyectable, solución salina, propilenglicol y similares; agentes de isotonicidad tales como glucosa, cloruro de sodio, D-manitol, glicerol y similares; ajustadores de pH tales como ácido inorgánico, ácido orgánico, base inorgánica, base orgánica y similares; y similares. ;La vía de administración del agente terapéutico para uso en la presente invención no está particularmente limitada y el agente terapéutico se puede administrar por vía oral o parenteral (por ejemplo, inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea o intradérmica, goteo o inhalación y similares), preferiblemente por vía oral. ;;La dosis del agente terapéutico para uso en la presente invención puede determinarse apropiadamente de acuerdo con diversas condiciones tales como el tipo de enfermedad que será el objetivo del tratamiento, progresión de la enfermedad o grado de síntomas, edad y peso corporal de los pacientes, y similares. ;;La dosis diaria de amiselimod para un adulto es, por ejemplo, 0,05 mg - 1,0 mg, preferiblemente, 0,08 mg -0,7 mg, más preferiblemente, 0,1 mg - 0,4 mg, como, por ejemplo, como hidrocloruro de amiselimod. ;;La dosis diaria de ceralifimod para un adulto es, por ejemplo, 0,05 - 0,3 mg, preferiblemente 0,05 - 0,15 mg, más preferiblemente 0,05 mg, 0,10 mg o 0,15 mg. ;;La dosis diaria de cenerimod para un adulto es, por ejemplo, 0,5 - 25 mg, preferiblemente 0,5 - 4 mg, más preferiblemente 0,5, 1,2 o 4 mg. ;;La dosis diaria de etrasimod para un adulto es, por ejemplo, etrasimod arginina, por ejemplo, 1 - 2 mg, preferiblemente 1 mg o 2 mg. ;;La dosis diaria de ozanimod para un adulto es, por ejemplo, 0,25 - 2 mg, preferiblemente 0,5 mg o 1 mg, por ejemplo, como hidrocloruro de ozanimod. ;;La dosis diaria de ponesimod para un adulto es, por ejemplo, de 1 - 75 mg, preferiblemente 10 - 40 mg, más preferiblemente 10 mg, 20 mg o 40 mg. ;;La dosis diaria de siponimod para un adulto es, por ejemplo, 0,25 mg - 10 mg, preferiblemente 0,25 mg, 0,5 mg, 1,25 mg, 2 mg o 10 mg, por ejemplo, como fumarato de siponimod ;;La frecuencia de administración diaria del agente terapéutico para su uso en la presente invención puede aumentarse o disminuirse de manera apropiada de acuerdo con diversas condiciones tales como el tipo de enfermedad que será el objetivo del tratamiento, la progresión de la enfermedad o el grado de síntomas, la edad y el peso corporal de los pacientes, y similares. La frecuencia es, generalmente, por ejemplo, una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, preferiblemente una vez al día, para un adulto. ;;El agente terapéutico para su uso en el tratamiento de la encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (ME/CFS) según la presente invención contiene el ingrediente activo y puede usarse adicionalmente en combinación o formulado como un agente de combinación con agentes terapéuticos conocidos para encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (ME/CFS). Los ejemplos del fármaco terapéutico conocido para la encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (ME/CFS) incluyen pregabalina, mirogabalina, tramadol, acetaminofeno, agentes antiinflamatorios no esteroides (AINE) (por ejemplo, aspirina, loxoprofeno, ibuprofeno, celecoxib y similares), inhibidor de la monoamino oxidasa (MAO) (por ejemplo, selegilina, rasagilina, safinamida, isoniazida y similares), inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI) (por ejemplo, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, escitalopram y similares), inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina/noradrenalina (SNRI) (por ejemplo, milnacipran, duloxetina y similares), antidepresivos noradrenérgicos y serotoninérgicos específicos (NaSSA) (por ejemplo, mirtazapina y similares), fármacos para dormir con benzodiazepinas (por ejemplo, etizolam y similares), fármacos para dormir que no son benzodiazepinas (por ejemplo, zolpidem, zopiclona y similares), clomipramina, un extracto de tejido cutáneo inflamado de conejos inoculados con virus vaccinia (por ejemplo, neurotropina y similares), medicamento a base de hierbas chinas (por ejemplo, Hochuekkito, Juzentaihoto y similares), Ampligen (marca registrada), y similares. ;;[Ejemplo] ;;La presente invención se explica con más detalle a continuación haciendo referencia a Ejemplos, que no deben interpretarse como limitativos. ;Ejemplo 1: Efectividad en un modelo animal de encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (ME/CFS) ;Se verificó un efecto de mejora de encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (ME/CFS) mediante la administración del compuesto (hidrocloruro de amiselimod) relacionado con la presente invención como sigue de acuerdo con el método de Tanaka et al. (Establishment and assessment of a rat model fatigue. Neuroscience letters 2003, 352: 159-162) utilizando un modelo de rata (rata fatigada) cargada con estrés por inmersión en agua. ;;El animal utilizado fue una rata Slc:SD de 9 semanas de edad. Las ratas se criaron (cría por inmersión en agua) durante 6 días en una jaula de plástico (ancho: 445 x profundidad: 276 x altura: 204 mm) que contenía agua del grifo (temperatura del agua: 23 ± 1 °C) a una altura de 1,5 cm, y se realizó una prueba de nado forzado con carga de peso el último día. En la prueba de nado forzado con carga de peso, una rata con un peso equivalente al 8 % de su peso corporal unido a su cola se colocó en un tanque de agua circular (diámetro: 18 cm, altura: 70 cm, profundidad del agua: 40 cm, temperatura del agua: 23 ± 1 °C), y se midió el tiempo desde el inicio del nado