ES3031306T3 - Anti-cancer activity of perborate salts - Google Patents

Abstract

La presente divulgación se refiere a las sales de perborato, como el perborato de sodio tetrahidratado, y a sus usos como agentes anticancerígenos. También se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden sales de perborato. Asimismo, se refiere a métodos para suprimir o reducir la expresión de uno o más genes en una célula cancerosa o tumoral. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Actividad anticancerosa de sales de perborato

Campo

Esta descripción se refiere al campo de la terapia contra el cáncer. En particular, la descripción se refiere a sales de perborato, a composiciones que las comprenden y a usos de las mismas como agentes anticancerosos.

Antecedentes

Cáncer es el nombre general de varias enfermedades que producen el crecimiento y división continuos de las células del cuerpo debido a la alteración de los mecanismos de control. Las diez propiedades que distinguen a las células cancerosas de las células normales incluyen: la capacidad de sintetizar los factores de crecimiento que necesitan, inmunidad frente a las señales que restringen su crecimiento, la capacidad de escapar de vías de muerte celular controlada, la capacidad de dividirse de forma ilimitada, la capacidad de formar una red de vasos sanguíneos que pueden alimentarse por sí mismos, la capacidad de metastatizar e invadir otros tejidos y órganos a través de los vasos sanguíneos, inmunidad frente a la capacidad de escapar del sistema, aumentan la inflamación de los tumores, vías metabólicas irregulares y un genoma inestable que está abierto a mutaciones (Hanahan y Weinberg, 2011).

El cáncer es la segunda enfermedad más mortal después de las enfermedades cardiovasculares, siendo el cáncer de pulmón el que causa la mayor cantidad de muertes entre todos los tipos de cáncer. Se usan habitualmente métodos quirúrgicos, radioterapéuticos y/o quimioterapéuticos como tratamientos contra el cáncer, teniendo cada uno niveles variables de eficacia dependiendo del tipo de cáncer.

Para los tratamientos que usan quimioterapia, incluso los fármacos de quimioterapia más eficaces no pueden eliminar el cáncer por completo y solo sirven para prolongar la vida del paciente. Además, los fármacos de quimioterapia no afectan únicamente a las células cancerosas. Los fármacos de quimioterapia pueden dirigirse a las células cancerosas, p. ej., usando el interés del cáncer en el azúcar, pero esto no impide la entrada a las células sanas. Como resultado, las quimioterapias tienen muchos efectos secundarios, tales como emesis, vértigo, pérdida de peso, fiebre, disminución de los valores sanguíneos y hemorragias. Estos efectos secundarios son solo algunos de los 23 efectos secundarios conocidos de los 250 fármacos de quimioterapia respaldados por el NCI (Instituto Nacional del Cáncer). Además, los efectos secundarios de los fármacos quimioterapéuticos existentes varían de un paciente a otro.

Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de tratamientos alternativos para tratar varios tipos de cáncer con el fin de eliminar el cáncer o prolongar la vida del paciente.

El ácido bórico es conocido por su uso en el tratamiento de ciertos tipos de cáncer: Wade T. Barranco et al.: "Boric acid inhibits human prostate cancer cell proliferation", Cancer Letters, vol. 216, n.° 1, 1 de diciembre de 2004 (2004-12-01), páginas 21-29.

El documento GB 2 215 205 A describe sales de perborato para usar en medicina, en particular para el tratamiento del acné y la bromidrosis.

La publicación internacional WO 2006/102439 A2 describe el uso de sales de perborato como un agente oxidante en composiciones de quimioterapia.

Compendio

La presente invención describe una sal de perborato para uso en el tratamiento del cáncer. La invención está definida por las reivindicaciones.

En un aspecto, la presente descripción proporciona una sal de perborato para usar en un método para reducir la expresión génica de uno o más genes en una célula cancerosa o una célula tumoral, comprendiendo el método poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de una sal de perborato, en donde el uno o más genes se seleccionan del grupo que consiste en Paxilina (PXN), Vinculina (VCL), TLN1, TNS2, RHOA, CDC42, KRAS, CCN2, C-Met y BIRC5.

En algunas realizaciones, el uno o más genes son PXN. En algunas realizaciones, el uno o más genes son VCL. En algunas realizaciones, el uno o más genes son TLN1. En algunas realizaciones, el uno o más genes son TNS2. En algunas realizaciones, el uno o más genes son RHOA. En algunas realizaciones, el uno o más genes son CDC42. En algunas realizaciones, el uno o más genes son KRAS. En algunas realizaciones, el uno o más genes son CCN2. En algunas realizaciones, el uno o más genes son C-met. En algunas realizaciones, el uno o más genes son BIRC5 (survivina).

En varias realizaciones, la célula se caracteriza por una regulación por aumento de la vía del EGF/EGFR en comparación con las células normales. En algunas realizaciones, la célula cancerosa o tumoral es una célula de cáncer de vejiga, una célula de cáncer de hueso, una célula de tumor cerebral, una célula de cáncer de mama, una célula de cáncer de cuello uterino, una célula de cáncer colorrectal, una célula de cáncer de endometrio, una célula de cáncer gástrico (adenocarcinoma), una célula de leucemia, una célula de cáncer de hígado, una célula de cáncer de pulmón, una célula de linfoma, una célula de cáncer oral, una célula de cáncer de ovario, una célula de cáncer de páncreas, una célula de cáncer de próstata, una célula de cáncer renal, una célula de cáncer de piel o una célula de cáncer de tiroides. En algunas realizaciones, la célula cancerosa o tumoral es una célula de cáncer de pulmón, una célula de cáncer de páncreas, una célula de cordoma, una célula de cáncer de mama o una célula de adenocarcinoma. En algunas realizaciones, la célula cancerosa o tumoral es una célula de cáncer de pulmón. En algunas realizaciones, la célula cancerosa o tumoral es una célula de cáncer de páncreas. En algunas realizaciones, la célula cancerosa o tumoral es una célula de cordoma.

En otro aspecto, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende una sal de perborato y un vehículo, diluyente o adyuvante farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede comprender una cantidad eficaz de una sal de perborato. La composición farmacéutica puede comprender además un agente de quimioterapia, tal como cisplatino y/o 5-fluorouracilo.

En otro aspecto, la presente descripción proporciona una sal de perborato para usar en el tratamiento de un cáncer. Por ejemplo, una cantidad eficaz de una sal de perborato para usar en el tratamiento del cáncer. La presente descripción proporciona además una combinación que comprende una cantidad eficaz de una sal de perborato y un agente de quimioterapia, tal como cisplatino y/o 5-fluorouracilo.

En otro aspecto, la presente descripción proporciona una sal de perborato para usar en un método para tratar un cáncer en un sujeto, comprendiendo el método administrar una sal de perborato al sujeto. Por ejemplo, el método comprende administrar una cantidad eficaz de una sal de perborato al sujeto. El método puede comprender además administrar un agente de quimioterapia, tal como cisplatino y/o 5-fluorouracilo, al sujeto.

En otro aspecto, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de una sal de perborato y un vehículo, diluyente o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto, la presente descripción proporciona una cantidad eficaz de una sal de perborato para usar en el tratamiento de un cáncer. El cáncer puede ser un cáncer de pulmón, un cáncer de páncreas, un cordoma, un cáncer de mama o un adenocarcinoma. Por ejemplo, el cáncer puede ser un cáncer de pulmón microcítico. También se proporciona una combinación que comprende la cantidad eficaz de la sal de perborato y un agente de quimioterapia.

En otro aspecto, la presente descripción proporciona el uso de una sal de perborato para el tratamiento de un cáncer en un sujeto. Por ejemplo, el uso de una cantidad eficaz de una sal de perborato para el tratamiento de un cáncer en un sujeto. La sal de perborato puede combinarse con un agente de quimioterapia, tal como cisplatino y/o 5-fluorouracilo.

En otro aspecto, la presente descripción proporciona el uso de una sal de perborato en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer en un sujeto. Por ejemplo, el uso de una cantidad eficaz de una sal de perborato en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer en un sujeto. La sal de perborato puede combinarse con un agente de quimioterapia, tal como cisplatino y/o 5-fluorouracilo.

En algunas realizaciones, la sal de perborato puede estar en forma anhidra o en forma de adición de disolvente. Las sales de perborato pueden estar asociadas con una cantidad no estequiométrica de un disolvente, agua y/o tampón. El disolvente puede ser, por ejemplo, un disolvente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la sal de perborato puede tener la fórmula general XBÜ3 nH<2>O (n = 1 a 6). En algunas realizaciones, la sal de perborato es una sal de perborato tetrahidrato.

La sal de perborato puede ser una sal de metal del grupo 1 o grupo 2 (p. ej., donde X es un ion de metal del grupo 1 o grupo 2). En algunas realizaciones, la sal de perborato puede ser una sal de metal del grupo 1. En algunas realizaciones, la sal de perborato puede ser una sal de perborato de sodio, una sal de perborato de potasio o una sal de perborato de litio. En algunas realizaciones, la sal de perborato es una sal de perborato de sodio, p. ej., que tiene la fórmula NaBO3-nH2O (n = 1 a 6). En algunas realizaciones, la sal de perborato es perborato de sodio tetrahidrato.

En varias realizaciones, el cáncer se caracteriza por la regulación por aumento de la vía del EGF/EGFR en comparación con las células normales. En diversas realizaciones, el cáncer es un cáncer de vejiga, un cáncer de huesos, un tumor cerebral, un cáncer de mama, un cáncer de cuello uterino, un cáncer colorrectal, un cáncer de endometrio, un cáncer gástrico (adenocarcinoma), un cordoma, un cáncer de hígado, un cáncer de pulmón, un linfoma, un cáncer oral, un cáncer de ovario, un cáncer de páncreas, un cáncer de próstata, un cáncer renal, un cáncer de piel, un cáncer de tiroides o una leucemia. En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer de pulmón, un cáncer de páncreas, un cordoma, un cáncer de mama o un adenocarcinoma. En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer de pulmón, tal como cáncer de pulmón microcítico. En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer de páncreas. En algunas realizaciones, el cáncer es un cordoma.

La sal de perborato se puede proporcionar en una dosis de al menos aproximadamente 0,05 mg/kg/día. La sal de perborato se puede proporcionar en una dosis de entre aproximadamente 0,05 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día. La sal de perborato se puede proporcionar en una dosis de hasta aproximadamente 115 mg/kg/día.

