ES3033466T3

ES3033466T3 - Crystalline forms of p2x3 modulator methyl (s)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(methylcarbamoyl )phenyl)-7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methyl)morpholine-4-carboxylate

Info

Publication number: ES3033466T3
Application number: ES19884611T
Authority: ES
Inventors: Denis Garceau; Robert M Wenslow; Kemal Payza; Nathalie Chauret
Original assignee: Glaxosmithkline Intellectual Property No 3 Ltd; GlaxoSmithKline Intellectual Property No 3 Ltd
Current assignee: Glaxosmithkline Intellectual Property No 3 Ltd; GlaxoSmithKline Intellectual Property No 3 Ltd
Priority date: 2018-11-13
Filing date: 2019-11-12
Publication date: 2025-08-04
Anticipated expiration: 2039-11-12
Also published as: LT3880678T; HUE071480T2; DK3880678T3; WO2020099923A1; SI3880678T1; IL282996A; MX2021005424A; JP2024153665A; SMT202500237T1; AU2019378161A1; RS66922B1; PL3880678T3; HRP20250864T1; CA3119711A1; JP2022507251A; FI3880678T3; EP3880678B1; AU2019378161B2; EP3880678A1; EP3880678A4

Abstract

Se describen aquí formas cristalinas de un modulador P2X3, concretamente (S)-metil-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)morfolina-4-carboxilato o un solvato del mismo, y su uso para tratar el dolor, trastornos del tracto urinario, tos, prurito y endometriosis. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Formas cristalinas de modulador de P2X3, (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo

Antecedentes

Los purinorreceptores P2X son una familia de canales de iones que se activan mediante trifosfasto de adenosina (ATP) extracelular. Los purinorreceptores se han implicado en una variedad de funciones biológicas, especialmente las relacionadas con sensibilidad al dolor. La subunidad de receptor P2X3 es un miembro de esta familia.

P2X3 se expresa de manera selectiva en neuronas sensoriales nociceptivas de pequeño diámetro (es decir, neuronas que se estimulan por dolor o lesión), lo cual es compatible con una función en la sensibilidad al dolor. Se ha notificado que el bloqueo de los receptores P2X3 es analgésico en modelos de animales de dolor inflamatorio y neuropático crónico. Jarvis,et al.,PNa S, 99, 17179-17184 (2002). Por tanto, se cree que reducir el nivel o la actividad de P2X3 será útil para modular la sensación de dolor en un sujeto que padece dolor y otros trastornos asociados con actividad de P2X3. El documento US10111883B1 describe determinados compuestos de imidazopiridina como moduladores de P2X3 y métodos para evitar la pérdida de respuesta al sabor al tiempo que se trata a pacientes con tos crónica. Byrn,et al.,Pharm Res, 12(7), 945-954 (1995) describe la caracterización de sólidos farmacéuticos.

Sumario de la invención

En un aspecto, en el presente documento se describe una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo; en la que la forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo comprende la familia de tipo A* de formas cristalinas seleccionadas del grupo que consiste en tipo A0, tipo A, tipo A1, tipo A2 y tipo A3, que tiene al menos una de las siguientes propiedades:

(a) un espectro de difracción de rayos X de polvo (XRPD) tal como se muestra en la figura 1;

(b) un espectro de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos a aproximadamente 6,9° 2-theta, 11,3° 2-theta, 11,5° 2-theta, 12,8° 2-theta, 17,8° 2-theta, 20,7° 2-theta, 21,6° 2-theta, y 22,6° 2-theta;

(c) un análisis termogravimétrico (TGA) tal como se expone en la figura 2;

(d) un termograma de DSC tal como se expone en la figura 2;

(e) un termograma de DSC con una endoterma que tiene un inicio a aproximadamente 167°C; o

(f) combinaciones de los mismos.

En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo, en la que la forma cristalina tiene un espectro de difracción de rayos X de polvo (XRPD) tal como se muestra en la figura 1.

En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo, en la que la forma cristalina tiene un espectro de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos a aproximadamente 6,9° 2-theta, 11,3° 2-theta, 11,5° 2-theta, 12,8° 2-theta, 17,8° 2-theta, 20,7° 2-theta, 21,6° 2-theta, y 22,6° 2-theta.

En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo, en la que la forma cristalina tiene un análisis termogravimétrico (TGA) tal como se expone en la figura 2.

En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo, en la que la forma cristalina tiene un termograma de DSC tal como se expone en la figura 2.

En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo, en la que la forma cristalina tiene un termograma de DSC con una endoterma que tiene un inicio a aproximadamente 167°C.

En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo, en la que la forma cristalina está caracterizada por tener las propiedades: (a) un espectro de difracción de rayos X de polvo (XRPD) tal como se muestra en la figura 1; (b) un espectro de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos a aproximadamente 6,9° 2-theta, 11,3° 2-theta, 11,5° 2-theta, 12,8° 2-theta, 17,8° 2-theta, 20,7° 2-theta, 21,6° 2-theta, y 22,6° 2-theta; (c) un análisis termogravimétrico (TGA) tal como se expone en la figura 2; (d) un termograma de DSC tal como se expone en la figura 2; y (e) un termograma de DSC con una endoterma que tiene un inicio a aproximadamente 167°C.

En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo, en la que la forma cristalina se obtiene a partir de acetonitrilo, acetona, ferc-butil metil éter, agua, metanol, etanol, isopropanol, propanol, butanol, dietilenglicol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, metil etil cetona, metil isobutil cetona, acetato de butilo, hexano, heptano, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, dimetoxietano, tolueno, anisol o combinaciones de los mismos.

En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo, en la que la forma cristalina es un hidrato. En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo, en la que la forma cristalina es un hidrato de canal.

En algunas realizaciones, es una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo descrita en el presente documento y al menos un componente inactivo seleccionado de portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo se formula para su administración a un mamífero mediante administración intravenosa, administración subcutánea, administración oral, inhalación, administración nasal, administración tópica o administración oftálmica. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo está en forma de un comprimido, una pastilla, una cápsula, un líquido, una suspensión, un gel, una dispersión, una disolución, una emulsión, una pomada o una loción.

En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo descrita en el presente documento para su uso en el tratamiento de dolor, un trastorno de las vías urinarias, tos, prurito, endometriosis, dolor asociado con endometriosis o síntomas asociados con endometriosis seleccionados de dismenorrea, dispareunia, disuria y disquecia en un mamífero que lo necesita. En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de dolor en un mamífero que lo necesita. En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de un trastorno de las vías urinarias en un mamífero que lo necesita. En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de un trastorno de las vías urinarias en un mamífero que lo necesita, en la que el trastorno de las vías urinarias comprende una vejiga hiperactiva. En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de un trastorno de las vías urinarias en un mamífero que lo necesita, en la que el trastorno de las vías urinarias comprende vejiga hiperactiva neurogénica, vejiga hiperactiva no neurogénica, cistitis intersticial, prostatitis, prostadinia e hiperplasia de próstata benigna.

En algunas realizaciones, en el presente documento se describe una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en la reducción o prevención de pérdida descontrolada de orina en un mamífero que lo necesita. En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en la reducción o prevención de pérdida descontrolada de orina en un mamífero que lo necesita, en la que la pérdida descontrolada de orina está asociada con incontinencia imperiosa, incontinencia al toser, incontinencia de esfuerzo, incontinencia por rebosamiento, incontinencia funcional, incontinencia neurogénica, incontinencia tras prostatectomía, necesidad imperiosa de orinar, nicturia y enuresis.

En algunas realizaciones, en el presente documento se describe una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de tos en un mamífero que lo necesita. En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de tos en un mamífero que lo necesita, en la que la tos es tos crónica. En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de tos en un mamífero que lo necesita, en la que la tos está asociada con una enfermedad, trastorno o estado seleccionado de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, tuberculosis, bronquitis, bronquiectasia, enfermedad pulmonar supurante, tumores malignos respiratorios, alergia, fibrosis quística, fibrosis pulmonar, inflamación de las vías respiratorias, enfisema, neumonía, cáncer de pulmón, neoplasia de pulmón, irritación de garganta, resfriado común, gripe, infección de las vías respiratorias, broncoconstricción, sarcoidosis, infección viral o bacteriana de las vías respiratorias altas, terapia con inhibidor de enzima convertidora de la angiotensina (ACE), tos del fumador, tos no productiva crónica, tos neoplásica, tos debida a reflujo gastroesofágico e inhalación de compuestos irritantes, humo, bruma industrial, polvo o contaminación atmosférica.

En algunas realizaciones, en el presente documento se describe una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de prurito en un mamífero que lo necesita. En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de prurito en un mamífero que lo necesita, en la que el prurito está asociado con una enfermedad inflamatoria de la piel, una enfermedad infecciosa de la piel, una enfermedad autoinmunitaria de la piel o una enfermedad de la piel relacionada con el embarazo. En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de prurito en un mamífero que lo necesita, en la que el prurito está asociado con una enfermedad inflamatoria de la piel seleccionada del grupo que consiste en dermatitis atópica, dermatitis de contacto irritante, alérgica, dermatitis por desecación, dermatitis numular y por dishidrosis, liquen plano, liquen escleroatrófico, psoriasis por erupción polimorfa lumínica, enfermedad de Grover, mucinosis, mastocitosis y urticaria. En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de prurito en un mamífero que lo necesita, en la que el prurito está asociado con una enfermedad infecciosa de la piel seleccionada del grupo que consiste en micosis, infecciones bacterianas y virales, sarna, pediculosis, picaduras de insectos y foliculitis. En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de prurito en un mamífero que lo necesita, en la que el prurito está asociado con una enfermedad autoinmunitaria de la piel seleccionada del grupo que consiste en dermatitis herpetiforme (enfermedad de Duhring), penfigoide ampolloso; genodermatosis, enfermedad de Darier y enfermedad de Hailey-Hailey. En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de prurito en un mamífero que lo necesita, en la que el prurito está asociado con una enfermedad de la piel relacionada con el embarazo seleccionada del grupo que consiste en erupción polimorfa del embarazo (PEP), erupción atópica del embarazo, herpes gestacional, neoplasias y linfoma cutáneo de células T. En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de prurito en un mamífero que lo necesita, en la que el prurito está asociado con prurigo nodular. En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de prurito en un mamífero que lo necesita, en la que el prurito está asociado con una enfermedad renal o un procedimiento terapéutico para tratar una enfermedad renal. En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de prurito en un mamífero que lo necesita, en la que el prurito está asociado con un enfermedad renal crónica. En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de prurito en un mamífero que lo necesita, en la que el prurito está asociado con un procedimiento terapéutico para tratar una enfermedad renal, en la que el procedimiento terapéuti

diálisis peritoneal. En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de prurito en un mamífero que lo necesita, en la que el prurito está asociado con un procedimiento o tratamiento médico. En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de prurito en un mamífero que lo necesita, en la que el prurito está asociado con un tratamiento médico con un fármaco seleccionado del grupo que consiste en opioides, fármacos contra la malaria, terapias contra el cáncer e inhibidores de receptor de factor de crecimiento epidérmico.

En algunas realizaciones, en el presente documento se describe una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de endometriosis, dolor asociado con endometriosis y síntomas asociados con endometriosis en un mamífero que lo necesita. En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de endometriosis en un mamífero que lo necesita. En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de dolor asociado con endometriosis en un mamífero que lo necesita. En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de síntomas asociados con endometriosis en un mamífero que lo necesita. En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de síntomas asociados con endometriosis en un mamífero que lo necesita, en la que los síntomas asociados con endometriosis se seleccionan de dismenorrea, dispareunia, disuria y disquecia.

En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el mamífero es un ser humano.

Breve descripción de las figuras

Figura 1. Ilustra un espectro de XRPD de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo cristalino (compuesto 1), familia de tipo A* (tipo A, tipo A0, tipo A1, tipo A02 y tipo A3).

Figura 2. Ilustra un TGA y termograma de DSC de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato cristalino (compuesto 1), forma cristalina de la familia de tipo A* (tipo A0).

Figura 3. Ilustra la relación de conversión de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo cristalino (compuesto 1), familia de tipo A*.

Figura 4. Ilustra el gráfico de sorción dinámica de vapor (DVS) de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo cristalino (compuesto 1), familia de tipo A* a 25°C (HR ambiental - h R del 95% - HR del 0% - HR del 30%).

Figura 5. Ilustra espectros de difracción de rayos X de polvo (XRPD) de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo cristalino (compuesto 1), familia de tipo A*, antes y después del análisis de DVS a 25°C (HR ambiental - HR del 95% - HR del 0% - HR del 30%) (espectro superior = antes de DVS, espectro inferior = después de DVS).

Figura 6. Ilustra el gráfico de sorción dinámica de vapor (DVS) de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo cristalino (compuesto 1), familia de tipo A* a 25°C (HR ambiental -<h>R del 95% - HR del 0% - HR del 95%).

Figura 7. Ilustra espectros de difracción de rayos X de polvo (XRPD) de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo cristalino (compuesto 1), familia de tipo A*, antes y después del análisis de DVS a 25°C (HR ambiental - HR del 95% - HR del 0% - HR del 95%) (espectro superior = antes de DVS, espectro inferior = después de DVS).

Figura 8. Ilustra el gráfico de sorción dinámica de vapor (DVS) de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo cristalino (compuesto 1), familia de tipo A* a 40°C (HR ambiental - h R del 95% - HR del 0% - HR del 95%).

Figura 9. Ilustra espectros de difracción de rayos X de polvo (XRPD) de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo cristalino (compuesto 1), familia de tipo A*, antes y después del análisis de DVS a 40°C (HR ambiental - HR del 95% - HR del 0% - HR del 95%) (espectro superior = antes de DVS, espectro inferior = después de DVS).

Figura 10. Ilustra la unidad asimétrica de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo (compuesto 1), familia de tipo A*, estructura de monocristal.

Figura 11. Ilustra la celda unitaria de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo (compuesto 1), familia de tipo A*, estructura de monocristal.

Figura 12. Ilustra un espectro de XRPD de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo cristalino (compuesto 1), tipo K.

Figura 13. Ilustra un TGA y termograma de DSC de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato cristalino (compuesto 1), tipo K.

Figura 14. Ilustra un espectro de XRPD de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo cristalino (compuesto 1), tipo N.

Figura 15. Ilustra un TGA y termograma de DSC de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato cristalino (compuesto 1), tipo N.

Figura 16. Ilustra un espectro de XRPD de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo cristalino (compuesto 1), tipo O.

Figura 17. Ilustra un TGA y termograma de DSC de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato cristalino (compuesto 1), tipo O.

Figura 18. Ilustra un espectro de XRPD de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo cristalino (compuesto 1), tipo B.

Figura 19. Ilustra un termograma de TGA de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato cristalino (compuesto 1), tipo B.

Figura 20. Ilustra un termograma de DSC de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato cristalino (compuesto 1), tipo B.

Descripción detallada de la invención

En el presente documento se describen formas cristalinas de modulador de P2X3 (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo. En el presente documento también se describen composiciones farmacéuticas que incluyen las formas cristalinas de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo y métodos de uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades o estados.

