ES3030506T3

ES3030506T3 - Pyrrolopyridine-aniline compounds for treatment of dermal disorders

Info

Publication number: ES3030506T3
Application number: ES18731593T
Authority: ES
Inventors: John Kincaid; Matthew Duncton
Original assignee: Nflection Therapeutics Inc
Current assignee: Nflection Therapeutics Inc
Priority date: 2017-05-19
Filing date: 2018-05-18
Publication date: 2025-06-30
Anticipated expiration: 2038-05-18
Also published as: PL3624796T3; KR102642411B1; JP7212956B2; MA49141A; PT3624796T; IL270752B; AU2018270295B2; MX389965B; EP3624796A1; CN111065393B; AU2018270295A1; FI3624796T3; DK3624796T3; JP2020520995A; US20200165243A1; KR20200013239A; US20250034137A1; EP3624796B1; IL270752A; MX2019013561A

Abstract

En este documento se proporcionan compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, métodos para preparar los compuestos y métodos para usar los compuestos y las composiciones para tratar enfermedades o trastornos en un sujeto en donde el sujeto necesita un inhibidor de MEK donde el compuesto es de acuerdo con la Fórmula (I), donde X1, R1, R2, R2a, R3, R3a y R3b son como se describen en este documento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos de pirrolopiridin-anilina para el tratamiento de trastornos dérmicos

Campo

En el presente documento se proporcionan compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, y los compuestos y las composiciones para su uso en el tratamiento de enfermedades dérmicas o trastornos dérmicos asociados a ellas.

Antecedentes

La neurofibromatosis de tipo 1 (NF1) se produce en aproximadamente 1:3500 nacimientos y es uno de los trastornos monogénicos autosómicos dominantes más comunes que afectan la función neurológica en los seres humanos. Desde el punto de vista clínico, la enfermedad NF1 se caracteriza por la presencia de tumores benignos en los nerviosos periféricos, denominados neurofibromas, que implican células de Schwann con mutaciones bialélicas en el genNF1,así como otras manifestaciones tumorales y no tumorales. (Jousmaet al. Pediatr. Blood Cáncer62: 1709-1716, 2015). La NF1 está asociada a varios trastornos dérmicos, incluyendo neurofibromas dérmicos o cutáneos; neurofibromas plexiformes; manchas café con leche; y pecas axilares e inguinales. Los neurofibromas dérmicos o cutáneos se producen en más del 95% de los pacientes con NF1, pueden aparecer en cualquier parte del cuerpo, causando picazón, irritación, infección, dolor físico y desfiguración. Por otra parte, los neurofibromas dérmicos o cutáneos se asocian a aislamiento social y ansiedad.

La NF1 se produce por una o más mutaciones de la línea germinal enNF1,un gen que inactiva la vía RAS. Dado que el genNF1codifica una proteína Ras-GAP, la pérdida de NF1 da como resultado un nivel alto de Ras-GTP. Por lo tanto, la investigación de la NF1 se ha centrado intensamente en probar inhibidores de la vía de señalización de Ras, incluida la cascada de Ras-MAPK. (Jousmaet al. Pediatr. Blood Cáncer62: 1709-1716, 2015). Se han identificado y denominado cuatro cascadas de MAPK distintas según su módulo MAPK. (Akinleyeet al. Journal of Hematology & Oncology6:27, 2013). Las proteínas MEK pertenecen a una familia de enzimas que se encuentran en la etapa anterior con respecto a sus dianas MAPK específicas en cada una de las cuatro vías de señalización de la MAP cinasa. Dos de estas proteínas MEK, MEK1 y MEK2, están estrechamente relacionadas y participan en esta cascada de señalización. Se ha demostrado que los inhibidores de MEK1 y MEK2 inhiben eficazmente la señalización posterior de MEK de Ras y, por tanto, proporcionan un motivo para dirigirse a MEK en el tratamiento de la NF1. (Riceet al. Medicinal Chemistry Letters3:416-421,2012).

Los inhibidores de MEK actualmente disponibles, están diseñados para que tengan biodisponibilidad oral para el suministro sistémico y están asociados a efectos secundarios significativos que incluyen disminución de la fracción de expulsión del ventrículo izquierdo, elevada creatina fosfocinasa, neumonitis, insuficiencia renal, diarrea, infección, urticaria y exantema maculopapular, limitando todos ellos la dosis o necesitando una interrupción permanente. Por otra parte, los ensayos clínicos han mostrado efectos secundarios con la administración prolongada de dosis altas de inhibidores de MEK. (Huanget al. J. Ocul. Pharmacol. Ther.25:519-530, 2009). Por ejemplo, PD0325901, un inhibidor de MEK clínicamente probado, ha mostrado efectos secundarios neurológicos asociados a ataxia, confusión y síncope. Adicionalmente, se han observado otros efectos secundarios con la exposición sistémica a los inhibidores de<m>E<k>, que incluyen: erupción acneiforme, elevación de CPK, náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y cansancio. Por tanto, existe la necesidad de terapias que inhiban MEK para tratar neurofibromas dérmicos o cutáneos asociados a la NF1, que limiten uno o más de estos efectos secundarios graves.

Sumario

La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. Las realizaciones que no están dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas no forman parte de la invención. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.

En el presente documento se proporcionan compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, y métodos de uso de los compuestos y de las composiciones para el tratamiento de enfermedades dérmicas o trastornos dérmicos asociados a las mismas. En el presente documento también se describen métodos de tratamiento de enfermedades o trastornos en un mamífero, que comprenden administrar al mamífero una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de una composición o un compuesto desvelados en el mismo. El mamífero puede ser un ser humano.

La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I):

donde

R<1>es -NR<5>R<5a>;

R<2a>es halo o alquilo C<1>-C<6>;

R<2>es -S-alquilo C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>o halo;

X<1>es alquilo C<1>-C<6>;

R<3>, R<3a>y R<3b>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, -S-alquilo C<1>-C<6>, halo, alcoxi C<1>-C<6>; cicloalquiloxi C<3>-C<8>; O(heterocicloalquilo que tiene de 3 a 20 átomos de anillo y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S(O)<0-2>y N); O(heteroarilo que tiene 5 o 6 átomos de anillo y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S(O)<0-2>y N), o fenoxi, donde cada fenilo y heteroarilo está independientemente sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 R<6>;

R<5>es -OR<5b>;

R<5a>es hidrógeno;

R<5b>es cicloalquil C<3>-C<8>-alquilo C<1>-C<6>, o hidroxialquilo C<1>-C<6>no ramificado, donde el alquilo C<1>-C<6>en el hidroxialquilo C<1>-C<6>está sustituido con un hidroxi;

cada R<6>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en carboxi, alcoxicarbonilo C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>-alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>, heterocicloalquilo que tiene de 3 a 20 átomos de anillo y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S(O)<0-2>y N,

-OC(O)R<7>, -OS(O)<2>R<7>, -O-haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquiloxi C<3>-C<8>, O(heterocicloalquilo que tiene de 3 a 20 átomos de anillo y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S(O)<0-2>y N), O(arilo de 6 a 14 miembros), O(heteroarilo que tiene 5 o 6 átomos de anillo y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S(O)<0-2>y N), amino, alquilamino C<1>-C<6>, di-alquilamino C<1>-C<6>, -NR<8a>S(O)<2>R<8>, -NR<8a>C(O)R<8>, -S(O)<2>R<8>, -S(O)<2>NR<8a>R<8>, -C(O)R<8>, -C(O)NR<8a>R<8>y -alquilen C-<i>-C<6>-R<6a>;

cada R<6a>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en cicloalquilo C<3>-C<8>, heterocicloalquilo que tiene de 3 a 20 átomos de anillo y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S(O)<0-2>y N, -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<t>C<6>)<2>, -NR<9a>S(O)<2>R<9>, -NR<9a>C(O)R<9>, -S(O)<2>R<9>, -S(O)<2>NR<9a>R<9>, -C(O)R<9>y -C(O)NR<9a>R<9>; cada R<7>se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en amino, alquilamino C<1>-C<6>, di-alquilamino C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>, alcoxi C<1>-C<6>, heterocicloalquilo que tiene de 3 a 20 átomos de anillo y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S(O)<0-2>y N, de 6 a 14 miembros, arilo y heteroarilo que tiene 5 o 6 átomos de anillo y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S(O)<0-2>y N;

cada R<8a>y R<9a>es independientemente H o alquilo C<1 -6>;

cada R<8>y R<9>es independientemente alquilo C<1>-C<6>, arilo de 6 a 14 miembros, heteroarilo que tiene 5 o 6 átomos de anillo y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S(O)<0-2>y N, cicloalquilo C<3>-C<8>, o heterocicloalquilo que tiene de 3 a 20 átomos de anillo y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S(O)<0-2>y N;

o es un N-óxido, un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En otro aspecto, en el presente documento, se proporcionan composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas unitarias adecuadas para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno sensible a los inhibidores de MEK, una enfermedad o un trastorno dérmico sensible a los inhibidores de MEK, una enfermedad o un trastorno mediado por MEK, o una enfermedad o un trastorno dérmico mediado por MEK que comprende una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, p. ej., de algunas o cualquiera de las realizaciones, de Fórmula (I)-(Iu) y las reivindicaciones, y compuestos de la realización A. También se describen en el presente documento formas farmacéuticas unitarias, y kits adecuados para su uso en el tratamiento de un trastorno sensible a los inhibidores de MEK, un trastorno dérmico sensible a los inhibidores de MEK, trastorno mediado por MEK o un trastorno dérmico mediado por MEK.

También se proporcionan compuestos para su uso en un método de tratamiento de un trastorno sensible a los inhibidores de MEK, un trastorno dérmico sensible a los inhibidores de MEK, un trastorno mediado por MEK o un trastorno dérmico mediado por MEK. Dichos métodos pueden comprender la administración a un individuo que lo necesite de una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, p. ej., de algunas o cualquiera de las realizaciones, de fórmula (I)-(Iu) y las reivindicaciones, y compuestos de la realización A.

Breve descripción de los dibujos

Lasfiguras 1a y 1bdemuestran la inhibición de pERK por el compuesto del Ej. 2 en explantes de neurofibroma cutáneo humanos (NFc), obtenidos según el Ejemplo biológico 7.

Lafigura 2demuestra la inhibición de p-ERK en explantes de NFc humanos con 500 nM del compuesto del Ej. 2, obtenidos según el Ejemplo biológico 7.

LaFigura 3demuestra la inhibición dependiente de la dosis de p-ERK con el compuesto del Ej. 2 en explantes de NFc humanos, obtenidos según el Ejemplo biológico 7.

LaFigura 4demuestra que p-ERK se inhibió tras la aplicación de un gel tópico que comprende el Compuesto del Ej. 2 en explantes de NFc humanos, obtenidos según el Ejemplo biológico 7.

Descripción de ejemplos de realización

En el presente documento se proporcionan compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, y los compuestos y las composiciones para su uso en el tratamiento de un trastorno o una enfermedad sensible a los inhibidores de MEK, una enfermedad o un trastorno dérmico sensible a los inhibidores de MEK, una enfermedad o un trastorno mediado por MEK o una enfermedad o un trastorno dérmico mediado por MEK. En el presente documento se describen métodos para tratar una enfermedad o un trastorno sensible a los inhibidores de MEK, una enfermedad o un trastorno dérmico sensible a los inhibidores de MEK, una enfermedad o un trastorno mediado por MEK, o una enfermedad o un trastorno dérmico mediado por MEK en un mamífero que comprende administrar una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un compuesto o una composición a un mamífero. El mamífero puede ser un ser humano.

Definiciones

Cuando se refieren a los compuestos proporcionados en el presente documento, los términos siguientes tienen los significados siguientes a menos que se indique de otro modo. A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende habitualmente un experto en la materia. En el caso en el que exista una pluralidad de definiciones para un término en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, prevalecen las indicadas en esta sección. A menos que se especifique lo contrario, cuando un término se define como sustituido, los grupos de la lista de sustituyentes son a su vez no sustituidos. Por ejemplo, un grupo alquilo sustituido puede estar sustituido, por ejemplo, con un grupo cicloalquilo y el grupo cicloalquilo no se sustituye adicionalmente a menos que se especifique lo contrario.

"Alquenilo", como se utiliza en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, significa un radical hidrocarburo lineal o ramificado que tiene al menos un doble enlace. En determinadas realizaciones, el grupo alquenilo incluye de dos a diez átomos de carbono, es decir, alquenilo C<2>a C<10>. En determinadas realizaciones, el alquenilo es un alquenilo C<2>-<6>. En algunas realizaciones, alquenilo es etenilo, propenilo, 1-but-3-enilo, 1-pent-3-enilo o 1-hex-5-enilo.

"Alquinil" significa un radical hidrocarburo lineal o ramificado que tiene al menos un triple enlace. En determinadas realizaciones, el grupo alquinilo incluye de dos a diez átomos de carbono, es decir, alquilo C<2>a C<10>. En determinadas realizaciones, el alquinilo es un alquilo C<2>-<6>. En algunas realizaciones, alquinilo es etinilo, propinilo, butinilo, pentin-2-ilo y similares.

El término "alquilo", como se utiliza en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado saturado. En determinadas realizaciones, el grupo alquilo es un hidrocarburo primario, secundario o terciario. En determinadas realizaciones, el grupo alquilo incluye de uno a diez átomos de carbono, es decir, alquilo C<1>a C<10>. En determinadas realizaciones, el alquilo es un alquilo C<1>-<6>. En determinadas realizaciones, el grupo alquilo se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, f-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, 3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo y 2,3-dimetilbutilo.

El término "alcoxi", como se utiliza en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, se refiere al grupo -OR', donde R' es alquilo. Los grupos alcoxi incluyen, en determinadas realizaciones, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, ferc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, 1,2-dimetilbutoxi, y similares.

El término "alcoxialquilo", como se utiliza en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un grupo alquilo sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos alcoxi, como se define en el presente documento. En determinadas realizaciones, el alcoxialquilo es un alcoxi-alquilo C<1>-<6>. En determinadas realizaciones, el alcoxialquilo es un alquilo C<1-6>sustituido con uno, dos o tres alcoxi, en algunas realizaciones con uno o dos alcoxi, en algunas realizaciones con uno alcoxi.

El término "alcoxicarbonilo", como se utiliza en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un grupo -C(O)R, donde R es alcoxi, como se define en el presente documento.

El término "alquilamino", como se utiliza en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, significa un radical -NHR, donde R es alquilo como se define en el presente documento o un derivado N-óxido del mismo. En algunas realizaciones, alquilamino es metilamino, etilamino,n-,/so-propilamino,n-, iso-,ferc-butilamino o metilamino-N-óxido y similares.

El término "alquiltio", como se utiliza en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, se refiere al grupo -SR', donde R' es alquilo C<1 -10>. En algunas realizaciones, alquiltio es alquiltio C<1-6>. En algunas realizaciones, alquiltio es metiltio.

El término "amino", como se utiliza en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, significa un -NH<2>.

El término "arilo", como se utiliza en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, significa un anillo monovalente de seis a catorce miembros, mono o bicarbocíclico, en donde el anillo monocíclico es aromático y al menos uno de los anillos en el anillo bicíclico es aromático. En algunas realizaciones, arilo es fenilo, naftilo o indanilo.

El término "aminoalquilo", como se utiliza en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o dos NH<2>.

El término "alquilaminoalquilo", como se utiliza en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o dos grupos -NH(alquilo).

El término "dialquilaminoalquilo", como se utiliza en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o dos grupos -N(alquilo)<2>.

El término "ariloxi", como se utiliza en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un grupo -OR, donde R es arilo como se define en el presente documento.

El término "cicloalquilo", como se utiliza en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un hidrocarburo mono o multicíclico monovalente, saturado o parcialmente insaturado (pero no aromático). En determinadas realizaciones, el grupo cicloalquilo puede ser un grupo con puente o sin puente, espirocíclico o no espirocíclico, y/o bicíclico fusionado o no fusionado. En determinadas realizaciones, el grupo cicloalquilo incluye de tres a diez átomos de carbono, es decir, cicloalquilo C<3>a C<10>. En algunas realizaciones, el cicloalquilo tiene de 3 a 15 (C<3 -15>), de 3 a 10 (C<3 -10>), de 3 a 8 (C<3-8>) o de 3 a 7 (C<3 -7>) átomos de carbono. En determinadas realizaciones, el grupo cicloalquilo es monocíclico o bicíclico. En determinadas realizaciones, el grupo cicloalquilo es monocíclico. En determinadas realizaciones, el grupo cicloalquilo es bicíclico. En determinadas realizaciones, el grupo cicloalquilo es tricíclico. En determinadas realizaciones, el grupo cicloalquilo está totalmente saturado. En determinadas realizaciones, el grupo cicloalquilo está parcialmente insaturado. En determinadas realizaciones, el grupo cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, decalinilo o adamantilo.

El término "cicloalquilalquilo", como se utiliza en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un grupo alquilo, como se define en el presente documento (en una realización, C<1>-C<6>), sustituido con uno o dos grupos cicloalquilo como se definen en el presente documento.

El término "cicloalquiloxi", como se utiliza en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un grupo -OR, donde R es cicloalquilo como se define en el presente documento.

El término "dialquilamino", como se utiliza en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, significa un radical -NRR', donde R y R' son independientemente alquilo como se definen en el presente documento y un N-óxido de los mismos. En algunas realizaciones, dialquilamino es dimetilamino, dietilamino, W,A/-metilpropilamino o W,A/-metiletilamino, y similares.

El término "haloalquilo", como se utiliza en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un grupo alquilo sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos halo. En determinadas realizaciones, el haloalquilo es un haloalquilo C<1 -6>.

Los términos "halógeno" y "halo", como se utiliza en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, son sinónimos y se refieren a cloro, bromo, fluoro o yodo.

El término "heteroariloxi", como se utiliza en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un grupo -OR, donde R es heteroarilo como se define en el presente documento.

El término "heterocíclico", como se utiliza en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un sistema de anillo no aromático monocíclico monovalente y/o un sistema de anillo multicíclico que contiene al menos un anillo no aromático; en donde uno o más (en determinadas realizaciones, 1, 2, 3 o 4) de los átomos del anillo monocíclico no aromático es un heteroátomo seleccionado independientemente entre O, S(O)<o -2>, y N, y el resto de átomos del anillo son átomos de carbono; y en donde uno o más (en determinadas realizaciones, 1, 2, 3 o 4) de cualquiera de los átomos en el anillo en el sistema de anillo multicíclico es un heteroátomo(s) independientemente seleccionado(s) entre O, S(O)ü<-2>y N, y los átomos restantes en el anillo son carbono. En determinadas realizaciones, el anillo heterocíclico comprende uno o dos heteroátomos que son nitrógeno. En determinadas realizaciones, heterocíclico es multicíclico y comprende un heteroátomo en un anillo no aromático, o comprende un heteroátomo en un anillo aromático, o comprende dos heteroátomos en un anillo aromático, o comprende dos heteroátomos donde uno está en un anillo aromático y el otro está en un anillo no aromático. En determinadas realizaciones, el grupo heterocíclico tiene de 3 a 20, de 3 a 15, de 3 a 10, de 3 a 8, de 4 a 7 o de 5 a 6 átomos en el anillo. En determinadas realizaciones, el heterocíclico es un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico. En determinadas realizaciones, el grupo heterocíclico puede ser un grupo con puente o sin puente, espirocíclico o no espirocíclico, y/o bicíclico fusionado o no fusionado. Uno o más de los átomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente, uno o más de los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados, uno o más de los átomos de carbono pueden estar opcionalmente reemplazados con

Algunos anillos pueden estar parcial o totalmente saturados, o ser aromáticos, siempre que el heterocíclico no sea totalmente aromático. Los anillos heterocíclicos monocíclicos y multicíclicos pueden unirse a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado un compuesto estable. El heterociclo multicíclico puede estar unido a la estructura principal a través de cualquiera de sus anillos, incluido cualquier anillo aromático o no aromático, independientemente de que el anillo contenga un heteroátomo. En determinadas realizaciones, heterocíclico es "heterocicloalquilo" que es 1) un grupo heterocíclico monocíclico monovalente saturado o parcialmente insaturado (pero no aromático) que contiene al menos un heteroátomo en el anillo, como se describe en el presente documento, o 2) un grupo heterocíclico bi o tricíclico monovalente saturado o parcialmente insaturado (pero no aromático) en el que al menos un anillo contiene al menos un heteroátomo como se describe en el presente documento. En determinadas realizaciones, heterocíclico es "heteroarilo", que es un heterocíclico aromático que contiene al menos un heteroátomo en el anillo, como se describe en el presente documento. Cuando el heterocíclico, heteroarilo y heterocicloalquilo están sustituidos, se pueden sustituir en cualquier anillo, es decir, en cualquier anillo aromático o no aromático comprendido por un heterocíclico, heteroarilo y heterocicloalquilo. En determinadas realizaciones, tales heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, imidazolilo, tienilo, furilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolinilo, azepinilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, benzofuranonilo, benzopiranonilo, benzopiranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotetrahidrotienilo, benzotiopiranilo, benzoxazinilo, p-carbolinilo, cromanilo, cromonilo, cinolinilo, cumarinilo, decahidroquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, dihidrobenzoisotiazinilo, dihidrobenzoisoxazinilo, dihidrofurilo, dihidroisoindolilo, dihidropiranilo, dihidropirazolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dioxolanilo, 1,4-ditianilo, furanonilo, imidazolidinilo, 2,4-dioxo-imidazolidinilo, imidazolinilo, indolinilo, 2-oxo-indolinilo, isobenzotetrahidrofuranoílo, isobenzotetrahidrotienilo, isocromanilo, isocoumarinilo, isoindolinilo, 1-oxo-isoindolinilo, 1,3-dioxo-isoindolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, 3-oxo-isoxazolidinilo, morfolinilo, 3,5-dioxo-morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 1-oxo-octahidroisoindolilo, 1,3-dioxo-hexahidroisoindolilo, oxazolidinonilo, oxazolidinilo, oxiranilo, piperazinilo, 2,6-dioxo-piperazinilo, piperidinilo, 2,6-dioxo-piperidinilo, 4-piperidonilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, tiamorfolinilo, tiomorfolinilo, 3,5-dioxo-tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 2,4-dioxotiazolidinilo, tetrahidroquinolinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, xantenilo y 1,3,5-tritianilo. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, heterocíclico es benzo-1,4-dioxanilo, benzodioxolilo, indolinilo, 2-oxo-indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo o decahidroquinolinilo.

El término "heteroariloxi", como se utiliza en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un grupo -OR, donde R es heterocicloalquilo como se define en el presente documento.

El término "heterocicloalquiloxi", como se utiliza en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un grupo -OR, donde R es heterocicloalquilo como se define en el presente documento.

El término "hidroxialquilo", como se utiliza en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un grupo alquilo sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos hidroxi. En determinadas realizaciones, el hidroxialquilo es un hidroxi-alquilo C<1>-<6>. En determinadas realizaciones, el hidroxialquilo es un alquilo C<1-6>sustituido con uno, dos o tres hidroxi, en algunas realizaciones con uno o dos hidroxi, en algunas realizaciones con un hidroxi.

El término "fenoxi", como se utiliza en el presente documento se refiere a un grupo -OR, donde R es fenilo como se define en el presente documento. El fenilo está opcionalmente sustituido como se describe en el presente documento.

La expresión "grupo protector", como se utiliza en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un grupo que se añade a un átomo de oxígeno, nitrógeno o fósforo para impedir su reacción posterior o con otros fines. Los expertos en la materia de la síntesis orgánica conocen una amplia variedad de grupos protectores de oxígeno y nitrógeno. (Véase, por ejemplo, los descritos en Greene,et al.,"Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Cuarta edición, 2006). En algunas realizaciones, un grupo protector de nitrógeno (por ejemplo, para PG1 y PG2) es 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), terc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (CBz), acetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, -C(O)OCH<2>CCh (Troc), p-metoxifenilo, bencilo, p-metoxibencilo, pmetoxibencilcarbonilo, trifenilmetilo, bencilidenilo, 2,2,2-tricloroetoxisulfonilo (Tces), p-metoxibencenosulfonilo (Mbs) o p-toluenosulfonilo (tosilo). En algunas realizaciones, un grupo protector de oxígeno (por ejemplo, para X1) es metoximetilo (MOM), etoxietilo, metoxietoximetilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, metilo, terc-butilo, alilo, bencilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, acetilo, pivalilo, benzoílo, dimetoxitritilo, tritilo, metoxitritilo, p-metoxibencilo o metiltiometilo.

La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, se refiere a cualquier sal de un compuesto proporcionado en el presente documento que conserva sus propiedades biológicas y que no es tóxico ni deseable de otro modo para uso farmacéutico. Tales sales pueden derivar de una diversidad de contraiones orgánicos e inorgánicos bien conocidos en la técnica. Tales sales incluyen, pero sin limitación: (1) sales de adición de ácido formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, sulfámico, acético, trifluoroacético, tricloroacético, propiónico, hexanoico, ciclopentilpropiónico, glicólico, glutárico, pirúvico, láctico, malónico, succínico, sórbico, ascórbico, málico, maleico, fumárico, tartárico, cítrico, benzoico, 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, pícrico, cinámico, mandélico, ftálico, láurico, metanosulfónico, etanosulfónico, 1,2-etano-disulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, 4-clorobencenosulfónico, 2-naftalenosulfónico, 4-toluenosulfónico, alcanfórico, alcanforsulfónico, 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, glucoheptónico, 3-fenilpropiónico, trimetilacético, terc-butilacético, laurilsulfúrico, glucónico, benzoico, glutámico, hidroxinaftoico, salicílico, esteárico, ciclohexilsulfámico, quínico, mucónico y ácidos similares; y (2) sales de adición de base formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto parental o bien (a) se reemplaza con un ion metálico, p. ej., un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio o hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos, tales como sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, litio, zinc e hidróxido de bario, amoniaco o (b) se coordina con una base orgánica, tales como aminas orgánicas alifáticas, alicíclicas o aromáticas, tales como amoniaco, metilamina, dimetilamina, dietilamina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, etilendiamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenciletilen-diamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina, W-metilglucamina piperazina, tris(hidroximetil)-aminometano, hidróxido de tetrametilamonio y similares.

Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen además, en determinadas realizaciones y sin limitación, sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y similares. Cuando el compuesto contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos atóxicos, tales como hidrohaluros, por ejemplo, clorhidrato y bromhidrato, sulfato, fosfato, sulfamato, nitrato, acetato, trifluoroacetato, tricloroacetato, propionato, hexanoato, ciclopentilopropionato, glicolato, glutarato, piruvato, lactato, malonato, succinato, sorbato, ascorbato, malato, maleato, fumarato, tartarato, citrato, benzoato, 3-(4-hidroxibenzoil)benzoato, picrato, cinamato, mandelato, ftalato, laurato, metanosulfonato (mesilato), etanosulfonato, 1,2-etan-disulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, bencenosulfonato (besilato), 4-clorobencenosulfonato, 2-naftalenosulfonato, 4-toluenosulfonato, alcanforato, alcanforsulfonato, 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-en-1-carboxilato, glucoheptonato, 3-fenilpropionato, trimetilacetato,terc-butilacetato, sulfato de laurilo, gluconato, benzoato, glutamato, hidroxinaftoato, salicilato, estearato, ciclohexilsulfamato, quinato, muconato y similares.

La expresión "sustancialmente exenta de" o "sustancialmente en ausencia de" estereoisómeros con respecto a una composición se refiere a una composición que incluye al menos 85 o 90 % en peso, en ciertas realizaciones el 95 %, 98 %, 99 % o 100 % en peso, de un estereoisómero designado de un compuesto en la composición. En determinadas realizaciones, en los métodos y compuestos proporcionados en el presente documento, los compuestos están sustancialmente exentos de estereoisómeros.

De forma similar, el término "aislado" con respecto a una composición se refiere a una composición que incluye al menos el 85, 90 %, 95 %, 98 %, del 99 % al 100 % en peso, de un compuesto especificado, comprendiendo el resto otras especies químicas o estereoisómeros.

El término "solvato", como se utiliza en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un compuesto proporcionado en el presente documento o una sal del mismo, que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de disolvente unida por fuerzas intermoleculares no covalentes. Cuando el disolvente es agua, el solvato es un hidrato.

La expresión "composición isotópica", como se utiliza en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, se refiere a la cantidad de cada isótopo presente para un átomo dado, y "composición isotópica natural" se refiere a la composición o abundancia isotópica natural para un átomo dado. Los átomos que contienen su composición isotópica natural también se denominan en el presente documento átomos "no enriquecidos". A menos que se designe de otra manera, los átomos de los compuestos enumerados en el presente documento pretenden representar a cualquier isótopo estable de ese átomo. Por ejemplo, a menos que se indique otra cosa, cuando una posición se designa específicamente "H" o "hidrógeno", se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición isotópica natural.

La expresión "enriquecimiento isotópico", como se utiliza en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, se refiere al porcentaje de incorporación de una cantidad de un isótopo específico en un átomo dado en una molécula en lugar de la abundancia isotópica natural de ese átomo. En determinadas realizaciones, un enriquecimiento de deuterio del 1 % en una posición dada significa que el 1 % de las moléculas en una muestra dada contienen deuterio en la posición especificada. Ya que la distribución de origen natural del deuterio es de aproximadamente el 0,0156 %, el enriquecimiento de deuterio en cualquier posición en un compuesto sintetizado que usa materiales de partida no enriquecidos es de aproximadamente el 0,0156%. El enriquecimiento isotópico de los compuestos que se proporcionan en el presente documento se puede determinar usando métodos analíticos convencionales conocidos por un experto en la materia, incluyendo espectrometría de masas y espectroscopia de resonancia magnética nuclear.

La expresión "enriquecido isotópicamente", como se utiliza en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un átomo que tiene una composición isotópica diferente a la composición isotópica natural de ese átomo. "Enriquecido isotópicamente" también puede referirse a un compuesto que contiene al menos un átomo que tiene una composición isotópica distinta de la composición isotópica natural de ese átomo.

Como se utilizan en el presente documento, los grupos "alquilo", "cicloalquilo", "alcoxi", "heterocicloalquilo", "heterocíclico" y "heteroarilo" comprenden opcionalmente deuterio en una o más posiciones en las que están presentes átomos de hidrógeno, y en donde la composición de deuterio del átomo o átomos es distinta de la composición isotópica natural.

También, como se utiliza en el presente documento, los grupos "alquilo", "cicloalquilo", "alcoxi", "heterocicloalquilo", "heterocíclico" y "heteroarilo" comprenden opcionalmente carbono-13 en una cantidad distinta de la composición isotópica natural.

Como se utiliza en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, el término "CI<50>" se refiere a una cantidad, concentración o dosis de un compuesto de prueba en particular que logra una inhibición del 50 % de una respuesta máxima en un ensayo que mide tal respuesta.

Como se utilizan en el presente documento, los términos "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente. Los términos "sujeto" y "sujetos" se refieren a un animal, tal como un mamífero, incluido un no primate (p. ej., una vaca, cerdo, caballo, gato, perro, rata y ratón) y un primate (es decir, un mono tal como un macaco cangrejero, un chimpancé y un ser humano), y en determinadas realizaciones, un ser humano. En determinadas realizaciones, el sujeto es un animal de granja (p. ej., un caballo, una vaca, un cerdo, etc.) o una mascota (p. ej., un perro o un gato). En determinadas realizaciones, el sujeto es un ser humano.

Como se utilizan en el presente documento, las expresiones "agente terapéutico" y "agentes terapéuticos" se refieren a cualquier agente o agentes que puedan usarse en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o uno o más síntomas de la misma. En determinadas realizaciones, la expresión "agente terapéutico" incluye un compuesto proporcionado en el presente documento. En determinadas realizaciones, un agente terapéutico es un agente que se sabe que es útil para, o se ha usado para o se usa actualmente para, el tratamiento o la prevención de un trastorno o uno o más de sus síntomas.

Una "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto o una composición que, cuando se administra a un sujeto para el tratamiento de una afección, es suficiente para efectuar dicho tratamiento contra la afección. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" puede variar dependiendo de, entre otros, el compuesto, la enfermedad o trastorno y su gravedad, el tamaño de la lesión a tratar, y la edad, peso, etc., del sujeto que se va a tratar.

"Tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en determinadas realizaciones, a mejorar una enfermedad o trastorno que exista en un sujeto, incluso profilácticamente. En otra realización, "tratar" o "tratamiento" incluye mejorar al menos un parámetro físico, que puede ser imperceptible para el sujeto. En otra realización adicional, "tratar" o "tratamiento" incluye modular la enfermedad o el trastorno, ya sea físicamente (p. ej., la estabilización de un síntoma discernible) o fisiológicamente (p. ej., la estabilización de un parámetro físico) o ambas cosas. En otra realización adicional, "tratar" o "tratamiento" incluye retrasar la aparición de la enfermedad o del trastorno. En otra realización adicional, "tratar" o "tratamiento" incluye la reducción o eliminación de la enfermedad o el trastorno (p. ej., una enfermedad o un trastorno sensible a los inhibidores de MEK, una enfermedad o un trastorno dérmico sensible a los inhibidores de MEK, una enfermedad o un trastorno mediado por MEK o una enfermedad o un trastorno dérmico mediado por MEK) o uno o más síntomas (p. ej., una enfermedad o un trastorno sensible a los inhibidores de MEK, una enfermedad o un trastorno dérmico sensible a los inhibidores de MEK, Una enfermedad o un trastorno mediado por MEK o una enfermedad o un trastorno dérmico mediado por MEK) de la enfermedad o trastorno, o para retrasar la progresión de la enfermedad o trastorno (p. ej., una enfermedad o un trastorno sensible a los inhibidores de MEK, una enfermedad o un trastorno dérmico sensible a los inhibidores de MEK, una enfermedad o un trastorno mediado por MEK o una enfermedad o un trastorno dérmico mediado por MEK) o de uno o más síntomas (p. ej., una enfermedad o un trastorno sensible a los inhibidores de MEK, un trastorno dérmico sensible a los inhibidores de MEK, una enfermedad o un trastorno mediado por MEK, o una enfermedad o un trastorno dérmico mediado por MEK) de la enfermedad o el trastorno, o para reducir la gravedad de la enfermedad o trastorno (p. ej. una enfermedad o un trastorno sensible a los inhibidores de MEK, un trastorno dérmico sensible a los inhibidores de MEK, una enfermedad o un trastorno mediado por MEK, o una enfermedad, o una enfermedad o un trastorno dérmico mediado por MEK) o de uno o más síntomas (p. ej., una enfermedad o un trastorno sensible a los inhibidores de MEK, un trastorno dérmico sensible a los inhibidores de MEK, una enfermedad o un trastorno mediado por MEK, o una enfermedad o un trastorno dérmico mediado por MEK) de la enfermedad o trastorno. En otra realización adicional, "tratar" o "tratamiento" incluye la administración profiláctica de un compuesto descrito en el presente documento.

