[go: up one dir, main page]

ES3015556T3 - Solid oral nicotine formulation - Google Patents

Solid oral nicotine formulation Download PDF

Info

Publication number
ES3015556T3
ES3015556T3 ES18821993T ES18821993T ES3015556T3 ES 3015556 T3 ES3015556 T3 ES 3015556T3 ES 18821993 T ES18821993 T ES 18821993T ES 18821993 T ES18821993 T ES 18821993T ES 3015556 T3 ES3015556 T3 ES 3015556T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
nicotine
tablet
orally disintegrating
formulation
seconds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES18821993T
Other languages
English (en)
Inventor
Bruno Provstgaard Nielsen
Kent Albin Nielsen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fertin Pharma AS
Original Assignee
Fertin Pharma AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fertin Pharma AS filed Critical Fertin Pharma AS
Application granted granted Critical
Publication of ES3015556T3 publication Critical patent/ES3015556T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A24—TOBACCO; CIGARS; CIGARETTES; SIMULATED SMOKING DEVICES; SMOKERS' REQUISITES
    • A24B—MANUFACTURE OR PREPARATION OF TOBACCO FOR SMOKING OR CHEWING; TOBACCO; SNUFF
    • A24B15/00—Chemical features or treatment of tobacco; Tobacco substitutes, e.g. in liquid form
    • A24B15/10—Chemical features of tobacco products or tobacco substitutes
    • A24B15/16—Chemical features of tobacco products or tobacco substitutes of tobacco substitutes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A24—TOBACCO; CIGARS; CIGARETTES; SIMULATED SMOKING DEVICES; SMOKERS' REQUISITES
    • A24B—MANUFACTURE OR PREPARATION OF TOBACCO FOR SMOKING OR CHEWING; TOBACCO; SNUFF
    • A24B15/00—Chemical features or treatment of tobacco; Tobacco substitutes, e.g. in liquid form
    • A24B15/18—Treatment of tobacco products or tobacco substitutes
    • A24B15/24—Treatment of tobacco products or tobacco substitutes by extraction; Tobacco extracts
    • A24B15/241—Extraction of specific substances
    • A24B15/243—Nicotine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/465—Nicotine; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

La invención se refiere a una formulación oral sólida de nicotina para el alivio rápido del ansia de nicotina que comprende nicotina y un agente regulador del pH, en donde la formulación está diseñada para liberar el contenido de nicotina en un período de 90 segundos en contacto con la saliva oral y la formulación está diseñada para liberar el contenido de agente regulador del pH en un período de 60 segundos en contacto con la saliva oral. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Formulación oral sólida de nicotina
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo de las formulaciones orales sólidas de nicotina.
Antecedentes de la invención
Las formulaciones liberadoras de nicotina que se aplican con la finalidad de proporcionar una liberación de nicotina en la boca de un usuario durante un cierto período son bien conocidas. En la técnica anterior se ha hecho un gran esfuerzo para emular la liberación de nicotina y la percepción oral de un cigarrillo cuando lo fuma un usuario, lo que significa que en la técnica anterior se han investigado a fondo los perfiles de liberación de las formulaciones de nicotina. En el documento de patente US 2002/0002189 se divulga un método de terapia con nicotina y un portador oral para mitigar la adicción al tabaco.
Sin embargo, es un hecho probado que aún no se ha logrado una relación emulación de fumar-hábito de fumar unívoca con otros medios que no sean un cigarrillo.
Resumen
La invención se refiere a un comprimido de nicotina de disgregación por vía oral para un alivio del ansia de nicotina de inicio rápido que comprende una formulación en polvo prensado, comprendiendo la formulación nicotina y un agente regulador del pH, en la que el comprimido de nicotina de disgregación por vía oral está diseñado para liberar el contenido de nicotina dentro de un periodo de 60 segundos en contacto con la saliva oral y el comprimido de nicotina de disgregación por vía oral está diseñado para liberar el contenido de agente regulador del pH dentro de un periodo de 60 segundos en contacto con la saliva oral, en la que el comprimido de nicotina de disgregación por vía oral comprende al menos un poliol, en el que el poliol comprende más de un 40 % en peso del comprimido de nicotina de disgregación por vía oral, en el que el al menos un poliol se selecciona de la lista que consta de sorbitol, eritritol, xilitol, maltitol, manitol, lactitol e isomalt, en la que el comprimido de nicotina de disgregación por vía oral comprende nicotina en una cantidad de al menos 0,5 mg, en el que la nicotina se proporciona como nicotina base libre o sal de nicotina, en el que el agente regulador del pH es un agente tamponador alcalino, y en el que la nicotina no tiene portador.
Una ventaja significativa de la invención puede ser que se puede proporcionar un alivio del ansia de nicotina de una manera que sea tanto rápida como agradable para el usuario, lo que facilita un alivio más eficaz del ansia de nicotina, puesto que se minimiza el intervalo de tiempo crítico entre el uso de la formulación y el alivio, en el que el usuario podría de otro modo caer en la tentación de usar productos de tabaco para satisfacer el ansia, y puesto que se puede evitar o minimizar la sensación de ardor, por lo demás habitual y muy desagradable.
Una ventaja de la invención puede ser que, cuando se usa la formulación oral sólida de nicotina de la invención, se puede obtener un alivio del ansia de nicotina de inicio rápido, al tiempo que se evita, o al menos se minimiza, la sensación de ardor que, por lo demás, por lo general está asociada con los productos de nicotina, especialmente los productos de nicotina de liberación rápida. El alivio del ansia de nicotina de inicio rápido se obtiene al facilitar la liberación del contenido de nicotina en menos de 60 segundos en contacto con la saliva oral, proporcionando una gran concentración de nicotina en la saliva, y, al mismo tiempo, al facilitar la liberación del contenido de agente regulador del pH dentro de un periodo de 60 segundos en contacto con la saliva oral, proporcionándose así unas condiciones optimizadas para una rápida absorción de nicotina a través de la mucosa oral.
Al contrario de lo esperado, los experimentos han demostrado que la permeabilidad de la nicotina a través de la mucosa bucal disminuye relativamente poco con el aumento de la concentración de nicotina. Por ejemplo, los experimentos han demostrado que un aumento de la concentración de nicotina de 100 microgramos/ml a 14.000 microgramos/ml da como resultado una disminución de, aproximadamente, un factor de dos. Esto es muy sorprendente y se utiliza intentando alcanzar concentraciones de nicotina en la cavidad oral que sean mucho mayores de lo que se había visto o deseado anteriormente. Por lo tanto, el presente vehículo de administración es beneficioso para, e intenta, alcanzar un contenido de nicotina muy grande en la cavidad oral, aumentándose así la absorción de nicotina. Además, se ha descubierto que el efecto de las concentraciones de nicotina es, por tanto, al menos comparable al efecto de la regulación del pH en la cavidad oral. Esto es lo contrario de lo que se esperaba.
Para sorpresa de los inventores, se ha conseguido lo anterior, ya que los productos convencionales típicos y la opinión convencional generalmente aceptada buscan retrasar la disgregación y retrasar la disolución de la nicotina.
Por lo tanto, una ventaja de la presente invención puede ser que la formulación oral sólida de nicotina proporciona un alivio del ansia de nicotina de inicio rápido muy eficiente que es agradable para el usuario, puesto que se reduce o se evita la sensación de ardor.
En una realización de la invención, la formulación está diseñada para liberar el contenido de nicotina dentro de un periodo de entre 5 y 60 segundos en contacto con la saliva oral, tal como de entre 10 y 60 segundos en contacto con la saliva oral.
Según las reivindicaciones, la formulación comprende nicotina en una cantidad de al menos 0,5 mg.
Según una realización de la invención, la formulación comprende nicotina en una cantidad de entre 0,5 mg y 10,0 mg, tal como de entre 0,5 mg y 4,0 mg.
Salvo que se especifique lo contrario, la cantidad de contenido de nicotina se proporciona generalmente en una cantidad por dosis. Si la dosis es en forma de comprimido, la cantidad se referirá al comprimido entero.
Por lo tanto, según una realización de la invención, la formulación comprende nicotina en una cantidad de al menos 0,5 mg por dosis.
Según las reivindicaciones, la formulación está diseñada para liberar el contenido de nicotina dentro de un periodo de 60 segundos en contacto con la saliva oral.
En una realización de la invención, la formulación está diseñada para liberar el contenido de nicotina dentro de un periodo de entre 5 y 60 segundos en contacto con la saliva oral, tal como de entre 10 y 40 segundos en contacto con la saliva oral.
Según una realización de la invención, la formulación está diseñada para liberar el contenido de nicotina dentro de un periodo de 30 segundos en contacto con la saliva oral. Según una realización de la invención, la formulación está diseñada para liberar el contenido de nicotina dentro de un periodo de entre 5 y 30 segundos en contacto con la saliva oral, tal como de entre 10 y 30 segundos en contacto con la saliva oral. Según una realización de la invención, la formulación está diseñada para liberar el contenido de nicotina dentro de un periodo de entre 10 y 40 segundos en contacto con la saliva oral.
Según una realización de la invención, la formulación está diseñada para liberar el contenido de nicotina dentro de un periodo de entre 30 y 60 segundos en contacto con la saliva oral.
En una realización de la invención, la formulación comprende dicho agente regulador del pH en una cantidad de al menos un 2,7 % en peso de la formulación.
Según una realización de la invención, la formulación comprende dicho agente regulador del pH en una cantidad de entre un 2,7 y un 5,7 % en peso de dicha formulación.
En una realización de la invención, la formulación está diseñada para liberar el contenido de agente regulador del pH dentro de un periodo de 40 segundos en contacto con la saliva oral.
Según una realización de la invención, la formulación está diseñada para liberar el contenido de agente regulador del pH dentro de un periodo de 20 segundos en contacto con la saliva oral.
Según una realización de la invención, la formulación está diseñada para liberar el contenido de agente regulador del pH dentro de un periodo de 5-40 segundos en contacto con la saliva oral.
Según una realización de la invención, la formulación está diseñada para liberar el contenido de agente regulador del pH dentro de un periodo de 5-20 segundos en contacto con la saliva oral.
En una realización de la invención, el contenido de agente regulador del pH se libera antes que el contenido de nicotina. En una realización de la invención, al menos un 50 % en peso del contenido de agente regulador del pH se libera antes que un 50 % en peso del contenido de nicotina.
La formulación oral de nicotina se proporciona en un comprimido de disgregación por vía oral.
Una ventaja de la realización anterior puede ser que un comprimido de disgregación por vía oral es un vehículo de administración muy adecuado para dicha formulación oral de nicotina.
En una realización de la invención, la formulación oral de nicotina se proporciona en un comprimido sublingual de disgregación por vía oral.
Esto es aún más ventajoso, dado el hecho de que se pueden obtener concentraciones muy altas de nicotina por vía sublingual con un mínimo ardor en la garganta. Por lo tanto, una absorción sublingual muy grande mantiene el ardor al mínimo y aumenta al mismo tiempo la absorción de nicotina.
En una realización de la invención, la formulación está diseñada para disgregarse dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral.
En una realización de la invención, la formulación está diseñada para que el contenido de nicotina se disuelva en la saliva dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral.
En una realización de la invención, la nicotina se proporciona como una sal de nicotina.
En una realización de la invención, la sal de nicotina se selecciona de entre el ascorbato de nicotina, el aspartato de nicotina, el benzoato de nicotina, el monotartrato de nicotina, el bitartrato de nicotina, un cloruro de nicotina (p. ej., el clorhidrato de nicotina y el diclorhidrato de nicotina), el citrato de nicotina, el fumarato de nicotina, el gensitato de nicotina, el lactato de nicotina, el mucato de nicotina, el laurato de nicotina, el levulinato de nicotina, el malato de nicotina, el perclorato de nicotina, el piruvato de nicotina, el salicilato de nicotina, el sorbato de nicotina, el succinato de nicotina, el cloruro de cinc de nicotina, el sulfato de nicotina, el tosilato de nicotina e hidratos de los mismos (p. ej., el cloruro de cinc de nicotina monohidrato).
En una realización de la invención, la sal de nicotina comprende bitartrato de nicotina.
En el presente contexto, el bitartrato de nicotina incluye los hidratos del mismo.
Según una realización de la invención, la sal de nicotina es una sal de nicotina soluble en agua.
En el presente contexto, la expresión “ sal soluble en agua” se entiende como una sal que tiene una solubilidad en agua de al menos 10 g de sal por 100 ml de agua en condiciones normales de laboratorio, que incluyen una temperatura de 25 grados Celsius, presión atmosférica y un pH de 7.
Además, cabe entender que, cuando la nicotina comprende sal de nicotina, posiblemente en combinación con otras formas de nicotina, la sal de nicotina puede constar de tan solo una sal de nicotina o puede ser una combinación de dos o más sales de nicotina.
Según una realización de la invención, la sal de nicotina comprende bitartrato de nicotina.
En una realización de la invención, la nicotina se proporciona como una base de nicotina libre.