Compuesto 1

Tal como se describe en el presente documento, el compuesto 1 es (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo. “Compuesto 1” o “(S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo” se refiere al compuesto con la siguiente estructura:

En algunas realizaciones, el compuesto 1 incluye las formas de adición de disolvente (solvatos). Los solvatos contienen cantidades o bien estequiométricas o bien no estequiométricas de un disolvente, y se forman durante el procedimiento de formación o aislamiento de producto con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, metanol, terc-butil metil éter (MTBE), diisopropilo éter (DIPE), acetato de etilo, acetato de isopropilo, alcohol isopropílico, metil isobutil cetona (MIBK), metil etil cetona (MEK), acetona, nitrometano, tetrahidrofurano (THF), diclorometano (DCM), dioxano, heptanos, tolueno, anisol y acetonitrilo. En algunas realizaciones, los solvatos se forman usando, pero sin limitarse a, disolvente(s) de clase 3. En algunas realizaciones, los solvatos se forman usando, pero sin limitarse a, disolvente(s) de clase 2. Se definen categorías de disolventes, por ejemplo, en International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), “Impurities: Guidelines for Residual Solvents Q3C(R6)” (octubre de 2016). Se forman hidratos cuando el disolvente es agua, o se forman alcoholatos cuando el disolvente es alcohol.

Tal como se describe en el presente documento, el compuesto 1 se prepara de diversas formas, incluyendo, pero sin limitarse a, una fase amorfa, formas cristalinas, formas trituradas y formas nanoparticuladas.

Sin desear limitarse a ninguna teoría particular, algunas formas sólidas se caracterizan por propiedades físicas, por ejemplo, estabilidad, solubilidad y tasa de disolución, apropiadas para formas de dosificación farmacéuticas y terapéuticas. Además, sin desear limitarse a ninguna teoría particular, algunas formas sólidas se caracterizan por propiedades físicas (por ejemplo, densidad, compresibilidad, dureza, morfología, escisión, pegajosidad, solubilidad, captación de agua, propiedades eléctricas, comportamiento térmico, reactividad en estado sólido, estabilidad física y estabilidad química) que afectan a procedimientos particulares (por ejemplo, rendimiento, filtración, lavado, secado, trituración, mezclado, formación de comprimidos, fluidez, disolución, formulación y liofilización) que hacen que algunas formas sólidas sean adecuadas para la fabricación de una forma de dosificación sólida. Tales propiedades pueden determinarse usando técnicas químicas analíticas particulares, incluyendo técnicas analíticas en estado sólido (por ejemplo, difracción de rayos X, microscopía, espectroscopía y análisis térmico), tal como se describe en el presente documento.

Formas cristalinas

La identificación y selección de una forma sólida de un compuesto farmacéutico son complejas, dado que un cambio en la forma sólida puede afectar a una variedad de propiedades físicas y químicas, lo cual puede proporcionar beneficios o inconvenientes en el procesamiento, formulación, estabilidad, biodisponibilidad, almacenamiento y manipulación (por ejemplo, envío), entre otras características farmacéuticas importantes. Los sólidos farmacéuticos útiles incluyen sólidos cristalinos y sólidos amorfos, dependiendo del producto y su modo de administración. Los sólidos amorfos se caracterizan por una falta de orden estructural de largo alcance, mientras que los sólidos cristalinos se caracterizan por periodicidad estructural. La clase deseada de sólido farmacéutico depende de la aplicación específica; los sólidos amorfos se seleccionan algunas veces basándose, por ejemplo, en un perfil de disolución potenciada, mientras que los sólidos cristalinos pueden ser deseables para propiedades tales como, por ejemplo, estabilidad física o química.

Ya sean cristalinas o amorfas, las formas sólidas de un compuesto farmacéutico incluyen sólidos de un único componente y de múltiples componentes. Los sólidos de un único componente consisten esencialmente en el compuesto farmacéutico o principio activo en ausencia de otros compuestos. Una variedad de materiales cristalinos de un único componente pueden surgir posiblemente del fenómeno de polimorfismo, en el que existen múltiples disposiciones tridimensional para un compuesto farmacéutico particular.

De manera notable, no es posible predecir en principio si siquiera existen las formas cristalinas de un compuesto, mucho menos cómo prepararlas satisfactoriamente (véase, por ejemplo, Braga y Grepioni, 2005, “Making crystals from crystals: a green route to crystal engineering and polymorphism”, Chem. Commun.: 3635-3645 (con respecto a ingeniería de cristales, si las instrucciones no son muy precisas y/o si otros factores externos afectan al procedimiento, el resultado puede ser impredecible); Joneset al.,2006, “Pharmaceutical Cocrystals: An Emerging Approach to Physical Property Enhancement”, MRS Bulletin 31:875-879 (en la actualidad no es generalmente posible predecir mediante cálculos el número de polimorfos observables ni siquiera de las moléculas más sencillas); Price, 2004, “The computational prediction of pharmaceutical crystal structures and polymorphism”, Advanced Drug Delivery Reviews 56:301-319 (“Price”); y Bernstein, 2004, “Crystal Structure Prediction and Polymorphism”, ACA Transactions 39:14-23 (todavía hace falta aprender y hacer mucho antes de poder establecer con cierto grado de confianza la capacidad de predecir una estructura cristalina, mucho menos formas polimórficas)).

La variedad de posibles formas sólidas crea una posible diversidad en las propiedades físicas y químicas para un compuesto farmacéutico dado. El descubrimiento y la selección de formas sólidas son de gran importancia en el desarrollo de un producto farmacéutico eficaz, estable y comercializable.

Compuesto 1 cristalino, familia de tipo A* (tipo A, tipo A0, tipo A1, tipo A2 y tipo A3)

Se encontró una serie de formas cristalinas del compuesto 1 (tipo A, tipo A0, tipo A1, tipo A2 y tipo A3) que muestran espectros de difracción similares (figura 1). Estas formas cristalinas se convierten unas en otras en diferentes condiciones de humedad (tabla 1 y figura 3).

Tabla 1

Por tanto, las cinco formas cristalinas (tipo A, tipo A0, tipo A1, tipo A2 y tipo A3) se atribuyen a la misma familia cristalina (familia de tipo A*). La interconversión entre formas cristalinas de la familia de tipo A* está provocada por diferentes cantidades de agua que reside en la red cristalina dando como resultado ligeros desplazamientos de picos en los espectros de XRPD.

En un aspecto, el compuesto 1 es cristalino. En algunas realizaciones, el compuesto 1 es cristalino y un hidrato. En algunas realizaciones, el compuesto 1 es cristalino y un hidrato de canal. En un aspecto, el compuesto 1 cristalino comprende la familia de tipo A* de formas cristalinas seleccionadas del grupo que consiste en tipo A0, tipo A, tipo A1, tipo A2 y tipo A3. En un aspecto, el compuesto 1 cristalino comprende la familia de tipo A* de formas cristalinas seleccionadas del grupo que consiste en tipo A0, tipo A, tipo A1, tipo A2 y tipo A3 y está caracterizado por tener al menos una de las siguientes propiedades:

(c) un análisis termogravimétrico (TGA) tal como se expone en la figura 2;

(d) un termograma de DSC tal como se expone en la figura 2;

(f) combinaciones de los mismos.

En algunas realizaciones, el compuesto 1 cristalino, familia de tipo A*, está caracterizado por tener al menos dos de las propiedades seleccionadas de (a) a (e). En algunas realizaciones, el compuesto 1 cristalino, familia de tipo A*, está caracterizado por tener al menos tres de las propiedades seleccionadas de (a) a (e). En algunas realizaciones, el compuesto 1 cristalino, familia de tipo A*, está caracterizado por tener al menos cuatro de las propiedades seleccionadas de (a) a (e). En algunas realizaciones, el compuesto 1 cristalino, familia de tipo A*, está caracterizado por tener las propiedades (a) a (e).

En algunas realizaciones, el compuesto 1 cristalino, familia de tipo A*, tiene un espectro de difracción de rayos X de polvo (XRPD) tal como se muestra en la figura 1. En algunas realizaciones, el compuesto 1 cristalino, familia de tipo A*, tiene un espectro de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos a aproximadamente 6,9° 2-theta, 11,3° 2-theta, 11,5° 2-theta, 12,8° 2-theta, 17,8° 2-theta, 20,7° 2-theta, 21,6° 2-theta, y 22,6° 2-theta. En algunas realizaciones, el compuesto 1 cristalino, familia de tipo A*, tiene un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) tal como se expone en la figura 2. En algunas realizaciones, el compuesto 1 cristalino, familia de tipo A*, tiene un termograma de DSC tal como se expone en la figura 2. En algunas realizaciones, el compuesto 1 cristalino, familia de tipo A*, tiene un termograma de DSC con una endoterma que tiene un inicio a aproximadamente 167°C.

En algunas realizaciones, el compuesto 1 cristalino comprende la familia de tipo A* de formas cristalinas seleccionadas del grupo que consiste en tipo A0, tipo A y tipo A1. En algunas realizaciones, la forma cristalina del compuesto 1 es de tipo A0. En algunas realizaciones, la forma cristalina del compuesto 1 es de tipo A. En algunas realizaciones, la forma cristalina del compuesto 1 es de tipo A1. En algunas realizaciones, la forma cristalina del compuesto 1 es de tipo A2. En algunas realizaciones, la forma cristalina del compuesto 1 es de tipo A3.

Compuesto 1 cristalino, tipo K

Tal como también se describe en el presente documento, la forma cristalina del compuesto 1 es el tipo cristalino K. El tipo cristalino K del compuesto 1 está caracterizado por tener al menos una de las siguientes propiedades:

(a) un espectro de difracción de rayos X de polvo (XRPD) tal como se muestra en la figura 12;

(b) un espectro de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos a aproximadamente 11,4° 2-theta, 11,8° 2-theta, 12,3° 2-theta, 20,0° 2-theta, y 20,7° 2-theta;

(c) un análisis termogravimétrico (TGA) tal como se expone en la figura 13;

(d) un termograma de DSC tal como se expone en la figura 13;

(e) un termograma de DSC con múltiples endotermas a aproximadamente 131 °C, 152°C, 168°C, y 172°C; o (f) combinaciones de los mismos.

Tal como también se describe en el presente documento, el compuesto 1 cristalino, tipo K, está caracterizado por tener al menos dos de las propiedades seleccionadas de (a) a (e). Tal como también se describe en el presente documento, el compuesto 1 cristalino, tipo K, está caracterizado por tener al menos tres de las propiedades seleccionadas de (a) a (e). Tal como también se describe en el presente documento, el compuesto 1 cristalino, tipo K, está caracterizado por tener al menos cuatro de las propiedades seleccionadas de (a) a (e). Tal como también se describe en el presente documento, el compuesto 1 cristalino, tipo K, está caracterizado por tener las propiedades (a) a (e).

Tal como también se describe en el presente documento, el compuesto 1 cristalino, tipo K, tiene un espectro de difracción de rayos X de polvo (XRPD) tal como se muestra en la figura 12. Tal como también se describe en el presente documento, el compuesto 1 cristalino, tipo K, tiene un espectro de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos a aproximadamente 11,4° 2-theta, 11,8° 2-theta, 12,3° 2-theta, 20,0° 2-theta, y 20,7° 2-theta. Tal como también se describe en el presente documento, el compuesto 1 cristalino, tipo K, tiene un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) tal como se expone en la figura 13. Tal como también se describe en el presente documento, el compuesto 1 cristalino, tipo K, tiene un termograma de DSC tal como se expone en la figura 13. Tal como también se describe en el presente documento, el compuesto 1 cristalino, tipo K, tiene un termograma de DSC con múltiples endotermas a aproximadamente 131°C, 152°C, 168°C, y 172°C. Tal como también se describe en el presente documento, el compuesto 1 cristalino, tipo K, es un hidrato. Tal como también se describe en el presente documento, el compuesto 1 cristalino, tipo K, es un solvato. Tal como también se describe en el presente documento, el compuesto 1 cristalino, tipo K, está solvatado con acetato de isopropilo. Tal como también se describe en el presente documento, tipo K, no está solvatado. Tal como también se describe en el presente documento, el compuesto 1 cristalino, tipo K, es anhidro.

Compuesto 1 cristalino, tipo N

Tal como también se describe en el presente documento, la forma cristalina del compuesto 1 es el tipo cristalino N. El tipo cristalino N del compuesto 1 está caracterizado por tener al menos una de las siguientes propiedades:

(a) un espectro de difracción de rayos X de polvo (XRPD) tal como se muestra en la figura 14;

(b) un espectro de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos a aproximadamente 6,4° 2-theta, 19,0° 2-theta, y 19,6° 2-theta;

(c) un análisis termogravimétrico (TGA) tal como se expone en la figura 15;

(d) un termograma de DSC tal como se expone en la figura 15;

(e) un termograma de DSC con dos endotermas a aproximadamente 144°C y 170°C; o

(f) combinaciones de los mismos.

Tal como también se describe en el presente documento, el compuesto 1 cristalino, tipo N, está caracterizado por tener al menos dos de las propiedades seleccionadas de (a) a (e). Tal como también se describe en el presente documento, el compuesto 1 cristalino, tipo N, está caracterizado por tener al menos tres de las propiedades seleccionadas de (a) a (e). Tal como también se describe en el presente documento, el compuesto 1 cristalino, tipo N, está caracterizado por tener al menos cuatro de las propiedades seleccionadas de (a) a (e). Tal como también se describe en el presente documento, el compuesto 1 cristalino, tipo N, está caracterizado por tener las propiedades (a) a (e).

Tal como también se describe en el presente documento, el compuesto 1 cristalino, tipo N, tiene un espectro de difracción de rayos X de polvo (XRPD) tal como se muestra en la figura 14. Tal como también se describe en el presente documento, el compuesto 1 cristalino, tipo N, tiene un espectro de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos a aproximadamente 6,4° 2-theta, 19,0° 2-theta, y 19,6° 2-theta. T al como también se describe en el presente documento, el compuesto 1 cristalino, tipo N, tiene un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) tal como se expone en la figura 15. T al como también se describe en el presente documento, el compuesto 1 cristalino, tipo N, tiene un termograma de DSC tal como se expone en la figura 15. Tal como también se describe en el presente documento, el compuesto 1 cristalino, tipo N, tiene un termograma de DSC con dos endotermas a aproximadamente 144°C y 170°C. Tal como también se describe en el presente documento, el compuesto 1 cristalino, tipo N, es un hidrato. Tal como también se describe en el presente documento, el compuesto 1 cristalino, tipo N, es un solvato. Tal como también se describe en el presente documento, el compuesto 1 cristalino, tipo N, está solvatado con acetato de butilo. Tal como también se describe en el presente documento, el compuesto 1 cristalino, tipo N, no está solvatado. Tal como también se describe en el presente documento, el compuesto 1 cristalino, tipo N, es anhidro.

