ES3018157T3 - Multikinase inhibitors and uses in prostatic hyperplasia and urinary tract diseases - Google Patents

Abstract

Un método para prevenir, tratar o mejorar una enfermedad o trastorno prostático asociado con hiperplasia o fibrosis epitelial, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un inhibidor de multiquinasas a un sujeto que lo necesite, donde el inhibidor de multiquinasas tiene un espectro específico de actividad inhibidora de quinasas. El inhibidor de multiquinasas es sunitinib, regorafenib, ponatinib, pazopanib, nintedanib o lenvatinib. La enfermedad o trastorno prostático se selecciona del grupo que consiste en hiperplasia prostática benigna y sus síntomas asociados del tracto urinario inferior, fibrosis de uréteres y pelvis renal, adenoma prostático y neoplasia intraepitelial prostática en animales y humanos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Inhibidores multicinasa y usos en hiperplasia prostética y enfermedades del tracto urinario

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos que poseen un cierto espectro de actividades de inhibidor multicinasa, que actúan sobre vías de señalización específicas de factores de crecimiento y/o citoquinas y o fases de respuestas en enfermedades del tracto urinario.

Antecedentes de la invención

La hiperplasia prostática benigna (HPB) y sus síntomas asociados del tracto urinario inferior (STUI) son frecuentes en hombres que envejecen. Histopatológicamente, la HBP se caracteriza por un aumento del número de células epiteliales y estromales en la porción periuretral de la próstata. Se manifiesta por la aparición de nódulos microscópicos que proliferan y se agrandan progresivamente hasta aumentar la masa del tejido prostático, tanto glandular como estromal.

Se ha propuesto que la testosterona está implicada en el desarrollo de la HPB. En la próstata, la enzima 5-alfareductasa, ligada a la membrana nuclear, convierte la hormona testosterona en dihidrotestosterona (DHT). La importancia de la DHT como causa de la hiperplasia se ve corroborada por la observación clínica de que la inhibición de la 5-alfa-reductasa puede reducir los niveles de DHT hasta en un 85%-90% en la próstata y, a su vez, reducir el volumen prostático y los síntomas de la HBP. Los inhibidores de la 5-alfa-reductasa, como la finasterida y la dutasterida, se han utilizado para tratar la HBP en todo el mundo.

La proliferación de células estromales en la HBP es un contribuyente importante al desarrollo de esta enfermedad. El tono activo del músculo liso está regulado por el sistema nervioso adrenérgico. La estimulación de los receptores adrenérgicos alfa1 media la tensión activa en el músculo liso prostático y provoca un aumento de la resistencia uretral prostática. Los antagonistas de los receptores adrenérgicos alfa1, como la tamsulosina y la alfuzosina, pueden aliviar la obstrucción uretral asociada a la HBP

El uso de inhibidores de la 5-alfa-reductasa son de acción lenta, asociados a efectos secundarios sexuales. Los antagonistas de los receptores adrenérgicos alfa1 son más eficaces y de acción más rápida, pero pueden producir efectos secundarios vasodilatadores. Además, estas farmacoterapias son eficaces sobre todo en los estadios leves a moderados de la enfermedad. Existe una clara necesidad de mejorar la farmacoterapia para la hiperplasia benigna de próstata y los síntomas del tracto urinario inferior.

El cáncer de próstata es en la mayoría de los casos una enfermedad de evolución muy lenta y se inicia en las células de la glándula. El cáncer de próstata comienza con pequeñas alteraciones en la forma y el tamaño de las células de la glándula prostática: la neoplasia intraepitelial prostática (PIN). Casi el 50% de los hombres de 50 años tienen PIN. Cualquier paciente al que se le haya detectado un PIN de alto grado tras una biopsia de próstata tiene un riesgo significativamente mayor de tener células cancerosas en la próstata.

Se han implicado varios factores de crecimiento y citoquinas en el desarrollo de HPB y/o PIN. Se ha argumentado que los miembros de las familias FGF, IGF y TGF, en particular, contribuyen a la progresión de la HBP En los tejidos humanos de HBP se observaron tinciones positivas para VEGF, VEGFR-1, VEGFR-2 y CD105 en microvasos. Esto sugiere un papel activo del VEGF en el proceso patológico de la HBP

Estos datos sugieren que la regulación de las vías de señalización de factores de crecimiento y citoquinas mediante el uso de inhibidores de receptores multicinasa sería una estrategia novedosa para la prevención y/o el tratamiento de trastornos proliferativos y fibróticos de próstata y tracto urinario y sus síntomas asociados.

