ES3030999T3 - Elafibranor for use in the treatment of primary biliary cholangitis - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere al uso del compuesto 1-[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona (Elafibranor o GFT505) para tratar enfermedades colestásicas, y más específicamente CBP y/o CPE. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Elafibranor para su uso en el tratamiento de la colangitis biliar primaria

Campo técnico

La presente invención se refiere al campo de la medicina, en particular el tratamiento de enfermedades colestásicas, y más concretamente la CBP.

Antecedentes

La presente invención está dedicada a la CBP (colangitis biliar primaria, anteriormente denominada cirrosis biliar primaria (Beuerset al.,2015)).

Las células del hígado producen bilis, que pasa por conductos dentro del hígado hasta la vesícula biliar. La bilis es un líquido digestivo que se produce en el hígado. Viaja a través de las vías biliares hasta la vesícula biliar y el intestino delgado, donde ayuda a digerir las grasas y las vitaminas grasas.

La colestasis es una afección que surge como resultado de una alteración de la formación de la bilis o del flujo biliar en la vesícula biliar y el duodeno (primera sección del intestino delgado). Los efectos de la colestasis son intensos y generalizados, lo que conduce a un empeoramiento de la hepatopatía y enfermedad sistémica, insuficiencia hepática y la necesidad de un trasplante hepático.

La colestasis puede clasificarse como intrahepática o extrahepática. La colestasis intrahepática afecta principalmente a los canalículos biliares y a las vías biliares intrahepáticas. La colestasis extrahepática afecta a los conductos extrahepáticos, al conducto hepático común o al conducto colédoco.

La colangitis biliar primaria, o CBP, es una inflamación crónica intrahepática o un trastorno hepático de larga duración que destruye lentamente las vías biliares de tamaño pequeño a mediano (estructuras con forma de tubo que transportan la bilis) dentro del hígado. En pacientes con CBP, la inflamación destruye las vías biliares. Esto hace que la bilis permanezca en el hígado, donde gradualmente daña los hepatocitos y causa cirrosis o fibrosis en el hígado.

La CBP se considera una enfermedad rara, con una prevalencia de 40 casos por 100000. El diagnóstico de la CBP se establece normalmente entre los 30 y los 60 años. La CBP se desarrolla en todas las razas, y el 90 % de los casos se dan en mujeres. Esta enfermedad representa entre el 2 % y el 3 % de las muertes por cirrosis (Boonstraet al.,2012; Zetterman, 2015).

La colangitis biliar primaria (CBP) se denominaba anteriormente cirrosis biliar primaria, pero las autoridades sanitarias de todo el mundo han apoyado mayoritariamente cambiar el nombre de cirrosis biliar primaria por el de colangitis biliar primaria. Dado que la cirrosis sólo se produce en la fase tardía, el nombre de cirrosis biliar primaria es en realidad un término inapropiado para los pacientes en las primeras fases de la enfermedad. Cambiar el nombre a colangitis biliar primaria servirá mejor a los pacientes y a la comunidad médica de todo el mundo (Beuerset al.,2015).

Aunque hay factores genéticos o ambientales asociados al riesgo de CBP, aún se desconocen las causas, y la mayoría de los expertos consideran que la CBP es una enfermedad autoinmunitaria.

La CBP avanza lentamente. Muchos pacientes llevan una vida activa y productiva durante más de 10 a 15 años tras el diagnóstico. Los pacientes que no presentan síntomas en el momento del diagnóstico suelen permanecer asintomáticos durante años. Los pacientes que tienen pruebas hepáticas normales tras el tratamiento pueden tener una esperanza de vida normal. La CBP es una enfermedad crónica y puede dar lugar a complicaciones potencialmente mortales, especialmente después de que se desarrolle la cirrosis.

Los primeros signos son una fatiga generalizada (en el 70 % de los casos) y la aparición de prurito y picor. Sin embargo, la mayoría de los pacientes son asintomáticos en la fase inicial de la enfermedad. El diagnóstico se establece mediante análisis biomédicos convencionales, que incluyen la medición de anticuerpos antimitocondriales (AMA, que reflejan el carácter autoinmunitario), y enzimas hepáticas, como la fosfatasa alcalina.

El ácido ursodesoxicólico (UDCA) y el ácido obeticólico (OCA) son las únicas terapias aprobadas por la FDA para el tratamiento de la CBP (Purohit y Cappell, 2015). El UDCA es el tratamiento de primera línea para la CBP, pero sólo es eficaz en el 60 % de los pacientes. El 40 % restante responde poco o nada al tratamiento, por lo que corre un alto riesgo de desarrollar cirrosis, insuficiencia hepática y, en última instancia, la necesidad de un trasplante de hígado.

La colangitis esclerosante primaria (CEP) es una enfermedad crónica o de larga duración, que daña lentamente las vías biliares extrahepáticas e intrahepáticas. En pacientes con CBP, la inflamación destruye las vías biliares, y en pacientes con CEP, se bloquean debido a la inflamación y se deterioran. En ambos casos, esto hace que la bilis se acumule en el hígado, donde gradualmente daña los hepatocitos y causa cirrosis o daño al hígado.

Con respecto a la CBP, todavía se desconoce la causa, pero se cree que el sistema inmunitario desempeña un papel importante. Alrededor del 70 % de los pacientes son hombres. Puede estar relacionado con infecciones bacterianas o víricas, así como con problemas en el sistema inmunitario. Los factores genéticos también pueden desempeñar un papel. La CEP se considera una enfermedad poco frecuente, pero estudios recientes sugieren que puede ser más frecuente de lo que se pensaba. Esta enfermedad suele asociarse a enfermedades inflamatorias del intestino, como la rectocolitis hemorrágica, y representa el 40 % de las anomalías hepáticas relacionadas con esta enfermedad.