"Tópico" significa la aplicación en la piel de un compuesto (p. ej., un agente activo) o de una composición que comprende un compuesto (p. ej., un agente activo) adecuado(a), para tratar o prevenir una enfermedad o una lesión de la piel. "Transdérmico" significa la aplicación en la piel de un compuesto (p. ej., un agente activo) o de una composición que comprende un compuesto (p. ej., un agente activo) adecuado(a), de manera que el agente activo pueda atravesar las capas de la piel para llegar más allá de las capas dérmica o hipodérmica, incluidos, por ejemplo, el suministro sistémico. "Subcutáneo" significa la aplicación en las capas debajo de la epidermis y la dermis de un compuesto (p. ej., un agente activo) o de una composición que comprende un compuesto (p. ej., un agente activo) adecuado(a). "Intradérmico" significa la aplicación en las capas dérmica o hipodérmica de un compuesto (p. ej., un agente activo) o de una composición que comprende un compuesto (p. ej., un agente activo) adecuado(a). "Intralesional" significa la inyección en el lugar de la lesión de un compuesto (p. ej., agente activo) o de una composición que comprende un compuesto (p. ej., agente activo) adecuado(a).

En algunas realizaciones, "tópico" significa la aplicación en la piel de un compuesto (p. ej., un agente activo) o de una composición que comprende un compuesto (p. ej., un agente activo) adecuado(a), con una penetración adecuada en la epidermis o la dermis para tratar o prevenir una lesión o una enfermedad de la epidermis y/o dermis. En algunas realizaciones de aplicación tópica, el compuesto o la composición atraviesa la epidermis o la dermis sin exposición sistémica significativa ni intención de tratar o prevenir una enfermedad de otro sistema de órganos. En algunas realizaciones, "transdérmico" significa la aplicación en la piel de un compuesto (p. ej., un agente activo) o de una composición que comprende un compuesto (p. ej., un agente activo) adecuado(a), con el objetivo de obtener niveles terapéuticos sistémicos. En algunas realizaciones de aplicación transdérmica, el agente activo atravesará las capas de la piel para llegar más allá de las capas dérmica o hipodérmica, incluidos, por ejemplo, el suministro sistémico. En algunas realizaciones, "subcutáneo" significa la inyección en las capas debajo de la epidermis y la dermis, de un compuesto (p. ej., un agente activo) o de una composición que comprende un compuesto (p. ej., un agente activo) adecuado(a). En algunas realizaciones, "intradérmico" significa la inyección en las capas dérmicas de un compuesto (p. ej., un agente activo) o una composición que comprende un compuesto (p. ej., un agente activo) con el objetivo de obtener niveles terapéuticos sistémicos. En algunas realizaciones, "intralesional" significa inyección de un compuesto (p. ej., agente activo) o composición que comprende un compuesto (p. ej., agente activo) directamente en una lesión, tal como un tumor o un tejido enfermo, con el objetivo de tratar o prevenir una enfermedad o una lesión.

Peculiaridades y ventajas de los compuestos de la presente solicitud

El documento WO 2008067481 divulga inhibidores de MEK que tienen el siguiente motivo:

("A-I" como se utiliza en el presente documento)

donde Z4 puede ser N y Z1 a Z3 pueden ser CR1, entre otras posibilidades. Adicionalmente, el documento WO 2008067481 divulga la fórmula:

("A-Id" como se utiliza en el presente documento),

como uno de al menos veintisiete subgéneros.

Existen diferencias importantes entre el documento WO 2008067481 y la presente solicitud. Los compuestos del documento WO 2008067481 tienen un patrón de sustitución en el núcleo de pirrolopiridina diferente de los compuestos de la presente solicitud. En particular, el grupo -C(O)W de A-I está en la posición 2 del anillo de pirrolopiridina y el sustituyente -N(R6)(X2) está en la posición 3 del anillo de pirrolopiridina. En los compuestos del solicitante, estas posiciones se invierten.

Mientras que el documento WO 2008067481 divulga compuestos tales como el Compuesto C8 (como se ha numerado en la presente solicitud), ningún compuesto específico del documento WO 2008067481 está dentro del ámbito del género A-Id, es decir, cuando el nitrógeno de la parte de piridina del anillo de pirrolopiridina se encuentra en la posición 7. En el documento WO 2008067481 no se proporcionan esquemas sintéticos que muestren cómo hacer compuestos del género (A-Id), y mucho menos que muestren cómo hacer compuestos con el patrón de sustitución del solicitante. De hecho, sorprendentemente, el solicitante no encontró en la técnica ningún compuesto ni método de preparación con el patrón de sustitución del solicitante, es decir, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinas con una anilina en la posición 2 y un ácido, amida o éster en la posición 3.

Otras referencias divulgan pirrolopiridinas diferentes, tales como el documento WO 2009082687, que proporciona compuestos de las siguientes fórmulas:

en donde ZA puede ser CRA o N. En particular, los compuestos del documento WO 2009082687 tienen un patrón de sustitución en el núcleo de pirrolopiridina diferente de los compuestos de la presente solicitud. El grupo -C(O)W en las fórmulas anteriores está en la posición 2 del anillo de pirrolopiridina y el sustituyente -N(R4)(X4) está en la posición 3 del anillo de pirrolopiridina. En los compuestos del solicitante, estas posiciones se invierten. Adicionalmente, no hay nitrógeno sustituible en el anillo de pirrolopiridina en las fórmulas anteriores. Los compuestos del solicitante se han diseñado para que el nitrógeno del pirrol del anillo de pirrolopiridina esté sustituido por un grupo alquilo. Los compuestos de la invención pueden sufrir una transformación metabólica en donde el grupo alquilo es eliminado por enzimas metabolizadoras ("N-dealquilación"). Los compuestos de la invención también pueden sufrir una transformación metabólica desactivadora, lo que conduce a la descarboxilación en la posición 3 del núcleo de pirrolopiridina, p. ej., esta transformación metabólica no es posible en los compuestos del documento WO 2008067481, ya que la posición 3 no contiene un grupo carboxilato, sino un resto de anilina.

Por lo tanto, el compuesto del solicitante tiene una o más vías metabólicas de eliminación de la circulación periférica que no están presentes en los compuestos del documento WO 2009082687. A continuación, se considera la importancia de otras vías de eliminación de los compuestos de la invención del solicitante.

Además de las diferencias estructurales divulgadas anteriormente, los compuestos de la presente solicitud están diseñados para usarse de una manera diferente e inesperada en comparación con los compuestos de MEK de la técnica. El enfoque histórico del descubrimiento y desarrollo de los inhibidores de MEK ha sido la elaboración de compuestos biodisponibles por vía oral con suficiente estabilidadin vivopara inhibir la enzima MEK1 en tumores usando un régimen de dosificación oral aceptable, favoreciendo así la selección de compuestos con estabilidad metabólica.

De acuerdo con el objetivo de la técnica de proporcionar compuestos estables de MEK, el desarrollo de CI-1040, un inhibidor de MEK anteriormente en ensayos clínicos, se interrumpió debido, en parte, a su desfavorable estabilidad. Un compuesto de mucha mayor estabilidad metabólica, PD-0325901, fue elegido para su desarrollo posterior. Una cita publicada al respecto afirma que "sin embargo, CI-1040 tuvo una escasa exposición debido a su escasa solubilidad y a su aclaramiento rápido y, como resultado, se interrumpió el desarrollo del compuesto". (Barretet al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters2008, 18, 6501-6504). Otras citas bibliográficas sobre el descubrimiento de inhibidores de MEK demuestran que la optimización de la estabilidad metabólica era un objetivo de la identificación de compuestos para uso clínico. Finalmente, el trametinib aprobado por la FDA es significativamente estable al metabolismo dando lugar a una notable semivida en los seres humanos de 3,9 a 4,8 días (véase Infanteet al.,

The Lancet2012, Vol 13(8), 773-78; también la etiqueta del fármaco, disponible en accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/204114s000lbl.pdf).

El documento WO 2007/002433 describe derivados de pirrolo[2, 3-b]piridina como inhibidores de la proteína cinasa.

El documento WO 2007/088345 describe derivados de tieno[2,3-b]piridina como inhibidores de MEK.

Es evidente, a partir de lo descrito anteriormente sobre el descubrimiento y desarrollo de inhibidores de MEK, que el alto aclaramiento sistémico, según la medición de la estabilidad microsómica (o algún otro ensayo utilizado habitualmente en la técnica) o experimentos farmacocinéticos con roedoresin vivo, ha sido una característica no deseada que ha llevado a la interrupción de determinados compuestos y a la posterior optimización de los mismos, para proporcionar una mayor estabilidad metabólica. Por el contrario, el solicitante proporciona compuestos que están diseñados para que tengan labilidad metabólica significativa.

La Tabla 1 a continuación proporciona la semivida en fracciones S9 de hígado humano de diversos compuestos de MEK de la técnica, así como de un compuesto de la presente solicitud. Los datos de la Tabla 1 se generaron a petición del solicitante usando el ensayo del Ejemplo biológico 3 con la fracción S9 de hígado humano. Como se desprende de los datos, la semivida en las fracciones S9 de hígado humano, varía considerablemente entre los compuestos.

Tabla 1.

continuación

En marcado contraste con los compuestos de la técnica, los compuestos de la presente solicitud están diseñados para su aplicación tópica, subcutánea, intradérmica o intralesional, dando como resultado la inhibición de la actividad de MEK en las capas dérmica y epidérmica (o en la lesión) para el tratamiento de determinados trastornos dérmicos.

Después de actuar para tratar la piel o lesión, en algunas realizaciones, el compuesto está diseñado para ser metabólicamente lábil con el fin de limitar la toxicidad sistémica tras la aplicación tópica, subcutánea, transdérmica, intradérmica o intralesional, limitando el tiempo de permanencia del compuesto en la circulación periférica. La presente solicitud proporciona una solución para el tratamiento de trastornos dérmicos con compuestos que demuestran la capacidad atravesar la piel y suprimir la fosfo-ERK.

En algunas realizaciones, "inhibidor suave de MEK" es un compuesto que inhibe MEK1 y/o 2 y se caracteriza por un metabolismo/degradación predecible y controlable a productos no tóxicos y biológicamente menos activos o inactivos (es decir, no inhibe, o inhibe en menor grado, MEK1 y/o 2) una vez que han alcanzado su función terapéutica en la piel.

Como se utiliza en el presente documento, un "inhibidor fuerte de MEK" se refiere a un inhibidor de MEK conocido en la técnica. En una realización, un inhibidor fuerte de MEK está diseñado para su biodisponibilidad oral. Esto es necesario para suministrar niveles terapéuticamente eficaces de inhibidor de MEK a lesiones periféricas con suministro sistémico. En algunas realizaciones, los inhibidores fuertes de MEK incluyen, por ejemplo, PD0325901; PD184161; SMK-17; AS703026 (Pimasertib, MSC1936369); RO-4987655; Selumetinib (AZD6244, ARRY142886); Binimetinib (MEK162, ARRY-162, ARRY-438162); Refametinib; Cobimetinib (GDC-0973, XL518); GDC-0623; AZD8330 (ARRY-424704); trametinib; PD198306; y PD318088. En algunas realizaciones, los inhibidores fuertes de MEK incluyen, por ejemplo, PD0325901; AS703026 (Pimasertib, MSC1936369); Selumetinib (AZD6244, ARRY142886); Binimetinib (MEK162, ARRY-162, ARRY-438162); y trametinib.

Aunque sin desear quedar ligados a teoría alguna, se cree que los inhibidores suaves de MEK, p. ej., tales como los inhibidores "suaves" de MEK descritos en el presente documento, son más lábiles metabólicamente que los inhibidores "fuertes" de MEK conocidos. Debido a su intrínseca inestabilidad metabólica, p. ej., con respecto a su degradación al llegar a la circulación sistémica, inhibidores "suaves" de MEK, p. ej., tales como los inhibidores "suaves" de MEK descritos en el presente documento, son dérmicamente activos pero tienen una exposición sistémica baja después de su administración local o no sistémica, p. ej., administración tópica, subcutánea, transdérmica, intradérmica o intralesional, porque pueden degradarse más rápidamente después de su exposición a enzimas metabólicas hepáticas plasmáticas o sanguíneas. A diferencia de los inhibidores "suaves" de MEK, los inhibidores de MEK conocidos se han diseñado históricamente para proporcionar una buena biodisponibilidad oral, lo que requiere buena estabilidad en plasma o sangre y buena estabilidad en el metabolismo hepático necesario para permitir el suministro sistémico a niveles terapéuticamente eficaces, y pueden ser más propensos a uno o más efectos secundarios no deseados y a una mayor toxicidad. Como resultado, inhibidores "suaves" de MEK, p. ej., tales como los inhibidores suaves de MEK descritos en el presente documento, puede ser menos tóxicos por vía sistémica.

En algunas realizaciones, un inhibidor suave de Mek tiene una semivida menor que o igual a aproximadamente 90 minutos, menor que o igual a aproximadamente 75 minutos, menor que o igual a aproximadamente 60 minutos, menor que o igual a aproximadamente 55 minutos, menor que o igual a aproximadamente 50 minutos, menor que o igual a aproximadamente 45 minutos, menor que o igual a aproximadamente 40 minutos, menor que o igual a aproximadamente 35 minutos, menor que o igual a aproximadamente 30 minutos, menor que o igual a aproximadamente 25 minutos, menor que o igual a aproximadamente 20 minutos, menor que o igual a aproximadamente 15 minutos o menor que o igual aproximadamente 10 minutos. En algunas realizaciones, un inhibidor fuerte de Mek tiene una semivida mayor que o igual a aproximadamente 90 minutos, mayor que o igual a aproximadamente 105 minutos, mayor que o igual a aproximadamente 2 horas, mayor que o igual a aproximadamente 2,5 horas, mayor que o igual a aproximadamente 3 horas, mayor que o igual a aproximadamente 5 horas, mayor que o igual a aproximadamente 8 horas, mayor que o igual a aproximadamente 10 horas, mayor que o igual a aproximadamente 16 horas, mayor que o igual a aproximadamente 24 horas, mayor que o igual a aproximadamente 36 horas o mayor que o igual a aproximadamente 48 horas. En algunas realizaciones, la semivida metabólica hepática se mide usando un ensayo tal como se describe esencialmente en el Ejemplo Biológico 3 o 4. En algunas realizaciones, la semivida metabólica hepática se mide usando un ensayo tal como se describe esencialmente en el Ejemplo Biológico 3 usando la fracción S9 de hígado humano.

En algunas o en cualquiera de las realizaciones, las expresiones "neurofibroma dérmico" y "neurofibroma cutáneo" se usan indistintamente. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, la expresión "neurofibroma cutáneo" expresa concretamente "neurofibroma dérmico".

La divulgación proporciona inhibidores "suaves" de MEK, composiciones que comprenden inhibidores "suaves" de MEK y métodos de tratamiento y/o prevención de un trastorno dérmico (p. ej., un trastorno dérmico sensible a los inhibidores de MEK o un trastorno dérmico mediado por MEK, p. ej., una rasopatía dérmica, p. ej., un trastorno dérmico asociado a neurofibromatosis de tipo 1 (NF1), p. ej., un neurofibroma dérmico, un neurofibroma cutáneo, un neurofibroma subdérmico o un neurofibroma plexiforme superficial) con inhibidores de MEK, p. ej., inhibidores "suaves" de MEK. Por ejemplo, los métodos descritos en el presente documento proporcionan administración, p. ej., administración local o no sistémica, p. ej., tópica, subcutánea, transdérmica, intradérmica o intralesional, de inhibidores de MEK, p. ej., inhibidores "suaves" de MEK, p. ej., inhibidores "suaves" de MEK descritos en el presente documento, de modo que uno o más efectos secundarios mostrados con exposición sistémica, p. ej., conocidos uno o más efectos secundarios que presentan los inhibidores de MEK diseñados para administración sistémica, se reducen significativamente.

El pKa puede afectar a uno o más de los siguientes parámetros: potencia, selectividad, clogP, clogD, solubilidad, permeabilidad, metabolismo (es decir, ADMET), farmacocinética (biodisponibilidad (% de F), aclaramiento (CL), volumen de distribución (Vd) y unión a proteínas plasmáticas); farmacodinámica; efluencia (es decir, Pgp); permeabilidad del sistema nervioso central; penetración a través la barrera hematoencefálica; unión de hERG; y fosfolipidosis. Cada uno de estos parámetros puede medirse utilizando procedimientos que son bien conocidos por un experto habitual en la materia, incluidos los divulgados en el presente documento.

En algunas o en cualquiera de las realizaciones, el pKa básico del nitrógeno de piridina de un compuesto divulgado en el presente documento afecta a uno o más de los siguientes: potencia, selectividad, clogP, clogD, solubilidad, permeabilidad, metabolismo (es decir, ADMET), farmacocinética (biodisponibilidad (% de F), aclaramiento (CL), volumen de distribución (Vd) y unión a proteínas plasmáticas); farmacodinámica; efluencia (es decir, Pgp); permeabilidad del sistema nervioso central; penetración a través de la barrera hematoencefálica; unión de hERG; y fosfolipidosis. En determinadas realizaciones, el nitrógeno de piridina de un compuesto divulgado en el presente documento tiene un valor pKa que modula uno o más de los siguientes: absorción, distribución, metabolismo, excreción, toxicidad y permeabilidad.

En algunas o en cualquiera de las realizaciones, el nitrógeno de piridina de un compuesto divulgado en el presente documento tiene un pKa de aproximadamente 5,5 o menor, aproximadamente 5 o menor, aproximadamente 4,5 o menor, aproximadamente 4 o menor o aproximadamente 3,5 o menor. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, un compuesto divulgado en el presente documento tiene un pKa entre aproximadamente 3 y aproximadamente 5,5, entre aproximadamente 3 y aproximadamente 5, entre aproximadamente 3 y aproximadamente 4,5, entre aproximadamente 3 y aproximadamente 4, o entre aproximadamente 3,5 y aproximadamente 4.

En algunas o en cualquiera de las realizaciones, el pKa básico del nitrógeno de piridina de un compuesto divulgado en el presente documento se calcula utilizando el programa informático Instant JChem, disponible en Chemaxon.

En una realización, la administración comprende poner en contacto el inhibidor suave de MEK con la piel del sujeto, p. ej., una región afectada de la piel, p. ej., una región de la piel que tiene un tumor asociado a neurofibromatosis de tipo 1 (NF1), p. ej., un neurofibroma dérmico, un neurofibroma cutáneo, o un neurofibroma plexiforme superficial, p. ej., por aplicación local o no sistémica, p. ej., aplicación tópica, subcutánea, transdérmica, intradérmica o intralesional, del inhibidor suave de MEK.

En una realización, la administración comprende poner en contacto el inhibidor suave de MEK con la piel, membranas mucosas, vagina, pene, laringe, vulva, cuello uterino o ano del sujeto, por aplicación local o no sistémica, p. ej., aplicación tópica, subcutánea, transdérmica, intradérmica, intralesional o por supositorio, del inhibidor suave de MEK.

En una realización, el tumor asociado a neurofibromatosis de tipo 1 (NF1), p. ej., un neurofibroma dérmico, un neurofibroma cutáneo, un neurofibroma subdérmico o un neurofibroma plexiforme superficial, se reduce, p. ej., el tamaño o el volumen total del tumor se reduce, en al menos aproximadamente el 15 % con respecto al patrón de referencia (p. ej., de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 60 %), tratando de esta manera al sujeto. En una realización, el patrón de referencia es el tamaño o el volumen tumoral total en un control no tratado, p. ej., del mismo sujeto o de un sujeto diferente.

En una realización, el tamaño o el volumen tumoral total del tumor asociado a neurofibromatosis de tipo 1 (NF1), p. ej., un neurofibroma dérmico, un neurofibroma cutáneo, un neurofibroma subdérmico o un neurofibroma plexiforme superficial, se reduce en al menos aproximadamente el 15 %, en al menos aproximadamente el 20 %, en al menos aproximadamente el 25 %, en al menos aproximadamente el 30 %, en al menos aproximadamente el 35 %, en al menos aproximadamente el 40 %, en al menos aproximadamente el 45 %, en al menos aproximadamente el 50 %, en al menos aproximadamente el 55 %, en al menos aproximadamente el 60 % respecto al patrón de referencia. En una realización, el patrón de referencia es el tamaño o el volumen tumoral total en un control no tratado, p. ej., del mismo sujeto o de un sujeto diferente.

En una realización, el método comprende evaluar al sujeto con imágenes de resonancia magnética (IRM) o imágenes ópticas o ultrasonido de alta frecuencia o moldes de silicona o calibradores, p. ej., evaluar el volumen de los tumores obtenidos del sujeto, p. ej., antes, durante y/o después del tratamiento.

El compuesto, tal como se administra, tiene un primer nivel de inhibición de MEK. Después del metabolismo/degradación, un residuo del compuesto administrado tiene un nivel de inhibición de MEK menor (p. ej., de al menos aproximadamente 2 veces menor, al menos aproximadamente 3 veces menor, al menos aproximadamente 4 veces menor, al menos aproximadamente 5 veces menor, al menos aproximadamente 10 veces menor, al menos aproximadamente 15 veces menor, al menos aproximadamente 20 veces menor, al menos aproximadamente 30 veces menor, al menos aproximadamente 40 veces menor, al menos aproximadamente 50 veces menor, al menos aproximadamente 60 veces menor, al menos aproximadamente 70 veces menor, al menos aproximadamente 80 veces menor, al menos aproximadamente 90 veces menor, al menos aproximadamente 100 veces menor, al menos aproximadamente 200 veces menor, al menos aproximadamente 500 veces menor, al menos aproximadamente 1000 veces menor de inhibición de MEK, en comparación con el compuesto antes de que se metabolice/degrade).

En una realización, después del metabolismo/degradación, cualquier residuo de un compuesto desvelado en el presente documento tiene un nivel de inhibición de MEK menor, p. ej., de aproximadamente 2 veces menor, aproximadamente 3 veces menor, aproximadamente 4 veces menor, aproximadamente 5 veces menor, aproximadamente 10 veces menor, aproximadamente 20 veces menor, aproximadamente 50 veces menor, aproximadamente 100 veces menor, aproximadamente 200 veces menor, aproximadamente 500 veces menor, aproximadamente 1000 veces menor de inhibición de MEK, en comparación con el compuesto antes de que se metabolice/degrade.

En determinada realización de este tipo, después del metabolismo/degradación, cualquier residuo de un compuesto desvelado en el presente documento tiene un nivel de inhibición de MEK menor, p. ej., de aproximadamente 5 veces menor, aproximadamente 10 veces menor, aproximadamente 20 veces menor, aproximadamente 30 veces menor, aproximadamente 40 veces menor, aproximadamente 50 veces menor, aproximadamente 100 veces menor, aproximadamente 200 veces menor, aproximadamente 500 veces menor, aproximadamente 1000 veces menor de inhibición de MEK, en comparación con el compuesto antes de que se metabolice/degrade.

En una realización, la semivida del inhibidor de MEK puede tener una semivida después de salir de la piel, p. ej., después de la exposición sistémica, menor de aproximadamente 24 horas, menor de aproximadamente 18 horas, menor de aproximadamente 14 horas, menor de aproximadamente 10 horas, menor de aproximadamente 9 horas, menor de aproximadamente 8 horas, menor de aproximadamente 7 horas, menor de aproximadamente 6 horas, menor de aproximadamente 5 horas, menor de aproximadamente 4 horas, menor de aproximadamente 3 horas, menor de aproximadamente 2 horas, menor de aproximadamente 1 hora, menor de aproximadamente 30 minutos, menor de aproximadamente 20 minutos, menor de aproximadamente 10 minutos, menor de aproximadamente 5 minutos o menor de aproximadamente 1 minuto.

En una realización, la semivida del inhibidor de MEK puede tener una semivida después de la introducciónin vitro,p. ej., después de la exposición a la sangre, suero o plasmain vitro,menor de aproximadamente 24 horas, menor de aproximadamente 18 horas, menor de aproximadamente 14 horas, menor de aproximadamente 10 horas, menor de aproximadamente 9 horas, menor de aproximadamente 8 horas, menor de aproximadamente 7 horas, menor de aproximadamente 6 horas, menor de aproximadamente 5 horas, menor de aproximadamente 4 horas, menor de aproximadamente 3 horas, menor de aproximadamente 2 horas, menor de aproximadamente 1 hora, menor de aproximadamente 30 minutos, menor de aproximadamente 20 minutos, menor de aproximadamente 10 minutos, menor de aproximadamente 5 minutos o menor de aproximadamente 1 minuto.

En algunas realizaciones, la semivida del inhibidor de MEK tiene una semivida menor que o igual a aproximadamente 90 minutos, menor que o igual a aproximadamente 75 minutos, menor que o igual a aproximadamente 60 minutos, menor que o igual a aproximadamente 55 minutos, menor que o igual a aproximadamente 50 minutos, menor que o igual a aproximadamente 45 minutos, menor que o igual a aproximadamente 40 minutos, menor que o igual a aproximadamente 35 minutos, menor que o igual a aproximadamente 30 minutos, menor que o igual a aproximadamente 25 minutos, menor que o igual a aproximadamente 20 minutos, menor que o igual a aproximadamente 15 minutos o menor que o igual aproximadamente 10 minutos. En algunas realizaciones, la semivida del inhibidor de MEK se mide usando el Ejemplo Biológico 3 usando la fracción S9 de hígado humano.

Compuestos

En el presente documento se proporcionan compuestos que pueden modular la actividad de enfermedades o trastornos asociados a MEK. Los compuestos pueden formarse como se describe en el presente documento y usarse para el tratamiento de enfermedades o trastornos que necesitan inhibición de MEK. En determinadas realizaciones, la enfermedad o el trastorno es Neurofibromatosis de tipo 1. En determinadas realizaciones, la enfermedad o el trastorno se selecciona del grupo que consiste en una rasopatía dérmica, una neurofibromatosis de tipo 1, un neurofibroma dérmico, un neurofibroma cutáneo, un neurofibroma subdérmico, un neurofibroma plexiforme superficial, psoriasis, queratoacantoma (QA), hiperqueratosis, papiloma, síndrome de Noonan (SN), síndrome cardiofaciocutáneo (CFC), síndrome de Costello (síndrome faciocutaneoesquelético o síndrome FCE), síndrome oculoectodérmico, manchas café con leche y síndrome con lentigos múltiples (anteriormente denominado síndrome LEOPARD).

Las realizaciones descritas en el presente documento incluyen los compuestos enumerados, así como una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, estereoisómero, tautómero o mezcla de los mismos.

En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la

Fórmula (Ia):

y todos los grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento.

Fórmula (Ib):

Fórmula (Ic):

En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic), donde X<1>es alquilo C<1>-C<3>; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic), donde X<1>es -CH<3>; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic), donde X<1>es alquilo C<1>-C<6>) y al menos uno de R<3>, R<3a>y R<3b>es alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, -S-alquilo C<1>-C<6>, halo, alcoxi C<1>-C<6>, cicloalquiloxi C<3>-C<8>, O(heterocicloalquilo que tiene de 3 a 20 átomos de anillo y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S(O)<0-2>y N), O(heteroarilo que tiene 5 o 6 átomos de anillo y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S(O)<0-2>y N), o fenoxi, donde cada fenilo y heteroarilo está independientemente sustituido opcionalmente con 1,2 o 3 R<6>; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic), donde X<1>es alquilo C<1>-C<6>y al menos uno de R<3>, R<3a>y R<3b>es alquilo C<1>-C<6>o alcoxi C<1>-C<6>; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic), donde X<1>es alquilo C<1>-C<6>y al menos uno de R<3>, R<3a>y R<3b>es metilo o metoxi; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), (la), (Ib) o (Ic), donde X<1>es alquilo C<1>-C<6>y al menos uno de R<3>, R<3a>y R<3b>es alquilo C<1>-C<6>; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic), donde X<1>es alquilo C<1>-C<6>y al menos uno de R<3>, R<3a>y R<3b>es metilo; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic), donde X<1>es alquilo C<1>-C<6>y R<3>, R<3a>y R<3b>son cada uno hidrógeno; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento.

En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (Ia) y (Ic)-(Iu), donde R<2>es -S-alquilo C<1>-C<3>, alquilo C<1>-C<3>, alquenilo C<2>-C<4>, alquinilo C<2>-C<3>o halo; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento.

En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (Ia) y (Ic)-(Iu), donde R<2>es -S-alquilo C<1>-C<6>; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (Ia) y (Ic)-(Iu), donde R<2>es -S-alquilo C<1>-C<3>; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (Ia) y (Ic)-(Iu), donde R<2>es -S-CH<3>; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento.

En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (Ia) y (Ic)-(Iu), donde R<2>es alquilo C<1>-C<6>; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (Ia) y (Ic)-(Iu), donde R<2>es alquilo C<1>-C<3>; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (Ia) y (Ic)-(Iu), donde R<2>es CH<3>; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento.

En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (Ia) y (Ic)-(Iu), donde R<2>es alquenilo C<2>-C<6>; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (Ia) y (Ic)-(Iu), donde R<2>es alquenilo C<2>-C<4>; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento.

En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (Ia) y (Ic)-(Iu), donde R<2>es alquinilo C<2>-C<6>; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (Ia) y (Ic)-(Iu), donde R<2>es alquinilo C<2>-C<3>; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (Ia) y (Ic)-(Iu), donde R<2>es alquinilo C<2>; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento.

En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (Ia) y (Ic)-(Iu), donde R<2>es halo; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (Ia) y (Ic)-(Iu), donde R<2>es fluoro; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (Ia) y (Ic)-(Iu), donde R<2>es yodo; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (Ia) y (Ic)-(Iu), donde R<2>es cloro; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (Ia) y (Ic)-(Iu), donde R<2>es bromo; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento.

En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (Ia) y (Ic)-(Iu), donde R<2a>es halo o alquilo C<1>-C<3>; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (la) y (Ic)-(Iu), donde R<2a>es halo o CH<3>; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (Ia) y (Ic)-(Iu), donde R<2a>es fluoro o CH<3>; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (Ia) y (Ic)-(Iu), donde R<2a>es yodo o CH<3>; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (Ia) y (Ic)-(Iu), donde R<2a>es cloro o CH<3>; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (Ia) y (Ic)-(Iu), donde R<2a>es bromo o CH<3>; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento.

En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (Ia) y (Ic)-(Iu), donde R<2a>es halo; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (Ia) y (Ic)-(Iu), donde R<2a>es fluoro; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (Ia) y (Ic)-(Iu), donde R<2a>es yodo; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (Ia) y (Ic)-(Iu), donde R<2a>es cloro; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (Ia) y (Ic)-(Iu), donde R<2a>es bromo; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento.

En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (Ia) y (Ic)-(Iu), donde R<2a>es alquilo C<1>-C<6>; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (Ia) y (Ic)-(Iu), donde R<2a>es alquilo C<1>-C<3>; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (Ia) y (Ic)-(Iu), donde R<2a>es CH<3>; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento.

En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (Ia) y (Ic)-(Iu), donde R<2a>es alquilo C<1>-C<6>y R<2>es halo; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (Ia) y (Ic)-(Iu), donde R<2a>es halo y R<2>es halo; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (Ia) y (Ic)-(Iu), donde R<2a>es halo and R<2>es alquinilo C<2>-C<6>; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (Ia) y (Ic)-(Iu), donde R<2a>es halo y R<2>es -S-alquilo C<1>-C<6>; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (Ia) y (Ic)-(Iu), donde R<2a>es -CH<3>y R<2>es halo; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (Ia) y (Ic)-(Iu), donde R<2a>es halo y R<2>es alquinilo C<2>-C<3>; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (Ia) y (Ic)-(Iu), donde R<2a>es halo y R<2>es -S-alquilo C<1>-C<3>; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (la) y (Ic)-(Iu), donde R<2a>es halo y R<2>es -SCH<3>; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento.

En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I)-(lb) , donde R<3>, R<3a>y R<3b>son hidrógeno; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I)-(Ib), donde al menos uno de R<3>, R<3a>y R<3b>es alquilo C<1>-C<6>o alcoxi C<1>-C<6>; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I)-(Ib), donde al menos uno de R3, R3a y R3b es metilo o metoxi; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I)-(Ib), donde al menos uno de R3, R3a y R3b es alquilo C<1>-C<6>; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I)-(Ib), donde al menos uno de R3, R3a y R3b es metilo; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento.

En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I)-(Ib), donde uno o dos de R3, R3a y R3b son hidrógeno; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I)-(Ib), donde dos de R3, R3a y R3b son hidrógeno; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I)-(Ib), donde uno de R3, R3a y R3b es alquilo C<1>-C<6>o alcoxi C<1>-C<6>y los otros son hidrógeno; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I)-(Ib), donde uno de R3, R3a y R3b es metilo o metoxi y los otros son hidrógeno; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento.