Nogueira Pangrazi Ellen et al. CELL BIOLOGY INTERNATIONAL vol. 42, n° 2, 3 de noviembre de 2017, páginas 153 168, divulga que el tratamiento con nintendanib podría disminuir la neoplasia intraepitelial prostática de bajo grado y aumentar el epitelio sano.

Mirantes Cristina et al., EUROPEAN JOURNAL OF CANCER, vol. 63, 9 de junio de 2016, páginas 74-87, divulga que la administración de regorafenib y sorafenib en el tratamiento de la neoplasia intraepitelial prostática (NIP). Sin embargo, mientras que el sorafenib tuvo un efecto positivo sobre el PIN, el regorafenib no tuvo ningún efecto sobre las lesiones con PIN.

Sumario de la invención

La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. Las realizaciones de la invención proporcionan agentes que poseen un cierto espectro de actividades de inhibidor multicinasa y son útiles en el tratamiento de la enfermedad o trastorno prostático asociado con hiperplasia epitelial y/o fibrosis, donde la enfermedad o trastorno prostático es fibrosis de uréteres y pelvis renal, o neoplasia intraepitelial prostática, comprendiendo: administrar una cantidad eficaz de un inhibidor multicinasa a un animal o ser humano, donde el inhibidor multicinasa es lenvatinib. Las referencias a métodos de tratamiento en el resumen y la descripción detallada de la invención en esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).

Las realizaciones de la divulgación también se dirigen a los usos terapéuticos o profilácticos de tales compuestos y composiciones, y a métodos para tratar enfermedades o trastornos prostáticos asociados con hiperplasia epitelial y/o fibrosis.

En un aspecto, la divulgación proporciona agentes que poseen un cierto espectro de actividades de inhibidor multicinasa y son en consecuencia útiles en métodos de tratamiento de estados de enfermedad y/o trastornos asociados con hiperplasia benigna de próstata o síntomas del tracto urinario inferior en seres humanos. Más específicamente, la divulgación también se dirige a los usos terapéuticos o profilácticos de tales compuestos y composiciones, y a los métodos de tratamiento de estados de enfermedad y/o trastornos asociados con la hiperplasia benigna de próstata y sus síntomas asociados del tracto urinario inferior, fibrosis de uréteres y pelvis renal, adenoma de próstata y neoplasia intraepitelial prostática.

En un aspecto, la divulgación proporciona un método para tratar/prevenir la hiperplasia benigna de próstata y sus síntomas asociados del tracto urinario inferior administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor multicinasa a un sujeto humano que necesita dicho tratamiento o prevención, en el que el inhibidor multicinasa puede incluir, pero sin limitación, sunitinib, regorafenib, ponatinib, pazopanib, nintedanib y lenvatinib. La enfermedad o trastorno prostático se selecciona del grupo que consiste en hiperplasia benigna de próstata y sus síntomas asociados del tracto urinario inferior, fibrosis de uréteres y pelvis renal, adenoma de próstata y neoplasia intraepitelial prostática en animales y seres humanos.

Breve descripción de los dibujos

La FIG. 1 muestra imágenes microscópicas de hiperplasia glandular en la próstata dorsolateral de rata con aumentos de 100x. El panel (A) es una muestra tratada con vehículo, que muestra un perfil glandular normal (puntuación = 0). El panel (B) es una muestra inducida por testosterona (TE) y fenilefrina (PE) y tratada con vehículo, que muestra una hiperplasia epitelial marcada (puntuación = 4). El panel (C) es una muestra inducida por TE y PE y tratada con nintedanib, que muestra una hiperplasia epitelial moderada (puntuación = 3). El panel (D) es una muestra inducida por TE y PE y tratada con sunitinib, que muestra una hiperplasia epitelial moderada (puntuación = 3). El panel (E) es una muestra inducida por TE y PE y tratada con lenvatinib, que muestra una ligera hiperplasia epitelial (puntuación = 2). El panel (F) es una muestra inducida por TE y PE y tratada con doxazosina, que muestra una hiperplasia epitelial moderada (puntuación = 3).