Es una enfermedad rara que afecta predominantemente a los hombres (un 70 % de los pacientes) con una prevalencia estimada de 1 a 5 casos por cada 10000 personas.

La CEP avanza muy lentamente. Muchos pacientes pueden tener la enfermedad durante años antes de que aparezcan los síntomas. Los síntomas pueden permanecer en un nivel estable, pueden aparecer y desaparecer, o progresar gradualmente. La insuficiencia hepática puede producirse entre 10 y 15 años después del diagnóstico, pero esto puede llevar aún más tiempo en algunos pacientes con CEP. Muchas personas con CEP acabarán necesitando un trasplante de hígado, normalmente aproximadamente 10 años después de que se les diagnostique la enfermedad. La colangitis esclerosante primaria también puede provocar cáncer de las vías biliares. Pueden realizarse pruebas de endoscopia y resonancia magnética para controlar la enfermedad.

Muchas personas con CEP no presentan síntomas, en especial en las fases iniciales de la enfermedad. Cuando aparecen síntomas, los más frecuentes son la fatiga, el prurito o el picor de la piel y la ictericia, una coloración amarillenta de la piel y los ojos. Estos síntomas pueden aparecer y desaparecer, pero pueden empeorar con el tiempo. A medida que la enfermedad continúa, las vías biliares pueden infectarse, lo que puede provocar episodios de fiebre, escalofríos y dolor abdominal.

Dado que muchos pacientes con CEP no tienen síntomas, la enfermedad suele descubrirse a través de resultados anómalos en las pruebas de función hepática periódicas. El diagnóstico se completará basándose en una combinación de análisis bioquímicos, histológicos y de obtención de imágenes. El diagnóstico formal suele realizarse mediante colangiografía, una prueba radiográfica con inyección de colorante en las vías biliares, o mediante una resonancia magnética.

Aunque el tratamiento con UDCA puede ser ventajoso para algunos pacientes, actualmente no existe ninguna terapia que reduzca significativamente el riesgo de muerte o la necesidad de un trasplante hepático, que sigue siendo la única solución para la supervivencia del paciente.

La necesidad de nuevas opciones terapéuticas para el tratamiento de las enfermedades colestásicas, en particular CEP y/o CBP, sigue siendo evidente y urgente.

Bart Staelset al.(HEPATOLOGY, vol. 58, n.° 6, 29 de octubre de 2013, páginas 1941-1952) notifican datos preclínicos y clínicos con GFT505 (elafibranor) en un modelo roedor de NAFLD/EHNA.

La solicitud de patente de EE. UU. n.° 2007/197606 divulga un método para tratar a un individuo que tiene una enfermedad caracterizada por daños debidos a radicales libres, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de un agonista de PPAR.

Genfit está desarrollando el elafibranor para el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica. Los presentes inventores demuestran en el presente documento que el perfil del elafibranor lo convierte también en un activo terapéutico para el tratamiento de la CBP.

Sumario de la invención

Un estudio clínico ha demostrado sorprendentemente que el tratamiento de pacientes con 1-[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-1-ona (elafibranor, denominado GFT505) proporciona una reducción importante de los marcadores bioquímicos en el plasma, demostrando que este compuesto es ventajoso para el tratamiento de enfermedades colestásicas.

La presente invención es como se define en las reivindicaciones.

En particular, la presente invención se refiere al elafibranor o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su administración en una dosis que varía entre 1 mg y 150 mg por administración, para su uso en el tratamiento de la colangitis biliar primaria (CBP).

En una realización particular de la invención, el elafibranor se administra en una dosis que varía entre 70 mg y 130 mg. En una realización particular, el elafibranor se administra una vez al día. En otra realización particular, el elafibranor se administra una vez al día en una dosis de 80 o 120 mg.

La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto elafibranor para su uso en el tratamiento de la colangitis biliar primaria (CBP).

De acuerdo con la invención, la composición farmacéutica puede formularse en forma de suspensiones inyectables, geles, aceites, píldoras, comprimidos, supositorios, polvos, cápsulas de gel, cápsulas, aerosoles o medios de formas galénicas o dispositivos que garanticen una liberación prolongada y/o lenta.

En particular, la composición farmacéutica comprende el compuesto elafibranor y un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.

En otra realización de la invención, la invención también divulga un kit para tratar la CBP o para su uso para tratar la CBP, comprendiendo el kit elafibranor.

Descripción de las figuras y tablas

Abreviaturas que se utilizan en las figuras, en las tablas y en el texto:

AA acontecimiento adverso

ALP fosfatasa alcalina

ALT alanina transaminasa

AMA anticuerpo dirigido contra mitocondrias

ASBTi inhibidores del transportador apical de ácidos biliares codependiente de sodio

AST aspartato aminotransferasa

BCL6 linfoma 6 de linfocitos B

C4 7* -hidroxi-4-colesten-3-ona sérica

CDCA ácido quenodesoxicólico

CK-18 citoqueratina-18

CPK creatina fosfocinasa

DCA ácido desoxicólico

ECG electrocardiograma

eGFR tasa de filtración glomerular estimada

FDA Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU.