En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I)-(Ib), donde al menos uno de R3, R3a y R3b es alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, -S-alquilo C<1>-C<6>, halo, alcoxi C<1>-C<6>, cicloalquiloxi C<3>-C<8>, O(heterocicloalquilo que tiene de 3 a 20 átomos de anillo y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S(O)<0-2>y N), O(heteroarilo que tiene 5 o 6 átomos de anillo y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S(O)<0-2>y N), o fenoxi, donde cada fenilo y heteroarilo está independientemente sustituido opcionalmente con 1,2 o 3 R6; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I)-(Ib), donde R3 es alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, -S-alquilo C<1>-C<6>, halo, alcoxi C<1>-C<6>, cicloalquiloxi C<3>-C<8>, O(heterocicloalquilo que tiene de 3 a 20 átomos de anillo y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S(O)<0-2>y N), O(heteroarilo que tiene 5 o 6 átomos de anillo y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S(O)<0-2>y N), o fenoxi, donde cada fenilo y heteroarilo está independientemente sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 R6; R3a y R3b son hidrógeno; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I)-(Ib), donde R3a es alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, -S-alquilo C<1>-C<6>, halo, alcoxi C<1>-C<6>, cicloalquiloxi C<3>-C<8>, O(heterocicloalquilo que tiene de 3 a 20 átomos de anillo y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S(O)<0-2>y N), O(heteroarilo que tiene 5 o 6 átomos de anillo y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S(O)<0-2>y N), o fenoxi, donde cada fenilo y heteroarilo está independientemente sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 R6; R3 y R3b son hidrógeno; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I)-(Ib), donde R3b es alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, -S-alquilo C<1>-C<6>, halo, alcoxi C<1>-C<6>, cicloalquiloxi C<3>-C<8>, O(heterocicloalquilo que tiene de 3 a 20 átomos de anillo y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S(O)<0-2>y N), O(heteroarilo que tiene 5 o 6 átomos de anillo y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S(O)<0-2>y N), o fenoxi, donde cada fenilo y heteroarilo está independientemente sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 R6; R3a y R3 son hidrógeno; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I)-(Ib), donde R3b es alquilo C<1>-C<6>o alcoxi C<1>-C<6>; R3a y R3 son hidrógeno; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I)-(Ib), donde R3b es metilo o metoxi; R3a y R3 son hidrógeno; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento.

En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I)-(Ib), donde R3, R3a y R3b se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, cicloalquiloxi C<3>-C<8>, O(heterocicloalquilo que tiene de 3 a 20 átomos de anillo y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S(O)<ü-2>y N), O(heteroarilo que tiene 5 o 6 átomos de anillo y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S(O)<q-2>y N), donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R6, y fenoxi, donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R6; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I)-(Ib), donde R3, R3a y R3b se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo y alquilo C<1>-C<6>; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I)-(Ib), donde R3, R3a y R3b se seleccionan independientemente entre alcoxi C<1>-C<6>, cicloalquiloxi C<3>-C<8>, O(heterocicloalquilo que tiene de 3 a 20 átomos de anillo y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S(O)<o-2>y N), O(heteroarilo que tiene 5 o 6 átomos de anillo y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S(O)<0-2>y N), donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R<6>, y fenoxi, donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R<6>; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento.

En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (Ia)-(Ic), donde R<1>es -NR<5>R<5a>; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (Ia)-(Ic), donde R<1>es -NR<5>R<5a>y R<5>es -OR<5b>; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (Ia)-(Ic), donde R<1>es -NR<5>R<5a>, R<5>es -OR<5b>, y R<5b>es cicloalquil C<3>-C<8>-alquilo C<1>-C<6>; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (Ia)-(Ic), donde R<1>es -NR<5>R<5a>, R<5>es -OR<5b>, y R<5b>es hidroxialquilo C<1>-C<6>no ramificado, donde el alquilo C<1>-C<6>en el hidroxialquilo C<1>-C<6>está sustituido con un hidroxi; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En particular, para cualquiera de las realizaciones dentro de este párrafo, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (la) -(Ic), donde R<5a>es hidrógeno; y todos los demás grupos (excepto R<5>, R<5a>y R<5b>) son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descritos en el mismo.

En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (Ia)-(Ic), donde R<5a>es hidrógeno; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento.

En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I)-(<l>b) , donde un R<6>es -NR<8a>S(O)<2>R<8>; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I)-(Ib), donde un R<6>es -NR<8a>C(O)R<8>; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I)-(Ib), donde un R<6>es amino; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I)-(Ib), donde un R<6>es -S(O)<2>NR<8a>R<8>; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I)-(Ib), donde un R<6>es -C(O)NR<8a>R<8>; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I)-(Ib), donde un R<6>es carboxi; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones, se proporciona un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I)-(Ib), donde un R<6>es alcoxicarbonilo C<1>-C<6>; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento.

En algunas o en cualquiera de las realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es de acuerdo con una cualquiera de las siguientes fórmulas:

En algunas o en cualquiera de las realizaciones de las estructuras anteriores, R2a es fluoro y R2 es yodo, R2a es metilo y R2 es yodo, R2a es fluoro y R2 es etinilo, R2a es metilo y R2 es etinilo, R2a es fluoro y R2 es metiltio o R2a es metilo y R2 es metiltio; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones de las estructuras anteriores, R2a es fluoro y R2 es yodo; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones de las estructuras anteriores, R2a es metilo y R2 es yodo; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones de las estructuras anteriores, R2a es fluoro y R2 es etinilo; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones de las estructuras anteriores, R2a es metilo y R2 es etinilo; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones de las estructuras anteriores, R2a es fluoro y R2 es metiltio; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento. En algunas o en cualquiera de las realizaciones de las estructuras anteriores, R2a es metilo y R2 es metiltio; y todos los demás grupos son como se definen en el presente documento en cualquier aspecto o realización descrita en el presente documento.

En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan:

(a) compuestos como se describe en el presente documento, p. ej., de una cualquiera de las Fórmulas (I)-(Iu), las reivindicaciones y los compuestos de la Realización A, y sus sales y composiciones farmacéuticamente aceptables; (b) compuestos como se describe en el presente documento, p. ej., de una cualquiera de las Fórmulas (I)-(Iu), las reivindicaciones, y compuestos de la realización A, y sales y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos para su uso en el tratamiento de un trastorno sensible a los inhibidores de MEK, un trastorno dérmico sensible a los inhibidores de MEK, una enfermedad o un trastorno mediado por MEK, o una enfermedad, o una enfermedad o un trastorno dérmico mediado por MEK cuando el sujeto lo necesite;

(c) formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se describe en el presente documento, p. ej., de una cualquiera de las Fórmulas (I)-(Iu), las reivindicaciones, y los compuestos de la Realización A, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

(d) .

También se describen:

(a) procesos para la preparación de los compuestos como se describe en este documento, p. ej., de una cualquiera de las Fórmulas (I)-(Iu), las reivindicaciones y los compuestos de la Realización A, como se describe con más detalle en cualquier otra parte del presente documento;

(b) formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se describe en el presente documento, p. ej., de una cualquiera de las Fórmulas (I)-(Iu), las reivindicaciones, y los compuestos de la Realización A, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable junto con un diluyente farmacéuticamente aceptable;

(c) un método para el tratamiento de una afección, cuando el sujeto lo necesite, que incluye la administración de una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un compuesto como se describe en este documento, p. ej., de una cualquiera de las Fórmulas (I)-(Iu), las reivindicaciones y los compuestos de la Realización A, sus sales o composiciones farmacéuticamente aceptables;

(d) un método para el tratamiento de un trastorno sensible a los inhibidores de MEK, un trastorno dérmico sensible a los inhibidores de MEK, un trastorno mediado por MEK o un trastorno dérmico mediado por MEK en un sujeto, que incluye la administración de una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento, p. ej., de una cualquiera de las Fórmulas (I)-(Iu), las reivindicaciones y los compuestos de la Realización A, sus sales o composiciones farmacéuticamente aceptables;

(e) un método para el tratamiento de un trastorno sensible a los inhibidores de MEK, un trastorno dérmico sensible a los inhibidores de MEK, un trastorno mediado por MEK o un trastorno dérmico mediado por MEK en un sujeto, que incluye la administración de una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento, p. ej., de una cualquiera de las Fórmulas (I)-(Iu), las reivindicaciones y los compuestos de la Realización A, su sal farmacéuticamente aceptable o su composición en combinación y/o alternancia con uno o más agentes para el tratamiento de un trastorno sensible a los inhibidores de MEK, un trastorno dérmico sensible a los inhibidores de MEK, un trastorno mediado por MEK o un trastorno dérmico mediado por MEK cuando el sujeto lo necesite; y

(f) un método para el tratamiento de una afección, cuando el sujeto lo necesite, que incluye la administración de una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un compuesto como se describe en este documento, p. ej., de una cualquiera de las Fórmulas (I)-(Iu), las reivindicaciones y los compuestos de la Realización A, o su sal o composición farmacéuticamente aceptable en combinación y/o alternancia con uno o más agentes para el tratamiento de un trastorno sensible a los inhibidores de MEK, un trastorno dérmico sensible a los inhibidores de MEK, trastorno mediado por MEK o un trastorno dérmico mediado por MEK.

Compuestos ópticamente activos

Se aprecia que los compuestos proporcionados en el presente documento tienen varios centros quirales y pueden existir y aislarse en formas ópticamente activas y racémicas. Debe entenderse que cualquier forma racémica, ópticamente activa, diastereomérica, tautomérica o estereoisomérica, o mezclas de las mismas, de un compuesto proporcionado en el presente documento, que posea las propiedades útiles descritas en el presente documento, está dentro del alcance de la invención. En la técnica se sabe bien cómo preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, por resolución de la forma racémica mediante técnicas de recristalización, mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, mediante síntesis quiral o mediante separación cromatográfica utilizando una fase estacionaria quiral). Adicionalmente, los compuestos descritos en el presente documento pueden epimerizarse en la posición C11 en determinadas condiciones. Dichos epímeros están dentro de las realizaciones proporcionadas en el presente documento.

Los métodos para obtener materiales ópticamente activos son conocidos en la técnica e incluyen al menos los siguientes.

i) separación física de cristales: una técnica mediante la cual los cristales macroscópicos de los estereoisómeros individuales se separan manualmente. Esta técnica se puede utilizar si existen cristales de los estereoisómeros separados, es decir, el material es un conglomerado y los cristales son visualmente distintos;

ii) cristalización simultánea: una técnica mediante la cual los estereoisómeros individuales se cristalizan por separado a partir de una solución del racemato, posible sólo si este último es un conglomerado en estado sólido; iii) resoluciones enzimáticas: una técnica mediante la cual la separación parcial o completa de un racemato se realiza en virtud de las diferentes velocidades de reacción de los estereoisómeros con una enzima;

iv) síntesis asimétrica enzimática: una técnica sintética mediante la cual al menos en una etapa de la síntesis se usa una reacción enzimática para obtener un precursor sintético estereoisoméricamente puro o enriquecido del estereoisómero deseado;

v) síntesis asimétrica química: una técnica sintética mediante la cual el estereoisómero deseado se sintetiza a partir de un precursor aquiral en enfermedades o trastornos que producen asimetría (es decir, quiralidad) en el producto, que puede lograrse usando catalizadores quirales o auxiliares quirales;

vi) separaciones de diastereómeros: una técnica mediante la cual un compuesto racémico reacciona con un reactivo enantioméricamente puro (el auxiliar quiral) que convierte los enantiómeros individuales en diastereómeros. Los diastereómeros resultantes se separan después por cromatografía o cristalización en virtud de sus diferencias estructurales ahora más claras y el auxiliar quiral se elimina más tarde para obtener el enantiómero deseado;

vii) transformaciones asimétricas de primer y segundo orden: una técnica mediante la cual los diastereómeros del racemato se equilibran para producir una preponderancia en la solución del diastereómero a partir del enantiómero deseado o donde la cristalización preferencial del diastereómero a partir del enantiómero deseado perturba el equilibrio de tal manera que finalmente en principio todo el material se convierte en el diastereoisómero cristalino a partir del enantiómero deseado. A continuación, el enantiómero deseado se libera del diastereoisómero; viii) resoluciones cinéticas: esta técnica se refiere obtener la resolución parcial o completa de un racemato (o de una resolución adicional de un compuesto parcialmente resuelto) en virtud de velocidades de reacción desiguales de los estereoisómeros con un catalizador o reactivo, quiral, no racémico, en condiciones cinéticas;

ix) síntesis estereoespecífica a partir de precursores no racémicos: una técnica sintética mediante la cual se obtiene el estereoisómero deseado a partir de materiales de partida no quirales y en la que la integridad estereoquímica no se compromete o se compromete mínimamente durante el transcurso de la síntesis;

x) cromatografía líquida quiral: una técnica mediante la cual los estereoisómeros de un racemato se separan en una fase móvil líquida en virtud de sus diferentes interacciones con una fase estacionaria. La fase estacionaria puede estar hecha de material quiral o la fase móvil puede contener un material quiral adicional para provocar las diferentes interacciones;

xi) cromatografía de gases quiral: una técnica mediante la cual el racemato se volatiliza y los estereoisómeros se separan en virtud de sus diferentes interacciones en la fase móvil gaseosa con una columna que contiene una fase adsorbente quiral no racémica fija;

xii) extracción con disolventes quirales: una técnica mediante la cual los estereoisómeros se separan en virtud de la disolución preferencial de un estereoisómero en un disolvente quiral particular;

xiii) transporte a través de membranas quirales: una técnica mediante la cual un racemato se pone en contacto con una barrera de membrana delgada. La barrera normalmente separa dos líquidos miscibles, uno que contiene el racemato, y una fuerza impulsora como la concentración o el diferencial de presión provoca el transporte preferencial a través de la barrera de la membrana. La separación se produce como resultado de la naturaleza quiral no racémica de la membrana que permite que solo pase un estereoisómero del racemato.

En algunas realizaciones, se proporciona una composición de un compuesto que comprende un estereoisómero del compuesto designado esencialmente puro. En determinadas realizaciones, en los métodos y compuestos, los compuestos carecen esencialmente de otros estereoisómeros. En algunas realizaciones, se proporciona una composición de un compuesto que comprende un enantiómero del compuesto designado esencialmente puro. En determinadas realizaciones, en los métodos y compuestos, los compuestos carecen esencialmente de otros enantiómeros. En algunas realizaciones, se proporciona una composición de un compuesto que comprende un diastereómero del compuesto designado esencialmente puro. En determinadas realizaciones, en los métodos y compuestos, los compuestos carecen esencialmente de otros diastereoisómeros. En algunas realizaciones, se proporciona una composición de un compuesto que comprende un isómero geométrico del compuesto esencialmente puro. En determinadas realizaciones, en los métodos y compuestos, los compuestos carecen esencialmente de otros de otros isómeros geométricos. En algunas realizaciones, una composición incluye un compuesto que es al menos el 85 %, 90 %, 95 %, 98 %, 99 % o 100 % en peso, del compuesto, comprendiendo el resto otras especies químicas o estereoisómeros.

Compuestos isotópicamente enriquecidos

En el presente documento también se proporcionan compuestos isotópicamente enriquecidos. El enriquecimiento isotópico (en determinadas realizaciones, deuteración) de los productos farmacéuticos para mejorar la farmacocinética ("FC"), farmacodinámica ("FD") y los perfiles de toxicidad, se ha demostrado anteriormente con algunas clases de fármacos. Véanse, por ejemplo, Lijinskyet. al., Food Cosmet. Toxicol.,20: 393 (1982); Lijinskyet. al., J. Nat. Cáncer Inst.,69: 1127 (1982); Mangolde t al., Mutation Res.308: 33 (1994); Gordonet. al., Drug Metab.Dispos., 15: 589 (1987); Zelloet. al., Metabolism,43: 487 (1994); Gatelyet. al., J. Nucl. Med.,27: 388 (1986); Wade D,Chem. Biol. Interact.117: 191 (1999).

El enriquecimiento isotópico de un fármaco puede usarse, en determinadas realizaciones, para (1) reducir o eliminar metabolitos no deseados, (2) aumentar la semivida del fármaco precursor, (3) disminuir el número de dosis necesarias para conseguir un efecto deseado, (4) disminuir la cantidad de una dosis necesaria para conseguir un efecto deseado, (5) aumentar la formación de metabolitos activos, si se forma alguno, y/o (6) disminuir la producción de metabolitos perjudiciales en tejidos específicos y/o crear un fármaco más eficaz y/o un fármaco más seguro para la combiterapia, tanto si la terapia combinada es intencionada o no.

El reemplazo de un átomo por uno de sus isótopos con frecuencia dará como resultado un cambio en la velocidad de reacción de una reacción química. Este fenómeno se conoce como Efecto Isotópico Cinético ("EIC"). Por ejemplo, si se rompe un enlace C-H durante una etapa determinante de la velocidad en una reacción química (es decir, la etapa con la energía del estado de transición más alta), la sustitución de ese hidrógeno por un deuterio provocará una disminución de la velocidad de reacción y el proceso se ralentizará. Este fenómeno se conoce como el Efecto Isotópico Cinético del Deuterio ("EICD"). Véanse, p. ej., Fosteret al., Adv. Drug Res.,vol. 14, págs. 1-36 (1985); Kushneret al., Can. J. Physiol. Pharmacol.,vol. 77, págs. 79-88 (1999).

La magnitud del EICD puede expresarse como la relación entre las velocidades de una reacción dada en la que se rompe un enlace C-H y la misma reacción cuando se sustituye hidrógeno por deuterio. El EICD puede variar de aproximadamente 1 (sin efecto isotópico) a valores muy grandes, tales como 50 o más, lo que significa que la reacción puede ser de cincuenta, o más, veces más lenta cuando el deuterio se sustituye por hidrógeno. Los valores altos de EICD pueden deberse en parte a un fenómeno conocido como efecto túnel, que es una consecuencia del principio de incertidumbre. El efecto túnel se atribuye a la masa pequeña de un átomo de hidrógeno y se produce porque a veces pueden formarse estados de transición que implican un protón en ausencia de la energía de activación necesaria. Debido a que el deuterio tiene más masa que el hidrógeno, estadísticamente tiene una probabilidad mucho menor de experimentar este fenómeno.

El tritio ("T") es un isótopo radiactivo del hidrógeno, utilizado en investigación, reactores de fusión, generadores de neutrones y radiofármacos. El tritio es un átomo de hidrógeno que tiene 2 neutrones en el núcleo y tiene un peso atómico cercano a 3. Se encuentra de forma natural en el medio ambiente en concentraciones muy bajas, y se encuentra más habitualmente como T<2>O. El tritio se desintegra lentamente (semivida = 12,3 años) y emite una partícula beta de energía baja que no puede atravesar la capa externa de la piel humana. La exposición interna es el principal peligro asociado a este isótopo, aunque debe ingerirse en grandes cantidades para suponer un riesgo significativo para la salud. En comparación con el deuterio, debe consumirse una cantidad menor de tritio antes de que alcance un nivel peligroso. La sustitución de hidrógeno por tritio ("T") da como resultado un enlace aún más fuerte que el del deuterio y proporciona efectos isotópicos numéricamente mayores. De forma similar, la sustitución de otros elementos por isótopos, incluidos, pero sin limitación, carbono por 13C o 14C, 33S, 34S, o 36S por azufre, nitrógeno por 15N, y oxígeno por 17O o 18O, puede conducir a un efecto isotópico cinético similar.

Por ejemplo, el EICD se usó para disminuir la hepatotoxicidad del halotano limitando supuestamente la producción de especies reactivas tales como cloruro de trifluoroacetilo. Sin embargo, este método puede no ser aplicable a todas las clases de fármacos. Por ejemplo, la incorporación de deuterio puede conducir a conmutación metabólica. El concepto de conmutación metabólica afirma que los xenógenos, cuando son secuestrados por enzimas de fase I, pueden unirse transitoriamente y volver a unirse en una diversidad de conformaciones antes de la reacción química (p. ej., la oxidación). Esta hipótesis está respaldada por el tamaño relativamente amplio de los bolsillos de unión en muchas enzimas de fase I y la naturaleza promiscua de muchas reacciones metabólicas. La conmutación metabólica puede conducir potencialmente a diferentes proporciones de metabolitos conocidos, así como a metabolitos totalmente nuevos. Este nuevo perfil metabólico puede transmitir más o menos toxicidad.

El organismo de los animales expresa una diversidad de enzimas con el fin de eliminar sustancias exógenas, tales como agentes terapéuticos, de su sistema circulatorio. En determinadas realizaciones, dichas enzimas incluyen enzimas del citocromo P450 ("CYP"), esterasas, proteasas, reductasas, deshidrogenasas y monoamina oxidasas, para reaccionar con y convertir estas sustancias exógenas en intermedios o metabolitos más polares para la excreción renal. Algunas de las reacciones metabólicas más comunes de los compuestos farmacéuticos, implican la oxidación de un enlace carbono-hidrógeno (C-H) a un enlace pi carbono-oxígeno (C-O) o carbono-carbono (C-C). Los metabolitos resultantes pueden ser estables o inestables en condiciones fisiológicas, y pueden tener perfiles farmacocinéticos, farmacodinámicos, y de toxicidad aguda y a largo plazo sustancialmente diferentes con respecto a los compuestos precursores. Para muchos fármacos, dichas oxidaciones son rápidas. Por lo tanto, estos fármacos con frecuencia requieren la administración de dosis diarias múltiples o altas.

Por lo tanto, el enriquecimiento isotópico en determinadas posiciones de un compuesto que se proporciona en el presente documento producirá un EIC detectable que afectará a los perfiles farmacocinético, farmacológicos y/o toxicológicos de un compuesto que se proporciona en el presente documento en comparación con un compuesto similar que tiene una composición isotópica natural.

Composiciones farmacéuticas y métodos de administración

Los compuestos proporcionados en el presente documento pueden formularse en composiciones farmacéuticas utilizando métodos disponibles en la técnica y los divulgados en el presente documento. Cualquiera de los compuestos desvelados en el presente documento puede proporcionarse en la composición farmacéutica apropiada y administrarse mediante una vía de administración adecuada.

En algunas o en cualquiera de las realizaciones, la administración del compuesto descrito en el presente documento a un sujeto puede ser local o no sistémica, p. ej., tópica, subcutánea, transdérmica, intradérmica o intralesional. En una realización, el compuesto puede administrarse mediante administración tópica. En una realización, el compuesto puede administrarse mediante administración intradérmica. En una realización, el compuesto puede administrarse mediante administración intralesional, p. ej., mediante inyección intralesional.

Los métodos descritos en el presente documento abarcan la administración de composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto como se describe en el presente documento, incluyendo un compuesto de la Fórmula (I)-(Ic) y las reivindicaciones, y los compuestos de la Realización A, en su caso en forma de sal, ya sea solo o en forma de una combinación con uno o más vehículos compatibles y farmacéuticamente aceptables, tales como diluyentes o adyuvantes, o con otro agente para el tratamiento de un trastorno o enfermedad sensible al inhibidor de MEK, una enfermedad o un trastorno dérmico sensible a los inhibidores de MEK, una enfermedad o un trastorno mediado por MEK o una enfermedad o un trastorno dérmico mediado por MEK cuando el sujeto lo necesite. De acuerdo con la presente invención, las composiciones farmacéuticas comprenden un compuesto como se describe en el presente documento y un portador farmacéuticamente aceptable.

En determinadas realizaciones, el segundo agente puede formularse o envasarse con el compuesto proporcionado en el presente documento. Por supuesto, el segundo agente solo se formulará con el compuesto proporcionado en el presente documento cuando, según el criterio de los expertos en la materia, dicha coformulación no interfiera con la actividad de ninguno de los agentes ni con el método de administración. En determinadas realizaciones, el compuesto proporcionado en el presente documento y el segundo agente se formulan por separado. Estos pueden envasarse conjuntamente o por separado, por comodidad para el experto en la materia.

En la práctica clínica, los agentes activos proporcionados en el presente documento pueden administrarse mediante cualquier vía convencional, en particular por vía tópica, subcutánea, transdérmica, intradérmica, intralesional, oral, parenteral, rectal o por inhalación (p. ej., en forma de aerosoles). En determinadas realizaciones, el compuesto proporcionado en el presente documento se administra por vía tópica, subcutánea, transdérmica, intradérmica o intralesional. En determinadas realizaciones, el compuesto proporcionado en el presente documento se administra por vía tópica. En determinadas realizaciones, el compuesto proporcionado en el presente documento se administra por vía intradérmica. En determinadas realizaciones, el compuesto proporcionado en el presente documento se administra por vía intralesional.

Se puede hacer uso, como composiciones sólidas para administración oral, de comprimidos, píldoras, cápsulas de gelatina dura, polvos o gránulos. En estas composiciones, el producto activo se mezcla con uno o más diluyentes o adyuvantes inertes, tales como sacarosa, lactosa o almidón.

Estas composiciones pueden comprender sustancias distintas de los diluyentes, por ejemplo, un lubricante, tal como estearato de magnesio o un recubrimiento destinado a la liberación controlada.

Se puede hacer uso, como composiciones líquidas para administración oral, de soluciones que sean farmacéuticamente aceptables, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires que contengan diluyentes inertes, tales como agua o parafina líquida. Estas composiciones también pueden comprender sustancias distintas de los diluyentes, en determinadas realizaciones, productos humectantes, edulcorantes o aromatizantes.

Se puede hacer uso de composiciones para administración tópica en forma de lociones, tinturas, cremas, emulsiones, geles o pomadas. En estas composiciones, el producto activo se mezcla con uno o más excipientes inertes incluyendo agua, acetona, etanol, etilenglicol, propilenglicol, butano 1,3 diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral y mezclas de los mismos.

Las composiciones para administración parenteral, intralesional o intradérmica pueden ser emulsiones o soluciones estériles. Se puede hacer uso, como disolvente o vehículo, de propilenglicol, un polietilenglicol, aceites vegetales, en particular, aceite de oliva, o ésteres orgánicos inyectables, en determinadas realizaciones, oleato de etilo. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes, en particular agentes humectantes, isotonificantes, emulsionantes, dispersantes y estabilizantes. La esterilización puede realizarse de varias maneras, en determinadas realizaciones, utilizando un filtro bacteriológico, por radiación o por calentamiento. También pueden prepararse en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en el momento de su uso en agua estéril o en cualquier otro medio estéril inyectable.

Las composiciones para administración rectal son supositorios o cápsulas rectales que contienen, además del principio activo, excipientes tales como manteca de cacao, glicéridos semisintéticos o polietilenglicoles.

Las composiciones también pueden ser aerosoles. Para su uso en forma de aerosoles líquidos, las composiciones pueden ser soluciones estériles estables o composiciones sólidas disueltas en el momento de su uso en agua estéril apirógena, en solución salina o cualquier otro vehículo farmacéuticamente aceptable. Para uso en forma de aerosoles secos destinados a ser inhalados directamente, el principio activo se divide finamente y se combina con un diluyente o vehículo sólido hidrosoluble, en determinadas realizaciones, dextrano, manitol o lactosa.

En determinadas realizaciones, una composición proporcionada en el presente documento es una composición farmacéutica. La composición proporcionada en el presente documento también puede ser una única forma farmacéutica unitaria. Las composiciones farmacéuticas y las formas farmacéuticas de una sola dosis proporcionadas en el presente documento comprenden una cantidad profiláctica o terapéuticamente eficaz de uno o más agentes profilácticos o terapéuticos. (p.ej., un compuesto proporcionado en el presente documento u otro agente profiláctico o terapéutico), y normalmente uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. En una realización específica y en este contexto, la expresión "farmacéuticamente aceptable" significa que ha sido aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o que figura en la farmacopea de los Estados Unidos o en otra farmacopea generalmente reconocida para su uso en animales y más particularmente, en seres humanos. El término "transportador" incluye un diluyente, un adyuvante (p. ej. adyuvante de Freund (completo e incompleto)), excipiente o vehículo con el que se administra el agente terapéutico. Dichos vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluidos aquellos de origen en el petróleo, animal, vegetales o sintéticos, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Cuando la composición farmacéutica se administra por vía intravenosa puede usarse agua como portador. También pueden emplearse soluciones salinas y soluciones acuosas de glucosa y glicerol como portadores líquidos, en particular, para soluciones inyectables. Se describen ejemplos de portadores farmacéuticos adecuados en "Remington: The Science and Practice of Pharmacy"; Pharmaceutical Press; edición 22 (15 de septiembre de 2012).

Las composiciones farmacéuticas y formas de farmacéuticas habituales comprenden uno o más excipientes. Los expertos en la materia de la farmacia conocen bien excipientes adecuados y, en determinadas realizaciones, como excipientes adecuados se incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche desnatada en polvo, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. El hecho de que un excipiente en particular sea adecuado para incorporarlo a una composición farmacéutica o forma farmacéutica depende de una variedad de factores bien conocidos en la técnica que incluyen, pero sin limitación, la manera en la que se administrará la forma farmacéutica a un sujeto y los principios activos específicos en la forma farmacéutica. La composición o forma farmacéutica de una sola dosis, si se desea, también pueden contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsionantes, o agentes tampón del pH.

Las composiciones sin lactosa proporcionadas en el presente documento pueden comprender excipientes bien conocidos en la técnica y se enumeran, en determinadas realizaciones, en la farmacopea de los Estados Unidos (USP 36-NF 31 S2). En general, las composiciones sin lactosa comprenden un principio activo, un aglutinante/carga y un lubricante en cantidades farmacéuticamente compatibles y farmacéuticamente aceptables. Las formas farmacéuticas sin lactosa ilustrativas comprenden un principio activo, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado y estearato de magnesio.

Además, en el presente documento se incluyen composiciones farmacéuticas anhidras y formas farmacéuticas que comprenden principios activos, ya que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (p. ej., 5 %) es muy aceptada en las técnicas farmacéuticas como un medio para simular el almacenamiento prolongado con el fin de determinar características tales como la vida útil o la estabilidad de las formulaciones a lo largo del tiempo. Véanse, p. ej., Jens T. Carstensen, "Drug Stability: Principles & Practice", 2.a Ed., Marcel Dekker, Nueva York, 1995, págs. 37980. En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. Por tanto, el efecto del agua sobre una formulación puede tener una gran repercusión ya que normalmente durante la fabricación hay condensación y/o humedad, manipulación, envasado, almacenamiento, transporte, y uso de las formulaciones.

Las composiciones farmacéuticas y las formas farmacéuticas anhidras proporcionadas en el presente documento pueden prepararse usando principios anhidros o que contengan baja condensación y en condiciones de baja condensación o baja humedad. Las composiciones farmacéuticas y las formas farmacéuticas que comprenden lactosa y al menos un principio activo que comprende una amina primaria o secundaria pueden ser anhidras si se espera que haya un contacto sustancial con condensación y/o humedad durante la fabricación, el envasado y/o el almacenamiento.

Una composición farmacéutica anhidra debe prepararse y conservarse de manera que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras pueden envasarse usando materiales que se sabe que impiden la exposición al agua de manera que se pueden incluir en kits de formulación adecuados. En determinadas realizaciones, como envases adecuados se incluyen, pero no se limitan a, láminas herméticamente selladas, plásticos, recipientes de dosis unitaria (por ejemplo, viales), blísteres y tiras.

Además, se proporcionan composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos que reducen la velocidad a la que se descompondrá un principio activo. Dichos compuestos, a los que se hace referencia en el presente documento como "estabilizantes", incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes tales como ácido ascórbico, tampones de pH o tampones salinos.

Las composiciones farmacéuticas y las formas farmacéuticas de una sola dosis pueden adoptar la forma de soluciones, suspensiones, emulsión, comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación sostenida y similares. La formulación oral puede incluir portadores convencionales, tales como grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa, carbonato de magnesio, etc. Dichas composiciones y formas farmacéuticas contendrán una cantidad profiláctica o terapéuticamente eficaz de un agente profiláctico o terapéutico, en determinadas realizaciones, en forma purificada, junto con una cantidad adecuada de portador para proporcionar al sujeto la forma de administración adecuada. La formulación debe adecuarse al modo de administración. En una determinada realización, las composiciones farmacéuticas o formas farmacéuticas de una sola dosis son estériles y están en una forma adecuada para la administración a un sujeto, en determinadas realizaciones, un sujeto animal, tal como un sujeto mamífero, en determinadas realizaciones, un sujeto humano.

Una composición farmacéutica se formula para que sea compatible con su vía de administración prevista. En determinadas realizaciones, las vías de administración incluyen, pero no se limitan a, la administración parenteral, p. ej., intravenosa, intradérmica, subcutánea, intramuscular, subcutánea, oral, bucal, sublingual, inhalación, intranasal, transdérmica, tópica, transmucosa, intratumoral, intrasinovial y rectal. En determinadas realizaciones, la vía de administración es intradérmica, transdérmica, tópica, subcutánea o intralesional. En determinadas realizaciones, la vía de administración es administración no sistémica. En una realización específica, la composición se formula de acuerdo con los procedimientos habituales como una composición farmacéutica adaptada para la administración intravenosa, subcutánea, intramuscular, oral, intranasal, transdérmica, intradérmica, intralesional o tópica a seres humanos. En una realización, una composición farmacéutica se formula de acuerdo con los procedimientos habituales para la administración subcutánea a seres humanos. Normalmente, las composiciones para administración intravenosa son soluciones en tampón acuoso isotónico y estéril. Cuando sea necesario, la composición puede incluir también un agente solubilizante y un anestésico local tal como lidocaína para aliviar el dolor en el lugar de la inyección.

En determinadas realizaciones, las formas farmacéuticas incluyen, pero sin limitación: comprimidos; comprimidos oblongos; cápsulas, tales como cápsulas de gelatina blanda elástica; obleas; trociscos; pastillas para chupar; dispersiones; supositorios; pomadas; cataplasmas (emplastos); pastas; polvos; apósitos; cremas; tiritas; soluciones; parches; aerosoles (p. ej., pulverizadores o inhaladores nasales); geles; formas farmacéuticas líquidas adecuadas para la administración oral o mucosa a un sujeto, incluyendo suspensiones (p. ej., suspensiones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones líquidas de aceite en agua o de agua en aceite), soluciones y elixires; formas farmacéuticas líquidas adecuadas para administración parenteral a un sujeto; y sólidos estériles (p. ej., sólidos cristalinos o amorfos) que pueden reconstituirse para proporcionar formas farmacéuticas líquidas adecuadas para la administración parenteral a un sujeto.

