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ES3015371T3 - Solid forms and combination compositions comprising a beta-lactamase inhibitor and uses thereof - Google Patents

Solid forms and combination compositions comprising a beta-lactamase inhibitor and uses thereof Download PDF

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ES3015371T3
ES3015371T3 ES18763383T ES18763383T ES3015371T3 ES 3015371 T3 ES3015371 T3 ES 3015371T3 ES 18763383 T ES18763383 T ES 18763383T ES 18763383 T ES18763383 T ES 18763383T ES 3015371 T3 ES3015371 T3 ES 3015371T3
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ES
Spain
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pharmaceutical composition
compound
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cefepime
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Active
Application number
ES18763383T
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher J Burns
Daniel C Pevear
Luigi Xerri
Timothy Henkel
Daniel Mcgarry
Lawrence Rosen
Gerald Brenner
Jean-Baptiste Arlin
Casares Ana Fernandez
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
VenatoRx Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
VenatoRx Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Abstract

Se describen aquí formas cristalinas del ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-aminoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinina-8-carboxílico. En algunas realizaciones, las formas cristalinas se formulan para el tratamiento de una infección bacteriana en un sujeto que lo requiera. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Formas sólidas y composiciones de combinación que comprenden un inhibidor de betalactamasas y usos de las mismas
Campo de la invención
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen compuestos que contienen boro, formas polimórficas, preparaciones y su uso como inhibidores de enzimas betalactamasas y como agentes antibacterianos en combinación con un antibiótico betalactámico.
Antecedentes de la invención
Los antibióticos son los fármacos más eficaces para tratar enfermedades infecciosas bacterianas. Se usan ampliamente en la clínica debido a su buen efecto antibacteriano con efectos secundarios limitados. Entre ellos, se prefiere la clase de antibióticos betalactámicos (por ejemplo, penicilinas, cefalosporinas, monobactámicos y carbapenémicos) porque su efecto es bactericida y su diana está ausente en las células eucariotas con la consiguiente baja toxicidad.
Para contrarrestar la eficacia de las diversas betalactamas, las bacterias han evolucionado para producir variantes de enzimas desactivantes de betalactamas llamadas betalactamasas y en la capacidad de compartir esta herramienta tanto vertical como horizontalmente entre especies e intraespecies. Estas betalactamasas se clasifican como basadas en "serina" o "metalo", respectivamente, basándose en la presencia de una serina o cinc clave en el sitio activo de la enzima. La inducción rápida, la selección y propagación de este mecanismo de resistencia bacteriana puede limitar gravemente toda la clase de opciones de tratamiento con betalactámicos en el hospital y en la comunidad. Existe la necesidad de agentes terapéuticos eficaces y seguros que puedan tratar dichas infecciones resistentes.
El documento WO 2014/089365 A1 (Venatorx Pharmaceuticals Inc.; 12 de junio de 2014) describe determinados compuestos y composiciones que modulan la actividad de las betalactamasas y su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas.
Sumario de la invención
Un aspecto de la invención es una forma cristalina de diclorhidrato del ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-aminoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinina-8-carboxílico:
en donde la forma cristalina es anhidra; y
en donde la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que incluye al menos tres picos característicos seleccionados de picos a:
7,3° ± 0,1° 20, 10,8° ± 0,1° 20, 14,5° ± 0,1° 20, 16,6° ± 0,1° 20, 18,0° ± 0,1° 20, 19,6° ± 0,1° 20, 19,7° ± 0,1° 20, 23,3° ± 0,1° 20, 24,0° ± 0,1° 20, 24,3° ± 0,1° 20, 27,3° ± 0,1° 20 y 29,3° ± 0,1° 20.
La forma cristalina, diclorhidrato del ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-aminoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinina-8-carboxílico, es anhidra.
En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se muestra en la FIG. 8.
En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende picos característicos a aproximadamente 7,3° ± 0. 1° 20, aproximadamente 14,5° ±0,1° 20, aproximadamente 18,0° ± 0,1° 20, aproximadamente 19,7° ± 0,1° 20, aproximadamente 24,0° ± 0,1° 20 y aproximadamente 27,3° ± 0,1° 20.
En algunas realizaciones de la forma cristalina, el patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) comprende además picos característicos a aproximadamente 10,8° ±0,1° 20, aproximadamente 16,6° ±0,1° 20, aproximadamente 19,6° ± 0,1° 20, aproximadamente 23,3° ± 0,1° 20, aproximadamente 24,3° ± 0,1° 20 y aproximadamente 29,3° ± 0,1° 20.
Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende:
(i) una forma cristalina del primer aspecto; y
(ii) cefepima.
En algunas realizaciones de una composición farmacéutica, la composición farmacéutica se formula en forma de un líquido homogéneo adecuado para inyección.
En algunas realizaciones de una composición farmacéutica, la composición farmacéutica comprende además un vehículo acuoso.
En algunas realizaciones de una composición farmacéutica, la composición farmacéutica tiene un pH de aproximadamente 4 a aproximadamente 6.
En algunas realizaciones de una composición farmacéutica, la composición farmacéutica se formula en forma de un polvo para su reconstitución.
En algunas realizaciones de una composición farmacéutica, la composición farmacéutica es adecuada para inyección una vez reconstituida con un vehículo acuoso.
En algunas realizaciones de una composición farmacéutica, la composición farmacéutica comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En algunas realizaciones de una composición farmacéutica, el excipiente farmacéuticamente aceptable es un aminoácido o un derivado de monosacárido.
En algunas realizaciones de una composición farmacéutica, el excipiente farmacéuticamente aceptable es L-arginina.