FGF19 factor de crecimiento de fibroblastos 19

FXR receptor X farnesoide

•GT gamma-glutamil transferasa

VHB virus de la hepatitis B

VHC virus de la hepatitis C

HDL-C colesterol, lipoproteínas de alta densidad

VIH virus de la inmunodeficiencia humana

CI consentimiento informado

ICP colestasis intrahepática del embarazo

IgM inmunoglobulina M

IL-6 interleucina-6

CIR Comité Institucional de Revision

ITT intención de tratar

IVRS sistema de respuesta de voz interactiva

IWRS sistema de respuesta web interactiva

LDL-C colesterol, lipoproteínas de baja densidad

MELD modelo de hepatopatía terminal

RMN resonancia magnética nuclear

EHNA esteatohepatitis no alcohólica

NF-*B factor nuclear kappa B

NOX NADPH oxidasa

OCA ácido obeticólico

CBP colangitis biliar primaria

CIFP colestasis intrahepática familiar progresiva

PK farmacocinética

PPAR receptor activado por el proliferador de peroxisomas

CEP colangitis esclerosante primaria

QOL calidad de vida

TG triglicéridos

TGF-* factor de crecimiento transformante beta

TIPS derivaciones portosistémicas intrahepáticas transyugulares

TNF-* factor de necrosis tumoral alfa

RPT nutrición parenteral total

UDCA ácido ursodesoxicólico

ULN límite superior de la normalidad

VAS puntuación analógica visual

Figura 1. Administración de fosfatasa alcalina

Los pacientes con EHNA tratados con ambas dosis de elafibranor (80 mg y 120 mg) mejoraron los niveles de fosfatasa alcalina en comparación con el grupo que recibió placebo. La figura 1 muestra los cambios con respecto a los valores iniciales en las enzimas hepáticas en los grupos de tratamiento del conjunto evaluable de eficacia (n = 237). Los resultados se expresan en valores medios de los cambios con respecto a los valores iniciales durante el tratamiento con placebo (n = 77), elafibranor 80 mg (n = 82) y elafibranor 120 mg (n = 78). Las barras de error representan IC del 95 %.

Figura 2: Dosis de *-GT

Los pacientes con EHNA tratados con ambas dosis de elafibranor (80 mg y 120 mg) mejoraron los niveles de *-GT en comparación con el grupo que recibió placebo. La figura 2 muestra los cambios con respecto a los valores iniciales en las enzimas hepáticas en los grupos de tratamiento del conjunto evaluable de eficacia (n = 237). Los resultados se expresan en valores medios de los cambios con respecto a los valores iniciales durante el tratamiento con placebo (n = 77), elafibranor 80 mg (n = 82) y elafibranor 120 mg (n = 78). Las barras de error representan IC del 95 %.

Figuras 3: Dosis de C4

Figura 3a: Los pacientes con EHNA tratados con ambas dosis de elafibranor (80 mg y 120 mg) mejoraron los niveles de c4 en comparación con el grupo que recibió placebo. La figura 3a muestra los cambios con respecto a los valores iniciales en los grupos de tratamiento del conjunto evaluable de eficacia (n = 62). Los resultados se expresan en valores medios de los cambios con respecto a los valores iniciales durante el tratamiento con placebo (n = 23), elafibranor 80 mg (n = 16) y elafibranor 120 mg (n = 23).

Figura 3b: Los pacientes tratados con ambas dosis de elafibranor (80 mg y 120 mg) mejoraron los niveles de C4 con respecto al placebo. La figura 3b muestra los cambios desde el grupo placebo a los grupos de tratamiento del conjunto evaluable de eficacia (n = 62). Los resultados se expresan en valores medios de los cambios con respecto a los valores iniciales durante el tratamiento con placebo (n = 23), elafibranor 80 mg (n = 16) y elafibranor 120 mg (n = 23).

Descripción detallada de la invención

La colestasis se define como una disminución en el flujo biliar debido a la secreción alterada por los hepatocitos (colestasis hepatocelular) o a la obstrucción del flujo biliar a través de las vías biliares intrahepáticas o extrahepáticas (colestasis obstructiva). En la práctica clínica, la colestasis es cualquier afección en la que el flujo biliar desde el hígado se ralentiza o se bloquea.

Algunos ejemplos de enfermedades colestásicas son colangitis biliar primaria (CBP) (antes denominada cirrosis biliar primaria), colangitis esclerosante primaria (CEP), colestasia intrahepática del embarazo (ICP), colestasis intrahepática familiar progresiva (CIFP), atresia biliar, colelitiasis, colangitis infecciosa, colangitis asociada a histiocitosis de células de Langerhans, síndrome de Alagille, escasez ductal no sindrómica, colestasis inducida por fármacos, colestasis asociada a la nutrición parenteral total (NPT).

El sujeto que se ha de tratar tiene CBP. La CBP se caracteriza por cambios en muchos parámetros bioquímicos sanguíneos. Los sueros de los pacientes muestran una mayor actividad de la fosfatasa alcalina (ALP), yglutamiltransferasa (gamma glutamiltranspeptidasa, *-GT), 5'-nucleotidasa (5'-NT) y leucinaminopeptidasa (LAP), y los niveles más altos de ácidos biliares, colesterol, fosfolípidos, cobre, '-globulinas y bilirrubina, y el nivel más bajo de proteína total principalmente son a expensas de las fracciones de albúmina. En la CBP, se produce una disminución de los niveles de ácidos biliares, colesterol y lecitina en la porción biliar hepática y su aumento simultáneo en los hepatocitos y la sangre (Reshetnyak, 2015). Los cambios en el precursor de ácidos biliares C4 (7* -hidroxi-4-colesten-3-ona) (C4) pueden evaluarse para caracterizar la CBP.

En una realización particular, el paciente tiene CBP y responde al menos parcialmente al UDCA. En otra realización, el paciente tiene CBP y no responde adecuadamente al UDCA. En una realización particular, se administra elafibranor, preferentemente por vía oral, a un paciente con CBP y respuesta inadecuada al UDCA, en particular en una dosis de 80 o 120 mg.

Las expresiones "una cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se refieren a una cantidad del compuesto suficiente para producir el resultado terapéutico deseado, y el elafibranor se administra en cantidades que son suficientes para conseguir el efecto deseado. En un aspecto particular, el efecto deseado es una mejora de los niveles de fosfatasa alcalina y/o de • -GT que significan una reducción de la colestasis. Por consiguiente, la invención también se refiere al elafibranor para su uso en la mejora de los niveles de ALP y/o '-G T en un sujeto que lo necesite. En particular, el elafibranor se administra para disminuir la actividad de ALP y/o '-GT.