Compuesto 1 cristalino, tipo O

Tal como también se describe en el presente documento, la forma cristalina del compuesto 1 es el tipo cristalino O. El tipo cristalino O del compuesto 1 está caracterizado por tener al menos una de las siguientes propiedades:

(a) un espectro de difracción de rayos X de polvo (XRPD) tal como se muestra en la figura 16;

(b) un espectro de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos a aproximadamente 6,6° 2-theta, 12,9° 2-theta, 19,3° 2-theta, 21,4° 2-theta, y 23,5° 2-theta;

(c) un análisis termogravimétrico (TGA) tal como se expone en la figura 17;

(d) un termograma de DSC tal como se expone en la figura 17;

(e) un termograma de DSC con dos endotermas a aproximadamente 141°C y 163°C; o

(f) combinaciones de los mismos.

Tal como también se describe en el presente documento, el compuesto 1 cristalino, tipo O, está caracterizado por tener al menos dos de las propiedades seleccionadas de (a) a (e). Tal como también se describe en el presente documento, el compuesto 1 cristalino, tipo O, está caracterizado por tener al menos tres de las propiedades seleccionadas de (a) a (e). Tal como también se describe en el presente documento, el compuesto 1 cristalino, tipo O, está caracterizado por tener al menos cuatro de las propiedades seleccionadas de (a) a (e). Tal como también se describe en el presente documento, el compuesto 1 cristalino, tipo O, está caracterizado por tener las propiedades (a) a (e).

Tal como también se describe en el presente documento, el compuesto 1 cristalino, tipo O, tiene un espectro de difracción de rayos X de polvo (XRPD) tal como se muestra en la figura 16. Tal como también se describe en el presente documento, el compuesto 1 cristalino, tipo O, tiene un espectro de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos a aproximadamente 6,6° 2-theta, 12,9° 2-theta, 19,3° 2-theta, 21,4° 2-theta, y 23,5° 2-theta. Tal como también se describe en el presente documento, el compuesto 1 cristalino, tipo O, tiene un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) tal como se expone en la figura 17. Tal como también se describe en el presente documento, el compuesto 1 cristalino, tipo O, tiene un termograma de DSC tal como se expone en la figura 17. Tal como también se describe en el presente documento, el compuesto 1 cristalino, tipo O, tiene un termograma de DSC con dos endotermas a aproximadamente 141°C y 163°C. T al como también se describe en el presente documento, el compuesto 1 cristalino, tipo O, es un hidrato. Tal como también se describe en el presente documento, el compuesto 1 cristalino, tipo O, es un solvato. Tal como también se describe en el presente documento, el compuesto 1 cristalino, tipo O, está solvatado con dimetilsulfóxido. Tal como también se describe en el presente documento, el compuesto 1 cristalino, tipo O, no está solvatado. Tal como también se describe en el presente documento, el compuesto 1 cristalino, tipo O, es anhidro.

Compuesto 1 cristalino, tipo B

Tal como también se describe en el presente documento, la forma cristalina del compuesto 1 es el tipo cristalino B. Tal como también se describe en el presente documento, el tipo cristalino B del compuesto 1 es un solvato de acetato de etilo caracterizado por tener al menos una de las siguientes propiedades:

(a) un espectro de difracción de rayos X de polvo (XRPD) tal como se muestra en la figura 18;

(b) un espectro de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos a aproximadamente 6,4° 2-theta, 12,7° 2-theta, 18,1° 2-theta, 19,1° 2-theta, 21,2° 2-theta, y 23,7° 2-theta;

(c) un análisis termogravimétrico (TGA) tal como se expone en la figura 19;

(d) un termograma de DSC tal como se expone en la figura 20;

(e) un termograma de DSC con dos endotermas a aproximadamente 142°C y 170°C; o

(f) combinaciones de los mismos.

Tal como también se describe en el presente documento, el compuesto 1 cristalino, tipo B, está caracterizado por tener al menos dos de las propiedades seleccionadas de (a) a (e). Tal como también se describe en el presente documento, el compuesto 1 cristalino, tipo B, está caracterizado por tener al menos tres de las propiedades seleccionadas de (a) a (e). Tal como también se describe en el presente documento, el compuesto 1 cristalino, tipo B, está caracterizado por tener al menos cuatro de las propiedades seleccionadas de (a) a (e). Tal como también se describe en el presente documento, el compuesto 1 cristalino, tipo B, está caracterizado por tener las propiedades (a) a (e).

Tal como también se describe en el presente documento, el compuesto 1 cristalino, tipo B, tiene un espectro de difracción de rayos X de polvo (XRPD) tal como se muestra en la figura 18. Tal como también se describe en el presente documento, el compuesto 1 cristalino, tipo B, tiene un espectro de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos a aproximadamente 6,6° 2-theta, 12,9° 2-theta, 19,3° 2-theta, 21,4° 2-theta, y 23,5° 2-theta. Tal como también se describe en el presente documento, el compuesto 1 cristalino, tipo B, tiene un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) tal como se expone en la figura 19. Tal como también se describe en el presente documento, el compuesto 1 cristalino, tipo B, tiene un termograma de DSC tal como se expone en la figura 20. Tal como también se describe en el presente documento, el compuesto 1 cristalino, tipo B, tiene un termograma de DSC con dos endotermas a aproximadamente 142°C y 170°C.

Tal como también se describe en el presente documento, la forma cristalina del compuesto 1 es el tipo cristalino B. Tal como también se describe en el presente documento, la forma cristalina del compuesto 1 es el tipo cristalino C. Tal como también se describe en el presente documento, la forma cristalina del compuesto 1 es el tipo cristalino D. Tal como también se describe en el presente documento, la forma cristalina del compuesto 1 es el tipo cristalino E. Tal como también se describe en el presente documento, la forma cristalina del compuesto 1 es el tipo cristalino F. Tal como también se describe en el presente documento, la forma cristalina del compuesto 1 es el tipo cristalino G. Tal como también se describe en el presente documento, la forma cristalina del compuesto 1 es el tipo cristalino I. Tal como también se describe en el presente documento, la forma cristalina del compuesto 1 es el tipo cristalino J. Tal como también se describe en el presente documento, la forma cristalina del compuesto 1 es el tipo cristalino L. Tal como también se describe en el presente documento, la forma cristalina del compuesto 1 es el tipo cristalino M.

Disolventes adecuados

Los agentes terapéuticos que pueden administrarse a mamíferos, tales como seres humanos, deben prepararse siguiendo directrices reguladoras. Tales directrices reguladas por el gobierno se denominan buenas prácticas de fabricación (BPF). Las directrices de BPF exponen niveles de contaminación aceptables de agentes terapéuticos activos, tales como, por ejemplo, la cantidad de disolvente residual en el producto final. En algunas realizaciones, los disolventes dados a conocer en el presente documento son aquellos que son adecuados para su uso en instalaciones de BPF y compatibles con preocupaciones de seguridad industrial. Las categorías de disolventes se definen, por ejemplo, en la International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), “ Impurities: Guidelines for Residual Solvents Q3C(R6)” (octubre de 2016).

Los disolventes se clasifican en tres clases. Los disolventes de clase 1 son tóxicos y deben evitarse. Los disolventes de clase 2 son disolventes cuyo uso debe limitarse durante la fabricación del agente terapéutico. Los disolventes de clase 3 son disolventes con bajo potencial tóxico y menor riesgo para la salud de seres humanos. Los datos para los disolventes de clase 3 indican que son menos tóxicos en estudios agudos o a corto plazo y negativos en estudios de genotoxicidad.

Los disolventes de clase 1, que deben evitarse, incluyen: benceno; tetracloruro de carbono; 1,2-dicloroetano; 1,1-dicloroeteno; y 1,1,1 -tricloroetano.

Ejemplos de disolventes de clase 2 son: acetonitrilo, clorobenceno, cloroformo, cumeno, ciclohexano, 1,2-dicloroeteno, diclorometano, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, 2-etoxietanol, etilenglicol, formamida, hexano, metanol, 2-metoxietanol, metil butil cetona, metilciclohexano, metil isobutil cetona, N-metilpirrolidona, nitrometano, piridina, sulfolano, tetrahidrofurano, tetralina, tolueno, 1,1,2-tricloroeteno y xileno.

Los disolventes de clase 3, que presentan baja toxicidad, incluyen: ácido acético, acetona, anisol, 1-butanol, 2-butanol, acetato de butilo, ferc-butil metil éter (MTBE), dimetilsulfóxido, etanol, acetato de etilo, etil éter, formiato de etilo, ácido fórmico, heptano, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de metilo, 3-metil-1-butanol, metil etil cetona, 2-metil-1-propanol, pentano, 1-pentanol, 1-propanol, 2-propanol, acetato de propilo y trietilamina.

Los disolventes residuales en principios farmacéuticos activos (API) se originan de la fabricación de los API. En algunos casos, los disolventes no se eliminan completamente mediante técnicas de fabricación prácticas. La selección apropiada del disolvente para la síntesis de los API puede potenciar el rendimiento, o determinar características tales como forma cristalina, pureza y solubilidad. Por tanto, el disolvente es un parámetro crítico en el procedimiento de síntesis.

En algunas realizaciones, las composiciones que comprenden compuesto 1 comprenden un(os) disolvente(s) orgánico(s). En algunas realizaciones, las composiciones que comprenden compuesto 1 comprenden una cantidad residual de un(os) disolvente(s) orgánico(s). En algunas realizaciones, las composiciones que comprenden compuesto 1 comprenden una cantidad residual de un disolvente de clase 3. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico es un disolvente de clase 3. En algunas realizaciones, el disolvente de clase 3 se selecciona del grupo que consiste en ácido acético, acetona, anisol, 1-butanol, 2-butanol, acetato de butilo, ferc-butil metil éter (MTBE), dimetilsulfóxido, etanol, acetato de etilo, etil éter, formiato de etilo, ácido fórmico, heptano, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de metilo, 3-metil-1-butanol, metil etil cetona, 2-metil-1-propanol, pentano, 1-pentanol, 1-propanol, 2-propanol, acetato de propilo y trietilamina. En algunas realizaciones, el disolvente de clase 3 se selecciona del grupo que consiste en acetona, acetato de etilo, acetato de isopropilo, ferc-butil metil éter, heptano, isopropanol y etanol.

En algunas realizaciones, las composiciones que comprenden compuesto 1 comprenden una cantidad residual de un disolvente de clase 2. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico es un disolvente de clase 2. En algunas realizaciones, el disolvente de clase 2 se selecciona del grupo que consiste en acetonitrilo, clorobenceno, cloroformo, cumeno, ciclohexano, 1,2-dicloroeteno, diclorometano, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, 2-etoxietanol, etilenglicol, formamida, hexano, metanol, 2-metoxietanol, metil butil cetona, metilciclohexano, metil isobutil cetona, N-metilpirrolidona, nitrometano, piridina, sulfolano, tetrahidrofurano, tetralina, tolueno, 1,1,2-tricloroeteno y xileno. En algunas realizaciones, el disolvente de clase 2 se selecciona del grupo que consiste en acetonitrilo, tetrahidrofurano y tolueno. En algunas realizaciones, el disolvente de clase 2 es acetonitrilo.

En algunas realizaciones, las composiciones que comprenden compuesto 1 comprenden una cantidad residual de un disolvente para el que no se encontraron datos toxicológicos adecuados. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico es un disolvente para el que no se encontraron datos toxicológicos adecuados. En algunas realizaciones, el disolvente se selecciona del grupo que consiste en 2-butanona y 2-metiltetrahidrofurano.

Cierta terminología

A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que se entiende habitualmente por un experto en la técnica a la que pertenece el objeto reivindicado. Debe entenderse que la descripción general anterior y la siguiente descripción detallada son únicamente a modo de ejemplo y explicativas y no son restrictivas de ningún objeto reivindicado. En esta solicitud, el uso del singular incluye el plural a menos que se mencione específicamente lo contrario. Debe observarse que, tal como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular “un”, “una” y “el/la” incluyen referentes en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. En esta solicitud, el uso de “o” significa “y/o” a menos que se indique lo contrario. Además, el uso del término “que incluye” así como otras, tales como “incluyen”, “incluye” e “incluido”, no es limitativo. No se pretende que el término “que comprende” (y términos relacionados tales como “comprenden” o “comprende” o “que tiene” o “que incluye”) excluya que en otras determinadas realizaciones, por ejemplo, una realización de cualquier composición de materia, composición, método o procedimiento, o similares, descritas en el presente documento, pueda “consistir en” o “consistir esencialmente en” las características descritas. El término “aproximadamente”, cuando se refiere a un número o un intervalo numérico, significa que el número o intervalo numérico es una aproximación dentro de la variabilidad experimental (o dentro del error experimental estadístico), y por tanto el número o intervalo numérico puede variar entre el 1% y el 15% del número o intervalo numérico mencionado.

El término “aceptable” o “farmacéuticamente aceptable”, con respecto a una formulación, composición o componente, tal como se usa en el presente documento, significa que no tiene ningún efecto perjudicial sobre la salud general del sujeto que está tratándose o no elimina la actividad biológica o propiedades del compuesto, y es relativamente no tóxico.

Tal como se usa en el presente documento, “mejora” de los síntomas de una enfermedad, trastorno o estado particular mediante administración de un compuesto o composición farmacéutica particular se refiere a cualquier reducción de la intensidad, retraso de la aparición, ralentización de la progresión o acortamiento de la duración, ya sea permanente o temporal, duradera o transitorio, que puede atribuirse a, o asociarse con, la administración del compuesto o composición.

“Biodisponibilidad” se refiere al porcentaje del compuesto 1 dosificado que se suministra a la circulación general del animal o ser humano que está estudiándose. La exposición total (AUC(<0>-«)) de un fármaco cuando se administra por vía intravenosa se define habitualmente como el 100% de biodisponibilidad (F%). La “biodisponibilidad oral” se refiere al grado al que se absorbe el compuesto 1 en la circulación general cuando se toma la composición farmacéutica por vía oral en comparación con la inyección intravenosa.

La “concentración en plasma sanguíneo” se refiere a la concentración del compuesto 1 en el componente de plasma de la sangre de un sujeto. Se entiende que la concentración en plasma del compuesto 1 puede variar significativamente entre sujetos, debido a la variabilidad con respecto al metabolismo y/o posibles interacciones con otros agentes terapéuticos. Según una realización dada a conocer en el presente documento, la concentración en plasma sanguíneo del compuesto 1 puede variar de un sujeto a otro. Asimismo, valores tales como concentración la en plasma máxima (Cmáx) o el tiempo para alcanzar la concentración en plasma máxima (Tmáx), o el área total bajo la curva de total concentración en plasma-tiempo (AUC(<0>-«)) pueden variar de un sujeto a otro. Debido a esta variabilidad, la cantidad necesaria para constituir “una cantidad terapéuticamente eficaz” del compuesto 1 puede variar de un sujeto a otro.

Se pretende que los términos “administración conjunta” o similares, tal como se usan en el presente documento, abarquen la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un único paciente, y se pretende que incluyan pautas de tratamiento en las que los agentes se administran por la misma vía de administración o una diferente o al mismo tiempo o uno diferente.