La FIG. 2 muestra imágenes representativas de la próstata ventral a 100 aumentos. El panel (A) es una muestra tratada con vehículo, que muestra un perfil glandular normal (puntuación = 0). El panel (B) es TE) y muestra inducida por PE y tratada con vehículo, mostrando una hiperplasia epitelial marcada (puntuación = 4). El panel (C) es una muestra inducida por TE y PE y tratada con nintedanib, que muestra una hiperplasia epitelial moderada (puntuación = 3). El panel (D) es una muestra inducida por TE y PE y tratada con sunitinib, que muestra una hiperplasia epitelial moderada (puntuación = 3). El panel (E) es una muestra inducida por TE y PE y tratada con lenvatinib, que muestra una ligera hiperplasia epitelial (puntuación = 3). El panel (F) es una muestra inducida por TE y PE y tratada con doxazosina, que muestra una hiperplasia epitelial moderada (puntuación = 3).

La FIG. 3 muestra las puntuaciones medias de hiperplasia glandular en la próstata dorsolateral para los experimentos descritos en la FIG. 1.

La FIG. 4 muestra las puntuaciones medias de hiperplasia glandular en la próstata ventral para el experimento descrito en la FIG. 2.

La FIG. 5 muestra los pesos prostáticos / 100 g de peso corporal para varios grupos de tratamiento.

La FIG. 6 muestra imágenes representativas de la próstata dorsolateral a 100 aumentos. El panel (1) es la imagen de la rata del Grupo 5 (vehículo) que muestra un perfil glandular normal (puntuación = 0). El panel (2) es la imagen de la rata del Grupo 1 (inducida por TE PE y tratada con vehículo) que muestra una ligera hiperplasia epitelial (puntuación = 2). El panel (3) es la imagen de la rata del Grupo 3 (inducida por TE PE y tratada con sorafenib al 1%) que muestra una ligera hiperplasia epitelial (puntuación = 2). El panel (4) es la imagen de la rata del Grupo 4 (inducida por TE PE y tratada con pirfenidona al 2,5%) que muestra una hiperplasia epitelial mínima (puntuación = 1). Panel (5) El grupo 6 es la imagen de la rata (inducida por TE) que muestra una ligera hiperplasia epitelial (puntuación = 2). Panel (6) Rata del grupo 7 (inducida por TE y tratada con riociguat al 1%) que muestra una hiperplasia epitelial mínima (puntuación = 1 ).

La FIG. 7 muestra las puntuaciones medias de hiperplasia epitelial en el modelo de HBP de rata para el experimento descrito en la FIG. 6.

La FIG. 8 muestra los hallazgos histológicos en el modelo de fibrosis corneal por sutura, descrito en el Ejemplo 4.

La FIG. 9 muestra la reducción de las lesiones neovasculares en el modelo de neovascularización conoidea en ratas, como se describe en el Ejemplo 5.

Descripción detallada

Las realizaciones de la invención se refieren a prevenir y/o tratar la fibrosis de uréteres y pelvis renal, y la neoplasia intraepitelial prostética en animales y seres humanos.

Una composición de la invención puede comprender un inhibidor multicinasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es lenvatinib. Tal como se utiliza aquí, el término "inhibidor multicinasa" se refiere a un inhibidor que puede inhibir múltiples quinasas. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos divulgados en los que el compuesto original se modifica mediante la fabricación de sales écidas o bésicas del mismo.

Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales minerales o de ácidos orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario de los compuestos/moléculas parentales formadas, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales convencionales no tóxicas pueden incluir las derivadas de ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico.

De acuerdo con algunas realizaciones, la presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, uno o más de los compuestos/moléculas de la invención en el presente documento junto con al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

En algunas realizaciones, los compuestos/moléculas de la presente invención pueden administrarse por vía parenteral, intramuscular, intradérmica, subcutánea, tópica, intraperitoneal, intralesional, perilesional, intraprostática, periprostática, transrectal y transuretral.