En una realización particular, se administra elafibranor a un sujeto con CBP para normalizar los niveles de ALP, albúmina y/o bilirrubina.

En una realización particular, el sujeto padece CBP y el tratamiento da lugar a un nivel de ALP inferior a 1,67 x ULN (límite superior de la normalidad) y bilirrubina total dentro de los límites normales. El intervalo de referencia de la bilirrubina total es de 0,2-1,2 mg/dl. El intervalo de referencia de la bilirrubina directa es de 0,1-0,4 mg/dl. En una variante particular de esta realización, el elafibranor se administra para disminuir el nivel de ALP en al menos un 15 %.

En otra realización, el sujeto padece CBP y el tratamiento da lugar a un nivel de ALP inferior a 2 x ULN (límite superior de la normalidad) y bilirrubina total dentro de los límites normales. En una variante particular de esta realización, el elafibranor se administra para disminuir el nivel de ALP en al menos un 40 %.

En una realización particular, el elafibranor se administra a un sujeto con CBP, para mejorar el nivel de ácidos biliares, tal como los niveles de CDCA, ácido cólico, ácido litocólico y DCA.

En otra realización, el elafibranor se administra para mejorar la puntuación de riesgo París I, París II, Toronto I, Toronto II o UK-PBC.

En otra realización, el elafibranor se administra a un sujeto con CBP para:

- mejorar los niveles de AST, *GT, 5'-nucleotidasa, bilirrubina total, bilirrubina conjugada, ALT y albúmina;

- mejorar los parámetros lipídicos

- mejorar los niveles de C4 y/o FGF19

- mejorar los niveles de IgM; y

- mejorar la escala 5D-itch, PBC 40 QOL, VAS.

El término "tratamiento" o "tratar" se refiere a la terapia, la prevención o la profilaxis de una enfermedad colestásica en un sujeto que la necesite. El tratamiento implica la administración de elafibranor (tal como a través de la administración de una composición farmacéutica que comprende elafibranor) a un sujeto (por ejemplo, un paciente) que tiene una enfermedad declarada para impedir, curar, retrasar, invertir o ralentizar el avance de la enfermedad, mejorando de este modo el estado de los pacientes. También puede administrarse un tratamiento a sujetos que están sanos o en riesgo de desarrollar CBP.

El término "sujeto" se refiere a un mamífero y, en particular, a un ser humano. Los sujetos a tratar de acuerdo con la invención pueden seleccionarse apropiadamente basándose en varios criterios asociados a los procesos patológicos colestásicos, tales como tratamientos farmacológicos previos y/o actuales, patologías asociadas, genotipo, exposición a factores de riesgo, así como cualquier otro biomarcador pertinente que pueda evaluarse mediante cualquier método inmunológico, bioquímico o enzimático adecuado. El sujeto que se va a tratar padece CBP, que se caracteriza como sigue:

- la presencia de al menos 2 de los 3 factores diagnósticos siguientes:

(i) antecedentes de niveles elevados de ALP durante al menos 6 meses antes del día 0 (visita de aleatorización) (ii) valoraciones positivas de anticuerpos antimitocondriales (AMA) (> 1/40 en inmunofluorescencia o M2 positivo mediante ensayo inmunoenzimático (ELISA) o anticuerpos antinucleares específicos de CBP positivos (iii) biopsia hepática compatible con CBP

- ALP • 1,67 x límite superior de la normalidad (ULN)

- opcionalmente, haber recibido UDCA durante al menos 12 meses (dosis estable durante • 6 meses) antes de la visita de cribado.

El elafibranor puede tener diferentes formas isoméricas estables.

La síntesis del elafibranor puede realizarse, por ejemplo, como se describe para el compuesto 29 en el documento WO2004/005233.

El elafibranor puede formularse en forma de sales farmacéuticamente aceptables, que son poco o nada tóxicas obtenidas a partir de bases o ácidos orgánicos o inorgánicos de elafibranor. Estas sales pueden obtenerse durante la etapa final de purificación del compuesto o incorporando la sal al compuesto anteriormente purificado.

Las composiciones farmacéuticas que comprenden elafibranor para el tratamiento de la CBP pueden comprender uno o varios excipientes o vehículos, aceptables dentro de un contexto farmacéutico (por ejemplo, soluciones salinas, soluciones fisiológicas, soluciones isotónicas, etc., compatibles con el uso farmacéutico y bien conocidos por un experto en la materia). Estas composiciones también pueden comprender uno o varios agentes o vehículos seleccionados de dispersantes, solubilizantes, estabilizantes, conservantes, etc. Los agentes o vehículos útiles para estas formulaciones (líquidas y/o inyectables y/o sólidas) son en particular metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, carboximetilcelulosa, polisorbato 80, manitol, gelatina, lactosa, aceites vegetales, goma arábiga, liposomas, etc. Estas composiciones pueden formularse en forma de suspensiones inyectables, geles, aceites, píldoras, supositorios, polvos, cápsulas de gel, cápsulas, aerosoles, etc., en cualquier caso por medio de formas galénicas o dispositivos que garanticen una liberación prolongada y/o lenta. Para este tipo de formulación, pueden utilizarse ventajosamente agentes, tales como celulosa, carbonatos o almidones.

El elafibranor puede administrarse en una cantidad eficaz utilizando una composición farmacéutica como la definida anteriormente.

El elafibranor puede administrarse de diferentes maneras y en diferentes formas que permiten administrar dichos compuestos en una cantidad terapéuticamente eficaz. Así, por ejemplo, puede administrarse de forma sistemática, por vía oral, por vía parenteral, por inhalación o por inyección, tal como, por ejemplo, por vía intravenosa, por vía intramuscular, por vía subcutánea, por vía transdérmica, por vía intraarterial, etc. La administración oral es la vía preferente de administración de las composiciones farmacéuticas que comprenden elafibranor para el tratamiento de una enfermedad colestásica.

