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ES3031815T3 - Antimicrobial compositions containing polyquaternium - Google Patents

Antimicrobial compositions containing polyquaternium

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Publication number
ES3031815T3
ES3031815T3 ES17712578T ES17712578T ES3031815T3 ES 3031815 T3 ES3031815 T3 ES 3031815T3 ES 17712578 T ES17712578 T ES 17712578T ES 17712578 T ES17712578 T ES 17712578T ES 3031815 T3 ES3031815 T3 ES 3031815T3
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ES
Spain
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grams
solution
mmol
added
composition
Prior art date
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Active
Application number
ES17712578T
Other languages
English (en)
Inventor
Mingqi Bai
Kenneth T Holeva
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kenvue Brands LLC
Original Assignee
Kenvue Brands LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

La presente invención se refiere a composiciones que proporcionan una mayor eficacia conservante. Además, se refiere a composiciones que contienen compuestos de policuaternio con una actividad antifúngica mejorada. En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a composiciones oftálmicas que comprenden un compuesto de policuaternio, un poliol o una combinación de polioles, un compuesto de borato y una mezcla antimicrobiana que comprende electrolitos y nutrientes. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones antimicrobianas que contienen policuaternio
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a composiciones que proporcionan una eficacia conservante mejorada. La presente invención se refiere además a composiciones que contienen un compuesto de policuaternio que han mejorado la actividad antifúngica. En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a composiciones oftálmicas que comprenden un compuesto de policuaternio, un poliol o una combinación de polioles, un compuesto de borato y una mezcla antimicrobiana que comprende electrolitos y nutrientes.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las soluciones oftálmicas son soluciones estériles, libres o sustancialmente libres de partículas extrañas y/o microorganismos, para su instilación en el ojo. Para ciertas aplicaciones, las soluciones oftálmicas no contienen medicamentos y sólo se usan como soluciones lubricantes, sustitutivas de las lágrimas y/o de lavado ocular. Las soluciones oftálmicas también pueden contener ingredientes farmacológicamente activos y usarse para tratar afecciones oculares relacionadas con el ambiente, como el ojo seco, alergias, infecciones oculares como la conjuntivitis, irritaciones oculares leves o conjuntivitis, o afecciones oculares relacionadas con la estructura, como el glaucoma. También pueden ser usadas por oculistas con fines de diagnóstico como composiciones midriáticas para dilatar las pupilas de los pacientes durante los exámenes oculares.
Para evitar la introducción de agentes infecciosos en el ojo, es crucial que las soluciones oftálmicas tengan y mantengan propiedades antimicrobianas conservando adecuadamente tales soluciones en sus recipientes de almacenamiento entre usos. Los compuestos de policuaternio son polímeros policationicos que se usan como surfactantes en la industria del cuidado personal. Algunos tienen propiedades antimicrobianas y son útiles como conservantes en soluciones oftálmicas y/o para lentes de contacto.
Un problema con los compuestos de policuaternio, incluyendo el compuesto específico policuaternio-42, es su capacidad limitada para proporcionar una eficacia antifúngica robusta. Por tanto, hay una necesidad de composiciones útiles como soluciones oftálmicas que tengan una eficacia antifúngica mejorada, en particular frente al moho Aspergillus brasiliensis.
El documento WO 2011/162951 describe un conservante farmacéuticamente aceptable y un material seleccionado del grupo que consiste en D-glucosa, sacarosa, maltosa, D-manosa, trehalosa, ácido glutámico, mezclas de los mismos y combinaciones de los mismos El documento WO 2013/169458 describe una composición farmacéutica que comprende un polietilenglicol con un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 1.000 a aproximadamente 10.0000, y un derivado de celulosa soluble en agua que tiene un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 50.000 a aproximadamente 120.000. El documento US 2012/070401 describe una composición para promover la curación de heridas que comprende un polímero bioadhesivo y un medio líquido farmacéuticamente aceptable.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Los presentes inventores han descubierto que pueden obtenerse composiciones que tienen una actividad antifúngica mejorada y una eficacia conservante general combinando: i) compuestos de policuaternio, ii) opcionalmente, polioles, iii) boratos y iv) una mezcla antimicrobiana que comprende electrolitos y nutrientes como se describe con más detalle a continuación.
Los presentes inventores han descubierto además que las composiciones que contienen compuestos de policuaternio que tienen una actividad antifúngica mejorada pueden obtenerse combinando: i) compuestos de policuaternio y un sacárido seleccionado entre monosacáridos, disacáridos, isómeros de los mismos y mezclas de los mismos, como se describe con más detalle a continuación.
Las composiciones de la presente invención satisfacen los criterios de aceptación de los Criterios EP-B (definidos a continuación), presentando una reducción logarítmica en microorganismos fúngicos seleccionados del grupo que consiste enCandida albicans, Aspergillus brasiliensisy mezclas de los mismos de una reducción mayor o igual a 1 logaritmo después de 14 días cuando se prueban de acuerdo con los Criterios EP-B, u opcionalmente una reducción logarítmica de más de o igual de 2 (o aproximadamente 2) reducciones logarítmicas después de 14 días cuando se prueban de acuerdo con los Criterios EP-B.
La presente invención se define por las reivindicaciones adjuntas.
La presente invención se refiere a composiciones que comprenden:
a) del 0,0010% p/v al 0,0050% p/v de policuaternio-42 que tiene un peso molecular de 250 a 12.000 Daltons; b) del 0,06% p/v al 1,0% p/v de un borato, en donde el término "borato" significa ácido bórico, sales de ácido bórico y otros boratos farmacéuticamente aceptables, o combinaciones de los mismos;
c) del 0,4% p/v al 1,5% p/v de un poliol o combinación de polioles, en donde el término poliol se refiere a cualquier compuesto que tenga por lo menos dos grupos -OH; y
d) una mezcla antimicrobiana que comprende uno o más nutrientes, en donde la concentración total de nutrientes en la composición de la presente invención comprende:
i. una concentración de lactato de 2,0 mMol/l a 3,0 mMol/l de la composición total;
ii. una concentración de citrato de 0,025 mMol/l a 0,050 mMol/l de la composición total;
iii. una concentración de fosfato de 1,5 mMol/l a 2,5 mMol/l de la composición total; y
iv. una concentración de glucosa de 0,1 mMol/l a 0,4 mMol/l de la composición total.
La presente invención se refiere además a tales composiciones para su uso en el tratamiento o prevención de tales condiciones del ojo como ojo seco, alergia ocular (como la provocada por las esporas de plantas [por ejemplo, polen o ambrosía]), e irritaciones oculares leves como las provocadas por las partículas de agua clorada, polvo o humo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Como se ha indicado anteriormente, la presente invención se refiere a composiciones que comprenden un policuaternio-42, un compuesto de poliol (o mezcla de polioles), un compuesto de borato y una mezcla antimicrobiana, de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas.
Las composiciones de la presente invención y las composiciones para uso en métodos de tratamiento de la presente invención pueden comprender, consistir en, o consistir esencialmente en los pasos, elementos esenciales y limitaciones de la invención como se define en las reivindicaciones adjuntas, así como cualquiera de los ingredientes, componentes o limitaciones adicionales u opcionales descritos en la presente. El término "que comprende" (y sus variaciones gramaticales), como se emplea en la presente, se usa en el sentido inclusivo de "que tiene" o "que incluye" y no en el sentido exclusivo de "que consiste únicamente en". Se entiende que los términos "un" y "el", como se emplean en la presente, abarcan tanto el plural como el singular.
En ciertas realizaciones, la presente invención, como se define en las reivindicaciones adjuntas, puede ponerse en práctica en ausencia de cualquier compuesto o elemento adicional (o grupo de compuestos o elementos) que no se divulgue específicamente en la presente.
Compuesto de policuaternio
Las composiciones de la presente invención comprenden un compuesto de policuaternio, como se define en las reivindicaciones adjuntas. El Policuaternio es la designación de la Nomenclatura Internacional de Ingredientes Cosméticos para varios polímeros policationicos que se usan en la industria del cuidado personal. Estos polímeros tienen centros de amonio cuaternario en el polímero. El INCI ha aprobado por lo menos 37 polímeros diferentes bajo la designación de policuaternio. Son moléculas catiónicas. Algunos tienen propiedades antimicrobianas y se aplican con particularidad en acondicionadores, champús, espumas para el cabello, lacas, tintes y soluciones para lentes de contacto. Los distintos polímeros se distinguen por el valor numérico que sigue a la palabra "policuaternio". Los números se asignan por el orden en el que se registraron en lugar de por su estructura química. Algunos de los compuestos de amonio cuaternario más comunes son los denominados genéricamente en la técnica como policuaternio.
En algunas realizaciones, la composición contendrá uno o más de un compuesto de policuaternio que tenga un peso molecular medio de aproximadamente 150 a aproximadamente 15.000 daltons, opcionalmente de aproximadamente 200 a aproximadamente 13.500 daltons, u opcionalmente de aproximadamente 250 a aproximadamente 12.000 daltons a un nivel de aproximadamente el 0,0005% p/v a aproximadamente el 0,1000% p/v, o de aproximadamente el 0,0010% p/v a aproximadamente el 0,0200% p/v, o de aproximadamente el 0,0010% p/v a aproximadamente el 0,0050% p/v de la composición total.
En la presente invención, el compuesto de policuaternio es policuaternio-42. El Policuaternio-42 también se conoce como poli[dicloruro de oxietileno(dimetilimino)etileno (dimetilimino)etileno].
Borato
Las composiciones de la presente invención también comprenden un borato. Como se usa en la presente, el término "borato" se refiere al ácido bórico, sales de ácido bórico y otros boratos farmacéuticamente aceptables, o combinaciones de los mismos. Los boratos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido bórico; sales de metales alcalinos como borato de sodio, borato de potasio; sales de metales alcalinotérreos como borato de calcio, borato de magnesio; sales de metales de transición como borato de manganeso; y mezclas de los mismos.
El compuesto de borato está presente en la composición de la presente invención a concentraciones de aproximadamente el 0,06% p/v a aproximadamente el 1,0% p/v de la composición total.
Mezcla antimicrobiana
Las composiciones de la presente invención también comprenden una mezcla antimicrobiana que comprende uno o más nutrientes y, opcionalmente, uno o más electrolitos.
Los nutrientes útiles en la mezcla antimicrobiana de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, sales de lactato (como lactato sódico o lactato potásico), sales de fosfato (como fosfato sódico, fosfato disódico y fosfato potásico), monosacáridos (como glucosa, fructosa o galactosa), disacáridos, citratos (como ácido cítrico, citrato de sodio, citrato potásico) y mezclas de los mismos.
Los nutrientes incluyen lactato y glucosa.
Los presentes inventores han observado que la glucosa aporta una contribución significativa a la actividad antifúngica de las mezclas antimicrobianas. El lactato sigue a la glucosa con respecto a la importancia de su contribución a la actividad antifúngica de la mezcla antimicrobiana. Y, cuando se combina con la glucosa, la combinación de lactato/glucosa proporciona un grado incluso mayor de actividad antifúngica que la glucosa sola.
Aunque se observó que el citrato, el ácido ascórbico o la glicina, individualmente, contribuyen mínimamente a la actividad antifúngica de la mezcla antimicrobiana, se descubrió que la combinación de citrato, lactato y glicina mejoraba la contribución antifúngica de cada uno de la glucosa o el lactato a la mezcla antimicrobiana, la mayor mejora observándose cuando la glucosa y el lactato se combinan con citrato, ácido ascórbico y glicina.
En ciertas realizaciones, la mezcla antimicrobiana comprende además electrolitos útiles en la mezcla antimicrobiana de la presente invención que incluyen, pero no se limitan a, sales de metales alcalinotérreos, como sales inorgánicas de metales alcalinotérreos, y mezclas de los mismos. Ejemplos adecuados incluyen sales de potasio, tales como cloruro de potasio y fosfato de potasio), sales de magnesio (tales como cloruro de magnesio), sales de sodio (como cloruro de sodio); contraaniones como cloruro y mezclas de los mismos.
En ciertas realizaciones, el nutriente o nutrientes y el electrolito o electrolitos están presentes en la mezcla antimicrobiana de tal manera que cuando se incorporan para formar las composiciones de la presente invención: i) la concentración total de nutriente, en la composición total de la presente invención, es de aproximadamente 1,0 mMol/l a aproximadamente 4,0 mMol/l, opcionalmente de aproximadamente 2,0 mMol/l a aproximadamente 30 mMol/l, u opcionalmente de aproximadamente 2.8 mMol/l a aproximadamente 3.0 mMol/l de la composición; y, cuando se incorpora, ii) la concentración total de electrolito, en la composición total de la presente invención, es de aproximadamente 20 mMol/l a aproximadamente 80,0 mMol/l, opcionalmente de aproximadamente 30 mMol/l a aproximadamente 70 mMol/l, u opcionalmente de aproximadamente 40 mMol/l a aproximadamente 60 mMol/l de la composición.
En ciertas realizaciones, uno o más, opcionalmente dos o más, opcionalmente tres o más, opcionalmente cuatro o más de los nutrientes y, opcionalmente, uno o más, opcionalmente dos o más, opcionalmente tres o más, opcionalmente cuatro o más de los electrolitos están presentes en la mezcla antimicrobiana de tal manera que:
A. la concentración total de nutrientes en la composición de la presente invención comprende los nutrientes individuales en las siguientes concentraciones:
i) una concentración de lactato de 2,0 mMol/l a aproximadamente 3,0 mMol/l de la composición total;
ii) una concentración de citrato de 0,025 mMol/l a aproximadamente 0,050 mMol/l de la composición total; iii) una concentración de fosfato de 1,5 mMol/l a aproximadamente 2,5 mMol/l de la composición total; iv) una concentración de glucosa de 0,1 mMol/l a aproximadamente 0,4 mMol/l de la composición total;
y
B. opcionalmente, la concentración total de electrolitos en la composición total de la presente invención comprende los electrolitos individuales en las siguientes concentraciones:
i) una concentración de potasio de aproximadamente 24 mMol/l a aproximadamente 28 mMol/l de la composición total;
ii) una concentración de sodio de aproximadamente 5 mMol/l a aproximadamente 10 mMol/l de la composición total;
iii) una concentración de magnesio de aproximadamente 0,50 mMol/l a aproximadamente 0,80 mMol/l de la composición total;
iv) una concentración de cloruro de aproximadamente 23 mMol/l a aproximadamente 28 mMol/l de la composición total.