En una realización de la invención, la nicotina se selecciona del grupo que consta de una sal de nicotina o la forma de base libre de la nicotina.
En una realización de la invención, dicha nicotina se proporciona como una nicotina sintética. Una ventaja de la realización anterior puede ser que se puede obtener un perfil de sabor más deseable al evitarse las notas de sabor poco deseables que pueden estar incluidas en la nicotina derivada del tabaco.
Se divulga, aunque no se reivindica, que dicha nicotina se proporciona como un complejo entre la nicotina y una resina de intercambio iónico.
Se divulga, aunque no se reivindica, que dicho complejo entre la nicotina y la resina de intercambio iónico es una resina polacrilex de nicotina (NPR, por sus siglas en inglés).
Se divulga, aunque no se reivindica, que la nicotina se proporciona en asociación con un ácido graso.
Se divulga, aunque no se reivindica, que la nicotina se proporciona en un complejo iónico con al menos un polímero aniónico mucoadhesivo y soluble en agua.
En una realización de la invención, la formulación proporciona una concentración máxima de nicotina en la saliva de más de 0,3 mg/ml y un pH máximo de la saliva de más de 8 durante los primeros 120 segundos tras la administración oral.
En una realización de la invención, la formulación proporciona una concentración máxima de nicotina en la saliva de más de 0,4 mg/ml y un pH máximo de la saliva de más de 8 durante los primeros 120 segundos tras la administración oral.
En una realización de la invención, la formulación proporciona una concentración máxima de nicotina en la saliva de más de 0,5 mg/ml y un pH máximo de la saliva de más de 8 durante los primeros 120 segundos tras la administración oral.
En realizaciones en las que la formulación proporciona una concentración máxima de nicotina en la saliva de más de 0,3 mg/ml, tal como más de 0,5 mg/ml, durante los primeros 120 segundos tras la administración oral, la cantidad de nicotina en la formulación debe ajustarse a al menos la cantidad necesaria para obtener esto. Dependiendo de la formulación específica y del vehículo de administración, la cantidad de nicotina en la formulación puede ser, en algunas realizaciones, superior a 0,5 mg, tal como, por ejemplo, de al menos 1 mg o de al menos 2 mg.
En una realización de la invención, la formulación está diseñada para que el contenido de nicotina se disuelva en la saliva oral dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral, y en la que al menos el 40 % en peso de la nicotina se absorbe a través de la mucosa oral.
En una realización de la invención, la formulación está diseñada para que el contenido de nicotina se disuelva en la saliva oral dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral, y en la que al menos de un 40 % a menos de un 50 % en peso de la nicotina se absorbe a través de la mucosa oral.
En una realización de la invención, la formulación está diseñada para que el contenido de nicotina se disuelva en la saliva dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral, y
- en la que de al menos un 40 % a menos de un 50 % en peso de la nicotina se absorba a través de la mucosa oral, o
- en la que al menos un 50 % en peso de la nicotina se absorba a través de la mucosa oral.
En una realización de la invención, la formulación está diseñada para que el contenido de nicotina se disuelva en la saliva oral dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral, y en la que al menos un 50 % en peso de la nicotina se absorbe a través de la mucosa oral.
Según las reivindicaciones, la formulación comprende al menos un poliol, en la que el poliol comprende más de un 40 % en peso de la formulación.
En una realización de la invención, la formulación además comprende un disgregante.
Una ventaja de la realización anterior puede ser que dicho disgregante facilita la disgregación y la disolución de la formulación, por lo cual se consigue una liberación de la nicotina y del agente de control del pH.
En una realización de la invención, la formulación comprende disgregante en una cantidad de un 1-10 % en peso de la formulación.
Según una realización de la invención, la formulación comprende disgregante en una cantidad de un 2-8 % en peso de la formulación, tal como de un 4-6 % en peso de la formulación, tal como aproximadamente de un 5 % en peso de la formulación.
Ventajosamente, el nivel de disgregante es lo suficientemente alto como para obtener una disgregación rápida, pero no demasiado alto, ya que grandes cantidades pueden aumentar innecesariamente los costes de producción.
En una realización de la invención, el disgregante se selecciona de entre un almidón, un almidón pregelatinizado, un almidón modificado (incluidos el almidón de patata, el almidón de maíz, el almidón 1500, el glicolato sódico de almidón y los derivados de almidón), la celulosa, la celulosa microcristalina, los alginatos, una resina de intercambio iónico y unos superdisgregantes, tales como una celulosa reticulada (tal como la carboximetilcelulosa sódica), la polivinilpirrolidona (PVP) reticulada, un almidón reticulado, el ácido algínico reticulado, los superdisgregantes naturales y el silicato de calcio, y combinaciones de los mismos.
En una realización de la invención, el disgregante comprende polivinilpirrolidona reticulada.
En una realización de la invención, el disgregante es polivinilpirrolidona reticulada.
Una ventaja de usar polivinilpirrolidona reticulada, también conocida como crospovidona, como disgregante, puede ser que disminuya la dependencia del tiempo de disgregación de la fuerza de compresión, al tiempo que permite tiempos de disgregación bastante bajos. Puede que se prefiera esto, especialmente en el caso de comprimidos que se disgregan rápidamente. Además, al ser más independiente de la fuerza de compresión, se facilita una menor variación entre comprimidos debido a las variaciones en la fuerza de compresión.
En una realización de la invención, al menos un 50 % en peso de la polivinilpirrolidona reticulada tiene un tamaño de partícula inferior a 50 micrómetros.
Esto corresponde a las crospovidonas Kollidon CL-F y CL-SF de calidad comercial.
En una realización de la invención, al menos un 25%en peso de la polivinilpirrolidona reticulada tiene un tamaño de partícula inferior a 15 micrómetros.
Esto corresponde a la crospovidona Kollidon CL-SF de calidad comercial.
Una ventaja de la realización anterior de usar polivinilpirrolidona reticulada con un tamaño de partícula más pequeño facilita un menor tiempo de disgregación, p. ej., debido a una mayor superficie relativa de las partículas disgregantes. En una realización de la invención, la formulación oral sólida de nicotina se proporciona como un comprimido que tiene un peso de 25 a 200 mg, tal como de 50 a 150 mg, tal como de 70-120 mg, tal como de aproximadamente 75 mg o de aproximadamente 100 mg.
Una ventaja de la realización anterior puede ser que proporciona un deseable corto tiempo de disgregación, al tiempo que permite incorporar en el comprimido una cantidad de nicotina lo suficientemente grande.
En una realización de la invención, la formulación oral sólida de nicotina se proporciona como una formulación en polvo en una cantidad de 100 a 800 mg, tal como de 200 a 600 mg, tal como de aproximadamente 400 mg.
En una realización de la invención, la formulación comprende estearil fumarato de sodio (SSF, por sus siglas en inglés) como lubricante.
Una ventaja de la realización anterior puede ser que facilita un tiempo más corto de disgregación de la formulación. En una realización de la invención, la formulación comprende celulosa microcristalina en una cantidad de un 1-10 % en peso de la formulación.
Una ventaja de la realización anterior es que se puede obtener una menor friabilidad sin poner en riesgo la sensación en la boca. Incluir cantidades demasiado grandes de celulosa microcristalina puede provocar una sensación a polvo en la boca.
Según una realización de la invención, la formulación comprende celulosa microcristalina en una cantidad de un 2 8 % en peso de la formulación, tal como un 4-6 % en peso de la formulación, tal como de aproximadamente un 5 % en peso de la formulación.
Según una realización de la invención, la formulación comprende manitol como edulcorante a granel.
Según una realización de la invención, la composición comprende además una cantidad de una composición insoluble. Una ventaja de la realización anterior puede ser que quede un residuo incluso después del uso de un saquito que comprenda la formulación. Esto puede dar lugar a una percepción agradable en el caso de los usuarios del saquito, por ejemplo, debido a su parecido con los productos que contienen tabaco.
Según una realización de la invención, la composición insoluble comprende al menos una composición seleccionada entre el fosfato de calcio dibásico, el carbonato de calcio directamente compresible (DC, por sus siglas en inglés), un polvo de monoglicérido o de diglicérido, un aceite vegetal hidrogenado y combinaciones de los mismos.
Según una realización de la invención, la cantidad de la composición insoluble se encuentra entre un 5 y un 50 % en peso de la formulación, tal como entre un 10 y un 30 % en peso de la formulación.
El manitol es ventajoso debido a una menor compactabilidad en comparación con, por ejemplo, el sorbitol, el isomalt y el xilitol, es decir, para una fuerza de compresión dada, se obtiene una menor dureza del comprimido usando manitol en vez de sorbitol, isomalt o xilitol.
La invención se refiere además a una formulación oral sólida de nicotina para usarse en el alivio del ansia de nicotina que comprende nicotina y un agente regulador del pH, en la que la formulación está diseñada para liberar el contenido de nicotina dentro de un periodo de 60 segundos en contacto con la saliva oral y la formulación está diseñada para liberar el contenido de agente regulador del pH dentro de un periodo de 60 segundos en contacto con la saliva oral. En el presente contexto, cabe entender que dicho uso para el alivio del ansia de nicotina implica administrar dicha formulación oral sólida de nicotina por vía oral.
En una realización de la invención, la formulación oral sólida de nicotina según la invención o cualquiera de sus realizaciones se usa para el alivio del ansia de nicotina.
En una realización de la invención, la nicotina no forma un complejo iónico con un polímero aniónico mucoadhesivo y soluble en agua.
En una realización de la invención, la nicotina no contiene un complejo de nicotina.
En una realización de la invención, una formulación oral sólida de nicotina para un alivio del ansia de nicotina de inicio rápido comprende nicotina y un agente regulador del pH, en la que la formulación está diseñada para liberar el contenido de nicotina dentro de un periodo de 60 segundos en contacto con la saliva oral y la formulación está diseñada para liberar el contenido de agente regulador del pH dentro de un periodo de 60 segundos en contacto con la saliva oral y en la que la formulación comprende nicotina en una cantidad de al menos 0,5 mg, tal como nicotina en una cantidad de entre 0,5 mg y 10,0 mg, tal como de entre 0,5 mg y 4,0 mg.
En una realización de la invención, una formulación oral sólida de nicotina para un alivio del ansia de nicotina de inicio rápido comprende nicotina y un agente regulador del pH, en la que la formulación está diseñada para liberar el contenido de nicotina dentro de un periodo de 60 segundos en contacto con la saliva oral y la formulación está diseñada para liberar el contenido de agente regulador del pH dentro de un periodo de 60 segundos en contacto con la saliva oral y en la que la formulación comprende nicotina en una cantidad de al menos 0,5 mg, tal como nicotina en una cantidad de entre 0,5 mg y 8 mg, en la que dicha nicotina se proporciona como una sal de nicotina, y en la que la sal de nicotina se selecciona de entre el ascorbato de nicotina, el aspartato de nicotina, el benzoato de nicotina, el monotartrato de nicotina, el bitartrato de nicotina, un cloruro de nicotina (p. ej., el clorhidrato de nicotina y diclorhidrato de nicotina), el citrato de nicotina, el fumarato de nicotina, el gensitato de nicotina, el lactato de nicotina, el mucado de nicotina, el laurato de nicotina, el levulinato de nicotina, el malato de nicotina, el perclorato de nicotina, el piruvato de nicotina, el salicilato de nicotina, el sorbato de nicotina, el succinato de nicotina, el cloruro de zinc y nicotina, el sulfato de nicotina, el tosilato de nicotina e hidratos de los mismos (p. ej., el cloruro de cinc de nicotina monohidrato).
En una realización de la invención, una formulación oral sólida de nicotina para un alivio del ansia de nicotina de inicio rápido comprende nicotina y un agente regulador del pH, en la que la formulación está diseñada para liberar el contenido de nicotina dentro de un periodo de 60 segundos en contacto con la saliva oral y la formulación está diseñada para liberar el contenido de agente regulador del pH dentro de un periodo de 60 segundos en contacto con la saliva oral y en la que la formulación comprende nicotina en una cantidad de al menos 0,5 mg, tal como nicotina en la que la formulación comprende dicho agente regulador del pH en una cantidad de al menos un 2,7 % en peso de la formulación, y en la que la nicotina es una sal en forma de bitartrato de nicotina.
En una realización de la invención, el comprimido comprende una formulación en polvo prensado, estando el comprimido diseñado para disgregarse dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral, comprendiendo la formulación en polvo una cantidad de sal de nicotina y un agente regulador del pH, y en la que el comprimido está diseñado para que el contenido de nicotina se disuelva en la saliva dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral.
En una realización de la invención, el comprimido comprende una formulación en polvo prensado, estando el comprimido diseñado para disgregarse dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral, comprendiendo la formulación en polvo una cantidad de sal de nicotina y un agente regulador del pH, y en la que el comprimido está diseñado para que el contenido de nicotina se disuelva dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral y en la que la sal de nicotina es soluble de agua.