Los términos “cantidad eficaz” o “cantidad terapéuticamente eficaz”, tal como se usan en el presente documento, se refieren a una cantidad suficiente de un agente o un compuesto que está administrándose que aliviará hasta cierto grado uno o más de los síntomas de la enfermedad o estado que está tratándose. El resultado puede ser una reducción y/o alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una “cantidad eficaz” para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que incluye un compuesto tal como se da a conocer en el presente documento requerida para proporcionar una reducción clínicamente significativa en los síntomas de la enfermedad sin efectos secundarios adversos excesivos. Una “cantidad eficaz” apropiada en cualquier caso individual puede determinarse usando técnicas, tales como un estudio de aumento de la dosis. El término “cantidad terapéuticamente eficaz” incluye, por ejemplo, una cantidad profilácticamente eficaz. Una “cantidad eficaz” de un compuesto dado a conocer en el presente documento es una cantidad eficaz para lograr un efecto farmacológico deseado o mejora terapéutica sin efectos secundarios adversos excesivos. Se entiende que “una cantidad eficaz” o “una cantidad terapéuticamente eficaz” puede variar de un sujeto a otro, debido a la variación en el metabolismo del compuesto 1, edad, peso, estado general del sujeto, el estado que está tratándose, la intensidad del estado que está tratándose, y el criterio del médico encargado. Únicamente a modo de ejemplo, las cantidades terapéuticamente eficaces pueden determinarse mediante un ensayo clínico de aumento de la dosis.

Los términos “potenciar” o “que potencia” significan aumentar o prolongar o bien la potencia o bien la duración de un efecto deseado. A modo de ejemplo, “potenciar” el efecto de agentes terapéuticos se refiere a la capacidad de aumentar o prolongar, o bien la potencia o bien la duración, del efecto de agentes terapéuticos durante el tratamiento de una enfermedad, trastorno o estado. Una “cantidad eficaz para potenciación”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad adecuada para potenciar el efecto de un agente terapéutico en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o estado. Cuando se usa en un paciente, las cantidades eficaces para este uso dependerán de la intensidad y del transcurso de la enfermedad, trastorno o estado, terapia anterior, el estado de salud del paciente y la respuesta a los fármacos, y el criterio del médico encargado.

El término “cantidad profilácticamente eficaz”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad de una composición aplicada a un paciente que aliviará hasta cierto grado uno o más de los síntomas de una enfermedad, estado o trastorno que está tratándose. En tales aplicaciones profilácticas, tales cantidades pueden depender del estado de salud y el peso del paciente. Como ejemplo, tales cantidades profilácticamente eficaces pueden determinarse mediante un ensayo clínico de aumento de la dosis.

El término “sujeto” tal como se usa en el presente documento, se refiere a un animal que es el objeto de tratamiento, observación o experimento. Únicamente a modo de ejemplo, un sujeto puede ser, pero no se limita a, un mamífero incluyendo, pero sin limitarse a, un ser humano.

Tal como se usa en el presente documento, el término “actividad objetivo” se refiere a una actividad biológica que puede modularse mediante un modulador selectivo. Algunas actividades objetivo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, afinidad de unión, transducción de señales, actividad enzimática, crecimiento tumoral, inflamación o procesos relacionados con inflamación, y mejora de uno o más síntomas asociados con una enfermedad o estado.

Los términos “tratar”, “que trata” o “tratamiento”, tal como se usan en el presente documento, incluyen aliviar, reducir o mejorar síntomas de una enfermedad o estado, prevenir síntomas adicionales, mejorar o prevenir las causas metabólicas subyacentes de síntomas, inhibir la enfermedad o estado, por ejemplo, detener el desarrollo de la enfermedad o estado, aliviar la enfermedad o estado, provocar la regresión de la enfermedad o estado, aliviar un estado provocado por la enfermedad o estado, o detener los síntomas de la enfermedad o estado. Los términos “tratar”, “que trata” o “tratamiento”, incluyen, pero no se limitan a, tratamientos profilácticos y/o terapéuticos.

Tal como se usa en el presente documento, CE<50>se refiere a una dosificación, concentración o cantidad de un compuesto de prueba particular que provoca una respuesta dependiente de la dosis al 50% de la expresión máxima de una respuesta particular que se induce, se provoca o se potencia por el compuesto de prueba particular.

Composiciones farmacéuticas/formulaciones

En algunas realizaciones en el presente documento se describe una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina del compuesto 1 y al menos un componente inactivo seleccionado de portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones en el presente documento se describe una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina del compuesto 1 y al menos un componente inactivo seleccionado de portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que la forma cristalina del compuesto 1 comprende la familia de tipo A* de formas cristalinas seleccionadas del grupo que consiste en tipo A0, tipo A, tipo A1, tipo A2 y tipo A3. En algunas realizaciones en el presente documento se describe una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina del compuesto 1 y al menos un componente inactivo seleccionado de portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que la forma cristalina del compuesto 1 comprende la familia de tipo A* de formas cristalinas seleccionadas del grupo que consiste en tipo A0, tipo A y tipo A1. En algunas realizaciones en el presente documento se describe una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina del compuesto 1 y al menos un componente inactivo seleccionado de portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que la forma cristalina del compuesto 1 es de tipo A0, tipo A, tipo A1, tipo A2 y tipo A3. En algunas realizaciones en el presente documento se describe una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina del compuesto 1 y al menos un componente inactivo seleccionado de portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que la forma cristalina del compuesto 1 es de tipo A0. En algunas realizaciones en el presente documento se describe una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina del compuesto 1 y al menos un componente inactivo seleccionado de portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que la forma cristalina del compuesto 1 es de tipo A. En algunas realizaciones en el presente documento se describe una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina del compuesto 1 y al menos un componente inactivo seleccionado de portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que la forma cristalina del compuesto 1 es de tipo A1. En algunas realizaciones en el presente documento se describe una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina del compuesto 1 y al menos un componente inactivo seleccionado de portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que la forma cristalina del compuesto 1 es de tipo A2. En algunas realizaciones en el presente documento se describe una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina del compuesto 1 y al menos un componente inactivo seleccionado de portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que la forma cristalina del compuesto 1 es de tipo A3. En el presente documento también se describe una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina del compuesto 1 y al menos un componente inactivo seleccionado de portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que la forma cristalina del compuesto 1 es de tipo K. En el presente documento también se describe una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina del compuesto 1 y al menos un componente inactivo seleccionado de portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que la forma cristalina del compuesto 1 es de tipo N. En el presente documento también se describe una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina del compuesto 1 y al menos un componente inactivo seleccionado de portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que la forma cristalina del compuesto 1 es de tipo O. En el presente documento también se describe una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina del compuesto 1 y al menos un componente inactivo seleccionado de portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que la forma cristalina del compuesto 1 es de tipo B. En el presente documento también se describe una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina del compuesto 1 y al menos un componente inactivo seleccionado de portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que la forma cristalina del compuesto 1 es de tipo C. En el presente documento también se describe una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina del compuesto 1 y al menos un componente inactivo seleccionado de portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que la forma cristalina del compuesto 1 es de tipo D. En el presente documento también se describe una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina del compuesto 1 y al menos un componente inactivo seleccionado de portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que la forma cristalina del compuesto 1 es de tipo E. En el presente documento también se describe una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina del compuesto 1 y al menos un componente inactivo seleccionado de portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que la forma cristalina del compuesto 1 es de tipo F. En el presente documento también se describe una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina del compuesto 1 y al menos un componente inactivo seleccionado de portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que la forma cristalina del compuesto 1 es de tipo G. En el presente documento también se describe una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina del compuesto 1 y al menos un componente inactivo seleccionado de portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que la forma cristalina del compuesto 1 es de tipo I. En el presente documento también se describe una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina del compuesto 1 y al menos un componente inactivo seleccionado de portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que la forma cristalina del compuesto 1 es de tipo J. En el presente documento también se describe una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina del compuesto 1 y al menos un componente inactivo seleccionado de portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que la forma cristalina del compuesto 1 es de tipo L. En el presente documento también se describe una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina del compuesto 1 y al menos un componente inactivo seleccionado de portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que la forma cristalina del compuesto 1 es de tipo M.

Pueden formularse composiciones farmacéuticas de una manera convencional usando uno o más portadores fisiológicamente aceptables incluyendo excipientes y adyuvantes que facilitan el procesamiento de los compuestos activos para dar preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente. La formulación apropiada depende de la vía de administración elegida. Puede encontrarse un resumen de composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, decimonovena edición (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, séptima edición (Lippincott Williams & Wilkins1999).

Una composición farmacéutica, tal como se usa en el presente documento, se refiere a una mezcla del compuesto 1 con otros componentes químicos, tales como portadores, estabilizantes, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes y/o excipientes. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un mamífero. En la práctica de los métodos de tratamiento o uso proporcionados en el presente documento, se administran cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto 1 en una composición farmacéutica a un mamífero que presenta una enfermedad, trastorno o estado que va a tratarse. Preferiblemente, el mamífero es un ser humano. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede variar ampliamente dependiendo de la intensidad de la enfermedad, la edad y salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto usado y otros factores. Los compuestos pueden usarse de manera individual o en combinación con uno o más agentes terapéuticos como componentes de mezclas.

El término “combinación farmacéutica” tal como se usa en el presente documento, significa un producto que resulta del mezclado o la combinación de más de un principio activo e incluye combinaciones tanto fijas como no fijas de los principios activos. El término “combinación fija” significa que los principios activos, por ejemplo el compuesto 1, y un agente conjunto, se administran ambos a un paciente simultáneamente en forma de una única entidad o dosificación. El término “combinación no fija” significa que los principios activos, por ejemplo el compuesto 1, y un agente conjunto, se administran a un paciente como entidades independientes de manera simultánea, concurrente o secuencial sin límites de tiempo intermedio específicos, en la que tal administración proporciona niveles eficaces de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esta última también se aplica a terapia de cóctel, por ejemplo la administración de tres o más principios activos.

En algunas realizaciones, el compuesto 1 cristalino se incorpora en composiciones farmacéuticas para proporcionar formas de dosificación orales sólidas. En otras realizaciones, el compuesto 1 cristalino se usa para preparar composiciones farmacéuticas distintas de formas de dosificación sólidas orales. Las formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden administrarse a un sujeto mediante múltiples vías de administración, incluyendo, pero sin limitarse a, vías de administración oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, intramuscular), intranasal, bucal, tópica, rectal o transdérmica. Las formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, dispersiones líquidas acuosas, dispersiones autoemulsionantes, disoluciones sólidas, dispersiones liposómicas, aerosoles, formas de dosificación sólidas, polvos, formulaciones de liberación inmediata, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, comprimidos, cápsulas, pastillas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación sostenida, formulaciones de liberación pulsátil, formulaciones de micropartículas y formulaciones de liberación inmediata y controlada mixta.

Las composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto descrito en el presente documento pueden fabricarse de una manera convencional, tal como, únicamente a modo de ejemplo, por medio de procedimientos convencionales de mezclado, disolución, granulación, elaboración de grageas, pulverización, emulsionamiento, encapsulación, atrapamiento o compresión.

Formas de dosificación

Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden formularse para su administración a un mamífero mediante cualquier medio convencional incluyendo, pero sin limitarse a, vías de administración oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea o intramuscular), bucal, intranasal, rectal o transdérmica. Tal como se usa en el presente documento, el término “sujeto” se usa para querer decir un animal, preferiblemente un mamífero, incluyendo un ser humano o animal no humano. Los términos paciente y sujeto pueden usarse de manera intercambiable.

Además, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, que incluyen el compuesto 1, pueden formularse para dar cualquier forma de dosificación adecuada, incluyendo, pero sin limitarse a, formas de dosificación orales sólidas, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, formulaciones efervescentes, comprimidos, polvos, pastillas, cápsulas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación sostenida, formulaciones de liberación pulsátil, formulaciones de micropartículas y formulaciones de liberación inmediata y de liberación controlada mixtas.

Las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse mezclando uno o más excipientes sólidos con uno o más de los compuestos descritos en el presente documento, opcionalmente triturando la mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, tras añadir adyuvantes adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, cargas tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio; u otros tales como: polivinilpirrolidona (PVP o povidona) o fosfato de calcio. Si se desea, pueden añadirse agentes de disgregación, tales como croscarmelosa de sodio reticulada, polivinilpirrolidona, agar o ácido algínico o una sal del mismo tal como alginato de sodio.

En algunas realizaciones, las formas de dosificación sólidas dadas a conocer en el presente documento pueden estar en forma de un comprimido (incluyendo un comprimido de suspensión, un comprimido de fusión rápida, un comprimido de disgregación al masticar, un comprimido de disgregación rápida, un comprimido efervescente, o una comprimido oblongo), una pastilla, un polvo (incluyendo un polvo envasado estéril, un polvo dispensable, o un polvo efervescente), una cápsula (incluyendo tanto cápsulas blandas como duras, por ejemplo, cápsulas realizadas de gelatina derivada de animal o HPMC derivada de plantas, o “cápsulas con gránulos dispersables”), dispersión sólida, disolución sólida, forma de dosificación bioerosionable, formulaciones de liberación controlada, formas de dosificación de liberación pulsátil, formas de dosificación de múltiples partículas, aglomerados, gránulos, o un aerosol. En otras realizaciones, la formulación farmacéutica está en forma de un polvo. En todavía otras realizaciones, la formulación farmacéutica está en forma de un comprimido, incluyendo, pero sin limitarse a, un comprimido de fusión rápida. Adicionalmente, las formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden administrarse como una única cápsula o en múltiples forma de dosificación de cápsula. En algunas realizaciones, la formulación farmacéutica se administra en dos o tres o cuatro cápsulas o comprimidos.

Las formas de dosificación sólidas farmacéuticas descritas en el presente documento pueden incluir el compuesto 1, y uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables tales como un portador, aglutinante, agente de carga, agente de suspensión, agente aromatizante, agente edulcorante, agente de disgregación, agente dispersante, tensioactivo, lubricante, colorante, diluyente, solubilizante, agente humectante, plastificante, estabilizante, potenciador de la penetración, agente de humectación, agente antiespumante, antioxidante, conservante compatibles o una o más combinaciones de los mismos. En todavía otros aspectos, usando procedimientos de recubrimiento convencionales, tales como los descritos en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20a edición (2000), se proporciona un recubrimiento de película alrededor de la formulación del compuesto 1. En una realización, algunas o la totalidad de las partículas del compuesto 1 están recubiertas. En otra realización, algunas o la totalidad de las partículas del compuesto 1 están microencapsuladas. En todavía otra realización, las partículas del compuesto 1 no están microencapsuladas ni recubiertas.

Los para adecuados su uso en las formas de dosificación sólidas descritas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, goma arábiga, gelatina, dióxido de silicio coloidal, glicerofosfato de calcio, lactato de calcio, maltodextrina, glicerina, silicato de magnesio, caseinato de sodio, lecitina de soja, cloruro de sodio, fosfato de tricalcio, fosfato de dipotasio, estearoil-lactilato de sodio, carragenanos, monoglicérido, diglicérido, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-estearato de hidroxipropilmetilcelulosa, sacarosa, celulosa microcristalina, lactosa y manitol.