La dosificación dependerá de la vía de administración, la gravedad de la enfermedad, la edad y el peso del paciente y otros factores normalmente considerados por el médico tratante, al determinar el régimen individual y el nivel de dosificación como los más apropiados para un paciente en particular. Es decir, una cantidad terapéuticamente eficaz se basaría en el paciente (edad, peso, etc.), las condiciones de la enfermedad, la vía de administración, etc. Un experto en la materia sería capaz de determinar una cantidad terapéuticamente eficaz sin esfuerzos inventivos.

De acuerdo con las realizaciones de la invención, el régimen de administración podría ser antes de la cirugía (inducción), postoperatorio (en o antes de traumatismo/inflamación aguda, proliferación, remodelación, a través de la maduración).

De acuerdo con realizaciones de la invención, para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos/moléculas de esta invención, los portadores inertes, farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos.

El término composición pretende incluir la formulación del componente activo o una sal farmacéuticamente aceptable con un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, esta invención puede formularse por medios conocidos en la técnica en forma de, por ejemplo, soluciones acuosas u oleosas, suspensiones, emulsiones, cremas, pomadas, geles y, para uso parenteral, soluciones o suspensiones acuosas u oleosas estériles o emulsiones estériles.

Las composiciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Las soluciones estériles de agua o de agua-propilenglicol de los compuestos/moléculas activos pueden mencionarse como ejemplo de preparaciones líquidas adecuadas para la administración parenteral. Las composiciones líquidas también pueden formularse en solución acuosa de polietilenglicol. Las soluciones acuosas para administración oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, aromatizantes, estabilizantes y espesantes adecuados, según se desee. Las suspensiones acuosas para uso oral pueden hacerse dispersando el componente activo finamente dividido en agua junto con un material viscoso como gomas sintéticas naturales, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión conocidos en la tecnología de la formulación farmacéutica.

Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la composición se divide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma farmacéutica unitaria puede ser un preparado envasado que contenga cantidades discretas del preparado.

Las composiciones pueden formularse para cualquier vía y medio de administración adecuados. Los portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen los utilizados en formulaciones adecuadas para la administración rectal, tópica o parenteral. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la tecnología de la farmacia.

Para las composiciones sólidas, pueden usarse portadores sólidos no tóxicos convencionales que incluyen, por ejemplo, grados farmacéuticos de manitol, lactosa, celulosa, derivados de celulosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio y similares. Las composiciones líquidas farmacéuticamente administrables pueden, por ejemplo, prepararse disolviendo, dispersando, etc., un compuesto/molecular activo como se ha definido anteriormente y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un portador, como, por ejemplo, agua, dextrosa acuosa salina, glicerol, etanol y similares, para formar así una solución o suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica que se va a administrar puede contener también pequeñas cantidades de sustancias auxiliares no tóxicas, como agentes humectantes o emulsionantes, agentes amortiguadores del pH y similares, por ejemplo, acetato sódico, monolaurato de sorbitán, acetato sódico de trietanolamina, monolaurato de sorbitán, oleato de trietanolamina, etc. Los métodos reales de preparación de tales formas de dosificación son conocidos, o serán evidentes, para los expertos en la materia.

Las realizaciones de la invención se ilustrarán con los siguientes ejemplos. Un experto en la materia apreciará que estos ejemplos son meramente ilustrativos y que son posibles otras modificaciones y variaciones sin apartarse del ámbito de la invención.

Ejemplo 1

A pesar de las diferencias morfológicas y anatómicas entre las glándulas prostáticas en seres humanos y roedores, existen muchas similitudes con respecto a su farmacología e histoquímica que hacen que el estudio de la HPB en ratas sea un enfoque de investigación útil. La glándula prostática, tanto en seres humanos como en ratas, está inervada por finas redes que rodean los elementos glandulares. La mayoría de estas estructuras neuronales son catecolaminérgicas y contienen diferentes subtipos de receptores adrenérgicos.