En otro aspecto, la presente descripción proporciona una sal de perborato para usar en un método para reducir la expresión génica de uno o más genes en una célula cancerosa o una célula tumoral, comprendiendo el método poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de una sal de perborato, en donde el uno o más genes están implicados en una vía de señalización celular seleccionada del grupo que consiste en: vía del ciclo celular, vía de replicación del ADN, vía de señal de EGF/EGFR, vía de adhesión focal-PI3K-Akt, vía de adhesión focal, vía de señalización de la proteína G, vía de desregulación de la señalización de Hippo-Merlin, vía de señalización de MAPK, vía de citoesqueleto de actina, vía de señalización de TGF beta y vía de señalización de WNT.

El uno o más genes puede ser un gen implicado en la vía del ciclo celular, tal como uno o más genes seleccionados del grupo que consiste en: ANAPC5, ANAPC11, CCNA2, CCNB<1>, CCNB2, CCNB3, CCND3, CCNE1, CCNE2, CDC20, CDC23, CDC25A, CDC25B, CDC25C, CDC45, CDC6, CDC7, CDK1, CDK2, CDK4, CDKN2A, CDKN2C, CUL1, E2F1, E2F2, E2F3, HDAC1, HDAC2, MCM2, MCM3, MCM4, MCM5, MCM6, MCM7, MYC, ORC1, ORC6, PCNA, PLK1, PTTG1, RAD21, RBL1, RBX1, BUB1, BUB3, SKP2, SMC1A, STAG1, TFDP1, TGFB1, TTK, YWHAB y YWHAG.

El uno o más genes puede ser un gen implicado en la vía de replicación del ADN, tal como uno o más genes seleccionados del grupo que consiste en: CDC6, CDC7, CDK2, CDT1, GMNN, MCM10, MCM2, MCM3, MCM4, MCM5, MCM6, MCM7, PCNA, POLA2, POLD2, POLD3, POLE, POLE2, RFC2, RFC3, RFC4, RPA2, RPA3 y PRIM1.

El uno o más genes puede ser un gen implicado en la vía de EGF/EGFR, tal como uno o más genes seleccionados del grupo que consiste en: AP2S1, ARHGEF1, AURKA, E2F1, INPP5D, MYBL2, NEDD4, PCNA, PEBP1, PIK3R1, PLCE1, PRKCB, RAF1, RALB, RALBP1, RPS6KA1, RPS6KA3, SHC1 y STMN1.

El uno o más genes puede ser un gen implicado en la vía de adhesión focal, tal como uno o más genes seleccionados del grupo que consiste en: ANGPT2, CDC37, COL3A1, EIF4E, EIF4E2, ELAVL1, EPHA2, EPOR, FGF18, FGF2, FGFR1, GNB2, GNG4, GNG10, GNG12, HSP90AA1, HSP90AB1, HSP90B1, IKBKG, IRS1, ITGB3, LAMA1, LAMB1, LAMC3, PIK3R1, PPP2CA, PPP2CB, PPP2R1A, PPP2R1B, PPP2R3C, RAB11B, RAF1, SLC2A3, TBC1 D1, THBS1, ITGB3, LAMA1, LAMB1, THBS1, LAMC3, SHC1, SHC4, STYK1, PRKCB, ACTN1, ACTN4, FLNA, ZYX, VASP, VCL, PARVB, PARVA, RHOA, PIK3R1, PPP1CA, PPP1CC, MYL9, MYL12B, MYLK, ACTB, ACTG1, PAK4, CCND3, BIRC3 y RAF1.

El uno o más genes puede ser un gen implicado en la vía de la proteína G, tal como uno o más genes seleccionados del grupo que consiste en: AKAP5, AKAP8, AKAP9, GNB2, GNG4, GNG10, GNG12, GNAI2, PDE7A, PRKAR1B, RRAS, CALM1, GNA12, ARHGEF1, RHOA, PRKCH, PRKD3 y PRKCQ.

El uno o más genes se puede seleccionar de un gen implicado en la vía Hippo, tal como uno o más genes seleccionados del grupo que consiste en: AJUBA, CD44, EPHA2, FGFR1, FOXM1, ITGB3, LATS2, MYC, NF2, PAK4, PPP1CA, PPP1CC, PRKAR1B, RBX1 y TEAD4.

El uno o más genes puede ser un gen implicado en la vía de MAPK/ERK, tal como uno o más genes seleccionados del grupo que consiste en: ARRB1, CASP3, CDC25B, DUSP6, DUSP9, ECSIT, FGF18, FGF2, FGFR1, FLNA, GNA12, HSPA1A, HSPA1B, HSPA2, HSPA8, IKBKG, MAP2K3, MAP2K6, MAP2K7, MAP3K11, MAPK11, MYC, NFKB1, PLA2G4E, PPP5C, PPP5D1, RAF1, RASGRP1, RPS6KA3, RRAS, STMN1 y TGFB1.

El uno o más genes puede ser un gen implicado en la vía de citoesqueleto de actina, tal como uno o más genes seleccionados del grupo que consiste en: ACTB, ACTG1, ACTN1, ARHGEF1, ARPC5, FGF18, FGF2, FGFR1, GNG12, MSN, MYH10, MYLK, PAK4, PIK3R1, RAF1, RHOA, RRAS, TMSB4X y VCL.

El uno o más genes puede ser un gen implicado en la vía de señal del TGF beta, tal como uno o más genes seleccionados del grupo que consiste en: CCNB2, CDK1, CITED1, CUL1, EID2, FOXP3, HDAC1, ITGB3, MAP2K6, MMP1, MYC, PARD6A, PIK3R1, RAF1, RBL1, RBX1, RHOA, SHC1, SIK1, TERT, TFDP1, TGFB1, TGFB1I1, THBS1, TRAP1, WWP1 y ZEB2.

El uno o más genes puede ser un gen implicado en la vía de señal de WNF, tal como uno o más genes seleccionados del grupo que consiste en: CAMK2G, CCND3, CTBP1, CTNNB1, GPC4, LRP6, MYC, PLAU, PRICKLE1, PRKCB, RHOA, ROR2, SFRP1, VANGL1, WNT5A y WNT5B.

El agente de quimioterapia puede comprender altretamina; bendamustina; busulfán; carboplatino; carmustina; clorambucilo; cisplatino; ciclofosfamida; dacarbazina; ifosfamida; lomustina; mecloretamina; clormetina; melfalán; oxaliplatino; temozolomida; tiotepa; trabectedina; carmustina; lomustina; estreptozocina; azacitidina; 5-fluorouracilo (5-FU); 6-mercaptopurina (6-MP); capecitabina (Xeloda); cladribina; clofarabina; citarabina (Ara-C); decitabina; floxuridina; fludarabina; gemcitabina (Gemzar); hidroxiurea; metotrexato; nelarabina; Pemetrexed (Alimta); pentostatina; pralatrexato; tioguanina; combinación de trifluridina/tipiracilo; daunorubicina; doxorubicina; epirubicina; idarubicina; valrubicina; bleomicina; dactinomicina; mitomicina-C; mitoxantrona; irinotecán; topotecán; etopósido (VP-16); mitoxantrona; tenipósido; cabazitaxel; docetaxel; NAB-paclitaxel; paclitaxel; vinblastina; vincristina; vinorelbina; prednisona; metilprednisolona; dexametasona; trióxido de arsénico; asparaginasa; eribulina; hidroxiurea; ixabepilona; mitotano; omacetaxina; pegaspargasa; procarbazina; romidepsina; vorinostat, raltitrexed o cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el agente de quimioterapia comprende cisplatino. En algunas realizaciones, el agente de quimioterapia comprende 5-fluorouracilo.

Otros aspectos y características de la presente invención resultarán evidentes para los expertos en la técnica tras la revisión de la siguiente descripción de realizaciones específicas de la invención tomadas junto con las reivindicaciones adjuntas.

Breve descripción de los dibujos

En las figuras que ilustran las realizaciones de la invención,

La figura 1 muestra el efecto del perborato de sodio tetrahidrato en las vías de muerte de células DMS114 (células de cáncer de pulmón microcítico). NC: control negativo, SPT: perborato de sodio tetrahidrato.

La figura 2 muestra el efecto del perborato de sodio tetrahidrato en las vías de muerte de células MRC5 (células de pulmón sanas). NC: control negativo, SPT: perborato de sodio tetrahidrato.

Las figuras 3A y 3B muestran el efecto del perborato de sodio tetrahidrato en la supervivencia de células DMS114 y MRC5.

Las figuras 4A-4F muestran los efectos del perborato de sodio tetrahidrato en la supervivencia de células de cordoma (CH22, JHC7, UM-Chor1, MUG-Chor1, U-CH1) y normales (NPH).

Las figuras 5A-5C muestran los efectos del perborato de sodio tetrahidrato en la supervivencia de células de cáncer de páncreas (PSN1, BxPC3 y ASPC).

La figura 6 muestra el efecto del perborato de sodio tetrahidrato en los niveles de expresión de los genes de paxilina, vinculina y talina-1 en la línea celular DMS114. NC: control negativo, SPT: perborato de sodio tetrahidrato.

La figura 7 muestra el efecto del perborato de sodio tetrahidrato en los niveles de expresión de los genes de RhoA y Cdc42 en la línea celular DMS114. NC: control negativo, SPT: perborato de sodio tetrahidrato.

La figura 8 muestra el efecto del tratamiento con perborato de sodio tetrahidrato en los niveles de expresión de los genes de proliferación CYR61, MKI67, PCNA, CTGF, E2F4 y TP53 en la línea celular MRC-5. La barra en el lado izquierdo de cada gen es NC: control negativo y la barra en el lado derecho de cada gen es SPT: tratamiento con perborato de sodio tetrahidrato.

Las figuras 9A y 9B muestran el efecto del perborato de sodio tetrahidrato en los niveles de expresión de los genes KRAS, CCN2, C-Met y BIRC5 en la línea celular DMS114 y los niveles de expresión de los genes BIRC5 en la línea celular MRC5. NC: control negativo, SPT: perborato de sodio tetrahidrato.

Las figuras 10A y 10B juntas son un diagrama esquemático que muestra la vía del ciclo celular. Los genes cuyo nivel de expresión se reduce a la mitad o más se muestran en recuadros grises sombreados. Las líneas onduladas en negrita indican que el diagrama está dividido en las figuras 10A y 10B.