La composición, la forma y el tipo de las formas farmacéuticas proporcionadas en el presente documento variarán normalmente dependiendo de su uso. En determinadas realizaciones, una forma farmacéutica utilizada en el tratamiento inicial de una enfermedad o un trastorno sensible a los inhibidores de MEK, una enfermedad o un trastorno dérmico sensible a los inhibidores de MEK, una enfermedad o un trastorno mediado por MEK o una enfermedad o un trastorno dérmico mediado por MEK, puede contener mayores cantidades de uno o más de los principios activos de los que comprenda una forma farmacéutica usada en el tratamiento de mantenimiento de la misma enfermedad o trastorno. De forma similar, una forma farmacéutica parenteral puede contener menores cantidades de uno o más de los principios activos de los que comprenda una forma farmacéutica usada para tratar la misma enfermedad o trastorno. Estas y otras maneras en las que las formas farmacéuticas específicas incluidas en el presente documento variarán entre sí, serán obvias para los expertos en la materia. Véanse, p. ej., "Remington: The Science and Practice of Pharmacy"; Pharmaceutical Press; edición 22 (15 de septiembre de 2012).

Generalmente, los principios de las composiciones se suministran bien por separado o se mezclan conjuntamente en una forma farmacéutica unitaria, en determinadas realizaciones, como un polvo liofilizado seco o concentrado sin agua en un recipiente herméticamente cerrado, tal como una ampolla o bolsita que indique la cantidad de principio activo. Cuando la composición se ha de administrar por infusión, ésta puede dispensarse con un frasco de infusión que contenga agua o solución salina estéril de calidad farmacéutica. Cuando la composición se administra mediante inyección, puede proporcionarse una ampolla de agua estéril para inyección o solución salina de modo que los principios pueden mezclarse antes de la administración.

Las formas farmacéuticas típicas comprenden un compuesto proporcionado en el presente documento, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, dentro de un intervalo de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1000 mg al día, administrado como una sola dosis una vez al día por la mañana o en dosis divididas a lo largo del día tomadas con los alimentos. Las formas farmacéuticas particulares pueden tener aproximadamente 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1,0, 2,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 100, 200, 250, 500 o 1000 mg del compuesto activo.

Formas farmacéuticas orales

Las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para administración oral pueden presentarse como formas farmacéuticas diferenciadas, tales como, pero no se limitan a, comprimidos (p. ej., comprimidos masticables), comprimidos oblongos, cápsulas y líquidos (p. ej., jarabes aromatizados). Dichas formas farmacéuticas contienen cantidades predeterminadas de principios activos y pueden prepararse mediante métodos farmacéuticos bien conocidos por los expertos en la materia. Véase, en general, "Remington: The Science and Practice of Pharmacy"; Pharmaceutical Press; edición 22 (15 de septiembre de 2012).

En determinadas realizaciones, las formas farmacéuticas orales son sólidas y se preparan en condiciones anhidras con principios anhidros, como se describe con detalle en el presente documento. Sin embargo, el alcance de las composiciones dispuestas en el presente documento se extiende más allá de las formas farmacéuticas orales anhidras y sólidas. Como tales, se describen en más detalle.

Las formas farmacéuticas orales habituales, se preparan combinando uno o más principios activos en una mezcla íntima con al menos un excipiente de acuerdo con las técnicas de composición farmacéutica convencionales. Los excipientes pueden tener una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. En determinadas realizaciones, los excipientes adecuados para su uso en formas farmacéuticas orales líquidas o en aerosol incluyen, pero no se limitan a, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes colorantes. En determinadas realizaciones, los excipientes adecuados para su uso en formas farmacéuticas orales sólidas (p. ej., polvos, comprimidos, cápsulas y comprimidos oblongos) incluyen, pero no se limitan a, almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y agentes desintegrantes.

Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas farmacéuticas unitarias orales más ventajosas, en cuyo caso se emplean excipientes sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden ser recubiertos mediante técnicas convencionales acuosas o no acuosas. Dichas formas farmacéuticas pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos farmacéuticos. En general, las composiciones farmacéuticas y las formas farmacéuticas se preparan mezclando de manera uniforme e íntima los principios activos con portadores líquidos, portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y después conformando el producto en la presentación deseada si fuera necesario.

En determinadas realizaciones, un comprimido puede prepararse por compresión o moldeo. Los comprimidos creados por compresión pueden prepararse comprimiendo, en una compresora adecuada, los principios activos en una forma que fluye libremente, tal como un polvo o gránulos, mezclados opcionalmente con un excipiente. Los comprimidos creados por moldeo pueden prepararse moldeando, en una moldeadora adecuada, una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.

En determinadas realizaciones, los excipientes que pueden usarse en formas farmacéuticas orales incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, cargas, disgregantes y lubricantes. Como aglutinantes adecuados para su uso en la composiciones y formas farmacéuticas se incluyen, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de patata u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus derivados (p. ej., etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio), polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa, (p. ej., n.° 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina y mezclas de las mismas.

En determinadas realizaciones, como ejemplos de cargas adecuadas para su uso en las composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas desveladas en el presente documento se incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato cálcico (por ejemplo, gránulos o polvos), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, y mezclas de los mismos. En las composiciones farmacéuticas, el aglutinante o la carga está normalmente presente de aproximadamente 50 a aproximadamente 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica o forma farmacéutica.

En determinadas realizaciones, las formas adecuadas de celulosa microcristalina incluyen, pero no se limitan a, los materiales comercializados como AVICEL PH 101, AVICEL PH 103 AVICEL RC 581, AVICEL PH 105 (disponible en FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA), y mezclas de los mismos. Un aglutinante específico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica comercializada como AVICEL RC 581. Como excipientes o aditivos anhidros o de baja condensación adecuados se incluyen AVICEL PH 103™ y Almidón 1500 LM.

Los disgregantes se usan en las composiciones para proporcionar comprimidos que se disgregan cuando se exponen a un entorno acuoso. Los comprimidos que contienen demasiado disgregante pueden disgregarse durante el almacenamiento, mientras que los que contienen muy poco puede que no se disgreguen a la velocidad deseada o en las condiciones deseadas. Por tanto, para formar formas farmacéuticas orales, sólidas, debe usarse una cantidad suficiente de disgregante que no sea ni demasiado grande ni demasiado pequeña para alterar perjudicialmente la liberación de los principios activos. La cantidad de disgregante utilizada varía según el tipo de formulación y es fácilmente discernible para los expertos familiarizados con la técnica. Las composiciones farmacéuticas habituales comprenden de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 15 por ciento en peso de disgregante, específicamente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 por ciento en peso de disgregante.

Los disgregantes que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a, agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polacrilina potásica, glicolato sódico de almidón, almidón de patata o tapioca, almidón pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas y mezclas de estos.

Los lubricantes que pueden usarse en la composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, laurilsulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja), estearato de cinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar y mezclas de los mismos. Otros lubricantes adicionales incluyen, en determinadas realizaciones, un gel de sílice siloide (AEROSIL 200, fabricado por W. R. Grace Co. de Baltimore, MD), un aerosol coagulado de sílice sintético (comercializado por Degussa Co. de Plano, TX.), CAB 0 SIL (un producto de dióxido de silicio pirógeno comercializado por Cabot Co. de Boston, MA), y mezclas de los mismos. Si se utilizase alguno, los lubricantes se usan normalmente en una cantidad de menos de aproximadamente 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o formas farmacéuticas en las que se incorporan.

Formas farmacéuticas de liberación retardada

Los principios activos, tales como los compuestos proporcionados en el presente documento, pueden administrarse mediante medios de liberación controlada o mediante dispositivos de suministro muy conocidos por los expertos en la técnica. En determinadas realizaciones, pero no se limitan a, los que se describen en las patentes de Ee .UU. N.°: 3.845.770 3.916.899 3.536.809 3.598.123 4.008.719 5.674.533 5.059.595 5.591.767 5.120.548 5.073.543 5.639.476 5.354.556 5.639.480 5.733.566 5.739.108 5.891.474 5.922.356 5.972.891 5.980.945 5.993.855 6.045.830 6.087.324 6.113.943 6.197.350 6.248.363 6.264.970 6.267.981 6.376.461 6.419.961 6.589.548 6.613.358 y 6.699.500. Dichas formas farmacéuticas pueden usarse para proporcionar una liberación lenta o controlada de uno o más principios activos usando, en determinadas realizaciones, hidroxipropilmetilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa, micropartículas, liposomas, microesferas o una combinación de los mismos, para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada adecuadas, conocidas por los expertos familiarizados con la técnica, incluyendo las descritas en el presente documento, pueden seleccionarse fácilmente para su uso con los principios activos proporcionados en el presente documento. Por tanto, en el presente documento se incluyen formas farmacéuticas de una sola dosis adecuadas para la administración oral, tales como, pero sin limitación, comprimidos, cápsulas, cápsulas de gel y comprimidos oblongos que están adaptados para una liberación controlada.

La mayoría de los productos de liberación controlada tienen el objetivo común de mejorar la farmacoterapia sobre la que se consigue con sus equivalentes de liberación no controlada. Idealmente, el uso de una preparación de liberación controlada diseñada de manera óptima en el tratamiento médico se caracteriza por que se va a emplear una cantidad mínima de sustancia farmacológica para curar o controlar la enfermedad o el trastorno en una mínima cantidad de tiempo. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen prolongar la actividad del fármaco, reducir la frecuencia de dosificación y aumentar el cumplimiento por parte del sujeto. Adicionalmente, las formulaciones de liberación controlada pueden usarse para influir en el tiempo de inicio de la acción u otras características, tales como los niveles sanguíneos del fármaco y, por tanto, pueden influir en la aparición de uno o más efectos secundarios (p. ej., adversos).

La mayoría de las formulaciones de liberación controlada se diseñan para liberar inicialmente una cantidad de fármaco (principio activo) que produzca inmediatamente el efecto terapéutico deseado, y que liberen gradual y continuamente otras cantidades de fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un periodo de tiempo prolongado. Con el fin de mantener este nivel constante del fármaco en el organismo, el fármaco debe liberarse de la forma farmacéutica con una velocidad que sustituya la cantidad de fármaco que se metaboliza y excreta del organismo. La liberación controlada de un principio activo puede estimularse por diferentes enfermedades o trastornos que incluyan, pero sin limitación, pH, temperatura, enzimas, agua, u otras enfermedades o trastornos fisiológicos o compuestos.

En determinadas realizaciones, el fármaco puede administrarse utilizando infusión intravenosa, bomba osmótica implantable, un parche transdérmico, liposomas, u otros modos de administración. En determinadas realizaciones, puede usarse una bomba (véanse, Sefton, C. R. C.Crit. Ref. Biomed. Eng.14:201 (1987); Buchwaldet al.,Surgery 88:507 (1980); Saudeket al., N. Engl. J. Med.321:574 (1989)). En otra realización, se pueden usar materiales poliméricos. En otra realización adicional, se puede colocar un sistema de liberación controlada en un sujeto en un lugar apropiado determinado por un médico experto, es decir, por tanto, requiriéndose solo una fracción de la dosis sistémica (véase, p. ej., Goodson, "Medical Applications of Controlled Release", vol. 2, pág. 115-138 (1984)). En la revisión de Langer (Science 249:1527-1533 (1990)), se mencionan otros sistemas de liberación controlada. El principio activo se puede dispersar en una matriz interna sólida, p. ej., polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, cloruro de polivinilo plastificado o no plastificado, nailon plastificado, tereftalato de polietileno plastificado, caucho natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonato de silicona, polímeros hidrófilos, tales como hidrogeles de ésteres de ácido acrílico y metacrílico, colágeno, alcohol polivinílico reticulado y acetato de polivinilo reticulado parcialmente hidrolizado, que están rodeados por una membrana polimérica externa, p. ej., polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de etileno/acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetil siloxanos, caucho de neopreno, polietileno clorado, cloruro de polivinilo, copolímeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, ionómero de tereftalato de polietileno, cauchos de epiclorohidrina de caucho de butilo, copolímero de etileno/alcohol vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinilo/alcohol vinílico y copolímero de etileno/viniloxietanol, que es insoluble en los fluidos corporales. Después, el principio activo se difunde a través de la membrana polimérica externa en una etapa de control de la velocidad de liberación. El porcentaje de principio activo que se encuentra en dichas composiciones parenterales depende en gran medida de la naturaleza específica del mismo, así como de las necesidades del sujeto.

Formas farmacéuticas parenterales

En determinadas realizaciones, se proporcionan formas farmacéuticas parenterales. En determinadas realizaciones, pueden administrarse formas farmacéuticas parenterales a los sujetos mediante diversas vías, incluyendo, pero sin limitación, subcutánea, intravenosa (incluida la inyección en embolada), intramuscular e intraarterial. En determinadas realizaciones, pueden administrarse formas farmacéuticas parenterales a los sujetos mediante diversas vías, incluyendo, pero sin limitación, tópica, subcutánea, transdérmica, intradérmica o intralesional. Dado que su administración sortea normalmente las defensas naturales de los sujetos contra los contaminantes, las formas farmacéuticas parenteral son normalmente, estéril o susceptible de ser esterilizadas antes de su administración a un sujeto. En determinadas realizaciones, las formas farmacéuticas parenterales incluyen, pero no se limitan a, soluciones listas para inyección, productos secos listos para disolverse o suspenderse en un vehículo para inyección farmacéuticamente aceptable, suspensiones listas para inyección, y emulsiones.

Los expertos en la técnica conocen bien vehículos adecuados que pueden usarse para proporcionar formas farmacéuticas parenterales. En determinadas realizaciones, los vehículos adecuados incluyen, pero sin limitación: agua para inyección USP; vehículos acuosos, tales como, pero sin limitación, inyección de cloruro sódico, inyección de Ringer, inyección glucosada, inyección glucosada con cloruro sódico e inyección de Ringer lactato; vehículos miscibles en agua tales como, pero sin limitación, alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos tales como, pero sin limitación, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.

En las formas farmacéuticas parenterales también pueden incorporarse compuestos que aumentan la solubilidad de uno o más de los principios activos desvelados en el presente documento.

transdérmica, Formas farmacéuticas tópicas y mucosas

También se proporcionan formas farmacéuticas transdérmicas, tópicas y mucosas. Las formas farmacéuticas transdérmicas, tópicas y mucosas incluyen, pero no se limitan a, soluciones oftálmicas, pulverizaciones, aerosoles, cremas, lociones, pomadas, geles, soluciones, emulsiones, suspensiones u otras formas conocidas por los expertos en la materia. Véanse, p. ej., "Remington: The Science and Practice of Pharmacy"; Pharmaceutical Press; edición 22 (15 de septiembre de 2012); e "Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms", 4.a ed., Lea & Febiger, Filadelfia (1985). Las formas farmacéuticas adecuadas para el tratamiento de tejidos mucosos dentro de la cavidad oral pueden formularse como enjuagues bucales o como geles orales. Además, las formas farmacéuticas transdérmicas incluyen parches de "tipo depósito" o de "tipo matriz", que pueden aplicarse a la piel y llevarse durante un período de tiempo específico para permitir la introducción de una cantidad deseada de principios activos.

La expresión "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un material de relleno líquido o sólido, diluyente, excipiente, disolvente o material encapsulante, implicados en llevar o transportar cualquier composición en cuestión o componente de la misma. Cada portador debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con la composición en cuestión y sus componentes y no ser perjudicial para el paciente. Los portadores adecuados (p. ej., excipientes y diluyentes) y otros materiales que pueden utilizarse para dar las formas farmacéuticas transdérmicas, tópicas y mucosas incluidas en el presente documento son bien conocidos por los expertos en las técnicas farmacéuticas, y dependen del tejido concreto al que se vaya a aplicar una composición farmacéutica o forma farmacéutica determinada. Con ese hecho en mente, los portadores habituales incluyen, pero no se limitan a, agua, acetona, etanol, etilenglicol, propilenglicol, butano 1,3 diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral y sus mezclas para formar lociones, tinturas, cremas, emulsiones, geles o pomadas, que no son tóxicos y son farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, los materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; (3) celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras de supositorio; (9) aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10) glicoles, tales como propilenglicol; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes tamponadores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua apirógena; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones de tampón fosfato; y (21) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas. Si se desea, también pueden añadirse hidratantes o humectantes a las composiciones farmacéuticas y a las formas farmacéuticas. En la técnica se conocen bien ejemplos de dichos principios adicionales. Véanse, p. ej., "Remington: The Science and Practice of Pharmacy"; Pharmaceutical Press; edición 22 (15 de septiembre de 2012).

Dependiendo del tejido específico a tratar, se pueden usar componentes adicionales antes, junto con, o después del tratamiento con los principios activos proporcionados. En determinadas realizaciones, pueden usarse potenciadores de la penetración para ayudar a suministrar a los tejidos los principios activos. Como potenciadores de la penetración adecuados se incluyen, pero sin limitación: acetona; diferentes alcoholes tales como etanol, oleilo y tetrahidrofurilo; alquil sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido; dimetil acetamida; dimetil formamida; polietilenglicol; pirrolidonas tales como polivinilpirrolidona; grados de Kollidon (Povidona, Polividona); urea; y diferentes ésteres de azúcares solubles o insolubles en agua tales como Tween 80 (polisorbato 80) y Span 60 (monoestearato de sorbitán).

El pH de una composición farmacéutica o forma farmacéutica o del tejido al que se aplica la composición farmacéutica o la forma farmacéutica, también puede ajustarse para mejorar el suministro de uno o más principios activos. De forma similar, la polaridad de un portador disolvente, su fuerza iónica o tonicidad, pueden ajustarse para mejorar el suministro. Para mejorar el suministro también pueden añadirse compuestos, tales como estearatos, a las composiciones farmacéuticas o formas farmacéuticas para alterar ventajosamente la hidrofilia o lipofilia de uno o más principios activos. En este sentido, los estearatos pueden servir como un vehículo lipídi

un agente emulsionante o tensioactivo y como un agente potenciador del suministro o de la penetración. Para ajustar adicionalmente las propiedades de la composición resultante, pueden usarse diferentes sales, hidratos o solvatos de los principios activos.

Dosificación y formas farmacéuticas unitarias

En las opciones terapéuticas humanas, el médico determinará la posología que se considere que es la más apropiada de acuerdo con un tratamiento preventivo o curativo y de acuerdo con la edad, peso, el estado del trastorno o de la enfermedad y otros factores específicos del sujeto a tratar. En determinadas realizaciones, las dosis son de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg por día para un adulto o de aproximadamente 5 a aproximadamente 250 mg por día o de aproximadamente 10 a 50 mg por día para un adulto. En determinadas realizaciones, las dosis son de aproximadamente 5 a aproximadamente 400 mg por día o de 25 a 200 mg por día para un adulto. En determinadas realizaciones, también se contemplan intervalos de dosis de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg por día.

En más aspectos, se proporcionan compuestos para su uso en métodos de tratamiento de una enfermedad o un trastorno sensible a los inhibidores de MEK, una enfermedad o un trastorno dérmico sensible a los inhibidores de MEK, una enfermedad o un trastorno mediado por MEK o una enfermedad o un trastorno dérmico mediado por MEK en un sujeto administrando, a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la enfermedad o el trastorno sensible a los inhibidores de MEK, la enfermedad o el trastorno dérmico sensible a los inhibidores de MEK, la enfermedad o el trastorno mediado por MEK, o la enfermedad o el trastorno dérmico mediado por MEK se seleccionan del grupo que consiste en una rasopatía dérmica, neurofibromatosis de tipo 1, neurofibroma cutáneo, neurofibroma subdérmico y neurofibroma plexiforme superficial. La cantidad del compuesto o de la composición que será terapéutica o profilácticamente eficaz en el tratamiento de un trastorno o de uno o más síntomas del mismo, variará con la naturaleza y gravedad de la enfermedad o afección, y con la vía mediante la cual se administre el principio activo. La frecuencia y la dosificación también variarán de acuerdo con factores específicos de cada sujeto dependiendo de la terapia específica (p. ej., agentes terapéuticos o profilácticos) administrada, la gravedad del trastorno, enfermedad o afección, la vía de administración, así como la edad, el cuerpo, peso, respuesta y el historial médico anterior del sujeto. Las dosis eficaces se pueden extrapolar a partir de curvas de dosis-respuesta derivadas de sistemas de prueba de modelosin vitroo animales.

En determinadas realizaciones, las dosis ilustrativas de una composición incluyen cantidades de miligramos o microgramos del compuesto activo por kilogramo de sujeto o peso de muestra (p. ej., de aproximadamente 10 microgramos por kilogramo a aproximadamente 50 miligramos por kilogramo, de aproximadamente 100 microgramos por kilogramo a aproximadamente 25 miligramos por kilogramo, o de aproximadamente 100 microgramos por kilogramo a aproximadamente 10 miligramos por kilogramo). Para las composiciones proporcionadas en este documento, en determinadas realizaciones, la dosificación administrada a un sujeto es de 0,140 mg/kg a 3 mg/kg de peso corporal del sujeto, basándose en el peso del compuesto activo. En determinadas realizaciones, la dosificación administrada a un sujeto está entre 0,20 mg/kg y 2,00 mg/kg, entre 0,30 mg/kg y 1,50 mg/kg, entre 1 mg/kg y 100 mg/kg, entre 5 mg/kg y 50 mg/kg, entre 10 mg/kg y 50 mg/kg, entre 20 mg/kg y 50 mg/kg, entre 15 mg/kg y 40 mg/kg, entre 15 mg/kg y 35 mg/kg, entre 15 mg/kg y 30 mg/kg, entre 25 mg/kg y 35 mg/kg, entre 10 mg/kg y 30 mg/kg, entre 10 mg/kg y 20 mg/kg, aproximadamente 5 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 15 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 25 mg/kg, aproximadamente 30 mg/kg, aproximadamente 35 mg/kg, aproximadamente 40 mg/kg, aproximadamente 45 mg/kg o aproximadamente 50 mg/kg del peso corporal del sujeto.

En determinadas realizaciones, el intervalo de dosis diaria recomendada de una composición proporcionada en el presente documento para las enfermedades o trastornos descritos en el presente documento se encuentra en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1000 mg por día, administrado como una sola dosis una vez al día o en dosis divididas a lo largo del día. En determinadas realizaciones, la dosis diaria se administra dos veces al día en dosis divididas por igual. En determinadas realizaciones, un intervalo de dosis diaria debe ser de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 200 mg por día, en otras realizaciones, entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 150 mg por día, en realizaciones adicionales, entre aproximadamente 25 y aproximadamente 100 mg por día. En algunos casos, puede ser necesario usar dosificaciones del principio activo fuera de los intervalos desvelados en el presente documento, como será obvio para los expertos en la materia. Además, se advierte que el facultativo o médico tratante sabrá cómo y cuándo interrumpir, ajustar o finalizar la terapia junto con la respuesta del sujeto.

Diferentes cantidades terapéuticamente eficaces pueden ser aplicables para diferentes enfermedades y afecciones, como sabrán los expertos en la materia. De forma similar, cantidades suficientes para impedir, controlar, tratar o mejorar tales trastornos, pero insuficientes para provocar, o suficientemente para reducir, las reacciones adversas asociadas a las composiciones proporcionadas en el presente documento también están incluidos en las dosis y frecuencias descritas. Además, cuando a un sujeto se le administran dosificaciones múltiples de una composición proporcionada en el presente documento, no es preciso que todas las dosificaciones sean iguales. En determinadas realizaciones, la dosificación administrada al sujeto puede aumentarse para mejorar el efecto profiláctico o terapéutico de la composición o puede disminuirse para reducir uno o más efectos secundarios que padece un sujeto particular.

En cierta realización, la dosificación de la composición proporcionada en el presente documento, basada en el peso del compuesto activo, administrada para prevenir, tratar, gestionar o mejorar un trastorno, o uno o más síntomas del mismo en un sujeto, es de 0,1 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 10 mg/kg o 15 mg/kg o más del peso corporal de un sujeto. En otra realización, la dosificación de la composición o de una composición proporcionada en el presente documento administrada para prevenir, tratar, controlar o mejorar un trastorno o uno o varios de sus síntomas en un sujeto es una dosis unitaria de 0,1 mg a 200 mg, de 0,1 mg a 100 mg, de 0,1 mg a 50 mg, de 0,1 mg a 25 mg, de 0,1 mg a 20 mg, de 0,1 mg a 15 mg, de 0,1 mg a 10 mg, de 0,1 mg a 7,5 mg, de 0,1 mg a 5 mg, de 0,1 a 2,5 mg, de 0,25 mg a 20 mg, de 0,25 a 15 mg, de 0,25 a 12 mg, de 0,25 a 10 mg, de 0,25 mg a 7,5 mg, de 0,25 mg a 5 mg, de 0,5 mg a 2,5 mg, de 1 mg a 20 mg, de 1 mg a 15 mg, de 1 mg a 12 mg, de 1 mg a 10 mg, de 1 mg a 7,5 mg, de 1 mg a 5 mg o de 1 mg a 2,5 mg.

En determinadas realizaciones, el tratamiento o la prevención pueden comenzar con una o más dosis de carga de una composición o un compuesto proporcionado en el presente documento, seguido de una o más dosis de mantenimiento. En dichas realizaciones, la dosis de carga puede ser, por ejemplo, de aproximadamente 60 a aproximadamente 400 mg por día o de aproximadamente 100 a aproximadamente 200 mg por día durante un día a cinco semanas. La dosis de carga puede ir seguida de una o más dosis de mantenimiento. En determinadas realizaciones, cada mantenimiento se hace, independientemente, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 200 mg por día, entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 150 mg por día, o entre aproximadamente 25 y aproximadamente 80 mg por día. La dosis de mantenimiento puede administrarse diariamente y puede administrarse como dosis únicas o como dosis divididas.

En determinadas realizaciones, puede administrarse una dosis de una composición o de un compuesto proporcionado en el presente documento para lograr una concentración en estado estacionario del principio activo en la sangre o el suero del sujeto. La concentración en estado estacionario puede determinarse a través de una medición de acuerdo con las técnicas disponibles para los expertos o se puede basar en las características físicas del sujeto, tales como la altura, el peso y la edad. En determinadas realizaciones, se administra una cantidad suficiente de una composición o un compuesto proporcionado en el presente documento para lograr una concentración en estado estacionario en la sangre o el suero del sujeto de aproximadamente 300 a aproximadamente 4000 ng/ml, de aproximadamente 400 a aproximadamente 1600 ng/ml o de aproximadamente 600 a aproximadamente 1200 ng/ml. En algunas realizaciones, pueden administrarse dosis de carga para lograr una concentración en estado estacionario en la sangre o el suero de aproximadamente 1200 a aproximadamente 8000 ng/ml o de aproximadamente 2000 a aproximadamente 4000 ng/ml durante uno a cinco días. En determinadas realizaciones, se pueden administrar dosis de mantenimiento para lograr una concentración en estado estacionario en la sangre o el suero del sujeto de aproximadamente 300 a aproximadamente 4000 ng/ml, de aproximadamente 400 a aproximadamente 1600 ng/ml o de aproximadamente 600 a aproximadamente 1200 ng/ml.

En determinadas realizaciones, la administración de la misma composición puede repetirse y las administraciones pueden separarse al menos 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 10 días, 15 días, 30 días, 45 días, 2 meses, 75 días, 3 meses o 6 meses. En otras realizaciones, la administración del mismo agente profiláctico o terapéutico puede repetirse y la administración puede separarse al menos 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 10 días, 15 días, 30 días, 45 días, 2 meses, 75 días, 3 meses o 6 meses.

En determinados aspectos, en el presente documento se proporcionan dosificaciones unitarias que comprenden un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en una forma adecuada para la administración. Dichas formas se describen detalladamente en el presente documento. En determinadas realizaciones, la dosificación unitaria comprende de 1 a 1000 mg, de 5 a 250 mg o de 10 a 50 mg de principio activo. En realizaciones particulares, las dosificaciones unitarias comprenden aproximadamente 1, 5, 10, 25, 50, 100, 125, 250, 500 o 1000 mg de principio activo. Dichas dosificaciones unitarias pueden prepararse de acuerdo con técnicas habituales para los expertos en la materia.

La dosificación puede variar dentro de un intervalo dependiendo de la forma farmacéutica empleada y la vía de administración utilizada. Para cualquier compuesto, la dosis terapéuticamente eficaz puede estimarse inicialmente a partir de ensayos de cultivos celulares. Se puede formular una dosis en modelos animales para lograr un nivel en la piel con la lesión, p. ej., el neurofibroma dérmico, el neurofibroma cutáneo, el neurofibroma subdérmico o el neurofibroma plexiforme superficial, que incluya la CI<50>(es decir, la concentración del compuesto de ensayo que consigue una inhibición máxima de la mitad de los síntomas) determinada en cultivo celular. Dicha información puede usarse para determinar de forma más precisa las dosis útiles en seres humanos. Adicionalmente, los niveles en plasma pueden medirse, por ejemplo, mediante cromatografía líquida de alto rendimiento, con el fin de determinar la exposición sistémica.

También debe entenderse que una pauta posológica y de tratamiento específica para cualquier paciente particular dependerá de distintos factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el tamaño de la lesión, el número de lesiones, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la combinación farmacológica y el criterio del médico a cargo del tratamiento y la gravedad de la enfermedad particular que se esté tratando. La cantidad de un inhibidor suave de MEK, p. ej., un inhibidor suave de MEK descrito en el presente documento, en la composición, también dependerá del inhibidor suave de MEK particular en la composición.

En algunas realizaciones, la dosis tópica, subcutánea, transdérmica, intradérmica o intralesional es de aproximadamente 0,01 pg/cm2, aproximadamente 0,05 pg/cm2, aproximadamente 0,1 pg/cm2, aproximadamente 0,15|jg/cm2, aproximadamente 0,2 pg/cm2, aproximadamente 0,3 pg/cm2, aproximadamente 0,4 pg/cm2, aproximadamente 0,5 pg/cm2, aproximadamente 0,6 pg/cm2, aproximadamente 0,7 pg/cm2, aproximadamente 0,8 pg/cm2 o aproximadamente 0,9 pg/cm2; o está dentro de aproximadamente 0,01-0,03 pg/cm2, aproximadamente 0,03-0,05 pg/cm2, aproximadamente 0,05-0,1 pg/cm2, aproximadamente 0,1-0,3 pg/cm2, aproximadamente 0,3 0,5 pg/cm2, aproximadamente 0,5-0,8 pg/cm2, aproximadamente 0,8-1,0 pg/cm2, aproximadamente 1-10 pg/cm2, aproximadamente 10-20 pg/cm2, aproximadamente 20-30 pg/cm2, aproximadamente 30-40 pg/cm2, aproximadamente 40-50 pg/cm2, aproximadamente 50-60 pg/cm2, aproximadamente 60-70 pg/cm2, aproximadamente 70-80 pg/cm2, aproximadamente 80-90 pg/cm2, aproximadamente 90-100 pg/cm2, aproximadamente 100-125 pg/cm2, aproximadamente 125-150 pg/cm2, aproximadamente 150-175 pg/cm2, aproximadamente 175-200 pg/cm2 aproximadamente 200-250 pg/cm2 aproximadamente 250-300 pg/cm 2 aproximadamente 300-350 pg/cm2, aproximadamente 350-400 pg/cm2 aproximadamente 400-450 pg/cm2 aproximadamente 450-500 pg/cm2, aproximadamente 500-550 pg/cm2 aproximadamente 550-600 pg/cm aproximadamente 600-650 pg/cm2, aproximadamente 650-700 pg/cm2 aproximadamente 700-750 pg/cm aproximadamente 750-800 pg/cm2, aproximadamente 800-850 pg/cm2, aproximadamente 850-900 pg/cm2, aproximadamente 900-950 pg/cm2 o aproximadamente 950-1000 pg/cm2

En algunas realizaciones, la dosis por vía tópica, subcutánea, transdérmica, intradérmica o intralesional está dentro de aproximadamente 0,5-1,0 mg/cm2, 1,0-1,5 mg/cm2, 1,5-2,0 mg/cm2, 2,5-2,5 mg/cm2, 3,0-3,5 mg/cm2, 3,5 5,0 mg/cm2, 5,0-7,5 mg/cm2, 7,5-10 mg/cm2, 1-10 mg/cm2, aproximadamente 10-20 mg/cm2, aproximadamente 20 30 mg/cm2, aproximadamente 30-40 mg/cm2, aproximadamente 40-50 mg/cm2, aproximadamente 50-60 mg/cm2, aproximadamente 60-70 mg/cm2, aproximadamente 70-80 mg/cm2, aproximadamente 80-90 mg/cm2, aproximadamente 90-100 mg/cm2, aproximadamente 100-125 mg/cm2, aproximadamente 125-150 mg/cm2 aproximadamente 150-175 mg/cm2 aproximadamente 175-200 mg/cm* aproximadamente 200-250 mg/cm2, aproximadamente 250-300 mg/cm2 aproximadamente 300-350 mg/cm2 aproximadamente 350-400 mg/cm2, aproximadamente 400-450 mg/cm2 aproximadamente 450-500 mg/cm2 aproximadamente 500-550 mg/cm2, aproximadamente 550-600 mg/cm2 aproximadamente 600-650 mg/cm2 aproximadamente 650-700 mg/cm2, aproximadamente 700-750 mg/cm2 aproximadamente 750-800 mg/cm2 aproximadamente 800-850 mg/cm2, aproximadamente 850-900 mg/cm2, aproximadamente 900-950 mg/cm<2>o aproximadamente 950-1000 mg/cm<2>

En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan dosificaciones de los segundos agentes a utilizar en una terapia combinada. En determinadas realizaciones, las dosis inferiores a las que se han utilizado o se utilizan actualmente para tratar una enfermedad o un trastorno sensible a los inhibidores de MEK, una enfermedad o un trastorno dérmico sensible a los inhibidores de MEK, una enfermedad o un trastorno mediado por MEK o una enfermedad o un trastorno dérmico mediado por MEK se usan en las combiterapias proporcionadas en el presente documento. Las dosificaciones recomendadas de segundos agentes se pueden obtener a partir del conocimiento de los expertos en la técnica. Para aquellos segundos agentes que están aprobados para usar en el entorno clínico, las dosis recomendadas se describen en, por ejemplo, en Hardmanet al.,eds., 1996, "The Pharmacological Basis Of Therapeutics" de Goodman y Gilman's 9a Ed, McGraw-Hill, Nueva York; "Physician's Desk Reference (PDR)" 57a Ed., 2003, Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ.