Debido al efecto potencial de la inervación adrenérgica sobre el crecimiento de las células prostáticas, se han examinado los efectos de la administración de fenilefrina sobre la próstata en ratas. A una dosis de 1 mg/kg al día, la fenilefrina induce conductos irregulares con proyecciones intraluminales. El epitelio se vuelve más grueso e incluso se producen "amontonamientos" focales de células. El estroma, a su vez, muestra hiperplasia e hipertrofia de fibrocitos y células musculares lisas. Estos cambios corresponden a la entidad de la hiperplasia prostática benigna en seres humanos. Además, la fenilefrina tiene un doble papel en el desarrollo de las lesiones PIN que afectan tanto a los componentes epiteliales como estromales de la próstata de rata.

La HBP es un verdadero proceso hiperplásico. Los estudios histológicos han documentado un aumento del número de células. Por consiguiente, se llevó a cabo un estudio para determinar los efectos de los compuestos de ensayo y del vehículo sobre la hiperplasia benigna de próstata inducida por testosterona (TE) y fenilefrina (PE) en ratas. Las ratas Wistar macho fueron inducidas con testosterona (2mg/kg) más fenilefrina (5mg/kg) administrada diariamente por inyección subcutánea los días 5 a 32. El vehículo o los compuestos de prueba (todos al 1% p/p), nintedanib, sunitinib, lenvatinib y mesilato de doxazosina al 0,5%, se administraron mediante inyección intraprostática (0,4 ml) en los lóbulos dorsolateral y ventral los días 1 y 18. Los animales fueron eutanasiados el día 32. Se determinó el peso corporal y se cosecharon las glándulas prostáticas. El diseño experimental se describe en la tabla 1.

Tabla 1: Esquema del diseño del estudio

En la necropsia, se separaron los lóbulos ventral y dorsolateral de la próstata y luego se cortaron en mitades. Las mitades izquierdas se fijaron en formalina tamponada neutra al 10%, se seccionaron y se tiñeron con hematoxilina y eosina (H&E). Se puntuaron los cambios histológicos en estas secciones. La hiperplasia epitelial se reconoció como un aumento de las células epiteliales dentro de los perfiles de glándulas de apariencia normal, reflejado principalmente por la estratificación de las células epiteliales y la mayor presencia de penachos epiteliales y proyecciones papilares. Se asignó a cada muestra un grado de gravedad de 0 (no presente) a 5 (grave). En las figuras 1 y 2 se presentan imágenes representativas. Las puntuaciones medias (+/-SD) se muestran en las figuras 3 y 4.

La FIG. 1 muestra imágenes representativas de la próstata dorsolateral con aumentos de 100x. El panel (A) es una muestra tratada con vehículo, que muestra un perfil glandular normal (puntuación = 0). El panel (B) es una muestra inducida por testosterona (TE) y fenilefrina (PE) y tratada con vehículo, que muestra una hiperplasia epitelial marcada (puntuación = 4). El panel (C) es una muestra inducida por testosterona<( T e )>y fenilefrina (PE) y tratada con nintedanib, que muestra una hiperplasia epitelial moderada (puntuación = 3). El panel (D) es una muestra inducida por testosterona (TE) y fenilefrina (PE) y tratada con sunitinib, que muestra una hiperplasia epitelial moderada (puntuación = 3). El panel (E) es una muestra inducida por testosterona (TE) y fenilefrina (PE) y tratada con lenvatinib, que muestra una ligera hiperplasia epitelial (puntuación = 2). El panel (F) es una muestra inducida por testosterona (TE) y fenilefrina (PE) y tratada con doxazosina, que muestra una hiperplasia epitelial moderada (puntuación = 3).

La FIG. 2 muestra imágenes representativas de la próstata ventral a 100 aumentos. El panel (A) es una muestra tratada con vehículo, que muestra un perfil glandular normal (puntuación = 0). El panel (B) es una muestra inducida por testosterona (TE) y fenilefrina (PE) y tratada con vehículo, que muestra una hiperplasia epitelial marcada (puntuación = 4). El panel (C) es una muestra inducida por testosterona (TE) y fenilefrina (PE) y tratada con nintedanib, que muestra una hiperplasia epitelial moderada (puntuación = 3). El panel (D) es una muestra inducida por testosterona (TE) y fenilefrina (PE) y tratada con sunitinib, que muestra una hiperplasia epitelial moderada (puntuación = 3). El panel (E) es una muestra inducida por testosterona (TE) y fenilefrina (PE) y tratada con lenvatinib, que muestra una ligera hiperplasia epitelial (puntuación = 3). El panel (F) es una muestra inducida por testosterona (TE) y fenilefrina (PE) y tratada con doxazosina, que muestra una hiperplasia epitelial moderada (puntuación = 3).