La figura 11 es un diagrama esquemático que muestra la vía de replicación del ADN. Los genes cuyo nivel de expresión se reduce a la mitad o más se muestran en recuadros grises sombreados.

Las figuras 12A y 12 B juntas son un diagrama esquemático que muestra la vía de señal de EGF/EGFR. Los genes cuyo nivel de expresión se reduce a la mitad o más se muestran en recuadros grises sombreados. Las líneas onduladas en negrita indican que el diagrama está dividido en las figuras 12A y 12B.

Las figuras 13A y 13B juntas son un diagrama esquemático que muestra la vía de adhesión focal-PI3K-Akt. Los genes cuyo nivel de expresión se reduce a la mitad o más se muestran en recuadros grises sombreados. Las líneas onduladas en negrita indican que el diagrama está dividido en las figuras 13A y 13B.

Las figuras 14A y 14B juntas son un diagrama esquemático que muestra la vía de adhesión focal. Los genes cuyo nivel de expresión se reduce a la mitad o más se muestran en recuadros grises sombreados. Las líneas onduladas en negrita indican que el diagrama está dividido en las figuras 14A y 14B.

La figura 15 es un diagrama esquemático que muestra la vía de señalización de la proteína G. Los genes cuyo nivel de expresión se reduce a la mitad o más se muestran en recuadros grises sombreados.

La figura 16 es un diagrama esquemático que muestra la vía de desregulación de señalización de Hippo-Merlin. Los genes cuyo nivel de expresión se reduce a la mitad o más se muestran en recuadros grises sombreados.

Las figuras 17A y 17B juntas son un diagrama esquemático que muestra la vía de señalización de MAPK. Los genes cuyo nivel de expresión se reduce a la mitad o más se muestran en recuadros grises sombreados. Las líneas onduladas en negrita indican que el diagrama está dividido en las figuras 17A y 17B.

Las figuras 18A y 18B juntas son un diagrama esquemático que muestra la regulación de la vía de citoesqueleto de actina. Los genes cuyo nivel de expresión se reduce a la mitad o más se muestran en recuadros grises sombreados. Las líneas onduladas en negrita indican que el diagrama está dividido en las figuras 18A y 18B.

Las figuras 19A y 19B juntas son un diagrama esquemático que muestra la vía de señalización del TGF beta. Los genes cuyo nivel de expresión se reduce a la mitad o más se muestran en recuadros grises sombreados. Las líneas onduladas en negrita indican que el diagrama está dividido en las figuras 19A y 19B.

Las figuras 20A y 20B juntas son un diagrama esquemático que muestra la vía de señalización de WNT. Los genes cuyo nivel de expresión se reduce a la mitad o más se muestran en recuadros grises sombreados. Las líneas onduladas en negrita indican que el diagrama está dividido en las figuras 20A y 20B.

Las figuras 21A y 21B son imágenes de SEM de células DMS114 al inicio del tratamiento con perborato de sodio tetrahidrato y después de 3 días de tratamiento, respectivamente.

Las figuras 22A y 22B son imágenes de SEM de células MRC5 al inicio del tratamiento con perborato de sodio tetrahidrato y después de 3 días de tratamiento, respectivamente.

Las figuras 23A-C muestran la viabilidad celular de células de cáncer microcítico (DMS114) 24 horas, 48 horas y 72 horas después del tratamiento con tres derivados de boro diferentes: ácido bórico (Figura 23A), pentaborato de sodio pentahidratado (Figura 23B) y perborato de sodio tetrahidrato (Figura 23C).

La figura 24 muestra el efecto del perborato de sodio tetrahidrato en la supervivencia celular de PSN-1 (una línea celular de adenocarcinoma pancreático) 24 h, 48 h y 72 h después del tratamiento. La concentración EC50 es 7,5 gg/ml. NC: control negativo, SPT: perborato de sodio tetrahidrato.

La figura 25 muestra el efecto del cisplatino en la supervivencia de células PSN-1 24 h, 48 h y 72 h después de tratamiento. La concentración EC50 es 2 mM. NC: control negativo.

La figura 26 muestra el efecto del 5-fluorouracilo (5-FU) en la supervivencia de células PSN-1 24 h, 48 h y 72 h después de tratamiento. La concentración EC50 es 13 mM. NC: control negativo, SPT: perborato de sodio tetrahidrato.

La figura 27 muestra el efecto de una combinación de perborato de sodio tetrahidrato (4 gg/ml) y cisplatino en la supervivencia de células PSN-1 24 h, 48 h y 72 h después de tratamiento. La concentración EC50 de 5-FU es 1 mM. TNC: control negativo, SPT: perborato de sodio tetrahidrato.

La figura 28 muestra el efecto de una combinación de perborato de sodio tetrahidrato (4 gg/ml) y 5-fluorouracilo (5-FU) en la supervivencia de células PSN-1 24 h, 48 h y 72 h después de tratamiento. La concentración EC50 de 5-FU es 6,5 mM. NC: control negativo, SPT: perborato de sodio tetrahidrato.

Descripción detallada

En el contexto de la presente descripción, se usan varios términos de acuerdo con lo que se entiende que es el significado corriente de esos términos.

Esta descripción se basa en parte en el descubrimiento de que las sales de perborato pueden usarse para reducir o disminuir la expresión génica de uno o más genes en una célula cancerosa o una célula tumoral. El uno o más genes pueden seleccionarse del grupo que consiste en PXN, VCL, TLN1, TNS2, RHOA, CDC42, KRAS, CCN2, C-Met y BIRC5. El uno o más genes pueden estar implicados en una vía de señalización celular, siendo la vía de señalización celular una vía de ciclo celular, una vía de replicación del ADN, una vía de señal de EGF/EGFR, una vía de adhesión focal-PI3K-Akt, una vía de adhesión focal, una vía de señalización de la proteína G, una vía de desregulación de la señalización de Hippo-Merlin, una vía de señalización de MAPK, una vía de citoesqueleto de actina, una vía de señalización de TGF beta o una vía señalización de WNT. En diversas realizaciones, las sales de perborato descritas en el presente documento pueden usarse en la preparación de un medicamento o una composición para el tratamiento de un cáncer.

Otros aspectos de la descripción hacen uso de composiciones que comprenden una sal de perborato y un vehículo, diluyente o adyuvante farmacéuticamente aceptable. También se proporciona una sal de perborato para usar en métodos de tratamiento de un cáncer. Dichos métodos pueden incluir la administración de una sal de perborato o una composición de una sal de perborato, o una cantidad eficaz de una sal de perborato o una composición de una sal de perborato, a un sujeto que lo necesite. Las composiciones y usos que comprenden sales de perborato tal como se describen en el presente documento pueden combinarse con uno o más agentes de quimioterapia.

Sales de perborato

La expresión "sal de perborato" se refiere a un compuesto de la fórmula general XBO3-nH2O, donde X es un elemento metálico y n es un número entero de 0 a 6. Para la sal de perborato hidratada, n es un número entero de 1 a 6.

En algunas realizaciones, el elemento metálico puede ser un elemento metálico del grupo 1, tal como litio, sodio, potasio, rubidio, cesio o francio. Por ejemplo, el elemento metálico puede ser litio, sodio o potasio. En algunas realizaciones, el elemento metálico puede ser sodio.

En realizaciones alternativas, el elemento metálico puede ser un elemento metálico del grupo 2, tal como magnesio, calcio, estroncio, bario o radio.

La sal de perborato puede ser anhidra (p. ej., XBO<3>). La sal de perborato puede ser un monohidrato, dihidrato, trihidrato o tetrahidrato. En algunas realizaciones, la sal de perborato es una sal monohidrato. En algunas realizaciones, la sal de perborato es una sal dihidrato. En algunas realizaciones, la sal de perborato es una sal trihidrato. En algunas realizaciones, la sal de perborato es una sal tetrahidrato. En algunas realizaciones, la sal de perborato es un solvato.

Las sales de perborato contienen un anión perborato [(B(OH)<2>OO)<2>]2- que consiste en un núcleo — B-O-O-B-O-O— con dos grupos hidroxilo unidos a cada átomo de boro. Las realizaciones de sales de perborato descritas incluyen todas las posibles alternativas estereoquímicas, incluidas las ilustradas o descritas en el presente documento. Por ejemplo, el anillo puede adoptar una conformación de silla - véase la fórmula (la):

(la)

El perborato de sodio se puede fabricar por reacción de bórax Na2B4O7 e hidróxido de sodio (NaOH) para dar el metaborato de sodio NaBO<2>, que después se puede hacer reaccionar con peróxido de hidrógeno para dar perborato de sodio hidratado.

El coste de la materia prima de las sales de perborato (tetrahidrato y otras) es de aproximadamente 350 USD por tonelada. Las materias primas necesarias para sintetizar sales de perborato son abundantes en la naturaleza y se sintetizan fácilmente en comparación con otros fármacos contra el cáncer. Las sales de perborato son estables y tienen una vida útil relativamente larga en comparación con otros fármacos de quimioterapia. Son candidatos adecuados para incorporar en sistemas de administración de fármacos que pueden diseñarse para dirigirse a células cancerosas "difíciles de alcanzar", p. ej., las sales de perborato se pueden recubrir fácilmente con polietilenglicol o cargar en liposomas u otros tipos de vehículos de suministro dirigido, tales como nanopartículas.

Aunque la presente descripción ilustra el uso de perborato de sodio como agente anticanceroso, se sabe en la técnica que otras sales de perborato tienen propiedades físicas similares y, por lo tanto, se espera que tengan propiedades fisiológicas y farmacocinéticas similares.

Toxicidad de los perboratos

Los perboratos tienen una larga historia de uso seguro en productos de limpieza que contienen blanqueador, p. ej., detergentes para ropa y detergentes para máquina lavavajillas, y se sabe que tienen baja toxicidad por vía oral, inhalación y vía dérmica en los seres humanos. Además, las soluciones de perborato de sodio se han clasificado como no citotóxicas (Masetti, 2018).

El propio boro es un mineral que se encuentra en alimentos tales como los frutos secos y normalmente se toma como suplemento médico para afecciones tales como la deficiencia de boro, cólicos menstruales y osteoartritis. El boro regula el metabolismo del calcio, potasio y magnesio en el cuerpo y está asociado con el crecimiento y el desarrollo adecuados de los huesos (Dessordi, 2017; Meacham, 1995). El boro también es un conservante alimentario conocido. Se ha mostrado que la ingesta diaria de hasta 18 mg de boro en adultos no causa ningún efecto secundario (Murray, 1995). También se ha demostrado que en la homeostasis en los sistemas de los mamíferos el boro se excreta a través del tracto urinario en el plazo de 96 horas(Toxicological Review of Boron And Compounds,CAS N.27440-42-8).