En una realización de la invención, el comprimido de nicotina de disgregación por vía oral para usarse en el alivio del ansia de consumir nicotina comprende una formulación en polvo prensado, estando el comprimido diseñado para disgregarse dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral, comprendiendo la formulación en polvo una cantidad de nicotina y un agente regulador del pH.
En el presente contexto, cabe entender que dicho uso para el alivio del ansia de nicotina implica administrar por vía oral dicho comprimido de nicotina de disgregación por vía oral.
En una realización de la invención, el comprimido de nicotina de disgregación por vía oral comprende una formulación en polvo prensado, estando el comprimido diseñado para disgregarse dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral, comprendiendo la formulación en polvo una cantidad de sal de nicotina y un agente regulador del pH, en la que el comprimido está diseñado para que el contenido de nicotina se disuelva dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral.
En una realización de la invención, la nicotina no forma un complejo iónico con un polímero aniónico mucoadhesivo y soluble en agua.
En una realización de la invención, la nicotina no contiene un complejo de nicotina. Según una realización de la invención, el comprimido de nicotina de disgregación por vía oral para el alivio del ansia de nicotina comprende una formulación en polvo prensado, estando el comprimido diseñado para disgregarse dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral, comprendiendo la formulación en polvo una cantidad de nicotina y un agente regulador del pH, y en la que el comprimido está diseñado para que el contenido de nicotina se disuelva en la saliva dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral.
Según una realización de la invención, el comprimido de nicotina de disgregación por vía oral para el alivio del ansia de nicotina comprende una formulación en polvo prensado, estando el comprimido diseñado para disgregarse dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral, comprendiendo la formulación en polvo una cantidad de nicotina y un agente regulador del pH, en la que el comprimido está diseñado para que el contenido de nicotina se disuelva en la saliva dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral y en el que la nicotina se proporciona como una sal de nicotina. Esta sal debe ser, preferiblemente, una sal soluble en agua.
En una realización de la invención, el comprimido de nicotina de disgregación por vía oral comprende una formulación en polvo prensado, estando el comprimido diseñado para disgregarse dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral, comprendiendo la formulación en polvo una cantidad de sal de nicotina y un agente regulador del pH, en la que el comprimido está diseñado para que el contenido de nicotina se disuelva dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral y en la que el comprimido comprende nicotina en una cantidad de entre 0,5 mg y 4,0 mg.
En una realización de la invención, el comprimido de nicotina de disgregación por vía oral comprende una formulación en polvo prensado, estando el comprimido diseñado para disgregarse dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral, comprendiendo la formulación en polvo una cantidad de sal de nicotina y un agente regulador del pH, en la que el comprimido está diseñado para que el contenido de nicotina se disuelva dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral, en la que el comprimido comprende nicotina en una cantidad de entre 0,5 mg y 4 mg y en el que la nicotina se proporciona como una sal de nicotina. Esta sal debe ser, preferiblemente, una sal soluble en agua.
Según una realización de la invención, el comprimido sublingual de nicotina de disgregación por vía oral para el alivio del ansia de nicotina comprende una formulación en polvo prensado, estando el comprimido diseñado para disgregarse dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral, comprendiendo la formulación en polvo una cantidad de nicotina y un agente regulador del pH, y en la que el comprimido está diseñado para que el contenido de nicotina se disuelva en la saliva dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral.
Según una realización de la invención, el comprimido sublingual de nicotina de disgregación por vía oral para el alivio del ansia de nicotina comprende una formulación en polvo prensado, estando el comprimido diseñado para disgregarse dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral, comprendiendo la formulación en polvo una cantidad de nicotina y un agente regulador del pH, en la que el comprimido está diseñado para que el contenido de nicotina se disuelva en la saliva dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral y en el que la nicotina se proporciona como una sal de nicotina. Esta sal debe ser, preferiblemente, una sal soluble en agua.
En una realización de la invención, el comprimido sublingual de nicotina de disgregación por vía oral comprende una formulación en polvo prensado, estando el comprimido diseñado para disgregarse dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral, comprendiendo la formulación en polvo una cantidad de sal de nicotina y un agente regulador del pH, en la que el comprimido está diseñado para que el contenido de nicotina se disuelva dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral y en la que el comprimido comprende nicotina en una cantidad de entre 0,5 mg y 4,0 mg.
En una realización de la invención, el comprimido sublingual de nicotina de disgregación por vía oral comprende una formulación en polvo prensado, estando el comprimido diseñado para disgregarse dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral, comprendiendo la formulación en polvo una cantidad de sal de nicotina y un agente regulador del pH, en la que el comprimido está diseñado para que el contenido de nicotina se disuelva dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral, en la que el comprimido comprende nicotina en una cantidad de entre 0,5 mg y 4,0 mg y en el que la nicotina se proporciona como una sal de nicotina. Esta sal debe ser, preferiblemente, una sal soluble en agua.
Según una realización de la invención, el comprimido de nicotina de disgregación por vía oral para el alivio del ansia de nicotina comprende una formulación en polvo prensado, estando el comprimido diseñado para disgregarse dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral, comprendiendo la formulación en polvo una cantidad de nicotina y un agente regulador del pH, y en la que el comprimido está diseñado para que el contenido de nicotina se disuelva en la saliva dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral, y en el que el polvo prensado comprende al menos un poliol y en el que el poliol comprende más de un 50 % en peso del comprimido.
Según una realización de la invención, el comprimido de nicotina de disgregación por vía oral para el alivio del ansia de nicotina comprende una formulación en polvo prensado, estando el comprimido diseñado para disgregarse dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral, comprendiendo la formulación en polvo una cantidad de nicotina y un agente regulador del pH, y en la que el comprimido está diseñado para que el contenido de nicotina se disuelva en la saliva dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral, en el que el polvo prensado comprende al menos un poliol y en el que el poliol comprende más de un 50%en peso del comprimido, y en el que la nicotina se proporciona como una sal de nicotina. Esta sal debe ser, preferiblemente, una sal soluble en agua.
En una realización de la invención, el comprimido de nicotina de disgregación por vía oral comprende una formulación en polvo prensado, estando el comprimido diseñado para disgregarse dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral, comprendiendo la formulación en polvo una cantidad de sal de nicotina y un agente regulador del pH, en la que el comprimido en la que el comprimido está diseñado para que el contenido de nicotina se disuelva dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral, en el que el polvo prensado comprende al menos un poliol y en el que el poliol comprende más de un 50 % en peso del comprimido, y en la que el comprimido comprende nicotina en una cantidad de entre 0,5 mg y 4,0 mg.
En una realización de la invención, el comprimido de nicotina de disgregación por vía oral comprende una formulación en polvo prensado, estando el comprimido diseñado para disgregarse dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral, comprendiendo la formulación en polvo una cantidad de sal de nicotina y un agente regulador del pH, en la que el comprimido en la que el comprimido está diseñado para que el contenido de nicotina se disuelva dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral, en el que el polvo prensado comprende al menos un poliol y en el que el poliol comprende más de un 50 % en peso del comprimido, y en la que el comprimido comprende nicotina en una cantidad de entre 0,5 mg y 4,0 mg administración y en el que la nicotina se proporciona como una sal de nicotina. Esta sal debe ser, preferiblemente, una sal soluble en agua.
En una realización de la invención, el comprimido comprende una formulación en polvo prensado, estando el comprimido diseñado para disgregarse dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral, comprendiendo la formulación en polvo una cantidad de sal de nicotina y un agente regulador del pH, y en la que el comprimido está diseñado para que el contenido de nicotina se disuelva en la saliva dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral.
En una realización de la invención, el comprimido comprende una formulación en polvo prensado, estando el comprimido diseñado para disgregarse dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral, comprendiendo la formulación en polvo una cantidad de sal de nicotina y un agente regulador del pH, y en la que el comprimido está diseñado para que el contenido de nicotina se disuelva dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral y en el que la sal de nicotina es soluble de agua.
En una realización de la invención, el comprimido de nicotina de disgregación por vía oral para usarse en el alivio del ansia de consumir nicotina comprende una formulación en polvo prensado, estando el comprimido diseñado para disgregarse dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral, comprendiendo la formulación en polvo una cantidad de nicotina y un agente regulador del pH.
En el presente contexto, cabe entender que dicho uso para el alivio del ansia de nicotina implica administrar por vía oral dicho comprimido de nicotina de disgregación por vía oral.
En una realización de la invención, el comprimido de nicotina de disgregación por vía oral comprende una formulación en polvo prensado, estando el comprimido diseñado para disgregarse dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral, comprendiendo la formulación en polvo una cantidad de sal de nicotina y un agente regulador del pH, en la que el comprimido está diseñado para que el contenido de nicotina se disuelva dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral.
En una realización de la invención, la nicotina no forma un complejo iónico con un polímero aniónico mucoadhesivo y soluble en agua.
En una realización de la invención, la nicotina no contiene un complejo de nicotina.
Según una realización de la invención, el comprimido de nicotina de disgregación por vía oral para el alivio del ansia de nicotina comprende una formulación en polvo prensado, estando el comprimido diseñado para disgregarse dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral, comprendiendo la formulación en polvo una cantidad de nicotina y un agente regulador del pH, y en la que el comprimido está diseñado para que el contenido de nicotina se disuelva en la saliva dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral y en el que la formulación está diseñada para liberar el contenido de nicotina dentro de un periodo de 60 segundos en contacto con la saliva oral.
Según una realización de la invención, el comprimido de nicotina de disgregación por vía oral para el alivio del ansia de nicotina comprende una formulación en polvo prensado, estando el comprimido diseñado para disgregarse dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral, en el que la formulación está diseñada para liberar el contenido de nicotina dentro de un periodo de 60 segundos en contacto con la saliva oral, comprendiendo la formulación en polvo una cantidad de nicotina y un agente regulador del pH, en la que el comprimido está diseñado para que el contenido de nicotina se disuelva en la saliva dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral y en el que la nicotina se proporciona como una sal de nicotina. Esta sal debe ser, preferiblemente, una sal soluble en agua.
En una realización de la invención, el comprimido de nicotina de disgregación por vía oral comprende una formulación en polvo prensado, estando el comprimido diseñado para disgregarse dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral, en el que la formulación está diseñada para liberar el contenido de nicotina dentro de un periodo de 60 segundos en contacto con la saliva oral, comprendiendo la formulación en polvo una cantidad de sal de nicotina y un agente regulador del pH, en la que el comprimido en la que el comprimido está diseñado para que el contenido de nicotina se disuelva dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral y en la que el comprimido comprende nicotina en una cantidad de entre 0,5 mg y 4,0 mg. En una realización de la invención, el comprimido de nicotina de disgregación por vía oral comprende una formulación en polvo prensado, estando el comprimido diseñado para disgregarse dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral, comprendiendo la formulación en polvo una cantidad de sal de nicotina y un agente regulador del pH, en la que el comprimido en la que el comprimido está diseñado para que el contenido de nicotina se disuelva dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral, en el que la formulación está diseñada para liberar el contenido de nicotina dentro de un periodo de60 segundos en contacto con la saliva oral, y en la que el comprimido comprende nicotina en una cantidad de entre 0,5 mg y 4,0 mg administración y en el que la nicotina se proporciona como una sal de nicotina. Esta sal debe ser, preferiblemente, una sal soluble en agua.
Según una realización de la invención, el comprimido sublingual de nicotina de disgregación por vía oral para el alivio del ansia de nicotina comprende una formulación en polvo prensado, estando el comprimido diseñado para disgregarse dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral, comprendiendo la formulación en polvo una cantidad de nicotina y un agente regulador del pH, y en la que el comprimido está diseñado para que el contenido de nicotina se disuelva en la saliva dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral y en el que la formulación está diseñada para liberar el contenido de nicotina dentro de un periodo de 60 segundos en contacto con la saliva oral.
Según una realización de la invención, el comprimido sublingual de nicotina de disgregación por vía oral para el alivio del ansia de nicotina comprende una formulación en polvo prensado, estando el comprimido diseñado para disgregarse dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral, comprendiendo la formulación en polvo una cantidad de nicotina y un agente regulador del pH, en el que la formulación está diseñada para liberar el contenido de nicotina dentro de un periodo de 60 segundos en contacto con la saliva oral, en la que el comprimido está diseñado para que el contenido de nicotina se disuelva en la saliva dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral y en el que la nicotina se proporciona como una sal de nicotina. Esta sal debe ser, preferiblemente, una sal soluble en agua.
En una realización de la invención, el comprimido sublingual de nicotina de disgregación por vía oral comprende una formulación en polvo prensado, estando el comprimido diseñado para disgregarse dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral, en el que la formulación está diseñada para liberar el contenido de nicotina dentro de un periodo de 60 segundos en contacto con la saliva oral, comprendiendo la formulación en polvo una cantidad de sal de nicotina y un agente regulador del pH, en la que el comprimido está diseñado para que el contenido de nicotina se disuelva dentro de un período de menos de 60 segundos tras la administración oral y en la que el comprimido comprende nicotina en una cantidad de entre 0,5 mg y 4,0 mg.