En algunas realizaciones de una composición farmacéutica, el excipiente farmacéuticamente aceptable es meglumina.
Breve descripción de los dibujos
Las características novedosas de la divulgación se exponen con particularidad en las reivindicaciones adjuntas. Se obtendrá una mejor comprensión de las características y ventajas de la presente divulgación haciendo referencia a la siguiente descripción detallada que expone realizaciones ilustrativas, en la que se utilizan los principios de la divulgación y los dibujos adjuntos de los cuales:
La FIG. 1A muestra los valores de solubilidad del diclorhidrato del Compuesto 1 en mezclas de IPA/agua a 5, 25, 40 y 50 °C en función del contenido de IPA/agua.
La FIG. 1B muestra los valores de solubilidad del diclorhidrato del Compuesto 1 en mezclas de IPA/agua en función de la temperatura.
La FIG. 2 muestra el patrón de Difracción de rayos X de polvo recogido para la Forma de referencia 1 a temperatura ambiente.
La FIG. 3 muestra el patrón de Difracción de rayos X de polvo simulado a partir de datos de monocristal para la Forma de referencia 1 recopilados a 100 K.
La FIG. 4 muestra el termograma de TGMS (con una velocidad de calentamiento de 10 °C/min) de la Forma de referencia 1.
La FIG. 5 muestra el termograma de DSC (con una velocidad de calentamiento de 10 °C/min) de la Forma de referencia 1.
La FIG. 6 muestra el perfil isotérmico de DVS de la Forma de referencia 1.
La FIG. 7 muestra los difractogramas de XRPD apilados del diclorhidrato del Compuesto 1 con variación de HR (humedad relativa).
La FIG. 8 muestra el patrón de Difracción de rayos X de polvo recogido para la Forma 2 a temperatura ambiente. La FIG. 9 muestra el termograma de DSC de la Forma 2.
La FIG. 10A muestra los cambios de masa registrados en función del nivel de humedad relativa. Las muestras sólidas de la Forma 2 se incubaron al valor de humedad relativa indicado a 25 °C mientras se registraban continuamente los cambios de masa.
La FIG. 10B muestra los cambios de masa registrados en función del nivel de humedad relativa. Las tasas de conversión se calcularon y se representaron gráficamente frente al valor de humedad relativa (a partir de la parte lineal de la curva de la FIG. 10A). El coeficiente de regresión de la línea es de 0,9995.
La FIG. 11 muestra el contenido de agua del diclorhidrato del Compuesto 1 después de la incubación a diferentes temperaturas y condiciones de HR.
La FIG. 12 muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo recopilado para la Forma de referencia 3.
La FIG. 13 muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo recopilado para la Forma de referencia 4.
La FIG. 14 muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo recopilado para la Forma de referencia 5.
La FIG. 15 muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo recopilado para la Forma de referencia 6.
Descripción detallada
Cualquier referencia en el presente documento a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en dichos métodos.
En el presente documento se describen formas cristalinas de diclorhidrato del ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-aminoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinina-8-carboxílico.
En el presente documento también se describen composiciones farmacéuticas que comprenden formas cristalinas de diclorhidrato del ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-aminoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinina-8-carboxílico.
Como se usa en el presente documento, el ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-aminoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinina-8-carboxílico es como se muestra en la estructura a continuación:
El ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-aminoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinina-8-carboxílico también se denomina Compuesto 1. El Compuesto 1 puede existir en un equilibrio entre la forma cíclica "cerrada" (como se ha mostrado anteriormente) y la forma acíclica "abierta":
El Compuesto 1 puede asociarse en dímeros intramoleculares, trímeros y cualquier combinación de los mismos. Formas cristalinas
En el presente documento se describen formas cristalinas de diclorhidrato del ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-aminoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinina-8-carboxílico.
Forma de referencia 1
La sal diclorhidrato del Compuesto 1 puede convertirse en una forma cristalina pura y estable (Forma 1) en condiciones controladas. En algunas realizaciones, La Forma 1 es una forma monohidratada de la sal diclorhidrato del Compuesto 1. En algunas realizaciones, el patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) de la Forma 1 es sustancialmente igual al que se muestra en la FIG. 2, con los datos máximos tabulados correspondientes que se muestran en la Tabla 1. En algunas realizaciones, el patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) de la Forma 1 es sustancialmente igual al que se muestra en la FIG. 3. El patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que se muestra en la FIG. 2 es sustancialmente igual al patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que se muestra en la FIG. 3.