Los agentes de carga adecuados para su uso en las formas de dosificación sólidas descritas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, lactosa, carbonato de calcio, fosfato de calcio, fosfato de calcio dibásico, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, polvo de celulosa, dextrosa, dextratos, dextrano, almidones, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-estearato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), sacarosa, xilitol, lactitol, manitol, sorbitol, cloruro de sodio y polietilenglicol.

Con el fin de liberar el compuesto 1 a partir de una matriz de forma de dosificación sólida de la manera más eficiente posible, con frecuencia se usan disgregantes en la formulación, especialmente cuando las formas de dosificación se comprimen con aglutinante. Los disgregantes ayudan a romper la matriz de forma de dosificación al hincharse o mediante acción capilar cuando se absorbe humedad en la forma de dosificación. Los disgregantes adecuados para su uso en las formas de dosificación sólidas descritas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, almidón natural tal como almidón de maíz o almidón de patata, un almidón pregelatinizado tal como National 1551 o Amijel®, o glicolato sódico de almidón tal como Promogel® o Explotab®, una celulosa tal como un producto de madera, metilcelulosa cristalina, por ejemplo, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia® y Solka-Floc®, metilcelulosa, croscarmelosa o una celulosa reticulada, tal como carboximetilcelulosa de sodio reticulada (Ac-Di-Sol®), carboximetilcelulosa reticulada, o croscarmelosa reticulada, un almidón reticulado tal como glicolato sódico de almidón, un polímero reticulado tal como crospovidona, una polivinilpirrolidona reticulada, alginato tal como ácido algínico o una sal de ácido algínico tal como alginato de sodio, una arcilla tal como Veegum® HV (silicato de magnesio y aluminio), una goma tal como goma agar, goma guar, goma de semilla de algarroba, Karaya, pectina o goma tragacanto, glicolato sódico de almidón, bentonita, una esponja natural, un tensioactivo, una resina tal como una resina de intercambio catiónico, pulpa de cítricos, laurilsulfato de sodio, y laurilsulfato de sodio en combinación con almidón. En algunas realizaciones proporcionadas en el presente documento, el agente de disgregación se selecciona del grupo que consiste en almidón natural, un almidón pregelatinizado, un almidón de sodio, metilcelulosa cristalina, metilcelulosa, croscarmelosa, croscarmelosa de sodio, carboximetilcelulosa de sodio reticulada, carboximetilcelulosa reticulada, croscarmelosa reticulada, almidón reticulado tal como glicolato sódico de almidón, polímero reticulado tal como crospovidona, polivinilpirrolidona reticulada, alginato de sodio, una arcilla o una goma. En algunas realizaciones proporcionadas en el presente documento, el agente de disgregación es croscarmelosa de sodio.

Los aglutinantes confieren cohesividad a las formulaciones de forma de dosificación orales sólidas: para la formulación de cápsulas llenas con polvo, ayudan a la formación de un tapón que puede llenarse en cápsulas de cubierta blanda o dura y, para la formulación de comprimidos, garantizan que el comprimido permanece intacto tras la compresión y ayudan a garantizar una uniformidad de la combinación antes de una etapa de compresión o llenado. Los materiales adecuados para su uso como aglutinantes en las formas de dosificación sólidas descritas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, carboximetilcelulosa, metilcelulosa (por ejemplo, Methocel®), hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo hipromelosa USP Pharmacoat-603, acetato-estearato de hidroxipropilmetilcelulosa (Aqoate HS-LF y HS), hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, Klucel®), etilcelulosa (por ejemplo, Etocel®) y celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®), dextrosa microcristalina, amilosa, silicato de magnesio y aluminio, ácidos de polisacáridos, bentonitas, gelatina, copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo, crospovidona, povidona, almidón, almidón pregelatinizado, goma tragacanto, dextrina, un azúcar, tal como sacarosa (por ejemplo, Dipac®), glucosa, dextrosa, melaza, manitol, sorbitol, xilitol (por ejemplo, Xilitab®), lactosa, una goma natural o sintética tal como goma arábiga, goma tragacanto, goma ghatti, mucílago de cáscaras dePsyllium,almidón, polivinilpirrolidona (por ejemplo, Povidone® CL, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL-10, y Povidone® K-12), arabinogalactano de alerce, Veegum®, polietilenglicol, ceras y alginato de sodio.

En general, se usan niveles de aglutinante del 20-70% en formulaciones de cápsulas de gelatina llenas con polvo. El nivel de uso de aglutinante en formulaciones de comprimidos varía dependiendo de la compresión directa, granulación en húmedo, compactación con rodillos, o uso de otros excipientes tales como cargas que en sí mismas pueden actuar como aglutinante moderado. Los formuladores expertos en la técnica pueden determinar el nivel de aglutinante para las formulaciones, pero el nivel de uso de aglutinante de hasta el 70% en formulaciones de comprimidos resulta habitual.

Los lubricantes o deslizantes adecuados para su uso en las formas de dosificación sólidas descritas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, ácido esteárico, hidróxido de calcio, talco, almidón de maíz, estearil-fumarato de sodio, sales de metales alcalinos y metales alcalinotérreos, tales como calcio, magnesio, ácido esteárico, estearatos de sodio, estearato de magnesio, estearato de cinc, ceras, Stearowet®, ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, leucina, un polietilenglicol o un metoxipolietilenglicol tal como Carbowax™, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, propilenglicol, oleato de sodio, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, benzoato de glicerilo, laurilsulfato de magnesio o sodio. En algunas realizaciones proporcionadas en el presente documento, el lubricante se selecciona del grupo que consiste en ácido esteárico, hidróxido de calcio, talco, almidón de maíz, estearilfumarato de sodio, ácido esteárico, estearatos de sodio, estearato de magnesio, estearato de cinc y eras. En algunas realizaciones proporcionadas en el presente documento, el lubricante es estearato de magnesio.

Los diluyentes adecuados para su uso en las formas de dosificación sólidas descritas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, azúcares (incluyendo lactosa, sacarosa y dextrosa), polisacáridos (incluyendo dextratos y maltodextrina), polioles (incluyendo manitol, xilitol y sorbitol) y ciclodextrinas. En algunas realizaciones proporcionadas en el presente documento, el diluyente se selecciona del grupo que consiste en lactosa, sacarosa, dextrosa, dextratos, maltodextrina, manitol, xilitol, sorbitol, ciclodextrinas, fosfato de calcio, sulfato de calcio, almidones, almidones modificados, celulosa microcristalina, microcelulosa y talco. En algunas realizaciones proporcionadas en el presente documento, el diluyente es celulosa microcristalina.

El término “diluyente no soluble en agua” representa compuestos normalmente usados en la formulación de productos farmacéuticos, tales como fosfato de calcio, sulfato de calcio, almidones, almidones modificados, celulosa microcristalina, microcelulosa (por ejemplo, que tiene una densidad de aproximadamente 0,45 g/cm3, por ejemplo Avicel, celulosa en polvo) y talco.

Los agentes de humectación adecuados para su uso en las formas de dosificación sólidas descritas en el presente documento incluyen, por ejemplo, ácido oleico, monoestearato de glicerilo, monooleato de sorbitano, monolaurato de sorbitano, oleato de trietanolamina, monooleato de polioxietilensorbitano, monolaurato de polioxietilensorbitano, compuestos de amonio cuaternario (por ejemplo, Polyquat 10®), oleato de sodio, laurilsulfato de sodio, estearato de magnesio, docusato de sodio, triacetina y vitamina E TPGS.

Los tensioactivos adecuados para su uso en las formas de dosificación sólidas descritas en el presente documento incluyen, por ejemplo, laurilsulfato de sodio, monooleato de sorbitano, monooleato de polioxietilensorbitano, polisorbatos, poloxámeros, sales biliares, monoestearato de glicerilo, copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno, por ejemplo, Pluronic® (BASF). En algunas realizaciones proporcionadas en el presente documento, el tensioactivo se selecciona del grupo que consiste en laurilsulfato de sodio, monooleato de sorbitano, monooleato de polioxietilensorbitano, polisorbatos, poloxámeros, sales biliares, monoestearato de glicerilo, copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno. En algunas realizaciones proporcionadas en el presente documento, el tensioactivo es laurilsulfato de sodio.

Los agentes de suspensión adecuados para su uso en las formas de dosificación sólidas descritas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, polivinilpirrolidona, por ejemplo, polivinilpirrolidona K12, polivinilpirrolidona K17, polivinilpirrolidona K25 o polivinilpirrolidona K30, polietilenglicol, por ejemplo, el polietilenglicol puede tener un peso molecular de aproximadamente 300 a aproximadamente 6000, o de aproximadamente 3350 a aproximadamente 4000, o de aproximadamente 7000 a aproximadamente 5400, copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo (S630), carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polisorbato-80, hidroxietilcelulosa, alginato de sodio, gomas, tales como, por ejemplo, goma tragacanto y goma arábiga, goma guar, xantanos, incluyendo goma xantana, azúcares, compuestos celulósicos, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polisorbato-80, alginato de sodio, monolaurato de sorbitano polietoxilado, monolaurato de sorbitano polietoxilado, y povidona.

Los antioxidantes adecuados para su uso en las formas de dosificación sólidas descritas en el presente documento incluyen, por ejemplo, hidroxitolueno butilado (BHT), ascorbato de sodio y tocoferol.

Debe apreciarse que hay un solapamiento considerable entre aditivos usados en las formas de dosificación sólidas descritas en el presente documento. Por tanto, los aditivos anteriormente indicados deben tomarse simplemente como ejemplos, y no limitativos, de los tipos de aditivos que pueden incluirse en formas de dosificación sólidas descritas en el presente documento. Las cantidades de tales aditivos pueden determinarse fácilmente por un experto en la técnica, según las propiedades particulares deseadas.

En otras realizaciones, una o más capas de la formulación farmacéutica están plastificadas. De manera ilustrativa, un plastificante es generalmente un líquido o sólido de alto punto de ebullición. Pueden añadirse plastificantes adecuados a desde aproximadamente el 0,01 % hasta aproximadamente el 50% en peso (p/p) de la composición de recubrimiento.

Los plastificantes incluyen, pero no se limitan a, ftalato de dietilo, ásteres de citrato, polietilenglicol, glicerol, glicéridos acetilados, triacetina, polipropilenglicol, polietilenglicol, citrato de trietilo, sebacato de dibutilo, ácido esteárico, estearol, estearato y aceite de ricino.

Puede prepararse una cápsula, por ejemplo, colocando la combinación a granel de la formulación del compuesto 1 dentro de una cápsula. En algunas realizaciones, las formulaciones (suspensiones y disoluciones no acuosas) se colocan en una cápsula de gelatina blanda. En algunas realizaciones, las formulaciones (suspensiones y disoluciones no acuosas) se colocan en una cápsula de gelatina de cubierta dura. En otras realizaciones, las formulaciones se colocan en cápsulas de gelatina convencionales o cápsulas distintas de gelatina tales como cápsulas que comprenden HPMC. En otras realizaciones, la formulación se coloca en una cápsula con gránulos dispersables, en la que la cápsula puede tragarse entera o la cápsula puede abrirse y dispersarse el contenido sobre alimentos antes de comer. En algunas realizaciones, la dosis terapéutica se divide en múltiples (por ejemplo, dos, tres o cuatro) cápsulas. En algunas realizaciones, toda la dosis de la formulación se administra en una forma de cápsula.

En diversas realizaciones, las partículas del compuesto 1 y uno o más excipientes se combinan en seco y se comprimen para dar una masa, tal como un comprimido, que tiene una dureza suficiente para proporcionar una composición farmacéutica que se disgrega sustancialmente dentro del plazo de menos de aproximadamente 30 minutos, menos de aproximadamente 35 minutos, menos de aproximadamente 40 minutos, menos de aproximadamente 45 minutos, menos de aproximadamente 50 minutos, menos de aproximadamente 55 minutos o menos de aproximadamente 60 minutos, tras la administración oral, liberando de ese modo la formulación en el líquido gastrointestinal.

En todavía otras realizaciones, se incorporan plastificantes tales como polietilenglicoles, por ejemplo, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, y PEG 800, ácido esteárico, propilenglicol, ácido oleico, y triacetina, en el material de microencapsulación. En otras realizaciones, el material de microencapsulación útil para retardar la liberación de las composiciones farmacéuticas es de la USP o del National Formulary (NF). En aún otras realizaciones, el material de microencapsulación es Klucel. En todavía otras realizaciones, el material de microencapsulación es Methocel.

En otras realizaciones, un polvo que incluye las formulaciones con el compuesto 1 puede formularse para incluir uno o más aromas y excipientes farmacéuticos. Un polvo de este tipo puede prepararse, por ejemplo, mezclando la formulación y excipientes farmacéuticos opcionales para formar una composición de combinación a granel. Realizaciones adicionales también incluyen un agente de suspensión y/o un agente de humectación. Esta combinación a granel se subdivide de manera uniforme en unidades de envasado de múltiples dosis o envasado de dosis unitaria.

En todavía otras realizaciones, también se preparan polvos efervescentes según la presente divulgación. Se han usado sales efervescentes para dispersar medicamentos en agua para la administración oral. Las sales efervescentes son gránulos o polvos gruesos que contienen un agente medicinal en una mezcla seca, habitualmente compuesta por bicarbonato de sodio, ácido cítrico y/o ácido tartárico. Cuando se añaden sales de las composiciones descritas en el presente documento a agua, los ácidos y la base reaccionan para liberar gas de dióxido de carbono, provocando de ese modo “efervescencia”. Los ejemplos de sales efervescentes incluyen, por ejemplo, los siguientes componentes: bicarbonato de sodio o una mezcla de bicarbonato de sodio y carbonato de sodio, ácido cítrico y/o ácido tartárico. Cualquier combinación de ácido-base que da como resultado la liberación de dióxido de carbono puede usarse en lugar de la combinación de bicarbonato de sodio y ácidos cítrico o tartárico, siempre que los componentes sean adecuados para uso farmacéutico y den como resultado un pH de aproximadamente 6,0 o superior.

En algunas realizaciones, las formas de dosificación sólidas descritas en el presente documento pueden formularse como formas de dosificación orales de liberación retardada con recubrimiento entérico, es decir, como forma de dosificación oral de una composición farmacéutica tal como se describe en el presente documento que usa un recubrimiento entérico para afectar a la liberación en el intestino delgado del tracto gastrointestinal. La forma de dosificación con recubrimiento entérico puede ser un comprimido / molde sometido a compresión o moldeado o extruido (recubierto o no recubierto) que contiene gránulos, polvo, aglomerados, perlas o partículas del principio activo y/u otros componentes de composición, que a su vez están recubiertos o no recubiertos. La forma de dosificación oral con recubrimiento entérico también puede ser una cápsula (recubierta o no recubierta) que contiene aglomerados, perlas o gránulos del portador sólido o la composición, que a su vez están recubiertos o no recubiertos.

En algunas realizaciones, se proporcionan formulaciones farmacéuticas que incluyen partículas del compuesto 1 y al menos un agente dispersante o agente de suspensión para administración oral a un sujeto. Las formulaciones pueden ser un polvo y/o gránulos para suspensión y, tras la mezcla con agua, se obtiene una suspensión sustancialmente uniforme.