La divulgación proporciona tratamientos combinados a través de la administración de un inhibidor de MEK, p. ej., un inhibidor suave de MEK, descrito en el presente documento, con uno o más agentes adicionales. En una realización, el uno o más agentes adicionales se seleccionan de:

agentes que tratan el acné (p. ej., Accutane, ácido azelaico, peróxido de benzoílo, ácido salicílico); analgésicos (p. ej., paracetamol, capsaicina), p. ej., un inhibidor de Cox2, p. ej., Celecoxib);

anestésicos (p. ej., Benzocaína, Benzocaína/Mentol, Dibucaína, Diperodón, Lidocaína, Lidocaína/Prilocaína, Pramoxina);

antiinfecciosos (p. ej., Crotamitón);

antipruriginosos (p. ej., Lactato de amonio, Benzocaína, una ascomicina macrolactama, p. ej., Pimecrolimus); antipruriginosos/antagonistas del receptor 5HT3 (p. ej., ondansetrón);

antibióticos (por ejemplo, clindamicina, doxiciclina, eritromicina, tetraciclina);

antieméticos anticolinérgicos (p. ej., difenhidramina);

antifibróticos (p. ej., colagenasa, pirfenidona);

antihistamínicos (p. ej., Triprolidina (Actifed®), Fexofenadina (Allergra®, Allegra® D-12, Allegra®-24), aerosol nasal Astepro/Astelin (Azalastina) (Dymista®), Clorhidrato de hidroxizina (Atarax®), Clorhidrato de difenhidramina (Benadryl®), Bromfeniramine (Dimetapp® Cold y Allergy Elixir), Zyrtec® (Cetirizina), Chlor-Trimeton® (Clorfeniramina), Descoratadina (Clarinex®, Clarinex® D-12 y Clarinex® D-24), Loratadina (Claritin®, Claritin® D-12, Claritin® D-24, y Alavert®), Dimenhidrinato (Dramamine®), Difenhidramina (Benadryl® Allergy, Nytol®, Sominex®), Doxilamina (Vicks® NyQuil®, Alka-Seltzer® Plus Night-Time Cold Medicine), Ciproheptadina (Periactin®), Prometazina (Phenergan®), Acrivastina (Semprex®, Semprex®-D), Clemastine (Tavist®), doxylamine (Unisom®), Levoceterizina (Xyzal®);

estabilizadores de mastocitos (p. ej., agonistas beta<2>-adrenérgicos, ácido cromoglícico, cromolín sódico, Gastrocrom®, Ketotifeno, Metilxantinas, Omalizumab, Pemirolast, Quercetina, Ketotifeno (Zaditen®)); agentes antiinflamatorios (p. ej., AINE (p. ej., aspirina, colina y salicilatos de magnesio, Diclofenaco potásico (Cataflam®), Diclofenaco sódico (VOLTAREN®), Voltaren® XR), Diclofenaco sódico con misoprostol (Arthrotec®), Diflunisal (Dolobid®), Etodolac (Lodine®, Lodine® XL), Fenoprofeno cálcico (Nalfon®), Flurbiprofeno (Ansaid®), Ibuprofeno (Advil®, Motrin®, Motrin® IB, Nuprin®), Indometacina (Indocin®, Indocin® SR), Ketoprofeno (Actron®, Orudis®, Orudis® KT, Oruvail®), Salicilato de magnesio (Arthritab, Bayer® Select, Doan's Pills, Magan, Mobidin, Mobogesic) Meclofenamato sódico (Meclomen®), Ácido mefenámico (Ponstel®), Meloxicam (Mobic®), Nabumetona (Relafen®), Naproxeno (Naprosyn®, Naprelan®), Naproxeno sódico (Aleve®, Anaprox®), Oxaprozina (Daypro®), Piroxicam (Feldene®), Rofecoxib (Vioxx®), Salsalato (Amigesic, Anaflex 750, Disalcid, Marthritic, Mono-Gesic, Salflex, Salsitab), Salicilato sódico, Sulindaco (Clinoril®), Tolmetina sódica (Tolectin®), Valdecoxib (Bextra®)); inhibidor de tirosina cinasa receptora (p. ej., sunitinib);

agentes alquilantes (p. ej., Dacarbazina, Carboplatino);

inhibidores de CDK 4/6 (p. ej., LEE011);

inhibidores de PKC (p. ej., AEB071);

inhibidores de MAPK (p. ej., inhibidores de RAS/inhibidor de farnesiltransferasa (p. ej., Tipifarnib), inhibidor de cinasa Raf (p. ej., Sorafenib (BAY 43-9006, Nexavar), vemurafenib, dabrafenib, LGX<8 1 8>, TAK-632, MLN2480, PLX-4720), inhibidores de ERK (p. ej., SCH772984, VTX11e);

inhibidor de PI3K (p. ej., LY294002);

inhibidor de AKT (p. ej., MK 2206);

inhibidor de PI3K/AKT (p. ej., buparlisib, Cixutumumab);

inhibidores de mTOR (p. ej., rapamicina tópica, RAD001 (everolimus/rapamicina), Temsirolimus, Sirolimus); inhibidores de la tirosina cinasa (p. ej. Imatinib (Gleevec®), Cabozantinib (inhibidor de tirosina cinasas c-Met y VEGFR2), Nilotinib (Tasigna®);

inhibidor de VEGF (p. ej., Ranibizumab (Lucentis®), Cediranib);

modificador de la respuesta inmunitaria (p. ej., imiquimod tópico, Interferón, PEG Interferón);

bloqueador de los canales de calcio (p. ej., Avocil (Mederma)/Verapamilo al 15%, vitamina D por separado, inyecciones de doxiciclina);

Estatina (p. ej., Lovastatina, Metotrexato, Vinblastina, Pregabalina, Temozolomida, PLX3397);

inhibidor de HdAC (p. ej., AR-42);

inhibidores de HSP-90 (p. ej. Ganetespib);

retinoides (p. ej., adapaleno, Isotretinoína, tazaroteno, tretinoína);

esteroides (p. ej., alclometasona, Amcinonida, Betametasona, Dipropionato de betametasona, Dipropionato de betametasona, aumentado, Budesonida, Propionato de clobetasol, Cortisona, Desonida, Dexametasona, Diacetato de diflorasona, Acetónido de fluocinolona, Fluocinonida, Flurandrenolida, Propionato de fluticasona, Propionato de halobetasol, Halocinonida, Hidrocortisona, Butirato de hidrocortisona, Valerato de hidrocortisona, Metilprednisolona, Mometasona, Furoato de mometasona, Prednicarbato, Prednisolona, Prednisona, Triamcinolona, Acetónido de triamcinolona);

inhibidores tópicos de la calcineurina (p. ej., pimecrolimus (Elidel® Crema 1 %, Novartis, tacrolimus (pomada Protopic®, Astellas)); e intervenciones no farmacéuticas (p. ej., terapia fotodinámica (Levulan Kerastick Tópica luz),

electrodesecación (ED), láser YAG).

En diversas realizaciones, las terapias (p. ej., un compuesto proporcionado en el presente documento y el segundo agente), se administran con una diferencia inferior a 5 minutos, una diferencia inferior a 30 minutos, una diferencia de 1 hora, una diferencia de aproximadamente 1 hora, una diferencia de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 2 horas, una diferencia de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 3 horas, una diferencia de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 4 horas, una diferencia de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 5 horas, una diferencia de aproximadamente 5 horas a aproximadamente 6 horas, una diferencia de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 7 horas, una diferencia de aproximadamente 7 horas a aproximadamente 8 horas, una diferencia de aproximadamente 8 horas a aproximadamente 9 horas, una diferencia de aproximadamente 9 horas a aproximadamente 10 horas, una diferencia de aproximadamente 10 horas a aproximadamente 11 horas, una diferencia de aproximadamente 11 horas a aproximadamente 12 horas, una diferencia de aproximadamente 12 horas a 18 horas, una diferencia de 18 horas a 24 horas, una diferencia de 24 horas a 36 horas, una diferencia de 36 horas a 48 horas, una diferencia de 48 horas a 52 horas, una diferencia de 52 horas a 60 horas, una diferencia de 60 horas a 72 horas, una diferencia de 72 horas a 84 horas, una diferencia de 84 horas a 96 horas o de 96 horas a 120 horas. En diversas realizaciones, las terapias se administran con una diferencia no superior a 24 horas o no superior a 48 horas. En determinadas realizaciones, en la misma visita del paciente se administran dos o más terapias. En otras realizaciones, el compuesto proporcionado en el presente documento y el segundo agente, se administran simultáneamente.

En otras realizaciones, el compuesto proporcionado en el presente documento y el segundo agente, se administran con una diferencia de aproximadamente 2 a 4 días, con una diferencia de aproximadamente 4 a 6 días, con una diferencia de aproximadamente 1 semana, con una diferencia de aproximadamente 1 a 2 semanas o superior a 2 semanas.

En determinadas realizaciones, la administración del mismo agente puede repetirse y las administraciones pueden separarse al menos 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 10 días, 15 días, 30 días, 45 días, 2 meses, 75 días, 3 meses o 6 meses. En otras realizaciones, la administración del mismo agente puede repetirse y la administración puede separarse al menos 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 10 días, 15 días, 30 días, 45 días, 2 meses, 75 días, 3 meses o 6 meses.

En determinadas realizaciones, un compuesto proporcionado en el presente documento y un segundo agente se administran a un paciente, en determinadas realizaciones, un mamífero, tal como un ser humano, en una secuencia y dentro de un intervalo de tiempo tal que el compuesto proporcionado en el presente documento puede actuar junto con el otro agente para proporcionar un mayor beneficio que si se administraran de otra manera. En determinadas realizaciones, cada componente se puede administrar al mismo tiempo o de manera secuencial en cualquier orden en distintos momentos en el tiempo; sin embargo, si no se administran al mismo tiempo, estos deben administrarse de manera suficientemente próxima en el tiempo como para proporcionar el efecto terapéutico o profiláctico deseado. En determinadas realizaciones, el compuesto proporcionado en el presente documento y el segundo agente activo, ejercen su efecto en momentos que se superponen. Cada segundo agente activo puede administrarse por separado, en cualquier forma apropiada y por cualquier vía apropiada. En otras realizaciones, el compuesto proporcionado en el presente documento se administra antes, simultáneamente o después de la administración del segundo agente activo.

En determinadas realizaciones, el compuesto proporcionado en el presente documento y el segundo agente, se administran cíclicamente a un paciente. La terapia cíclica implica la administración de un primer agente (p.ej., un primer agente profiláctico o terapéutico) durante un período de tiempo, seguido de la administración de un segundo y/o un tercer agente (p.ej., un segundo y/o un tercer agente profiláctico o terapéutico) durante un período de tiempo y repitiendo esta administración secuencial. La terapia cíclica puede reducir el desarrollo de resistencia a una o más de las terapias, impedir o reducir uno o más de los efectos secundarios de una de las terapias y/o mejorar la eficacia del tratamiento.

En determinadas realizaciones, el compuesto proporcionado en el presente documento y el segundo agente activo, se administran en un ciclo de menos de aproximadamente 3 semanas, aproximadamente una vez cada dos semanas, aproximadamente una vez cada 10 días o aproximadamente una vez cada semana. Un ciclo puede comprender la administración de un compuesto proporcionado en el presente documento y el segundo agente por infusión durante aproximadamente 90 minutos cada ciclo, aproximadamente 1 hora cada ciclo, aproximadamente 45 minutos cada ciclo. Cada ciclo puede comprender al menos 1 semana de descanso, al menos 2 semanas de descanso, al menos 3 semanas de descanso. El número de ciclos administrados es de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 ciclos, más normalmente, de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 ciclos y más normalmente de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 ciclos.

En otras realizaciones, se administran programas de tratamiento simultáneamente a un paciente, es decir, las dosis individuales del segundo agente se administran por separado, pero dentro de un intervalo de tiempo tal que el compuesto proporcionado en el presente documento puede actuar junto con el segundo agente activo. En determinadas realizaciones, un componente puede administrarse una vez por semana junto con los otros componentes que pueden administrarse una vez cada dos semanas o una vez cada tres semanas. En otras palabras, los regímenes de dosificación se llevan a cabo simultáneamente incluso si las opciones terapéuticas no se administran simultáneamente o durante el mismo día.

El segundo agente puede actuar de forma aditiva o sinérgica con el compuesto proporcionado en el presente documento. En determinadas realizaciones, el compuesto proporcionado en el presente documento se administra simultáneamente con uno o más segundos agentes en la misma composición farmacéutica. En otra realización, un compuesto proporcionado en el presente documento se administra simultáneamente con uno o más segundos agentes en composiciones farmacéuticas distintas. En otra realización más, un compuesto proporcionado en el presente documento se administra antes o después de la administración de un segundo agente. También se contempla la administración de un compuesto proporcionado en el presente documento y un segundo agente mediante la misma o diferentes vías de administración, p. ej., oral y parenteral. En determinadas realizaciones, cuando el compuesto proporcionado en el presente documento se administra simultáneamente con un segundo agente que posiblemente produce efectos secundarios adversos incluyendo, pero sin limitación, toxicidad, el segundo agente activo puede administrarse ventajosamente a una dosis que se encuentre por debajo del umbral que genere el efecto secundario adverso.

Kits

También se divulgan kits para su uso en métodos de tratamiento de una enfermedad o un trastorno sensible a los inhibidores de MEK, una enfermedad o un trastorno dérmico sensible a los inhibidores de MEK, una enfermedad o un trastorno dérmico mediado por MEK o una enfermedad o trastorno dérmico mediado por MEK cuando el sujeto lo necesite o una enfermedad o un trastorno que responde a un inhibidor de MEK, una enfermedad o un trastorno dérmico sensible a los inhibidores de MEK, una enfermedad o un trastorno mediado por MEK o una enfermedad o un trastorno dérmico mediado por MEK. Los kits pueden incluir una composición o un compuesto proporcionado en el presente documento, un segundo agente o composición, e instrucciones que proporcionen información a un profesional sanitario con respecto al uso para tratar una enfermedad o un trastorno sensible a los inhibidores de MEK, una enfermedad o un trastorno dérmico sensible a los inhibidores de MEK, una enfermedad o un trastorno mediado por MEK o una enfermedad o un trastorno dérmico mediado por MEK. Las instrucciones pueden proporcionarse en forma impresa o en forma de un medio electrónico, tal como un disquete, CD o DVD, o en forma de dirección de un sitio web donde puedan obtenerse dichas instrucciones. Una dosis unitaria de una composición o un compuesto proporcionado en el presente documento, o de un segundo agente o composición, puede incluir una dosificación tal que cuando se administre a un sujeto, pueda mantenerse en el mismo un nivel en plasma terapéutica o profilácticamente eficaz de la composición o del compuesto durante al menos 1 día. En algunas realizaciones, un compuesto o composición puede incluirse como una composición farmacéutica acuosa estéril o una composición de polvo seco (p. ej., liofilizado).

En algunas realizaciones, se proporciona un envasado adecuado. Como se utiliza en el presente documento, el "envasado" incluye una matriz sólida o un material usado habitualmente en un sistema y capaz de contener dentro de límites fijos un compuesto proporcionado en el presente documento y/o un segundo agente adecuado para la administración a un sujeto. Entre estos materiales se incluyen frascos de vidrio y plástico (p. ej., polietileno, polipropileno y policarbonato), viales, papel, sobres de plástico y laminados de plástico-papel de aluminio y similares. Si se emplean técnicas de esterilización por haz de electrones, el envasado debe tener una densidad suficientemente baja para permitir la esterilización del contenido.

Métodos de uso

En el presente documento, se proporcionan compuestos para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o un trastorno sensible a los inhibidores de MEK, una enfermedad o un trastorno dérmico sensible a los inhibidores de MEK, una enfermedad o un trastorno mediado por MEK o una enfermedad o un trastorno dérmico mediado por MEK seleccionado del grupo que consiste en una rasopatía dérmica, neurofibromatosis de tipo 1, neurofibroma cutáneo, neurofibroma subdérmico y neurofibroma plexiforme superficial en un sujeto, que comprende poner en contacto al sujeto con una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un compuesto desvelado en el presente documento, p. ej., un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I)-(Iu) y las reivindicaciones y los compuestos de la Realización A, incluyendo un solo enantiómero, una mezcla de un par enantiomérico, un diastereómero individual, una mezcla de diastereómeros, un estereoisómero individual, una mezcla de estereoisómeros o una forma tautomérica de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, profármaco, fosfato o metabolito activo de la misma.

En determinadas realizaciones, en el presente documento, se proporcionan compuestos para su uso en métodos de tratamiento de una enfermedad o un trastorno sensible a los inhibidores de<m>E<k>, una enfermedad o un trastorno dérmico sensible a los inhibidores de MEK, una enfermedad o un trastorno mediado por MEK o una enfermedad o un trastorno dérmico mediado por MEK seleccionado del grupo que consiste en una rasopatía dérmica, neurofibromatosis de tipo 1, neurofibroma cutáneo, neurofibroma subdérmico y neurofibroma plexiforme superficial cuando el sujeto lo necesite. En determinadas realizaciones, los métodos abarcan la etapa de administrar al sujeto que lo necesite una cantidad de un compuesto eficaz para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno sensible a los inhibidores de MEK, una enfermedad o un trastorno dérmico sensible a los inhibidores de MEK, una enfermedad o un trastorno mediado por MEK o una enfermedad o un trastorno dérmico mediado por MEK seleccionado del grupo que consiste en una rasopatía dérmica, neurofibromatosis de tipo 1, neurofibroma cutáneo, neurofibroma subdérmico y neurofibroma plexiforme superficial cuando el sujeto los necesite junto con un segundo agente eficaz para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o un trastorno sensible a los inhibidores de MEK, una enfermedad o un trastorno dérmico sensible a los inhibidores de MEK, una enfermedad o un trastorno mediado por MEK o una enfermedad o un trastorno dérmico mediado por MEK cuando el sujeto lo necesite. El compuesto puede ser cualquier compuesto como se describe en el presente documento, y el segundo agente puede ser cualquier segundo agente descrito en la técnica o en el presente documento. En determinadas realizaciones, el compuesto está en forma de una composición farmacéutica o forma farmacéutica, como se describe en cualquier otra parte del presente documento.

En el presente documento, se describen métodos para tratar una enfermedad o un trastorno cuando el sujeto lo necesite. Los métodos pueden abarcar la etapa de administrar al sujeto que lo necesite una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un compuesto eficaz para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno cuando el sujeto lo necesite, en combinación con un segundo agente eficaz para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno cuando el sujeto lo necesite. El compuesto puede ser cualquier compuesto como se describe en el presente documento, y el segundo agente puede ser cualquier segundo agente descrito en la técnica o en el presente documento. En determinadas realizaciones, el compuesto está en forma de una composición farmacéutica o forma farmacéutica, como se describe en cualquier otra parte del presente documento.

Neurofibromatosis de tipo 1 (NF1): En una realización, el trastorno dérmico está asociado a la NF1. NF1, también conocida como neurofibromatosis de von Recklinghausen o neurofibromatosis periférica, se produce en aproximadamente 1:3.000 nacimientos, y es uno de los trastornos genéticos más prevalentes y el trastorno neurocutáneo más común. La NF1 se produce por una deficiencia de neurofibromina, lo que conduce a la hiperactivación de diferentes vías de señalización celular, p. ej., Ras y Rho, se asocia a varios trastornos dérmicos, incluyendo neurofibromas dérmicos (FD); neurofibromas cutáneos; neurofibromas subdérmicos; neurofibromas plexiformes (PF) superficiales; neurofibromas cutáneos (FC); manchas café con leche; y pecas axilares e inguinales. Los FD se producen en más del 95 % de los pacientes con NF1. Los FD pueden aparecer en cualquier parte del organismo, con un 88 % de pacientes con NF1 mayores de 40 años con más de 100 FD. Los FD pueden causar dolor físico intenso, desfiguración, así como ansiedad social. Los FD faciales pueden crear importantes problemas de ansiedad social y dolor entre las personas afectadas. Los FD (también conocidos como neurofibromas cutáneos o neurofibromas diferenciados) crecen a partir de pequeños nervios en la piel o justo debajo de la piel y aparecen como pequeños bultos que normalmente comienzan alrededor de la pubertad. Las opciones de tratamiento actuales para la FD se limitan a la escisión quirúrgica y a la extraccón con láser de CO<2>, causando ambas opciones cicatrices y no siendo ninguna de ellas una preventiva.

Otras rasopatías dérmicas: en una realización, el trastorno dérmico se asocia a una mayor activación de Ras. En una realización, el trastorno dérmico se selecciona de: psoriasis, queratoacantoma (QA), hiperqueratosis, papiloma, síndrome de Noonan (SN), síndrome cardiofaciocutáneo (CFC), síndrome de Costello (síndrome faciocutaneoesquelético o síndrome FCE), síndrome oculoectodérmico, manchas café con leche y síndrome con lentigos múltiples (anteriormente denominado síndrome LEOPARD).

La enfermedad que se ha de reducir, mejorar, tratar o prevenir puede no ser cáncer (p. ej., melanoma). La enfermedad que se ha de reducir, mejorar, tratar o prevenir puede ser cáncer (p. ej., melanoma).

En determinadas realizaciones, la enfermedad que se ha de reducir, mejorar, tratar o prevenir es una rasopatía dérmica, un trastorno dérmico asociado a neurofibromatosis de tipo 1, un neurofibroma dérmico, un neurofibroma cutáneo, un neurofibroma subdérmico o un neurofibroma plexiforme superficial, psoriasis, queratoacantoma (QA), hiperqueratosis, papiloma, síndrome de Noonan (SN), síndrome cardiofaciocutáneo (CFC), síndrome de Costello (síndrome faciocutaneoesquelético o síndrome FCE), síndrome oculoectodérmico, manchas café con leche y síndrome con lentigos múltiples (anteriormente denominado síndrome LEOPARD).

La enfermedad que se ha de reducir, mejorar, tratar o impedir puede ser cáncer. La enfermedad que se ha de reducir, mejorar, tratar o prevenir se puede seleccionar del grupo que consiste en carcinoma de células basales, carcinoma epidermoide, queratosis actínica, sarcoma de Kaposi, linfoma dérmico, cáncer de cuello del útero, carcinoma epidermoide relacionado con el VPH, y melanoma.

Los compuestos descritos en el presente documento se pueden utilizar para la reducción de una enfermedad o un trastorno sensible a los inhibidores de MEK, una enfermedad o un trastorno dérmico sensible a los inhibidores de MEK, una enfermedad o un trastorno mediado por MEK o una enfermedad o un trastorno dérmico mediado por MEK seleccionado del grupo que consiste en una rasopatía dérmica, neurofibromatosis de tipo 1, neurofibroma cutáneo, neurofibroma subdérmico y neurofibroma plexiforme superficial cuando el sujeto lo necesite.

Los compuestos descritos en el presente documento se utilizan para la mejora de una enfermedad o un trastorno sensible a los inhibidores de MEK, una enfermedad o un trastorno dérmico sensible a los inhibidores de MEK, una enfermedad o un trastorno mediado por MEK o una enfermedad o un trastorno dérmico mediado por MEK o de donde el sujeto lo necesite se selecciona del grupo que consiste en una rasopatía dérmica, neurofibromatosis de tipo 1, neurofibroma cutáneo, neurofibroma subdérmico y neurofibroma plexiforme superficial.

Los compuestos descritos en el presente documento se pueden utilizar para la prevención de una enfermedad o un trastorno sensible a los inhibidores de MEK, una enfermedad o un trastorno dérmico sensible a los inhibidores de MEK, una enfermedad o un trastorno mediado por MEK o una enfermedad o un trastorno dérmico mediado por MEK seleccionado del grupo que consiste en una rasopatía dérmica, neurofibromatosis de tipo 1, neurofibroma cutáneo, neurofibroma subdérmico y neurofibroma plexiforme superficial cuando el sujeto lo necesite.

En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se usan para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno sensible a los inhibidores de MEK, una enfermedad o un trastorno dérmico sensible a los inhibidores de MEK, una enfermedad o un trastorno mediado por MEK o una enfermedad o un trastorno dérmico mediado por MEK seleccionado del grupo que consiste en una rasopatía dérmica, neurofibromatosis de tipo 1, neurofibroma cutáneo, neurofibroma subdérmico y neurofibroma plexiforme superficial cuando el sujeto lo necesite.

Métodos de ensayo

La eficacia de los compuestos puede someterse a ensayo en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno sensible a los inhibidores de MEK, una enfermedad o un trastorno dérmico sensible a los inhibidores de MEK, una enfermedad o un trastorno mediado por MEK o una enfermedad o un trastorno dérmico mediado por MEK cuando el sujeto lo necesite, según cualquier ensayo conocido por los expertos en la técnica. En cualquier otra parte del presente documento se proporcionan métodos de ensayo ilustrativos.

Segundos Agentes Terapéuticos

En determinadas realizaciones, las composiciones y los compuestos proporcionados en el presente documento son útiles en métodos de tratamiento de una enfermedad o un trastorno sensible a los inhibidores de MEK, una enfermedad o un trastorno dérmico sensible a los inhibidores de MEK, una enfermedad o un trastorno mediado por MEK o una enfermedad o un trastorno dérmico mediado por MEK cuando el sujeto lo necesite, que comprenden la administración adicional de un segundo agente eficaz para el tratamiento de enfermedades o trastornos dérmicos. El segundo agente puede ser cualquier agente conocido por los expertos en la técnica como eficaz para el tratamiento de enfermedades o trastornos dérmicos, incluidos los actualmente aprobados por la Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos o por otro organismo similar de un país extranjero a los Estados Unidos.

En determinadas realizaciones, un compuesto proporcionado en el presente documento se administra junto con un segundo agente. En realizaciones adicionales, un compuesto proporcionado en el presente documento se administra junto con dos segundos agentes. En otras realizaciones adicionales más, un compuesto proporcionado en el presente documento se administra junto con dos o más segundos agentes.

Como se utiliza en el presente documento, la expresión "junto con", incluye el uso de más de una terapia (p. ej., uno 0 más agentes profilácticos y/o terapéuticos). El uso de la expresión "junto con", no limita el orden en que las terapias (p. ej., agentes profilácticos y/o terapéuticos) se administran a un sujeto con un trastorno. Una primera terapia (p. ej., un agente profiláctico o terapéutico tal como un compuesto proporcionado en el presente documento) puede administrarse antes de (p. ej., 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas antes), simultáneamente a o después de (p. ej., 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas después) de la administración de una segunda terapia (p. ej., un agente profiláctico o terapéutico) a un sujeto con un trastorno.

Como se utiliza en el presente documento, el término "sinérgico" incluye una combinación de un compuesto proporcionado en el presente documento y otra terapia (p. ej., un agente profiláctico o terapéutico) que se ha utilizado o se está utilizando actualmente para prevenir, gestionar o tratar un trastorno, que es más eficaz que los efectos aditivos de las terapias. Un efecto sinérgico de una combinación de terapias (p. ej., una combinación de agentes profilácticos o terapéuticos) permite el uso de dosificaciones más bajas de una o más de las terapias y/o la administración menos frecuente de dichas terapias a un sujeto con un trastorno. La capacidad de utilizar dosificaciones más bajas de una terapia (p. ej., un agente profiláctico o terapéutico) y/o de administrar dicha terapia con menos frecuencia, reduce la toxicidad asociada a la administración de dicha terapia a un sujeto sin reducir la eficacia de dicha terapia en la prevención o el tratamiento de un trastorno). Adicionalmente, un efecto sinérgico puede dar como resultado una eficacia mejorada de los agentes en la prevención o el tratamiento de un trastorno. Finalmente, un efecto sinérgico de una combinación de terapias (p. ej., una combinación de agentes profilácticos o terapéuticos) puede impedir o reducir uno o más efectos secundarios adversos o no deseados asociados al uso de cualquier terapia en solitario.

Los compuestos activos proporcionados en el presente documento pueden administrarse en combinación o alternancia con otro agente terapéutico, en particular, un agente eficaz en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno sensible a los inhibidores de MEK, una enfermedad o un trastorno dérmico sensible a los inhibidores de MEK, una enfermedad o un trastorno mediado por MEK o una enfermedad o un trastorno dérmico mediado por MEK cuando el sujeto lo necesite. En la combiterapia, se administran conjuntamente dosificaciones eficaces de dos o más agentes, mientras que en la terapia de alternancia o de etapas secuenciales, se administra una dosificación eficaz de cada agente en serie o secuencialmente. Las dosificaciones administradas dependerán de la absorción, inactivación y excreción del fármaco, así como otros factores conocidos por los expertos en la materia. Cabe señalar que las dosis también variarán en función de la gravedad de la enfermedad o del trastorno sensible a los inhibidores de MEK, la enfermedad o el trastorno dérmico sensible a los inhibidores de MEK, la enfermedad o el trastorno mediado por MEK o la enfermedad o el trastorno dérmico mediado por MEK o un trastorno que se vaya a aliviar. Cabe entender además que, para cualquier sujeto en particular, las pautas posológicas y los programas específicos deben ajustarse con el tiempo de acuerdo con las necesidades individuales y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones.

Ejemplos

Los compuestos proporcionados en el presente documento se pueden preparar, aislar u obtener por cualquier método evidente para los expertos en la técnica. Los compuestos proporcionados en el presente documento se pueden preparar de acuerdo con los Esquemas de preparación ilustrativos que se proporcionan a continuación. Las condiciones de reacción, las etapas y los reactivos no previstos en los esquemas de preparación ilustrativos serían evidentes, y conocidos por, los expertos en la materia. Como se utilizan en el presente documento, los símbolos y convenciones usados en estos procesos, esquemas y ejemplos, independientemente de si se define específicamente una abreviatura particular, son consistentes con los usados en la bibliografía científica contemporánea, por ejemplo,Journal of the American Chemical SocietyoJournal of Biological Chemistry.Específicamente, pero sin limitación, se pueden usar las abreviaturas siguientes en los ejemplos y a lo largo de la memoria descriptiva: h (hora); g (gramos); mg (miligramos); ml (mililitros); pl (microlitros); mM (milimolar); pM (micromolar); Hz (Hercio); MHz (megahercio); mmol (milimoles); h (horas); min (minutos); EM (espectrometría de masas); IEN (ionización por electronebulización); TLC (cromatografía de capa fina); HPLC (cromatografía líquida de alta presión); THF (tetrahidrofurano); CDCh (cloroformo deuterado); AcOH (ácido acético); DCM (diclorometano); DIPEA (diisopropiletilamina); DMF (dimetil formamida); DMSO (dimetilsulfóxido); DMSO-d6 (dimetilsulfóxido deuterado); EtOAc (acetato de etilo); MeOH (metanol); TFa A (anhídrido trifluoroacético); UPLC-EM (cromatografía líquida de alto rendimiento-espectrometría de masas).

Para todos los ejemplos siguientes, se pueden utilizar procedimientos y métodos de purificación convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Salvo que se indique lo contrario, todas las temperaturas se expresan en °C (grados Celsius). Todas las reacciones se llevan a cabo a temperatura ambiente a menos que se indique otra cosa. Las metodologías sintéticas ilustradas en el presente documento pretenden ejemplificar la química aplicable mediante el uso de ejemplos específicos y no son indicativas del alcance de la divulgación.

Preparación de compuestos

Esquema 1

un grupo saliente adecuado

Los compuestos pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 1 a partir del producto intermedio disponible en el mercado (1) donde X1 (que es, en algunas realizaciones, metilo); R1 es -OR4, -NR5R5a o un heterocicloalquilo enlazado con N, donde el heterocicloalquilo enlazado con N está opcionalmente sustituido con uno o dos R10 *15; R2a es halo o alquilo C<1>-C<6>; y R3, R3a y R3b son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, -S-alquilo C<1>-C<6>, halo, alcoxi C<1>-C<6>; cicloalquiloxi C<3>-C<8>; heterocicloalquiloxi; heteroariloxi o fenoxi, donde cada fenilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1, 2 o 3 R6 *; R3, R3a y R3b son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, -S-alquilo C<1>-C<6>, halo, alcoxi C<1>-C<6>; cicloalquiloxi C<3>-C<8>; heterocicloalquiloxi; heteroariloxi o fenoxi, donde cada fenilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1, 2 o 3 R6 El producto intermedio (6) puede tratarse con los procedimientos descritos en el presente documento y, a continuación, para el Esquema 4.

Esquema 2

Formación de éster

hidroxámico,

amida o éster

Los compuestos pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 2 a partir del producto intermedio de Fórmula(7)disponible en el mercado o fácilmente obtenible, donde X1 (que es, en algunas realizaciones, metilo); R1 es -OR4, -NR5R5a o un heterocicloalquilo enlazado con N, donde el heterocicloalquilo enlazado con N está opcionalmente sustituido con uno o dos R10 *15; R2 es -S-alquilo C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>o halo; R2a es halo o alquilo C<1>-C<6>; y R3, R3a y R3b son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, -S-alquilo C<1>-C<6>, halo, alcoxi C<1>-C<6>; cicloalquiloxi C<3>-C<8>; heterocicloalquiloxi; heteroariloxi o fenoxi, donde cada fenilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1, 2 o 3 R6 *; R3, R3a y R3b son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, -S-alquilo C<1>-C<6>, halo, alcoxi C<1>-C<6>; cicloalquiloxi C<3>-C<8>; heterocicloalquiloxi; heteroariloxi o fenoxi, donde cada fenilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1, 2 o 3 R6 El producto intermedio (11) del Esquema 2 puede convertirse utilizando los procedimientos descritos en el presente documento y más adelante para el Esquema 4.