Tabla 1
continuación
Forma 2
La sal diclorhidrato del Compuesto 1 puede convertirse en una forma cristalina pura y estable (Forma 2) en condiciones controladas. La Forma 2 es una forma anhidra de la sal diclorhidrato del Compuesto 1. El patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) de la Forma 2 es sustancialmente igual al que se muestra en la FIG. 8, con los datos máximos tabulados correspondientes que se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2
continuación
La Forma 2 presenta un patrón de difracción de rayos X de polvo que incluye al menos tres picos característicos seleccionados de picos a aproximadamente 7,3° ±0,1° 20, aproximadamente 10,8° ±0,1° 20, aproximadamente 14,5° ± 0,1° 20, aproximadamente 16,6° ± 0,1° 20, aproximadamente 18,0° ± 0,1° 20, a aproximadamente 19,6° ± 0,1° 20, aproximadamente 19,7° ±0,1° 20, aproximadamente 23,3° ±0,1° 20, aproximadamente 24,0° ±0,1° 20, aproximadamente 24,3° ± 0,1° 20, aproximadamente 27,3° ± 0,1° 20 y aproximadamente 29,3° ± 0,1° 20. En algunas realizaciones, La Forma 2 presenta un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende picos característicos a aproximadamente 7,3° ±0,1° 20, aproximadamente 14,5° ±0,1° 20, aproximadamente 18,0° ±0,1° 20, aproximadamente 19,7° ±0,1° 20, aproximadamente 24,0° ±0,1° 20 y aproximadamente 27,3° ±0,1° 20. En algunas realizaciones, La Forma 2 presenta un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende además picos característicos a aproximadamente 10,8° ±0,1° 20, aproximadamente 16,6° ±0,1° 20, aproximadamente 19,6° ±0,1° 20, aproximadamente 23,3° ±0,1° 20, aproximadamente 24,3° ±0,1° 20 y aproximadamente 29,3° ±0,1° 20. En algunas realizaciones, La Forma 2 presenta un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende picos característicos a aproximadamente 7,3° ±0,1° 20, aproximadamente 10,8° ±0,1° 20, aproximadamente 12,9° ±0,1° 20, aproximadamente 15,9° ±0,1° 20, aproximadamente 16,3° ± 0,1° 20, aproximadamente 16,6° ±0,1° 20, aproximadamente 19,2° ±0,1° 20, aproximadamente 19. 7° ±0,1° 20, aproximadamente 20,5° ±0,1° 20, aproximadamente 21,1° ±0,1° 20, aproximadamente 24,0° ±0,1° 20 y aproximadamente 24,3° ±0,1° 20. En algunas realizaciones, La Forma 2 presenta un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende picos característicos a aproximadamente 7,3° ±0,1° 20, aproximadamente 10,8° ± 0,1° 20, aproximadamente 11,2° ± 0,1° 20, aproximadamente 12,9° ± 0,1° 20, aproximadamente 14,5° ± 0,1° 20, aproximadamente 15,9° ±0,1° 20, aproximadamente 16,3° ±0,1° 20, aproximadamente 16,6° ±0,1° 20, aproximadamente 19,2° ±0,1° 20, aproximadamente 19,7° ±0,1° 20, aproximadamente 20,5° ±0,1° 20, aproximadamente 21,1° ±0,1° 20, aproximadamente 22,8° ±0,1° 20, aproximadamente 24,0° ±0,1° 20, aproximadamente 24,3° ±0,1° 20, aproximadamente 25,9° ±0,1° 20, aproximadamente 26,3° ±0,1° 20, aproximadamente 26,6° ±0,1° 20, aproximadamente 29,3° ±0,1° 20 y aproximadamente 32,3° ±0,1° 20.
Forma de referencia 3
La sal diclorhidrato del Compuesto 1 puede convertirse en una forma nueva (Forma 3) en condiciones controladas. El patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) de la Forma 3 es sustancialmente igual al que se muestra en la FIG.
12, con los datos máximos tabulados correspondientes que se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3
Forma de referencia 4
La sal diclorhidrato del Compuesto 1 puede convertirse en una forma nueva (Forma 4) en condiciones controladas. El patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) de la Forma 4 es sustancialmente igual al que se muestra en la FIG.
13, con los datos máximos tabulados correspondientes que se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4
continuación
Forma de referencia 5
La sal diclorhidrato del Compuesto 1 puede convertirse en una forma nueva (Forma 5) en condiciones controladas. El patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) de la Forma 5 es sustancialmente igual al que se muestra en la FIG.
14, con los datos máximos tabulados correspondientes que se muestran en la Tabla 5.
Tabla 5
Forma de referencia 6
En algunas realizaciones, la sal diclorhidrato del Compuesto 1 puede convertirse en una forma cristalina (Forma 6) en condiciones controladas. El patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) de la Forma 6 es sustancialmente igual al que se muestra en la FIG. 15, con los datos máximos tabulados correspondientes que se muestran en la Tabla 6.
Tabla 6
Realizaciones
Un primer aspecto de la invención es una forma cristalina de diclorhidrato del ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-aminoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinina-8-carboxílico:
en donde la forma cristalina es anhidra; y
en donde la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que incluye al menos tres picos característicos seleccionados de picos a:
7,3° ± 0,1° 20, 10,8° ± 0,1° 20, 14,5° ± 0,1° 20, 16,6° ± 0,1° 20, 18,0° ± 0,1° 20, 19,6° ± 0,1° 20, 19,7° ± 0,1° 20, 23,3° ± 0,1° 20, 24,0° ± 0,1° 20, 24,3° ± 0,1° 20, 27,3° ± 0,1° 20 y 29,3° ± 0,1° 20.
La forma cristalina de diclorhidrato del ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-aminoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinina-8-carboxílico es anhidra.
En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene al menos una de las siguientes propiedades:
(a) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se muestra en la FIG. 8; o (b) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprenda picos característicos a aproximadamente 7,3° ±0,1° 20, aproximadamente 14,5° ±0,1° 20, aproximadamente 18,0° ±0,1° 20, aproximadamente 19,7° ± 0,1° 20, aproximadamente 24,0° ± 0,1° 20 y aproximadamente 27,3° ± 0,1° 20.
En algunas realizaciones, el patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) comprende además picos característicos a aproximadamente 10,8° ±0,1° 20, aproximadamente 16,6° ±0,1° 20, aproximadamente 19,6° ±0,1° 20, aproximadamente 23,3° ± 0,1° 20, aproximadamente 24,3° ± 0,1° 20 y aproximadamente 29,3° ± 0,1° 20.
En algunas realizaciones, la forma cristalina es la Forma 2.
Composiciones farmacéuticas
De nuevo, cualquier referencia en el presente documento a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en dichos métodos.
Un segundo aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende:
(i) una forma cristalina del primer aspecto; y
(ii) cefepima.