Los resultados del estudio indican cambios histológicos de hiperplasia glandular tras la inducción de TE y PE en ratas, que se observaron en la hiperplasia y adenoma de próstata en seres humanos, es decir, hiperplasia glandular que forma estructuras papilares hacia el lumen Los compuestos de ensayo de nintedanib, sunitinib, lenvatinib y doxazosina demostraron una reducción de la hiperplasia glandular en comparación con las próstatas inducidas por TE/PE no tratadas (Figuras 1B y 2B). La inhibición de la hiperplasia benigna de próstata en este modelo por nintedanib, sunitinib, lenvatinib y doxazosina indica que estos compuestos serían eficaces en el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata (HBP) y los trastornos proliferativos y fibróticos del tracto genitourinario.

Ejemplo 2, comparativo

Morfológicamente, la HBP se caracteriza por la formación de una nueva arquitectura a través de la proliferación del epitelio en conductos preexistentes. Dado que las células estromales desempeñan importantes funciones reguladoras paracrinas en la homeostasis de las células epiteliales, los cambios tardíos en las interacciones estromales-epiteliales podrían aportar información sobre la progresión de la HBP. Se realizó un segundo estudio para determinar los efectos terapéuticos de los compuestos de ensayo y del vehículo, tras la inducción en un protocolo con HBP inducida por testosterona y/o fenilefrina en ratas.

Se indujeron ratas Wistar macho con testosterona (2mg/kg) más fenilefrina (5mg/kg) administradas diariamente mediante inyección subcutánea en los días 1 a 28. El vehículo o los compuestos de ensayo sorafenib (1% p/p), pirfenidona (2,5% p/p) y riociguat (1% p/p) se administraron mediante inyección intraprostática (0,2 ml) en el lóbulo dorsolateral los días 15 y 29. Los animales fueron eutanasiados el día 42. Se determinó el peso corporal. Se cosecharon y pesaron las glándulas prostáticas. El diseño experimental se describe en la tabla 2.

Tabla 2: Esquema del diseño del estudio

Se determinó el peso de la próstata/100 g de peso corporal para cada grupo de tratamiento. Como se muestra en la FIG. 5, sorafenib y pirfenidona no mostraron una reducción del peso medio de la próstata en comparación con el vehículo. En una prueba similar (con inducción de TE), el tratamiento con riociguat redujo el peso medio de la próstata, en comparación con el control con vehículo.

En la necropsia, se separaron los lóbulos dorsolateral y ventral de la próstata y se cortaron en mitades. Las mitades izquierdas se fijaron en formalina tamponada neutra al 10%, se seccionaron y se tiñeron con hematoxilina y eosina (H&E). La hiperplasia epitelial se reconoció como un aumento de las células epiteliales dentro de los perfiles glandulares de apariencia normal, como se refleja en la estratificación de las células epiteliales y en la mayor presencia de penachos epiteliales y proyecciones papilares. Los cambios estromales se examinaron microscópicamente. Estos cambios incluían inflamación y fibroplasia tisular. Cada sección recibió una puntuación de gravedad que iba de 0 (no presente) a 5 (grave).

FIG. 6 muestra imágenes representativas de la próstata dorsolateral a 100 aumentos. El panel (1) es la imagen de la rata del Grupo 5 (vehículo) que muestra un perfil glandular normal (puntuación = 0). El panel (2) es la imagen de la rata del Grupo 1 (inducida por TE PE y tratada con vehículo) que muestra una ligera hiperplasia epitelial (puntuación = 2). El panel (3) es la imagen de la rata del Grupo 2 (inducida por TE PE y tratada con sorafenib al 1%) que muestra una hiperplasia epitelial leve (puntuación = 2). El panel (4) es la imagen de la rata del Grupo 3 (inducida por TE PE y tratada con pirfenidona al 2,5%) que muestra una hiperplasia epitelial mínima (puntuación = 1). Panel (5) El grupo 5 es la imagen de la rata (inducida por TE) que muestra una ligera hiperplasia epitelial (puntuación = 2). Panel (6) Rata del grupo 6 (inducida por TE y tratada con riociguat al 1%) que muestra una hiperplasia epitelial mínima (puntuación = 1). Estas puntuaciones se resumen en un gráfico de barras, que se muestra en la FIG. 7.