La frecuencia y/o la dosis relativas a la administración pueden ser adaptadas por un experto habitual en la técnica, en función del paciente, la patología, la forma de administración, etc. Normalmente, en la descripción, el elafibranor puede administrarse para el tratamiento de una enfermedad colestásica en dosis que varían entre 0,01 mg y 1 g por administración, preferentemente de 1 mg a 150 mg por administración, y más preferentemente de 70 mg a 130 mg. De acuerdo con la invención, el elafibranor puede administrarse para el tratamiento de la CBP a dosis que varían de 1 mg a 150 mg por administración, y más preferentemente de 70 mg a 130 mg. La administración puede realizarse diariamente o incluso varias veces al día, si es necesario. En una realización particular, el elafibranor se administra una vez al día. En otra realización particular, el elafibranor se administra una vez al día en una dosis de 80 o 120 mg.

En una realización particular que no está de acuerdo con la invención, la descripción se refiere al uso de elafibranor para el tratamiento de una enfermedad colestásica, junto con al menos otro agente terapéuticamente activo. En una realización particular, la invención se refiere al uso de elafibranor para el tratamiento de la CBP, junto con al menos otro agente terapéuticamente activo. Dicho otro agente activo puede seleccionarse en particular de entre otros agentes anticolestásicos, tales como UDCA u OCA. Así pues, la invención también se refiere a la combinación de elafibranor con UDCA u OCA. La invención también se refiere a la combinación de elafibranor con un agente anticolestásico. Otros agentes anticolestásicos incluyen, sin limitación:

- inhibidores del transportador apical de ácidos biliares codependiente de sodio (ASBTi);

- ácidos biliares;

- inhibidores de catepsina;

- antagonistas de<c>CR;

- inhibidores de CD40;

- inhibidores de CD80;

- inhibidores duales de NOX (NADPH oxidasa) 1 y 4;

- agonistas del receptor X farnesoide (FXR);

- factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) 19 recombinante;

- inhibidores del ligando fractalquina;

- inhibidores del cotransportador de ácidos biliares y sodio ileal;

- anticuerpos monoclonales;

- agonista de PPAR alfa;

- agonistas de PPAR gamma;

- agonistas de PPAR delta;

- agonistas de PPAR alfa/gamma;

- agonistas de PPAR alfa/delta;

- agonistas de PPAR gamma/delta; y

- agonistas de PPAR alfa/gamma/delta o agonistas de PPARpan.

Los inhibidores apicales del transportador de ácidos biliares codependientes de sodio incluyen, sin limitación, A-4250; volixibat; maralixibat, anteriormente SHP-625; GSK-2330672; elobixibat y CJ-14199.

Los ácidos biliares ilustrativos incluyen, sin limitación, ácido obeticólico y ursodiol (UDCA). Entre los inhibidores de la catepsina ilustrativos se incluyen, sin limitación, VBY-376; VBY-825; VBY-036; VBY-129; VBY-285; Org-219517; LY3000328; RG-7236 y BF/PC-18.

Entre los antagonistas de CCR ilustrativos se incluyen, sin limitación, cenicriviroc (antagonista de CCR2/5); PG-092; RAP-310; INCB-10820; RAP-103; PF-04634817 y CCX-872.

Entre los inhibidores de CD40 ilustrativos se incluyen, sin limitación, FFp-104; xl-050; DOM-0800; XmAb-5485; KGYY15; FFP-106; TDI-0028 y ABI-793.

Entre los inhibidores de CD80 ilustrativos se incluyen, sin limitación, RhuDex; FPT-155; ToleriMab; galiximab; SCH-212394; IGM-001; ASP-2408 y SCH-204698.

Entre los inhibidores duales de NOX (NADPH oxidasa) 1 y 4 ilustrativos se incluyen, sin limitación, GKT-831 (antes GKT137831) y GKT-901.

Entre los agonistas del receptor X farnesoide (FXR) ilustrativos se incluyen, sin limitación, ácido obeticólico; GS-9674; LJN-452; EDP-305; AKN-083; INT-767; GNF-5120; LY2562175; INV-33; NTX-023-1; EP-024297; Px-103 y SR-45023.

Los recombinantes del factor de crecimiento de fibroblastos 19 (FGF-19) ilustrativos incluyen, sin limitación, NGM-282.

Los inhibidores del ligando fractalquina ilustrativos incluyen, sin limitación, E-6011 y KAN-0440567. Entre los inhibidores del cotransportador de ácidos biliares y sodio ileales ilustrativos se incluyen, sin limitación, A-4250; GSK-2330672; volixibat; CJ-14199 y elobixibat.

Los anticuerpos monoclonales ilustrativos incluyen, sin limitación, bertilimumab; NGM-313; mAb dirigidos a IL-20; fresolimumab (antiTGF*), anteriormente GC1008; timolumab, anteriormente BTT-1023; namacizumab; omalizumab; ranibizumab; bevacizumab; lebrikizumab; epratuzumab; felvizumab; matuzumab; monalizumab; reslizumab e inebilizumab.

Entre los agonistas de PPAR alfa ilustrativos se incluyen, sin limitación, fenofibrato, ciprofibrato, pemafibrato, gemfibrozilo, clofibrato, binifibrato, clinofibrato, ácido clofíbrico, nicofibrato, pirifibrato, plafibrida, ronifibrato, teofibrato, tocofibrato y SR10171.

Entre los agonistas de PPAR gamma ilustrativos se incluyen, sin limitación, pioglitazona, pioglitazona deuterada, rosiglitazona, efatutazona, ATx08-001, OMS-405, CHS-131, THR-0921, SER-150-DN, KDT-501, GED-0507-34-Levo, CLC-3001 y ALL-4.