Aunque los perboratos son precursores del ácido bórico en el organismo, los efectos biológicos y los perfiles toxicológicos del ácido bórico y otros derivados del boro son notablemente diferentes tanto para animales como para seres humanos (Biatek, 2019;Reproductive and General Toxicology of some Inorganic Borates and Risk Assessment for Human Beings,1995; SCCS/1249/09, 2010; SCCS/1345/10, 2010). La diferencia en la actividad biológica se confirma en las figuras 23A-C (ejemplo 7) que indican que, en el mismo modelo biológico, el perborato de sodio tetrahidrato es significativamente menos tóxico que el ácido bórico y el pentaborato de sodio pentahidrato.

En el cuerpo humano, el perborato de sodio tetrahidrato sufre múltiples reacciones. Por ejemplo, el perborato de sodio tetrahidrato puede disociarse en peróxido de hidrógeno, metaborato de sodio y agua (véase el esquema I), o peróxido de hidrógeno y borato de sodio (bórax). El peróxido de hidrógeno se degrada además en agua y oxígeno. Sin embargo, la RMN y la espectroscopía Raman indican que, en solución diluida, existe un equilibrio que todavía contiene aniones de peroxoborato y que estas especies de peroxoborato son capaces de suministrar el anión hidroperóxido a un pH más bajo que cuando se usa H<2>O<2>(Esquema II; A. McKillop, W. R. Sanderson,Tetrahedron,1995, 51, 6145-6166). Además, algunos boratos no son metabolizados en absoluto, y el hecho de que los perboratos se puedan detectar en la orina indica que algunos perboratos no se convierten en ácido bórico en el cuerpo(Reproductive and General Toxicology of some Inorganic Borates and Risk Assessment for Human Beings,1995;Large-scale human metabolic phenotyping and molecular epidemiological studies via 1H NMR spectroscopy of urine investigation of borate preservation- PMID: 19453167).

El perborato de sodio también reacciona con el ácido acético en el cuerpo (Esquema III; A. McKillop, W. R. Sanderson,Tetrahedron,1995, 51,6145-6166).

Como se muestra en la figura 3A, el perborato de sodio tetrahidrato muestra el efecto máximo en células DMS114 en el plazo de 1 día. Más específicamente, el análisis en vídeo de las células DMS114 tratadas con perborato de sodio tetrahidrato mostró que el efecto máximo en la supervivencia celular se observó en el plazo de 18 horas (véase el ejemplo 3). De esta manera, la cantidad en exceso de las sales de perborato usadas en el tratamiento del cáncer se eliminará fácilmente del cuerpo después de haber logrado la actividad anticancerosa. El análisis en video también mostró que el perborato de sodio tetrahidrato detenía el movimiento de las células DMS114 cerca del 100%, previniendo así la posible metástasis de la célula cancerosa.

El análisis en vídeo de las células MRC5 tratadas con perborato de sodio tetrahidrato también mostró que el daño a las células sanas solo ralentizaba la división y el movimiento de estas células, y estos efectos desaparecieron cuando el boro se aleja del entorno (véase el ejemplo 3). La figura 3B muestra que las sales de perborato no causan daño permanente a las células sanas en concentraciones entre 125 pg/ml y 625 pg/ml.

Los estudios toxicológicos realizados en ratas también confirmaron que el perborato de sodio tetrahidrato no tenía una toxicidad significativa para los tejidos sanos (véase la Tabla 2).

Actividad anticancerosa

Se descubrió que las sales de perborato tienen una toxicidad significativa para las líneas celulares cancerosas, con una toxicidad mínima para las líneas celulares sanas (véanse las figuras 1-9). Por ejemplo, se descubrió que las sales de perborato son sorprendentemente eficaces para matar selectivamente células cancerosas, impedir que las células cancerosas se dividan y se multipliquen, se muevan y migren a otros tejidos y órganos, y prevenir la unión de las células cancerosas ya presentes en el cuerpo a los tejidos y órganos.

Se observaron las siguientes actividades anticancerosas, pero no son exhaustivas:

• Reducción de la expresión de (bloqueo) las proteínas de adhesión focal paxilina, vinculina y talina-1, previniendo así la metástasis (véase la figura 6);

• Reducción de la expresión de las proteínas RhoA y CDC42 de la familia Rho, previniendo así la proliferación, metástasis y adhesión (véase la figura 7);

• Reducción de la expresión del gen KRAS, un precursor del oncogén que produce mutaciones en las células cancerosas y permite que las células cancerosas escapen de la apoptosis (véase la figura 9A);

• Reducción de la expresión del gen CCN2, previniendo por lo tanto la división, vascularización y migración de células cancerosas (véase la figura 9A);

• Reducción de la expresión de los genes de survivina (BIRC5) y C-Met, que normalmente evitarían que las células cancerosas escaparan de la apoptosis (véase la figura 9A); y

• Regulación por disminución de las vías de señalización celular incluyendo: vía del ciclo celular, vía de replicación del ADN, vía de señal de EGF/EGFR, vía de adhesión focal-PI3K-Akt-mTOR, vía de adhesión focal, vía de señalización de la proteína G, vía de señalización de Hippo-Merlin, vía de señalización de MAPK, vía de citoesqueleto de actina, vía de señalización de TGF-beta y vía de señalización de WNT (véanse las figuras 10-20).

También se descubrió que la administración de una sal de perborato en combinación con un agente de quimioterapia reducía significativamente la concentración del agente de quimioterapia requerida para lograr un efecto anticanceroso (véanse las figuras 24-28).

Los expertos en la técnica entenderán fácilmente que la expresión "reducción de la expresión génica", también conocida como silenciamiento génico, disminución de la expresión génica(knockdown)o supresión génica, significa cualquier efecto que haga que un gen sea inactivo o menos activo. Por ejemplo, un gen que se suprime a la mitad significa que dicho gen tiene la mitad de su nivel habitual de actividad. Los expertos en la técnica conocerán métodos para medir la actividad génica. Por ejemplo, la medición de la expresión génica se puede lograr cuantificando los niveles del producto génico, que a menudo es una proteína (p. ej., transferencia Western, ELISA), o midiendo los niveles de ARNm o ADN (p. ej., transferencia Northern, Micromatriz). Es interesante que también se descubrió que las sales de perborato aumentaban la expresión de la survivina en las células sanas (véase la figura 9B).

Aunque los fármacos contra el cáncer existentes generalmente producen un único efecto (p. ej., suprimen la división), el uso de sales de perborato puede producir múltiples efectos anticancerosos simultáneamente, produciendo resultados rápidos y efectivos, sin efectos secundarios o mínimos en comparación con los tratamientos actuales.

Composiciones farmacéuticas

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden incluir un vehículo, diluyente o adyuvante farmacéuticamente aceptable para lograr una composición utilizable como forma farmacéutica. La composición farmacéutica puede formularse para administración por vía oral, intravenosa, intraperitoneal, rectal, intramuscular o subcutánea. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se formulan para uso oral.

Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden estar en diferentes formas, en particular en una forma elegida del grupo que comprende comprimidos, cápsulas, píldoras, jarabes, suspensiones, soluciones, polvos, gránulos, emulsiones, microesferas y soluciones inyectables y nanopartículas lipídicas sólidas, en particular nanopartículas lipídicas sólidas.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden usarse solas o en combinación con otros ingredientes biológicamente activos. Una composición farmacéutica de la presente invención, sola o en combinación con otros ingredientes activos, se puede administrar a un sujeto en una dosis única o múltiples dosis durante un período de tiempo. En diversas realizaciones, las sales de perborato pueden usarse como pretratamiento o cotratamiento de un cáncer en un sujeto. En algunas realizaciones, las sales de perborato pueden formularse en una composición farmacéutica en combinación con un agente de quimioterapia. En algunas realizaciones, las sales de perborato se pueden administrar en combinación con un agente de quimioterapia. En algunas realizaciones, la administración de la sal de perborato con el agente de quimioterapia es simultánea. En algunas realizaciones, la administración de la sal de perborato con el agente de quimioterapia es secuencial.

Dosis

La expresión "cantidad eficaz" de una sal de perborato o una composición farmacéutica que comprende una sal de perborato incluye una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad profilácticamente eficaz. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz, en las dosis y durante los períodos de tiempo necesarios, para lograr el resultado terapéutico deseado, tal como la disminución de la proliferación del cáncer, aumento del tiempo de vida o aumento de la esperanza de vida. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede variar de acuerdo con factores tales como el estado de la enfermedad, edad, sexo y peso del sujeto, y la capacidad de la sal de perborato para producir una respuesta deseada en el sujeto. Las pautas posológicas se pueden ajustar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Una cantidad terapéuticamente eficaz también es aquella en la que cualquier efecto tóxico o perjudicial de la formulación es superado por los efectos terapéuticamente beneficiosos. Una "cantidad profilácticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz, en las dosis y durante los períodos de tiempo necesarios, para lograr el resultado profiláctico deseado, tal como la prevención o la prevención de la progresión de un cáncer. Normalmente, se usa una dosis profiláctica en sujetos antes de o en un estado anterior de la enfermedad. Los métodos para determinar la reducción o eliminación de células cancerosas o tumorales son bien conocidos en la técnica y no es necesario repetirlos en el presente documento.

Se debe indicar que los valores de dosis pueden variar con la gravedad de la afección que se va a aliviar. Para cualquier sujeto en particular, las pautas posológicas específicas se pueden ajustar con el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones. La cantidad de composición puede variar de acuerdo con factores tales como el estado de la enfermedad, edad, sexo y peso del sujeto. Las pautas posológicas se pueden ajustar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, se puede administrar un único bolo, se pueden administrar varias dosis divididas a lo largo del tiempo o la dosis se puede reducir o aumentar proporcionalmente según lo indiquen las exigencias de la situación terapéutica. Puede ser ventajoso formular composiciones en forma farmacéutica unitaria para facilitar la administración y uniformidad de la dosis.