En ciertas realizaciones, el ácido ascórbico está presente a una concentración que no excede el 1,1 % p/v, opcionalmente de aproximadamente 0,00002% p/v a aproximadamente 0,0001% p/v, u opcionalmente de aproximadamente 0,00001% p/v a aproximadamente 0,00002% p/v, de la composición total.
En ciertas realizaciones, la mezcla antimicrobiana está libre de, o sustancialmente libre de, calcio, bicarbonato, aminoácidos de bajo peso molecular y/o iones de zinc. El término "sustancialmente libre", como se usa en la presente, significa una concentración de menos del 1% (o aproximadamente el 1%), opcionalmente, de menos del 0,1% (o aproximadamente el 0,1%), opcionalmente de menos del 0,01% (o aproximadamente el 0,01%), opcionalmente de menos del 0,001% (o aproximadamente el 0,001%), u opcionalmente de menos del 0,0001% (o aproximadamente el 0,0001%). Ejemplos de aminoácidos de bajo peso molecular incluyen, pero no se limitan a, L alanina,p-alanina, ácidoa-aminoadípico, ácidoa-aminobutírico, ácidoY-aminobutírico, ácidoa-aminoisobutírico, arginina, asparagina, ácido aspártico, citrulina, creatina, ácido glutámico, glicina, histidina, cisteína, leucina, lisina, norleucina, ornitina, fenilalanina, fosfoserina, sarcosina, treonina y valina.
En ciertas realizaciones, la glicina está presente a una concentración que no excede el 0,0010% p/v, opcionalmente de aproximadamente el 0,00001% p/v a aproximadamente el 0,0002% p/v, u opcionalmente de aproximadamente el 0,00002% p/v a aproximadamente el 0,0001% p/v, de la composición total.
Los inventores observaron además que los mono- y di-sacáridos como la glucosa mejoran en realidad la actividad antifúngica del policuaternio 42. Esto es sorprendente ya que el medio de agar de glucosa se prescribe para precultivar hongos para su disponibilidad en pruebas de eficacia de conservantes.
Los monosacáridos adecuados para su uso con el policuaternio-42 incluyen glucosa sola o en combinación con fructosa, galactosa, isómeros de los mismos y mezclas de los mismos.
Los disacáridos adecuados para su uso con el policuaternio-42 y la glucosa como parte de la mezcla antimicrobiana incluyen, pero no se limitan a (o, se seleccionan de, o se seleccionan del grupo que consiste en), sacarosa, lactulosa, lactosa, maltosa,a,a-trehalosa,p,p-trehalosa,a,p-trehalosa, celobiosa, quitobiosa, kojibiosa. nigerosa, isomaltosa, soforosa, laminaribiosa, gentiobiosa, turanosa, maltosa, palatinosa, gentiobiulosa, mannobiosa, melibiosa, melibiulosa. rutinosa, rutinulosa, xilobiosa, isómeros de los mismos y mezclas de los mismos.
En ciertas realizaciones, los mono- y/o di-sacáridos están presentes en composiciones que contienen policuaternio-42 a una concentración de aproximadamente el 0,002% p/v al 1% (o aproximadamente el 1%) p/v, opcionalmente de aproximadamente el 0,002% p/v a aproximadamente el 0,8% p/v, u opcionalmente de aproximadamente el 0,003% p/v a aproximadamente el 0,4% p/v, de la composición total.
Poliol
Las composiciones de la presente invención comprenden además un poliol o una combinación de polioles. En determinadas realizaciones, la presencia de componentes adicionales, como los compuestos farmacéuticamente activos, puede requerir la adición de un poliol o una combinación de polioles. Como se usa en la presente, y a menos que se indique lo contrario, el término "poliol" se referirá a cualquier compuesto que tenga por lo menos dos grupos -OH. Los polioles pueden ser lineales o circulares, estar sustituidos o no sustituidos, o mezclas de los mismos, siempre que el complejo resultante sea soluble en agua y farmacéuticamente aceptable. Tales compuestos de poliol incluyen azúcares, alcoholes de azúcares, ácidos de azúcares, ácidos urónicos y mezclas de los mismos. En ciertas realizaciones, los polioles son azúcares, alcoholes de azúcares y ácidos de azúcares, incluyendo, pero no limitados a: manitol, glicerina (glicerol), propilenglicol, polietilenglicol, sorbitol y mezclas de los mismos. En ciertas realizaciones, los polioles son polisorbato 80, manitol, sorbitol, propilenglicol, polietilenglicol, glicerina o mezclas de los mismos. En ciertas realizaciones, el poliol es glicerina. En otras realizaciones, el poliol es una combinación de polioles, como glicerina y propilenglicol o glicerina y sorbitol.
El poliol (o las combinaciones de los mismos) está presente en la composición de la presente invención a concentraciones de aproximadamente el 0,4% p/v a aproximadamente el 1,5% p/v de la composición total.
Prueba de eficacia de conservante
Las composiciones de la presente invención cumplen los requisitos de la prueba de eficacia de conservantes descrita en la FARMACOPOEA EUROPEA 8.0 (EUROPEAN PHA<r>M<a>COPOEIA 8.0, 5.1.3. Efficacy of Antimicrobial Preservation) (en lo sucesivo denominada en la presente, "Criterios EP-B"). Los criterios EP-B requieren que el recuento de células viables de bacterias (Staphylococcus aureus, Escherichia coli y Pseudomonas aeruginosa) se reduzca por lo menos 1,0 log con respecto al recuento inicial calculado a las 24 horas, se reduzca por lo menos 3,0 log a los 7 días con respecto al valor anterior medido y no aumente más de 0,5 log con respecto al valor anterior medido (es decir, que no haya aumento) a los 28 días, y el recuento de células viables de hongos(Candida albicansyAspergillus brasiliensis)se reduzca por lo menos 1,0 log menos que el recuento inicial calculado a los 14 días y no haya aumento a los 28 días con respecto al valor medido anterior. Los criterios de satisfacción de los Criterios EP B se resumen en la Tabla A.
Tabla A
*NI; sin aumento en el número de microorganismos viables en comparación con la lectura anterior.
El método de funcionamiento de la prueba de eficacia de conservantes descrito en la FARMACOPOEA EUROPEA 8.0 incluye los pasos de operación (i)-(v) (a continuación) y las siguientes bacterias como microorganismos de prueba:
1.Pseudomonas aeruginosa:(Bacteria; ATCC 9027; NCIMB 8626; CIP 82.118)
2.Staphylococcus aureus:(Bacteria; ATCC 6538; NCTC 10788)
3.Candida albicans:(Levadura; ATCC10231; NCPF 3179; IP 48.72)
4.Aspergillus brasiliensis:(Moho; ATCC 16404; IMI 1490076; IP 1431.83)
En caso necesario, pueden añadirse microorganismos comoEscherichia coliy similares como microorganismo de prueba.
(i) Los 5 tipos de cepas de microorganismos mencionados que se usarán para la prueba se inoculan en la superficie de un medio de agar inclinado y se precultivan. Como medio de agar para el precultivo se usa un medio de agar con digestión de caseína y soja para las bacterias y un medio de agar de Sabouraud y glucosa para los hongos. Las bacterias se precultivan a 30-35° C durante 18-24 h, laCandida albicansse precultiva a 20-25° C durante 40 48 h, y elAspergillus brasiliensisse precultiva a 20-25° . durante 1 semana o hasta que se logra una buena esporulación.
(ii) Los cultivos bacterianos y deC. albicansse recogen usando un líquido de suspensión estéril que contiene 9 g/l de cloruro de sodio R, ajustando el recuento microbiano a aproximadamente 108 microorganismos por mililitro. Para recoger los cultivos deA. brasiliensis,se usa un líquido de suspensión estéril que contiene 9 g/l de cloruro de sodio R y 0,5 g/l de polisorbato 80, ajustando el recuento microbiano a aproximadamente 108 microorganismos por mililitro.
(iii) Se extraen muestras adecuadas de las suspensiones de cultivo recogidas (ii) y se determina el número de unidades formadoras de colonias por mililitro en cada suspensión mediante recuento en placa o filtración por membrana. Este valor sirve para determinar el recuento de microorganismos del inóculo y el valor de referencia para la prueba.
(iv) Las muestras de las composiciones que se van a probar se transfieren a un vaso estéril que contiene un filtro de esterilización de 0,22 micras (como un filtro Durapore® (fluoruro de polivinilideno) situado encima de un recipiente de recepción herméticamente cerrado. Usando una bomba de vacío de laboratorio (como una bomba no lubricante GAST) se aplica un vacío diferencial de aproximadamente 250 mm Hg a través de una abertura de filtro de aire estéril en el recipiente de recepción para transferir las composiciones de muestra a través del filtro esterilizante al recipiente de recepción estéril.
(v) Se dispensan muestras de las composiciones filtradas de (iv) en recipientes esterilizados separados. Las composiciones de muestra se inoculan con el microorganismo de prueba de (ii) a 105-106 células/ml y se mezclan concienzudamente (hasta la homogeneidad) para preparar una muestra mezclada. La muestra mezclada se conserva a 20-25°C con protección de la luz. (El volumen de la suspensión de inóculo de (i) no debe exceder el 1% del volumen de la composición de la muestra).
(vi) Después de la conservación de las muestras mezcladas de (v) durante 24 horas desde el inicio de la conservación, se extraen muestras adecuadas de cada recipiente, a las "cero" horas (después del período de conservación de 24 horas), y a intervalos apropiados a partir de entonces de acuerdo con el microorganismo que se esté evaluando, y se determina el número de unidades formadoras de colonias por mililitro en cada muestra mezclada mediante recuento en placa o filtración por membrana. (La actividad antimicrobiana residual de las composiciones de muestra deberá eliminarse por dilución, filtración o uso de un inactivador específico).
Después de la operación de los puntos (i)-(vi) mencionados anteriormente, cuando los recuentos de células viables de todas las bacterias mencionadas anteriormente (Staphylococcus aureus, Escherichia coli y Pseudomonas aeruginosa) en la solución mezclada disminuyan en 1 log o más 24 h después de la inoculación, disminuyan en 3 log o más 7 días después de la inoculación y no aumentan 28 días después de la inoculación con respecto al nivel de 7 días después de la inoculación, y los recuentos de células viables de hongos(Candida albicansyAspergillus brasiliensis)disminuyan en 1 log o más 14 días después de la inoculación y no aumenten 28 días después de la inoculación con respecto al nivel de 14 días después de la inoculación, se cumplen los criterios de la prueba de eficacia de conservantes de los Criterios EP B.
Componentes opcionales
Las composiciones de la presente invención pueden comprender opcionalmente uno o más excipientes adicionales y/o uno o más ingredientes activos adicionales. Los excipientes usados comúnmente incluyen, entre otros, demulcentes, agentes tonificantes, conservantes, agentes quelantes, agentes tampón (distintos y adicionales a los ácidos orgánicos de la presente invención) y surfactantes. Otros excipientes comprenden agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes que mejoran la comodidad, polímeros, emolientes, agentes de ajuste del pH (distintos y adicionales a los ácidos orgánicos de la presente invención), y/o lubricantes. En las composiciones de la presente invención puede usarse cualquiera de una variedad de excipientes incluyendo agua, mezclas de agua y solventes miscibles en agua, como aceites vegetales o aceites minerales que contengan del 0,5% al 5% de polímeros solubles en agua no tóxicos, productos naturales, como el agar y la acacia, derivados del almidón, como el acetato de almidón y el hidroxipropilalmidón, y también otros productos sintéticos, como el alcohol polivinílico, la polivinilpirrolidona, el polivinilmetiléter, el óxido de polietileno y, preferentemente, el ácido poliacrílico reticulado y mezclas de los mismos.
Los demulcentes o agentes calmantes usados con las realizaciones de la presente invención incluyen, entre otros, derivados de la celulosa (como hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, hipromelosa o mezclas de los mismos), glicerina, polivinilpirrolidona, óxido de polietileno, polietilenglicol, propilenglicol y ácido poliacrílico. En ciertas realizaciones, los demulcentes son el propilenglicol y el polietilenglicol 400. En ciertas realizaciones, la glicerina, además de su uso como agente de ajuste de la tonicidad, también puede actuar como demulcente.
Los agentes de ajuste de la tonicidad adecuados incluyen, entre otros, manitol, cloruro sódico, glicerina y similares. Los agentes tampón adecuados incluyen, entre otros, fosfatos, boratos, acetatos y similares, y aminoalcoholes como 2-amino-2-metil-1-propanol (AMP), sales de cualquiera de los anteriores y mezclas de cualquiera de los agentes mencionados con anterioridad. Los surfactantes adecuados incluyen, entre otros, surfactantes iónicos y no iónicos (aunque se prefieren los surfactantes no iónicos), RLM 100, éteres de cetilestearilo POE 20 como Procol® CS20, poloxámeros como Pluronic® F68, y copolímeros de bloque como los compuestos de poli(oxietileno)-polipoli(oxibutileno) expuestos en la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2008/0138310 titulada "Use of PEO-PBO Block Copolymers in Ophthalmic Compositions" presentada el 10 de diciembre de 2007.