En algunas realizaciones, la forma cristalina de diclorhidrato del ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-aminoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinina-8-carboxílico es la Forma 2.
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se proporcionan en forma farmacéutica unitaria. Como se usa en el presente documento, una "forma farmacéutica unitaria" es una composición que contiene una cantidad del compuesto 1 que es adecuada para su administración a un sujeto animal, preferentemente mamífero, en una dosis única, de acuerdo con una buena práctica médica. Sin embargo, la preparación de una forma farmacéutica única o unitaria no implica que la forma farmacéutica se administre una vez al día o una vez por curso de terapia. Dichas formas farmacéuticas se contemplan para administrarse una vez, dos veces, tres veces o más al día y pueden administrarse en forma de infusión durante un período de tiempo (por ejemplo, de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 2-6 horas), o administrarse en forma de una infusión continua, y puede administrarse más de una vez durante un curso de terapia, aunque no se excluye específicamente una única administración. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 y la cefepima se formulan en recipientes separados. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 y la cefepima se formulan en un único recipiente.
En algunas realizaciones, la administración es a través de cualquiera de los modos de administración aceptados para agentes con utilidades similares, incluyendo, pero sin limitación, por vía oral, por vía subcutánea, por vía intravenosa, por vía intranasal, por vía tópica, por vía transdérmica, por vía intraperitoneal, por vía intramuscular, por vía intrapulmonar, por vía vaginal, por vía rectal o por vía intraocular. En algunas realizaciones, la administración es administración oral. En algunas realizaciones, la administración es administración intravenosa. En algunas realizaciones, la administración es administración intramuscular.
Se usan técnicas de formulación farmacéutica convencionales, tales como las divulgadas enRemington's The Science and Practice of Pharmacy,21.a Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005).
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable. La expresión "excipiente farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, significa una o más sustancias sólidas o encapsulantes compatibles, que son adecuadas para la administración a un mamífero. El término "compatible", como se usa en el presente documento, significa que los componentes de la composición pueden mezclarse con el compuesto del sujeto, y entre sí, de manera tal que no haya interacción, lo que reduciría sustancialmente la eficacia farmacéutica de la composición en situaciones de uso ordinario. En algunas realizaciones, el excipiente farmacéuticamente aceptable es de pureza suficientemente alta y toxicidad suficientemente baja para que sea adecuado para su administración preferentemente a un animal, preferentemente mamífero, que se está tratando.
Algunos ejemplos de sustancias, que pueden servir como excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen:
• Aminoácidos tales como alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina y valina. En algunas realizaciones, el aminoácido es arginina. En algunas realizaciones, el aminoácido es L-arginina.
• Monosacáridos tales como glucosa (dextrosa), arabinosa, manitol, fructosa (levulosa) y galactosa.
• Derivados de monosacáridos tales como monosacáridos en donde se han reemplazado uno o más grupos -OH. En algunas realizaciones de un derivado de monosacárido, uno o más grupos -OH en el monosacárido se han reemplazado por uno o más grupos -NH<2>o -NH-CH<3>. En algunas realizaciones, el derivado de monosacárido es meglumina. Otros ejemplos de un derivado de monosacárido incluyen amino alcoholes.
• Celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y metilcelulosa.
• Lubricantes sólidos tales como talco, ácido esteárico y estearato de magnesio.
• Polioles tales como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol.
• Emulsionantes tales como los polisorbatos.
Agentes humectantes tales como lauril sulfato de sodio.
Diluyentes tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, manitol y lactosa.
Aglutinantes tales como almidones (almidón de maíz y almidón de patata), gelatina y sacarosa.
Disgregantes tales como almidón, ácido algínico y croscarmelosa.
Sustancias de deslizamiento tales como dióxido de silicio.
Agentes colorantes tales como los tintes FD&C.
Edulcorantes y agentes aromatizantes, tales como aspartamo, sacarina, mentol, menta y aromas a frutas.
Conservantes tales como cloruro de benzalconio, PHMB, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, parabenos y benzoato de sodio.
Ajustadores de la tonicidad tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol y glicerina.
Antioxidantes tales como bisulfito de sodio, bisulfito de acetona y sodio, formaldehído de sodio, sulfoxilato, tiourea y EDTA.
Ajustador del pH tal como NaOH, carbonato de sodio, acetato de sodio, HCl y ácido cítrico.
Crioprotectores tales como fosfatos de sodio o de potasio, ácido cítrico, ácido tartárico, gelatina e hidratos de carbono tales como dextrosa, manitol y dextrano.
En algunas realizaciones de una composición farmacéutica, la composición farmacéutica se formula en forma de un líquido homogéneo adecuado para inyección. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se formula para la administración intravenosa/intramuscular. En algunas realizaciones de una composición farmacéutica, la composición comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones de una composición farmacéutica, el excipiente farmacéuticamente aceptable es un aminoácido, un monosacárido o un derivado de monosacárido. En algunas realizaciones de una composición farmacéutica, el excipiente farmacéuticamente aceptable es un aminoácido o un derivado de monosacárido. En algunas realizaciones de una composición farmacéutica, el excipiente farmacéuticamente aceptable es un aminoácido. En algunas realizaciones de una composición farmacéutica, el excipiente farmacéuticamente aceptable es arginina. En algunas realizaciones de una composición farmacéutica, el excipiente farmacéuticamente aceptable es L-arginina. En algunas realizaciones de una composición farmacéutica, el excipiente farmacéuticamente aceptable es un monosacárido o un derivado de monosacárido. En algunas realizaciones de una composición farmacéutica, el excipiente farmacéuticamente aceptable es un derivado de monosacárido. En algunas realizaciones de una composición farmacéutica, el excipiente farmacéuticamente aceptable es meglumina.