En algunas realizaciones, la "cantidad eficaz" de sal de perborato se refiere a una dosis de al menos aproximadamente 0,05 mg/kg/día. La dosis puede ser de al menos aproximadamente 0,1 mg/kg/día. La dosis puede ser de al menos aproximadamente 0,125 mg/kg/día. La dosis puede ser de al menos aproximadamente 0,15 mg/kg/día. La dosis puede ser de al menos aproximadamente 0,2 mg/kg/día. La dosis puede ser de al menos aproximadamente 0,25 mg/kg/día. La dosis puede ser de al menos aproximadamente 0,5 mg/kg/día. La dosis puede ser de al menos aproximadamente 1 mg/kg/día. La dosis puede ser de al menos aproximadamente 2 mg/kg/día. La dosis puede ser de al menos aproximadamente 3 mg/kg/día. La dosis puede ser de al menos aproximadamente 4 mg/kg/día. La dosis puede ser de al menos aproximadamente 5 mg/kg/día. La dosis puede ser de al menos aproximadamente 6 mg/kg/día. La dosis puede ser de al menos aproximadamente 7 mg/kg/día. La dosis puede ser de al menos aproximadamente 10 mg/kg/día. La dosis puede ser de al menos aproximadamente 20 mg/kg/día. La dosis puede ser de al menos aproximadamente 30 mg/kg/día. La dosis puede ser de al menos aproximadamente 40 mg/kg/día. La dosis puede ser de al menos aproximadamente 50 mg/kg/día. La dosis puede ser de al menos aproximadamente 60 mg/kg/día. La dosis puede ser de al menos aproximadamente 70 mg/kg/día. La dosis puede ser de al menos aproximadamente 80 mg/kg/día. La dosis puede ser de al menos aproximadamente 90 mg/kg/día. La dosis puede ser de al menos aproximadamente 100 mg/kg/día.

La dosis puede estar entre aproximadamente 0,05 mg/kg/día y aproximadamente 15 mg/kg/día. La dosis puede estar entre aproximadamente 0,1 mg/kg/día y aproximadamente 10 mg/kg/día. La dosis puede estar entre aproximadamente 0,125 mg/kg/día y aproximadamente 8 mg/kg/día. La dosis puede estar entre aproximadamente 0,05i mg/kg/día y aproximadamente 7 mg/kg/día. La dosis puede estar entre aproximadamente 0,05i mg/kg/día y aproximadamente 5 mg/kg/día. La dosis puede estar entre aproximadamente 10 mg/kg/día y aproximadamente 20 mg/kg/día. La dosis puede estar entre aproximadamente 10 mg/kg/día y aproximadamente 50 mg/kg/día. La dosis puede estar entre aproximadamente 20 mg/kg/día y aproximadamente 50 mg/kg/día. La dosis puede estar entre aproximadamente 20 mg/kg/día y aproximadamente 70 mg/kg/día. La dosis puede estar entre aproximadamente 10 mg/kg/día y aproximadamente 120 mg/kg/día. La dosis puede estar entre aproximadamente 50 mg/kg/día y aproximadamente 120 mg/kg/día. La dosis puede estar entre aproximadamente 50 mg/kg/día y aproximadamente 70 mg/kg/día. La dosis puede estar entre aproximadamente 70 mg/kg/día y aproximadamente 120 mg/kg/día.

La dosis puede ser de hasta aproximadamente 0,25 mg/kg/día, hasta aproximadamente 0,5 mg/kg/día, hasta aproximadamente 1 mg/kg/día, hasta aproximadamente 2 mg/kg/día, hasta aproximadamente 4 mg/kg/día, hasta aproximadamente 5 mg/kg/día, hasta aproximadamente 6 mg/kg/día, hasta aproximadamente 7 mg/kg/día, hasta aproximadamente 8 mg/kg/día, hasta aproximadamente 10 mg/kg/día o hasta aproximadamente 15 mg/kg/día. En algunas realizaciones, la dosis de perborato de sodio tetrahidrato puede ser de hasta aproximadamente 50 mg/kg/día. En algunas realizaciones, la dosis de perborato de sodio tetrahidrato puede ser de hasta aproximadamente 70 mg/kg/día. En algunas realizaciones, la dosis de perborato de sodio tetrahidrato puede ser de hasta 115 mg/kg/día.

En algunas realizaciones, las sales de perborato como se describen en el presente documento pueden usarse en combinación con otros métodos de tratamiento. Por ejemplo, las sales de perborato pueden usarse como terapia neoadyuvante (antes), complementaria (durante) y/o adyuvante (después) en combinación con otras terapias conocidas por un experto en la técnica. Como se ha comentado anteriormente, las sales de perborato se pueden administrar en combinación con un agente de quimioterapia. En algunas realizaciones, se usa una dosis no tóxica de la sal de perborato en un tratamiento combinado, por ejemplo, hasta aproximadamente 115 mg/kg/día de perborato de sodio tetrahidrato, hasta aproximadamente 70 mg/kg/día o hasta aproximadamente 15 mg/kg/día. En algunas realizaciones, la dosis eficaz del agente de quimioterapia es al menos 30% menor que la dosis de referencia del agente de quimioterapia. En algunas realizaciones, la dosis eficaz del agente de quimioterapia es al menos 40% menor que la dosis de referencia del agente de quimioterapia. En algunas realizaciones, la dosis eficaz del agente de quimioterapia es al menos 50% menor que la dosis de referencia del agente de quimioterapia. En algunas realizaciones, la dosis del agente de quimioterapia es la dosis EC50 o menor. En algunas realizaciones, la dosis de la sal de perborato es una dosis que no destruye una célula cancerosa. Por lo tanto, el experto en la técnica apreciará que dicha dosis de sal de perborato que se usa en un tratamiento combinado dependerá del cáncer que se esté tratando.

Las sales de perborato se pueden administrar a un sujeto. Como se usa en el presente documento, un "sujeto" puede ser un ser humano, primate no humano, rata, ratón, vaca, caballo, cerdo, oveja, perro, gato, etc. Se puede sospechar que el sujeto tiene o está en riesgo de tener un cáncer. Los expertos en la técnica conocen los métodos de diagnóstico para cánceres.

Cáncer de pulmón

El cáncer de pulmón se divide en dos subtipos: cáncer de pulmón microcítico y cáncer de pulmón no microcítico. Aproximadamente 85% de los casos de cáncer de pulmón son cánceres de pulmón no microcíticos y el 15% son cánceres de pulmón microcíticos. Las células del cáncer de pulmón microcítico son mucho más agresivas que las del otro tipo, ya que tienen la capacidad de dividirse rápidamente y pueden metastatizar fácilmente a otros tejidos, especialmente el cerebro, huesos y linfa, a través de los vasos sanguíneos (Nana-Sinkam y Powell, 2013). Generalmente se usan métodos quirúrgicos, radioterapéuticos y quimioterapéuticos en el tratamiento del cáncer de pulmón. En los casos de cáncer de pulmón no microcítico con un pronóstico más leve que el cáncer de pulmón microcítico, se usan para el tratamiento inhibidores de la tirosina quinasa (tales como axitinib y cediranib), inhibidores de moléculas pequeñas (tales como cl-994 y cisplatino) y anticuerpos monoclonales (tales como bevacizumab y figitumumab) (Lemjabbar-Alaoui et al., 2015). En el cáncer de pulmón microcítico, habitualmente se usan inhibidores de moléculas pequeñas, tales como el cisplatino y el etopósido. Sin embargo, a pesar de estos tratamientos, 98% de los pacientes con cáncer de pulmón microcítico mueren en el plazo de 5 años (Jackman y Johnson, 2005).

La presente descripción muestra que las sales de perborato pueden ser un tratamiento eficaz contra varios cánceres de pulmón y tienen toxicidad mínima para el tejido pulmonar sano.

Cáncer de páncreas

El cáncer de páncreas es uno de los tipos de cáncer más frecuentes y la tasa de mortalidad en 5 años es de 95% (Jackman y Johnson, 2005). El cáncer de páncreas, que tiene 2 subespecies: exocrino y endocrino, causa la muerte de 500 mil personas cada año. El cáncer de páncreas es el cáncer que se propaga más rápido en el cuerpo. Se sabe que metastatiza a los tejidos óseos, cerebrales, hepáticos y pulmonares (Simon et al., 2018). En el cáncer de páncreas, la cirugía se realiza, si es posible, antes del tratamiento de quimioterapia. Los fármacos de quimioterapia usados más habitualmente para el cáncer de páncreas son la gemicitabina y el 5-fluorouracilo (Zhang y Yang, 2020).

La presente descripción muestra que las sales de perborato pueden ser un tratamiento eficaz contra el cáncer de páncreas y tienen toxicidad mínima para el tejido sano.

Cordoma

Aunque es un tipo de cáncer poco frecuente, el cordoma es un tumor óseo agresivo que se cree que se origina a partir de residuos ectópicos de la notocorda en el período embrionario que se encuentran en el esqueleto axial, con un alto riesgo de recurrencia y metástasis local. Se observa en el clivus y el esqueleto axial (Chugh et al., 2007). Para los cordomas, se prefiere la cirugía radical como método de tratamiento principal, ya que los cordomas son resistentes a la quimioterapia y la radioterapia (Carrabba et al., 2008). La tasa de supervivencia a 5 años del cordoma es de aproximadamente 30-50% (Golden & Small, 2019).

La presente descripción muestra que las sales de perborato pueden ser un tratamiento eficaz contra el cordoma y tienen toxicidad mínima para el tejido sano.

Vía del ciclo celular

La vía del ciclo celular se refiere a las fases de la división celular. Con el fin de que la célula se divida y se multiplique, esta vía debe funcionar de manera eficaz. Se ha descubierto que las sales de perborato pueden suprimir muchos genes en esta vía y, por lo tanto, prevenir la división de las células cancerosas. Los genes implicados en la vía del ciclo celular cuya expresión se encontró que disminuyó a la mitad o más después del tratamiento con una sal de perborato incluyen: ANAPC5, ANAPC11, CCNA2, CCNB1, CCNB2, CCNB3, CCND3, CCNE1, CCNE2, CDC20, CDC23, CDC25A, CDC25B, CDC25C, CDC45, CDC6, CDC7, CDK1, CDK2, CDK4, CDKN2A, CDKN2C, CUL1, E2F1, E2F2, E2F3, HDAC1, HDAC2, MCM2, MCM3, MCM4, MCM5, MCM6, MCM7, MYC, ORC1, ORC6, PCNA, PLK1, PTTG1, RAD21, RBL1, RBX1, BUB1, BUB3, SKP2, SMC1A, STAG1, TFDP1, TGFB1,<t>T<k>, YWHAB y Y<w>HAG (véase las figuras<10>A y 1<0>B). Por otro lado, se descubrió que la expresión génica de los genes de proliferación CYR61, MKI67, PCNA, CTGF, E2F4 y TP53 en células sanas (MRC5) no era suprimida por las sales de perborato (véase la figura 8).