Este estudio muestra que la resolución de la HPB inducida en el modelo de rata con el tiempo condujo a una reducción de la respuesta a los compuestos de ensayo de pirfenidona y riociguat. Riociguat mostró un efecto sobre el volumen prostático y los cambios histológicos en la hiperplasia epitelial. También se observó que el sorafenib, un inhibidor multicinasa con actividad anti-VEGFR y anti-PDGFR, no era un inhibidor eficaz de la hiperplasia benigna de próstata. Por lo tanto, no todos los inhibidores multicinasas ofrecerán beneficios preventivos o terapéuticos en la hiperplasia prostática y/o los trastornos fibróticos.

Ejemplo 3, comparativo

Concentración prostática de sorafenib tras inyección intraprostática en la rata.

En este estudio, se administraron inyecciones intraprostáticas únicas de sorafenib los días 15 y 29. Los animales fueron eutanasiados el día 42 y se obtuvieron muestras de tejido prostático para su análisis. Las muestras de tejido se prepararon utilizando un homogeneizador Bead Ruptor, seguido de extracción con acetonitrilo y centrifugación a alta velocidad. Se utilizó un método LC-MS/MS para la medición del sorafenib.

En el día 42, la concentración media en la próstata para sorafenib fue de 892 mg/gm. Estas concentraciones tisulares son superiores a las necesarias para inhibir la actividad del VEGFR y del PDGFR. Este estudio apoya la idea de que, a pesar de la buena exposición al sorafenib en la próstata, éste no mostró ningún efecto terapéutico en la próstata.

Ejemplo 4

La fibroplasia es generalmente una respuesta reactiva y/o reparativa de fase tardía en tejidos asociados a enfermedades, traumatismos, trastornos genéticos o infecciones. Existe un fuerte solapamiento en la fisiopatología, independientemente del órgano o tejido afectado. Las observaciones realizadas en tejidos distintos de la próstata podrían contribuir a nuestra comprensión de la progresión y regresión de la enfermedad fibrótica relevante para las enfermedades o trastornos prostáticos, como la hiperplasia benigna de próstata y sus síntomas asociados del tracto urinario inferior.

Se realizó un estudio para determinar los efectos beneficiosos potenciales de la administración tópica de compuestos de ensayo y vehículo en un modelo de fibrosis inducida por sutura en conejos. Las suturas se colocaron por vía intraestromal, bajo microscopio, en la córnea de los conejos. En cada ojo, se colocó una sutura de seda 9-0, en posición vertical, temporal al centro de la córnea y una segunda sutura se colocó nasal al centro de la córnea. Cada sutura tenía dos incursiones estromales a aproximadamente 2 mm del limbo. Los compuestos de prueba con un determinado espectro de actividades de inhibidor multicinasa, o el vehículo, se instilaron tópicamente (35pL/ojo) en los ojos tres veces al día durante 10 días después de la cirugía. Los grupos de tratamiento incluyen vehículo, nintedanib (0,3%, p/p), sorafenib (0,3%, p/p) y lenvatinib (0,3%, p/p). Se utilizaron seis ojos izquierdos por grupo de tratamiento.

Durante la fase en vida, las observaciones oculares macroscópicas de congestión e hinchazón conjuntivales de muy leves a moderadas fueron similares entre los grupos, incluido el control con vehículo. Los animales fueron sacrificados el día 11 y los ojos enucleados y disecados para su evaluación histopatológica. Los resultados se muestran en la FIG.

8.