Las composiciones de la presente invención son oftálmicamente adecuadas para su aplicación a los ojos de un sujeto. El término "acuoso" denota típicamente una formulación acuosa en la que el excipiente es mayor que aproximadamente el 50%, opcionalmente mayor que aproximadamente el 75%, u opcionalmente mayor que aproximadamente el 90% en peso de agua. Estas gotas pueden administrarse a partir de una ampolla de dosis individual, que puede ser preferiblemente estéril, que hace innecesarios los componentes microcidas o bacteriostáticos/fungistáticos de la formulación. Alternativamente, las gotas pueden administrarse desde un frasco multidosis que puede comprender preferiblemente un dispositivo que extrae cualquier conservante de la composición a medida que se administra, tales dispositivos siendo conocidos en la técnica.
En ciertas realizaciones, las composiciones de la presente invención son isotónicas, o ligeramente hipotónicas para combatir cualquier hipertonicidad de las lágrimas provocada por la evaporación y/o la enfermedad. Esto puede requerir un agente de tonicidad para llevar la osmolalidad de la formulación a un nivel igual o cercano a 210-320 miliosmoles por kilogramo (mOsm/kg). Las composiciones de la presente invención generalmente tienen una osmolalidad en el intervalo de 220-320 mOsm/kg u, opcionalmente, tienen una osmolalidad en el intervalo de 235-300 mOsm/kg. Las composiciones oftálmicas se formularán generalmente como soluciones acuosas estériles.
Las composiciones de la presente invención también pueden usarse para administrar compuestos farmacéuticamente activos. Tales compuestos incluyen, pero no se limitan a, (o se seleccionan de o se seleccionan del grupo que consiste en) agentes terapéuticos para el glaucoma, analgésicos, antiinflamatorios, vasoconstrictores, aliviadores del ojo seco y medicamentos antialérgicos, y antiinfecciosos. Ejemplos más específicos de compuestos farmacéuticamente activos incluyen betaxolol, timolol, pilocarpina o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; inhibidores de la anhidrasa carbónica o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; prostaglandinas; antagonistas dopaminérgicos; agentes antihipertensivos posquirúrgicos, como paraaminoclonidina (apraclonidina) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; antiinfecciosos, como ciprofloxacino, moxifloxacino, tobramicina o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; antiinflamatorios no esteroideos y esteroideos, como naproxeno, diclofenaco, nepafenaco, suprofeno, ketorolaco, tetrahidrocortisol, dexametasona o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; agentes terapéuticos para el ojo seco o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como inhibidores de PDE4; vasoconstrictores como tetrahidrozolina, nafazolina, oximetazolina, efedrina, fenilefrina o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; medicamentos antialérgicos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, como inhibidores de H1/H4, inhibidores de H4, olopatadina; y aliviadores del ojo seco, como extracto de semilla de tamarindo, ácido hialurónico y goma guar (incluyendo la goma guar de alto rendimiento); o mezclas de cualquiera de los ingredientes activos o categorías de ingredientes activos mencionados.
También se contempla que las concentraciones de los ingredientes que componen las formulaciones de la presente invención puedan variar. Un experto en la técnica entendería que las concentraciones pueden variar dependiendo de la adición, sustitución y/o sustracción de ingredientes en una formulación dada.
En ciertas realizaciones, las composiciones de la presente invención se tamponan, usando agentes tampón, de tal manera que las composiciones mantienen un pH de aproximadamente 5,0 a un pH de aproximadamente 8,0, opcionalmente un pH de aproximadamente 6,5 a un pH de aproximadamente 8,0. Se prefieren las formulaciones tópicas (particularmente las formulaciones oftálmicas tópicas, como se ha indicado anteriormente) que tengan un pH fisiológico que coincida con el tejido al que se aplicará o dispensará la formulación.
En ciertas realizaciones, las composiciones de la presente invención se presentan en forma de solución para gotas oftálmicas, solución para lavado de ojos, solución lubricante y/o rehumectante de lentes de contacto, pulverización, nebulización o cualquier otra forma de administrar una composición al ojo.
En realizaciones particulares, la composición de la presente invención está formulada para su administración con cualquier frecuencia de administración, incluyendo una vez a la semana, una vez cada cinco días, una vez cada tres días, una vez cada dos días, dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día, cinco veces al día, seis veces al día, ocho veces al día, cada hora, o con mayor frecuencia. Dicha frecuencia de dosificación también se mantiene durante una duración de tiempo variable dependiendo de las necesidades terapéuticas del usuario. La duración de un régimen terapéutico particular puede variar desde una dosificación única hasta un régimen que se extienda durante meses o años. Un experto en la técnica estaría familiarizado con la determinación de un régimen terapéutico para una indicación específica.
EJEMPLOS
Las composiciones de la presente invención se describen en los siguientes ejemplos que ilustran realizaciones específicas de las composiciones de la presente invención, pero no se pretende que sean limitativos de las mismas.
continuación
continuación
Para los ejemplos 1A - 6D:
El clorhidrato de tetrahidrozolina fue suministrado por PCAS (TURKU, FINLANDIA). El polietilenglicol 400 fue suministrado por Clariant Produkte (BURGKIRCHEN, ALEMANIA). La glicerina fue suministrada por Emery Oleochemicals GmbH (DUSSELDORF, ALEMANIA). La Hipromelosa E3 2910 y la Hipromelosa E4M fueron suministradas por DOW CHEMICAL (PLAQUEMINE, LOUISIANA, USA). El ácido bórico fue suministrado por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). El borato sódico fue suministrado por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). El fosfato disódico fue suministrado por KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). El Citrato de sodio fue suministrado por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). El cloruro potásico fue suministrado por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). El cloruro sódico fue suministrado por Caldic (ALEMANIA). El lactato sódico fue suministrado como lactato sódico (50% acuoso) por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). El cloruro de magnesio fue suministrado por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). La glucosa fue suministrada por Roquette Freres (LASTREM, FRANCIA). La Glicina fue suministrada por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). El Ácido ascórbico fue suministrado por DSM NUTRITIONAL Products (DRAKEMYRE, ESCOCIA, REINO UNIDO). El Policuaternio 42 fue suministrado como Policuaternio 42 (33% acuoso) por DSM BIOMEDICAL, (BERKELEY, CA).
El procedimiento para preparar la solución 1A fue el siguiente:
1. En un vaso de precipitados de 250 ml se añadieron 0,90 gramos de citrato de sodio dihidrato a 95 gramos de agua purificada USP. La solución se mezcló hasta que se hubo disuelto el citrato de sodio dihidrato.
2. A lo anterior se añadieron 0,02 gramos de glicina y 0,01 gramos de ácido ascórbico. la solución se mezcló hasta que se disolvieron la glicina y el ácido ascórbico.
3. Se añadieron 4,07 gramos adicionales de agua y se mezcló hasta que la solución se volvió uniforme.
4. En un recipiente separado, se añadieron lentamente 1,0 gramos de la solución del Paso 2 a 930 g de agua a una temperatura de 20°C a 30°C mientras se mezclaba.
5. A la solución del Paso 4 se añadieron los siguientes ingredientes mientras se mezclaba, dejando tiempo para que cada uno se disolviera por completo antes de añadir el siguiente: 0,27 gramos de fosfato disódico, 0,13 gramos de cloruro de magnesio, 1,80 gramos de cloruro de potasio, 0,04 gramos de glucosa, 0,57 gramos de lactato sódico y 5,0 gramos de glicerina.
6. A la solución del Paso 5, se añadieron lentamente 5,2 gramos de Ácido bórico mientras se mezclaba y se mezcló hasta que se hubo disuelto por completo.
7. A la solución del Paso 6, se añadieron los siguientes ingredientes mientras se mezclaba, dando tiempo para que cada uno se disolviera por completo antes de añadir el siguiente: 0,60 gramos de borato sódico, 0,50 gramos de clorhidrato de tetrahidrozolina, 1,5 gramos de cloruro sódico y 0,09 gramos de una solución al 33% de Policuaternio 42 en agua.
8. Una vez se hubo completa la adición de todos los ingredientes, se añade agua adicional para que el peso de la solución alcance un total de 1.000,00 gramos y la solución se mezcla durante 10 minutos adicionales.
9. La solución se filtra a través de un filtro estéril de 0,22 micras.
El procedimiento para preparar la solución 1B fue el siguiente:
1. En un vaso de precipitados de 250 ml se añadieron 0,90 gramos de citrato de sodio dihidrato a 95 gramos de agua purificada USP. La solución se mezcló hasta que se hubo disuelto el citrato de sodio dihidrato.
2. A la solución del Paso 1 se añadieron 0,02 gramos de glicina y 0,01 gramos de ácido ascórbico. La solución se mezcló hasta que se disolvieron la glicina y el ácido ascórbico.
3. Se añadieron 4,07 gramos adicionales de agua y se mezcló hasta que la solución se volvió uniforme.
4. En un recipiente separado, se añadieron lentamente 2,0 gramos de Hipromelosa E32910 a 930 g de agua a una temperatura de 20°C a 30°C mientras se mezclaba. La solución se mezcló hasta que se hubo dispersado y disuelto por completo toda la Hipromelosa E32910.
5. A la solución del Paso 4 se añadieron 11,2 gramos de Polietilenglicol 400 y 2,5 gramos de Glicerina mientras se mezclaba para disolver.
6. A la solución del Paso 5 se añadieron 1,0 gramos de la solución del Paso 2 mientras se mezclaba para disolver.
7. A la solución del Paso 6 se añadieron los siguientes ingredientes mientras se mezclaba, dejando tiempo para que cada uno se disolviera por completo antes de añadir el siguiente: 0,27 gramos de fosfato disódico, 0,13 gramos de cloruro de magnesio, 1,80 gramos de cloruro de potasio, 0,04 gramos de glucosa y 0,56 gramos de lactato sódico.
8. A la solución del paso 7, se añadieron lentamente 5,2 gramos de ácido bórico mientras se mezclaba y se mezcló hasta que se hubo disuelto por completo.
9. A la solución del Paso 8, se añadieron los siguientes ingredientes mientras se mezclaba, dejando tiempo para que cada uno se disolviera por completo antes de añadir el siguiente: 0,60 gramos de borato sódico, 0,50 gramos de clorhidrato de tetrahidrozolina, 1,2 gramos de cloruro de sodio y 0,09 gramos de una solución al 33% de policuaternio 42 en agua.
10. Al finalizar la adición de todos los ingredientes, se añade agua adicional para llevar el peso de la solución a un total de 1.000,00 gramos y la solución se mezcla durante 10 minutos adicionales.
11. La solución se filtra a través de un filtro estéril de 0,22 micras.
El procedimiento para preparar la solución 1C fue el siguiente:
1. En un vaso de precipitados de 250 ml se añadieron 0,90 gramos de citrato de sodio dihidrato a 95 gramos de agua purificada USP. La solución se mezcló hasta que se hubo disuelto el citrato de sodio dihidrato.
2. A la solución del Paso 1 se añadieron 0,02 gramos de glicina y 0,01 gramos de ácido ascórbico. La solución se mezcló hasta que se disolvieron la glicina y el ácido ascórbico.
3. Se añadieron 4,07 gramos adicionales de agua y se mezcló hasta que la solución se volvió uniforme.
4. En un recipiente separado, se añadieron lentamente 3,6 gramos de Hipromelosa E4M 2910 a 800 g de agua a una temperatura de 80°C a 85°C mientras se mezclaba. Una vez se hubo completado la adición, la solución se mezcló durante 30 minutos adicionales a una temperatura de 80°C a 85°C hasta que se hubo dispersado y disuelto toda la Hipromelosa E4M 2910.
5. Se retira el calor de la solución del Paso 4 y se deja que la solución enfríe a temperatura ambiente (20°C a 30°C) mientras se mezcla.
6. A la solución del Paso 5 se añadieron 11,2 gramos de polietilenglicol 400 y 2,5 gramos de glicerina mientras se mezclaba para disolver.
7. A la solución del Paso 6 se añadieron 1,0 gramos de la solución del Paso 2 mientras se mezclaba para disolver.
8. A la solución del Paso 7 se añadieron los siguientes ingredientes mientras se mezclaba, dejando tiempo para que cada uno se disolviera por completo antes de añadir el siguiente: 0,27 gramos de fosfato disódico, 0,13 gramos de cloruro de magnesio, 1,80 gramos de cloruro de potasio, 0,04 gramos de glucosa y 0,56 gramos de lactato sódico.
9. A la solución del Paso 8, se añadieron lentamente 5,2 gramos de ácido bórico mientras se mezclaba y se mezcló hasta que se hubo disuelto por completo.
10. A la solución del Paso 9, se añadieron los siguientes ingredientes mientras se mezclaba, dejando tiempo para que cada uno se disolviera por completo antes de añadir el siguiente: 0,60 gramos de borato sódico, 0,50 gramos de clorhidrato de tetrahidrozolina, 1,2 gramos de cloruro de sodio y 0,09 gramos de una solución al 33% de policuaternio 42 en agua.
11. Al finalizar la adición de todos los ingredientes, se añade agua adicional para llevar el peso de la solución a un total de 1.000,00 gramos y la solución se mezcla durante 10 minutos adicionales.
12. La solución se filtra a través de un filtro estéril de 0,22 micras.
El procedimiento para preparar la solución 1D fue el siguiente:
1. En un vaso de precipitados de 250 ml se añadieron 0,90 gramos de citrato de sodio dihidrato a 95 gramos de agua purificada USP. La solución se mezcló hasta que se hubo disuelto el citrato de sodio dihidrato.
2. A la solución del Paso 1 se añadieron 0,02 gramos de glicina y 0,01 gramos de ácido ascórbico. La solución se mezcló hasta que se disolvieron la glicina y el ácido ascórbico.