Entre los agonistas de PPAR delta ilustrativos se incluyen, sin limitación, GW501516 (endurabol o ácido ({4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]-2-metilfenoxi}acético)) o MBX8025 (seladelpar o ácido {2-metil-4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-2H-[1,2,3]triazol-4-ilmetilsilfanil]fenoxi}acético) o GW0742 (ácido [4-[[[2-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-5-tiazolil]metil]tio]-2-metilfenoxi]acético) o L165041 o HPP-593 o N<c>P-1046.

Entre los agonistas de PPAR alfa/gamma ilustrativos (también denominados glitazares) se incluyen, sin limitación, saroglitazar, aleglitazar, muraglitazar, tesaglitazar y DSP-8658.

Además del elafibranor, los agonistas de PPAR alfa/delta ilustrativos incluyen, sin limitación, T913659.

Entre los agonistas de PPAR gamma/delta ilustrativos se incluyen, sin limitación, linoleico (CLA) y T3D-959.

Los agonistas de PPAR alfa/gamma/delta (o "agonistas PPARpan") ilustrativos incluyen, sin limitación, IVA337, TTA (ácido tetradeciltioacético), bavaquinina, GW4148, GW9135, bezafibrat, lobeglitazona y CS038.

En otra realización que no está de acuerdo con la invención, la presente descripción proporciona elafibranor o la combinación de la descripción, en particular en forma de una composición farmacéutica que contiene este compuesto, para su uso en un método para tratar una enfermedad colestásicos.

En otra realización que no está de acuerdo con la invención, la presente descripción también proporciona un kit para el tratamiento de una enfermedad colestásica que comprende elafibranor, opcionalmente en combinación con otro agente anticolestásico como se ha descrito anteriormente. En otra realización, la presente invención también proporciona un kit para el tratamiento de la CBP que comprende elafibranor, opcionalmente en combinación con otro agente anticolestásico como se ha descrito anteriormente. La invención se describe a continuación con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.

Ejemplos

Ejemplo 1: Dosis de ALP y *GT(ejemplo de referencia)

Sujetos adultos con esteatohepatitis no alcohólica (de 18 a 75 años) fueron tratados con dosis de 80 mg y 120 mg al día de elafibranor durante 52 semanas.

Se aleatorizó a un total de 276 pacientes EHNA: 92 en el grupo de placebo, 93 en el grupo de 80 mg de elafibranor y 91 en el grupo de 120 mg de elafibranor. Dos pacientes no recibieron la medicación del estudio y los 274 pacientes restantes constituyen la población ITT (intención de tratar). Treinta y tres pacientes (un 12 %) abandonaron durante el estudio. Se dispuso de biopsias hepáticas finales de 237 pacientes (77, 82 y 78 pacientes en los grupos de placebo, elafibranor 80 mg y elafibranor 120 mg, respectivamente).

Los pacientes recibieron un seguimiento cada 2 meses con evaluaciones clínicas y de laboratorio.

Los pacientes tratados con ambas dosis de elafibranor (80 mg y 120 mg) mejoraron las pruebas de función hepática (ALT, *GT y fosfatasa alcalina) y los parámetros lipídicos (triglicéridos, LDL-colesterol, HDL-colesterol).

El elafibranor redujo la fosfatasa alcalina (véase la figura 1) y la • -glutamil transpeptidasa (véase la figura 2) de forma dependiente de la dosis, demostrando el interés del elafibranor para el tratamiento de las enfermedades colestásicas. Se observaron efectos ventajosamente beneficiosos del elafibranor sobre la función hepática en todos los pacientes tratados durante 1 a 3 meses con 80 mg/día de elafibranor. Se observaron reducciones significativas de los niveles circulantes de *GT y ALP que alcanzaron hasta un -29 % para *GT y un -25 % para ALP en los grupos tratados con elafibranor en comparación con el placebo. Además, en pacientes resistentes a la insulina, el tratamiento con elafibranor indujo una reducción significativa de la ALT (un -20 % en comparación con el placebo), mientras que el nivel de aspartato aminotransferasa (AST) no se modificó.

En las fases 2a y 2b del programa, el elafibranor ha demostrado sistemáticamente una disminución significativa de las enzimas hepáticas, especialmente en ALP. Una disminución en los niveles de ALP se reconoce como un marcador indirecto especialmente importante para el tratamiento de la CBP y recientemente se usó como la base para la aprobación por la FDA de OCA en esta indicación.

Los sujetos muestran una mejoría de su enfermedad relacionada con la dosis, como lo demuestra la disminución de ALP y *GT.

Ejemplo 2: Dosis C4(ejemplo de referencia)

El efecto del elafibranor se ensayó además en relación con parámetros más directamente relacionados con las enfermedades colestásicas que los niveles de ALP y *GT. Así, se exploró si los sujetos tratados mostraban una disminución de los ácidos biliares totales en plasma. La medición de la 7* -hidroxi-4-colesten-3-ona sérica (7* -HCO, o 7*C4, o C4) es un método para controlar la actividad enzimática de la colesterol 7 *-hidroxilasa hepática, la principal enzima reguladora y limitadora de la velocidad de síntesis de los ácidos biliares. Así, una disminución del nivel de C4 refleja una disminución de los ácidos biliares totales en el paciente.

En pacientes con EHNA con un nivel elevado de ALP al inicio del estudio, el elafibranor se administró por vía oral en una dosis de 80 mg o 120 mg al día durante 52 semanas.

Se aleatorizó a un total de 62 pacientes con EHNA y niveles elevados de ALP: 23 en el grupo de placebo, 16 en el grupo de 80 mg de elafibranor y 23 en el grupo de 120 mg de elafibranor.

Los niveles de precursores de ácidos biliares mejoraron en los pacientes que recibieron ambas dosis de elafibranor, de una manera dependiente de la dosis.