Vía de replicación de ADN

Las células primero deben copiar su ADN con el fin de dividirse. El bloqueo de la vía de replicación del ADN evita que la célula cancerosa se divida y se multiplique. Se ha descubierto que las sales de perborato pueden prevenir la división de las células cancerosas al reducir los niveles de expresión de los genes implicados en la vía de replicación del ADN. Los genes implicados en la vía de replicación del ADN cuya expresión se encontró que disminuyó a la mitad o más después del tratamiento con una sal de perborato incluyen: CDC6, CDC7, CDK2, CDT1, GMNN, MCM10, MCM2, MCM3, MCM4, MCM5, MCM6, MCM7, PCNA, POLA2, POLD2, POLD3, POLE, POLE2, RFC2, RFC3, RFC4, RPA2, RPA3 y PRIM1 (véase la figura 11).

Vía de señales de EGF/EGFR

La vía de señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) regula el crecimiento, diferenciación, migración, unión y supervivencia de las células. Un trastorno en esta vía impide que las células cancerosas crezcan, se diferencien, migren, se adhieran y sobrevivan. Se ha descubierto que las sales de perborato inhiben la función de la vía del EGF al suprimir la expresión de los genes en esta vía. Los genes implicados en la vía de señalización de EGF/EGFR cuya expresión se encontró que disminuyó a la mitad o más después del tratamiento con una sal de perborato incluyen: AP2S1, ARHGEF1, AURKA, E2F1, INPP5D, MYBL2, NEDD4, PCNA, PEBP1, PIK3R1, PLCE1, PRKCB, RAF1, RALB, RALBP1, RPS6KA1, RPS6KA3, SHC1 y STMN1 (véase las figuras 12A y 12B).

La vía de EGF/EGFR está regulada por aumento en muchos tipos de cáncer, incluidos cánceres de vejiga, cánceres de hueso, tumores cerebrales, cánceres de mama, cánceres de cuello uterino, cánceres colorrectales, cánceres de endometrio, cánceres gástricos (adenocarcinomas), cánceres de hígado, cánceres de pulmón, linfomas, cánceres orales, cánceres de ovario, cánceres de páncreas, cánceres de próstata, cánceres renales, cánceres de piel, cánceres de tiroides y leucemias. Por lo tanto, las sales de perborato descritas en el presente documento, que inhiben la función de la vía del EGF/EGFR al suprimir la expresión de genes en esta vía, pueden usarse para tratar estos cánceres mediante la regulación por disminución de la vía de EGF/EGFR.

Vía de adhesión focal

Esta vía permite que las células se muevan, p. ej., permite que las células cancerosas metastaticen al desprenderse de un tejido y conectarse a otro. Se ha descubierto que las sales de perborato evitan que las células cancerosas se muevan y metastaticen al suprimir la expresión de muchos genes en esta vía. Las figuras 13A y 13B son un mapa de vías que muestra los genes implicados en la vía de adhesión focal. Las figuras 14A y 14B muestran la vía de adhesión focal y su asociación con la vía de señalización PI3K-AKT-mTOR. Los genes implicados en la vía de adhesión focal cuya expresión se encontró que disminuyó a la mitad o más después del tratamiento con una sal de perborato incluyen: ANGPT2, CDC37, COL3A1, EIF4E, EIF4E2, ELAVL1, EPHA2, EPOR, FGF18, FGF2, FGFR1, GNB2, GNG4, GNG10, GNG12, HSP90AA1, HSP90AB1, HSP90B1, IKBKG, IRS1, ITGB3, LAMA1, LAMB1, LAMC3, PIK3R1, PPP2CA, PPP2CB, PPP2R1A, PPP2R1B, PPP2R3C, RAB11B, RAF1, SLC2A3, TBC1 D1, THBS1 and ITGB3, LAMA1, LAMB1, THBS1, LAMC3, SHC1, SHC4, STYK1, PRKCB, ACTN1, ACTN4, FLNA, ZYX, VASP, VCL, PARVB, PARVA, RHOA, PIK3R1, PPP1CA, PPP1CC, MYL9, MYL12B, MYLK, ACTB, ACTG1, PAK4, CCND3, BIRC3 y RAF1 (véase las figuras 13A, 13B, 14A y 14B).

Vía de señalización de la proteína G

Esta vía es una vía de transmisión de señales que permite que las vías del interior de la célula funcionen con un estímulo externo. Un trastorno en esta vía interrumpirá la señalización de las células cancerosas e inhibirá sus funciones, tales como la división, movimiento y crecimiento. Se ha descubierto que las sales de perborato reducen la expresión de muchos genes en esta vía. Los genes implicados en la vía de señalización de la proteína G cuya expresión se encontró que disminuyó a la mitad o más después del tratamiento con una sal de perborato incluyen: AKAP5, AKAP8, AKAP9, GNB2, GNG4, GNG10, GNG12, GNAI2, PDE7A, PRKAR1B, RRAS, CALM1, GNA12, ARHGEF1, RHOA, PRKCH, PRKD3 y PRKCQ (véase la figura 15).

Vía de desregulación de la señalización de Hippo-Merlin

Esta vía está relacionada con la proliferación de células y su apoptosis. Un trastorno en esta vía impedirá que las células cancerosas se dividan y se multipliquen. Se ha descubierto que las sales de perborato alteran el nivel de expresión de muchos genes en esta vía. Los genes implicados en la vía de señalización de la proteína G cuya expresión se encontró que disminuyó a la mitad o más después del tratamiento con una sal de perborato incluyen: AJUBA, CD44, EPHA2, FGFR1, FOXM1, ITGB3, LATS2, MYC, NF2, PAK4, PPP1CA, PPP1CC, PRKAR1B, RBX1 y TEAD4 (véase la figura 16).

Vía de señalización de MAPK

Esta vía proporciona comunicación entre el estimulador que se une a un receptor fuera de la célula y el núcleo de la célula. Un defecto en esta vía afecta negativamente a muchas funciones, principalmente la división celular y ciclo celular. Se ha descubierto que las sales de perborato reducen la expresión de muchos genes en esta vía. Los genes implicados en la vía de señalización de MAPK cuya expresión se encontró que disminuyó a la mitad o más después del tratamiento con una sal de perborato incluyen: ARRB1, CASP3, CDC25B, DUSP6, DUSP9, ECSIT, FGF18, FGF2, FGFR1, FLNA, GNA12, HSPA1A, HSPA1B, HSPA2, HSPA8, IKBKG, MAP2K3, MAP2K6, MAP2K7, MAP3K11, MAPK11, MYC, NFKB1, PLA2G4E, PPP5C, PPP5D1, RAF1, RASGRP1, RPS6KA3, RRAS, STMN1 y TGFB1 (véase la figura 17A y 17B).

Vía del citoesqueleto de actina

Esta vía es otra vía básica que permite que las células se muevan. Un trastorno en esta vía impedirá que una célula cancerosa se mueva y, como resultado, evitará la metástasis y la diseminación. Se ha descubierto que las sales de perborato reducen la expresión de muchos genes en esta vía. Los genes implicados en la vía del citoesqueleto de actina cuya expresión se encontró que disminuyó a la mitad o más después del tratamiento con una sal de perborato incluyen: ACTB, ACTG1, ACTN1, ARHGEF1, ARPC5, FGF18, FGF2, FGFR1, GNG12, MSN, MYH10, MYLK, PAK4, PIK3R1, RAF1, RHOA, RRAS, TMSB4X y VCL (véase la figura 18A y 18B).

Vía de señalización de TGF Beta

Esta vía es una de las principales vías que controlan la diferenciación y crecimiento de las células. Un trastorno en esta vía impedirá el crecimiento y la diferenciación de células cancerosas. Se ha descubierto que las sales de perborato reducen el nivel de expresión de muchos genes en esta vía. Los genes implicados en la vía de señalización de TGF beta cuya expresión se encontró que disminuyó a la mitad o más después del tratamiento con una sal de perborato incluyen: CCNB2, CDK1, C<i>T<e>D1, CUL1, EID2, FOXP3, HDAC1, ITGB3, MAP2K6, MMP1, MYC, PARD6A, PIK3R1, RAF1, RBL1, RBX1, RHOA, SHC1, SIK1, TERT, TFDP1, TGFB1, TGFB1I1, THBS1, TRAP1, WWP1 y ZEB2 (véase la figura 19A y 19B).

Vía de señalización de WNG

Esta vía controla las vías de señales intracelulares que comienzan con un estímulo que se une a los receptores celulares. Es una de las vías que controlan el destino, movimiento y migración de la célula. Un trastorno en esta vía impide que la célula continúe su vida e impide su división y migración. Se ha descubierto que las sales de perborato reducen el nivel de expresión de muchos genes en esta vía. Los genes implicados en la vía de señalización de WNG cuya expresión se encontró que disminuyó a la mitad o más después del tratamiento con una sal de perborato incluyen: CAMK2G, CCND3, CTBP1, CTNNB1, GPC4, LRP6, MYC, PLAU, PRICKLE1, PRKCB, RHOA, ROR2, SFRP1, VANGL1, WNT5A y WNT5B (véase la figura 20A y 20B).

Ejemplos

Estos ejemplos ilustran varios aspectos de la descripción, evidenciando una variedad de métodos para reducir la expresión génica de uno o más genes en un cáncer o una célula tumoral poniendo en contacto la célula con una cantidad eficaz de una sal de perborato. Los ejemplos seleccionados son ilustrativos de las ventajas que se pueden obtener en comparación con métodos alternativos y, por consiguiente, estas ventajas son ilustrativas de realizaciones particulares.

Como se usa en el presente documento, el término "aproximadamente" se refiere a una variación aproximada de /-10% con respecto a un valor dado. Debe entenderse que dicha variación está siempre incluida en cualquier valor dado proporcionado en el presente documento, ya sea que se mencione específicamente o no.