3. Se añadieron 4,07 gramos adicionales de agua y se mezcló hasta que la solución se volvió uniforme.
4. En un recipiente separado, se añadieron lentamente 2,0 gramos de Hipromelosa E32910 a 930 g de agua a una temperatura de 20°C a 30°C mientras se mezclaba. La solución se mezcló hasta que se hubo dispersado y disuelto por completo toda la Hipromelosa E32910.
5. A la solución del Paso 4 se añadieron 11,2 gramos de Polietilenglicol 400 y 2,5 gramos de glicerina mientras se mezclaba para disolver.
6. A la solución del Paso 5 se añadieron 1,0 gramos de la solución del Paso 2 mientras se mezclaba para disolver.
7. A la solución del Paso 6 sele añadieron los siguientes ingredientes mientras se mezclaba, dejando tiempo para que cada uno se disolviera por completo antes de añadir el siguiente: 0,27 gramos de fosfato disódico, 0,13 gramos de cloruro de magnesio, 1,80 gramos de cloruro de potasio, 0,04 gramos de glucosa y 0,56 gramos de lactato sódico.
8. A la solución del Paso 7, se añadieron lentamente 5,2 gramos de ácido bórico mientras se mezclaba y se mezcló hasta que se hubo disuelto por completo.
9. A la solución del Paso 8, se añadieron los siguientes ingredientes mientras se mezclaba, dejando tiempo para que cada uno se disolviera por completo antes de añadir el siguiente: 0,60 gramos de borato sódico, 1,2 gramos de cloruro de sodio y 0,09 gramos de una solución al 33% de Policuaternio 42 en agua.
10. Al finalizar la adición de todos los ingredientes, se añade agua adicional para llevar el peso de la solución a un total de 1.000,00 gramos y la solución se mezcla durante 10 minutos adicionales.
11. La solución se filtra a través de un filtro estéril de 0,22 micras.
Para los ejemplos 2A - 2B:
El clorhidrato de tetrahidrozolina fue suministrado por PCAS (TURKU, FINLANDIA). El polietilenglicol 400 fue suministrado por Clariant Produkte (BURGKIRCHEN, ALEMANIA). El Polisorbato 80 y el propilenglicol fueron suministrados por Spectrum (USA). La carboximetilcelulosa sódica (CMC) fue suministrada por DOW CHEMICAL (PLAQUEMINE, LOUISIANA, USA). El ácido bórico fue suministrado por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). El borato sódico fue suministrado por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). El fosfato disódico fue suministrado por KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). El citrato de sodio fue suministrado por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). El cloruro potásico fue suministrado por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). El cloruro sódico fue suministrado por Caldic (DUSSELDORF, ALEMANIA). El lactato sódico fue suministrado como lactato sódico (50% acuoso) por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). El cloruro de magnesio fue suministrado por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). La glucosa fue suministrada por Roquette Freres (LASTREM, FRANCIA). La glicina fue suministrada por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). El ácido ascórbico fue suministrado por DSM NUTRITIONAL Products (DRAKEMYRE, ESCOCIA, RU). El Policuaternio 42 fue suministrado como Policuaternio 42 (33% acuoso) por DSM BIOMEDICAL, (BERKELEY, CA).
El procedimiento para preparar la solución 2A fue el siguiente:
1. En un vaso de precipitados de 250 ml se añadieron 0,90 gramos de citrato de sodio dihidrato a 95 gramos de agua purificada USP. La solución se mezcló hasta que se hubo disuelto el citrato de sodio dihidrato.
2. A la solución del Paso 1 se añadieron 0,02 gramos de glicina y 0,01 gramos de ácido ascórbico. La solución se mezcló hasta que se hubieron disuelto la glicina y el ácido ascórbico.
3. Se añadieron 4,07 gramos adicionales de agua y se mezcló hasta que la solución se volvió uniforme.
4. En un recipiente separado, se añadieron lentamente 6,0 gramos de carboximetilcelulosa sódica a 930 g de agua a una temperatura de 20°C a 30°C mientras se mezclaba. La solución se mezcló hasta que se hubo dispersado y disuelto por completo toda la carboximetilcelulosa sódica.
5. A la solución del Paso 4 se añadieron 4,0 gramos de polietilenglicol 400 y 3,0 gramos de propilenglicol mientras se mezclaba para disolver.
6. A la solución del Paso 5 se añadieron 1,0 gramos de la solución del Paso 3 mientras se mezclaba para disolver.
7. A la solución del paso 6 se añadieron los siguientes ingredientes mientras se mezclaba, dejando tiempo para que cada uno se disolviera por completo antes de añadir el siguiente: 0,27 gramos de fosfato disódico, 0,13 gramos de cloruro de magnesio, 1,80 gramos de cloruro de potasio, 0,04 gramos de glucosa y 0,56 gramos de lactato sódico.
8. A la solución del Paso 7, se añadieron lentamente 5,2 gramos de ácido bórico mientras se mezclaba y se mezcló hasta que se hubo disuelto por completo.
9. A la solución del Paso 8, se añadieron le los siguientes ingredientes mientras se mezclaba, dejando tiempo para que cada uno se disolviera por completo antes de añadir el siguiente: 0,60 gramos de borato sódico, 0,50 gramos de clorhidrato de tetrahidrozolina, 1,0 gramo de cloruro de sodio y 0,09 gramos de una solución al 33% de Policuaternio 42 en agua.
10. Al finalizar la adición de todos los ingredientes, se añade agua adicional para llevar el peso de la solución a un total de 1.000,00 gramos y la solución se mezcla durante 10 minutos adicionales.
11. La solución se filtra a través de un filtro estéril de 0,22 micras.
El procedimiento para preparar la solución 2B fue el siguiente:
1. En un vaso de precipitados de 250 ml se añadieron 0,90 gramos de citrato de sodio dihidrato a 95 gramos de agua purificada USP. La solución se mezcló hasta que se hubo disuelto el citrato de sodio dihidrato.
2. A la solución del Paso 1 se añadieron 0,02 gramos de glicina y 0,01 gramos de ácido ascórbico. La solución se mezcló hasta que se hubieron disuelto la glicina y el ácido ascórbico.
3. Se añadieron 4,07 gramos adicionales de agua y se mezcló hasta que la solución se volvió uniforme.
4. En un recipiente separado, se añadieron lentamente 6,0 gramos de carboximetilcelulosa sódica a 930 g de agua a una temperatura de 20°C a 30°C mientras se mezclaba. La solución se mezcló hasta que se hubo dispersado y disuelto por completo toda la carboximetilcelulosa sódica.
5. A la solución del Paso 4 se añadieron 10,0 gramos de Polisorbato 80 mientras se mezclaba para disolver.
6. A la solución del Paso 5 se añadieron 1,0 gramos de la solución del Paso 3 mientras se mezclaba para disolver.
7. A la solución del Paso 6 se añadieron los siguientes ingredientes mientras se mezclaba, dejando tiempo para que cada uno se disolviera por completo antes de añadir el siguiente: 0,27 gramos de fosfato disódico, 0,13 gramos de cloruro de magnesio, 1,80 gramos de cloruro de potasio, 0,04 gramos de glucosa y 0,56 gramos de lactato sódico.
8. A la solución del paso 7, se añadieron lentamente 5,2 gramos de ácido bórico mientras se mezclaba y se mezcló hasta que se hubo disuelto por completo.
9. A la solución del Paso 8, se añadieron los siguientes ingredientes mientras se mezclaba, dejando tiempo para que cada uno se disolviera por completo antes de añadir el siguiente: 0,60 gramos de borato sódico, 0,50 gramos de clorhidrato de tetrahidrozolina, 2,6 gramos de cloruro de sodio y 0,09 gramos de una solución al 33% de Policuaternio 42 en agua.
10. Al finalizar la adición de todos los ingredientes, se añade agua adicional para llevar el peso de la solución a un total de 1.000,00 gramos y la solución se mezcla durante 10 minutos adicionales.
11. La solución se filtra a través de un filtro estéril de 0,22 micras.
TABLA 3: Soluciones oftálmicas proféticas
(continuación)
Para los ejemplos 3A - 3E:
El clorhidrato de tetrahidrozolina puede ser suministrado por PCAS (TURKU, FINLANDIA). El polietilenglicol 400 puede ser suministrado por Clariant Produkte (BURGKIRCHEN, ALEMANIA). El clorhidrato de nafazolina fue suministrado por LOBA Feinchemie (FISCHAMEND, AUSTRIA). El maleato de feniramina fue suministrado por Kongo Chemical Company (TOYAMA, JAPÓN). La glicerina puede ser suministrada por Emery Oleochemicals GmbH (DUSSELDORF, ALEMANIA). El polisorbato 80 y el propilenglicol pueden ser suministrados por Spectrum (USA). La Hipromelosa E4M puede ser suministrada por DOW CHEMICAL (P<l>AQUEMINE, LOUISIA<n>A, USA). El ácido bórico puede ser suministrado por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). El borato sódico puede ser suministrado por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). El fosfato disódico puede ser suministrado por KGaA (DARMSTa Dt , ALEMANIA). El citrato de sodio puede ser suministrado por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). El cloruro de potasio puede ser suministrado por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). El cloruro sódico puede ser suministrado por Caldic (DUSSELDORF, ALEMANIA). El lactato sódico puede ser suministrado como lactato sódico (50% acuoso) por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). El cloruro de magnesio puede ser suministrado por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). La glucosa puede ser suministrada por Roquette Freres (LASTREM, FRANCIA). La glicina puede ser suministrada por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). El ácido ascórbico puede ser suministrado por DSM NUTRITIONAL Products (DRAKEMYRE, ESCOCIA, REINO UNIDO). El Policuaternio 42 puede ser suministrado como Policuaternio 42 (33% acuoso) por Ds M BIOMEDiCa L, (BERKELEY, CA).
El procedimiento para preparar la solución 3A es el siguiente:
1. En un vaso de precipitados de 250 ml se añaden 0,90 gramos de citrato de sodio dihidrato a 95 gramos de agua purificada USP. La solución se mezcla hasta que se disuelva el citrato de sodio dihidrato.
2. A la solución del Paso 1 se añaden 0,01 gramos de ácido ascórbico. Se mezcla la solución hasta que se disuelva el ácido ascórbico.
3. Se añaden 4,09 gramos adicionales de agua y se mezcla hasta que la solución sea uniforme.
4. En un recipiente separado, se añaden lentamente 3,6 gramos de Hipromelosa E4M 2910 a 800 g de agua a una temperatura de 80°C a 85°C mientras se mezcla. Una vez se ha completado la adición, la solución se mezcla durante 30 minutos adicionales a una temperatura de 80°C a 85°C hasta que se haya dispersado y disuelto por completo toda la Hipromelosa E4M 2910.
5. Se retira el calor de la solución del paso 4 y la solución se deja enfriar a temperatura ambiente (20°C a 302C) mientras se mezcla.
6. A la solución del Paso 5 se añaden 2,5 gramos de glicerina mientras se mezcla para disolver.
7. A la solución del Paso 6 se añaden 1,0 gramos de la solución del Paso 3 mientras se mezcla para disolver. 8. A la solución del paso 7 se añaden los siguientes ingredientes mientras se mezcla, dejando tiempo para que cada ingrediente se disuelva por completo antes de añadir el siguiente: 0,27 gramos de fosfato disódico y 0,56 gramos de lactato sódico.
9. A la solución del Paso 8, se añaden lentamente 5,2 gramos de ácido bórico mientras se mezclaba y se mezcló hasta que se hubo disuelto por completo.
10. A la solución del Paso 9, se añaden los siguientes ingredientes mientras se mezcla, dejando tiempo para que cada ingrediente se disuelva por completo antes de añadir el siguiente: 0,60 gramos de borato sódico, 0,50 gramos de clorhidrato de tetrahidrozolina, 1,2 gramos de cloruro de sodio y 0,09 gramos de una solución al 33% de Policuaternio 42 en agua.
11. Al finalizar la adición de todos los ingredientes, se añade agua adicional para llevar el peso de la solución a un total de 1.000,00 gramos y la solución se mezcla durante 10 minutos adicionales.
12. La solución se filtra a través de un filtro estéril de 0,22 micras.
Se espera que la solución anterior satisfaga los requisitos EP B en cuanto a eficacia de conservantes.
El procedimiento para preparar la solución 3B es el siguiente:
1. En un vaso de precipitados de 250 ml se añaden 0,90 gramos de citrato de sodio dihidrato a 95 gramos de agua purificada USP. La solución se mezcla hasta que se disuelva el citrato de sodio dihidrato.
2. A la solución del Paso 1 se añaden 0,02 gramos de glicina y 0,01 gramos de ácido ascórbico. La solución se mezcla hasta que se disuelvan la glicina y el ácido ascórbico.
3. Se añaden 4,07 gramos adicionales de agua y se mezcla hasta que la solución sea uniforme.
4. En un recipiente separado, se añaden lentamente 6,0 gramos de polisorbato 80 y 3,0 gramos de propilenglicol a 930 g de agua a una temperatura de 20°c a 30°c mientras se mezcla. La solución se mezcla hasta que ambos ingredientes estén completamente disueltos.
5. A la solución del Paso 4 se añaden 1,0 gramos de la solución del Paso 3 mientras se mezcla para disolver. 6. A la solución del Paso 5 se añaden los siguientes ingredientes mientras se mezcla, dejando tiempo para que cada uno se disuelva por completo antes de añadir el siguiente: 0,27 gramos de fosfato disódico, 1,80 gramos de cloruro potásico, 0,04 gramos de glucosa, y 0,56 gramos de lactato sódico.