Composición líquida
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica para la administración intravenosa/intramuscular se formula en forma de un líquido homogéneo adecuado para inyección. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además un vehículo acuoso. En algunas realizaciones, el vehículo acuoso es agua para inyección, inyección de cloruro de sodio al 0,9 %, inyección de dextrosa al 5 %, inyección de dextrosa al 10 %, inyección de lactato de sodio, inyección de dextrosa al 5 % y cloruro de sodio al 0,9 %, inyección de Ringer lactato y dextrosa al 5 %, inyección de cloruro de sodio/acetato de sodio/gluconato de sodio/cloruro de potasio/cloruro de magnesio, cloruro de sodio/acetato de potasio/acetato de magnesio en inyección de dextrosa al 5 % o cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el vehículo acuoso es agua para inyección. En algunas realizaciones, el vehículo acuoso es una inyección de cloruro de sodio al 0,9 %.
pH de la composición líquida
En algunas realizaciones, el pH del líquido homogéneo es de aproximadamente 4 a aproximadamente 9. En algunas realizaciones, el pH del líquido homogéneo es de aproximadamente 4, aproximadamente 4,4, aproximadamente 5, aproximadamente 5,5, aproximadamente 6, aproximadamente 6,5, aproximadamente 7, aproximadamente 7,5, aproximadamente 8, aproximadamente 8,5 o aproximadamente 9. En algunas realizaciones, el pH del líquido homogéneo es de aproximadamente 4 a aproximadamente 6.
Polvo para su reconstitución
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica para la administración intravenosa/intramuscular se formula en forma de un polvo para su reconstitución. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es adecuada para inyección una vez reconstituida con un vehículo acuoso.
En algunas realizaciones, el vehículo acuoso es agua para inyección, inyección de cloruro de sodio al 0,9 %, inyección de dextrosa al 5 %, inyección de dextrosa al 10 %, inyección de lactato de sodio, inyección de dextrosa al 5 % y cloruro de sodio al 0,9 %, inyección de Ringer lactato y dextrosa al 5 %, inyección de cloruro de sodio/acetato de sodio/gluconato de sodio/cloruro de potasio/cloruro de magnesio, cloruro de sodio/acetato de potasio/acetato de magnesio en inyección de dextrosa al 5 % o cualquier combinación de los mismos.
Estabilidad del polvo para su reconstitución
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento son estables en diversas condiciones de almacenamiento, incluyendo condiciones refrigeradas, ambientales y aceleradas. En algunas realizaciones, la condición refrigerada es de aproximadamente 2 °C, aproximadamente 2,1 °C, aproximadamente 2,2 °C aproximadamente 2,3 °C, aproximadamente 2,4 °C, aproximadamente 2,5 °C, aproximadamente 2,6 °C aproximadamente 2,7 °C, aproximadamente 2,8 °C aproximadamente 2,9 °C, aproximadamente 3 °C aproximadamente 3,1 °C, aproximadamente 3,2 °C, aproximadamente 3,3 °C, aproximadamente 3,4 °C aproximadamente 3,5 °C, aproximadamente 3,6 °C, aproximadamente 3,7 °C, aproximadamente 3,8 °C aproximadamente 3,9 °C, aproximadamente 4 °C, aproximadamente 4,1 °C, aproximadamente 4,2 °C aproximadamente 4,3 °C, aproximadamente aproximadamente 4,5 °C, aproximadamente 4,6 °C aproximadamente 4,7 °C, aproximadamente aproximadamente 4,9 °C, aproximadamente 5 °C aproximadamente 5,1 °C, aproximadamente 5,2 °C, aproximadamente 5,3 °C, aproximadamente 5,4 °C aproximadamente 5,5 °C, aproximadamente 5,6 °C, aproximadamente 5,7 °C, aproximadamente 5,8 °C aproximadamente 5,9 °C, aproximadamente 6 °C, aproximadamente 6,1 °C, aproximadamente 6,2 °C aproximadamente 6,3 °C, aproximadamente 6,4 °C, aproximadamente 6,5 °C, aproximadamente 6,6 °C aproximadamente 6,7 °C, aproximadamente aproximadamente 6,9 °C, aproximadamente 7 °C aproximadamente 7,1 °C, aproximadamente 7,2 °C, aproximadamente 7,3 °C, aproximadamente 7,4 °C aproximadamente 7,5 °C, aproximadamente 7,6 °C, aproximadamente 7,7 °C, aproximadamente 7,8 °C aproximadamente 7,9 °C o aproximadamente 8 °C. Las condiciones aceleradas incluyen temperatura y/o humedad relativa (HR) que están en o por encima de los niveles ambientales (por ejemplo, 25 °C ± 2 °C/60 % de HR ± 5 % de HR). En algunos casos, una condición acelerada es de aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C o aproximadamente 60 °C. En otros casos, una condición acelerada está por encima del 55 % de HR, aproximadamente el 65 % de HR, aproximadamente el 70 % de HR, aproximadamente el 75 % HR o aproximadamente el 80 % de HR. En casos adicionales, una condición acelerada es de aproximadamente 40 °C o 60 °C a humedad ambiental. En otros casos más, una condición acelerada es de 40 °C ± 2 °C/75 % de HR ± 5 % de HR. En otros casos más, una condición acelerada es de 30 °C ± 2 °C/65 % de HR ± 5 % de HR.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es estable a aproximadamente 5 °C ± 3 °C durante al menos 12 meses. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es estable a aproximadamente 25 °C ± 2 °C/60 % de HR ± 5 % de HR durante al menos 12 meses. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es estable a aproximadamente 30 °C ± 2 °C/65 % de HR ± 5 % de HR durante al menos 6 meses. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es estable a aproximadamente 40 °C ± 2 °C/75 % de HR ± 5 % de HR durante al menos 6 meses.