Ejemplo 1 - Citometría de flujo (Anexina V)

Las vías de muerte celular se analizaron usando el método de anexina V, realizado mediante citometría de flujo. En este método, se usa el colorante anexina V para detectar células que entran en la vía de muerte por apoptosis (Sigma-Aldrich N.° cat.: 11858777001), mientras que se usa el colorante PI (yoduro de propidio) para detectar células que entran en la vía de muerte por necrosis (Sigma-Aldrich, N.° de cat.: 11858777001).

Método

Las células se cultivaron en medio RPMI completo (completado con suero bovino fetal al 10% y penicilina estreptomicina anfotericina al 1%) en una incubadora de CO<2>humidificada (80% de humedad, 5% de CO<2>y 37 °C). Al 70-80% de confluencia, las células se recolectaron usando una solución de tripsina/EDTA. Después de 3 días de tratamiento con perborato de sodio tetrahidrato (15 pg/ml), las células se recolectaron y se dividieron en 4 tubos iguales. El primer tubo no contenía ningún colorante y se usó como un control negativo. Se puso solo colorante PI en el segundo tubo y se detectaron células necróticas. Se puso colorante anexina V en el tercer tubo y se detectaron células apoptóticas. En el cuarto tubo, se pusieron dos colorantes juntos. Los resultados se analizaron y se muestran en las figuras 1 y 2. La figura 1 muestra que, en el control, ~80% de las células DMS114 estaban vivas después de 3 días, con ~15% de las células en la apoptosis temprana y ~ 5% de las células en la apoptosis tardía, mientras que en las células tratadas con perborato de sodio tetrahidrato, menos de 5% de las células estaban vivas después de 3 días, con ~80% en la apoptosis temprana y ~10% en la apoptosis tardía. Por otro lado, más de 90% de las células MRC5 estaban vivas en el control así como después del tratamiento con perborato de sodio tetrahidrato, y solo un pequeño porcentaje (<5%) de las células tratadas estaban en necrosis. Se mostró que el perborato de sodio tetrahidrato destruye eficazmente las células del cáncer de pulmón microcítico (DMS114), mientras que daña a las células sanas (MRC5) aproximadamente 5 veces menos que a las células cancerosas.

Ejemplo 2 - Ensayo de citotoxicidad

Se llevó a cabo una reducción de MTS (ensayo de MTS (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-carboximetoxifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazolio) para analizar el efecto citotóxico del perborato de sodio tetrahidrato en las células de pulmón, cordoma y pancreáticas y en las células normales. En este método, la viabilidad celular se determina mediante la actividad de la enzima deshidrogenasa mitocondrial, que reduce el colorante de tetrazolio MTS a su formazán insoluble (absorbancia máxima de 490 nm en PBS).

Método

Las células se contaron y se sembraron en placas de cultivo de 96 pocillos. Las células BxPC3 y PSN-1 se pusieron en contacto con perborato de sodio tetrahidrato en concentraciones de 125 pg/ml, 62,5 pg/ml, 31,25 pg/ml, 15,625 pg/ml, 7,8125 pg/ml y 3,90615 pg/ml. Las células DMS114 se pusieron en contacto con perborato de sodio tetrahidrato en concentraciones de 250 pg/ml, 125 pg/ml, 62,5 pg/ml, 31,25 pg/ml, 15,625 pg/ml, 7,8125 pg/ml y 3,90615 pg/ml. Las células ASPC y MRC5 se pusieron en contacto con perborato de sodio tetrahidrato en concentraciones de 500 pg/ml, 250 pg/ml, 125 pg/ml, 62,5 pg/ml, 31,25 pg/ml, 15,625 pg/ml. Las células CH22, JHC7, UM-CHor1, MUG-Chor1, UCH1 y NPH se pusieron en contacto con perborato de sodio tetrahidrato en concentraciones de 500 pg/ml, 250 pg/ml y 125 pg/ml. El control positivo comprendía 20% de dimetilsulfóxido y el control negativo comprendía un medio de cultivo completo. Las densidades de siembra fueron las siguientes: DMS114: 20.000 células/pocillo; MRC5: 5.000 células/pocillo; CH22: 2.000 células/pocillo; JHC7, UM-Chor1, MUG-Chor1, UCH1 y NPH: 5.000 células/pocillo; PSN1: 10.000 células/pocillo; BxPC3 y ASPC: 7.500 células/pocillo. El efecto del perborato de sodio tetrahidrato sobre la viabilidad celular se midió de la siguiente manera. El medio de cultivo celular se desechó y se añadieron 100 pl de solución de MTS (solución de glucosa al 10% y solución de MTS-PMS al 1 % en PBS) a cada pocillo. Después de 1 hora de incubación en una incubadora humidificada, se tomó una lectura de absorbancia para determinar la actividad de la deshidrogenasa mitocondrial y se calculó la supervivencia celular respecto al control negativo.

Los resultados muestran que el perborato de sodio tetrahidrato era eficaz para disminuir la supervivencia celular de las líneas celulares de cáncer de pulmón, páncreas y cordoma, con un impacto mínimo en la supervivencia celular de líneas celulares normales (véanse las figuras 3A y 3B, las figuras 4A-4F y figuras 5A-5C).

Ejemplo 3 - Análisis en vídeo del movimiento y división celular

Las células DMS114 y MRC5 del ejemplo 2 se analizaron durante el período de tratamiento de 3 días con perborato de sodio tetrahidrato. Se tomaron aproximadamente 20 fotos/hora de las células a lo largo del período de 72 horas (3 días). Las 1500 resultantes se fusionaron para crear un vídeo que se utilizó para observar el efecto del perborato de sodio en el movimiento y la división de las células DMS114 y MRC5. El análisis en vídeo mostró que el efecto máximo en la supervivencia celular de las células DMS114 se lograba después de 18 horas y que se detenía el movimiento de cerca del 100% de las células DMS114. El análisis en vídeo también mostró que el perborato de sodio tetrahidrato tenía el efecto de ralentizar la división celular y el movimiento de las células sanas en cierta medida, pero que los efectos disminuyeron una vez que el perborato de sodio tetrahidrato se alejaba del entorno celular. Las figuras 21A y 21B muestran células DMS114 al inicio y al final del período de tratamiento de 72 horas. Las figuras 22A y 22B muestran células MRC5 al inicio y al final del período de tratamiento de 72 horas.

Ejemplo 4 - Reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (RT-PCR)

Los cambios en el nivel de expresión de las células tratadas con perborato de sodio tetrahidrato durante 3 días se llevaron a cabo usando el método de reacción en cadena de la polimerasa. Los cebadores usados se crearon con el software Primer BLAST en el NCBI (Centro Nacional de Biotecnología). Después del tratamiento con perborato de sodio tetrahidrato, se aislaron los ARN totales de las células (Macherey-Nagel, N.° de catálogo: 740955250) y la síntesis de<a>D<nc>se realizó a partir de estos ARN (QIAGEN N.° de catálogo: 205313). Los ADNc sintetizados se mezclaron con la mezcla SYBR Green (Biorad N.° de catálogo: 1725122) y los cebadores necesarios hasta un volumen final de 10 pl y los niveles de expresión de los genes se analizaron usando un dispositivo de PCR BIO-RAD™. Los resultados se muestran en las figuras 6-9.

Ejemplo 5 - Experimento de micromatrices

Las células se trataron con perborato de sodio tetrahidrato durante 3 días y los cambios en los niveles de expresión génica se determinaron mediante micromatrices. Los genes afectados y las vías relacionadas se muestran en las figuras 10-20. Los genes en los que la expresión se redujo a la mitad o más en comparación con el control se muestran en recuadros sombreados en gris en cada mapa de vías. Los genes en los que la expresión se redujo menos de la mitad se muestran en recuadros con líneas diagonales.

Ejemplo 6 - Toxicología en ratas

Las ratas se trataron por vía oral con dosis variables de perborato de sodio tetrahidrato que variaban de 0,125 mg/kg/día a 8 mg/kg/día. Después de 32 días, las ratas se sacrificaron y sus órganos se examinaron al microscopio. Los resultados histopatológicos no mostraron daño de órganos significativo (véanse las tablas 1 y 2 a continuación).

Ejemplo 7 - comparación de sales de perborato con ácido bórico y otros derivados de boro El efecto citotóxico del ácido bórico, pentaborato de sodio pentahidratado y perborato de sodio tetrahidrato en las células de cáncer de pulmón microcítico (DMS114) se ensayó usando el método descrito en el ejemplo 2 y los resultados se muestran en las figuras 23A-C. La EC50 (mitad de la concentración máxima efectiva; dosis que destruye 50% de las células en la población) es de 1000 pg/ml para el ácido bórico, 1250 pg/ml para el pentaborato de sodio pentahidratado y 15 pg/ml para el perborato de sodio tetrahidrato.

Estos ejemplos muestran que los efectos biológicos y citotóxicos del ácido bórico y otros derivados de boro, tales como el pentaborato de sodio pentahidrato, no son equivalentes a los de las sales de perborato, tales como el perborato de sodio tetrahidrato.

Ejemplo 8 - sales de perborato como tratamientos combinados

El efecto citotóxico del perborato de sodio tetrahidrato, cisplatino, 5-fluorouracilo (5-FU) y sus combinaciones en PSN-1 (una línea celular de adenocarcinoma pancreático) se ensayó usando el método descrito en el ejemplo 2. De acuerdo con los experimentos de citotoxicidad, la concentración EC50 del perborato de sodio tetrahidrato es 7,5 pg/ml (figura 24), la concentración EC50 del cisplatino es 2 mM (figura 25) y la concentración EC50 del 5-fluorouracilo es 13 mM (figura 26).

Sorprendentemente, se encontró que cuando los agentes quimioterapéuticos cisplatino y 5-FU se combinaban con una dosis no tóxica de perborato de sodio tetrahidrato (4 pg/ml), el valor de EC50 del cisplatino disminuía de 2 mM a 1 mM (figura 27) y el valor de EC50 del 5-FU disminuía de 13 mM a 6,5 mM (figura 28). Estos resultados demuestran que combinando el perborato de sodio tetrahidrato con uno o más fármacos de quimioterapia, se puede disminuir la concentración efectiva del fármaco de quimioterapia.