Esquema 3

1. HCI

2. (COCI),, DCM (BuOK, ‘BuiOH

X-LG . base3. Base. C2CI6

onde LG

un grupo saliente a

Formación de ester

hidroxámico,

amida o áster

Los compuestos pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 3 a partir del producto intermedio de Fórmula(7)disponible en el mercado o fácilmente obtenible, donde X1 (que es, en algunas realizaciones, metilo); R1 es -OR4, -NR5R5a o un heterocicloalquilo enlazado con N, donde el heterocicloalquilo enlazado con N está opcionalmente sustituido con uno o dos R10 *15; R2 es -S-alquilo C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>o halo; R2a es halo o alquilo C<1>-C<6>; y R3, R3a y R3b son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, -S-alquilo C<1>-C<6>, halo, alcoxi C<1>-C<6>; cicloalquiloxi C<3>-C<8>; heterocicloalquiloxi; heteroariloxi o fenoxi, donde cada fenilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1, 2 o 3 R6 *; R3, R3a y R3b son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, -S-alquilo C<1>-C<6>, halo, alcoxi C<1>-C<6>; cicloalquiloxi C<3>-C<8>; heterocicloalquiloxi; heteroariloxi o fenoxi, donde cada fenilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1, 2 o 3 R6 El producto intermedio (14) del Esquema 3 puede convertirse utilizando los procedimientos descritos en el presente documento y más adelante para el Esquema 4.

Los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 4, donde X1 (que es, en algunas realizaciones, metilo), R1, R2, R2a y R3-R3b son como se definen en elSumario de la invenciónpara un compuesto de Fórmula (I), o como se definen en una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento. El producto intermedio (16) que se prepara por N-alquilación en el nitrógeno del pirrol de (15) se convierte fácilmente en la trifluorometil-cetona intermedia (17), hidrolizada al ácido correspondiente, (18), y se convierte al éster ferc-butílico (19) mediante métodos de esterificación evidentes para los expertos en la materia. La cloración en la posición 2 del producto intermedio (19) mediante tratamiento de (19) con una base tal como LDA seguida del tratamiento con un agente clorante tal como percloroetano proporciona el producto intermedio clorado, (20). El desplazamiento del cloro del producto intermedio (20) con una anilina adecuada en presencia de una base da el producto intermedio (21) que puede convertirse fácilmente en el cloruro ácido correspondiente (22) mediante tratamiento con cloruro de tionilo, con o sin la adición de HCl 4 N en dioxano(J. Org. Chem.,2017, 82 (6), págs. 3245-3251). El cloruro ácido (22) puede convertirse fácilmente en compuestos de la invención mediante tratamiento con alcoholes adecuados, aminas o hidroxilaminas. Adicionalmente, el producto intermedio (22) puede convertirse en un éster activado mediante tratamiento con un alcohol tal como el pentafluorofenol que, a continuación, puede tratarse con alcoholes adecuados, aminas o hidroxilaminas, dando compuestos de la invención.

Esquema 5

Formación de ester

hidroxamico

amida o ester

Adicionalmente, los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse por la vía sintética dada en el Esquema 5, donde X1 (que es, en algunas realizaciones, metilo), R1, R2, R2a y R3-R3b son como se definen en elSumario de la invenciónpara un compuesto de Fórmula (I), o como se definen en una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento. Los nitrilos (8) preparados por N-alquilación en el nitrógeno pirrol de (7) pueden hidrolizarse a los ácidos correspondientes y esterificarse para formar ésteres t-butílicos (20). Después, siguiendo la secuencia del Esquema 4, pueden prepararse compuestos de la invención. Utilizando los esquemas de preparación ilustrativos proporcionados anteriormente y los procedimientos conocidos por los expertos en la materia, se pueden preparar los siguientes compuestos en la Realización A.

Realización A

��

Ejemplos de síntesis

En la medida en que los ejemplos que figuran a continuación no estén dentro del ámbito de las reivindicaciones, se incluyen solo como referencia.

Métodos generales

Espectroscopia de RMN

Los espectros de RMN de 1H se registraron a 400 MHz en un espectrómetro de RMN Bruker Avance III. Las muestras se prepararon en cloroformo deuterado (CDCh) o dimetilsulfóxido (DMSO-cfó) y los datos sin procesar se procesaron con el programa informático ACD NMR.

Análisis de UPLC-EM

El análisis de LCMS se realizó en un sistema Waters Acquity UPLC que consiste en un Acquity i-Class Sample Manager-FL, Acquity i-Class Binary Solvent Manager y Acquity i-Class UPLC Column Manager. La detección UV se logró con un detector Acquity i-Class UPLC PDA (barrido de 210 a 400 nm), mientras que la detección masiva se logró con un detector Acquity QDa (barrido masivo de 100-1250 Da; modos positivo y negativo simultáneamente). Se usó una columna Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 * 50 mm, 1,7 pm) para lograr la separación de los analitos.

Las muestras se prepararon disolviendo (con o sin ultrasonidos) en 1 ml de una mezcla 1:1 (v/v) de MeCN en H<2>O. Las soluciones resultantes se filtraron a través de un filtro de jeringa de 0,2 pm antes de enviarlas para su análisis. Todos los disolventes (incluidos el ácido fórmico y la solución de amoníaco al 36 %) usados se usaron como grado HPLC.

Para este trabajo se usaron cuatro métodos analíticos diferentes, cuyos detalles se presentan a continuación.

Serie ácida (2 m in):ácido fórmico al 0,1 % v/v en agua [Eluyente A]; ácido fórmico al 0,1 % v/v en MeCN [Eluyente B]; caudal 0,8 ml/min; volumen de inyección de 2 pl y tiempo de equilibrio de 1,5 min entre muestras.

Serie ácida (4 m in):ácido fórmico al 0,1 % v/v en agua [Eluyente A]; ácido fórmico al 0,1 % v/v en MeCN [Eluyente B]; caudal 0,8 ml/min; volumen de inyección de 2 pl y tiempo de equilibrio de 1,5 min entre muestras.

Serie básica (2 m in):amoniaco al 0,1 % en agua [Eluyente A]; amoniaco al 0,1 % en MeCN [Eluyente B]; caudal 0,8 ml/min; volumen de inyección de 2 pl y tiempo de equilibrio de 1,5 min entre muestras.

continuación

Serie básica (4 m in):amoniaco al 0,1%en agua [Eluyente A]; amoniaco al 0,1%en MeCN [Eluyente B]; caudal 0,8 ml/min; volumen de inyección de 2 j l y tiempo de equilibrio de 1,5 min entre muestras.

Ejemplo 1: 2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-1-metiMH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxilato íerc-butílico

Alternativa A para la preparación del ácido 1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxflico. Etapa 1 de la alternativa A: 1-metiMH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo

Se enfrió una solución de 7-azaindol-3-carbonitrilo (9,0 g, 62,8 mmol) en DMF seca (80 ml) hasta 0 °C en un baño de hielo y se trató con hidruro sódico (5,0 g, 125,7 mmol, 60 % en aceite mineral) en porciones. La mezcla resultante se agitó durante 45 min a 0 °C, a continuación, se trató con yodometano (7,8 ml, 125,7 mmol) y se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se vertió a continuación con precaución en H<2>O (450 ml) y se extrajo con EtOAc (3 * 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua (3 * 50 ml) y salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (120 g de sílice, 10-50 % de EtOAC en hexano), dando el producto (7,3 g, 74 %) en forma de un sólido blanquecino. UPLC-EM (Método ácido, 4 min): tr 2,30 min,m/z158,2 [M+H]+. r Mn de 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 8,48 (dd,J= 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,09 (dd,J= 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,25-7,30 (m, 1H), 3,98 (s, 3H).

Etapa 2 de la alternativa A: ácido 1-metiMH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxflico

Una suspensión de 1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo (7,3 g, 46,5 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (12 M, 73 ml, 876 mmol) se calentó hasta 100 °C con agitación durante 10 h, dando como resultado una solución transparente. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta 5 °C (baño de hielo) y se trató cuidadosamente con una solución acuosa de NaOH al 40 % hasta que el pH alcanzó 2, lo que condujo a la formación de un precipitado blanco. La mezcla resultante se agitó durante 1 h, se filtró y el sólido se lavó con H<2>O hasta que el filtrado adquirió pH neutro antes de secarse al vacío, dando el producto (6,9 g, 84 %) en forma de un sólido blanco. UPLC-MS (método básico, 2 min): tr 0,17 min,m/z175,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 8,28 -8,37 (m, 2H), 8,22 (s, 1H), 7,25 (dd,J= 7,8, 4,7 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H).

Alternativa B para la preparación del ácido 1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxflico. Etapa 1 de la alternativa B: 1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina

A una suspensión de hidruro de sodio, dispersión al 60%en aceite mineral (36,5 g, 914 mmol), en DMF anhidra (300 ml) enfriada en un baño de hielo, se añadió una solución de 7-azaindol (90,0 g, 762 mmol) en DMF (200 ml) por un embudo de adición a lo largo de 3 h. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y se enfrió en un baño de hielo antes de que se añadiera yoduro de metilo (52 ml, 838 mmol) por un embudo de goteo durante 30 minutos. Tras agitar la mezcla de reacción a TA durante un fin de semana, el análisis por UPLC mostró que la reacción no se había completado. Se añadió más yoduro de metilo (5 ml, 80,3 mmol) y la reacción se controló por UPLC hasta su finalización. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se inactivó con H<2>O, se extrajo con EtOAc (3 * 800 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>y el disolvente se eliminó al vacío, dando el producto deseado (130,7 g (89,4 g, 89 % de compuesto activo)) en forma de un aceite bifásico de color pardo oscuro. UPLC-EM (Método ácido, 2 min): tr 0,75 min, m/z 133,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 8,25 (dd,J= 4,6, 1,5 Hz, 1H), 7,94 (dd,J= 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,50 (d,J= 3,4 Hz, 1H), 7,07 (dd,J= 7,8, 4,7 Hz, 1H), 6,45 (d,J= 3,4 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H).

Etapa 2 de la alternativa B: 2,2,2-tr¡fluoro-1-(1-met¡MH-p¡rrolo[2,3-6]pmdm-3-¡l)etanona

A una solución de 1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (89,4 g, 676 mmol) en DMF (450 ml) enfriada en baño de hielo, se añadió TFAA (141 ml, 1,01 mol) gota a gota a través de un embudo de adición durante 3 h. La reacción se agitó a TA durante toda la noche antes de diluir con H<2>O (1 l) durante 1 h. La adición de H<2>O dio lugar a la formación de precipitado, que se agitó durante 30 minutos antes de su filtración. El sólido se lavó con H<2>O y se secó, dando el producto deseado (121 g, 79 %) en forma de un sólido blanco. UPLC-EM (Método ácido, 2 min): tr 1,05 min,m/z229,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm: 8,80 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 8,52 (c,J= 1,5 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,40 7,49 (m, 1H), 3,97 (s, 3H); RMN de 19F (376 MHz, DMSOCs) 8 ppm: -71,6 (s, 1F).

Etapa 3 de la alternativa B: ácido 1-metN-1H-pirrolo[2,3-¿]pirídm-3-carboxílico

A un matraz que contenía 2,2,2-trifluoro-1-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)etenona sólida (89,9 g, 394 mmol), se añadió NaOH 5 M (788 ml, 3,94 mol), la mezcla resultante se calentó hasta 50 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó al 50 % con H<2>O y se lavó con TBME (800 ml). La capa acuosa resultante se acidificó a pH 1 con HCl concentrado (330 ml), formándose un precipitado blanco. El precipitado se filtró, se lavó con H<2>O (1,2 l) y se secó al vacío a 40 °C, hasta obtenerse un peso constante, dando el producto deseado (69,9 g, 99 %) en forma de un sólido blanco. UPLC-MS (método básico, 2 min): tr 0,17 min,m/z175,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 8,28 -8,37 (m, 2H), 8,22 (s, 1H), 7,25 (dd,J= 7,8, 4,7 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H)

Alternativa 1 para la preparación de 1-metN-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-3-carboxNato íerc-butílico

A una suspensión de ácido 1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (10,0 g, 56,8 mmol), preparada como se ha descrito anteriormente en las alternativas A o B, en DCM anhidro (390 ml) enfriado en hielo, se añadió cloruro de oxalilo (14,4 ml, 170,4 mmol) gota a gota durante 15 min y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, la mezcla se concentró al vacío, dando un sólido amarillo, que se trató con ferc-butanol (300 ml, 3,14 mol), seguido de una adición de ferc-butóxido de potasio (10,2 g, 91 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y después se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (120 g de sílice, 0-10 % de MeOH en DCM), dando el producto (12,6 g, 86 %) en forma de un sólido pardo claro. UPLC-EM (Método ácido, 2 min): tr 1,10 min,m/z233,1 [M+H]+.<r>M<n>de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 8,35 (dd,J =4,6, 1,6 Hz, 1H), 8,27 (dd,J = 7,8,1,6 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,27 (dd,J =7,9, 4,6 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 1,56 (s, 9H).

Alternativa 2 para la preparación de 1-metiMH-pirrolo[2,3-b]piridm-3-carboxilato íerc-butílico

Se añadió ácido 1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (68,7 g, 390 mmol), preparado como se ha descrito anteriormente en las alternativas A o B, a cloruro de tionilo (700 ml, 9,67 mol) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó durante la noche. A continuación, se eliminó el cloruro de tionilo al vacío, dando una suspensión espesa, que se destiló junto con tolueno (3 x 200 ml), dando un sólido blanquecino. Este material se suspendió posteriormente en ferc-butanol (500 ml). Se añadió ferc-butóxido de potasio sólido (70 g, 624 mmol) a la suspensión en forma de porciones, y la mezcla resultante se agitó durante la noche. El disolvente se retiró al vacío, dando un sólido espeso que se dividió entre EtOAc (1,5 l) y una solución saturada acuosa de NaHCO3 (1 l). La fase orgánica se recogió y se lavó con una solución saturada de NaHCO3 acuoso (1 l), antes de secarse sobre Na<2>SO<4>, filtrarse y evaporarse a sequedad, dando el producto deseado (66,7 g, 74 %) en forma de un sólido verde.

2-Cloro-1-metiMH-pirrolo[2,3-b]piridm-3-carboxilato íerc-butílico

Una solución de 1-metil-1H-pirrolo[2,3-¿>]piridin-3-carboxilato ferc-butílico (4,8 g, 21,0 mmol) en THF seco (90 ml), preparada como se ha descrito anteriormente en la alternativa 1 o en la alternativa 2, se enjuagó con N<2>, se enfrió hasta -78 °C y, a continuación, se trató con una solución de LDA (2 M en THF, 21 ml, 42 mmol). La mezcla se agitó a -78 °C durante 0,5 h. Se añadió una solución de hexacloroetano (9,9 g, 42,0 mmol) en THF seco (30 ml) y la mezcla se calentó gradualmente hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 h. La mezcla se trató con solución acuosa saturada de NH<4>Cl y se extrajo con EtOAc (3 x<50>ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (80 g de sílice, 0-12 % de EtOAc en hexanos), dando el producto (4,5 g, 81 %) en forma de un sólido amarillo pálido. UPLC-EM (Método ácido, 2 min): tr 1,21 min, m/z 267,1/269,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de)5 ppm 8,37 (dd,J= 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,27 (dd,J= 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,32 (dd,J= 7,9, 4,7 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,58 (s, 9H)

2-((2-Fluoro-4-yodofenil)amino)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-fo]piridin-3-carboxilato íerc-butílico

Se lavo abundantemente una solución de 2-cloro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxilato ferc-butílico (1,0 g, 3,8 mmol) y 2-fluoro-4-yodoanilina (0,8 g, 3,6 mmol) en THF seco (20 ml) con N<2>, se enfrió hasta -78 °C y se trató con una solución de LiHMDS (1 M en THF, 7,5 ml, 7,5 mmol). La mezcla se calentó gradualmente hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de NH<4>Cl y, a continuación, se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío.El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (40 g de sílice, 0-12 % de EtOAc en hexanos), dando el producto (1,5 g, 87 %) en forma de un sólido amarillo. UPLC-EM (Método ácido, 2 min): tr 1,42 min,m/z468,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 8,57 (s, 1H), 8,24 (dd,J= 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,16 (dd,J= 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,63 (dd,J= 10,8, 2,0 Hz, 1H), 7,37 (dt,J= 8,5, 0,9 Hz, 1H), 7,23 (dd,J= 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,68 (t,J= 8,8 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 1,41 (s, 9 H)

Ejemplo 2: 2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-W-(2-hidroxietoxi)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-fo]piridin-3-carboxamidaCloruro de 2-((2-fluoro-4-yodofeml)ammo)-1-metN-1H-pirrolo[2,3-6]pmdm-3-carbonMo

A 2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-1-met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-8]pir¡d¡n-3-carbox¡lato ferc-butílico (0,6 g, 1,3 mmol), se añadió cloruro de tionilo (0,9 ml, 12,8 mmol) seguido de H<2>O (23 pl). El matraz se selló con un tab¡que de goma y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se concentró al vacío a sequedad, dando el producto (0,5 g, 94 %) en forma de un sólido beis. UPLC-EM (Método ácido, 2 min): tr 1,28 min,m/z426,0 [M+H]+ (detectado como el éster metílico correspondiente tras inactivar una alícuota de la mezcla con MeOH).

Preparación alternativa: Se trató una solución agitada de 2-((2-fluoro-4-yodofenil)am¡no)-1-met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-3-carbox¡lato ferc-butílico (5,00 g, 10,7 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (28 ml) con cloruro de tionilo (7,7 ml, 107 mmol) a temperatura ambiente, seguido de una solución 4 N de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (14 ml, 5,35 mmol), y la mezcla resultante se calentó hasta 50 °C durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 40 °C y se sometió a un proceso de destilación continua al vacío a partir de tolueno anhidro (manteniendo el volumen total del lote en torno a 30 ml) para eliminar el cloruro de tionilo y el 1,4-dioxano. La suspensión gris oscura resultante de 2-((2-fluoro-4-yodofenil)am¡no)-1-met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-£)]p¡r¡d¡n-3-cloruro de carbonilo se usó en etapas posteriores sin purificación adicional. UPLC-EM (Método ácido, 2 min): tr 1,29 min, m/z 426,0 [M+H]+ (tras la inactivación de una alícuota del lote en metanol, dando el éster metílico correspondiente).

Alternativa 1 para la preparación de 2-((2-fluoro-4-yodofeml)ammo)-W-(2-hidroxietoxi)-1-metiMH-pirrolo[2,3-6]piridm-3-carboxam¡da

Una solución de cloruro de 2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-1-met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-3-carbon¡lo (460 mg, 1,07 mmol) en DCM seco (27 ml) se enfrió hasta 0 °C en un baño de hielo y, además, se trató con piridina seca (970 pl, 11,98 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 min seguida de una adición de (2-aminooxi)etanol (124 mg, 1,61 mmol) en DCM seco (2 ml). La mezcla se agitó durante 15 min, a continuación, se diluyó con DCM y se acidificó con solución acuosa de ácido cítrico 1 M hasta pH 3. La fase orgánica se lavó con H<2>O, salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa, dando el producto (181 mg, 36 %) en forma de un sólido blanco. UPLC-EM (Método ácido, 4 min): tr 2,67 min,m/z471,2 [M+H]+. Rm N de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 10,84 (s a, 1H), 8,69 (s a, 1H), 8,25 (dd,J= 4,8, 1,4 Hz, 1H), 8,13 (dd,J= 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,63 (dd,J= 10,8, 1,9 Hz, 1H), 7,33 (dd,J= 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,21 (dd,J= 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,52 (t,J= 8,8 Hz, 1H), 4,74 (s a, 1H), 3,79 (t,J= 4,9 Hz, 2H), 3,48-3,54 (m, 5 H)

Alternativa 2 para la preparación de 2-((2-fluoro-4-yodofeml)ammo)-W-(2-hidroxietoxi)-1-metM-1H-pirrolo[2,3-6]piridm-3-carboxam¡da

A una solución de 2-(aminooxi)etanol (8,41 g, 109 mmol) en THF anhidro (20 ml) a 0 °C, se añadió una suspensión de 2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-1-met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-8]p¡rid¡n-3-cloruro de carbonilo (9,37 g, 21,8 mmol) en THF anhidro (80 ml) y tolueno residual mediante una jeringa. Tras 40 minutos, el análisis por UPLC mostró una conversión completa. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (300 ml) y H<2>O (300 ml), la mezcla bifásica se filtró y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (200 ml) y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>y el disolvente se eliminó al vacío. El sólido en bruto se suspendió en EtOAc (40 ml, 4 volúmenes), se agitó durante un fin de semana y se filtró, dando el producto deseado (7,45 g, 73 %) en forma de un sólido beis oscuro que puede recristalizarse a partir de anisol. UPLC-Em (Método ácido, 2 min): tr 1,01 min,m/z471,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d<e>)<8>ppm 10,84 (s a, 1H), 8,69 (s a, 1H), 8,25 (dd,J= 4,8, 1,4 Hz, 1H), 8,13 (dd,J= 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,63 (dd,J= 10,8, 1,9 Hz, 1H), 7,33 (dd,J= 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,21 (dd,J= 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,52 (t,J=<8 , 8>Hz, 1H), 4,74 (s a, 1H), 3,79 (t,J= 4,9 Hz, 2H), 3,48-3,54 (m, 5 H).

Ejemplo 3: 2-((4-etiml-2-fluorofeml)ammo)-W-(2-hidroxietoxi)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]pmdm-3-carboxamida

2-((2-Fluoro-4-((trímetilsilil)etiml)feml)ammo)-N-(2-hidroxietoxi)-1-metiMH-pirrolo[2,3-¿]pirídm-3-carboxamida

Una solución de 2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-W-(2-hidroxietoxi)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxamida (100 mg, 0,21 mmol, 71 % de pureza determinada mediante UPLC-MS), yoduro de cobre (I) (1 mg, 0,004 mmol), PdCl<2>(PPha<)2>(3 mg, 0,004 mmol) en THF seco (0,5 ml) enjuagado con N<2>, se añadió trimetilsililacetileno (32 pl, 0,23 mmol) en Et<3>N (21 pl, 1,49 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se diluyó con Et<2>O, se filtró a través de un lecho corto de Celite® y el filtrado se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (4 g de sílice, 20-70 % de EtOAc en hexanos), dando el producto (25 mg, 38 %) en forma de un aceite incoloro. UPLC-EM (Método ácido, 2 min): tr 1,20 min,m/z441,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<e>)<8>ppm 10,83 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,27 (dd,J= 4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,15 (dd,J= 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,51-7,63 (m, 1H), 7,33 (dd,J= 12,1, 1,8 Hz, 1H), 7,22 (dd,J= 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,09 (dd,J= 8,3, 1,6 Hz, 1H), 6,60 (t,J= 8,7 Hz, 1H), 4,70 (t,J= 5,8 Hz, 1H), 3,78 (t,J= 4,9 Hz, 2H), 3,47-3,57 (m, 5 H), 0,19 (s, 9H)

2-((4-Etiml-2-fluorofeml)ammo)-W-(2-hidroxietoxi)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-6]pmdm-3-carboxamida

Se trató una solución de 2-((2-fluoro-4-((trimetilsilil)etinil)fenil)amino)-W-(2-hidroxietoxi)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxamida (100 mg, 0,23 mmol, 80 % de pureza determinada mediante UPLC-<m>S) en MeOH (2.1 ml) con K<2>CO<3>(35 mg, 0,25 mmol). La mezcla se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla se purificó por HPLC preparativa, dando el producto (15 mg, 22 %) en forma de un sólido blanco. UPLC-EM (Método ácido, 2 min): tr 0,93 min,m/z369,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d<e>)<8>ppm 8,25 (d a,J= 3,5 Hz, 1H), 8,14 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,35 (d a,J= 11,8 Hz, 1H), 7,21 (dd,J= 7,7, 4,8 Hz, 1H), 7,11 (dd,J= 8,3, 1,4 Hz, 1H), 6,63 (t,J= 8,7 Hz, 1H), 4,09 (s, 1H), 3,78 (t,J= 4,7 Hz, 2H), 3,37-3,55 (m, 5 H)

Ejemplo 4: 2-((2-fluoro-4-yodofeml)ammo)-W-hidroxi-1-metiMH-pirrolo[2,3-6]pindm-3-carboxamida

2-((2-Fluoro-4-yodofeml)ammo)-1-metiMH-pirrolo[2,3-6]piridm-3-carboxilato de perfluorofenilo

Una solución de cloruro de 2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-1-met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡d¡n-3-carbon¡lo (0,9 g, 2.1 mmol) en DCM seco (50 ml) se enfrió hasta 0 °C en un baño de hielo y, a continuación, se trató con Et<3>N (0,8 ml, 5,4 mmol) y pentafluorofenol (0,6 g, 3,2 mmol) y se agitó durante 1 h. La mezcla se diluyó con solución 1:1 de DCM/H<2>O. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, y se concentró al vacío, dando el producto (1,56 g, cuantitativo) que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional. UPLC-EM (Método ácido, 2 min): tr 1,43 min,m/z577,8 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 9,13 (s, 1H), 8,29 (dd,J= 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,13-8,17 (m, 1H), 7,59 7,64 (m, 1H), 7,42 (dt,J= 8,4, 1,0 Hz, 1H), 7,20-7,31 (m, 1H), 6,95 (t,J= 8,7 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H).

2-((2-Fluoro-4-yodofenil)amino)-N-hidroxi-1 -metN-1H-p¡rrolo[2,3-b]pmdm-3-carboxam¡da

Se trató una suspensión de 2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-1-met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-£)]-p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de perfluorofenilo (400 mg, 0,69 mmol, 85 % de pureza determinada mediante UPLC-M<s>) en DMF seca (2,4 ml) con clorhidrato de hidroxilamina (58 mg, 0,83 mmol) y DIPEA (43 pl, 2,43 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío, a continuación, el residuo se diluyó con solución de EtOAc/H<2>O a 1:1. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa, dando el producto (104 mg, 39 %) en forma de un sólido blanquecino. UPLC-EM (Método ácido, 2 min): tr 1,03 min,m/z427,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 10,34 (s a, 1H), 8,83 (s a, 1H), 8,72 (s a, 1H), 8,26 (dd,J= 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,18 (dd,J= 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,64 (dd,J= 10,8, 2,0 Hz, 1H), 7,34 (dt, J = 8,4, 0,9 Hz, 1H), 7,21 (dd,J= 7,9, 4,8 Hz, 1H), 6,45 (t,J= 8,9 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H)

Ejemplo 5: (R)-W-(2,3-d¡h¡drox¡propox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofeml)ammo)-1-metN-1H-p¡rrolo[2,3-6]pmdm-3-carboxamida

(R)-2-((2,2-D¡met¡M,3-d¡oxolan-4-il)metox¡)¡somdolm-1,3-d¡ona

A una suspensión de /V-hidroxiftalimida (6,6 g, 40,5 mmol) en THF (135 ml) a 0 °C se añadieron trifenilfosfina (10,6 g, 40,5 mmol) y (S)-(2,2-dimetil-[1,3]d¡oxolan-4-¡l)-metanol (5 ml, 40,5 mmol). Se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (10,3 ml, 52,7 mmol) mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de 15 °C. Una vez finalizada la adición, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó bajo N<2>durante 2 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se diluyó con DCM (50 ml). El precipitado resultante se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (sílice 340 g, 10-100 % de EtOAc en hexano), dando el producto (11,1 g, 99 %) en forma de un sólido blanco. UpLC-EM (Método ácido, 2 min): tr 1,06 min,m/z278,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 7,85-7,82 (m, 2H), 7,76-7,75 (m, 2H), 4,52-4,46 (m, 1H), 4,31 (dd,J= 10,0, 5,5 Hz, 1H), 4,17 (dd,J= 8,5, 6,0 Hz, 1H), 4,13 (dd,J =10,0, 6,0 Hz, 1H), 3,96 (dd,J= 8,5, 5,5 Hz, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,33 (s, 3H)

(R)-O-((2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)hidroxilamina

A una suspensión de (R)-2-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)isoindolin-1,3-diona (3,0 g, 10,8 mmol) en DCM (22 ml) a 0 °C, se añadió metilhidrazina (0,62 ml, 11,9 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó bajo N<2>durante 1 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se diluyó con éter dietílico (20 ml). La mezcla se agitó durante 0,5 h antes de filtrar y lavar con éter dietílico (2 * 20 ml). El filtrado se concentró al vacío a sequedad, dando el producto (0,85 g, 46 %) en forma de aceite amarillo pálido. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 5,00-4,94 (m, 1H), 4,38-4,32 (m, 1H), 4,06 (dd,J= 8,5, 6,5 Hz, 1H), 3,74 (dd,J= 6,0, 5,0 Hz, 1H), 3,69 (dd,J= 8,5, 6,5 Hz, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,37 (s, 3H).

(R)-W-((2,2-DimetiM,3-dioxolan-4-N)metoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofeml)ammo)-1 -metiMH-pirrolo[2,3-b]piridm-3-carboxamida

A una solución de 2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-8]piridin-3-carboxilato de perfluorofenilo, preparada como se describe en el Ejemplo 4, (390 mg, 0,676 mmol) en DMF (2 ml), se añadió una solución de (R)-O-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)hidroxilamina (149 mg, 1,010 mmol) en DMF (0,5 ml) y DIPEA (24 pl, 1,350 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo N<2>durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con H<2>O helado (50 ml) y, a continuación, se extrajo con EtOAc (2 * 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 * 100 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron al vacío, dando el producto (300 mg, 82 %) en forma de un sólido rojo oscuro que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional. UPLC-EM (Método ácido, 2 min): tr 1,15 min,m/z541,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 8,82 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,26 (dd,J= 5,0, 1,5 Hz, 1H), 7,87 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 7,50 (dd,J= 10,0, 1,5 Hz, 1H), 7,40-7,37 (m, 1H), 7,20 (dd,J= 7,5, 5,0 Hz, 1H), 6,66 (t ap.,J= 8,5 Hz, 1H), 5,00-4,95 (m, 1H), 4,51-4,45 (m, 1H), 4,18-4,05 (m, 2H), 3,85 (dd,J= 9,0, 6,5 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,40 (s, 3H)

Ejemplo 6: (R)-W-(2,3-dihidroxipropoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofeml)ammo)-1-metiMH-pirrolo[2,3-b]piridm-3-carboxamida

A una solución de (R)-W-((2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l)metox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-1-met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-carboxamida (220 mg, 0,40 mmol) en MeOH (5 ml), se añad¡eron monoh¡drato de ác¡do p-toluen-sulfón¡co (39 mg, 0,20 mmol) y et¡lengl¡col (13 pl, 2,40 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente bajo N<2>durante 0,5 h. Se añad¡eron unas gotas de Et<3>N a la mezcla de reacc¡ón y el d¡solvente se el¡m¡nó al vacío. El producto en bruto se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va, dando el producto (47 mg, 24 %) en forma de un sól¡do blanquec¡no. UPLC-EM (Método ác¡do, 2 m¡n): tr 0,96 m¡n,m/z501.0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 10,89 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,27 (dd,J= 5,0, 1,5 Hz, 1H), 8,16 (dd,J= 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,64 (dd,J= 10,5, 1,5 Hz, 1H), 7,37-7,35 (m, 1H), 7,23 (dd,J= 7,5, 5,0 Hz, 1H), 6,55 (t ap.,J= 8,5 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 3,87-3,82 (m, 1H), 3,72-3,66 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,39-3,35 (m, 2H).

Ejemplo 7: W-(cidopropNmetoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofeml)ammo)-1-metiMH-pirrolo[2,3-b]piridm-3-carboxamida

A una soluc¡ón de 2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-1-met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de perfluorofen¡lo, preparada como se descr¡be en el Ejemplo 4, (400 mg, 0,69 mmol) en<d>M<f>(2,5 ml), se añad¡ó una soluc¡ón de clorh¡drato de 0-(c¡cloprop¡lmet¡l)h¡drox¡lam¡na (100 mg, 0,83 mmol) en DMF (0,5 ml) y DIPEA (24 pl, 1,35 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente bajo N<2>durante 18 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con H<2>O helado (50 ml) y, a cont¡nuac¡ón, se extrajo con EtOAc (2 * 25 ml). Las fracc¡ones orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (2 * 100 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron al vacío. El producto en bruto se pur¡f¡có por HPLC preparativa (Reach Separat¡ons, Re¡no Un¡do), dando el producto (135 mg, 36 %) en forma de un sól¡do blanco. UPLC-EM (Método ác¡do, 4 m¡n): tr 1,95 m¡n,m/z481,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 11,42 (s, 1H), 10,75 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,25 (dd,J= 5,0, 1,5 Hz, 1H), 8,14 (dd,J= 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,63 (dd,J= 10,5, 2,0 Hz, 1H), 7,36-7,33 (m, 1H), 7,22 (dd,J= 7,5, 5,0 Hz, 1H), 3,56 (d,J= 7,0 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 1,04-0,97 (m, 1H), 0,50-0,45 (m, 2H), 0,22-0,18 (m, 2H).

Ejemplo 8: 2-((2-fluoro-4-yodofeml)ammo)-W-(2-hidroxietoxi)-5-metoxM-metiMH-pirrolo[2,3-b]piridm-3-carboxamida

5-Metoxi-1 -metiMH-pirrolo[2,3-b]piridma

Una solución de 5-metoxi-7-azaindole (5,0 g, 33,7 mmol) en DMF seca (25 ml) se enfrió hasta 0 °C en un baño de hielo y se trató con hidruro de sodio (1,6 g, 40,5 mmol, 60 % en aceite mineral) por partes. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a 0 °C, después se trató con yodometano (2,3 ml, 37,1 mmol) y se agitó a 0 °C durante 1 h. A continuación, la mezcla se vertió con precaución en H<2>O (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 * 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua (3 * 30 ml) y salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío, dando el producto (5,8 g, cuantitativo) en forma de un sólido de color pardo claro. UPLC-EM (Método ácido, 4 min): tr 0,91 min,m/z161,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 8,12 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 7,42 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,16 (d,J= 3,4 Hz, 1H), 6,37 (d,J= 3,4 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,87 (s, 3H).