Ejemplo 3: Ensayo clínico para la CBP

Se llevó a cabo un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo de fase 2 en pacientes con colangitis biliar primaria y respuesta inadecuada al ácido ursodesoxicólico para evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento con elafibranor administrado por vía oral (80 mg diarios y 120 mg diarios) durante 12 semanas.

Objetivos primarios

El objetivo primario es comparar el efecto de la administración oral diaria de elafibranor 80 mg y 120 mg sobre los cambios en la fosfatasa alcalina sérica (ALP) con el del placebo en pacientes con CBP y respuesta inadecuada al ácido ursodesoxicólico (AUDC).

Objetivos secundarios

Los objetivos secundarios son:

- evaluar la respuesta al tratamiento en función de criterios de valoración compuestos:

• ALP < 1,67 x límite superior de la normalidad (ULN) y bilirrubina total dentro del límite normal y > 15% disminución en ALP

• ALP < 2 x ULN y bilirrubina total dentro del límite normal y > 40 % disminución en ALP

- evaluar la respuesta según:

• puntuación de riesgo París I, París II, Toronto I, Toronto II, UK-PBC

- evaluar la respuesta en función del porcentaje de pacientes en que se normalizó la ALP

- evaluar la respuesta en función del porcentaje de pacientes en que se normalizó la albúmina

- evaluar la respuesta en función del porcentaje de pacientes en que se normalizó la bilirrubina

- evaluar el cambio con respecto a los valores iniciales en AST, *GT, 5'-nucleotidasa, bilirrubina total, bilirrubina conjugada, ALT, albúmina

- evaluar el cambio en los parámetros lipídicos con respecto a los valores iniciales

- evaluar el cambio en los ácidos biliares con respecto a los valores iniciales: CDCA, ácido cólico, ácido litocólico, DCA

- evaluar el cambio con respecto a los valores iniciales en C4, FGF19

- evaluar el cambio con respecto a los valores iniciales en IgM

- evaluar el cambio con respecto a los valores iniciales en:

• escala 5D-itch

• PBC 40 QOL

• VAS

- evaluar la tolerabilidad y seguridad del elafibranor en pacientes con CBP

- evaluar la farmacocinética (PK) del elafibranor 80 mg y 120 mg y su metabolito principal en pacientes con CBP y explorar una relación exposición-respuesta.

Criterios de inclusión

1. Debe haber dado su consentimiento informado por escrito (CI)

2. Hombre o mujer de 18 a 75 años

3. Tuvo un diagnóstico definitivo o probable de CBP demostrado por la presencia de al menos 2 de los siguientes 3 factores diagnósticos:

• Antecedentes de niveles elevados de ALP durante al menos 6 meses antes del día 0 (visita de aleatorización) • Valoraciones positivas de anticuerpos antimitocondriales (AMA) (> 1/40 en inmunofluorescencia o M2 positivo mediante ensayo inmunoenzimático (ELISA) o anticuerpos antinucleares específicos de CBP positivos

• Biopsia de hígado compatible con CBP

4. ALP • 1,67 x límite superior de la normalidad (ULN)

5. Recibió UDCA durante al menos 12 meses (dosis estable durante • 6 meses) antes de la visita de cribado 6. Anticoncepción: Las mujeres que participen en este estudio no deben tener hijos o deben utilizar métodos anticonceptivos de alta eficacia durante todo el estudio y hasta un mes después del fin del tratamiento, como se describe a continuación:

a) Cese de la menstruación durante al menos 12 meses por insuficiencia ovárica

b) Esterilización quirúrgica, tal como la ooforectomía bilateral, histerectomía o insuficiencia ovárica médicamente documentada

c) Si así lo exige la normativa local del CEI y/o la legislación nacional, la abstinencia sexual puede considerarse adecuada (la fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del sujeto)

d) Uso de un método anticonceptivo no hormonal de alta eficacia (oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada o dispositivo intrauterino)

e) Anticoncepción doble con método anticonceptivo hormonal de barrera y de alta eficacia (anticoncepción hormonal combinada de estrógenos y progestágenos por vía oral, intravaginal o transdérmica asociada a la inhibición de la ovulación, anticoncepción hormonal oral, inyectable o implantable de progestágeno solo asociada a la inhibición de la ovulación o sistema intrauterino liberador de hormonas). La anticoncepción hormonal debe iniciarse al menos un mes antes de la aleatorización.

7. Debe aceptar cumplir el protocolo del ensayo.

Criterios de exclusión:

1. Con antecedentes o presencia de otras hepatopatías concomitantes incluidas:

• Infección por los virus de la hepatitis B o C (VHC, VHB)

• Enfermedad de hígado alcohólico

• Hepatopatía autoinmunitaria definida o hepatitis solapada

• Síndrome de Gilbert (debido a la interpretabilidad de los niveles de bilirrubina)

• Antecedentes conocidos de deficiencia de alfa-1 antitripsina

2. Enfermedad renal significativa, incluido síndrome nefrítico, enfermedad renal crónica (definida como pacientes con marcadores de daño renal o tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] inferior a 60 ml/min/1,73 m2). 3. Pacientes con alteraciones hepáticas moderadas o graves (definida como Child-Pugh B/C)

4. Recuento de plaquetas <150 X 103/microlitro

5. Albúmina < 3,5 g/dl

6. Presencia de complicaciones clínicas de la CBP o descompensación hepática clínicamente significativa, que incluye:

• Antecedentes de trasplante hepático, inclusión actual en una lista de trasplante de hígado, o puntuación actual del Modelo para hepatopatía terminal (MELD) • 15