Debe apreciarse que hay un solapamiento entre los aditivos anteriormente indicados usados en las formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documento, dado que con frecuencia un aditivo dado se clasifica de manera diferente por diferentes profesionales en el campo, o habitualmente se usa para cualquiera de varias funciones diferentes. Por tanto, los aditivos anteriormente indicados deben tomarse simplemente como ejemplos, y no limitativos, de los tipos de aditivos que pueden incluirse en formulaciones descritas en el presente documento. Las cantidades de tales aditivos pueden determinarse fácilmente por un experto en la técnica, según las propiedades particulares deseadas.

Métodos

En algunas realizaciones, en el presente documento se describe una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de un trastorno asociado con la actividad de P2X3 en un mamífero que lo necesita. En algunas realizaciones, en el presente documento se describe una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de dolor en un mamífero que lo necesita. En algunas realizaciones, en el presente documento se describe una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de un trastorno de las vías urinarias en un mamífero que lo necesita, que comprende administrar al mamífero que lo necesita. En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de un trastorno de las vías urinarias en un mamífero que lo necesita. En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de un trastorno de las vías urinarias en un mamífero que lo necesita, en la que el trastorno de las vías urinarias comprende una vejiga hiperactiva. En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de un trastorno de las vías urinarias en un mamífero que lo necesita, en la que el trastorno de las vías urinarias comprende vejiga hiperactiva neurogénica, vejiga hiperactiva no neurogénica, cistitis intersticial, prostatitis, prostadinia e hiperplasia de próstata benigna.

En otro aspecto, en el presente documento se describe una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en la reducción o prevención de pérdida descontrolada de orina en un mamífero que lo necesita. En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en la reducción o prevención de pérdida descontrolada de orina en un mamífero que lo necesita, en la que la pérdida descontrolada de orina está asociada con incontinencia imperiosa, incontinencia al toser, incontinencia de esfuerzo, incontinencia por rebosamiento, incontinencia funcional, incontinencia neurogénica, incontinencia tras prostatectomía, necesidad imperiosa de orinar, nicturia y enuresis.

En algunas realizaciones, en el presente documento se describe una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de tos en un mamífero que lo necesita. En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de tos en un mamífero que lo necesita, en la que la tos es tos crónica. En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de tos en un mamífero que lo necesita, en la que la tos es una tos aguda. En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de tos en un mamífero que lo necesita, en la que la tos está asociada con una enfermedad, trastorno o estado seleccionado de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, tuberculosis, bronquitis, bronquiectasia, enfermedad pulmonar supurante, tumores malignos respiratorios, alergia, fibrosis quística, fibrosis pulmonar, inflamación de las vías respiratorias, enfisema, neumonía, cáncer de pulmón, neoplasia de pulmón, irritación de garganta, resfriado común, gripe, infección de las vías respiratorias, broncoconstricción, sarcoidosis, infección viral o bacteriana de las vías respiratorias altas, terapia con inhibidor de enzima convertidora de la angiotensina (ACE), tos del fumador, tos no productiva crónica, tos neoplásica, tos debida a reflujo gastroesofágico e inhalación de compuestos irritantes, humo, bruma industrial, polvo o contaminación atmosférica.

En otro aspecto, en el presente documento se describe una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de prurito en un mamífero que lo necesita. En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de prurito en un mamífero que lo necesita, en la que el prurito está asociado con una enfermedad inflamatoria de la piel, una enfermedad infecciosa de la piel, una enfermedad autoinmunitaria de la piel o una enfermedad de la piel relacionada con el embarazo. En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de prurito en un mamífero que lo necesita, en la que el prurito está asociado con una enfermedad inflamatoria de la piel. En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de prurito en un mamífero que lo necesita, en la que el prurito está asociado con una enfermedad inflamatoria de la piel seleccionada del grupo que consiste en dermatitis atópica, dermatitis de contacto irritante, alérgica, dermatitis por desecación, dermatitis numular y por dishidrosis, liquen plano, liquen escleroatrófico, psoriasis por erupción polimorfa lumínica, enfermedad de Grover, mucinosis, mastocitosis y urticaria. En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de prurito en un mamífero que lo necesita, en la que el prurito está asociado con una enfermedad infecciosa de la piel. En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de prurito en un mamífero que lo necesita, en la que el prurito está asociado con una enfermedad infecciosa de la piel seleccionada del grupo que consiste en micosis, infecciones bacterianas y virales, sarna, pediculosis, picaduras de insectos y foliculitis. En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de prurito en un mamífero que lo necesita, en la que el prurito está asociado con una enfermedad autoinmunitaria de la piel. En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de prurito en un mamífero que lo necesita, en la que el prurito está asociado con una enfermedad autoinmunitaria de la piel seleccionada del grupo que consiste en dermatitis herpetiforme (enfermedad de Duhring), penfigoide ampolloso; genodermatosis, enfermedad de Darier y enfermedad de Hailey-Hailey. En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de prurito en un mamífero que lo necesita, en la que el prurito está asociado con una enfermedad de la piel relacionada con el embarazo. En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de prurito en un mamífero que lo necesita, en la que el prurito está asociado con una enfermedad de la piel relacionada con el embarazo seleccionada del grupo que consiste en erupción polimorfa del embarazo (PEP), erupción atópica del embarazo, herpes gestacional, neoplasias y linfoma cutáneo de células T. En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de prurito en un mamífero que lo necesita, en la que el prurito está asociado con prurigo nodular. En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de prurito en un mamífero que lo necesita, en la que el prurito está asociado con una enfermedad renal o un procedimiento terapéutico para tratar una enfermedad renal. En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de prurito en un mamífero que lo necesita, en la que el prurito está asociado con un enfermedad renal crónica. En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de prurito en un mamífero que lo necesita, en la que el prurito está asociado con un procedimiento terapéutico para tratar una enfermedad renal, en la que el procedimiento terapéutico para tratar la enfermedad renal se selecciona del grupo que consiste en hemodiálisis y diálisis peritoneal. En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de prurito en un mamífero que lo necesita, en la que el prurito está asociado con un procedimiento o tratamiento médico. En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de prurito en un mamífero que lo necesita, en la que el prurito está asociado con un tratamiento médico con un fármaco seleccionado del grupo que consiste en opioides, fármacos contra la malaria, terapias contra el cáncer e inhibidores de receptor de factor de crecimiento epidérmico.

En otro aspecto, en el presente documento se describe una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de endometriosis, dolor asociado con endometriosis y síntomas asociados con endometriosis en un mamífero que lo necesita. En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de endometriosis en un mamífero que lo necesita. En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de dolor asociado con endometriosis en un mamífero que lo necesita. En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de síntomas asociados con endometriosis en un mamífero que lo necesita. En algunas realizaciones, es una forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de síntomas asociados con endometriosis en un mamífero que lo necesita, en la que los síntomas asociados con endometriosis se seleccionan de dismenorrea, dispareunia, disuria y disquecia.

Métodos de dosificación y pautas de tratamiento

Las composiciones descritas en el presente documento pueden administrarse para tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se administran a un paciente que ya padece una enfermedad o estado, en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad o estado. Las cantidades eficaces para este uso dependerá de la intensidad y el transcurso de la enfermedad o estado, terapia anterior, estado de salud, peso y respuesta a los fármacos del paciente, y el criterio del médico encargado.

En aplicaciones profilácticas, composiciones que contienen los compuestos descritos en el presente documento se administran a un paciente propenso a, o de otro modo en riesgo de, una enfermedad, trastorno o estado particular. Se define que una cantidad de este tipo es una “cantidad o dosis profilácticamente eficaz”. En este uso, las cantidades precisas también dependen del estado de salud y peso del paciente. Cuando se usan en un paciente, las cantidades eficaces para este uso dependerán de la intensidad y transcurso de la enfermedad, trastorno o estado, terapia anterior, el estado de salud y respuesta a los fármacos del paciente, y el criterio del médico encargado.

En el caso en el que el estado del paciente no mejora, según el criterio del médico, la administración de los compuestos puede administrarse de manera crónica, es decir, durante un periodo de tiempo prolongado, incluyendo a lo largo de toda la duración de la vida del paciente con el fin de mejorar o controlar o limitar de otro modo los síntomas de la enfermedad o estado del paciente.

Una vez que se ha producido la mejora de los estados del paciente, se administra una dosis de mantenimiento, si es necesario. Posteriormente, la dosificación o la frecuencia de administración, o ambas, puede reducirse, en función de los síntomas, hasta un nivel al que se conserva la mejora de la enfermedad, trastorno o estado. Sin embargo, los pacientes pueden requerir un tratamiento intermitente a largo plazo al producirse cualquier recidiva de síntomas.

La cantidad de un agente dado que corresponderá a una cantidad de este tipo variará dependiendo de factores tales como el compuesto, enfermedad o estado particular y su intensidad, la identidad (por ejemplo, el peso) del sujeto o huésped que necesita tratamiento, pero no obstante puede determinarse de una manera reconocida en el campo según las circunstancias particulares que rodean al caso, incluyendo, por ejemplo, el agente específico que está administrándose, la vía de administración, el estado que está tratándose, y el sujeto o huésped que está tratándose. Sin embargo, en general, las dosis empleadas para el tratamiento de un ser humano adulto estarán normalmente en el intervalo de aproximadamente 0,02 - aproximadamente 5000 mg al día, en algunas realizaciones, aproximadamente 1 - aproximadamente 1500 mg al día. La dosis deseada puede presentarse convenientemente en una única dosis o como dosis individuales administradas simultáneamente (o a lo largo de un corto periodo de tiempo) o a intervalos apropiados, por ejemplo como dos, tres, cuatro o más subdosis al día.

La composición farmacéutica descrita en el presente documento puede estar en formas de dosificación unitarias adecuadas para administración individual de dosificaciones precisas. En forma de dosificación unitaria, la formulación se divide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas de uno o más compuestos. La dosificación unitaria puede estar en forma de un envase que contiene cantidades diferenciadas de la formulación. Ejemplos no limitativos son comprimidos o cápsulas envasados, y polvos en viales o ampollas. Las composiciones de suspensión acuosa pueden envasarse en recipientes de dosis individuales que no pueden volver a cerrarse. Alternativamente, pueden usarse recipientes de múltiples dosis que pueden volver a cerrarse, en cuyo caso resulta típico incluir un conservante en la composición. Únicamente a modo de ejemplo, las formulaciones para inyección parenteral pueden presentarse en formas de dosificación unitarias, que incluyen, pero no se limitan a, ampollas, o en recipientes de múltiples dosis, con un conservante añadido.

Las dosificaciones diarias apropiadas para los compuestos en el presente documento se describen como desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 20 mg/kg. En una realización, las dosificaciones diarias son de desde aproximadamente 0,1 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg. Una dosificación diaria indicada en un mamífero grande, incluyendo, pero sin limitarse a, seres humanos, está en el intervalo de desde aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 1000 mg, administrada convenientemente en una única dosis o en dosis divididas, incluyendo, pero sin limitarse a, hasta cuatro veces al día o en forma de liberación sostenida. Las formas de dosificación unitarias adecuadas para administración oral incluyen desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 500 mg de principio activo. En una realización, la dosificación unitaria es de aproximadamente 1 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente, 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 400 mg o aproximadamente 500 mg. Los intervalos anteriores son simplemente como sugerencia, dado que el número de variables con respecto a una pauta de tratamiento individual es grande, y no resultan poco comunes las excursiones considerables con respecto a estos valores recomendados. Tales dosificaciones pueden alterarse dependiendo de varias variables, no limitadas a la actividad del compuesto usado, la enfermedad o estado que va a tratarse, el modo de administración, los requisitos del sujeto individual, la intensidad de la enfermedad o estado que está tratándose, y el criterio del profesional.

La toxicidad y eficacia terapéutica de tales pautas terapéuticas pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos convencionales en cultivos celulares o animales de experimentación, incluyendo, pero sin limitarse a, la determinación de la DL<50>(la dosis letal para el 50% de la población) y la DE<50>(la dosis terapéuticamente eficaz en el 50% de la población). La razón de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y puede expresarse como la razón entre DL<50>y DE<50>. Los datos obtenidos a partir de ensayos en cultivo celular y estudios con animales pueden usarse en la formulación de un intervalo de dosificación para su uso en seres humanos. La dosificación de tales compuestos se encuentra preferiblemente dentro de un intervalo de concentraciones en circulación que incluyen la DE<50>con toxicidad mínima. La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada y la vía de administración usada.

Tratamientos de combinación

Las formas cristalinas del compuesto 1 descritas en el presente documento, y composiciones de las mismas, también pueden usarse en combinación con otros agentes terapéuticos que se seleccionan por su valor terapéutico para el estado que va a tratarse. En general, las composiciones descritas en el presente documento y, en realizaciones en las que se emplea terapia de combinación, no tienen que administrarse otros agentes en la misma composición farmacéutica, y pueden tener que administrarse por vías diferentes, debido a diferentes características físicas y químicas. La determinación del modo de administración y la recomendación de administración, cuando sea posible, en la misma composición farmacéutica, está dentro del conocimiento del médico. La administración inicial puede realizarse según protocolos establecidos reconocidos en el campo, y después, basándose en los efectos observados, la dosificación, modos de administración y tiempos de administración pueden modificarse por el médico.