hasta que la nariz de la rata se hunde de la superficie del agua durante 20 segundos. La prueba de nado forzado con carga de peso se realizó a ciegas. ;;Se administró por vía oral hidrocloruro de amiselimod (administración de 0,1, 0,3 y 1 mg/kg) una vez al día durante 6 días a partir de la fecha de inicio de la cría por inmersión en agua. Como grupos de control, se establecieron un grupo de control normal para cría normal y un grupo de control de fatiga para cría por inmersión en agua, y se administró el vehículo (HPMC al 0,5 %) a ambos grupos. El número de casos fue de 10 en cada grupo. ;;Como resultado, el tiempo de nado del grupo de control de fatiga fue significativamente más corto que el del grupo de control normal. La administración de 0,1, 0,3 y 1 mg/kg de hidrocloruro de amiselimod prolongó significativamente el tiempo de nado en comparación con el grupo de control de fatiga (Fig. 1). ;;Ejemplo de referencia 2: Método de generación del modelo de fibromialgia (FM) y método de evaluación del mismo ;;La FM es una enfermedad crónica intratable cuyo síntoma principal es el dolor sistémico. Se ha informado que ocurre con mucha frecuencia con ME/CFS, y hay muchos aspectos comunes tales como síntomas similares, activación de microglía en la médula espinal y el cerebro, y similares (Fibromyalgia Medical Guideline 2017 Japan College of Fibromyalgia Investigation). ;;Como modelos de FM no clínicos, se ha informado de modelos plurales debidos a (1) carga de estrés, (2) administración de fármacos, (3) daño a los nervios y similares. Como un ejemplo de (1), se usan diversas cargas de estrés físico y mental, incluido el estrés de nado forzado (Suarez-Roca, H., Quintero, L., Arcaya, J. L., Maixner, W., Rao, S. G., Stress-induced muscle and cutaneous hyperalgesia: differential effect of milnacipran, Physiol. Behav., 88 (2006) 82-87), estrés crónico de restricción (Bardin, L., Malfetes, N., Newman-Tancredi, A., Depoortere, R., Chronic restraint stress induces mechanical and cold allodynia, and enhances inflammatory pain in rat: Relevance to human stress-associated painful pathologies, Behav. Brain Res., 205 (2009) 360-366), estrés por frío repetido (Nasu, T., Taguchi, T., Mizumura, K., Persistent deep mechanical hyperalgesia induced by repeated cold stress in rats, Eur. J. Pain, 14 (2010) 236-244; y Nishiyori, M., Ueda, H., Prolonged gabapentin analgesia in an experimental mouse model of fibromyalgia, Mol. Pain, 4 (2008) 52), estrés continuo múltiple (Yasui, M., Yoshimura, T., Takeuchi, S., Tokizane, K., Tsuda, M., Inoue, K., Kiyama, H., A Chronic fatigue syndrome model demonstrates mechanical allodynia and muscular hyperalgesia via spinal microglial activation, Glia, 62 (2014) 1407-1417), estrés por sonido (Khasar, S. G., Dina, O. A., Green, P. G., Levine, J. D., Sound stress-induced long-term enhancement of mechanical hyperalgesia in rats is maintained by sympathoadrenal catecholamines, J. Pain, 10 (2009) 1073-1077), estrés por separación materna (Green, P.G., Chen, X., Alvarez, P., Ferrari, L.F., Levine, J.D., Early-life stress produces muscle hyperalgesia and nociceptor sensitization in the adult rat, Pain, 152 (2011) 2549-2556) y similares. El ejemplo de (2) se genera mediante la administración subcutánea de un agente que reduce las aminas biogénicas, reserpina, o la administración de solución salina ácida (pH 4) al músculo gastrocnemio. Como ejemplo de (3), se ha informado de un fenotipo en donde se corta el nervio vago subdiafragmático y se reduce el umbral del dolor en cualquiera de estos métodos. ;;Se describe un método para generar un modelo de FM mediante la administración de reserpina, que se usa ampliamente entre los anteriores, y un método de evaluación del mismo. La reserpina se prepara para tener una concentración final de ácido acético al 0,5 % y se administra por vía subcutánea al lomo de las ratas SD a una dosis de 1 mg/kg una vez al día durante 3 días. Para evaluar el umbral de dolor para la estimulación mecánica, se realiza la prueba de von Frey o similar, en la que se presiona el filamento de von Frey perpendicularmente a la planta de la pata y se mide el umbral cuando se levanta la pata. Para evaluar el umbral de dolor para la estimulación por presión, se realiza un método de Randall Selitto o similar en donde se aplica una presión que aumenta continuamente a una velocidad constante a la extremidad trasera de la rata y se mide el umbral de escape. El hidrocloruro de amiselimod se prepara en un vehículo tal como HPMC al 0,5 % y se administra por vía oral al mismo tiempo que la administración de reserpina o 5 días después de la administración final de reserpina, y se confirma el efecto profiláctico y el efecto terapéutico sobre la disminución del umbral del dolor por la evaluación mencionada anteriormente. ;[Aplicabilidad industrial] ;El agente terapéutico para su uso en la presente invención que contiene 2-amino-2-[2-(4-heptiloxi-3-trifluorometilfenil)etil]propano-1,3-diol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es útil como agente terapéutico para encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (ME/CFS). *

Claims (2)

REIVINDICACIONES

1. Un agente terapéutico que comprende 2-amino-2- [2-(4-heptiloxi-3-trifluorometilfenil)etil]propano-1,3-diol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica.

2. El agente terapéutico para su uso según la reivindicación 1, en donde la encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica es encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica asociado con síntomas de fatiga.