• Pacientes con cirrosis/hipertensión portal y complicaciones (o signos y síntomas de cirrosis/hipertensión portal), incluidas las varices esofágicas conocidas, ascitis mal controlada o resistente a los diuréticos, antecedentes de hemorragias varicosas o intervenciones relacionadas (por ejemplo, inserción de bandas varicosas o derivaciones portosistémicas intrahepáticas transyugulares [DPlT]), y encefalopatía hepática, antecedentes o presencia de peritonitis bacteriana espontánea, carcinoma hepatocelular

• Síndrome hepatorrenal (de tipo I o II) o creatinina sérica de cribado > 2 mg/dl (178 pmol/l)

7. La administración de los siguientes medicamentos está prohibida como se especifica a continuación:

• 2 meses antes del cribado y durante todo el ensayo (hasta la última visita del estudio): fibratos o ácido obeticólico, glitazonas

• 3 meses antes del cribado y durante todo el ensayo (hasta la última visita del estudio): azatioprina, colchicina, ciclosporina, metotrexato, micofenolato de mofetilo, pentoxifilina; budesonida y otros corticosteroides sistémicos; y fármacos potencialmente hepatotóxicos (incluida • -metil-dopa, ácido valproico sódico, isoniazida o nitrofurantoína)

• Doce meses antes de la visita de inclusión y durante todo el ensayo (hasta la última visita del estudio): anticuerpos o inmunoterapia dirigidos contra interleucinas u otras citocinas o quimiocinas

8. Si es mujer: embarazo conocido, o tiene una prueba de embarazo en orina positiva (confirmada por una prueba de embarazo en suero positiva), o está en periodo de lactancia

9. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

10. Hipersensibilidad conocida al producto en investigación o a cualquiera de los excipientes de su formulación

Aleatorización

Los pacientes que cumplan todos los criterios de elegibilidad serán aleatorizados en una proporción de 1:1:1 a uno de los siguientes grupos:

- Elafibranor 80 mg

- Elafibranor 120mg

- Placebo

Se usará un sistema central de aleatorización (sistema interactivo de respuesta de voz/web [IVRS/IWRS]).

Criterio de valoración principal

El criterio de valoración principal es el cambio relativo en la ALP sérica con respecto a los valores iniciales hasta el fin del tratamiento en cada brazo de elafibranor, en comparación con el placebo

Criterios de valoración secundarios

- Tasa de respuesta en los grupos de elafibranor 80 mg y 120 mg y placebo con respuesta definida como ALP inferior a 1,67 veces ULN y bilirrubina total dentro de los límites normales y reducción de ALP > 15 %

- Tasa de respuesta en los grupos de elafibranor 80 mg y 120 mg y placebo con respuesta definida como ALP inferior a 2 veces ULN y bilirrubina total dentro de los límites normales y reducción de a Lp > 40 %

- Tasa de respuesta según la puntuación de riesgo París I, París II, Toronto I, Toronto II, UK PBC

- Tasas de respuesta a la fosfatasa alcalina con una disminución del 10 %, del 20 % y del 40 %

- Tasa de respuesta en los grupos de elafibranor 80 mg y 120 mg y placebo, definida como el porcentaje de pacientes con ALP normalizada al final del tratamiento

- Tasa de respuesta en los grupos de elafibranor 80 mg y 120 mg y placebo, definida como el porcentaje de pacientes con bilirrubina normalizada al final del tratamiento

- Tasa de respuesta en los grupos de elafibranor 80 mg y 120 mg y placebo, definida como el porcentaje de pacientes con albúmina normalizada al final del tratamiento

- Cambios con respecto a los valores iniciales en:

• Gamma-glutamil transferasa (*GT)

• Alanina aminotransferasa (ALT)

• Aspartato aminotransferasa (AST)

• 5'-nucleotidasa

• Bilirrubina (total y conjugada)

• Albúmina

• colesterol total, LDL-colesterol, HDL-colesterol, Triglicéridos

• Ácidos biliares: CDCA, ácido cólico, ácido litocólico, DCA

• C4, FGF19

• IgM

• Calidad de vida: PBC 40 QOL

• Prurito: Cuestionario de prurito 5-D y puntuación analógica visual (VAS)

• Biomarcadores de inflamación y fibrosis hepática: TNF-*, TGF-*, IL-6, CK-18 y ácido lisofosfatídico

- Concentraciones plasmáticas de elafibranor y su metabolito principal y relación exposición-respuesta

- Acontecimientos adversos (AA)

- Parámetros cardiovasculares (ECG de 12 derivaciones, frecuencia cardiaca, tensión arterial)

- Hematología y parámetros de seguridad

Es de esperar que el elafibranor induzca una reducción significativa de la ALP sérica con respecto a los valores iniciales hasta el final del tratamiento, en comparación con el placebo. Además, se espera que elafibranor induzca una mejora significativa en al menos uno de los criterios de valoración secundarios.

REFERENCIAS

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Ghonem N.S., Assis D.N., Boyer J.L. (2015), Fibrates and cholestasis, Hepatology, 62: 635-643

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Reshetnyak V.I. (2015), Primary biliary cirrhosis: Clinical and laboratory criteria for its diagnosis, World J. Gastroenterol., 21: 7683-7708

Zetterman R. (2015), Finding the Patient With Primary Biliary Cirrhosis. Medscape, News & Perspective, disponible en linea desde 14/03/2016

Claims (4)

REIVINDICACIONES

1. El elafibranor, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su administración en una dosis que varía entre 1 mg y 150 mg por administración, para su uso en el tratamiento de la colangitis biliar primaria (CBP).

2. El elafibranor para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, para su administración en una dosis que varía entre 70 mg y 130 mg por administración.

3. El elafibranor para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en forma de una composición farmacéutica.

4. El elafibranor para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde dicha composición se formula en forma de suspensiones inyectables, geles, aceites, píldoras, supositorios, polvos, cápsulas de gel, cápsulas, aerosoles o medios de formas galénicas o dispositivos que garanticen una liberación prolongada y/o lenta.