En una realización de la invención, el comprimido sublingual de nicotina de disgregación por vía oral comprende una formulación en polvo prensado, estando el comprimido diseñado para disgregarse dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral, comprendiendo la formulación en polvo una cantidad de sal de nicotina y un agente regulador del pH, en la que el comprimido en la que el comprimido está diseñado para que el contenido de nicotina se disuelva dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral, en el que la formulación está diseñada para liberar el contenido de nicotina dentro de un período de 60 segundos en contacto con la saliva oral, en la que el comprimido comprende nicotina en una cantidad de entre 0,5 mg y 4,0 mg administración y en el que la nicotina se proporciona como una sal de nicotina. Esta sal debe ser, preferiblemente, una sal soluble en agua.
Según una realización de la invención, el comprimido de nicotina de disgregación por vía oral para el alivio del ansia de nicotina comprende una formulación en polvo prensado, estando el comprimido diseñado para disgregarse dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral, comprendiendo la formulación en polvo una cantidad de nicotina y un agente regulador del pH, y en la que el comprimido está diseñado para que el contenido de nicotina se disuelva en la saliva dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral, en el que la formulación está diseñada para liberar el contenido de nicotina dentro de un periodo de 60 segundos en contacto con la saliva oral, y en el que el polvo prensado comprende al menos un poliol y en el que el poliol comprende más de un 50 % en peso del comprimido.
Según una realización de la invención, el comprimido de nicotina de disgregación por vía oral para el alivio del ansia de nicotina comprende una formulación en polvo prensado, estando el comprimido diseñado para disgregarse dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral, en el que la formulación está diseñada para liberar el contenido de nicotina dentro de un periodo de 60 segundos en contacto con la saliva oral, comprendiendo la formulación en polvo una cantidad de nicotina y un agente regulador del pH, en la que el comprimido está diseñado para que el contenido de nicotina se disuelva en la saliva dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral, en el que el polvo prensado comprende al menos un poliol y en el que el poliol comprende más de un 50 % en peso del comprimido, y en el que la nicotina se proporciona como una sal de nicotina. Esta sal debe ser, preferiblemente, una sal soluble en agua.
En una realización de la invención, el comprimido de nicotina de disgregación por vía oral comprende una formulación en polvo prensado, estando el comprimido diseñado para disgregarse dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral, en el que la formulación está diseñada para liberar el contenido de nicotina dentro de un periodo de 60 segundos en contacto con la saliva oral, comprendiendo la formulación en polvo una cantidad de sal de nicotina y un agente regulador del pH, en la que el comprimido en la que el comprimido está diseñado para que el contenido de nicotina se disuelva dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral, en el que el polvo prensado comprende al menos un poliol y en el que el poliol comprende más de un 50 % en peso del comprimido, y en la que el comprimido comprende nicotina en una cantidad de entre 0,5 mg y 4,0 mg.
En una realización de la invención, el comprimido de nicotina de disgregación por vía oral comprende una formulación en polvo prensado, estando el comprimido diseñado para disgregarse dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral, comprendiendo la formulación en polvo una cantidad de sal de nicotina y un agente regulador del pH, en la que el comprimido en la que el comprimido está diseñado para que el contenido de nicotina se disuelva dentro de un periodo de menos de 60 segundos tras la administración oral, en el que la formulación está diseñada para liberar el contenido de nicotina dentro de un periodo de 60 segundos. segundos en contacto con la saliva oral, en el que el polvo prensado comprende al menos un poliol y en el que el poliol comprende más de un 50 % en peso del comprimido, y en la que el comprimido comprende nicotina en una cantidad de entre 0,5 mg y 4,0 mg de administración y en el que la nicotina se proporciona como una sal de nicotina. Esta sal debe ser, preferiblemente, una sal soluble en agua.
Además, la invención se refiere a una composición para usarse en un método para el alivio del ansia de consumir nicotina mediante la administración de una cantidad eficaz de dicha formulación oral sólida de nicotina según la invención o cualquiera de las realizaciones.
Descripción detallada
Tal como se usa en el presente documento, la expresión “ comprimido de disgregación por vía oral” se refiere a un comprimido para administración oral que se disgrega en la cavidad oral de manera relativamente rápida después de la administración, tal como en menos de aproximadamente tres minutos después de la administración oral. Los comprimidos de disgregación por vía oral pueden estar destinados a usarse como comprimidos sublinguales que se colocan debajo de la lengua, como comprimidos bucales, como comprimidos para derretirse sobre la lengua o para otros tipos de administración oral.
Los comprimidos de disgregación por vía oral pueden denominarse también “ comprimidos de disolución por vía oral” , y estas dos expresiones se usan indistintamente en el presente documento. Habitualmente, estas expresiones se denominan también por sus siglas en inglés: ODT. Igualmente, las expresiones “ comprimido de disolución rápida” y “ comprimido de disgregación rápida” , así como las siglas en inglés f Dt , se refieren en el presente documento a un comprimido de disgregación por vía oral.
Como se usa en el presente documento, el término “ disgregar” se refiere a una reducción de dicho objeto en componentes, fragmentos o partículas. El tiempo de disgregación se mide in vitro. Las mediciones in vitro se llevan a cabo de acuerdo con la Farmacopea Europea 9.0, apartado 2.9.1, “ Disgregación de comprimidos y cápsulas” .
Como se usa en la presente descripción, el término “ disolver” es el proceso donde una sustancia sólida entra en un disolvente (saliva oral) para dar lugar a una solución. Salvo que se indique lo contrario, disolver implica una disolución completa del compuesto en cuestión.
Como se usa en el presente documento, el término “ disgregante” se refiere a un ingrediente que facilita la disgregación de un comprimido de disgregación por vía oral cuando el comprimido de disgregación por vía oral entra en contacto con la saliva. Los disgregantes utilizables dentro del alcance de la invención pueden incluir almidón, almidón pregelatinizado, almidón modificado (incluidos almidón de patata, almidón de maíz, almidón 1500, glicolato sódico de almidón y derivados de almidón), celulosa, celulosa microcristalina, alginatos, resina de intercambio iónico, y superdisgregantes, tales como celulosa reticulada (tal como carboximetilcelulosa sódica), polivinil pirrolidona (PVP) reticulada, almidón reticulado, ácido algínico reticulado, superdisgregantes naturales y silicato de calcio. Los disgregantes a menudo pueden considerarse como una medida que promueve la descomposición de la forma de dosificación en fragmentos más pequeños tras la administración para permitir el inicio de la disolución del medicamento y su eventual absorción.
Como se usa en el presente documento, el término “ nicotina” se refiere a nicotina en cualquier forma, incluidas la nicotina de base libre y las sales de nicotina, pero no la nicotina unida a resinas de intercambio iónico, tales como polacrilex de nicotina, la nicotina unida a zeolitas; la nicotina unida a la celulosa, tal como celulosa microcristalina, tal como de origen microbiano, o microesferas de almidón, la nicotina unida a CaCO3 y mezclas de las mismas. Por lo tanto, cuando se haga referencia a cantidades de nicotina, las cantidades se refieren a la cantidad de nicotina pura. Por lo tanto, cuando se mide la concentración de nicotina añadida como sal de nicotina, lo relevante es la masa de la cantidad equivalente de nicotina pura, no la masa de la sal. La nicotina también cubre la nicotina que no se obtiene del tabaco, frecuentemente denominada nicotina sintética.
Como se usa en el presente documento, el término “ sal de nicotina” se refiere a la nicotina en forma ionizada y unida electrostáticamente a un contraión.
Como se usa en la presente descripción, el término “ NBT” se refiere al bitartrato de nicotina e hidratos del mismo.
Como se usa en la presente descripción, los términos “ %” y “ por ciento” se refieren al por ciento en peso, salvo que se indique de cualquier otra manera.
Como se usa en la presente descripción, el término “ liberación de nicotina” se refiere a la nicotina que pasa a estar biodisponible, es decir, que está disponible para su absorción a través de la membrana mucosa de la cavidad oral. Si bien algunas formas de nicotina requieren disolución para estar biodisponibles, otras formas se pueden absorber fácilmente en el cuerpo sin disolución. Por ejemplo, para que la nicotina esté biodisponible, la matriz de la formulación sólida debe disgregarse. Algunas formas de nicotina requieren que la nicotina se libere adicionalmente desde, p. ej., un portador, p. ej., nicotina de nicotina-resina de intercambio iónico, tal como polacrilex de nicotina. Otras formas de nicotina, tales como sales de nicotina, en lo sucesivo bitartrato de nicotina, pueden disolverse fácilmente tras la disgregación de la matriz de la formulación sólida. Sin embargo, es posible que algunas formas de nicotina no requieran disolución. Esto se aplica, p. ej., a una base libre de nicotina, que se libera tras la disgregación de la matriz de formulación sólida.
Como se usa en el presente documento, la expresión “ concentración máxima de nicotina en la saliva” se refiere al valor máximo de la concentración de nicotina en la saliva de la cavidad oral, donde la saliva incorpora el vehículo de administración de la nicotina disuelta en la misma. Además, cabe entender que se considera que se alcanza la concentración máxima de saliva siempre que se cumpla el criterio. Por ejemplo, si una concentración máxima de nicotina en la saliva es de al menos 0,5 mg/ml, esta concentración máxima en la saliva se alcanza siempre que la concentración de nicotina supere los 0,5 mg/ml. Las mediciones de la concentración máxima de nicotina en la saliva se realizan de la siguiente manera:
Se administra una dosis de la formulación por vía sublingual a al menos seis individuos. Se recoge la saliva a intervalos de tiempo especificados. Se repite el experimento. Por lo tanto, cada valor de concentración de nicotina es la media aritmética de 12 mediciones, es decir, realizadas en muestras de saliva procedentes de seis individuos y multiplicadas por 2. Después de su extracción e introducción en un tampón correspondiente, se analiza la concentración de nicotina de la saliva en un cromatógrafo de HPLC.
Como se usa en el presente documento, la expresión “ pH máximo de la saliva” se refiere al valor máximo del pH en la saliva de la cavidad oral, donde la saliva incorpora cualquier vehículo de administración del agente regulador del pH. Además, cabe entender que se considera que se alcanza el pH máximo de la saliva siempre que se cumpla el criterio. Por ejemplo, si el pH máximo de la saliva es de al menos 7,5, este pH máximo de la saliva se alcanza siempre que el pH supere el 7,5. El pH máximo de la saliva se mide in vivo y de la siguiente manera:
Al menos 6 individuos masticaron una base de goma sin tampón durante 1 minuto, tras lo cual se mide el pH inicial en una muestra de la saliva de cada uno de los individuos con un sistema de electrodos para el pH adecuado, por ejemplo, un electrodo de acero inoxidable PHW77-SS. Solo se seleccionan aquellos individuos que, después de masticar una base de goma sin tampón durante un minuto, tienen un pH inicial en la saliva que está dentro del intervalo de 6,7 a 7,3. Así, estos individuos se consideran individuos normales.
Se administra una dosis de la formulación por vía sublingual a al menos seis individuos. A continuación, se mide el pH de la saliva de cada uno de los seis individuos a intervalos de tiempo especificados. Por lo tanto, cada valor de pH es la media aritmética de seis mediciones realizadas en muestras de saliva procedentes de seis individuos.
Como se usa en la presente descripción, el término “ agente regulador del pH” se refiere a agentes, que ajustan y regulan activamente el valor del pH de la solución a la que se han añadido o se van a añadir. Por lo tanto, los agentes reguladores del pH pueden ser ácidos y bases, incluidos los agentes tamponadores acídicos y los agentes tamponadores alcalinos. Por otro lado, los agentes reguladores del pH no incluyen sustancias y composiciones que solo afecten al pH por dilución. Además, los agentes reguladores del pH no incluyen, p. ej., saborizantes, materiales de carga, etc.
Como se usa en la presente descripción, el término “ agente tamponador” se usa indistintamente con “tampón” y se refiere a agentes para obtener una solución tamponadora. Los agentes tamponadores incluyen agentes tamponadores acídicos, es decir, para obtener una solución tamponadora con un pH acídico, y agentes tamponadores alcalinos, es decir, para obtener una solución tamponadora con un pH alcalino.
Como se usa en el presente documento, la expresión “ alivio del ansia de nicotina de inicio rápido” se refiere a un alivio del ansia de nicotina cuyo inicio es relativamente rápido, es decir, solo un período de tiempo relativamente corto después de la administración oral. En algunas realizaciones de la invención, inicio rápido se refiere a un período después de la administración oral de no más de 180 segundos, tal como de no más de 120 segundos, tal como de no más de 60 segundos, hasta que se experimenta un alivio del ansia.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran distintas variaciones de la presente invención. Solo se encuentran dentro del alcance de la invención las muestras que cumplen todos los requisitos de las reivindicaciones. Debe entenderse que toda otra muestra solo tiene fines ilustrativos.