Los resultados muestran que nintedanib y lenvatinib redujeron significativamente la fibroplasia y/o la densidad de colágeno, como se evidencia mediante tinción histológica (véase la FIG. 8). En cambio, el sorafenib tuvo un efecto escaso o nulo sobre la fibroplasia o la formación de colágeno, como reveló la prueba del tricrómico de Masson para diferenciar las células del tejido conjuntivo circundante, especialmente la formación de colágeno en las respuestas fibróticas. Además, nintedanib y lenvatinib redujeron significativamente la tinción de alfa SMA mediante análisis inmunohistoquímico, mientras que sorafenib no tuvo ningún efecto sobre la alfa SMA en relación con el tratamiento con vehículo. La alfa SMA es un marcador clave de los miofibroblastos, cuya función en la cicatrización de heridas y la formación de matriz extracelular está asociada a la enfermedad fibrótica.

Ejemplo 5

El aumento de la expresión de factores angiogénicos, tales como VEGF y bFGF, junto con el aumento de la densidad de microvasos, se han notificado en la hiperplasia prostática benigna, la neoplasia intraepitelial de próstata de alto grado y el cáncer de próstata. Esto sugiere un papel para la inhibición de estos factores en la regulación de la HBP En este ejemplo, se examinó el efecto de la administración local de inhibidores multicinasas en un modelo de neovascularización en ratas. El crecimiento de nuevos vasos está regulado por las vías de señalización de los receptores de los factores de crecimiento, cuyas funciones se solapan ampliamente entre órganos y tejidos. En este estudio, se examinaron los efectos de la administración local de los inhibidores multicinasas nintedanib y lenvatinib mediante inyección intravítrea o aplicación tópica en ojos de rata tras una neovascularización coroidea inducida por láser.

Se realizó un estudio de 22 días para determinar los efectos de los agentes de ensayo, el control positivo o el vehículo en el desarrollo de nuevos vasos. El día 1, se realizaron tratamientos con láser en todos los animales utilizando un láser térmico de 520 nm para generar un total de tres lesiones por ojo. En los días 2-21, se realizó la administración tópica bilateral de vehículo, nintedanib al 1% o lenvatinib al 1% tres veces al día. El día 3, se realizó una inyección intravítrea bilateral de vehículo, 5 pg/ojo de anticuerpo anti-VEGF de rata, 50 pg/ojo de nintedanib, o 50 ug/ojo de lenvatinib en un segundo grupo de animales.

El día 22, se realizó una angiografía con fluoresceína en todos los animales y se determinó el tamaño/área de la lesión utilizando un software de análisis de imágenes (ImageJ). Como se muestra en la FIG. 9, cuando se administraron mediante inyecciones intravítreas, los tratamientos con nintedanib y lenvatinib redujeron significativamente el tamaño de las lesiones en relación con las de los ojos tratados con vehículo. Además, la inyección intravítrea de lenvatinib también redujo significativamente el tamaño de las lesiones en relación con las del control positivo, anti-VEGF de rata.

Además de la inyección intravítrea, los compuestos de la invención también pueden usarse en aplicación tópica. Como se muestra en la FIG. 9, la administración tópica en gotas oftálmicas de nintedanib o lenvatinib redujo el tamaño de las lesiones en relación con las del vehículo.

Estos datos muestran que nintedanib y lenvatinib son eficaces para reducir la neovascularización de la lesión inducida por láser tras administraciones locales, por ejemplo, inyección o aplicaciones tópicas.

Claims (4)

REIVINDICACIONES

1. Un inhibidor multicinasa para su uso en la prevención, tratamiento y/o mejora de una enfermedad o trastorno prostético asociado con hiperplasia epitelial y/o fibrosis, en el que la enfermedad o trastorno prostético es fibrosis de uréteres y pelvis renal, o neoplasia intraepitelial prostética, en el que se administra una cantidad eficaz del inhibidor multicinasa a un sujeto que lo necesita, y en el que el inhibidor multicinasa es lenvatinib.

2. El inhibidor multicinasa para su uso según la reivindicación 1, en el que la enfermedad o trastorno prostético es fibrosis de uréteres y pelvis renal en animales y seres humanos.

3. El inhibidor multicinasa para su uso según la reivindicación 1, en el que la enfermedad o trastorno prostético es la neoplasia intraepitelial prostética en animales y seres humanos.

4. El inhibidor multicinasa para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el inhibidor multicinasa se administra por vía parenteral, intramuscular, intradérmica, subcuténea, tópica, intraperitoneal, intralesional, perilesional, intraprostética, periprostética, transrectal o transuretral.