Ácido 5-metoxi-1-metiMH-pirrolo[2,3-6]piNdin-3-carboxflico

Una solución de 5-metoxi-1-metil-1H-pirrolo[2,3-d]piridina (5,5 g, 46,5 mmol) en DMF seco (7 ml) se enfrió hasta 0 °C en un baño de hielo y se trató con anhídrido trifluoroacético (10,6 g, 50,7 mmol). A continuación, se calentó gradualmente la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 1 h. La mezcla resultante se enfrió hasta 0 °C en un baño de hielo y se trató con agua (200 ml) y se extrajo con DCM (3 * 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se suspendió en solución acuosa de NaOH 5 M (68 ml) y se calentó a 50 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se lavó con Et<2>O (1 * 30 ml) y se trató cuidadosamente con solución acuosa de HCl 1 M hasta pH = 1, dando lugar a la formación de un precipitado beis. El sólido se recogió por filtración, se lavó con H<2>O hasta que el filtrado adquirió pH neutro, y se secó, dando el producto (5,9 g, 85 %) en forma de un sólido beis. UPLC-EM (Método ácido, 2 min): tr 0,80 min,m/z207,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 8,18 (s, 1H), 8,10 (d,J= 2,9 Hz, 1H), 7,81 (d,J= 2,9 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,84 (s, 3H).

5-Metoxi-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxilato ferc-butílico

A una suspensión de ácido 5-metoxi-1-metil-1H-pirrolo[2,3-8]piridin-3-carboxílico (5,9 g, 28,6 mmol) en DCM anhidro (200 ml) enfriada en hielo, se añadió cloruro de oxalilo (7,3 ml, 85,8 mmol) gota a gota durante 15 min y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. A continuación, la mezcla se concentró al vacío, dando un sólido amarillo, que se enfrió en hielo, a continuación, se trató con terc-butanol (150 ml, 1,6 mol), seguido de una adición deterc-butóxido de potasio (5,1 g, 45,8 mmol). La mezcla resultante se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente y se dejó agitando durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se distribuyó entre EtOAc (50 ml) y H<2>O (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 * 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (sílice 120 g, 0-3 % de MeOH en DCM), dando el producto (3,9 g, 53 %) en forma de un sólido amarillo. UPLC-EM (Método ácido, 2 min): tr 1,15 min,m/z263,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,08-8,14 (m, 2H), 7,76-7,81 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 1,57 (s, 9H)

2-Cloro-5-metoxi-1-metiMH-pirrolo[2,3-b]pmdm-3-carboxilato íerc-butflico

Se lavó abundantemente con N<2>una solución de 5-metox¡-1-met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato ferc-butíl¡co (2,2 g, 8,6 mmol) en THF seco (36 ml), se enfr¡ó hasta -78 °C y, a cont¡nuac¡ón, se trató con una soluc¡ón de LDA (2 M en THF, 8,55 ml, 17,1 mmol). La mezcla se ag¡tó a -78 °C durante 30 m¡n. Se añad¡ó una soluc¡ón de hexacloroetano (4,1 g, 17,1 mmol) en THF seco (12 ml) y la mezcla se calentó gradualmente hasta la temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 2 h. La mezcla se trató con soluc¡ón acuosa saturada de NH<4>Cl y se extrajo con EtOAc (3 * 30 ml). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da (120 g de síl¡ce, 0-10 % de EtOAc en hexanos), dando el producto (2,4 g, 95 %) en forma de un sól¡do be¡s. UP<l>C-EM (Método ác¡do, 2 m¡n): tr 1,27 m¡n,m/z297,1/299,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 8,12 (d a,J= 2,6 Hz, 1H), 7,78 (d a,J= 2,5 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 1,59 (s, 9H)

2-((2-Fluoro-4-yodofeml)ammo)-5-metoxM-metiMH-pirrolo[2,3-b]pmdm-3-carboxilato íerc-butflico

Se lavo abundantemente una soluc¡ón de 2-cloro-5-metox¡-1-met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato ferc-butíl¡co (2,4 g, 8,1 mmol) y 2-fluoro-4-yodoan¡l¡na (1,8 g, 7,7 mmol) en THF seco (44 ml) con N<2>, se enfr¡ó hasta -78 °C y se trató con una soluc¡ón de L¡h Md S (1 M en THF, 16,2 ml, 16,2 mmol). La mezcla se calentó gradualmente hasta la temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 1,5 h. La mezcla se ¡nact¡vó con soluc¡ón acuosa saturada de NH<4>Cl y, a cont¡nuac¡ón, se extrajo con EtOAc (3 * 25 ml). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da (120 g de síl¡ce, 0-10 % de EtOAc en hexanos), dando el producto (3,5 g, 91 %) en forma de un sól¡do amar¡llo pál¡do. UPLC-EM (Método ác¡do, 4 m¡n): tr 2,59 m¡n,m/z498,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 8,56 (s, 1H), 7,98 8,03 (m, 1H), 7,74 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 7,64 (dd,J=10,8, 1,9 Hz, 1H), 7,37 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 6,65 (t,J= 8,8 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 1,41 (s, 9H)

Cloruro de 2-((2-fluoro-4-yodofeml)ammo)-5-metoxM-metiMH-pirrolo[2,3-b]pindm-3-carbomlo

Se añad¡ó cloruro de t¡on¡lo (5,1 ml, 69,8 mmol) a 2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-5-etox¡-1-met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato ferc-butíl¡co (3,5 g, 7,0 mmol) segu¡do de H<2>O (130 pl, 7,0 mmol). El matraz se selló con un tab¡que de goma y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1,5 h. La mezcla se concentró a sequedad al vacío, dando el producto (3,6 g, 55 %) en forma de un sól¡do be¡s y se ut¡l¡zó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. UPLC-EM (Método ác¡do, 2 m¡n): tr 1,31 m¡n,m/z456,0 [M+H]+ (detectado como el éster metíl¡co correspondente tras ¡nact¡var una alícuota de la mezcla con MeOH).

2-((2-Fluoro-4-yodofeml)ammo)-W-(2-hidroxietoxi)-5-metoxM-metiMH-pirrolo[2,3-b]pmdm-3-carboxamida

Una solución de cloruro de 2-((2-fluoro-4-yodofeml)am¡no)-5-metoxM-met¡MH-pirrolo[2,3-b]p¡nd¡n-3-carbomlo (1,0 g, 2.2 mmol) en DCM seco (57 ml) se enfrió hasta 0 °C en un baño de hielo y, además, se trató con piridina seca (2 ml, 24,4 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 min seguida de una adición de (2-aminooxi)etanol (0,4 g, 5,4 mmol) en DCM seco (5 ml). La mezcla se agitó durante 15 min, a continuación, se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa, dando el producto (85 mg, 13 %) en forma de un sólido beis amarillento. UPLC-EM (Método ácido, 2 min): tr 1,07 min,m/z501,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d<e>) 8 ppm 10,79 (s, 1H), 8,70 (s a, 1H), 8.02 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 7,75 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 7,64 (dd,J= 10,9, 1,8 Hz, 1H), 7,35 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 6,52 (t,J= 8,8 Hz, 1H), 4,75 (t a,J= 5,8 Hz, 1H), 3,80-3,89 (m, 5H), 3,48-3,56 (m, 5H).

Ejemplo 9: (S)-W-((2,2-dimetiM,3-dioxolan-4-N)metM)-2-((2-fluoro-4-yodofeml)ammo)-1-metiMH-pirrolo[2,3-6]pir¡dm-3-carboxam¡da

Una solución de cloruro de 2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-1-met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡^d¡n-3-carbon¡lo (véase el Ejemplo 2, 937 mg, 2,18 mmol) en THF seco (4 ml) bajo N<2>se enfrió en un baño de agua helada mientras se agitaba. La mezcla de reacción se trató con una solución de (S H ^^-d im etiM ^-d ioxo lan^-i^m etanam ina (256 mg, 1,95 mmol) y diisopropiletilamina (0,33 ml, 1,95 mmol) en THF seco (5 ml) y se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (40 g de sílice, 20-80 % de EtOAc en hexano), dando el producto (512 mg, 44,4 %) en forma de un sólido blanquecino que se usó en etapas posteriores sin purificación adicional. UPLC-EM (Método ácido, 2 min): tr 1,10 min,m/z525,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d<e>) 8 ppm 8,84 (s, 1H), 8,34 (dd,J= 7,9, 1,6 Hz, 1H), 8,29 (dd,J= 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,65 (dd,J= 10,7, 1,9 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,32-7,36 (m, 1H), 7,24 (dd,J= 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,44 (t,J= 8,8 Hz, 1H), 4,05-4,10 (m, 1H), 3,86 (dd,J= 8,3, 6,27 Hz, 1H), 3,56-3,62 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,36 (td,J= 5,8, 2,0 Hz, 2H), 1,26 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).

Ejemplo 10: (S)-W-(2,3-dihidroxipropM)-2-((2-fluoro-4-yodofeml)ammo)-1-metN-1H-pirrolo[2,3-b]pmdm-3-carboxam¡da

Se trató una solución de (S)-W-((2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l)met¡l)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)-am¡no)-1-met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-8]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (5 l2 mg, 0,97 mmol) en 1,4-d¡oxano (5,1 ml) con HCl 4 N en 1,4-d¡oxano (0,61 ml, 2,42 mmol) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 72 h. La mezcla de reacdón se concentró, el res¡duo se volv¡ó a suspender en 1,4-d¡oxano (5,1 ml) con ad¡c¡ón de HCl 4 N en 1,4-d¡oxano (0,61 ml, 2,42 mmol) y se ag¡tó durante 16 h hasta que se completó. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo en bruto se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va, dando el producto (172 mg, 36,6 %) en forma de un sól¡do blanco floculante. UPLC-EM (Método ác¡do, 2 m¡n): tr 0,89 m¡n,m/z485,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,89 (s, 1H), 8,33 (dd,J= 7,9, 1,5 Hz, 1H), 8,29 (dd,J= 4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,65 (dd,J= 10,7, 1,9 Hz, 1H), 7,52 (t,J= 5,5 Hz, 1H), 7,35 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 7,24 (dd,J= 7,9, 4,8 Hz, 1H), 6,46 (t,J= 8,8 Hz, 1H), 4,79 (d,J =4,8 Hz, 1H), 4,57 (t,J =5,8 Hz, 1H), 3,52 (m, 4H), 3,39 (m, 1H), 3,15 3,31 (m, 3H).

Ejemplo 11: ((R)-W-((2,2-dimetN-1,3-dioxolan-4-N)metM)-2-((2-fluoro-4-yodofeml)ammo)-1-metiMH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxamida

Una soluc¡ón de cloruro de 2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-1-met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-carbon¡lo (véase el Ejemplo 2, 937 mg, 2,18 mmol) en THF seco (4 ml) bajo N<2>se enfr¡ó en un baño de agua helada m¡entras se ag¡taba. La mezcla de reacc¡ón se trató con una soluc¡ón de (R)-(-)-(2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l)metanam¡na (256 mg, 1,95 mmol) y d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,33 ml, 1,95 mmol) en THF seco (5 ml) y se ag¡tó durante 18 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío y el res¡duo en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna ultrarráp¡da (40 g de síl¡ce, 20-80 % de EtOAc en hexano), dando el producto (442 mg, 38,5 %) en forma de un sól¡do blanquec¡no que se usó en etapas poster¡ores s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. UPLC-EM (Método ác¡do, 2 m¡n): tr 1,10 m¡n,m/z525,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d<e>) 8 ppm 8,83 (s, 1H), 8,32-8,36 (m, 1H), 8,27-8,32 (m, 1H), 7,62-7,68 (m, 1H), 7,55-7,62 (m, 1H), 7,31-7,37 (m, 1H), 7,21-7,27 (m, 1H), 6,40-6,47 (m, 1H), 4,05-4,09 (m, 1H), 3,84-3,89 (m, 1H), 3,57-3,62 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,37-3,38 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).

Ejemplo 12: (R)-W-(2,3-dihidroxipropM)-2-((2-fluoro-4-yodofeml)ammo)-1-metiMH-pirrolo[2,3-b]pmdm-3-carboxamida

Se trató una soluc¡ón de (R)-W-((2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l)met¡l)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)-am¡no)-1-met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-8]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (442 mg, 0,84 mmol) en 1,4-d¡oxano (4,4 ml) con HCl 4 N en 1,4-d¡oxano (0,52 ml, 2,1 mmol) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 72 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró, el res¡duo se volv¡ó a suspender en 1,4-d¡oxano (4,4 ml) con ad¡c¡ón de HCl 4 N en 1,4-d¡oxano (0,52 ml, 2,1 mmol) y se ag¡tó durante 16 h hasta que se completó. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo en bruto se pur¡f¡có por HPLC preparativa, dando el producto (156 mg, 38 %) en forma de un sól¡do blanco floculante. UPLC-EM (Método ác¡do, 2 m¡n): tr 0,89 m¡n,m/z485,0 [M+H]+. RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d<e>) 8 ppm 8,89 (s, 1H), 8,33 (dd,J= 7,9, 1,5 Hz, 1H), 8,29 (dd,J= 4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,64 (dd,J= 10,8, 1,9 Hz, 1H), 7,48-7,56 (m, 1H), 7,35 (dd,J= 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,24 (dd,J= 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,46 (t,J= 8,8 Hz, 1H), 4,79 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 4,57 (t,J= 5,8 Hz, 1H), 3,50-3,57 (m, 4H), 3,41 (dt,J= 13,2, 5,6 Hz, 1H), 3,14-3,31 (m, 3H).

Ejemplo 13: 2-(2-fluoro-4-yodoamlm)-1-metiMH-pirrolo[2,3-b]pmdm-3-carboxamida

Una suspensión de cloruro de 2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-£)]piridin-3-carbonilo (0,50 g, 1,16 mmol) en 1,4-dioxano (2,3 ml) se agitó bajo N<2>en un baño de hielo/agua y se añadió gota a gota 0,5 M de NH<3>en 1,4-dioxano (2,7 ml, 1,33 mmol) durante 5 min. Se añadió adicionalmente una porción de 1,4-dioxano (2,3 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante las 18 h siguientes mientras se calentaba hasta temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (20 g de sílice, 20-100 % de EtOAC en hexano), dando el producto (39,1 mg, 9 %) en forma de un sólido blanquecino.

UPLC-EM (Método ácido, 2 min): tr 0,97 min,m/z411.0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe)<8>ppm 9,07 (s, 1H), 8,34 (dd,J= 7,9, 1,5 Hz, 1H), 8,27 (dd,J= 4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,67 (dd,J= 10,7, 1,9 Hz, 1H), 7,38 (dd,J= 8,4, 1,1 Hz, 1H), 7,22 (dd,J= 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,13 (s a, 2H), 6,52 (t,J=<8 , 8>Hz, 1H), 3,50 (s, 3H)

Ejemplo Biológico 1a

Ensayo de inhibición de MEK

La actividad inhibidora de MEK1 de los compuestos se probó usando el siguiente procedimiento. (Véase Anastassiadis T,et al."Comprehensive assay of kinase catalytic activity reveals features of kinase inhibitor selectivity".Nat Biotechnol.2011,29(11), 1039-45). Reactivos:

Tampón de reacción: Hepes 20 mM (pH 7,5), MgCh 10 mM, EGTA 1 mM, 0,02% de Brij35, 0,02 mg/ml de seroalbúmina bovina, NaaVo<4>0,1 mM, DTT 2 mM, 1 % de DMSO

Enzima: MEK1, Invitrogen n.° de cat. PV3303

Proteína de longitud completa humana recombinante con etiqueta de His en el extremo N, expresada en células de insecto. Activadain vitropor RAF1. PM = 49,2 kDa, Número de Registro de GenBank NP_002746.

Sustrato: ERK25 pM (K52R),

Mutante inactivo de cinasa, (n.° de registro de GenBank NM_0011949), aa2-358 con etiqueta de His<6>en el extremo N, PM = 43,63 kDa, expresado enE. coli.

El sustrato se preparó en tampón de reacción recién preparado. La cinasa se suministró a la solución de sustrato y se mezcló cuidadosamente. Los compuestos de prueba se suministraron en DMSO al 100 % en la mezcla de reacción de la cinasa mediante tecnología Acoustic (Echo550; intervalo de nanolitros), y se incubaron durante 20 min a temperatura ambiente. Para comenzar la reacción, se suministró<33>P-ATP a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se incubó durante 2 horas a temperatura ambiente. La actividad cinasa se detectó mediante el método de unión en filtro P81.

Ejemplo Biológico 1b

Ensayo de inhibición de MEK

La actividad inhibidora de MEK1 de los compuestos se probó mediante el siguiente procedimiento (protocolo disponible en thermofisher.com/content/dam/LifeTech/migration/files/drugdiscovery/pdfs.par.60256.file.dat/20130430 %20ssbk%20customer%20protocol%20and%20assay%20conditions.pdf) . El ensayo bioquímico Z'-LYTE (ThermoFisher) emplea un formato enzimático acoplado basado en la fluorescencia y se basa en la sensibilidad diferencial de los péptidos fosforilados y no fosforilados a la escisión proteolítica.

Los compuestos de prueba en DMSO al 100 % se exploraron en DMSO al 1 % (final) en el pocillo. Para titulaciones de 10 puntos, se realizan diluciones en serie de factor 3 a partir de la concentración inicial de 30 pM.

La mezcla de péptido/cinasa, MAP2K1 (MEK1)/MAPK1 inactiva (ERK2)/Ser/Thr 03, ("mezcla péptido/cinasa") se diluyó hasta una concentración de trabajo x2 en el siguiente tampón ("tampón cinasa"): HEPES 50 mM pH 7,5, 0,01%de BRIJ-35, MgCh 10 mM, EGTA 1 mM. La reacción final de 10 pl de la cinasa consistió en MAp2k 1 (MEK1) 0,06 0,25 ng, MAPK1 inactiva (ERK2) 105 ng y Ser/Thr 03 2 pM en HEPES 50 mM pH 7,5, 0,01 % de BRIJ-35, MgCh 10 mM, EGTA 1 mM. Después de incubar durante 1 horas, se añadieron 5 pl de una dilución 1:1024 de reactivo de desarrollo A (disponible en Invitrogen, n.° de catálogo PV3295).

Las soluciones de ATP se diluyeron a una concentración de trabajo x4 en tampón de cinasa (HEPES 50 mM, pH 7,5, 0,01 % de BRIJ-35, MgCh 10 mM, EGTA 1 mM). La Km aparente del ATP se determinó previamente utilizando un ensayo Z'-LYTE. El reactivo de desarrollo se diluyó en tampón de desarrollo (disponible en Invitrogen, n.° de catálogo P3127).

Protocolo de ensayo: se añadieron 2,5 pl de compuesto de prueba x4 o 100 nl de compuesto de prueba x100 más 2,4 pl de tampón de cinasa, 5 pl de la mezcla de péptido/quinasa x2 y 2,5 pl de solución de ATP x4 a las placas y se colocaron en una placa agitadora durante 30 segundos. Se permitió que la reacción de la cinasa prosiguiera durante 60 minutos a temperatura ambiente, antes de añadir 5 pl de solución de reactivo de desarrollo y la mezcla se agitó durante 30 segundos en una placa de agitación. La mezcla se incubó durante 60 minutos a temperatura ambiente. Se midió la fluorescencia utilizando un lector de placas y se analizaron los datos.

La proporción máxima de emisión se estableció mediante el control de fosforilación al 0 % (control de inhibición al 100 %), que no contenía ATP y por lo tanto no presentaba actividad cinasa. Este control produjo péptido escindido al 100% en la reacción de desarrollo. El control de fosforilación al 100 %, que consistía en un péptido fosforilado sintéticamente de la misma secuencia que el sustrato peptídico, se diseñó para permitir el cálculo del porcentaje de fosforilación. Este control produjo un porcentaje muy bajo de péptido escindido en la reacción de desarrollo. Los controles de fosforilación al<0>% y fosforilación del<10 0>% permiten calcular el porcentaje de fosforilación obtenido en un pocillo de reacción específico. Los pocillos de control no incluían ningún inhibidor de cinasa.

La proporción mínima de emisión en una exploración se estableció mediante el control de inhibición al 0 %, que contenía cinasa activa. Este control se diseñó para producir un péptido fosforilado al 10-50 % en la reacción de la cinasa. Los ensayos en cascada pueden producir hasta un 70 % de péptido fosforilado.

Una curva patrón de control de inhibidor conocida, con una titulación de 10 puntos, se ejecutó para cada cinasa individual en la misma placa que la cinasa, para garantizar que la cinasa se inhibiera dentro de un intervalo esperado de CI<50>previamente determinado.

Se prepararon los siguientes controles para cada concentración de Compuesto de Prueba ensayado. La interferencia de la reacción de desarrollo se estableció comparando los pocillos de control del compuesto de prueba que no contenían ATP con el control de fosforilación al 0 % (que no contenía el compuesto de prueba). El valor esperado de un compuesto que sin interferencia debe ser del 100%. Se marcó cualquier valor fuera del 90% al 110%. La interferencia de fluorescencia del compuesto de prueba se determinó comparando los pocillos de control del compuesto de prueba que no contenían la mezcla de cinasa/péptido (control de péptido cero) con el control de inhibición al 0 %. El valor esperado de un compuesto no fluorescente debe ser del 0 %. Se marcaba cualquier valor<> 2 0>%.

Se calcularon los datos de la Tabla A. Se utilizóXLfitde IDBS. La curva de respuesta a la dosis se ajustó al modelo número 205 (modelo sigmoidal de respuesta a la dosis). Cuando la parte inferior de la curva no se ajustaba entre -20 % y 20 % de inhibición, se fijó al 0 % de inhibición. Cuando la parte superior de la curva no se ajustaba entre el 70 % y el 130 % de inhibición, se fijó al 100 % de inhibición.

Tabla A.

continuación

IF= intensidad de fluorescencia

C<100>%= Señal promedio de emisión de cumarina del 100 % de Fos. Control

Co %= Señal promedio de emisión de cumarina del 0 % de Fos. Control

C<100>%= Señal promedio de emisión de fluoresceína del 100 % de Fos. Control

Co %= Señal promedio de emisión de fluoresceína del 0 % de Fos. Control

IRD= Interferencia de reacción de desarrollo

IFCP= Interferencia de fluorescencia del compuesto de prueba

Ejemplo Biológico 2a

Ensayo basado en células

La preparación de estirpes celulares útiles para probar los inhibidores suaves de MEK en ensayos de proliferación celular relacionados con NF1, se puede encontrar en Basuet al. Nature356: 713-715, 1992; y en DeClueet al.Cell 69: 265-273, 1992. Adicionalmente, pueden encontrarse modelos ilustrativosin vitroein vivopara determinar la eficacia de los inhibidores suaves de MEK descritos en el presente documento, en las patentes de Estados Unidos n.° 8.211.875 y 8.487.004.

Ejemplo Biológico 2b

Ensayo basado en células

Como alternativa, para medir la actividad basada en células puede utilizarse el siguiente procedimiento. Los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO en solución madre 10 mM. El reactivo de ensayo de viabilidad celular luminiscente Cell Titer-Glo® 2.0 se adquirió de Promega (Madison, WI). Las estirpes celulares A375 y HCT116 se adquirieron en la American Type Culture Collection (Manassas, VA). Para las células A375, el medio de cultivo celular fue DMEM FBS al 10 %. Los medios de cultivo celular se enumeran en la siguiente tabla. Para las células HCT116, el medio de cultivo celular fue McCoy's 5A FBS al 10 %. Todos los medios se complementaron con 100 pg/ml de penicilina y 100 pg/ml de estreptomicina. Los cultivos se mantuvieron a 37 °C en una atmósfera humidificada con CO<2>al 5 % y aire al 95 %.

Los compuestos de prueba se diluyeron en una solución de DMSO con diluciones de 10 dosis y de serie 3 en una placa fuente comenzando a 10 mM. Se suministraron 25 nl de cada compuesto de prueba desde la placa fuente a cada pocillo de las placas de cultivo celular de 384 pocillos (T = Final) mediante Echo 550. A cada uno de los pocillos de las placas de cultivo celular, se añadieron por duplicado 25 pl de medio de cultivo que contenía 2000 células A375 o HCT116 (T = 0 y T = Final). A cada pocillo de la placa de cultivo celular, se añadieron 25 pl de reactivo Cell Titer Glo 2.0 (T = 0). El contenido se mezcló en un agitador orbital durante 2 min y se incubó a temperatura ambiente durante 15 min para estabilizar la señal luminiscente. La luminiscencia se registró con el lector Envision 2104 Multilabel (PerkinElmer, Santa Clara, CA). El número de células viables en cultivo se determinó basándose en la cuantificación del ATP presente en cada pocillo de cultivo. Las células de placa de cultivo celular (T = Final) se incubaron con los compuestos a 37 °C, CO<2>al 5 % durante 72 horas. A cada pocillo se añadieron 25 pl de reactivo Cell Titer Glo 2.0. El contenido se mezcló en un agitador orbital durante 2 min y se incubó a temperatura ambiente durante 15 min para estabilizar la señal luminiscente. La luminiscencia se registró con el lector Envision 2104 Multilabel (PerkinElmer, Santa Clara, CA). El número de células viables en cultivo se determinó basándose en la cuantificación del ATP presente en cada pocillo de cultivo. Las curvas de GI<50>se trazaron usando el programa GraphPad Prism 4 basado en una ecuación respuesta a la dosis sigmoidal Y=Inferior (Superior-Inferior)/(1 10A((LogEC50-X)*HillSlope)). Todos los parámetros de la ecuación se calcularon con el programa GraphPad Prism 4. La IG<50>es la concentración del compuesto calculada según [(Ti-Tz)/(C-Tz)] * 100 = 50 donde Ti es la fila de datos de células con compuestos de prueba a T = Final; Tz es la fila de datos de células sin compuestos a T = 0 h; C es la fila de datos de células con el compuesto de control estaurosporina (Sigma-Aldrich) a T = 72 h. Por consiguiente, GI<50>es el valor de 10X, donde X se calculó utilizando Excell mediante la ecuación de ajuste de curvas cuando Y = 50.

Ejemplo Biológico 3

Ensayos de estabilidad S9

La estabilidad metabólica de los compuestos en piel humana se evaluó evaluando su tasa de desaparición de la fracción de piel S9 humana. De forma similar, la estabilidad metabólica de los compuestos en hígado humano se evaluó evaluando su tasa de desaparición de la fracción hepática S9 humana. El siguiente protocolo puede utilizarse para evaluar la diferencia entre el metabolismo cutáneo y hepático.

El ensayo se llevó a cabo en placas de microtitulación de 96 pocillos a 37 °C. Las mezclas de reacción (25 j l ) contenían una concentración final de compuesto de prueba de 1 jM , 2 mg/ml de proteína S9 de hígado o piel y NADPH 1 mM en tampón (fosfato de potasio 100 mM, tampón a pH 7,4 con EDTA 1 mM, MgCh 3 mM). En cada uno de los puntos temporales (0, 15, 30 y 60 minutos), a cada pocillo se transfirieron 150 j l de solución inactivadora (acetonitrilo al 100 % con ácido fórmico al 0,1 %) con patrón interno. Además de los controles de minuto cero, también se prepararon mezclas que contenían los mismos componentes excepto el NADPH como control negativo. Se incluyó verapamilo o testosterona como control positivo para verificar el rendimiento del ensayo. Las placas se sellaron y centrifugaron a 4 °C durante 15 minutos a 4000 rpm. El sobrenadante se transfirió a placas nuevas para el análisis de LC/MS/MS.

Todas las muestras se analizaron en LC/MS/MS usando un instrumento AB Sciex API 4000, acoplado a un sistema de bomba Shimadzu LC-20AD LC. Las muestras analíticas se separaron utilizando una columna de HPLC de fase inversa Waters Atlantis T3 dC18 (20 mm x 2,1 mm) a un caudal de 0,5 ml/min. La fase móvil consistió en ácido fórmico al 0,1 % en agua (disolvente A) y ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo al 100 % (disolvente B).

La extensión del metabolismo se calculó como la desaparición del compuesto de prueba, en comparación con las incubaciones de reacción de control de 0 min. Las tasas iniciales se calcularon para la concentración del compuesto y se usaron para determinar los valores de t-i</2>y, posteriormente, el aclaramiento intrínseco, CLint = (0,693) (1/ t-i</2>(min)) (ml de incubación/mg de proteína S9).

A continuación, se proporcionan los datos de los compuestos MEK1 clínicos conocidos (C1-C7) en este ensayo. A continuación, en el apartado de Resultados, se proporcionan los datos de los compuestos dentro del alcance de la Fórmula (I).

(continuación)

Ejemplo Biológico 4

Ensayo de estabilidad microsomal

La estabilidad metabólica del compuesto de prueba se puede evaluar utilizando microsomas de hígado humano para predecir el aclaramiento intrínseco. Los microsomas de hígado humano se obtienen en Corning Gentest.

El ensayo se lleva a cabo en placas de microtitulación de 96 pocillos a 37 °C. Las mezclas de reacción (25 j l ) contienen una concentración final de compuesto de prueba de 1 jM , 0,5 mg/ml de proteína de microsomas hepáticos y NADPH 1 mM en tampón (fosfato de potasio 100 mM, tampón a pH 7,4 con MgCh3 mM). En cada uno de los puntos temporales (0, 15, 30 y 60 minutos), a cada pocillo se transfieren 150 j l de solución inactivadora (acetonitrilo al 100 % con ácido fórmico al 0,1 %) con patrón interno. El verapamilo se incluye como control positivo para verificar el rendimiento del ensayo. Las placas se sellan y se centrifugan a 4 °C durante 15 minutos a 4000 rpm. El sobrenadante se transfiere a placas nuevas para análisis LC/MS/MS.

Todas las muestras se analizan en LC/MS/MS utilizando un instrumento AB Sciex API 4000, acoplado a un sistema de bomba Shimadzu LC-20AD LC. Las muestras analíticas se separan utilizando una columna de HPLC de fase inversa Waters Atlantis T3 dC18 (20 mm x 2,1 mm) a un caudal de 0,5 ml/min. La fase móvil consiste en ácido fórmico al 0,1 % en agua (disolvente A) y ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo al 100 % (disolvente B).

La extensión del metabolismo se calcula como la desaparición del compuesto de prueba, en comparación con el tiempo de incubación de 0 minutos. Las tasas iniciales se calculan para la concentración del compuesto y se utilizan para determinar t-i</2>valores y, posteriormente, el aclaramiento intrínseco, CLint = (0,693)(1/ t-i</2>(min))(g de hígado/kg de peso corporal)(ml de incubación/mg de proteína microsomal)(45 mg de proteína microsomal/g de peso de hígado).

Resultados de los Ejemplos biológicos 1a, 2b, 2c y 3

Lo siguiente se aplica a la siguiente tabla. NP indica que el compuesto no se probó en un ensayo particular. El ensayo 1 es el ensayo bioquímico de CI<50>de MEK (nM) como se describe en elEjemplo biológico 1ay como se usó para todos los compuestos probados excepto los compuestos 8, 10, 12 y 13 que se probaron usando el Ejemplo biológico 1b. El ensayo 2 es un ensayo basado en células para determinar la GI<50>(nM) de A375 (BRAF) como se describe enEjemplo Biológico 2c.El ensayo 3 es un ensayo para determinar la GI<50>(nM) de HCT116 (Kras) como se describe enEjemplo biológico 2b. El ensayo 4 es un ensayo para determinar la estabilidad de la semivida de S9 en hígado humano como se describe enEjemplo biológico 3. El ensayo 5 es un ensayo para determinar el aclaramiento intrínseco de S9 en hígado humano (jl/min/mg de proteína) como se describe enEjemplo biológico 3.

Tabla 2.

(continuación)

continuación

Ejemplo Biológico 5

Modelo in vivo

Procedimientos del estudio:Una formulación tópica de un compuesto descrito en el presente documento junto con una formulación tópica de vehículo se aplica a la piel de ratones atímicos por duplicado. La piel se biopsia a intervalos de tiempo distintos y se divide en dos, congelando una mitad instantáneamente en nitrógeno líquido y fijando la otra mitad con formol e incluyéndola en parafina. La proteína se aísla para el análisis de transferencia Western con respecto a los niveles de f-ERK. La inmunotinción de f-ERK se realiza en secciones FFPE(formalin-fixed, paraffin-embedded,fijado en formol, incluido en parafina) para el análisis específico de células de los niveles de f-ERK. Como análisis adicional se incluye tinción con H&E (hematoxilina-eosina) para investigar la integridad de la piel.

Se evalúa un compuesto en cuanto a la supresión de f-ERK, un biomarcador posterior de la señalización de RAS/MAPK en piel murina. Adicionalmente, también se evalúan la proliferación de la piel murina, la apoptosis en la piel murina y la integridad histológica de la piel murina.

Ratones: antes de comenzar el estudio, se procede a rasurar a 129 ratones de 8 semanas de vida procedentes de los laboratorios Jackson. Para realizar el estudio se usaron 21 ratones aproximadamente. Se aplica un compuesto en la piel dorsal sin pelo del ratón y a intervalos de 12 horas y se obtienen biopsias de piel antes del tratamiento, 24 horas, 72 horas y a las 96 horas mediante biopsias en sacabocados de 6 mm.

Análisis de transferencia Western: para la inmunotransferencia, después de la biopsia, se congela instantáneamente en nitrógeno líquido inmediatamente piel epidérmica. La epidermis se somete a lisis en tampón de lisis y se procesa en transferencias Western. Los anticuerpos utilizados para la inmunotransferencia incluyen antifosfo-p44/42 MAPK de conejo (1:3000, Cell Signaling) y anti-p44/42 MAPK de conejo (1:3000, Cell Signaling), antiactina de ratón (1:5000, Sigma-Aldrich), anti-IgG de ratón de burro conjugado con peroxidasa de rábano picante (HRP; 1:40.000, Amersham Biosciences) y anti-IgG de conejo de cabra conjugado con HRP (1:40.000, Jackson ImmunoResearch).

Inmunohistoquímica: La inmunohistoquímica se realiza en secciones de parafina de 5 pm. Recuperación de antígenos con tratamiento enzimático (1:1000) utilizando protocolos estándar. Los anticuerpos utilizados fueron f-ERK de conejo (Cell Signaling, 4307S, 1:100). Se utilizó detección con polímero de unión Refine anticonejo con HRP (Leica Biosystems) de acuerdo con el protocolo del fabricante. Después, las secciones se tiñeron con tinción de contraste de hematoxilina, se deshidrataron y se cubrieron con una película utilizando un TissueTek-Prisma y Coverslipper (Sakura).

Análisis histológico: Se realiza tinción con H&E en secciones de parafina de 5 pM y se examina el tejido para evaluar la toxicidad celular, la inflamación u otros cambios con respecto a la integridad de piel murina.