Ejemplo 1
Preparación de un comprimido de disgregación rápida
En el presente ejemplo, se preparan seis comprimidos de disgregación rápida (FDT) con 1 mg de nicotina según las formulaciones que se dan en la tabla 1. Los comprimidos de disgregación rápida se preparan con NBT (bitartrato de nicotina). Troquel utilizado: 7,00 mm, circular, cóncavo de poca profundidad, herramienta de tipo D. Peso del comprimido: 100,0 mg.
Tabla 1. Composiciones de comprimido de disgregación rápida. Las cantidades están expresadas en mg. FDT = Fast disintegrating tablet (comprimido de disgregación rápida).
Se pesan las materias primas extraídas de bolsas o de cubos e introducidas en recipientes de pesaje independientes. Se tamizan todos los excipientes por un tamiz de 800 micrómetros al interior de un recipiente de acero inoxidable o de plástico en el siguiente orden:
• La mitad del material de carga / edulcorante a granel
• El IFA y todos los demás excipientes, excepto el estearato de magnesio
• La mitad restante del material de carga / edulcorante a granel
Se mezclan en un mezclador Turbula durante 4-10 minutos a 25 rpm. Luego se tamiza el lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio, por un tamiz de 800 micrómetros al interior del recipiente de mezcla. La lubricación se lleva a cabo mediante una mezcla adicional durante 1-2 minutos a 25 rpm. Se mantiene el nivel de llenado del recipiente de mezcla entre un 40 % y un 70 %, según la práctica estandarizada. Se transfiere secuencialmente la mezcla de polvos lubricada a la tolva de una máquina de formación de comprimidos.
Los comprimidos de disgregación rápida se fabrican en una máquina a escala de laboratorio, por ejemplo, la comprimidora Piccola Doble Capa de RIVA. La máquina de formación de comprimidos se pone en marcha ajustando la profundidad de llenado y la fuerza de compresión para que el peso y la dureza de las pastillas coincidan con los criterios de aceptación. Se podría incluir una fuerza de compresión previa para evitar el taponamiento.
Tabla 2. Parámetros de inicio sugeridos. *El diseño de los troqueles no es inamovible. Como la curvatura afecta al grosor, el grosor no es un objetivo fijo en este momento del desarrollo.
Deben cumplirse los criterios de aceptación para la friabilidad para que sea posible envasar los comprimidos de disgregación rápida resultantes, pero en esta realización, el edulcorante a granel y/o el material de carga deben tener una compresibilidad relativamente buena y, a pesar de ello, disgregarse rápidamente. Los comprimidos de disgregación rápida según la invención pueden comprender agentes colorantes. Según una realización de la invención, los comprimidos de disgregación rápida pueden comprender agentes colorantes y blanqueadores como tintes y lacas de tipo FD&C, extractos de origen vegetal, dióxido de titanio y combinaciones de los mismos.
Ejemplo 2
Preparación de comprimidos de disgregación rápida utilizando sistemas listos para usar
Otra manera de preparar comprimidos de disgregación rápida sería usar un sistema listo para usar. Los sistemas listos para usar que son adecuados para esta finalidad pueden ser, aunque no están limitados a: Pearlitol Flash (Roquette), Pharmaburst 500 (SPI Pharma), Ludiflash (BASF), ProSolv (JRS Pharma), ProSolv EasyTab (JRS Pharma), F-Melt (Fuji Chemical), SmartEx50 y SmartEx100 (Shin Etsu / Harke Pharma). Estos sistemas listos para usar son sistemas de coprocesamiento en los que un material de carga, un disgregante, un deslizante o algo por el estilo se implementan en la única mezcla de polvos. Esto evita tener que manipular varios excipientes y garantiza la homogeneidad entre excipientes.
En el presente ejemplo, se preparan cinco comprimidos de disgregación rápida (FDT(g) - FDT(k)) sin nicotina utilizando sistemas listos para usar según las formulaciones que se dan en la tabla 3A. Los comprimidos de disgregación rápida se preparan sin NBT (placebo). Se espera que la agregación de nicotina a los comprimidos de disgregación rápida solo tenga una influencia insignificante en el tiempo de disgregación.
En este ejemplo, se aplican las siguientes condiciones. Troquel utilizado: herramienta de tipo B circular, cóncava de poca profundidad de 7,00 mm. Peso del comprimido: 100,0 mg.
Tabla 3A. Composiciones de comprimido de disgregación rápida utilizando distintos sistemas listos para usar. Las cantidades están expresadas en mg. FDT = Fast disintegrating tablet (comprimido de disgregación rápida).
Además, se preparan cinco comprimidos de disgregación rápida (FDT(l) - FDT(p)) con nicotina utilizando sistemas listos para usar según las formulaciones que se dan en la tabla 3B.
En este ejemplo, se aplican las siguientes condiciones. Troquel utilizado: herramienta de tipo B circular, cóncava de poca profundidad de 7,00 mm. Peso del comprimido: 100,0 mg.
Tabla 3B. Composiciones de comprimido de disgregación rápida utilizando distintos sistemas listos para usar y nicotina como bitartrato de nicotina (NBT) o resina polacrilex de nicotina (NPR) (carga de nicotina: 15 %). Las cantidades están expresadas en mg. FDT = Fast disintegrating tablet (comprimido de disgregación rápida).
Además, se preparan cuatro comprimidos de disgregación rápida (FDT (1) - FDT (4)) con nicotina y con distintas cantidades de MCC (celulosa microcristalina) como material de carga, tal y como se resume en la tabla 3C.
En este ejemplo, se aplican las siguientes condiciones. Troquel utilizado: herramienta de tipo B circular, cóncava de poca profundidad de 7,00 mm. Peso del comprimido: 100,0 mg.
Tabla 3C. Composiciones de comprimido de disgregación rápida con distintas cantidades de MCC y de nicotina (1 mg/comprimido) adsorbidas sobre carbonato de calcio (base de nicotina libre sintética adsorbida sobre carbonato de calcio en una proporción en peso de 1:2). Las cantidades están expresadas en mg. FDT = Fast disintegrating tablet (comprimido de disgregación rápida).
Se preparan cuatro comprimidos de disgregación rápida (FDT(5) - FDT(8)) con nicotina y con distintas cantidades de disgregante, tal y como se resume en la tabla 3D.
En este ejemplo, se aplican las siguientes condiciones. Troquel utilizado: herramienta de tipo B circular, cóncava de poca profundidad de 7,00 mm. Peso del comprimido: 100,0 mg.
Tabla 3D. Composiciones de comprimido de disgregación rápida con distintas cantidades de disgregante. Las cantidades están expresadas en mg. FDT = Fast disintegrating tablet (comprimido de disgregación rápida).
Se preparan tres comprimidos de disgregación rápida (FDT(9) - FDT(11)) con nicotina y con distintos tipos de lubricante, tal y como se resume en la tabla 3E.
En este ejemplo, se aplican las siguientes condiciones. Troquel utilizado: herramienta de tipo B circular, cóncava de poca profundidad de 7,00 mm. Peso del comprimido: 100,0 mg.
Tabla 3E. Composiciones de comprimido de disgregación rápida. Las cantidades están expresadas en mg. FDT = Fast disintegrating tablet (comprimido de disgregación rápida).
Se preparan tres comprimidos de disgregación rápida (FDT(12) - FDT(14)) con nicotina, tal y como se resume en la tabla 3F.
En este ejemplo, se aplican las siguientes condiciones. Troquel utilizado: herramienta de tipo B circular, cóncava de poca profundidad de 7,00 mm. Peso del comprimido: 75,0 mg.
Tabla 3F. Composiciones de comprimido de disgregación rápida. Las cantidades están expresadas en mg. FDT = Fast disintegrating tablet (comprimido de disgregación rápida). El FDT(13) se fabricó de manera parecida al FDT(12) pero sin tampón. El FDT(14) se fabricó de manera parecida al FDT(12) pero sin disgregante.
Se prensaron los FDT(12) y FDT(13) hasta que alcanzó una dureza de 15-20 N. Se prensó el FDT(14) hasta que alcanzó una dureza de 25-35 N.
Se prepara un saquito oral que comprende una composición en polvo (PPC 1), tal y como se resume en la tabla 3G. El saquito se fabrica de la siguiente manera:
El complejo nicotina-resina usado en el presente ejemplo se prepara mezclando agua, nicotina, resina (Amberlite® IRP64) y glicerina. Una vez que se obtiene una solución homogénea y toda la nicotina se ha unido a la resina de intercambio iónico, se reduce la presión y se concentra al vacío la mezcla obtenida a una temperatura elevada, lo que da el complejo deseado en forma de polvo. Se tamiza el complejo nicotina-resina.
En principio, se puede usar cualquier complejo de resina de intercambio iónico catiónico (preferiblemente, una resina no iónica de calidad farmacéutica). La resina es capaz de unirse a moléculas aniónicas en los sitios de intercambio iónico.
Se mezcla con los ingredientes restantes el polvo del complejo de nicotina-resina obtenido usando un mezclador Turbula durante 6 minutos (velocidad: 49 rpm) para obtener una composición de polvo final.
Se mete la composición de polvo final en saquitos (peso objetivo de llenado: 400 mg de polvo por saquito). Se utiliza el siguiente saquito, hecho de papel de fibra larga.
El material de los saquitos es celulosa no tejida termosellable, tal como papel de fibra larga. Según la invención, también se pueden usar saquitos que no estén en forma de tejido de celulosa no tejida.
Se mete el polvo en saquitos y se mantiene dentro de ellos por sellado.
Cuando se incorporen cantidades más pequeñas de humectantes adicionales, aparte de, por ejemplo, alcoholes de azúcar, estos humectantes adicionales se añadirán de la misma manera que el estearato de magnesio.
Tabla 3G. Saquito de nicotina; NPR significa resina polacrilex de nicotina, donde la resina es Amberlite™ IRP64. Los saquitos contienen 400 mg por unidad.
Se preparan con un residuo que contiene resina polacrilex de nicotina (NPR) o bitartrato de nicotina (NBT) unos saquitos de disolución rápida que comprenden unas composiciones en polvo (PPC 2-7), tal y como se resume en la tabla 3H.
Se preparan sin un residuo que contiene resina polacrilex de nicotina (NPR) o bitartrato de nicotina (NBT) unos saquitos de disolución rápida que comprenden unas composiciones en polvo (PPC 8-13), tal y como se resume en la tabla 3I.
Los saquitos se fabrican de la siguiente manera:
En el caso de los PPC 6 y 8-10, se usó un método que corresponde al usado para fabricar el PPC 1.
En el caso de los PPC 2-5, 7 y 11-13, se usó el siguiente método:
Usando un mezclador Turbula durante 6 minutos (velocidad: 49 rpm), se mezcla bitartrato de nicotina xH2O con los ingredientes restantes para obtener una composición en polvo final.
Se mete la composición de polvo final en saquitos (peso objetivo de llenado: 400 mg de polvo por saquito). Se usa el material de saquito del ejemplo 2, que es papel de fibra larga. Se mete el polvo en saquitos y se mantiene dentro de ellos por sellado.
El material de los saquitos es celulosa no tejida termosellable, tal como papel de fibra larga. Según la invención, también se pueden usar saquitos que no estén en forma de tejido de celulosa no tejida.
Se mete el polvo en saquitos y se mantiene dentro de ellos por sellado.
Cuando se incorporen cantidades más pequeñas de humectantes adicionales, aparte de, por ejemplo, alcoholes de azúcar, estos humectantes adicionales se añadirán de la misma manera que el estearato de magnesio.
Tabla 3H. Saquito de nicotina; NPR significa resina polacrilex de nicotina, donde la resina es Amberlite™ IRP64. NBT significa bitartrato de nicotina. Los saquitos contienen 400 mg por unidad.
Tabla 31. Saquito de nicotina; NPR significa resina polacrilex de nicotina, donde la resina es Amberlite™ IRP64. NBT significa bitartrato de nicotina. Los saquitos contienen 400 mg por unidad.
Cuando se agregue más estearato de magnesio, se puede agregar mezclando totalmente el polvo durante los últimos minutos de la mezcla final.
Como se describe a continuación, los comprimidos según la invención pueden prepararse a partir de una gran variedad de formulaciones diferentes.
Como puede verse en la tabla 1, se usa celulosa microcristalina como material de carga. También se puede usar una cantidad menor de un material de carga como la celulosa microcristalina. Los ejemplos de materiales de carga utilizables incluyen carbonato de magnesio y de calcio, sulfato de sodio, caliza molida, compuestos de silicato tales como silicato de magnesio y de aluminio, caolín y arcilla, óxido de aluminio, óxido de silicio, talco, óxido de titanio, fosfatos mono-, di- y tricálcicos, polímeros de celulosa, tal como madera, polímeros de almidón, fibras y combinaciones de los mismos.
Como puede verse en la tabla 1, se utiliza manitol como edulcorante a granel. Entre los ejemplos de edulcorantes a granel que pueden utilizarse se incluyen los edulcorantes de azúcar y/o los edulcorantes sin azúcar.