7. A la solución del Paso 6, se añaden lentamente 5,2 gramos de ácido bórico mientras se mezclaba y se mezcló hasta que se hubo disuelto por completo.
8. A la solución del Paso 7, se añaden los siguientes ingredientes mientras se mezcla, dejando tiempo para que cada uno se disuelva por completo antes de añadir el siguiente: 0,60 gramos de borato sódico, 0,50 gramos de clorhidrato de tetrahidrozolina, y 0,09 gramos de una solución al 33% de Policuaternio 42 en agua.
9. Al finalizar la adición de todos los ingredientes, se añade agua adicional para llevar el peso de la solución a un total de 1.000,00 gramos y la solución se mezcla durante 10 minutos adicionales.
10. La solución se filtra a través de un filtro estéril de 0,22 micras.
Se espera que la solución anterior satisfaga los requisitos EP B en cuanto a eficacia de conservantes.
El procedimiento para preparar la solución 3C es el siguiente:
1. En un vaso de precipitados de 250 ml se añaden 0,90 gramos de citrato de sodio dihidrato a 95 gramos de agua purificada USP. La solución se mezcla hasta que se disuelva el citrato de sodio dihidrato.
2. A la solución del Paso 1 se añaden 0,02 gramos de glicina y 0,01 gramos de ácido ascórbico. La solución se mezcla hasta que se disuelvan la glicina y el ácido ascórbico.
3. Se añaden 4,07 gramos adicionales de agua y se mezcla hasta que la solución sea uniforme.
4. En un recipiente separado, se añaden lentamente 3,6 gramos de Hipromelosa E4M 2910 a 800 g de agua a una temperatura de 80°C a 85°C mientras se mezcla. Una vez completada la adición, la solución se mezcla durante 30 minutos adicionales a una temperatura de 80°C a 85°C hasta que se haya dispersado y disuelto por completo toda la Hipromelosa E4M 2910.
5. Se retira el calor de la solución del paso 4 y se deja enfriar la solución a temperatura ambiente (20°C a 30°C) mientras se mezcla.
6. A la solución del Paso 5 se añaden 2,5 gramos de glicerina mientras se mezcla para disolver.
7. A la solución del Paso 6 se añaden 1,0 gramos de la solución del Paso 3 mientras se mezcla para disolver. 8. A la solución del Paso 7 se añaden los siguientes ingredientes mientras se mezcla, dejando tiempo para que cada uno se disuelva por completo antes de añadir el siguiente: 0,27 gramos de fosfato disódico, 0,13 gramos de cloruro de magnesio, 1,80 gramos de cloruro de potasio, y 0,04 gramos de glucosa.
9. A la solución del Paso 8, se añaden lentamente 5,2 gramos de ácido bórico mientras se mezclaba y se mezcló hasta que se disolvió por completo.
10. A la solución del Paso 9, se añaden los siguientes ingredientes mientras se mezcla, dejando tiempo para que cada uno se disuelva por completo antes de añadir el siguiente: 0,60 gramos de borato sódico, 0,50 gramos de clorhidrato de tetrahidrozolina, 1,2 gramos de cloruro de sodio y 0,09 gramos de una solución al 33% de Policuaternio 42 en agua.
11. Al finalizar la adición de todos los ingredientes, se añade agua adicional para llevar el peso de la solución a un total de 1.000,00 gramos y la solución se mezcla durante 10 minutos adicionales.
12. La solución se filtra a través de un filtro estéril de 0,22 micras.
Se espera que la solución anterior satisfaga los requisitos del EP B para eficacia de conservantes.
El procedimiento para preparar la solución 3D es el siguiente:
1. En un vaso de precipitados de 250 ml se añaden 0,90 gramos de citrato de sodio dihidrato a 95 gramos de agua purificada USP. La solución se mezcla hasta que se disuelva el citrato de sodio dihidrato.
2. A la solución del Paso 1 se añaden 0,02 gramos de glicina y 0,01 gramos de ácido ascórbico. La solución se mezcla hasta que se disuelvan la glicina y el ácido ascórbico.
3. Se añaden 4,07 gramos adicionales de agua y se mezcla hasta que la solución sea uniforme.
4. En un recipiente separado, se añaden lentamente 2,0 gramos de Hipromelosa E4M 2910 a 800 g de agua a una temperatura de 80°C a 85°C mientras se mezcla. Una vez se ha completado la adición, la solución se mezcla durante 30 minutos adicionales a una temperatura de 80°C a 85°C hasta que se haya disuelto por completo toda la Hipromelosa E4M 2910.
5. Se retira el calor de la solución del paso 4 y la solución se deja enfriar a temperatura ambiente (20°C a 30°C) mientras se mezcla.
6. A la solución del Paso 5 se añaden 11,2 gramos de Polietilenglicol 400 y 2,5 gramos de glicerina mientras se mezcla para disolver.
7. A la solución del Paso 6 se añaden 1,0 gramos de la solución del Paso 3 mientras se mezcla para disolver. 8. A la solución del Paso 7 se añaden los siguientes ingredientes mientras se mezcla, dejando tiempo para que cada uno se disuelva por completo antes de añadir el siguiente: 0,13 gramos de cloruro de magnesio, 1,80 gramos de cloruro de potasio, 0,04 gramos de glucosa y 0,56 gramos de lactato sódico.
9. A la solución del Paso 8, se añaden lentamente 5,2 gramos de ácido bórico mientras se mezclaba y se mezcló hasta que se hubo disuelto por completo.
10. A la solución del Paso 9, se añaden los siguientes ingredientes mientras se mezcla, dejando tiempo para que cada uno se disuelva por completo antes de añadir el siguiente: 0,60 gramos de borato sódico, y 0,09 gramos de una solución al 33% de Policuaternio 42 en agua.
11. Al finalizar la adición de todos los ingredientes, se añade agua adicional para llevar el peso de la solución a un total de 1.000,00 gramos y la solución se mezcla durante 10 minutos adicionales.
12. La solución se filtra a través de un filtro estéril de 0,22 micras.
Se espera que la solución filtrada satisfaga los requisitos EP B de eficacia conservante.
El procedimiento para preparar la solución 3E es el siguiente:
1. En un vaso de precipitados de 250 ml se añaden 0,90 gramos de citrato de sodio dihidrato a 95 gramos de agua purificada USP. La solución se mezcla hasta que se disuelva el citrato de sodio dihidrato.
2. A la solución del Paso 1 se añaden 0,02 gramos de glicina y 0,01 gramos de ácido ascórbico. La solución se mezcla hasta que se disuelvan la glicina y el ácido ascórbico.
3. Se añaden 4,07 gramos adicionales de agua y se mezcla hasta que la solución sea uniforme.
4. En un recipiente separado, se añaden lentamente 11,2 gramos de polietilenglicol 400 y 3,0 gramos de propilenglicol a 930 g de agua a una temperatura de 20°C a 30°C mientras se mezcla. La solución se mezcla hasta que ambos ingredientes estén completamente dispersos y disueltos.
5. A la solución del Paso 4 se añaden 1,0 gramos de la solución del Paso 3 mientras se mezcla para disolver. 6. A la solución del Paso 5 se añaden los siguientes ingredientes mientras se mezcla, dejando tiempo para que cada ingrediente se disuelva por completo antes de añadir el siguiente: 0,27 gramos de fosfato disódico, 0,13 gramos de cloruro de magnesio, 1,80 gramos de cloruro de potasio, 0,04 gramos de glucosa y 0,57 gramos de lactato sódico.
7. A la solución del Paso 6, se añaden lentamente 5,2 gramos de ácido bórico mientras se mezclaba y se mezcló hasta que se hubo disuelto por completo.
8. A la solución del Paso 7, se añaden los siguientes ingredientes mientras se mezcla, dejando tiempo para que cada uno se disuelva por completo antes de añadir el siguiente: 0,60 gramos de borato sódico, 0,25 gramos de clorhidrato de nafazolina, 3,0 gramos de maleato de feniramina, 3,0 gramos de cloruro sódico y 0,09 gramos de una solución al 33% de Policuaternio 42 en agua.
9. Al finalizar la adición de todos los ingredientes, se añade agua adicional para llevar el peso de la solución a un total de 1.000,00 gramos y la solución se mezcla durante 10 minutos adicionales.
10. La solución se filtra a través de un filtro estéril de 0,22 micras.
Se espera que la solución filtrada satisfaga los requisitos EP B de eficacia de conservantes.
TABLA 4: Ejemplos comparativos
Para los ejemplos 4A - 4C:
El clorhidrato de tetrahidrozolina fue suministrado por PCAS (TURKU, FINLANDIA). El polietilenglicol 400 fue suministrado por Clariant Produkte (BURGKIRCHEN, ALEMANIA). La povidona fue suministrada por BASF (LUDWIGSHAFEN, ALEMANIA). El dextrano 70 fue suministrado por Pharmacosmos (HOLBAEK, ALEMANIA). El ácido bórico fue suministrado por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). El borato sódico fue suministrado por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). El fosfato disódico fue suministrado por KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). El citrato de sodio fue suministrado por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). El cloruro potásico fue suministrado por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). El cloruro sódico fue suministrado por Caldic (DUSSELDORF, ALEMANIA). El lactato sódico fue suministrado como lactato sódico (50% acuoso) por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). El cloruro de magnesio fue suministrado por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). La glucosa fue suministrada por Roquette Freres (LASTREM, FRANCIA). La glicina fue suministrada por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). El ácido ascórbico fue suministrado por DSM NUTRITIONAL Products (DRAKEMYRE, ESCOCIA, REINO UNIDO). El Policuaternio 42 fue suministrado como Policuaternio 42 (33% acuoso) por DSM BIO<m>E<d>ICAL, (BERKELEY, CA).
El procedimiento para preparar la solución 4A fue el siguiente:
1. En un recipiente de tamaño adecuado, se añadieron 11,4 gramos de ácido bórico a 950 gramos de agua purificada dejando tiempo para que se mezclase y disolviese.
2. A la solución del Paso 2 se añadieron 1,0 gramos de edetato disódico y 0,9 gramos de borato sódico, dejando tiempo para que cada uno se mezclara y disolviera por completo.
3. A la solución del Paso 2 se añadieron 0,50 gramos de clorhidrato de tetrahidrozolina, 2,65 gramos de cloruro sódico y 0,12 gramos de una solución al 33% de Policuaternio 42 en agua.
4. Una vez se hubo completado la adición todos los ingredientes, se añade agua adicional para llevar el peso de la solución a un total de 1.000,00 gramos y la solución se mezcla durante 10 minutos adicionales.
5. La solución se filtra a través de un filtro estéril de 0,22 micras.
El procedimiento para preparar la solución 4B fue el siguiente:
1. En un recipiente de tamaño adecuado, se añadieron lentamente 10,0 gramos de povidona a 950 gramos de agua purificada sin dejar de mezclar. La solución se mezcla para disolver por completo la povidona.
2. A la solución del Paso 1 se añadieron 11,2 gramos de polietilenglicol 400 y 1,0 gramo de dextrano 70, dejando tiempo para que se mezclaran y disolvieran por completo.
3. A la solución del Paso 2 se añadieron 10,4 gramos de ácido bórico mientras se mezclaba y la solución se mezcló hasta que se hubo disuelto.
4. A la solución del Paso 3 se añadió 1,0 gramo de Edetato disódico y 0,9 gramos de borato sódico dejando tiempo para que cada uno se disolviera por completo.
5. A la solución del Paso 4 se añadieron 0,5 gramos de clorhidrato de tetrahidrozolina, 1,8 gramos de cloruro sódico y 0,12 gramos de una solución al 33% de Policuaternio 42 en agua.
6. Al finalizar la adición de todos los ingredientes, se añade agua adicional para llevar el peso de la solución a un total de 1.000,00 gramos y la solución se mezcla durante 10 minutos adicionales.
7. La solución se filtra a través de un filtro estéril de 0,22 micras.
El procedimiento para preparar la solución 4C fue el siguiente:
1. En un vaso de precipitados de 250 ml se añadieron 0,90 gramos de citrato de sodio dihidrato a 95 gramos de agua purificada USP. La solución se mezcló hasta que se hubo disuelto el citrato de sodio dihidrato.
2. A lo anterior se añadieron 0,02 gramos de glicina y 0,01 gramos de ácido ascórbico. La solución se mezcló hasta que se hubieron disuelto la glicina y el ácido ascórbico.
3. Se añadieron 4,07 gramos adicionales de agua y se mezcló hasta que la solución se volvió uniforme.
4. En un recipiente separado, se añade lentamente 1,0 gramo de la solución del Paso 2 a 930 g de agua a una temperatura de 20°C a 30°C mientras se mezcla.
5. A la solución del Paso 4 se añadieron los siguientes ingredientes mientras se mezclaba, dejando tiempo para que cada uno se disolviese por completo antes de añadir el siguiente: 0,27 gramos de fosfato disódico, 0,13 gramos de cloruro de magnesio, 1,80 gramos de cloruro de potasio, 0,04 gramos de glucosa, 0,56 gramos de lactato sódico.
6. A la solución del Paso 5, se añadieron lentamente 5,2 gramos de ácido bórico mientras se mezclaba y se mezcló hasta que se hubo disuelto por completo.
7. A la solución del Paso 6, se añadieron los siguientes ingredientes mientras se mezclaba, dejando tiempo para que cada uno se disolviese por completo antes de añadir el siguiente: 0,60 gramos de borato sódico, 0,50 gramos de clorhidrato de tetrahidrozolina, 2,8 gramos de cloruro de sodio y 0,09 gramos de una solución al 33% de Policuaternio 42 en agua.
8. Una vez se hubo completado la adición de todos los ingredientes, se añade agua adicional para llevar el peso de la solución a un total de 1.000,00 gramos y la solución se mezcla durante 10 minutos adicionales.