Realizaciones
Un segundo aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende:
(i) diclorhidrato del ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-aminoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinina-8-carboxílico:
en donde la forma cristalina es anhidra; y
en donde la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que incluye al menos tres picos característicos seleccionados de picos a: 7,3° ±0,1° 20, 10,8° ±0,1° 20, 14,5° ±0,1° 20, 16,6° ±0,1° 20, 18,0° ± 0,1° 20, 19,6° ± 0,1° 20, 19,7° ± 0,1° 20, 23,3° ± 0,1° 20, 24,0° ± 0,1° 20, 24,3° ± 0,1° 20; y
(ii) cefepima.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se formula en forma de un líquido homogéneo adecuado para inyección.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, el excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona de aminoácidos.
En algunas realizaciones, el aminoácido es L-arginina.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además un vehículo acuoso.
En algunas realizaciones, el vehículo acuoso se selecciona de agua para inyección, inyección de cloruro de sodio al 0,9%, inyección de dextrosa al 5%, inyección de dextrosa al 10%, inyección de lactato de sodio, inyección de dextrosa al 5 % y cloruro de sodio al 0,9 %, inyección de Ringer lactato y dextrosa al 5 %, inyección de cloruro de sodio/acetato de sodio/gluconato de sodio/cloruro de potasio/cloruro de magnesio, cloruro de sodio/acetato de potasio/acetato de magnesio en inyección de dextrosa al 5 % y cualquier combinación de los mismos.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica tiene un pH de aproximadamente 4 a aproximadamente 9. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica tiene un pH de aproximadamente 4 a aproximadamente 6. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se formula en forma de un polvo para su reconstitución. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, el excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona de aminoácidos.
En algunas realizaciones, el aminoácido es L-arginina.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es adecuada para inyección una vez reconstituida con un vehículo acuoso.
En algunas realizaciones, el vehículo acuoso se selecciona de agua para inyección, inyección de cloruro de sodio al 0,9%, inyección de dextrosa al 5%, inyección de dextrosa al 10%, inyección de lactato de sodio, inyección de dextrosa al 5 % y cloruro de sodio al 0,9 %, inyección de Ringer lactato y dextrosa al 5 %, inyección de cloruro de sodio/acetato de sodio/gluconato de sodio/cloruro de potasio/cloruro de magnesio, cloruro de sodio/acetato de potasio/acetato de magnesio en inyección de dextrosa al 5 % y cualquier combinación de los mismos.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es estable a aproximadamente 5 °C ± 3 °C durante al menos 12 meses.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es estable a aproximadamente 25 °C ± 2 °C/60 % de HR ± 5 % de HR durante al menos 12 meses.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es estable a aproximadamente 30 °C ± 2 °C/65 % de HR ± 5 % de HR durante al menos 6 meses.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es estable a aproximadamente 40 °C ± 2 °C/75 % de HR ± 5 % de HR durante al menos 6 meses.
En el presente documento también se describe un método de administración a un sujeto que lo necesita de una composición farmacéutica que comprende:
(i) diclorhidrato del ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-aminoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinina-8-carboxílico; y
(ii) cefepima.
El diclorhidrato del ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-aminoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinina-8-carboxílico y la cefepima pueden formularse en recipientes separados.
El diclorhidrato del ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-aminoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinina-8-carboxílico puede formularse en un primer recipiente.
El diclorhidrato del ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-aminoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinina-8-carboxílico puede estar en forma de un primer polvo para su reconstitución.
La cefepima puede formularse en un segundo recipiente.
La cefepima puede estar en forma de un segundo polvo para su reconstitución.
El método puede comprender:
(a) mezclar el primer polvo para su reconstitución y el segundo polvo para su reconstitución para obtener un tercer polvo para su reconstitución;
(b) reconstituir el tercer polvo para la reconstitución de la etapa (a) con un vehículo acuoso para obtener un líquido homogéneo; y
(c) administrar el líquido homogéneo de la etapa (b) al sujeto que lo necesita.
El método puede comprender:
(a) reconstituir el primer polvo para su reconstitución con un primer vehículo acuoso para obtener un primer líquido homogéneo;
(b) reconstituir el segundo polvo para su reconstitución con un segundo vehículo acuoso para obtener un segundo líquido homogéneo;
(c) mezclar el primer líquido homogéneo de la etapa (a) y el segundo líquido homogéneo de la etapa (b) para obtener un tercer líquido homogéneo; y
(d) administrar el tercer líquido homogéneo de la etapa (c) al sujeto que lo necesita.
Cada uno de los vehículos acuosos puede seleccionarse independientemente de agua para inyección, cloruro de sodio al 0,9% para inyección, dextrosa al 5% para inyección, dextrosa al 10% para inyección, lactato de sodio para inyección, dextrosa al 5 % y cloruro de sodio al 0,9 % para inyección, Ringer lactato y dextrosa al 5 % para inyección, cloruro de sodio/acetato de sodio/gluconato de sodio/cloruro de potasio/cloruro de magnesio para inyección, cloruro de sodio/acetato de potasio/acetato de magnesio en dextrosa al 5 % para inyección y cualquier combinación de los mismos.
El diclorhidrato del ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-aminoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinina-8-carboxílico y la cefepima pueden formularse en un único recipiente.
El diclorhidrato del ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-aminoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinina-8-carboxílico puede estar en forma de un polvo para su reconstitución.