Los edulcorantes a granel a menudo pueden promover el perfil de sabor de la formulación.
Los edulcorantes sin azúcar generalmente incluyen, aunque no están limitados a, los alcoholes de azúcar (también denominados a veces polioles), tales como el sorbitol, el eritritol, el xilitol, el maltitol, el manitol, el lactitol y el isomalt.
Los edulcorantes de azúcar generalmente incluyen, aunque no están limitados a, componentes que contienen sacáridos, tales como la sacarosa, la dextrosa, la maltosa, la lactosa, la sorbosa, la dextrina, la trehalosa, la D-tagatosa, el azúcar invertido seco, la fructosa, la levulosa, la galactosa, sólidos de jarabe de maíz, el jarabe de glucosa, el jarabe de glucosa hidrogenado y compuestos por el estilo, solos o en combinación. Estos edulcorantes de azúcar también se pueden incluir como humectantes.
Como puede verse en las tablas 1 y 3A-3F, en los comprimidos de disgregación rápida se usan crospovidona, croscarmelosa sódica y almidón glicolato sódico como disgregantes. Entre los ejemplos de disgregantes que pueden utilizarse se incluyen un almidón, un almidón pregelatinizado, un almidón modificado (incluidos el almidón de patata, el almidón de maíz, el almidón 1500, el glicolato sódico de almidón y los derivados de almidón), la celulosa, la celulosa microcristalina, los alginatos, una resina de intercambio iónico y los superdisgregantes, tales como la celulosa reticulada (tal como la carboximetilcelulosa sódica), la polivinilpirrolidona (PVP) reticulada, un almidón reticulado, el ácido algínico reticulado, los superdisgregantes naturales y el silicato de calcio, y combinaciones de los mismos.
Como puede verse en las tablas 1 y 3A-3G, se utiliza sucralosa como edulcorante intensivo. Los edulcorantes de gran intensidad que pueden utilizarse incluyen, aunque no se limitan a, la sucralosa, el aspartamo, las sales de acesulfamo, tales como el acesulfamo K, el alitamo, la sacarina y sus sales, el ácido adámico y sus sales, la glicirrizina, las dihidrochalconas, la taumatina, la monelina, el esteviósido y edulcorantes por el estilo, solos o en combinación
Como puede verse en las tablas 1 y 3A-3G, se usan menta piperita y mentol como sabores. Los sabores utilizables incluyen almendra, amaretto de almendra, manzana, crema bávara, cereza negra, semillas de sésamo negro, arándano, azúcar moreno, chicle, butterscotch, capuchino, caramelo, capuchino de caramelo, tarta de queso (corteza Graham), RedHots de canela, algodón de azúcar, algodón de azúcar de circo, clavo aromático, coco, café, café claro, chocolate doble, bebida energética, galleta salada Graham, zumo de uva, manzana verde, ponche hawaiano, miel, ron jamaicano, bourbon de Kentucky, kiwi, koolada, limón, lima limón, tabaco, sirope de arce, cereza al marrasquino, malvavisco, mentol, chocolate con leche, moca, Mountain Dew, mantequilla de cacahuete, nuez pecana, menta, frambuesa, plátano, plátano maduro, cerveza de raíz, RY 4, hierbabuena, fresa, crema dulce, sweet tarts, edulcorante, almendra tostada, tabaco, mezcla de tabaco, helado de vainilla, magdalena de vainilla, remolino de vainilla, vainillina, gofre, gofre belga, sandía, nata montada, chocolate blanco, gaulteria, amaretto, crema de plátano, nuez negra, mora, mantequilla, ron mantequilla, cereza, avellana con chocolate, rollo de canela, cola, crema de menta, ponche de huevo, caramelo de toffee inglés, guayaba, limonada, regaliz, arce, pepitas de chocolate con menta, crema de naranja, melocotón, piña colada, piña, ciruela, granada, pralinés con nata, regaliz rojo, caramelo de agua salada, fresa y plátano, fresa y kiwi, ponche tropical, tutti frutti, vainilla, o cualquier combinación de los mismos.
De acuerdo con una realización de la invención, el sabor se puede usar como enmascarante del sabor de la nicotina.
En algunas realizaciones de la invención, la formulación comprende un agente regulador del pH.
En algunas realizaciones de la invención, la formulación comprende un agente regulador del pH en una cantidad de un 2,7 a un 5,7 % en peso de dicha formulación.
En algunas realizaciones de la invención, el agente regulador del pH comprende un tampón.
Como puede verse en las tablas 1 y 3A-3G, se utiliza carbonato de sodio como agente tamponador. Los agentes tamponadores utilizables incluyen carbonato, incluido monocarbonato, bicarbonato y sesquicarbonato, glicerinato, fosfato, glicerofosfato, acetato, gliconato o citrato de un metal alcalino, amonio, tampón tris, aminoácidos y mezclas de estos. También se puede usar un tampón encapsulado, tal como Effersoda.
En algunas realizaciones, la formulación comprende un agente tamponador en una cantidad de un 2,7 a un 5,7 % en peso de la formulación.
El agente tamponador se puede agregar a la formulación junto con los ingredientes de comprimido de disgregación rápida y solubles en agua.
Cuando se agrega un agente tamponador al comprimido de disgregación rápida como parte de los ingredientes de comprimido de disgregación rápida y solubles en agua, se puede obtener un perfil de pH según unas realizaciones de la presente invención.
En el comprimido se puede usar un agente tamponador para obtener los valores de pH deseados en la saliva de un usuario de comprimidos.
En algunas realizaciones, el agente tamponador comprende carbonato de sodio y bicarbonato de sodio, p. ej., en una relación de peso entre 5:1 y 2,5:1, preferiblemente en una relación de peso entre 4,1:1 y 3,5:1.
Un agente tamponador muy adecuado según unas realizaciones ventajosas de la presente invención es el sistema tampón carbonato de sodio-bicarbonato de sodio.
Como puede verse en la tabla 1, se usa dióxido de silicio como agente deslizante. Otros agentes deslizantes utilizables para la formulación también pueden usarse dentro del alcance de la invención.
Como puede verse en la tabla 1 y en las tablas 3A-3G, se utiliza estearato de magnesio como lubricante. Otros lubricantes utilizables para la formulación también pueden usarse dentro del alcance de la invención.
Como puede verse en las tablas 3A-3F, para la preparación de comprimidos se pueden usar sistemas listos para usar. Típicamente, dichos sistemas listos para usar pueden, p. ej., reemplazar al material de carga, el disgregante, el agente deslizante o afines con una única mezcla en polvo. Entre los sistemas listos para usar que son adecuados para esta finalidad se incluyen, aunque no están limitados a, Pearlitol Flash (Roquette), Pharmaburst 500 (SPI Pharma), Ludiflash (BASF), ProSolv (JRS Pharma), ProSolv EasyTab (JRS Pharma), F-Melt (Fuji Chemical), SmartEx50 y SmartEx100 (Shin Etsu / Harke Pharma).
Se pueden ajustar una serie de parámetros para obtener una formulación diseñada para liberar el contenido de nicotina dentro de un periodo de 90 segundos en contacto con la saliva oral y una formulación diseñada para liberar el contenido de agente regulador del pH dentro de un período de 60 segundos en contacto con la saliva oral.
En primer lugar, al variar la composición, el tiempo de disgregación se puede alterar. El uso de ingredientes con una alta solubilidad en agua puede facilitar un menor tiempo de disgregación. Un menor tiempo de disgregación promueve mucho una liberación rápida de la nicotina, así como una liberación rápida del agente regulador del pH.
En particular, la incorporación de un disgregante puede influir significativamente en el tiempo de disgregación, el cual está sujeto a la composición total. También, variando la cantidad y el tipo del disgregante, el tiempo de disgregación se puede ajustar aún más. Por ejemplo, si se desea que un comprimido tenga un menor tiempo de disgregación, se puede aumentar el contenido porcentual de disgregante y/o se puede intercambiar, al menos parcialmente, el tipo de disgregante por un disgregante más eficaz.
También, disminuir el tamaño de partícula del disgregante tiende a reducir el tiempo de disgregación, probablemente debido a una relación entre área de superficie y volumen aumentada.
Además, la fuerza de compresión empleada en los comprimidos que se comprimieron está significativamente correlacionada con la dureza obtenida, de manera que, por lo general, una gran fuerza de compresión aumenta la dureza del comprimido obtenido. Al ajustarse la dureza de un comprimido, también se puede influir en el tiempo de disgregación, de modo que una menor dureza da lugar por lo general a un tiempo de disgregación más corto. Aquí, se ha observado que, en el caso de una serie de composiciones, al aplicarse la fuerza de compresión correcta, se puede lograr un tiempo de disgregación inferior a 60 segundos tras la administración oral, mientras que una fuerza de compresión demasiado grande puede traducirse en un tiempo de disgregación más largo, superior a 60 segundos. A este respecto, obsérvese que la fuerza de compresión umbral puede variar significativamente dependiendo de otros parámetros, tales como la composición general, el contenido y el tipo de disgregante, etc. Por ejemplo, cuando una determinada configuración tiene como resultado una disgregación demasiado lenta, otra manera de ajustar puede ser reemplazar un disgregante normal por un superdisgregante, es decir, uno que facilite la disgregación de una manera más eficiente.
El aumento de la solubilidad en agua también se puede facilitar al intercambiar ingredientes con baja solubilidad en agua con ingredientes que tienen solubilidad superior en agua. Por ejemplo, el uso de alcoholes de azúcar como materiales de carga puede ser muy ventajoso en la medida en que los alcoholes de azúcar tienen una solubilidad en agua superior que los materiales de carga alternativos.
Además, cuando la formulación se proporciona como un comprimido, el uso de alcoholes de azúcar con una menor compactibilidad da lugar a un tiempo de disgregación más corto. Una compactibilidad demasiado baja puede poner en peligro la resistencia mecánica del comprimido y dar lugar a una friabilidad indeseablemente grande y a un riesgo de grietas, etc.
Otros ejemplos de parámetros que pueden ajustarse para obtener una formulación diseñada para liberar el contenido de nicotina dentro de un periodo de 90 segundos en contacto con la saliva oral y una formulación diseñada para liberar el contenido de agente regulador del pH dentro de un período de 60 segundos en contacto con la saliva oral incluyen el tamaño y la forma del comprimido, cuando la formulación se proporcione en forma de comprimido. Cuanto más grande sea el comprimido, más largo será el tiempo de disgregación y, por tanto, el tiempo de liberación de la nicotina y del agente regulador del pH.
Por ejemplo, en tales realizaciones de comprimido, aumentar la planitud (cuantificada, p. ej., por una relación diámetroaltura) para un comprimido con forma de disco generalmente aumenta el tiempo de disgregación al aumentar la relación superficie-volumen. La planitud se puede aumentar siempre que el comprimido tenga una resistencia mecánica satisfactoria.
Además, en tales realizaciones de comprimido, cambiar el perfil en sección transversal de un comprimido de tipo convexo a un comprimido con forma cóncava reduce el tiempo de disgregación. Obsérvese que esto puede reducir hasta cierto punto la resistencia mecánica del comprimido, sin embargo, siempre que sea satisfactoria, ir a por la sección transversal cóncava puede ayudar a aumentar la disgregación y, por tanto, a reducir el tiempo de disgregación.
Además, independientemente del uso de comprimidos o de formulaciones en polvo, cuando se usan aglutinantes, p. ej., para obtener unas mayores cohesión y resistencia mecánica del comprimido o la formulación, se puede disminuir la cantidad de tales aglutinantes tanto como sea posible para obtener una mayor velocidad de disgregación y, por tanto, un tiempo de disgregación más corto.
Además, al añadirse un agente de salivación a la formulación, se puede facilitar la producción de una mayor cantidad de saliva en las proximidades de la formulación, lo que, de nuevo, favorece la disolución y la disgregación de la formulación para reducir el tiempo de disgregación.
Otro parámetro más que se puede ajustar es la forma de nicotina utilizada. En caso de que se desee que el tiempo de liberación de nicotina sea más rápido, se puede usar una forma de nicotina que se libere rápidamente de cualquier portador. Aún más rápido es usar nicotina sin portador, tal como una nicotina de base libre o una sal de nicotina.
Además, el tipo y la cantidad de lubricante, si lo hay, se pueden ajustar para optimizar el tiempo de disgregación. Por ejemplo, el uso de estearil fumarato de sodio (SSF) típicamente conduce a un menor tiempo de disgregación en comparación con el uso de estearato de magnesio MgSt. Por lo general, la formulación comprende ingredientes seleccionados del grupo que consta de edulcorantes a granel, materiales de carga, sistemas listos para usar, sabores, aglutinantes secos, disgregantes -en lo sucesivo, superdisgregantes-, coadyuvantes para la formación de comprimidos, agentes antiaglomerantes, emulsionantes, antioxidantes, potenciadores, potenciadores de la absorción, agentes tamponadores, edulcorantes de gran intensidad, colorantes, agentes deslizantes, lubricantes o cualquier combinación de los mismos. Aquí se utilizan adyuvantes de formación de comprimidos para los comprimidos, pero no para otras formulaciones en polvo. Los potenciadores de la absorción pueden incluir, p. ej., agentes reguladores del pH, tales como agentes tamponadores, y mucoadhesivos.