Aunque en el presente documento se describen diversas realizaciones de la invención, se pueden realizar muchas adaptaciones y modificaciones dentro del alcance de la invención de acuerdo con el conocimiento general común de los expertos en esta técnica. Dichas modificaciones incluyen la sustitución de equivalentes conocidos para cualquier aspecto de la invención con el fin de lograr el mismo resultado sustancialmente de la misma manera. Los intervalos numéricos incluyen los números que definen el intervalo. La palabra "que comprende" se usa en el presente documento como un término abierto, sustancialmente equivalente a la frase "que incluye, pero no se limita a", y la palabra "comprende" tiene un significado correspondiente. Como se usa en el presente documento, las formas del singular "un", "uno/a" y "el/la" incluyen referentes en plural, a menos que el contexto lo imponga claramente de otro modo. Así, por ejemplo, la referencia a "una cosa" incluye más de una de dichas cosas.

Referencias

Carrabba, Giorgio, Amir R. Dehdashti y Fred Gentili. "Surgery for clival lesions: open resection versus the expanded endoscopic endonasal approach."Neurosurgical focus25.6 (2008): E7.

Chugh, Rashmi, et al. "Chordoma: the nonsarcoma primary bone tumor." (2007).

Golden, Louis y Juan E. Small. "Chordoma."Neuroradiology.¡Solo repositorio de contenido!, 2019, 226-232

Hanahan, Douglas y Robert A. Weinberg. "Hallmarks of cancer: the next generation."cell144.5 (2011): 646-674.

Jackman, David M. y Bruce E. Johnson. "Small-cell lung cancer."The Lancet366.9494 (2005): 1385-1396.

Lemjabbar-Alaoui, Hassan, et al. "Lung cancer: Biology and treatment options."Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Reviews on Cancer1856.2 (2015): 189-210.

Murray, F. Jay. "A human health risk assessment of boron (boric acid and borax) in drinking water."Regulatory Toxicology and Pharmacology22.3 (1995): 221-230.

Masetti, P. et al., “Cytotoxic potential of denture base and reline acrylic resins after immersion in disinfectant solutions”,The Journal of Prosthetic Dentistry(2018).

Dessordi, R. y Navarro, MA., “Boron action in bone health”,Rheumatology and Orthopedic Medicine(2017) 2(1): 1-3

Meacham, S.L. et al., “Effect of boron supplementation on blood and urinary calcium, magnesium and phosphorus, and urinary boron in athletic and sedentary women”,Am J Clin Nutr(1995) 61:241 -5

Nana-Sinkam, Serge Patrick y Charles A. Powell. "Molecular biology of lung cancer: Diagnosis and management of lung cancer: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines."Chest143.5 (2013): e30S-e39S.

Simon, Ole, et al. "Pancreatic Cancer in the Year 2018-Room for Precision Medicine?."Deutsche medizinische Wochenschrift (1946)143.15 (2018): 1109-1112.

Zhang, Z. K. y Y. M. Yang. "Current research status and progress in comprehensive diagnosis and treatment of pancreatic cancer in the era of targeted therapy."Zhonghua wai ke za zhi[Revista china de cirugía]58.1 (2020): 22.

M. Bialek et al., “Selected physiological effects of boron compounds for animals and humans. A review”,Journal of Animal and Feed Sciences,(2019): 307-320.

“Reproductive and General Toxicology of some Inorganic Borates and Risk Assessment for Human Beings”, Informe técnico N.° 63 (1995) del Centro Europeo de Ecotoxicología y Toxicología de las Sustancias Químicas (ECETOC) (1995), ISSN-0773-8072-63.

Comisión Europea, Comité Científico de Seguridad de los Consumidores (SCCS),DICTAMEN SOBRE los compuestos de boro,SCCS/1249/09 (2010).

Comisión Europea, Comité Científico de Seguridad de los Consumidores (SCCS),DICTAMEN SOBRE el perborato de sodio y el ácido perbórico,SCCS/1345/10 (2010).

Smith et al., “Large-scale human metabolic phenotyping and molecular epidemiological studies via 1H NMR spectroscopy of urine investigation of borate preservation”,Anal Chem.2009, 5;81(12):4847-56 - PMID: 19453167.

McKillop, A. y Sanderson, W. R., “Sodium perborate and sodium percarbonate: Cheap, safe and versatile oxidising agents for organic synthesis”TetrahedronVolumen 51, número 22, 29 de mayo de 1995, Páginas 6145-6166.

Muzart, J., “Sodium Perborate and Sodium Percarbonate in Organic Synthesis”,Thieme E-Journals,1995 (DOI: 10.1055/s-1995-4128).

McKillop, A. y Sanderson, W.R., “Sodium perborate and sodium percarbonate: further applications in organic synthesis”Journal of the Chemical Society Perkin Transactions,2000, 11 (4):471-476 (doi:10.1039/A804579H).

Claims (15)

Reivindicaciones

1. Una sal de perborato para uso en un método para tratar un cáncer en un sujeto, comprendiendo el método administrar una cantidad eficaz de la sal de perborato al sujeto.

2. La sal de perborato para uso según la reivindicación 1, en donde el cáncer es un cáncer de pulmón, un cáncer de páncreas, un cordoma, un cáncer de mama o un adenocarcinoma.

3. La sal de perborato para uso según la reivindicación 1, en donde el cáncer es cáncer de pulmón microcítico.

4. La sal de perborato para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la sal de perborato es una sal de perborato de sodio, una sal de perborato de potasio o una sal de perborato de litio.

5. La sal de perborato para uso según la reivindicación 4, en donde la sal de perborato es NaBO3-nH2O (n = 1 a 6).

6. La sal de perborato para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la sal de perborato se administra en una dosis de al menos aproximadamente 0,05 mg/kg/día.

7. La sal de perborato para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el método comprende además administrar un agente de quimioterapia.

8. La sal de perborato para uso según la reivindicación 7, en donde el agente de quimioterapia comprende uno o más de altretamina; bendamustina; busulfán; carboplatino; carmustina; clorambucilo; cisplatino; ciclofosfamida; dacarbazina; ifosfamida; lomustina; mecloretamina; clormetina; melfalán; oxaliplatino; temozolomida; tiotepa; trabectedina; carmustina; lomustina; estreptozocina; azacitidina; 5-fluorouracilo (5-FU); 6-mercaptopurina (6-MP); capecitabina (Xeloda); cladribina; clofarabina; citarabina (Ara-C); decitabina; floxuridina; fludarabina; gemcitabina (Gemzar); hidroxiurea; metotrexato; nelarabina; Pemetrexed (Alimta); pentostatina; pralatrexato; tioguanina; combinación de trifluridina/tipiracilo; daunorubicina; doxorubicina; epirubicina; idarubicina; valrubicina; bleomicina; dactinomicina; mitomicina-C; mitoxantrona; irinotecán; topotecán; etopósido (VP-16); mitoxantrona; tenipósido; cabazitaxel; docetaxel; NAB-paclitaxel; paclitaxel; vinblastina; vincristina; vinorelbina; prednisona; metilprednisolona; dexametasona; trióxido de arsénico; asparaginasa; eribulina; hidroxiurea; ixabepilona; mitotano; omacetaxina; pegaspargasa; procarbazina; romidepsina; vorinostat o raltitrexed.

9. La sal de perborato para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la sal de perborato reduce la expresión génica de uno o más genes en una célula cancerosa o una célula tumoral en el sujeto, en donde el uno o más genes se seleccionan del grupo que consiste en PXN, VCL, TLN1, TNS2, RHOA, CDC42, KRAS, CCN2, C-Met y BIRC5.

10. La sal de perborato para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la sal de perborato reduce la expresión génica de uno o más genes en una célula cancerosa o una célula tumoral en el sujeto, en donde el uno o más genes están implicados en una vía de señalización celular, en donde la vía de señalización celular es una vía del ciclo celular, una vía de replicación del ADN, una vía de señales de EGF/EGFR, una vía de adhesión focal-PI3K-Akt, una vía de adhesión focal, una vía de señalización de la proteína G, una vía de desregulación de la señalización de Hippo-Merlin, una vía de señalización de MAPK, una vía de citoesqueleto de actina, una vía de señalización de TGF beta y una vía señalización de WNT.

11. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de una sal de perborato para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, 9 o 10 y un vehículo, diluyente o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

12. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 11, en donde la composición farmacéutica comprende además un agente de quimioterapia.

13. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 12, en donde el agente de quimioterapia comprende uno o más de altretamina; bendamustina; busulfán; carboplatino; carmustina; clorambucilo; cisplatino; ciclofosfamida; dacarbazina; ifosfamida; lomustina; mecloretamina; clormetina; melfalán; oxaliplatino; temozolomida; tiotepa; trabectedina; carmustina; lomustina; estreptozocina; azacitidina; 5-fluorouracilo (5-FU); 6-mercaptopurina (6-MP); capecitabina (Xeloda); cladribina; clofarabina; citarabina (Ara-C); decitabina; floxuridina; fludarabina; gemcitabina (Gemzar); hidroxiurea; metotrexato; nelarabina; Pemetrexed (Alimta); pentostatina; pralatrexato; tioguanina; combinación de trifluridina/tipiracilo; daunorubicina; doxorubicina; epirubicina; idarubicina; valrubicina; bleomicina; dactinomicina; mitomicina-C; mitoxantrona; irinotecán; topotecán; etopósido (VP-16); mitoxantrona; tenipósido; cabazitaxel; docetaxel; NAB-paclitaxel; paclitaxel; vinblastina; vincristina; vinorelbina; prednisona; metilprednisolona; dexametasona; trióxido de arsénico; asparaginasa; eribulina; hidroxiurea; ixabepilona; mitotano; omacetaxina; pegaspargasa; procarbazina; romidepsina; vorinostat o raltitrexed.

14. Uso de una sal de perborato en un métodoin vitropara reducir la expresión génica de uno o más genes en una célula cancerosa o una célula tumoral, comprendiendo el método poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de la sal de perborato, en donde el uno o más genes se seleccionan del grupo que consiste en PXN, VCL, TLN1, TNS2, RHOA, CDC42, KRAS, CCN2, C-Met y BIRC5.

15. Uso de una sal de perborato en un método in vitro para reducir la expresión génica de uno o más genes en una célula cancerosa o una célula tumoral, comprendiendo el método poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de la sal de perborato, en donde el uno o más genes están implicados en una vía de señalización celular, en donde la vía de señalización celular es una vía del ciclo celular, una vía de replicación del ADN, una vía de señales de EGF/EGFR, una vía de adhesión focal-PI3K-Akt, una vía de adhesión focal, una vía de señalización de la proteína G, una vía de desregulación de la señalización de Hippo-Merlin, una vía de señalización de MAPK, una vía de citoesqueleto de actina, una vía de señalización de TGF beta y una vía señalización de WNT.