El método puede comprender:
(a) reconstituir el polvo para su reconstitución con un vehículo acuoso para obtener un líquido homogéneo; y (b) administrar el líquido homogéneo de la etapa (a) al sujeto que lo necesita.
El vehículo acuoso puede seleccionarse de agua para inyección, inyección de cloruro de sodio al 0,9 %, inyección de dextrosa al 5 %, inyección de dextrosa al 10 %, inyección de lactato de sodio, inyección de dextrosa al 5 % y cloruro de sodio al 0,9 %, inyección de Ringer lactato y dextrosa al 5 %, inyección de cloruro de sodio/acetato de sodio/gluconato de sodio/cloruro de potasio/cloruro de magnesio, cloruro de sodio/acetato de potasio/acetato de magnesio en inyección de dextrosa al 5 % y cualquier combinación de los mismos.
La composición farmacéutica puede comprender además un excipiente farmacéuticamente aceptable.
El excipiente farmacéuticamente aceptable puede seleccionarse de aminoácidos.
El excipiente farmacéuticamente aceptable puede ser L-arginina.
En el presente documento también se describe un método de tratamiento de una infección bacteriana en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica como se describe en el presente documento.
La composición farmacéutica puede comprender aproximadamente 500 mg de ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-aminoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinina-8-carboxílico.
La composición farmacéutica puede comprender aproximadamente 750 mg de ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-aminoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinina-8-carboxílico.
La composición farmacéutica puede contener aproximadamente 2 g de cefepima.
La composición farmacéutica puede administrarse mediante infusión intravenosa (IV).
Un período de infusión de la composición farmacéutica puede ser de aproximadamente 2 horas.
Método de administración de administración intravenosa/intramuscular
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se administra a través de inyección intravenosa/intramuscular. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se infunde en el paciente durante un período de tiempo. En diversas realizaciones, el tiempo de infusión (período de infusión) varía de 5 minutos a infusión continua, de 10 minutos a 8 horas, de 30 minutos a 4 horas y de 1 hora a 3 horas. En una realización, la composición farmacéutica se infunde durante un período de 30 minutos. En una realización, la composición farmacéutica se infunde durante un período de 1 hora. En una realización, la composición farmacéutica se infunde durante un período de 1,5 horas. En una realización, la composición farmacéutica se infunde durante un período de 2 horas. En una realización, la composición farmacéutica se infunde durante un período de 3 horas. En una realización, la composición farmacéutica se infunde durante un período de 4 horas. En algunas realizaciones, la infusión se repite en el intervalo de dosis deseado, que incluye, por ejemplo, 6 horas, 8 horas, 12 horas o 24 horas.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se administra durante un período de un día. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se administra durante un período de dos días. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se administra durante un período de tres días. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se administra durante un período de cuatro días. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se administra durante un período de cinco días. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se administra durante un período de seis días. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se administra durante un período de siete días. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se administra durante un período de ocho días. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se administra durante un período de nueve días. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se administra durante un período de diez días. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se administra durante un período de 11 días. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se administra durante un período de 12 días. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se administra durante un período de 13 días. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se administra durante un período de 14 días. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se administra durante un período de 28 días. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se administra durante un período de 29 días o más.
En algunas realizaciones, la infusión se repite en el intervalo de dosis deseado, que incluye, por ejemplo, 6 horas, 8 horas, 12 horas o 24 horas para un período de un día. En algunas realizaciones, la infusión se repite en el intervalo de dosis deseado, que incluye, por ejemplo, 6 horas, 8 horas, 12 horas o 24 horas durante un período de dos días. En algunas realizaciones, la infusión se repite en el intervalo de dosis deseado, que incluye, por ejemplo, 6 horas, 8 horas, 12 horas o 24 horas durante un período de tres días. En algunas realizaciones, la infusión se repite en el intervalo de dosis deseado, que incluye, por ejemplo, 6 horas, 8 horas, 12 horas o 24 horas durante un período de cuatro días. En algunas realizaciones, la infusión se repite en el intervalo de dosis deseado, que incluye, por ejemplo, 6 horas, 8 horas, 12 horas o 24 horas durante un período de cinco días. En algunas realizaciones, la infusión se repite en el intervalo de dosis deseado, que incluye, por ejemplo, 6 horas, 8 horas, 12 horas o 24 horas durante un período de seis días. En algunas realizaciones, la infusión se repite en el intervalo de dosis deseado, que incluye, por ejemplo, 6 horas, 8 horas, 12 horas o 24 horas durante un período de siete días. En algunas realizaciones, la infusión se repite en el intervalo de dosis deseado, que incluye, por ejemplo, 6 horas, 8 horas, 12 horas o 24 horas durante un período de ocho días. En algunas realizaciones, la infusión se repite en el intervalo de dosis deseado, que incluye, por ejemplo, 6 horas, 8 horas, 12 horas o 24 horas durante un período de nueve días. En algunas realizaciones, la infusión se repite en el intervalo de dosis deseado, que incluye, por ejemplo, 6 horas, 8 horas, 12 horas o 24 horas durante un período de diez días. En algunas realizaciones, la infusión se repite en el intervalo de dosis deseado, que incluye, por ejemplo, 6 horas, 8 horas, 12 horas o 24 horas durante un período de 11 días. En algunas realizaciones, la infusión se repite en el intervalo de dosis deseado, que incluye, por ejemplo, 6 horas, 8 horas, 12 horas o 24 horas durante un período de 12 días. En algunas realizaciones, la infusión se repite en el intervalo de dosis deseado, que incluye, por ejemplo, 6 horas, 8 horas, 12 horas o 24 horas durante un período de 13 días. En algunas realizaciones, la infusión se repite en el intervalo de dosis deseado, que incluye, por ejemplo, 6 horas, 8 horas, 12 horas o 24 horas durante un período de 14 días. En algunas realizaciones, la infusión se repite en el intervalo de dosis deseado, que incluye, por ejemplo, 6 horas, 8 horas, 12 horas o 24 horas durante un período de 28 días. En algunas realizaciones, la infusión se repite en el intervalo de dosis deseado, que incluye, por ejemplo, 6 horas, 8 horas, 12 horas o 24 horas durante un período de 29 días o más. En determinadas realizaciones, sólo se administra una única infusión el último día del período de tratamiento.