En una realización de la invención, al núcleo del comprimido se le dota de un recubrimiento exterior.
En una realización de la invención, dicho recubrimiento exterior se selecciona del grupo que consta de un recubrimiento duro, un recubrimiento suave y un recubrimiento de película comestible y de cualquier combinación de los mismos.
Según una realización de la invención, al menos una parte de la nicotina se adhiere a partículas de aglutinante seco.
De acuerdo con una realización de la invención, se usa una cantidad de aglutinante seco para adherir la nicotina al edulcorante a granel.
Según una realización de la invención, dicho comprimido de disgregación rápida comprende uno o más sistemas de suministro por encapsulación.
Ejemplo 3
pH in vivo
Los comprimidos de disgregación rápida están diseñados para tener un pH in vivo mayor que el pH de la saliva en reposo en la boca. Así, el pH se mide in vivo de la siguiente manera:
Al menos 6 individuos masticaron una base de goma sin tampón durante 1 minuto, tras lo cual se mide el pH inicial en una muestra de la saliva de cada uno de los individuos con un sistema de electrodos para el pH adecuado, por ejemplo, un electrodo de acero inoxidable PHW77-SS. Solo se seleccionan aquellos individuos que, después de masticar una base de goma sin tampón durante un minuto, tienen un pH inicial en la saliva que está dentro del intervalo de 6,7 a 7,3. Así, estos individuos se consideran individuos normales.
Se administra un comprimido por vía sublingual a al menos seis individuos. A continuación, se mide el pH de la saliva de cada uno de los seis individuos a intervalos de tiempo especificados. Por lo tanto, cada valor de pH es la media aritmética de seis mediciones realizadas en muestras de saliva procedentes de seis individuos.
El volumen de muestra de las muestras de saliva individuales podría variar porque el volumen de saliva obtenido de cada individuo podría ser diferente. Esta diferencia de volumen de muestra no afecta significativamente a las mediciones de pH. Además, se establece mediante ensayos apropiados que una variación de tiempo entre las recogidas de muestras no altera significativamente el resultado. Esto significa que el valor de pH medido después de tres minutos no se ve afectado significativamente si se toma otra muestra de saliva de los seis individuos, por ejemplo, después de dos minutos, o no. Además, se establece mediante ensayos apropiados que el tiempo que transcurre entre el momento de la toma de una muestra y el momento de la medición no es algo de vital importancia para el valor medido. Sin embargo, en las presentes mediciones, los valores de pH se midieron en las muestras como mucho en menos de 15 minutos después de la recogida de muestras.
Los resultados se muestran en la tabla 3J:
Tabla 3J. pH in vivo. Microtableta Nicorette (2 mg), pastilla de menta Nicotinell (2 mg) y chicle de menta Nicotinell (2 mg) fueron productos que estaban disponibles en el mercado.
Como puede verse en la tabla 3J, el pH rebasa 7,5 en el caso de los FDT 12 y 13. En el caso del FDT 12, esto ya sucede incluso a los 10 y a los 20 segundos del contacto con la saliva oral. La FDT (13), preparada sin ningún tampón, no dio lugar a un pH superior a 7,5.
El aumento necesario del pH de la saliva es de al menos 0,5-1,0 unidades de pH. Se eligió, a efectos comparativos, un aerosol bucal de nicotina convencional, así como una microtableta Nicorette, una pastilla de mental Nicotinell y un chicle de mental Nicotinell. El aerosol bucal de nicotina convencional también demuestra dar un alivio rápido del ansia. El aerosol bucal de nicotina convencional hace subir el pH de la saliva hasta un máximo de 8,5 según las mediciones internas. Ni la microtableta Nicorette ni la pastilla de menta Nicotinell tuvieron como resultado un pH superior a 7,2. El chicle de menta Nicotinell no produjo un pH superior a 7,6.
El volumen de muestra de las muestras de saliva individuales podría variar porque el volumen de saliva obtenido de cada individuo podría ser diferente. Esta diferencia de volumen de muestra no afecta significativamente a las mediciones de pH.
Cabe observar que el pH in vivo sería diferente del pH in vitro debido al hecho de que, normalmente, en la saliva se produce continuamente bicarbonato de sodio ácido, lo que neutraliza la contribución alcalina del tampón. Por lo tanto, el pH obtenido in vivo sería menor que el medido in vitro, por ejemplo, disolviendo el comprimido en un vaso de precipitación.
Ejemplo 4
Disgregación de comprimidos de nicotina
Se llevó a cabo la disgregación in vitro de los comprimidos de disgregación rápida de los ejemplos 1 y 2 de acuerdo con la Farmacopea Europea 9.0, apartado 2.9.1,Disgregación de comprimidos y cápsulas.Como se describe en los ejemplos, cada lote se fabrica en diversos sublotes de comprimidos en los que se varía la fuerza de compresión, por lo que también varían los parámetros de salida como la dureza y la friabilidad. Estos parámetros de salida también tienen un impacto en la disgregación in vitro. Los resultados del ejemplo 1 se resumen en la tabla 4. Se dan un valor mínimo y un valor máximo para la disgregación medida, que es más o menos una función de la dureza.
Tabla 4. Disgregación, dureza y friabilidad in vitro. El tiempo está expresado en segundos.
La tabla anterior debe interpretarse tal y como se ilustra en el siguiente ejemplo. Si nos fijamos en, por ejemplo, el FDT(a), el tiempo medio mínimo de disgregación de 21 segundos corresponde a un comprimido que se prensó con la suficiente fuerza como para obtener un comprimido cohesivo que tuviese una dureza media mínima de 14 N y una friabilidad de un 0,3 %. Igualmente, el tiempo medio máximo de disgregación de 24 segundos corresponde a otro comprimido que se prensó con más fuerza para obtener una dureza media máxima de 63 N. De esta manera, el comprimido FDT(a) que tiene una friabilidad media de un 0,0 % corresponde al comprimido que tiene una dureza media de 63 N. En otras palabras, en la tabla 4, FDT(a) se refiere a dos comprimidos diferentes que se prensaron a dos presiones diferentes, donde el vínculo se indicó anteriormente. Es decir, cada línea corresponde a dos comprimidos diferentes, una para valores mínimos del tiempo de disgregación y de la dureza y el valor máximo de la friabilidad, y otra para valores máximos del tiempo de disgregación y de la dureza y el valor mínimo de la friabilidad. Los resultados del ejemplo 2 se resumen en la tabla 5.
Tabla 5. Disgregación, dureza y friabilidad in vitro. El tiempo está expresado en segundos.
La tabla anterior debe interpretarse tal y como se ilustra en el ejemplo dado debajo de la tabla 4.
Se ve que la disgregación in vitro puede variar mucho entre los comprimidos de disgregación rápida divulgados. Por la presente, se puede usar el perfil de disgregación que se desee junto con un pH in vivo alto (tal y como se describió en el ejemplo 3), por lo que la nicotina se puede usar de manera más eficiente. Lo más preferible es un perfil de disgregación in vitro inferior a 60 segundos, puesto que garantizaría una gran concentración de nicotina combinada con un pH in vivo relativamente alto.
La disgregación in vitro es un método rápido para determinar el tiempo y el mecanismo del desempeño de comprimido. Más preferiblemente, o en combinación, se mide la disgregación in vivo. El tiempo de disgregación in vivo es un valor para la disgregación real del comprimido sublingual debajo de la lengua. Las tablas 6 y 7 muestran los resultados de la disgregación in vivo.
Tabla 6. Disgregación in vivo. El tiempo está expresado en segundos.
Tabla 7: Disgregación in vivo. El tiempo está expresado en segundos.
Las tablas 6 y 7 anteriores deben interpretarse tal y como se ilustra en el ejemplo dado debajo de la tabla 4.
Como se reconoció en el caso de los resultados de disgregación in vitro anteriores, la velocidad de disgregación in vivo puede variar entre las formulaciones descritas. El tiempo de disgregación debería haber pasado en menos de 60 segundos desde el inicio de la disgregación o, preferiblemente, más rápido.
Como la disolución del bitartrato de nicotina es un proceso relativamente rápido, el tiempo que ha llevado liberar el contenido de nicotina puede tomarse como el tiempo de disgregación de la matriz (aquí, el comprimido).
Ejemplo 5
Liberación y absorción de nicotina
Se realizan mediciones de la concentración de nicotina de la siguiente manera: se administra por vía sublingual una dosis de los comprimidos de los ejemplos 1 y 2 a al menos seis individuos. Se recoge la saliva a intervalos de tiempo especificados. Se repite el experimento. Por lo tanto, cada valor de concentración de nicotina es la media aritmética de 12 mediciones, es decir, realizadas en muestras de saliva procedentes de seis individuos y multiplicadas por 2. Después de su extracción e introducción en un tampón correspondiente, se analiza la concentración de nicotina de la saliva en un cromatógrafo de HPLC.
Los resultados se muestran en las tablas 8A-8C.
Tabla 8A. Cantidad de nicotina en la saliva. N/A = No procede (no se ha evaluado)
Tabla 8B. Cantidad de nicotina en el residuo. N/A = No procede (no se ha evaluado)
Tabla 8C. Absorción de nicotina. N/A = No procede (no se ha evaluado)
Como puede verse en la tabla 8A-8C, las formulaciones de la invención tuvieron una absorción muy alta, por encima del 40 %, o incluso por encima del 50 %. Además, como el FDT1 y el FDT2 son comparables, salvo el hecho de que el FDT2 no contiene ningún tampón, se puede observar el efecto de la incorporación del tampón. Obsérvese que el FDT1 tiene una absorción final significativamente mayor que el FDT2, lo que ilustra cómo la incorporación del tampón aumenta la absorción de nicotina. Además, se observa que la absorción de la nicotina es más o menos constante a 10 segundos, a 20 segundos y a 90 segundos, lo que ilustra cómo el tiempo de disgregación (de unos 10 segundos para el FDT 1) es el factor limitante, y que el tiempo de liberación de la nicotina después de la disgregación, así como el tiempo de absorción de la nicotina, son insignificantes en el caso de las presentes composiciones.
Los comprimidos de los ejemplos 1 y 2 son muy adecuados para obtener formulaciones sólidas de nicotina oral para un alivio del ansia de nicotina de inicio rápido que comprenden nicotina y un agente regulador del pH, en los que la formulación está diseñada para liberar el contenido de nicotina dentro de un periodo de 90 segundos en contacto con la saliva oral y la formulación está diseñada para liberar el contenido de agente regulador del pH dentro de un periodo de 60 segundos en contacto con la saliva oral.
Ejemplo 6
Evaluación de comprimidos de disgregación rápida - ardor
En general, los experimentos han revelado que los comprimidos de nicotina de disgregación rápida según la invención tienen como resultado una gran eficiencia de absorción de la nicotina en el torrente sanguíneo de un usuario de comprimidos de disgregación rápida. Con tal integración rápida y tal valor de pH grande combinado con una gran concentración de nicotina, solo una pequeña parte de la nicotina es tragada por el usuario en vez de entrar en su sistema sanguíneo, lo que se traduce en un rápido alivio del ansia.
Cuando el pH en la boca es alto, la nicotina se usa de manera muy eficiente. Sin embargo, puede que no sea deseable un pH demasiado alto en la saliva de los usuarios de comprimidos de disgregación rápida, puesto que un valor de pH muy alcalino provoca problemas de irritación y ardor en el tejido sublingual.
En consecuencia, los comprimidos de disgregación rápida de la invención son, en efecto, adecuados en el sentido de que proporcionan una utilización eficiente de la nicotina y, al mismo tiempo, son agradables para el usuario, es decir, tienen unos efectos secundarios no deseados claramente reducidos, en particular, el denominado más adelante ardor de nicotina en la garganta.
La evaluación de la sensación de ardor en la garganta se realiza tal y como se describe a continuación.
El ardor de nicotina fue evaluado por un jurado formado por 7 evaluadores formados. Tras una calibración realizada mediante la masticación de dos chicles tipo que contenían nicotina con una intensidad de ardor “ conocida” , cada evaluador puntúa la sensación de ardor que tiene en la garganta en una escala de 1 a 15, donde 15 era el ardor más intenso. Cada evaluador puntúa dos veces todas las muestras. Las puntuaciones se anotan para los períodos de tiempo indicados. Se calculan los valores medios.
Tabla 9. Evaluación sensorial del ardor de garganta
Ejemplo 7. Alivio del ansia de nicotina
Se ensayó el alivio del ansia de nicotina por medio de un jurado de tres usuarios que evaluaron dos veces todas las muestras. Cada usuario anotó el tiempo transcurrido desde la administración oral hasta que se alivió su ansia, es decir, sintió el efecto de que la nicotina le llegaba a la cabeza. En la tabla 10 se indican los tiempos medios para el FDT(12) y el FDT(14) y para tres productos que se encontraban disponibles en el mercado.