En algunas realizaciones, el uno o más agentes farmacéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en antihistamínicos, incluyendo, pero sin limitarse a, antihistamínicos que inhiben la acción en el receptor de histamina H<1>(por ejemplo, acrivastina, antazolina, azelastina, bilastina, bromfeniramina, buclizina, bromodifenhidramina, carbinoxamina, cetirizina, clorpromazina, ciclizina, clorfeniramina, clorodifenhidramina, clemastina, ciproheptadina, desloratadina, dexbromfeniramina, dexclorfeniramina, dimenhidrinato, dimetindeno, difenhidramina, doxepina, doxilamina, ebastina, embramina, fexofenadina, hidroxizina, levocetirizina, loratadina, meclozina, mepiramina, mirtazapina, olopatadina, orfenadrina, fenindamina, feniramina, feniltoloxamina, prometazina, pirilamina, quetiapina, rupatadina, tripelennamina y triprolidina), y antihistamínicos que inhiben la acción en el receptor de histamina H<4>(por ejemplo, tioperamida, JNJ 7777120 y VUF-6002), y análogos y derivados de los mismos; antagonistas de receptor de serotonina, incluyendo, pero sin limitarse a, antagonistas de<5>-HT<2>(por ejemplo, clozapina, ciproheptadina, ketanserina, pizotifeno y quetiapina) y antagonistas de<5>-HT<3>(por ejemplo, alosetrón, cilansetrón, dolasetrón, granisetrón, ondansetrón, palonosetrón y tropisetrón), y análogos y derivados de los mismos; antagonistas del receptor de neurocinina 1 (NK-1), incluyendo, pero sin limitarse a, serlopitant, aprepitant, casopitant (GW679769), dapitant, ezlopitant, fosaprepitant, lanepitant (LY-303870), maropitant, netupitant, nolpitant, orvepitant, rolapitant, vestipitant, vofopitant, AV-818, BIIF 1149CL, CP122,721, DNK-333, GSK-424887, L-733060, L-759274, LY-686017, M516102, y TA-5538, y análogos y derivados de los mismos; antagonistas de receptores opioides, incluyendo, pero sin limitarse a, butorfanol, ciprodima, levalorfan (lorfan o naloxifan), nalbufina, nalorfina (letidrona o nalina), naloxona, naloxol, nalmefeno, naltrexona (por ejemplo, crema de naltrexona al 1%) y naltrexol, y análogos y derivados de los mismos; agonistas de receptores opioides, incluyendo, pero sin limitarse a, agonistas de receptores opioides kappa selectivos (por ejemplo, asimadolina, bremazocina, dinorfina, enadolina, ketazocina, nalfurafina, salvinorina A, 2-metoximetilsalvinorina B, 2-etoximetil-salvinorina B, 2-fluoroetoximetil-salvinorina B, espiradolina, tifluadom, BRL-52537, FE 200665, GR-89696, HZ-2, ICI-199,441, ICI-204,448, LPK-26, U-50488 y U-69,593), y análogos y derivados de los mismos; inhibidores de la cinasa Jano (JAK), incluyendo, pero sin limitarse a, inhibidores de JAK1 (por ejemplo, GLPG0634 y GSK2586184), inhibidores de JAK2 (por ejemplo, lestaurtinib, pacritinib, CYT387 y TG101348), inhibidores de JAK1/JAK2 (por ejemplo, baricitinib y ruxolitinib), e inhibidores de JAK3 (por ejemplo, tofacitinib), y análogos y derivados de los mismos; inmunomoduladores e inmunosupresores, incluyendo, pero sin limitarse a, talidomida, antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos tales como metotrexato), e inhibidores de calcineurina (por ejemplo, ciclosporina [ciclosporina], pimecrolimus y tacrolimus), y análogos y derivados de los mismos; antidepresivos, incluyendo, pero sin limitarse a, antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, amitriptilina, amitriptilinoxida, amoxapina, dosulepina [dotiepina], doxepina y melitraceno), antidepresivos tetracíclicos (por ejemplo, amoxapina, maprotilina, mazindol, mianserina, mirtazapina y setiptilina), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI, por ejemplo, citalopram, dapoxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina), y inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina (SNRI, por ejemplo, bicifadina, duloxetina, milnacipran, levomilnacipran, sibutramina, venlafaxina, desvenlafaxina y SEP-227162), y análogos y derivados de los mismos; anticonvulsivos, incluyendo, pero sin limitarse a, carbamazepina, gabapentina, pregabalina, y ácido valproico y sales del mismo (por ejemplo, valproato de sodio), y análogos y derivados de los mismos; corticosteroides, incluyendo, pero sin limitarse a, tipos de hidrocortisona (por ejemplo, cortisona y derivados de la misma [por ejemplo, acetato de cortisona], hidrocortisona y derivados de la misma [por ejemplo, acetato de hidrocortisona, 17-aceponato de hidrocortisona, 17-buteprato de hidrocortisona, 17-butirato de hidrocortisona y 17-valerato de hidrocortisona], prednisolona, metilprednisolona y derivados de la misma [por ejemplo, aceponato de metilprednisolona], prednisona, y tixocortol y derivados del mismo [por ejemplo, pivalato de tixocortol]), tipos de betametasona (por ejemplo, betametasona y derivados de la misma [por ejemplo, dipropionato de betametasona, fosfato sódico de betametasona y valerato de betametasona], dexametasona y derivados de la misma [por ejemplo, fosfato sódico de dexametasona], y fluocortolona y derivados de la misma [por ejemplo, caproato de fluocortolona y pivalato de fluocortolona]), esteroides halogenados (por ejemplo, alclometasona y derivados de la misma [por ejemplo, dipropionato de alclometasona], beclometasona y derivados de la misma [por ejemplo, dipropionato de beclometasona], clobetasol y derivados del mismo [por ejemplo, 17-propionato de clobetasol], clobetasona y derivados de la misma [por ejemplo, 17-butirato de clobetasona], desoximetasona y derivados de la misma [por ejemplo, acetato de desoximetasona], diflorasona y derivados de la misma [por ejemplo, diacetato de diflorasona], diflucortolona y derivados de la misma [por ejemplo, valerato de diflucortolona], fluprednideno y derivados del mismo [por ejemplo, acetato de fluprednideno], fluticasona y derivados de la misma [por ejemplo, propionato de fluticasona], halobetasol [ulobetasol] y derivados del mismo [por ejemplo, proprionato de halobetasol], halometasona y derivados de la misma [por ejemplo, acetato de halometasona], y mometasona y derivados de la misma [por ejemplo, furoato de mometasona]), acetónidos y sustancias relacionadas (por ejemplo, amcinonida, budesonida, ciclesonida, desonida, fluocinonida, fluocinolona-acetonida, flurandrenolida [flurandrenolona o fludroxicortida], halcinonida, triamcinolona-acetonida y alcohol de triamcinolona), y carbonatos (por ejemplo, prednicarbato), y análogos y derivados de los mismos; anestésicos locales, incluyendo, pero sin limitarse a, amidas (por ejemplo, articaína, bupivacaína, cinchocaína [dibucaína], etidocaína, levobupivacaína, lidocaína [por ejemplo, crema de lidocaína al 2,5-5%], prilocaína [por ejemplo, crema de prilocaína al 2,5%], EMLA [crema de lidocaína al 2,5%/prilocaína al 2,5%], mepivacaína, ropivacaína y trimecaína), ésteres (por ejemplo, benzocaína, cloroprocaína, cocaína, ciclometicaína, dimetocaína [larocaína], piperocaína, procaína [novocaína], proparacaína, propoxicaína, estovaína y tetracaína [ametocaína]), éteres (por ejemplo, polidocanol [por ejemplo, espuma de polidocanol al 3%] y pramocaína [pramoxina] [por ejemplo, crema de pramoxina al 1%]), y anestésicos locales derivados de manera natural (por ejemplo, cocaína, eugenol, mentol, saxitoxina, neosaxitoxina y tetrodotoxina), y análogos y derivados de los mismos; contrairritantes y agentes refrescantes, incluyendo, pero sin limitarse a, capsaicina, alcanfor, aceite de menta, mentol (por ejemplo, crema de mentol al 1 -3%), y fenol (por ejemplo, en loción de calamina), y análogos y derivados de los mismos; hidratantes, incluyendo, pero sin limitarse a, hidratantes acuosos, hidratantes de bajo pH que contienen un ácido (por ejemplo, ácido láctico), e hidratantes que contienen un humectante que atrae y retiene agua (por ejemplo, glicerol, sorbitol, lactato, urea y ácido hialurónico y sales del mismo), un oclusivo que previene la evaporación {por ejemplo, aceites (por ejemplo, aceite mineral y aceite de silicona [por ejemplo, dimeticona]) y vaselina (petrolato)}, y/o un emoliente que proporciona hidratación y oclusión parcial (por ejemplo, aceites, ceras [por ejemplo, lanolina y parafina], lípidos [por ejemplo, fosfolípidos, ceramidas, triglicéridos, estearato de glicol, estearato de glicerilo, ácidos grasos y escualeno], y esteroles [por ejemplo, colesterol y fitosterol]), y análogos y derivados de los mismos; y otras clases de agentes antipruriginosos, incluyendo, pero sin limitarse a, S-adenosilmetionina, toxina botulínica (por ejemplo, toxina botulínica tipos A y B), vitamina D y análogos y derivados de la misma (por ejemplo, calcitriol y calcipotriol [calcipotrieno]), fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE, por ejemplo, aspirina), agonistas de receptor canabinoide (por ejemplo, agonistas de CB<2>, tales como palmitoiletanolamida), inhibidores de citocinas (por ejemplo, anticuerpos frente a interleucinas, tales como IL-31), antagonistas del receptor de prostaglandina D<2>(DP<1>) y/o la molécula homóloga a receptor quimioatrayente expresada en células TH<2>(CRTH2) (por ejemplo, TS-022), inhibidores de fosfodiesterasa (PDE) (por ejemplo, inhibidores de PDE4, tales como apremilast), antagonistas de receptor 2 activado por proteasa (PAR2) (por ejemplo, GB83), antagonistas de vaniloide de receptor de potencial transitorio (TRPV) (por ejemplo, antagonistas de TRPV1, tales como capsazepina y SB-705498), inhibidores de receptores de tirosina cinasa neurotrófica (por ejemplo, inhibidores de TrkA, tales como CT327), antimicrobianos (incluyendo antibióticos, antifúngicos, antivirales y antiparasitarios, tales como crotamitón y rifampina [rifampicina]), agentes de reducción de la absorción biliar o de secuestro biliar (por ejemplo, ácido ursodesoxicólico [ursodiol]), radiación ultravioleta (por ejemplo, ultravioleta A y B), y agentes terapéuticos que tratan las causas subyacentes de los estados asociados con prurito, y análogos y derivados de los mismos.

En algunas realizaciones, el uno o más agentes farmacéuticos adicionales son un antagonista de NK-1 en el que el antagonista de NK-1 se selecciona del grupo que consiste en, pero sin limitarse a, serlopitant, aprepitant, casopitant, dapitant, ezlopitant, fosaprepitant, lanepitant, maropitant, netupitant, nolpitant, orvepitant, rolapitant, vestipitant, vofopitant, AV-818, BIIF 1149CL, CP122,721, DNK-333, GSK-424887, L-733060, L-759274, LY-686017, M516102, y TA-5538, y análogos y derivados de los mismos. En algunas realizaciones, el antagonista de NK-1 se selecciona del grupo que consiste en serlopitant, orvepitant, rolapitant, aprepitant, y fosaprepitant, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas realizaciones, el antagonista de NK-1 es serlopitant, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el antagonista de NK-1 es orvepitant, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el antagonista de NK-1 es rolapitant, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el antagonista de NK-1 es aprepitant, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el antagonista de NK-1 es fosaprepitant, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La terapia de combinación también abarca la administración de los agentes terapéuticos tal como se describieron anteriormente en combinación adicional con otros principios biológicamente activos y terapias no farmacológicas. Cuando la terapia de combinación comprende además un tratamiento no farmacológico, el tratamiento no farmacológico se lleva a cabo en cualquier momento adecuado siempre que se logre un efecto beneficioso de la acción conjunta de la combinación de los agentes terapéuticos y el tratamiento no farmacológico. Por ejemplo, en casos apropiados, el efecto beneficioso todavía se logra cuando el tratamiento no farmacológico está temporalmente separado de la administración de los agentes terapéuticos, quizás en días o incluso semanas.

Los componentes de la combinación se administran a un paciente de manera simultánea o secuencial. Se apreciará que los componentes están presentes en el mismo portador farmacéuticamente aceptable y, por tanto, se administran simultáneamente. Alternativamente, los principios activos están presentes en portadores farmacéuticos independientes, tales como formas de dosificación orales convencionales, que se administran o bien simultáneamente o bien secuencialmente.

Ejemplos

Lista de abreviaturas

Tal como se usan a lo largo de la descripción de la invención, se entenderá que las siguientes abreviaturas, a menos que se indique lo contrario, tienen los siguientes significados:

ACN o MeCN acetonitrilo

Bn bencilo

BOC o Boc carbamato de ferc-butilo

f-Bu ferc-butilo

Cy ciclohexilo

DCE dicloroetano (ClCH<2>CH<2>Cl)

DCM diclorometano (CH<2>CL)

DIPEA o DIEA diisopropiletilamina

DMAP 4-(A/,A/-dimetilamino)piridina

DMF dimetilformamida

DMA W,A/-dimetilacetamida

DMSO dimetilsulfóxido

eq o equiv equivalente(s)

Et etilo

Et2O dietil éter

EtOH etanol

EtOAc acetato de etilo

CG cromatografía de gases

h hora(s)

HPLC cromatografía de líquidos de alto rendimiento

IPA alcohol isopropílico

IPAc acetato de isopropilo

KF Karl Fischer

Me metilo

MeOH metanol

EM espectroscopía de masas

MEK metil etil cetona

MIBK metil isobutil cetona

MTBE metil t-butil éter

min minutos

MsOH ácido metanosulfónico

RMN resonancia magnética nuclear

RP-HPLC cromatografía de líquidos de alto rendimiento de fase inversa

TA temperatura ambiente

TFA ácido trifluoroacético

THF tetrahidrofurano

CCF cromatografía de capa fina

Ejemplo 1: preparación del compuesto 1

La preparación del compuesto 1 se da a conocer en la patente estadounidense n.° 9.598.409.

Ejemplo 2: cribado de polimorfos del compuesto 1

Se determinó la solubilidad aproximada del material de partida (compuesto 1, forma A0) en 28 disolventes a TA (25±3°C). Se añadieron ~2 mg del material de partida a cada vial de vidrio de 3 ml. Después se añadieron disolventes por etapas (50/50/200/700 ql por etapa) en los viales hasta que los sólidos se disolvieron visualmente o se alcanzó un volumen total de 1 ml. Se usaron los resultados de solubilidad resumidos en la tabla 2 para guiar la selección de disolventes en el diseño del cribado.

Tabla 2

Se realizaron experimentos de cribado de polimorfos usando diferentes métodos de cristalización o transición de sólidos.

Ejemplo 2A: cribado de polimorfos - suspensión a temperatura ambiente

Se llevaron a cabo veinticuatro experimentos de conversión en suspensión a TA en diferentes sistemas de disolventes. Se suspendieron aproximadamente 15 mg del material de partida de compuesto 1 en 0,3 ml del disolvente correspondiente en un vial para HPLC. Tras someterse las suspensiones a agitación magnética a TA durante 5 días, se aislaron los sólidos residuales para análisis por XRPD. Los resultados se muestran en la tabla 3 e indican que se obtuvieron familia de tipo A*, tipos B~G, I, J, M, N y muestra amorfa.

Tabla 3

Ejemplo 2B: cribado de polimorfos - suspensión a 50°C

Se llevaron a cabo quince experimentos de conversión en suspensión a 50°C en diferentes sistemas de disolventes. Se suspendieron aproximadamente 20 mg del material de partida de compuesto 1 en 0,2 ml del disolvente correspondiente en un vial para HPLC. Tras someterse las suspensiones a agitación magnética a 50°C durante aproximadamente 5 días, se aislaron los sólidos residuales para análisis por XRPD. Los resultados se muestran en la tabla 4 e indican que se obtuvieron familia de tipo A*, tipos B~F, I, J, K, y M.

Tabla 4

Ejemplo 2C: cribado de polimorfos - difusión de vapor en fase sólida

Se llevaron a cabo experimentos de difusión de vapor en fase sólida en una atmósfera de 13 disolventes diferentes. Se pesaron aproximadamente 10 mg del material de partida de compuesto 1 en cada vial de vidrio de 3 ml, que después se colocaron en un vial de vidrio de 20 ml con 2 ml del disolvente correspondiente. Se selló el vial de vidrio de 20 ml con una tapa y se mantuvo a TA permitiendo un tiempo suficiente para que el vapor de disolvente interaccionara con los sólidos. Se sometieron a prueba los sólidos residuales mediante XRPD. Los resultados se muestran en la tabla 5 e indican que se generaron familia de tipo A*, tipos B, J, L, M, y muestra amorfa.