9. La solución se filtra a través de un filtro estéril de 0,22 micras.
TABLA 5: Ejemplos comparativos
Para los Ejemplos 5A - 5C:
El clorhidrato de tetrahidrozolina puede ser suministrado por PCAS (TURKU, FINLANDIA). El polietilenglicol 400 puede ser suministrado por Clariant Produkte (BURGKIRCHEN, ALEMANIA). La povidona puede ser suministrada por BASF (LUDWIGSHAFEN, ALEMANIA). El Dextrano 70 puede ser suministrado por Pharmacosmos (HOLBAEK, ALEMANIA). El ácido bórico puede ser suministrado por Merck KGaA (DARMSTAdT, ALEMANIA). El borato sódico fue suministrado por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). El edetato disódico fue suministrado por Merck SL (BARCELONA, ESPAÑA). El cloruro de zinc (64% acuoso) fue suministrado por Magnesium Products Inc (TULSA, OKLAHOMA, US). El cloruro de sodio fue suministrado por Caldic (DUSSELDORF, ALEMANIA). El ácido ascórbico fue suministrado por DSM Nutritional Products (DRAKEMYRE, ESCOCIA, REINO UNIDO). El Policuaternio 42 fue suministrado como Policuaternio 42 (33% acuoso) por DSM B iOm EDICAL, (BERKELEY, c A).
El procedimiento para preparar la solución 5A fue el siguiente:
1. En un recipiente de tamaño adecuado, se añadieron lentamente 10,0 gramos de povidona a 950 gramos de agua purificada sin dejar de mezclar. La solución se mezcla para disolver completamente la povidona.
2. A la solución del Paso 1 se añadieron 11,3 gramos de polietilenglicol 400 y 1,0 gramo de dextrano 70, dejando tiempo para que se mezclaran y disolvieran por completo.
3. A la solución del Paso 2 se añadieron 6,0 gramos de ácido bórico mientras se mezclaba y la solución se mezcló hasta que se disolvió.
4. A la solución del Paso 3 se añadieron 1,0 gramo de edetato disódico y 0,95 gramos de borato sódico dejando tiempo para que cada uno se disolviera por completo.
5. A la solución del Paso 4 se añadieron 0,5 gramos de clorhidrato de tetrahidrozolina, 3,0 gramos de cloruro sódico, 0,16 gramos de solución de cloruro de zinc, 0,1 gramos de ácido ascórbico y 0,15 gramos de una solución al 33% de Policuaternio 42 en agua.
6. Al finalizar la adición de todos los ingredientes, se añade agua adicional para llevar el peso de la solución a un total de 1.000,00 gramos y la solución se mezcla durante 10 minutos adicionales.
7. La solución se filtra a través de un filtro estéril de 0,22 micras.
Para el Ejemplo 5B:
El clorhidrato de tetrahidrozolina puede ser suministrado por PCAS (TURKU, FINLANDIA). El polietilenglicol 400 puede ser suministrado por Clariant Produkte (BURGKIRCHEN, ALEMANIA). El propilenglicol puede ser suministrado por Spectrum Chemicals (USA). El dextrano 70 puede ser suministrado por Pharmacosmos (HOLBAEK, ALEMANIA). El ácido bórico puede ser suministrado por Merck KGaA (DARMSTAdT, ALEMANIA). El borato sódico puede ser suministrado por Merck KGaA (DARMSTADt , ALEMANIA). El fosfato disódico puede ser suministrado por KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). El edetato disódico fue suministrado por Merck SL (BARCELONA, ESPAÑA). El citrato de sodio puede ser suministrado por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). El cloruro de zinc (64% acuoso) fue suministrado por Magnesium Products Inc (TULSA, OKLAHOMA, US). El cloruro de potasio puede ser suministrado por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). El lactato sódico puede ser suministrado como lactato sódico (50% acuoso) por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). El cloruro de magnesio puede ser suministrado por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). La glucosa puede ser suministrada por Roquette Freres (LASTREM, FRANCIA). La glicina puede ser suministrada por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). El ácido ascórbico fue suministrado por Ds M Nutritional Products (DRAKEMYRE, ESCOCIA, REINO UNIDO). El Policuaternio 42 fue suministrado como Policuaternio 42 (33% acuoso) por DSM BlOMEDICAL, (BERKELEY, CA).
El procedimiento para preparar la solución 5B fue el siguiente:
1. En un vaso de precipitados de 250 ml se añadieron 0,90 gramos de citrato de sodio dihidrato a 95 gramos de agua purificada USP. La solución se mezcló hasta que se hubo disuelto el citrato de sodio dihidrato.
2. A la solución del Paso 1 se añadieron 0,02 gramos de glicina y 0,01 gramos de ácido ascórbico. La solución se mezcló hasta que se hubieron disuelto la glicina y el ácido ascórbico.
3. Se añadieron 4,07 gramos adicionales de agua y se mezcló hasta que la solución se volvió uniforme.
4. En un recipiente separado, se añadieron lentamente 10,0 gramos de polietilenglicol 400 y 3,0 gramos de propilenglicol a 930 g de agua a una temperatura de 20°C a 30°C mientras se mezclaba. La solución se mezcló hasta que ambos ingredientes se hubieron dispersado y disuelto por completo.
5. A la solución del Paso 4 se añadieron 1,0 gramos de la solución del Paso 3 mientras se mezclaba para disolver.
6. A la solución del Paso 5 se añadió lentamente 1,0 gramo de dextrano 70. Se dejó que la solución se mezclara para dispersar y disolver por completo el dextrano 70.
7. A la solución del Paso 6 se añadieron los siguientes ingredientes mientras se mezclaba, dejando tiempo para que cada uno se disolviera por completo antes de añadir el siguiente: 0,27 gramos de fosfato disódico, 0,13 gramos de cloruro de magnesio, 1,80 gramos de cloruro de potasio, 0,04 gramos de glucosa y 0,57 gramos de lactato sódico.
8. A la solución del Paso 7, se añadieron lentamente 5,2 gramos de ácido bórico mientras se mezclaba y se mezcló hasta que se hubo disuelto por completo.
9. A la solución del Paso 8, se añadieron los siguientes ingredientes mientras se mezclaba, dejando tiempo para que cada uno se disolviera por completo antes de añadir el siguiente: 1,0 gramo de edetato disódico, 0,60 gramos de borato sódico, 0,50 gramos de clorhidrato de tetrahidrozolina, 0,16 gramos de solución de cloruro de zinc y 0,09 gramos de una solución al 33% de Policuaternio 42 en agua.
10. Al finalizar la adición de todos los ingredientes, se añade agua adicional para llevar el peso de la solución a un total de 1.000,00 gramos y la solución se mezcla durante 10 minutos adicionales.
11. La solución se filtra a través de un filtro estéril de 0,22 micras.
Para el Ejemplo 5C:
El clorhidrato de tetrahidrozolina puede ser suministrado por PCAS (TURKU, FINLANDIA). La Hipromelosa E4M puede ser suministrada por Dow Chemical (PLUQUEMINE, LOUISIANA, USA). El Polietilenglicol 400 puede ser suministrado por Clariant Produkte (BURGKIRCHEN, ALEMANIA). La glicerina puede ser suministrada por Emery Oleochemicals GmbH (DUSSELDORF, ALEMANIA). El ácido bórico puede ser suministrado por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). El borato sódico puede ser suministrado por Merck KGaA (DARMS<t>A<d>T, ALEMANIA). El fosfato disódico puede ser suministrado por KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). El edetato disódico fue suministrado por Merck SL (BARCELONA, ESPAÑA). El citrato de sodio puede ser suministrado por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). El sulfato de zinc heptahidrato fue suministrado por Aventor Performance Materials (PHILLIPSBURG, NEW JERSEY, USA) Magnesium Products Inc (TULSA, OKLAHOMA, US). El cloruro de potasio puede ser suministrado por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). El lactato sódico puede ser suministrado como lactato sódico (50% acuoso) por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). El cloruro de magnesio puede ser suministrado por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). La glucosa puede ser suministrada por Roquette Freres (LASTREM, FRANCIA). La glicina puede ser suministrada por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). El ácido ascórbico fue suministrado por Ds M Nutritional Products (DRAKEMYRE, ESCOCIA, REINO UNIDO). El Policuaternio 42 fue suministrado como Policuaternio 42 (33% acuoso) por DSM B iOMEDICAL, (BERKELEY, CA).
El procedimiento para preparar la solución 5C es el siguiente:
1. A un vaso de precipitados de 250 ml se añaden 95 gramos de agua purificada USP.
2. A la solución del Paso 1 se añaden 0,2 gramos de glicina y 0,01 gramos de ácido ascórbico. La solución se mezcla hasta que se disuelva el ácido ascórbico.
3. Se añaden 4,09 gramos adicionales de agua y se mezcla hasta que la solución sea uniforme.
4. En un recipiente separado, se añaden lentamente 3,54 gramos de Hipromelosa E4M 2910 a 800 g de agua a una temperatura de 80°C a 85°C mientras se mezcla. Una vez completada la adición, la solución se mezcla durante 30 minutos adicionales a una temperatura de 80°C a 85°C hasta que se haya dispersado y disuelto por completo toda la Hipromelosa E4M 2910.
5. Se retira el calor de la solución del Paso 4 y la solución se deja enfriar a temperatura ambiente (20°C a 30°C) mientras se mezcla.
6. A la solución del Paso 5 se añaden 11,3 gramos de polietilenglicol 400 y 2,5 gramos de glicerina mientras se mezcla para disolver.
7. A la solución del Paso 6 se añade 1,0 gramo de la solución del Paso 3 mientras se mezcla para disolver. 8. A la solución del Paso 7 se añaden los siguientes ingredientes mientras se mezcla, dejando tiempo para que cada ingrediente se disuelva por completo antes de añadir el siguiente: 0,27 gramos de fosfato disódico, 5,00 gramos de citrato de sodio, 1,0 gramo de edetato disódico, 0,13 gramos de cloruro de magnesio, 0,04 gramos de glucosa, 1,80 gramos de cloruro de potasio y 0,57 gramos de lactato sódico.
9. A la solución del paso 8, se añaden lentamente 2,46 gramos de sulfato de zinc heptahidrato mientras se mezclaba y se mezcló hasta que se hubo disuelto por completo.
10. A la solución del Paso 9, se añaden los siguientes ingredientes mientras se mezcla, dando tiempo a que cada ingrediente se disuelva por completo antes de añadir el siguiente: 1,50 gramos de borato sódico, 0,50 gramos de clorhidrato de tetrahidrozolina, 1,2 gramos de cloruro de sodio y 0,09 gramos de una solución al 33% de Policuaternio 42 en agua.
11. Al finalizar la adición de todos los ingredientes, se añade agua adicional para llevar el peso de la solución a un total de 1.000,00 gramos y la solución se mezcla durante 10 minutos adicionales.
12. La solución se filtra a través de un filtro estéril de 0,22 micras.
TABLA 6: Ejemplos de composiciones
(continuación)
Para los ejemplos 6A - 6E:
El clorhidrato de tetrahidrozolina fue suministrado por PCAS (TURKU, FINLANDIA). El polietilenglicol 400 fue suministrado por Clariant Produkte (BURGKIRCHEN, ALEMANIA). La glicerina fue suministrada por Emery Oleochemicals GmbH (DUSSELDORF, ALEMANIA). La Hipromelosa E32910 fue suministrada por DOW CHEMICAL (PLAQUEMINE, LOUISIANA, USA). El ácido bórico fue suministrado por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). El borato sódico fue suministrado por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). El fosfato disódico fue suministrado por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). El citrato de sodio fue suministrado por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). El cloruro potásico fue suministrado por KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). El cloruro sódico fue suministrado por Caldic (ALEMANIA). El lactato sódico fue suministrado como lactato sódico (50% acuoso) por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). El cloruro de magnesio fue suministrado por KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). La glucosa fue suministrada por Roquette Freres (LASTREM, FRANCIA). La glicina fue suministrada por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). El ácido ascórbico fue suministrado por DSM NUTRITIONAL Products (DRAKEMYRE, ESCOCIA, RU). El Policuaternio 42 fue suministrado como Policuaternio 42 (33% acuoso) por DSM BIOMEDICAL, (BERKELEY, CA).
El procedimiento para preparar la solución 6A fue el siguiente:
1. en un vaso de precipitados de 250 ml se añadieron 0,90 gramos de citrato de sodio dihidrato a 95 gramos de agua purificada USP. La solución se mezcló hasta que se hubo disuelto el citrato de sodio dihidrato.
2. A lo anterior se añadieron 0,02 gramos de glicina y 0,01 gramos de ácido ascórbico. La solución se mezcló hasta que se hubieron disuelto la glicina y el ácido ascórbico.
3. Se añadieron 4,07 gramos adicionales de agua y se mezcló hasta que la solución se volvió uniforme.
4. En un vaso de precipitados separado de 1500 ml, se añade lentamente 1,0 gramo de la solución del Paso 3 a 930 g de agua a una temperatura de 20°C a 30°C mientras se mezcla.
5. A la solución del Paso 4 se añadieron los siguientes ingredientes mientras se mezclaba, dejando tiempo para que cada uno se disolviera por completo antes de añadir el siguiente: 0,4 gramos de glucosa y 0,0450 gramos de borato sódico.
6. A la solución del Paso 5, se añadieron lentamente 10,0 gramos de ácido bórico mientras se mezclaba y se mezcló hasta que se hubo disuelto por completo.
7. A la solución del Paso 6, se añadieron los siguientes ingredientes mientras se mezclaba, dejando tiempo para que cada uno se disolviera por completo antes de añadir el siguiente, 1,4 gramos de cloruro de sodio, 0,57 gramos de lactato sódico, y 0,09 gramos de una solución al 33% de Policuaternio 42 en agua.