Tabla 10. Tiempo antes del alivio.
Como puede verse en la tabla 10, se obtuvo un alivio significativamente más rápido en comparación con los productos que se encontraban disponibles en el mercado.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    i.Un comprimido de nicotina de disgregación por vía oral para un alivio del ansia de nicotina de inicio rápido que comprende una formulación en polvo prensado, comprendiendo la formulación nicotina y un agente regulador del pH, en donde el comprimido de nicotina de disgregación por vía oral está diseñado para liberar el contenido de nicotina dentro de un periodo de 60 segundos en contacto con la saliva oral y el comprimido de nicotina de disgregación por vía oral está diseñado para liberar el contenido de agente regulador del pH dentro de un periodo de 60 segundos en contacto con la saliva oral,
    en donde el comprimido de nicotina de disgregación por vía oral comprende al menos un poliol, en el que el poliol comprende más de un 40 % en peso del comprimido de nicotina de disgregación por vía oral,
    en el que al menos un poliol se selecciona de la lista que consta de sorbitol, eritritol, xilitol, maltitol, manitol, lactitol e isomalt,
    en donde el comprimido de nicotina de disgregación por vía oral comprende nicotina en una cantidad de al menos 0,5 mg, en el que la nicotina se proporciona como una nicotina de base libre o una sal de nicotina, en el que el agente regulador del pH es un agente tamponador alcalino, y en el que la nicotina no tiene portador.
  2. 2. El comprimido de nicotina de disgregación por vía oral según la reivindicación 1, en donde el comprimido de nicotina de disgregación por vía oral comprende dicho agente regulador del pH en una cantidad de al menos un 2,7 % del comprimido de nicotina de disgregación por vía oral.
  3. 3. El comprimido de nicotina de disgregación por vía oral según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que dicha nicotina se proporciona como una sal de nicotina.
  4. 4. El comprimido de nicotina de disgregación por vía oral según la reivindicación 3, en el que dicha sal de nicotina comprende bitartrato de nicotina.
  5. 5. El comprimido de nicotina de disgregación por vía oral según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que dicha nicotina se proporciona como una base de nicotina libre.
  6. 6. El comprimido de nicotina de disgregación por vía oral según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde dicho comprimido de nicotina de disgregación por vía oral comprende además un disgregante.
  7. 7. El comprimido de nicotina de disgregación por vía oral según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el comprimido de nicotina de disgregación por vía oral comprende un disgregante en una cantidad de un 1 10 % en peso del comprimido de nicotina de disgregación por vía oral.
  8. 8. El comprimido de nicotina de disgregación por vía oral según la reivindicación 6 o 7, en el que el disgregante se selecciona de entre un almidón, un almidón pregelatinizado, un almidón modificado (incluidos el almidón de patata, el almidón de maíz, el almidón 1500, el glicolato sódico de almidón y los derivados de almidón), la celulosa, la celulosa microcristalina, los alginatos, una resina de intercambio iónico y los superdisgregantes, tales como la celulosa reticulada (tal como la carboximetilcelulosa sódica), la polivinilpirrolidona (PVP) reticulada, el almidón reticulado, el ácido algínico reticulado, los superdisgregantes naturales y el silicato de calcio, y combinaciones de los mismos.
  9. 9. El comprimido de nicotina de disgregación por vía oral según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde el comprimido de nicotina de disgregación por vía oral se proporciona como un comprimido que tiene un peso de 25 a 200 mg, tal como de 50 a 150 mg, tal como de 70-120 mg, tal como de aproximadamente 75 mg o de aproximadamente 100 mg.
  10. 10. El comprimido de nicotina de disgregación por vía oral según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde el comprimido de nicotina de disgregación por vía oral comprende estearil fumarato de sodio (SSF) como lubricante.
  11. 11. El comprimido de nicotina de disgregación por vía oral según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el comprimido de nicotina de disgregación por vía oral comprende celulosa microcristalina en una cantidad de un 1-10 % en peso del comprimido de nicotina de disgregación por vía oral.
  12. 12. El comprimido de nicotina de disgregación por vía oral según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde el comprimido de nicotina de disgregación por vía oral comprende manitol como edulcorante a granel.
  13. 13.El comprimido de nicotina de disgregación por vía oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para usarse en el alivio del ansia de nicotina.
ES18821993T 2017-12-08 2018-12-07 Solid oral nicotine formulation Active ES3015556T3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA201770926 2017-12-08
PCT/DK2018/050336 WO2019110073A1 (en) 2017-12-08 2018-12-07 Solid oral nicotine formulation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES3015556T3 true ES3015556T3 (en) 2025-05-06

Family

ID=64744344

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES18821993T Active ES3015556T3 (en) 2017-12-08 2018-12-07 Solid oral nicotine formulation

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20190174812A1 (es)
EP (2) EP3720496B1 (es)
JP (1) JP7398374B2 (es)
CN (1) CN111432840B (es)
AU (1) AU2018378649B2 (es)
BR (1) BR112020011238A2 (es)
CA (1) CA3085063C (es)
DK (1) DK3720496T3 (es)
ES (1) ES3015556T3 (es)
FI (1) FI3720496T3 (es)
MX (1) MX2020005892A (es)
PL (1) PL3720496T3 (es)
WO (1) WO2019110073A1 (es)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7278281B2 (ja) 2017-12-08 2023-05-19 フェルティン ファルマ アー／エス ニコチン錠
EP3720497A1 (en) 2017-12-08 2020-10-14 Fertin Pharma A/S High nicotine concentration
SE1951054A1 (en) * 2019-09-18 2021-03-19 Enorama Pharma Ab Nicotine pouch
HUE066565T2 (hu) * 2019-11-20 2024-08-28 Swedish Match North Europe Ab Orálisan alkalmazható tasakos nikotintermék, beleértve egy nikotinrészecskéket tartalmazó töltõanyagot
US12439952B2 (en) 2019-12-09 2025-10-14 Nicoventures Trading Limited Moist oral compositions
US11672862B2 (en) 2019-12-09 2023-06-13 Nicoventures Trading Limited Oral products with reduced irritation
US11826462B2 (en) 2019-12-09 2023-11-28 Nicoventures Trading Limited Oral product with sustained flavor release
US12439949B2 (en) 2019-12-09 2025-10-14 Nicoventures Trading Limited Oral compositions with reduced water activity
US12310959B2 (en) 2019-12-09 2025-05-27 Nicoventures Trading Limited Oral compositions with reduced water content
US11793230B2 (en) 2019-12-09 2023-10-24 Nicoventures Trading Limited Oral products with improved binding of active ingredients
US11617744B2 (en) 2019-12-09 2023-04-04 Nico Ventures Trading Limited Moist oral compositions
CA3160750A1 (en) 2019-12-09 2021-06-17 Anthony Richard Gerardi Oral product comprising a cannabinoid
US11969502B2 (en) 2019-12-09 2024-04-30 Nicoventures Trading Limited Oral products
US12433321B2 (en) 2019-12-09 2025-10-07 Nicoventures Trading Limited Oral composition with beet material
US11872231B2 (en) 2019-12-09 2024-01-16 Nicoventures Trading Limited Moist oral product comprising an active ingredient
JP2023530239A (ja) 2020-06-08 2023-07-14 ニコベンチャーズ トレーディング リミテッド 発泡性口腔組成物
CN112237295B (zh) * 2020-11-16 2022-03-25 云南中烟工业有限责任公司 一种高持液力透明固体烟油
WO2022103634A1 (en) * 2020-11-16 2022-05-19 Orcosa Inc. Improved use of cannabinoids in the treatment of epilepsy
US11382861B1 (en) * 2020-12-17 2022-07-12 Nirajkumar Karneshbhai Patel Nicotine pouch
GB202105305D0 (en) * 2021-04-14 2021-05-26 Zanoprima Lifesciences Ltd Supported nicotine composition
MX2023015529A (es) 2021-06-25 2024-03-05 Nicoventures Trading Ltd Productos orales y metodo de fabricacion.
KR20240036696A (ko) 2021-07-30 2024-03-20 니코벤처스 트레이딩 리미티드 미세결정질 셀룰로오스를 포함하는 에어로졸 발생 기재
MX2024003997A (es) * 2021-09-30 2024-06-04 Nicoventures Trading Ltd Composicion de goma oral.
US11786473B2 (en) * 2021-12-14 2023-10-17 Fertin Pharma A/S Nicotine tablet
US12295412B2 (en) 2022-01-28 2025-05-13 Altria Client Services Llc Oral pouch product
MX2023009660A (es) * 2022-03-22 2023-10-04 Poviva Corp Composiciones y metodos para la administracion sublingual de nicotina.
EP4504145A1 (en) 2022-04-01 2025-02-12 EMPLICURE AB (publ) Nicotine formulations
CA3246977A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Emplicure Ab Publ ALKALINE INTRAORAL FORMULATIONS
CA3246974A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Emplicure Ab Publ ALKALINE INTRAORAL PRODUCTS
GB2620110B (en) * 2022-06-15 2025-08-13 Emplicure Ab Publ Alkaline intraoral products
DK181772B1 (en) * 2023-02-03 2024-12-10 Fertin Pharma As A nicotine pouched product

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6583160B2 (en) * 1999-04-14 2003-06-24 Steve Smith Nicotine therapy method and oral carrier for assuaging tobacco-addiction
US6248760B1 (en) * 1999-04-14 2001-06-19 Paul C Wilhelmsen Tablet giving rapid release of nicotine for transmucosal administration
US6544552B2 (en) * 2001-01-11 2003-04-08 Particle And Coating Technologies, Inc. Method of producing porous tablets with improved dissolution properties
CA2449415A1 (en) * 2001-04-20 2002-10-31 Lavipharm Laboratories Inc. Intraoral delivery of nicotine for smoking cessation
US20070269386A1 (en) * 2006-05-16 2007-11-22 Per Steen New product and use and manufacture thereof
US20080286340A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Sven-Borje Andersson Buffered nicotine containing products
CL2009001025A1 (es) * 2008-05-01 2010-09-24 Smithkline Beecham Corp Composicion de pastilla para chupar que comprende: a) un granulo patron con al menos: un agente tampon alcalino, un modificador de la disolucion y una carga, b) un principio activo de nicotina definido extragranular y al menos un agente tampon alcalino; procedimiento de preparacion; util para eliminar o reducir el uso de tabaco.
PT2177213E (pt) * 2008-09-17 2013-02-21 Siegfried Ltd Granulado contendo nicotina
ES2592882T3 (es) 2008-10-14 2016-12-02 Mcneil Ab Forma de dosificación intra-oral de múltiples porciones y uso de la misma
WO2013091631A1 (en) * 2011-12-22 2013-06-27 Fertin Pharma A/S Method of releasing nicotine from chewing gum
US20130177646A1 (en) * 2012-01-05 2013-07-11 Mcneil Ab Solid Nicotine-Comprising Dosage Form with Reduced Organoleptic Disturbance
EP3166563B1 (en) * 2014-07-08 2020-12-16 Fertin Pharma A/S Oral delivery system comprising two compartments
US20170165252A1 (en) * 2015-12-10 2017-06-15 Niconovum Usa Inc. Protein-enriched therapeutic composition

Also Published As

Publication number Publication date
CN111432840A (zh) 2020-07-17
EP4512474A2 (en) 2025-02-26
AU2018378649A1 (en) 2020-07-23
AU2018378649B2 (en) 2021-06-03
PL3720496T3 (pl) 2025-04-28
EP4512474A3 (en) 2025-04-23
FI3720496T3 (fi) 2025-03-05
MX2020005892A (es) 2020-10-07
CA3085063C (en) 2024-05-21
DK3720496T3 (en) 2025-03-17
WO2019110073A1 (en) 2019-06-13
US20190174812A1 (en) 2019-06-13
RU2020122405A (ru) 2022-01-13
EP3720496B1 (en) 2025-02-05
BR112020011238A2 (pt) 2021-01-05
RU2020122405A3 (es) 2022-01-13
JP7398374B2 (ja) 2023-12-14
EP3720496A1 (en) 2020-10-14
CA3085063A1 (en) 2019-06-13
JP2021505617A (ja) 2021-02-18
CN111432840B (zh) 2023-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES3015556T3 (en) Solid oral nicotine formulation
ES2890975T3 (es) Comprimido de nicotina
CA3085066C (en) Formulations providing high nicotine concentrations
ES2991040T3 (es) Pastilla de nicotina comprimida
US12115155B2 (en) Solid dosage form of a nicotine concentration
ES3035906T3 (en) Nicotine tablet
RU2831119C2 (ru) Твердый пероральный никотиновый состав
RU2786451C2 (ru) Твердый пероральный никотиновый состав
US20250082579A1 (en) Orally disintegrating nicotine tablet for use under lip