Tabla 5

Ejemplo 2D: cribado de polimorfos - difusión de vapor en fase líquida

Se llevaron a cabo once experimentos de difusión de vapor en fase líquida. Se disolvieron aproximadamente 15 mg del material de partida de compuesto 1 en disolvente apropiado para obtener una disolución transparente en cada vial de vidrio de 3 ml. Después se colocó el vial de vidrio de 3 ml en un vial de vidrio de 20 ml con 3 ml del disolvente correspondiente. Se selló el vial de vidrio de 20 ml con una tapa y se mantuvo a TA permitiendo un tiempo suficiente para que el vapor de disolvente interaccionara con la disolución. Se aislaron los precipitados para análisis por XRPD. Los resultados se muestran en la tabla 6 e indican que se generaron familia de tipo A*, tipos B, D, F, I, J, M, y muestra amorfa.

Tabla 6

Ejemplo 2E: cribado de polimorfos - evaporación lenta

Se realizaron experimentos de evaporación lenta en ocho condiciones. Se disolvieron 15 mg del material de partida de compuesto 1 en 0,2~1,0 ml de disolvente correspondiente en cada vial de vidrio de 3 ml. Si no se logró una disolución completa, se filtraron las suspensiones usando una membrana de PTFE (tamaño de poro de 0,45 ^m) y se usaron los filtrados para las siguientes etapas. Se cubrieron las disoluciones visualmente transparentes con Parafilm® con 6 orificios y se sometieron a evaporación a TA. Se aislaron los precipitados para análisis por XRPD. Los resultados se muestran en la tabla 7 e indican que se obtuvieron familia de tipo A*, tipos B, M, y muestra amorfa.

Tabla 7

Ejemplo 2F: cribado de polimorfos - cristalización inducida por polímero

Se realizaron experimentos de cristalización inducida por polímero en seis condiciones. Se disolvieron 15 mg del material de partida de compuesto 1 en 0,8~3,5 ml de disolvente correspondiente en cada vial de vidrio de 3 ml. Si no se logró una disolución completa, se filtraron las suspensiones usando una membrana de PTFE (tamaño de poro de 0,45 pm) y se usaron los filtrados para las siguientes etapas. Se añadieron ~ 2 mg de mezcla de polímeros A (polivinilpirrolidona (PVP), poli(alcohol vinílico) (PVA), poli(cloruro de vinilo) (PVC), poli(acetato de vinilo) (PVAC), hipromelosa (HPMC), metilcelulosa (MC); razón en masa de 1:1:1:1:1:1) o mezcla de polímeros B (policaprolactona (PCL), polietilenglicol (PEG), poli(metacrilato de metilo) (PMMA), alginato de sodio (SA) e hidroxietilcelulosa (HEC); razón en masa de 1:1:1:1:1) a la disolución transparente. Después se cubrieron las disoluciones con Parafilm® con 6 orificios y se sometieron a evaporación a TA. Se aislaron los precipitados para análisis por XRPD. Los resultados se muestran en la tabla 8 e indican que se obtuvieron familia de tipo A*, tipos B, M, y muestra amorfa.

Tabla 8

Ejemplo de referencia 2G: cribado de polimorfos - enfriamiento lento

Se llevaron a cabo experimentos de enfriamiento lento en ocho sistemas de disolventes. Se suspendieron aproximadamente 20 mg del material de partida de compuesto 1 en 1,0 ml del disolvente correspondiente en cada vial de vidrio de 3 ml a TA. Después se calentaron las suspensiones hasta 50°C, se equilibraron durante aproximadamente dos horas y después se filtraron usando una membrana de PTFE (tamaño de poro de 0,45 pm). Se enfriaron lentamente los filtrados hasta 5°C a una tasa de 0,1°C/min. Si no se obtuvo ningún sólido durante el enfriamiento, después se transfirió la disolución a 5°C/-20°C o se sometió adicionalmente a evaporación a TA. Se aislaron los sólidos para análisis por XRPD. Los resultados se muestran en la tabla 9 e indican que se obtuvieron tipos B, I, J, y muestra amorfa.

Tabla 9

Ejemplo 2H: cribado de polimorfos - adición de anti-disolvente

Se llevó a cabo un total de 18 experimentos de adición de anti-disolvente. Se disolvieron aproximadamente 15 mg del material de partida de compuesto 1 en 0,05-0,8 ml del disolvente correspondiente para obtener una disolución transparente. Se sometió la disolución a agitación magnética con adición de 0,2 ml del anti-disolvente correspondiente por etapa hasta que aparecieron precipitados o la cantidad total de anti-disolvente alcanzó 15,0 ml. Se aislaron los precipitados para análisis por XRPD. Los resultados se muestran en la tabla 10 e indican que se obtuvieron familia de tipo A*, tipos B, D, I, J, M, muestra de gel, y muestra amorfa.

Tabla 10

Ejemplo 3: difracción de rayos X de polvo (XRPD)

Se realizaron estudios de difracción de rayos X de polvo usando difractómetros de rayos X de polvo PANalytical y Bruker en modo de reflexión con los siguientes parámetros de instrumento:

El análisis por XRPD del compuesto 1, tipo A (figura 1), mostró que el tipo A es cristalino con picos característicos a aproximadamente 6,9° 2-theta, 11,3° 2-theta, 11,5° 2-theta, 12,8° 2-theta, 17,8° 2-theta, 20,7° 2-theta, 21,6° 2-theta, y 22,6° 2-theta. Se encontró que el tipo A de forma cristalina de compuesto 1 era un hidrato de canal, que puede albergar diferentes cantidades de agua en la red cristalina dependiendo de la humedad ambiental, dando como resultado ligeros desplazamientos de picos en los espectros de XRPD. Se encontraron cuatro formas relacionadas con el tipo A (tipo A0, tipo A1, tipo A02 y tipo A3) y también se mostró que eran cristalinas (figura 1). Las tablas 11-15 muestran la información de picos de XRPD para la familia de tipo A* (tipo A, tipo A0, tipo A1, tipo A02 y tipo A3). Tabla 11 - Lista de picos de XRPD del compuesto 1, tipo A

Tabla 12 - Lista de picos de XRPD del compuesto 1, tipo A0

Tabla 13 - Lista de picos de XRPD del compuesto 1, tipo A1

Tabla 14 - Lista de picos de XRPD del compuesto 1, tipo A2

Tabla 15 - Lista de picos de XRPD del compuesto 1, tipo A3

Ejemplo 4: análisis termogravimétrico (TGA)

Se recopilaron datos de TGA usando un dispositivo de TGA Q500/5000 y Discovery 5500 de TA Instruments con los siguientes parámetros de instrumento:

El TGA del compuesto 1, tipo A0 (figura 2), mostró una pérdida de peso del 1% hasta 150°C.

Ejemplo 5: calorimetría diferencial de barrido (DSC)

Se realizó DSC usando un dispositivo de DSC Q200/2000 y Discovery 2500 de TA Instruments con los siguientes parámetros de instrumento:

El resultado de DSC del compuesto 1 cristalino, tipo A0 (figura 2), mostró un único pico endotérmico pronunciado con un inicio a aproximadamente 167°C.

Ejemplo 6: sorción dinámica de vapor (DVS)

Se realizó una prueba de DVS usando un instrumento DVS Intrinsic de SMS (Surface Measurement Systems). Se calibró la humedad relativa frente al punto de delicuescencia de LiCl, Mg(NO3)2 y KCl. Se usaron los siguientes parámetros de instrumento a 25°C y 40°C:

Se realizó la prueba de DVS para la familia de tipo A* para investigar su estabilidad de forma en función de la humedad relativa. En primer lugar se llevó a cabo la prueba de DVS en un par de ciclos con diferentes finales (HR del 30% y el 95%) a 25°C. Se equilibraron las muestras a cada punto de h R hasta que el cambio de % de peso era inferior al 0,002% o el tiempo total alcanzó 3 h.

Tal como se muestra en la figura 4 y la figura 6, la captación de agua de la familia de tipo A* a 25°C mostró un aumento/reducción casi lineales sin sentido de historia, que se comportó de manera similar a un hidrato con huecos estructurales (por ejemplo, canales de agua). Las formas cristalinas después de la prueba de DVS se detectaron mediante XRPD. Para el ciclo (HR ambiental - HR del 95% - HR del 0% - HR del 30%), se determinó que la forma cristalina después de la prueba de DVS era el tipo A (figura 5), correspondiente a la humedad ambiental (HR del 61,5%) cuando se realizó el análisis por XRPD. Mientras que para el ciclo (HR ambiental - HR del 95% - HR del 0% -HR del 95%), se observó el tipo A1 después de la prueba de DVS (figura 7), correspondiente a la humedad ambiental (HR del 66,3%) cuando se realizó el análisis por XRPD. Basándose en estos resultados, las formas cristalinas detectadas después de la prueba de DVS dependían de la humedad ambiental cuando se realizó la prueba de XRPD, lo cual puede estar provocado por la rápida interconversión entre la familia de tipo A* en diferentes humedades.

También se llevó a cabo la prueba de DVS en el ciclo (HR ambiental - HR del 95% - HR del 0% - HR del 95%) a 40°C. La captación de agua de la familia de tipo A* a 40°C mostró un aumento/reducción casi lineales sin sentido de historia, excepto porque los puntos de HR del 80% provocaron supuestamente la captación y liberación de agua más lentas en las condiciones correspondientes (figura 8). La forma cristalina detectada de la prueba de DVS también dependía de la humedad ambiental cuando se realizó la prueba de XRPD y en este caso se observó el tipo A1 (HR del 69,5%) (figura 9).

Ejemplo 7: difracción de rayos X de monocristal

Se recogió una estructura de monocristal del compuesto 1, familia de tipo A* (forma de tipo A0) usando cristales que se hicieron crecer en ACN/H<2>O (1:3, v/v). Se recopilaron datos a 123 K usando un difractómetro Bruker D8 VENTURE (Mo/Ka, A = 0,71073 Á) con los siguientes parámetros de instrumento:

Se recuperaron los parámetros de celda y una matriz de orientación para la recogida de datos y se refinaron (refinamiento por mínimos cuadrados) mediante software SAINT (Bruker, V8.37A, 2015) usando los ángulos de ajuste de 9952 reflexiones en el intervalo de 2,458° < 0 < 23,390°. Se recopilaron los datos hasta un ángulo de difracción máximo (0) de 27,587° a 296,15. El conjunto de datos era completo al 99% hasta 67,587° en 0, teniendo una I/o media de 11,0 y D mín. (Mo) de 0,77 Á.

El sistema cristalino del compuesto 1, familia de tipo A* (forma de tipo A0), es triclínico y el grupo espacial es P1. A continuación se resumen los datos de cristal:

La unidad asimétrica de la estructura de monocristal de la familia de tipo A* está compuesta por cuatro moléculas de API (confórmeros independientes de cristalografía) y en teoría cuatro moléculas de agua, lo cual indica que el monocristal es un hidrato (figura 10). La celda unitaria del monocristal se muestra en la figura 11.

A partir de la estructura de monocristal, hay cuatro posibles sitios de hidratación en la celda unitaria. Si cada uno de los sitios de hidratación está ocupado por una molécula de agua, se esperará un monohidrato, lo cual debe corresponder a la máxima incorporación de agua teórica en la red cristalina de cristales de la familia de tipo A*. Para un monohidrato, si solo se considera el agua de la red cristalina, la máxima captación de agua teórica es del 3,9%, lo cual es muy próximo a los resultados de DVS experimentales (~4,1-4,2% a Hr del 100% a 25°C). Además, puede haber menos de una molécula de agua en cada sitio de hidratación debido al desorden, y puede esperarse una estequiometría de menos de 1:1 para agua:API en un cristal real de la familia de tipo A* lo cual es compatible con el aumento/reducción casi lineales del contenido de agua en función de la humedad en la prueba de DVS.

Claims

REIVINDICACIONES

i . Forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo;

en la que la forma cristalina de (S)-2-((2-(2,6-difluoro-4-(metilcarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo comprende la familia de tipo A* de formas cristalinas seleccionadas del grupo que consiste en tipo A0, tipo A, tipo A1, tipo A2 y tipo A3, que tiene al menos una de las siguientes propiedades:

(a) un espectro de difracción de rayos X de polvo (XRPD) tal como se muestra en la figura 1;

(b) un espectro de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos a aproximadamente 6,9° 2-theta, 11,3° 2-theta, 11,5° 2-theta, 12,8° 2-theta, 17,8° 2-theta, 20,7° 2-theta, 21,6° 2-theta, y 22,6° 2-theta; (c) un análisis termogravimétrico (TGA) tal como se expone en la figura 2;

(d) un termograma de DSC tal como se expone en la figura 2;

(e) un termograma de DSC con una endoterma que tiene un inicio a aproximadamente 167°C; o

(f) combinaciones de los mismos.
2. Forma cristalina según la reivindicación 1, en la que la forma cristalina tiene un espectro de difracción de rayos X de polvo (XRPD) tal como se muestra en la figura 1.
3. Forma cristalina según la reivindicación 1, en la que la forma cristalina tiene un espectro de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos a aproximadamente 6,9° 2-theta, 11,3° 2-theta, 11,5° 2-theta, 12,8° 2-theta, 17,8° 2-theta, 20,7° 2-theta, 21,6° 2-theta, y 22,6° 2-theta.
4. Forma cristalina según la reivindicación 1, en la que la forma cristalina tiene un análisis termogravimétrico (TGA) tal como se expone en la figura 2.
5. Forma cristalina según la reivindicación 1, en la que la forma cristalina tiene un termograma de DSC tal como se expone en la figura 2.
6. Forma cristalina según la reivindicación 1, en la que la forma cristalina tiene un termograma de DSC con una endoterma que tiene un inicio a aproximadamente 167°C.
7. Forma cristalina según la reivindicación 1, en la que la forma cristalina está caracterizada por tener las propiedades (a), (b), (c), (d) y (e).
8. Forma cristalina según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que la forma cristalina se obtiene a partir de acetonitrilo, acetona, ferc-butil metil éter, agua, metanol, etanol, isopropanol, propanol, butanol, dietilenglicol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, metil etil cetona, metil isobutil cetona, acetato de butilo, hexano, heptano, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, dimetoxietano, tolueno, anisol o combinaciones de los mismos.
9. Forma cristalina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, en la que la forma cristalina es un hidrato.
10. Forma cristalina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, en la que la forma cristalina es un hidrato de canal.
11. Forma cristalina según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para su uso en medicina.
12. Composición farmacéutica que comprende la forma cristalina según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, y al menos un componente inactivo seleccionado de portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables.
13. Forma cristalina según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para su uso en el tratamiento de dolor, un trastorno de las vías urinarias, tos, prurito, endometriosis, dolor asociado con endometriosis o síntomas asociados con endometriosis seleccionados de dismenorrea, dispareunia, disuria y disquecia en un mamífero que lo necesita.
14. Forma cristalina según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para su uso en el tratamiento de tos.
15. Forma cristalina para su uso según la reivindicación 14, en la que la tos es tos crónica.