8. Se añade agua adicional para llevar el peso de la solución a un total de 980,00 gramos y la solución se mezcla durante 10 minutos adicionales.
9. En un vaso de precipitados de 1 litro se añaden 490 gramos de la solución anterior.
10. A la solución del Paso 9 se añaden 2,50 g de glicerina mientras se mezcla hasta que se hubo dispersado y disuelto por completo.
11. A la solución del Paso 10 se añaden 0,25 gramos de HCl de tetrahidrozolina y se mezcla la solución hasta que se disuelva por completo.
12. Una vez completados los ingredientes, se añade agua adicional para llevar el peso de la solución a un total de 500.00 gramos y la solución se mezcla durante 10 minutos adicionales.
13. La solución se filtra a través de un filtro estéril de 0,22 micras.
El procedimiento para preparar la solución 6B fue el siguiente:
1. En un vaso de precipitados de 250 ml se añadieron 0,90 gramos de citrato de sodio dihidrato a 95 gramos de agua purificada USP. La solución se mezcló hasta que se hubo disuelto el citrato de sodio dihidrato.
2. A lo anterior se añadieron 0,02 gramos de glicina y 0,01 gramos de ácido ascórbico. La solución se mezcló hasta que se hubieron disuelto la glicina y el ácido ascórbico.
3. Se añadieron 4,07 gramos adicionales de agua y se mezcló hasta que la solución de volvió uniforme.
4. En un vaso de precipitados separado de 1500 ml, se añade lentamente 1,0 gramo de la solución del Paso 3 a 930 g de agua a una temperatura de 20°C a 30°C mientras se mezcla.
5. A la solución del Paso 4 se añadieron los siguientes ingredientes mientras se mezclaba, dejando tiempo para que cada uno se disolviera por completo antes de añadir el siguiente: 4,0 gramos de glucosa y 0,0450 gramos de borato sódico.
6. A la solución del Paso 5, se añadieron lentamente 10,0 gramos de ácido bórico mientras se mezclaba y se mezcló hasta que se hubo disuelto por completo.
7. A la solución del Paso 6, se añadieron los siguientes ingredientes mientras se mezclaba, dejando tiempo para que cada uno se disolviera por completo antes de añadir el siguiente, 1,4 gramos de cloruro de sodio, 0,57 gramos de lactato sódico y 0,09 gramos de una solución al 33% de Policuaternio 42 en agua.
8. Se añadió agua adicional para llevar el peso de la solución a un total de 980,00 gramos y la solución se mezcló durante 10 minutos adicionales.
9. En un vaso de precipitados de 1 litro se añadieron 490 gramos de la solución anterior.
10. A la solución del Paso 9 se añadió, lentamente mientras se mezclaba, 1,0 gramo de Hipromelosa E3 2910. Cuando se hubo completado la adición, la solución se mezcló durante 30 minutos adicionales a temperatura ambiente hasta que se hubo dispersado y disuelto por completo toda la Hipromelosa E32910.
11. A la solución del Paso 10 se añadieron 1,25 gramos de glicerina mientras se mezclaba para disolver.
12. A la solución del Paso 11 se añadieron 2,00 gramos de Polietilenglicol 400 mientras se mezclaba para disolver.
13. Una vez completados los ingredientes, se añade agua adicional para llevar el peso de la solución a un total de 500.00 gramos y la solución se mezcla durante 10 minutos adicionales.
14. La solución se filtra a través de un filtro estéril de 0,22 micras.
El procedimiento para preparar la solución 6C fue el siguiente:
1. En un vaso de precipitados de 250 ml se añadieron 0,90 gramos de citrato de sodio dihidrato a 95 gramos de agua purificada USP. La solución se mezcló hasta que se hubo disuelto el citrato de sodio dihidrato.
2. A lo anterior se añadieron 0,02 gramos de glicina y 0,01 gramos de ácido ascórbico. La solución se mezcló hasta que se hubieron disuelto la glicina y el ácido ascórbico.
3. Se añadieron 4,07 gramos adicionales de agua y se mezcló hasta que la solución se volvió uniforme.
4. En un vaso de precipitados separado de 1500 ml, se añade lentamente 1,0 gramo de la solución del Paso 3 a 930 g de agua a una temperatura de 20°C a 30°C mientras se mezcla.
5. A la solución del Paso 4 se añadieron los siguientes ingredientes mientras se mezclaba, dejando tiempo para que cada uno se disolviera por completo antes de añadir el siguiente: 0,27 gramos de fosfato disódico, 0,13 gramos de cloruro de magnesio, 1,79 gramos de cloruro de potasio, 0,36 gramos de glucosa y 0,045 gramos de borato de sodio.
6. A la solución del paso 5 se añadieron lentamente 10,0 gramos de ácido bórico mientras se mezclaba y se mezcló hasta que se hubo disuelto por completo.
7. A la solución del Paso 6, se añadieron los siguientes ingredientes mientras se mezclaba, dejando tiempo para que cada uno se disolviera por completo antes de añadir el siguiente, 1,4 gramos de cloruro de sodio 0,57 gramos de lactato sódico, y 0,09 gramos de una solución al 33% de Policuaternio 42 en agua.
8. Se añadió agua adicional para llevar el peso de la solución a un total de 1.000,00 gramos y la solución se mezcló durante 10 minutos adicionales.
9. La solución se filtra a través de un filtro estéril de 0,22 micras.
El procedimiento para preparar la solución 6D fue el siguiente:
1. En un vaso de precipitados de 250 ml se añadieron 0,90 gramos de Citrato de sodio dihidrato a 95 gramos de agua purificada USP. La solución se mezcló hasta que se hubo disuelto el citrato de sodio dihidrato.
2. A lo anterior se añadieron 0,50 gramos de glicina y 0,01 gramos de ácido ascórbico. La solución se mezcló hasta que se hubieron disuelto la glicina y el ácido ascórbico.
3. Se añadieron 3,59 gramos adicionales de agua y se mezcló hasta que la solución se volvió uniforme.
4. En un vaso de precipitados separado de 1500 ml, se añade lentamente 1 gramo de la solución del Paso 3 a 920 g de agua a una temperatura de 20°C a 30°C mientras se mezcla.
5. A la solución del Paso 4 se añadieron los siguientes ingredientes mientras se mezclaba, dejando tiempo para que cada uno se disolviera por completo antes de añadir el siguiente: 0,36 gramos de glucosa y 0,045 gramos de borato de sodio.
6. A la solución del Paso 5, se añadieron lentamente 10,0 gramos de ácido bórico mientras se mezclaba y se mezcló hasta que se hubo disuelto por completo.
7. A la solución del Paso 6, se añadieron los siguientes ingredientes mientras se mezclaba, dejando tiempo para que cada uno se disolviera por completo antes de 1,20 gramos de cloruro de sodio, 0,57 gramos de lactato sódico, y 0,090 gramos de una solución al 33% de Policuaternio 42 en agua.
8. Se añade agua adicional para llevar el peso de la solución a un total de 1000,00 gramos y la solución se mezcla durante 10 minutos adicionales.
9. La solución se filtra a través de un filtro estéril de 0,22 micras.
El procedimiento para preparar la solución 6E fue el siguiente:
1. En un vaso de precipitados de 250 ml se añadieron 0,90 gramos de citrato de sodio dihidrato a 95 gramos de agua purificada USP. La solución se mezcló hasta que se hubo disuelto el citrato de sodio dihidrato.
2. A lo anterior se añadieron 0,02 gramos de glicina y 0,01 gramos de ácido ascórbico. La solución se mezcló hasta que se hubieron disuelto la glicina y el ácido ascórbico.
3. Se añadieron 4,07 gramos adicionales de agua y se mezcló hasta que la solución fue uniforme.
4. En un vaso de precipitados separado de 1500 ml, se añade lentamente 1,0 gramo de la solución del Paso 3 a 930 g de agua a una temperatura de 20°C a 30°C mientras se mezcla.
5. A la solución del Paso 4 se añadieron los siguientes ingredientes mientras se mezclaba, dejando tiempo para que cada uno se disolviera antes de añadir el siguiente: 0,27 g de fosfato sódico dibásico, 0,13 g de cloruro de magnesio, 1,8 g de cloruro de potasio y 0,0450 gramos de borato de sodio.
6. A la solución del Paso 5, se añadieron lentamente 5,0 gramos de glicerina mientras se mezclaba y se mezcló hasta que se hubo disuelto por completo.
7. A la solución del Paso 6, se añadieron lentamente 10,0 gramos de ácido bórico mientras se mezclaba y se mezcló hasta que se hubo disuelto por completo.
8. A la solución del Paso 8, se añadieron los siguientes ingredientes mientras se mezclaba, dejando tiempo para que cada uno se disolviera por completo antes de añadir el siguiente, 0,56 g de lactato sódico, 0,50 g de clorhidrato de tetrahidrozolina, y 0,09 gramos de una solución al 33% de Policuaternio 42 en agua.
9. Se añadió agua adicional para llevar el peso de la solución a un total de 1.000,00 gramos y la solución se mezcló durante 10 minutos adicionales.
10. La solución se filtra a través de un filtro estéril de 0,22 micras.
TABLA 7: Ejemplos de las compo siciones de la presente invención
Para los ejemplos 7A-7C:
El hialuronato sódico fue suministrado por LIFECORE (CHASKA, MINNESOTA, USA). El polisacárido de semilla de tamarindo fue suministrado por fA r MIGEA (OSPEDALEt To , ITALIA). El polietilenglicol 400 fue suministrado por Clariant Produkte (BURGKIRCHEN, ALEMANIA). La glicerina fue suministrada por Emery Oleochemicals GmbH (DUSSELDORF, ALEMANIA). La Hipromelosa E32910 fue suministrada por DOW CHEMICAL (PLAQUEMINE, LOUISIANA, USA). El ácido bórico fue suministrado por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). El fosfato disódico fue suministrado por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). El citrato de sodio fue suministrado por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). El cloruro potásico fue suministrado por KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). El lactato sódico fue suministrado como lactato sódico (50% acuoso) por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). El cloruro de magnesio fue suministrado por KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). La glucosa fue suministrada por Roquette Freres (LASTREM, FRANCIA). La glicina fue suministrada por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANIA). El ácido ascórbico fue suministrado por DSM NUTRITIONAL Products (DRAKEMYRE, ESCOCIA, REINO UNIDO). El Policuaternio 42 fue suministrado como Policuaternio 42 (33% acuoso) por DSM BIOm Ed ICAL, (BERKELEY, CA).
El procedimiento para preparar la solución 7A fue el siguiente:
1. A un vaso de precipitados de 250 ml se añadieron 95 gramos de agua purificada USP.
2. A lo anterior se añadieron 0,02 gramos de glicina y 0,01 gramos de ácido ascórbico. La solución se mezcló hasta que se hubieron disuelto la glicina y el ácido ascórbico.
3. Se añadieron 4,97 gramos adicionales de agua y se mezcló hasta que la solución fue uniforme.
4. En un vaso de precipitados separado de 1000 ml, se añadieron lentamente 2,0 gramos de Hipromelosa E32910 a 600 g de agua a una temperatura de 20°C a 30°C mientras se mezclaba. Cuando se hubo completado la adición, la solución se mezcló durante 30 minutos adicionales a temperatura ambiente hasta que se hubo dispersado y disuelto por completo toda la Hipromelosa E32910.
5. A la solución del Paso 4 se añadió lentamente 1,0 gramo de la solución del Paso 3 y se mezcló para dispersar y disolver.
6. A la solución del Paso 5 se añadieron los siguientes ingredientes mientras se mezclaba, dejando tiempo para que cada uno se disolviera por completo antes de añadir el siguiente: 0,27 gramos de fosfato disódico, 0,13 gramos de cloruro de magnesio, 1,8 gramos de cloruro de potasio y 0,036 gramos de glucosa.
7. A la solución del paso 6, se añadieron lentamente 2,5 gramos de glicerina y 10,0 gramos de polietilenglicol 400 mientras se mezclaba, dejando que cada uno se disolviera por completo antes de la siguiente adición.
8. A la solución del Paso 7, se añadieron lentamente 8,0 gramos de ácido bórico mientras se mezclaba y se mezcló hasta que se hubo disuelto por completo.
9. A la solución del Paso 8, se añadieron los siguientes ingredientes mientras se mezclaba, dejando tiempo para que cada uno se disolviera por completo antes de añadir el siguiente, 0,57 gramos de lactato sódico, y 0,09 gramos de una solución al 33% de Policuaternio 42 en agua.
10. Se añadió agua adicional para llevar el peso de la solución a un total de 660,00 gramos y la solución se mezcló durante 10 minutos adicionales.
11. En un vaso de precipitados separado de 1500 ml se añadieron 990,0 g de agua.
12. A la solución del Paso 11 se añadieron lentamente 6,0 g de hialuronato sódico mientras se mezclaba enérgicamente a una temperatura de 20°C a 30°C para crear un vórtice.
13. La solución anterior se mezcló hasta que se hubo dispersado por completo.
14. Se añadió agua suficiente para llevar el peso de la solución del Paso 13 a 1.000,00 gramos y la solución se mezcló durante 10 minutos adicionales.
15. A la solución del Paso 10 se añadieron lentamente 333,00 gramos de la solución del Paso 14 mientras se mezclaba vigorosamente a una temperatura de 20°C a 30°C para crear un vórtice.
16. A la solución del Paso 15 se añadieron lentamente 2,80 gramos de citrato de sodio mientras se mezclaba para dispersar y disolver completamente.
17. Se añadió agua adicional para llevar el peso de la solución a un total de 1.000,00 gramos y la solución se mezcló durante 10 minutos adicionales.