Activación de RAS exógena en piel murina: Los experimentos se realizarán en piel murina no tratada. Como alternativa, la piel se trata previamente con TPA para mejorar los niveles de f-ERK. La activación de RAS/MAPK inducida por TPA se realiza con TPA 12,5 uG durante 96 horas en acetona 100 pl en la piel de ratones atímicos. Los estudios se realizan 48 horas después de la exposición a TPA.

Para evaluar diferencias en cuanto a f-ERK y Ki-67 en las muestras tratadas con los inhibidores tópicos de MEK1, se utilizará la prueba de la t, y se comparará con un control de vehículo.

Ejemplo Biológico 6a

Modelo de Ratón in vivo

Los compuestos descritos en el presente documento se prueban en un modelo de ratón de NF1, p. ej., un modelo de ratón de NF1 genomodificado, en un xenoinjerto de neurofibroma dérmico humano (o un neurofibroma cutáneo) en un modelo de ratón atímico o en ambos. Por ejemplo, en este estudio, pueden utilizarse métodos utilizando el modelo de ratón Nf1flox/flox; Dhh-Cre descrito en Jousmaet al. Pediatr. Blood Cáncer62: 1709-1716, 2015. Para medir los volúmenes de los tumores se utiliza resonancia magnética nuclear (RMN) y mediciones volumétricas.

Ejemplo Biológico 6b

Modelo de Ratón in vivo

Este estudio se diseñó para evaluar la toxicidad cutánea y la toxicidad sistémica macroscópica de la administración tópica dos veces al día de un compuesto desvelado en el presente documento, así como para evaluar el efecto de la labilidad metabólica sobre la toxicidad sistémica.

Objetivo del estudio:El objetivo principal de este estudio era caracterizar la piel y la toxicidad sistémica de la aplicación tópica dos veces al día de un compuesto desvelado en el presente documento, aplicado durante 25 días en ratones. Los objetivos secundarios incluían la determinación de los niveles cutáneos y plasmáticos del compuesto durante 25 días de formulaciones que contenían tres dosis del compuesto de Ej. 2 tras su aplicación en piel murina con un 10 % de superficie corporal (SSC); la evaluación de la toxicidad sistémica bruta desde la aplicación del compuesto de Ej. 2 tras su aplicación dos veces al día en piel murina con un 10 % de BSA durante 25 días; y la determinación de la correlación de los niveles del compuesto en la piel y el plasma con la toxicidad asociada.

Duración:25 días

Ratones:antes de comenzar el estudio y semanalmente, se procedió a rasurar a ratones C57BL/6J macho de 8 semanas de vida (Jackson Laboratories). Todos los experimentos fueron autorizados por el Comité de Cuidado y Uso de Animales de la Universidad de Stanford.

Grupos de intervención:

Aplicación del compuesto:los compuestos se disolvieron en un vehículo de 50 % de DMSO/50 % de propilenglicol. Durante un total de 24 días, se aplicaron 0,125 ml de los siguientes compuestos en el dorso rasurado de ratones (10 % de SC) dos veces al día durante 5 días a la semana. La segunda dosis se aplicó 8 horas después de la primera dosis de la mañana. Todos los ratones se rasuraron una vez por semana en el lugar de la aplicación.

Se disolvió trametinib oral en hidroxipropilmetilcelulosa al 0,5 % (Sigma-Aldrich) y Tween-80 al 0,2 % (Sigma-Aldrich) y se administró por sonda oral (bolo de 0,2 ml o 10 mg/kg) una vez al día 5 días a la semana. Estos ratones también se rasuraron semanalmente.

Semanalmente (Semanas 0-4):mediciones semanales del peso corporal, desde la semana 0 hasta la finalización del experimento; fotografías de la parte dorsal y la cara de cada ratón semanalmente, desde la semana 0 hasta la finalización del experimento; piel; y análisis bruto de las heces evaluado semanalmente para el color hemo, desde la semana 0 hasta la finalización del experimento.

Semana 4 (finalización de experimento):Justo antes de la última dosis de la mañana (N=3) se recogió piel y sangre, 1 hora (N=3 ratones) y 2 horas (N=3 ratones) después de la aplicación final; Extracción de sangre: Niveles del compuesto en plasma (LCMS); Biopsia de piel: se fija en formol para histología y se tiñe con f-ERK, se ultracongela para análisis Western y se determinan los niveles del compuesto en la piel (LCMS)

Supervisión:el estudio se llevó a cabo con la supervisión del comité del IACUC(Institutional Animal Care and Use Committee,Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales) de Stanford.

Muestreo de biopsias de piel y del tubo GI:la piel se limpió con etanol al 100 % y se obtuvo una biopsia de 1 cm2 del lugar de aplicación del compuesto de cada ratón al final del día 25 del experimento (excepto como se indica a continuación). La piel se biopsió antes de la dosis final de 3 ratones, 1 hora después de la última aplicación del compuesto de 3 ratones, 2 horas después de la última aplicación del compuesto de 3 ratones. La mitad de la muestra de biopsia se ultracongeló inmediatamente para realizar el análisis de LCMS y el de transferencia Western. La mitad de la muestra de biopsia se fijó durante 24 horas en formol al 10% y después se transfirió a etanol para inmunohistoquímica. El tubo gastrointestinal también se fijó en formol durante la noche y después se transfirió a ETOH al 70 % para su almacenamiento.

Análisis de transferencia Western:para la inmunotransferencia, biopsias de piel total se sometieron a lisis en tampón de lisis y se procesaron en transferencias Western. Los anticuerpos utilizados para la inmunotransferencia incluyeron antifosfo-p44/42 MAPK de conejo (1:3000, Cell Signaling) y anti-p44/42 M<a>P<k>de conejo (1:3000, Cell Signaling), antifosfo-Mek1/2 de conejo (1: 3000, Cell Signaling), antiactina de ratón (1:5000, Sigma-Aldrich), anti-IgG de ratón de burro conjugado con peroxidasa de rábano picante (HRP; 1:40.000, Amersham Biosciences) y anti-IgG de conejo de cabra conjugado con HRP (1:40.000, Jackson ImmunoResearch).

Inmunohistoquímica:la inmunohistoquímica se realizó en secciones de parafina de 5 pm.

La recuperación de antígenos se realizó con tratamiento enzimático. Las secciones se bloquearon con suero de cabra normal al 10 % y posteriormente se incubaron en anticuerpo monoclonal de conejo fosfo-p44/42 MAPK (Erk1/2) (Cell Signaling) o anti-Ki-67 de ratón (Pharmingen) a una dilución de 1:100 durante 60 minutos a temperatura ambiente. La detección se realizó con un sistema anticonejo conjugado con peroxidasa (Leica Biosystem).

Análisis histológico:se realizó tinción con H&E en secciones de parafina de 5 pM y se examinó el tejido para evaluar la toxicidad celular, la inflamación u otros cambios con respecto a la integridad de piel murina.

Análisis del nivel del compuesto:el método de cromatografía líquida con espectrometría de masas (LCMS) se utilizó para detectar niveles del compuesto en la piel y el plasma. Antes del análisis de LCMS, los tejidos se procesaron previamente de la siguiente manera. Los tejidos se trituraron y se incubaron con colagenasa y, finalmente, se homogeneizaron utilizando perlas de acero inoxidable antes del análisis LCMS. Con cada ensayo se procesaron curvas de calibración y se realizó una prueba de CC (control de calidad).

En el estudio se planificó sacrificar a los ratones el día 25. Sin embargo, el día 18, varios ratones tratados con aplicación tópica, 1 % de Rrametinib fueron hallados muertos o tuvieron que ser sacrificados debido a una pérdida de peso inaceptable. Se permitió que el estudio continuara para los ratones tratados con el compuesto del Ejemplo 2 y para los ratones tratados con trametinib oral.

Resultados

Para determinar el avance de toxicidad cutánea en cada grupo, en comparación con el vehículo, se analizaron las curvas de Kaplan Meier. Para comparar los niveles del compuesto en cada dosificación se utilizó la prueba de la t. Las células Ki-67+ y la expresión de f-ERK también se evaluaron a nivel celular mediante inmunotinción. Las transferencias Western ofrecieron cambios semicuantitativos en la expresión de f-ERK.

Véase la Tabla 3, que muestra que la aplicación tópica del compuesto del Ejemplo 2 demostró menos toxicidad sistémica en comparación con una aplicación tópica de Trametinib. Todos los ratones de los grupos de vehículo oral y vehículo cutáneo sobrevivieron. Todos los ratones de los siguientes grupos sobrevivieron: formulaciones de aplicación tópica al 0,1 %, 0,5 % y 1 % del compuesto del Ejemplo 2.

Tabla 3. Tasas de su ervivencia

A continuación, se muestran los niveles plasmáticos y cutáneos de los compuestos administrados en este ejemplo. En la siguiente tabla, h se refiere a horas.

Ejemplo Biológico 7

Protocolo de explantes de neurofibroma dérmico o cutáneo humanos

Los neurofibromas dérmicos (o neurofibromas cutáneos) son tumores benignos que se desarrollan en personas afectadas por Neurofibromatosis-1 (NF1), una enfermedad genética rara causada por mutaciones en el gen NF1, lo que conduce a la activación posterior de la vía de RAS/MAPK. Estudios recientes han demostrado que la inhibición de MEK1 usando inhibidores de MEK sistémicos puede suprimir neurofibromas y otros tumores relacionados con NF-1 en modelos murinos. Véanse, por ejemplo,New Engl J Med2016, 375;26;J Clin Invest.2013, 123(1), 340-347; and Pediatr Blood Cancer 2015, 62(10), 1709-1716. En este estudio se establece un modeloin vitrode explante de neurofibroma.

Objetivos del estudio:El objetivo principal era evaluar la eficacia de un compuesto formulado por vía tópica descrito en el presente documento para suprimir f-ERK, un biomarcador posterior de la señalización RAS/MAPK en explantes de neurofibroma. Los objetivos secundarios eran evaluar la permeabilidad (donde el compuesto se aplicó por vía tópica) de explantes de neurofibroma tratados con un compuesto descrito en el presente documento.

Recogida de muestras y elegibilidad

Los neurofibromas dérmicos primarios o los neurofibromas cutáneos se obtuvieron de pacientes con diagnóstico clínico o genético de NF1. Las muestras de neurofibromas humanos desechados se obtuvieron en la Clínica de Cirugía de Stanford, usando un protocolo de sujetos humanos autorizado (Stanford IRB n.° 18325). Las muestras de biopsia se identificaron bajo la dirección del investigador principal y se colocaron en medios de proliferación celular (DMEM/F12 que contenía penicilina/estreptomicina (0,1 %); fungizona (40 pg/ml); B27 (sin vitamina A).

Para participar en el estudio los pacientes debían cumplir los siguientes requisitos: Ser mayor de 18 años; no estar recibiendo tratamiento de quimioterapia en el momento de la biopsia; y debían cumplir con el diagnóstico clínico y/o genético de NF1 basándose en la presencia de dos de lo siguiente:

1. Seis o más máculas café con leche de más de 5 mm de diámetro en personas prepuberales y de más de 15 mm de diámetro máximo en personas pospuberales.

2. Dos o más neurofibromas de cualquier tipo o un neurofibroma plexiforme.

3. Pecas en las regiones axilares o inguinales.

4. Dos o más nódulos de Lisch (hamartomas en el iris).

5. Glioma óptico.

6. Una lesión ósea distintiva, tal como displasia esfenoidal o adelgazamiento de la corteza de los huesos largos, con o sin seudoartrosis.

7. Pariente de primer grado (padre, hermano o descendencia) con NF-1 según los criterios anteriores.

Procedimientos del estudio

Las muestras eran neurofibromas primarios no tratados de al menos 6 mm de tamaño; las muestras se extirparon mediante rasurado, biopsia en sacabocados o extirpación elíptica; las muestras tenían un diagnóstico histológico de neurofibroma dérmico o neurofibroma cutáneo. Las muestras de biopsia se identificaron bajo la dirección del Investigador Principal

Las muestras de biopsia se cortaron en fragmentos de 2 mm y se colocaron en placas de 24 pocilios que contenían medios de proliferación celular (DMEM/F12 que contenía penicilina/estreptomicina (0,1 %); fungizona (40 |jg/ml); B27 (sin vitamina A) y se sumergieron en medios con fármaco. Para la aplicación tópica de gel, las muestras se colocaron en placas de 96 pocillos con la superficie epidérmica expuesta al aire.

Para los datos proporcionados en la figura 4, una formulación de gel tópico de un compuesto del Ejemplo 2, así como una formulación de gel tópico de vehículo, se aplicaron por vía tópica a la superficie de explantes de neurofibroma humano y se recogieron a las 4 horas para su análisis. La formulación del gel era hidroxipropilcelulosa al 1 % en DMSO/PEG 400 1:1 (v/v). El tejido extraído se dividió en dos y una mitad se ultracongeló instantáneamente y la otra mitad se fijó en formol al 10 % y se incluyó en parafina para su posterior análisis.

Para los datos proporcionados en las figuras 1-3, se sumergió una muestra de explante en el medio y se añadieron 5 j l del compuesto de Ej. 2 en DMSO al 100 % para obtener las concentraciones indicadas. Las muestras se recogieron a las 4 horas, la mitad se congeló en nitrógeno líquido y la otra mitad se fijó en formol al 10 % y se embebió en parafina para el análisis histológico.

Análisis de transferencia Western:para la inmunotransferencia, biopsias de piel total se sometieron a lisis en tampón de lisis y se procesaron en transferencias Western. Los anticuerpos utilizados para la inmunotransferencia incluyeron antifosfo-p44/42 MAPK de conejo (1:3000, Cell Signaling) y anti-p44/42 MApK de conejo (1:3000, Cell Signaling), antifosfo-Mek1/2 de conejo (1: 3000, Cell Signaling), antiactina de ratón (1:5000, Sigma-Aldrich), anti-IgG de ratón de burro conjugado con peroxidasa de rábano picante (HRP; 1:40.000, Amersham Biosciences) y anti-IgG de conejo de cabra conjugado con HRP (1:40.000, Jackson ImmunoResearch).

Inmunohistoquímica:La inmunohistoquímica se realizó en secciones de parafina de 5 jm . Recuperación de antígenos con tratamiento enzimático (1:1000) utilizando protocolos estándar. Los anticuerpos utilizados fueron f-ERK de conejo (Cell Signaling, 4307S, 1:100). Se utilizó detección con polímero de unión Refine anticonejo con HRP (Leica Biosystems) de acuerdo con el protocolo del fabricante. Después, las secciones se tiñeron con tinción de contraste de hematoxilina, se deshidrataron y se cubrieron con una película utilizando un TissueTek-Prisma y Coverslipper (Sakura).

Análisis de los datos:Para evaluar las diferencias de f-ERK en muestras tratadas con un compuesto descrito en el presente documento en comparación con el control de vehículo, se usó transferencia de Western semicuantitativa.

Gestión del estudio:El estudio se realizó con la supervisión de un IRB(Institutional Review Board,Comité Institucional de Revisión) con el consentimiento informado del paciente y la autorización HIPAA(Health Insurance Portability and AccountbailityAct,Ley de portabilidad y responsabilidad del seguro médico).

Resultados

Lasfiguras 1a y 1bdemuestran la inhibición de pERK por el compuesto del Ej. 2 en explantes de neurofibroma cutáneo (NFc) humanos.

Lafigura 2demuestra la inhibición de p-ERK en explantes de NFc humanos con 500 nM del compuesto del Ej. 2.

LaFigura 3demuestra la inhibición dependiente de la dosis de p-ERK con el compuesto del Ej. 2 en explantes de NFc humanos.

LaFigura 4.demuestra la inhibición de p-ERK tras la aplicación de un gel tópico que comprende el Compuesto del Ej.2 en explantes de NFc humanos.

Ejemplo biológico 8

Ensayo de detección de hERG

El cribado de hERG se realizó mediante un procedimiento similar al descrito por Piperet al.(Piper, D. R.et al., Assay Drug Dev. Technol.2008,6(2):213-223). El ensayo Predictor hERG FP (disponible en ThermoFisher, n.° de cat. PV5365) es un formato bioquímico homogéneo basado en la polarización de fluorescencia que utiliza una fracción de membrana que contiene la proteína del canal hERG (Predictor hERG Membrane) y un ligando del canal hERG de alta afinidad y fluorescencia roja (Predictor hERG Tracer Red). Cuando el ligando indicador Predictor hERG se une al canal hERG, produce valores altos de polarización de fluorescencia. Los compuestos que se unen a la proteína del canal hERG (competidores) desplazan al indicador rojo Predictor hERG, lo que da como resultado una disminución de los valores de polarización de la fluorescencia.

Los compuestos de prueba se solubilizaron en DMSO a 100 veces (o mayor) de la concentración inicial deseada. La detección se realizó con una concentración final de DMSO al 1 %. Para titulaciones de 10 puntos, se realizaron diluciones en serie de factor 3 a partir de las concentraciones iniciales. El tampón de ensayo utilizado consistía en HEPES 25 mM (pH 7,5), KCl 15 mM, MgCh 1 mM y 0,05%de Pluronic F-127 (disponible en Sigma-Aldrich).

Las membranas Predictor hERG se conservaron como una reserva x2 a -80 °C. Cada lote de membranas se tituló para identificar la concentración de membranas necesaria para obtener un indicador unido a ~ un 70 %. Antes de configurar el ensayo, las membranas se descongelaron al baño María a 37 °C y se conservaron a temperatura ambiente. Para impedir la dispersión lumínica provocada por las partículas grandes de la membrana, las membranas se sometieron a ultrasonido hasta obtener una solución homogénea sin partículas.

Las membranas descongeladas se sometieron a ultrasonido con un Branson Sonifer®450 durante 10 pulsos (ciclo de trabajo: 20%, Control de salida: 3 de 10, Temporizador: en espera). La muestra se devolvió al hielo durante 30 segundos, seguido de otros 5-10 pulsos hasta que quedó homogénea. Después de aplicar ultrasonido, las membranas se conservaron a temperatura ambiente.

El indicador (E-4031), bloquea selectivamente los canales hERG K+ y está disponible en Sigma Aldrich. E-4031 se conservó como una reserva x250 a -20 °C. Antes del ensayo, el indicador se descongeló y se conservó a temperatura ambiente. El indicador se diluyó en tampón de ensayo a x4 con una concentración de ensayo final de 1 nM.

Para el ensayo se usaron microplacas de poliestireno de bajo volumen sin tratar de 384 pocillos (Corning Cat. n.° 4511). A cada pocillo se añadieron 5 pl de compuesto de prueba x4 diluido en tampón de ensayo (DMSO al 4 %) o 200 nl de compuesto de prueba x100 en DMSO al 100 %. Se añadieron 4,8 pl adicionales de tampón de ensayo a la placa de ensayo. La titulación de cada compuesto se realizó en ausencia y en presencia de E-4031. Se añadieron 10 pl de Membranas Predictor hERG x2 a los pocillos apropiados de la placa de ensayo. Se añadieron 5 pl de indicador rojo Predictor hERG x4 a los pocillos de ensayo apropiados. La placa de ensayo se agitó en un agitador orbital durante 20-30 segundos. La placa de ensayo se cubrió y se incubó durante 3 horas a temperatura ambiente. La placa de ensayo se leyó en un lector de placas de fluorescencia (Tecan Safire2) y se analizaron los datos.

Cada placa se procesó con un control que representaba un desplazamiento del indicador del 100% (el valor de polarización mínimo) identificado por un desplazamiento de E-4031 30 pM de indicador rojo Predictor hERG de las Membranas Predictor hERG. Los pocillos de ensayo contenían E-4031 30 pM, Membranas Predictor hERG e indicador rojo Predictor hERG con DMSO al 1 %.

Cada placa también contenía un control que representaba el 0 % de desplazamiento del indicador de las Membranas Predictor hERG (el valor máximo de polarización). Los pocillos de ensayo contenían tampón de ensayo, Membranas Predictor hERG e indicador rojo Predictor hERG con d Ms O al 1 %.

Los pocillos de control en blanco del ensayo contenían Membranas Predictor hERG y tampón de ensayo. Se usaron pocillos en blanco para la resta del fondo de los valores de fluorescencia paralelos y perpendiculares sin procesar antes del cálculo de los valores de polarización.

En cada placa de ensayo se incluyó una titulación de 8 puntos del inhibidor conocido, E-4031, por duplicado, para garantizar que el ensayo funcionaba dentro de un intervalo esperado de CI<50>.

Se monitorizaron los siguientes controles de cada concentración de compuesto de prueba:

Interferencia de polarización del compuesto de prueba (IPCP):a concentraciones más altas, algunos compuestos de prueba pueden mostrar una reducción adicional inespecífica de hERG en los valores de polarización, lo que produce datos que parecen estar afectando un modelo de unión de un sitio. Este fenómeno se observa con membranas que carecen de la proteína del canal hERG, lo que sugiere la presencia de un componente que no es hERG en la preparación de la membrana que se une al indicador. Esta interacción inespecífica es desplazada por determinados compuestos a concentraciones más altas, lo que da como resultado una reducción de los valores de polarización. El efecto del compuesto de prueba sobre esta interacción inespecífica se probó en presencia de concentraciones saturadas de E-4031. Los pocillos de ensayo utilizados para probar la interferencia de polarización del compuesto de prueba contenían el compuesto de prueba, E-4031 30 pM, Membranas Predictor hERG e indicador rojo Predictor hERG con DMSO al 1 %. Se marcaron valores de IPCP calculados fuera de ± 25 %.

Interferencia de Fluorescencia del Compuesto de Prueba (IFCP):La interferencia de fluorescencia del compuesto de prueba (IFCP), se determinó comparando la fluorescencia total de los pocillos del compuesto de prueba con los valores de fluorescencia total de los pocillos de control de inhibición del 0 % y el 100 %. Se marcaron valores de IFCP fuera de ± 20 % de los controles. Se utilizaron las siguientes ecuaciones para cada conjunto de puntos de datos:

continuación

Programa informático de gráficos: para la representación gráfica se utilizóXLfitde IDBS. La curva de respuesta a la dosis se ajustó al modelo número 205 (modelo sigmoidal de respuesta a la dosis). Si la parte inferior de la curva no se ajustaba entre -20 % y 20 % de inhibición, se fijó al 0 % de inhibición. Cuando la parte superior de la curva no se ajustaba entre el 70 % y el 130 % de inhibición, se fijó al 100 % de inhibición.

El compuesto del Ejemplo 2 demostró una actividad de >30 pM en este ensayo. El compuesto C9 demostró una actividad de 7,3 pM en este ensayo. El compuesto C8 demostró una actividad de 1,8 pM en este ensayo.

Ejemplo biológico 9

PKa calculado

El pKa se calculó utilizando Instant JChem, disponible en Chemaxon. El nitrógeno de piridina del compuesto del Ejemplo 2 proporcionó un valor de pKa de 3,65. El nitrógeno de piridina del compuesto C8:

proporcionó un pKa calculado de 7,46. La diferencia entre los valores calculados se aproxima a las tres unidades logarítmicas, es decir, casi 1000 veces.

Ejemplo biológico 10

Ensayo de Transporte Bidireccional de MDCK-MDR1

MDCK-MDR1 es una estirpe celular estable transfectada que se origina a partir de células MDCK, con sobreexpresión del gen MDR1 humano. La estirpe celular se usa ampliamente para la identificación y caracterización de sustratos e inhibidores de la P-gp (glucoproteína p).

Se sembraron células MDCK-MDR1 en 96 placas Millipore Millicell de 96 pocillos a 7500 células/75 pl/pocillo y se incubaron durante tres días a 37 °C con CO<2>al 5 %. Antes de comenzar el experimento, las células se lavaron con solución salina equilibrada de Hank (HBSS) y con HEPES 5 mM durante 30 minutos. Las soluciones del compuesto de prueba se prepararon diluyendo la reserva de DMSO en tampón HBSS, dando como resultado una concentración final de DMSO de 0,1 %. Antes del experimento, se verificó la integridad de la monocapa celular mediante resistencia eléctrica transendotelial (TEER). El experimento de transporte comenzó añadiendo compuestos de prueba al lado apical (75 pl) o basal (250 pl). Las placas de transporte se incubaron a 37 °C en un incubador humidificado con un 5 % de CO<2>. Se tomaron muestras de los compartimentos donadores y aceptores después de una hora y se analizaron mediante cromatografía líquida con espectrometría de masas en tándem (LC/MS/MS).

Se utilizó digoxina como control de referencia.

Los valores de permeabilidad aparente (Pap) se calcularon utilizando la siguiente ecuación: Pap = (dQ/dt)/A/Cü; donde dQ/dt es la tasa inicial de cantidad de compuesto de prueba transportado a través de la monocapa celular, A es la superficie de la membrana del filtro y C<0>es la concentración inicial del compuesto de prueba, calculada para cada dirección usando una curva de calibración de 4 puntos por LC/MS/MS.

La proporción de flujo neto entre los dos transportes direccionales se calculó mediante la siguiente ecuación: Proporción = Pap, B-A/Pap,<a>-<b>; donde Pap,<b>-<a>y Pap,<a>-<b>representa la permeabilidad aparente del compuesto de prueba desde el lado basal a apical y apical a basal de la monocapa celular, respectivamente.

La recuperación se calculó basándose en la concentración del compuesto al final del experimento, en comparación con la del principio del experimento, ajustada por volúmenes.

Una proporción de flujo neto superior a dos se consideró un resultado positivo para la determinación del sustrato. Para confirmar mejor si la actividad de efluencia observada para cualquiera de los compuestos de prueba se debe a un transporte mediado por la P-gp, se pueden hacer estudios similares de transporte bidireccional en presencia de un potente inhibidor de la P-gp, tales como GF120918. Si la adición al experimento de un inhibidor conocido de la gp-P reduce la proporción de flujo neto en una cantidad significativa (reducción de más del 50 % o reduce la proporción a cerca de la unidad), es probable que el compuesto probado sea un sustrato de la P-gp.

Ejemplo biológico 11

Estudio de identificación de metabolitos

Procesamiento de muestras: se disolvió el compuesto en dimetilsulfóxido (DMSO) a 10 mM y se probó a 20 pM. Incubación de microsomas de hígado humano (MH): Se descongelaron MH y se diluyeron a 0,5 mg/ml con una solución de NADPH (1 mM), alameticina (10 uM) y UDpGA (1 mM) antes de transferir 0,5 ml a viales. Muestra de 0 h: los MH se incubaron durante 1 h a 37 °C, antes de añadir al vial 1 ml de solución de enfriamiento (acetonitrilo al 100 %) y mezclar bien. Después, se añadió 1 pl de la solución madre a los viales. Muestra de 1 h: se añadió 1 pl de la solución madre a los viales con 0,5 ml de MH diluidos. La muestra se incubó a 37 °C durante 1 hora y se inactivó con 1 ml de acetonitrilo al 100 %.

Las muestras se centrifugaron y el sobrenadante se diluyó con agua y se inyectó en LC-MS.

Los metabolitos se caracterizaron por su patrón de fragmentación en la espectrometría de masas.

Usando las condiciones anteriores, se observaron al menos masas de 368 y 457, y se cree que corresponden, respectivamente, a los siguientes metabolitos identificados para el compuesto del Ejemplo 2:

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que es de Fórmula (I):

donde R1 es -NR5R5a; R2a es halo o alquilo C<1>-C<6>; R2 es -S-alquilo C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>o halo; X1 es alquilo C<1>-C<6>; R34, R3a y R3b son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, -S-alquilo C<1>-C<6>, halo, alcoxi C<1>-C<6>, cicloalquiloxi C<3>-C<8>, -O(heterocicloalquilo que tiene de 3 a 20 átomos de anillo y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S(O)<ü.2>y N), -O(heteroarilo que tiene 5 o 6 átomos de anillo y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S(O)<ü.2>y N), o fenoxi, donde cada fenilo y heteroarilo está independientemente sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 R6; R5 es -OR5b; R5a es hidrógeno; R5b es cicloalquil C<3>-C<8>-alquilo C<1>-C<6>, o hidroxialquilo C<1>-C<6>no ramificado, donde el alquilo C<1>-C<6>en el hidroxialquilo C<1>-C<6>está sustituido con un hidroxi; cada R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en carboxi, alcoxicarbonilo C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>-alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>, heterocicloalquilo que tiene de 3 a 20 átomos de anillo y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S(O)ü<.2>y N, -OC(O)R7, -OS(O)<2>R7, -O-haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquiloxi C<3>-C<8>, -O(heterocicloalquilo que tiene de 3 a 20 átomos de anillo y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S(O)<ü.2>y N), -O(arilo de 6 a 14 miembros), -O(heteroarilo que tiene 5 o 6 átomos de anillo y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S(O)ü<.2>y N), amino, alquilamino C<1>-C<6>, di-alquilamino C<1>-C<6>, -NR8aS(O)<2>R8, -NR8aC(O)R8, -S(O)<2>R8, -S(O)<2>NR8aR8, -C(O)R8, -C(O)NR8aR8 y -alquilen C-i-C6-R6a; cada R6a se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en cicloalquilo C<3>-C<8>, heterocicloalquilo que tiene de 3 a 20 átomos de anillo y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S(O)<ü.2>y N, -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C rC<6>)<2>, -NR9aS(O)<2>R9, -NR9aC(O)R9, -S(O)<2>R9, -S(O)<2>NR9aR9, -C(O)R9 y -C(O)NR9aR9; cada R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en amino, alquilamino C<1>-C<6>, di-alquilamino C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>, alcoxi C<1>-C<6>, heterocicloalquilo que tiene de 3 a 20 átomos de anillo y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S(O)ü<.2>y N, arilo de 6 a 14 miembros, y heteroarilo que tiene 5 o 6 átomos de anillo y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S(O)ü<.2>y N; cada R8a y R9a es independientemente H o alquilo C<1-6>; cada R8 y R9 es independientemente alquilo C<1>-C<6>, arilo de 6 a 14 miembros, heteroarilo que tiene 5 o 6 átomos de anillo y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S(O)<0-2>y N, cicloalquilo C<3>-C<8>, o heterocicloalquilo que tiene de 3 a 20 átomos de anillo y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S(O)<0-2>y N; o es un N-óxido, un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde X1 es alquilo C<1>-C<3>, opcionalmente en donde X1 es -CH<3>.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en donde al menos uno de R3, R3a y R3b es alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, -S-alquilo C<1>-C<6>, halo, alcoxi C<1>-C<6>, cicloalquiloxi C<3>-C<8>, -O(heterocicloalquilo que tiene de 3 a 20 átomos de anillo y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S(O)<0-2>y N), -O(heteroarilo que tiene 5 o 6 átomos de anillo y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S(O)<0-2>y N) o fenoxi, donde cada fenilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1, 2 o 3 R6
4. El compuesto una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde (i) uno de R3, R3a y R3b es metilo, opcionalmente, en donde R3a es metilo y R3 y R3b son cada uno hidrógeno; o (ii) uno de R3, R3a y R3b es metoxi, opcionalmente, en donde R3a es metoxi y R3 y R3b son cada uno hidrógeno; o (iii) uno de R3, R3a y R3b es fluoro, opcionalmente, en donde R3a es fluoro y R3 y R3b son cada uno hidrógeno; o (iv) R3 y R3b son cada uno hidrógeno y R3a es alquilo C<1>-C<6>, halo o alcoxi C<1>-C<6>, opcionalmente, en donde R3 y R3b son cada uno hidrógeno y R3a es metilo, fluoro o metoxi.
5. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en donde R3, R3a y R3b son hidrógeno.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde R2 es -S-alquilo C<1>-C<6>, opcionalmente, -SCH<3>; R2 es alquilo C<1>-C<6>, opcionalmente, -CH<3>; R2 es alquenilo C<2>-C<6>, opcionalmente, alquenilo C<2>-C<4>; R2 es alquinilo C<2>-C<6>, opcionalmente alquinilo C<2>-C<3>o R2 es halo, opcionalmente yodo.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde R2a es metilo o fluoro.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde R1 es -NH-O-CH<2>CH<2>OH.
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde R1 es -NH-O-CH<2>(ciclopropilo).
10. El compuesto de la reivindicación 1 que se selecciona entre el grupo que consiste en:

o un estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
11. Un compuesto de la reivindicación 1 que es

1H F! N .X z - ^ c j<Y>1<' '"X".>i W ...NW x ...N o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 y un portador farmacéuticamente aceptable.
13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o una composición farmacéutica de la reivindicación 12, para su uso en un método de tratamiento de un trastorno sensible a los inhibidores de MEK, un trastorno dérmico sensible a los inhibidores de MEK, un trastorno mediado por MEK o un trastorno dérmico mediado por MEK, en donde el trastorno sensible a los inhibidores de MEK, el trastorno dérmico sensible a los inhibidores de MEK, el trastorno mediado por MEK o el trastorno dérmico mediado por MEK se selecciona del grupo que consiste en una rasopatía dérmica, neurofibromatosis de tipo 1, neurofibroma cutáneo, neurofibroma subdérmico y neurofibroma plexiforme superficial.
14. El compuesto o la composición para el uso de la reivindicación 13, en donde el trastorno dérmico sensible a los inhibidores de MEK o el trastorno dérmico mediado por MEK es neurofibromatosis de tipo 1.
15. El compuesto o la composición para el uso de la reivindicación 13, en donde el trastorno dérmico sensible a los inhibidores de MEK o el trastorno dérmico mediado por MEK es una rasopatía dérmica, seleccionada opcionalmente del grupo que consiste psoriasis, queratoacantoma (QA), hiperqueratosis, papiloma, síndrome de Noonan (SN), síndrome cardiofaciocutáneo (CFC), síndrome de Costello (síndrome faciocutaneoesquelético o síndrome FCE), síndrome oculoectodérmico, manchas café con leche, granuloma piogénico, hiperplasia de las glándulas sebáceas, neurofibromas cutáneos, queratosis seborreica, hiperplasia sebácea y síndrome de lentigos múltiples (que antes se denominaba síndrome LEOPARD).
16. El compuesto o la composición para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 13-15, en donde el compuesto o la composición es para su administración por vía tópica, subcutánea, transdérmica, intradérmica o intralesional.