18. La solución se filtra a través de un filtro estéril de 0,22 micras.
El procedimiento para preparar la solución 7B fue el siguiente:
1. A un vaso de precipitados de 250 ml se añadieron 95 gramos de agua purificada USP.
2. A lo anterior se añadieron 0,02 gramos de glicina y 0,01 gramos de ácido ascórbico. La solución se mezcló hasta que se hubieron disuelto la glicina y el ácido ascórbico.
3. Se añadieron 4,97 gramos adicionales de agua y se mezcló hasta que la solución fue uniforme.
4. En un vaso de precipitados separado de 1000 ml, se añadieron lentamente 2,0 gramos de Hipromelosa E32910 a 600 g de agua a una temperatura de 20°C a 30°C mientras se mezclaba. Cuando se hubo completado la adición, la solución se mezcló durante 30 minutos adicionales a temperatura ambiente hasta que se hubo dispersado y disuelto por completo toda la Hipromelosa E32910.
5. A la solución del Paso 4 se añadió lentamente 1,0 gramo de la solución del Paso 3 y se mezcló para dispersar y disolver.
6. A la solución del Paso 5 se añadieron los siguientes ingredientes mientras se mezclaba, dejando tiempo para que cada uno se disolviera por completo antes de añadir el siguiente: 0,27 gramos de fosfato disódico, 0,13 gramos de cloruro de magnesio, 1,8 gramos de cloruro de potasio y 0,036 gramos de glucosa.
7. A la solución del Paso 6, se añadieron lentamente 2,5 gramos de glicerina y 10,0 gramos de polietilenglicol 400 mientras se mezclaba, dejando que cada uno se disolviera por completo antes de la siguiente adición.
8. A la solución del Paso 7, se añadieron lentamente 8,0 gramos de ácido bórico mientras se mezclaba y se mezcló hasta que se hubo disuelto por completo.
9. A la solución del Paso 8, se añadieron los siguientes ingredientes mientras se mezclaba, dejando tiempo para que cada uno se disolviera por completo antes de añadir el siguiente, 0,57 gramos de lactato sódico, y 0,09 gramos de una solución al 33% de Policuaternio 42 en agua.
10. Se añadió agua adicional para llevar el peso de la solución a un total de 660,00 gramos y la solución se mezcló durante 10 minutos adicionales.
11. En otro vaso de precipitados de 1000 ml se añadieron 450,0 g de agua.
12. A la solución del paso 11 se añadieron lentamente 7,5 g de polisacárido de semilla de tamarindo mientras se mezclaba enérgicamente a una temperatura de 20°C a 30°C para crear un vórtice.
13. La solución anterior se mezcló hasta su completa dispersión.
14. Se añadió agua suficiente para llevar el peso de la solución del Paso 13 a 500,00 gramos y la solución se mezcló durante 10 minutos adicionales.
15. A la solución del Paso 10 se añadieron lentamente 333,00 gramos de la solución del Paso 14 mientras se mezclaba vigorosamente a una temperatura de 20°C a 30°C para crear un vórtice.
16. A la solución del Paso 15 se añadieron lentamente 2,50 gramos de citrato de sodio mientras se mezclaba para dispersar y disolver por completo.
17. Se añadió agua adicional para llevar el peso de la solución a un total de 1.000,00 gramos y la solución se mezcló durante 10 minutos adicionales.
18. La solución se filtra a través de un filtro estéril de 0,22 micras.
El procedimiento para preparar la solución 7C fue el siguiente:
1. A un vaso de precipitados de 250 ml se añadieron 95 gramos de agua purificada USP.
2. A lo anterior se añadieron 0,02 gramos de glicina y 0,01 gramos de ácido ascórbico. La solución se mezcló hasta que se hubieron disuelto la glicina y el ácido ascórbico.
3. Se añadieron 4,97 gramos adicionales de agua y se mezcló hasta que la solución fue uniforme.
4. En un vaso de precipitados separado de 1000 ml, se añadieron lentamente 0,7 gramos de Hipromelosa E32910 a 600 g de agua a una temperatura de 20°C a 30°C mientras se mezclaba. Cuando se hubo completado la adición, la solución se mezcló durante 30 minutos adicionales a temperatura ambiente hasta que se hubo dispersado y disuelto por completo toda la Hipromelosa E32910.
5. A la solución del Paso 4 se añadió lentamente 1,0 gramo de la solución del Paso 3 y se mezcló para dispersar y disolver.
6. A la solución del Paso 5 se añadieron los siguientes ingredientes mientras se mezclaba, dejando tiempo para que cada uno se disolviera por completo antes de añadir el siguiente: 0,27 gramos de fosfato disódico, 0,13 gramos de cloruro de magnesio, 1,8 gramos de cloruro de potasio y 0,036 gramos de glucosa.
7. A la solución del Paso 6, se añadieron lentamente 1,0 gramo de glicerina y 4,0 gramos de Polietilenglicol 400 mientras se mezclaba, dejando que cada uno se disolviera por completo antes de la siguiente adición.
8. A la solución del Paso 7, se añadieron lentamente 8,0 gramos de ácido bórico mientras se mezclaba y se mezcló hasta que se hubo disuelto por completo.
9. A la solución del Paso 8, se añadieron los siguientes ingredientes mientras se mezclaba, dejando tiempo para que cada uno se disolviera por completo antes de añadir el siguiente, 0,57 gramos de lactato sódico, y 0,09 gramos de una solución al 33% de Policuaternio 42 en agua.
10. Se añadió agua adicional para llevar el peso de la solución a un total de 660,00 gramos y la solución se mezcló durante 10 minutos adicionales.
11. A un vaso de precipitados separado de 1500 ml se añadieron 990,0 g de agua.
12. A la solución del paso 11 se añadieron lentamente 2.1 g de hialuronato sódico mientras se mezclaba vigorosamente a una temperatura de 20°C a 30°C para crear un vórtice.
13. La solución anterior se mezcló hasta que se hubo dispersado por completo.
14. A lo anterior se le añadieron 5,4 g de polisacárido de semilla de tamarindo mientras se mezclaba vigorosamente a una temperatura de 20°C a 30°C para crear un vórtice y la solución se mezcló hasta su completa dispersión.
15. Se añadió agua suficiente para llevar el peso de la solución del Paso 14 a 1000,00 gramos y la solución se mezcló durante 10 minutos adicionales.
16. A la solución del Paso 10 se le añadieron lentamente 333,00 gramos de la solución del aso 14 mientras se mezclaba vigorosamente a una temperatura de 20°C a 30°C para crear un vórtice.
17. A la solución del Paso 16 se añadieron lentamente 1,80 gramos de citrato de sodio mientras se mezclaba para dispersar y disolver por completo.
18. Se añadió agua adicional para llevar el peso de la solución a un total de 1.000,00 gramos y la solución se mezcló durante 10 minutos adicionales.
19. La solución se filtra a través de un filtro estéril de 0,22 micras.
Se comprobó la eficacia de conservantes de las formulaciones de los Ejemplos 1A-1D, 2A-2B, 4A-4C y 5A-5C usando los Criterios EP B descritos anteriormente. La Tabla 8 resume los resultados de estas pruebas de conservantes.
Tabla 8 - Resultados de la eficacia de conservante
(continuación)
*Según lo determinado usando los Criterios EP B y determinando el recuento celular por recuento en placa.
** La formulación contiene sólo ciertos nutrientes de la mezcla antimicrobiana (es decir, contienen un citrato, un lactato, glucosa, glicina y ácido ascórbico).
*** La formulación contiene sólo ciertos nutrientes de la mezcla antimicrobiana, pero sin glucosa (es decir, contienen
Observaciones:
• Basándose en la prueba de eficacia de conservantes, cada una de las composiciones de los Ejemplos 1A-1D y 2A-2B que contienen el compuesto de policuaternio, poliol, borato y mezcla antimicrobiana como se describe en la presente memoria descriptiva cumplieron los criterios de la prueba de eficacia de conservantes de los Criterios EP B.
• Cada una de las composiciones de los Ejemplos 4A (falta el poliol y el componente nutriente de la mezcla antimicrobiana), 4B (falta el componente nutriente de la mezcla antimicrobiana), 4C (falta el poliol) y 5A (falta el componente nutriente de la mezcla antimicrobiana) no superó los criterios de la prueba de eficacia de conservantes de los Criterios EP B.
• Aunque cada una de las composiciones de los Ejemplos 5B-5C contiene un compuesto de policuaternio, un poliol, un borato y los componentes electrolito y nutriente de la mezcla antimicrobiana, no superaron los criterios de la prueba de eficacia de conservantes de los Criterios EP B (véase Resultados de la prueba de los Criterios EP B para los Ejemplos 5B y 5C).
• Sin embargo, los Ejemplos 5A-5C también contienen iones de zinc. En particular, todos los Ejemplos 5A-5C que contienen iones de zinc no cumplieron los criterios de la prueba de eficacia de conservantes de los Criterios EP B, lo que sugiere que los iones de zinc pueden afectar negativamente a la actividad antimicrobiana de la composición inventiva como se divulga en la presente. En este caso, tales composiciones que contienen zinc no cumplieron los Criterios EP B para reducir las bacterias gramnegativas. Además de satisfacer los criterios de la prueba de eficacia de conservantes de los Criterios EP B, los Ejemplos 1A-1B también mostraron un efecto fungicida de reducciones de más de 2 log del recuento de células viables de hongos.
Ejemplos 6A, 6C, y 6D cómo los compuestos farmacéuticamente activos los criterios de la prueba de eficacia de conservantes de los Criterios EP B son satisfechos por las composiciones de la presente invención sin la presencia de un poliol y con sólo ciertos nutrientes de la mezcla antimicrobiana.
Una comparación de los Ejemplos IB (tetrahidrozolina poliol = prueba superada), 4C (tetrahidrozolina sin poliol = prueba no superada) y 6C (sin poliol sin tetrahidrozolina = prueba superada) muestra que la presencia del compuesto farmacéuticamente activo tetrahidrozolina requiere además la presencia de un poliol para satisfacer los criterios de la prueba de eficacia de conservantes de los Criterios EP B.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Una composición que comprende:
a) del 0,0010% p/v al 0,0050% p/v de policuaternio-42 que tiene un peso molecular de 250 a 12.000 Daltons; b) del 0,06% p/v al 1,0% p/v de un borato, en donde el término "borato" significa ácido bórico, sales de ácido bórico y otros boratos farmacéuticamente aceptables, o combinaciones de los mismos;
c) del 0,4% p/v al 1,5% p/v de un poliol o combinación de polioles, en donde el término poliol se refiere a cualquier compuesto que tenga por lo menos dos grupos -OH; y
d) una mezcla antimicrobiana que comprende uno o más nutrientes, en donde la concentración total de nutrientes en la composición de la presente invención comprende:
i. una concentración de lactato de 2,0 mMol/l a 3,0 mMol/l de la composición total;
ii. una concentración de citrato de 0,025 mMol/l a 0,050 mMol/l de la composición total;
iii. una concentración de fosfato de 1,5 mMol/l a 2,5 mMol/l de la composición total; y
iv. una concentración de glucosa de 0,1 mMol/l a 0,4 mMol/l de la composición total.
2. La composición de la reivindicación 1, en donde la mezcla antimicrobiana comprende además uno o más electrolitos, opcionalmente en donde la concentración total de electrolitos en la composición total comprende:
i. una concentración de potasio de aproximadamente 24 mMol/l a aproximadamente 28 mMol/l de la composición total;
ii. una concentración de sodio de aproximadamente 5 mMol/l a aproximadamente 10 mMol/l de la composición total;
iii. una concentración de magnesio de aproximadamente 0,50 mMol/l a aproximadamente 0,80 mMol/l de la composición total; y
iv. una concentración de cloruro de aproximadamente 23 mMol/l a aproximadamente 28 mMol/l de la composición total.
3. La composición de cualquier reivindicación anterior, en donde la mezcla antimicrobiana comprende además ácido ascórbico a una concentración que no excede el 0,001 % p/v, opcionalmente de aproximadamente el 0,00002% p/v a aproximadamente el 0,0001% p/v, u opcionalmente de aproximadamente el 0,00001% p/v a aproximadamente el 0,00002% p/v, de la composición total.
4. La composición de cualquier reivindicación anterior, en donde la mezcla antimicrobiana comprende además glicina en una concentración que no exceden el 0,0010% p/v, opcionalmente de aproximadamente el 0,00001% p/v a aproximadamente el 0,0002% p/v, u opcionalmente de aproximadamente el 0,00002% p/v a aproximadamente el 0,0001% p/v, de la composición total.
5. La composición de cualquier reivindicación anterior, en donde el poliol se selecciona del grupo que consiste en azúcares, alcoholes de azúcares, ácidos de azúcares, ácidos urónicos y mezclas de los mismos; opcionalmente, en donde el poliol se selecciona del grupo que consiste en azúcares, alcoholes de azúcares y ácidos de azúcares; opcionalmente, en la que el poliol se selecciona de polisorbato 80, manitol, sorbitol, propilenglicol, polietilenglicol, glicerina o mezclas de los mismos.
6. La composición de cualquier reivindicación anterior en donde el borato se selecciona del grupo que consiste en borato de sodio, borato de potasio, borato de calcio, borato de magnesio, borato de manganeso; y mezclas de los mismos.
7. La composición de cualquier reivindicación anterior que comprende además tetrahidrozolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
8. La composición de cualquier reivindicación anterior, en donde la composición está libre o sustancialmente libre de iones de zinc.
9. La composición de cualquier reivindicación anterior para su uso en un método de tratamiento o prevención del ojo seco.
10. La composición de cualquier reivindicación anterior para su uso en un método de tratamiento o prevención de la alergia ocular.
11. La composición de cualquier reivindicación anterior para su uso en un método de tratamiento o prevención de irritaciones oculares leves.
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