En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 8 horas durante un período de un día. En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 8 horas durante un período de dos días. En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 8 horas durante un período de tres días. En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 8 horas durante un período de cuatro días. En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 8 horas durante un período de cinco días. En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 8 horas durante un período de seis días. En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 8 horas durante un período de siete días. En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 8 horas durante un período de ocho días. En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 8 horas durante un período de nueve días. En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 8 horas durante un período de diez días. En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 8 horas durante un período de 11 días. En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 8 horas durante un período de 12 días. En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 8 horas durante un período de 13 días. En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 8 horas durante un período de 14 días. En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 8 horas durante un período de 28 días. En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 8 horas durante un período de 29 días o más. En algunas realizaciones, sólo se administra una infusión el último día del período de administración. En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 8 horas durante un período de 10 días con tres dosis los días 1-9 y una dosis el día 10.
En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 12 horas durante un período de un día. En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 12 horas durante un período de dos días. En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 12 horas durante un período de tres días. En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 12 horas durante un período de cuatro días. En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 12 horas durante un período de cinco días. En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 12 horas durante un período de seis días. En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 12 horas durante un período de siete días. En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 12 horas durante un período de ocho días. En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 12 horas durante un período de nueve días. En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 12 horas durante un período de diez días. En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 12 horas durante un período de 11 días. En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 12 horas durante un período de 12 días. En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 12 horas durante un período de 13 días. En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 12 horas durante un período de 14 días. En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 12 horas durante un período de 28 días. En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 12 horas durante un período de 29 días o más. En algunas realizaciones, sólo se administra una infusión el último día del período de administración.
En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 24 horas durante un período de un día. En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 24 horas durante un período de dos días. En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 24 horas durante un período de tres días. En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 24 horas durante un período de cuatro días. En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 24 horas durante un período de cinco días. En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 24 horas durante un período de seis días. En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 24 horas durante un período de siete días. En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 24 horas durante un período de ocho días. En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 24 horas durante un período de nueve días. En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 24 horas durante un período de diez días. En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 24 horas durante un período de 11 días. En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 24 horas durante un período de 12 días. En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 24 horas durante un período de 13 días. En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 24 horas durante un período de 14 días. En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 24 horas durante un período de 28 días. En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 24 horas durante un período de 29 días o más.
En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 48 horas durante un período de dos días. En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 48 horas durante un período de cuatro días. En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 48 horas durante un período de seis días. En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 48 horas durante un período de ocho días. En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 48 horas durante un período de diez días. En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 48 horas durante un período de 12 días. En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 48 horas durante un período de 14 días. En algunas realizaciones, la infusión se repite cada 48 horas durante un período de 28 días o más.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende de 100 a 5000 mg de cefepima. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende de 250 a 2000 mg de cefepima. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900 o 2000 mg de cefepima. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica contiene 250 mg de cefepima. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica contiene 500 mg de cefepima. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica contiene 750 mg de cefepima. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica contiene 1000 mg de cefepima. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica contiene 1250 mg de cefepima. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica contiene 1500 mg de cefepima. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica contiene 1750 mg de cefepima. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica contiene 2000 mg de cefepima.
En algunas realizaciones, la dosis diaria de cefepima es de 250 mg a 12 g. En algunas realizaciones, la dosis diaria de cefepima es de 250 mg, 500 mg, 750, mg, 1000, mg, 1250 mg, 1500 mg, 1750 mg, 2000 mg, 2250 mg, 2500 mg, 2750 mg, 3000 mg, 3,5 g, 4 g, 4,5 g, 5 g, 5,5 g, 6 g, 6,5 g, 7 g, 7,5 g, 8 g, 8,5 g, 9 g, 9,5 g o 10 g. En algunas realizaciones, la dosis diaria de cefepima es de 250 mg. En algunas realizaciones, la dosis diaria de cefepima es de 500 mg. En algunas realizaciones, la dosis diaria de cefepima es de 1 g. En algunas realizaciones, la dosis diaria de cefepima es de 2 g. En algunas realizaciones, la dosis diaria de cefepima es de 4 g. En algunas realizaciones, la dosis diaria de cefepima es de 6 g. En algunas realizaciones, la dosis diaria de cefepima es de 8 g. En algunas realizaciones, la dosis diaria de cefepima es de 10 g. En algunas realizaciones, la dosis diaria de cefepima es de 12 g.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende de 100 a 2000 mg del Compuesto 1. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende de 125 a 1000 mg del Compuesto 1. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 125, 187,5, 200, 250, 300, 350, 375, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 o 1000 mg del Compuesto 1. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 100 mg del compuesto 1. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 125 mg del compuesto 1. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 150 mg del compuesto 1. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 187,5 mg del compuesto 1. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 200 mg del compuesto 1. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 250 mg del compuesto 1. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 300 mg del compuesto 1. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 350 mg del compuesto 1. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 375 mg del compuesto 1. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 400 mg del compuesto 1. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 450 mg del compuesto 1. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 500 mg del compuesto 1. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 550 mg del compuesto 1. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 600 mg del compuesto 1. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 650 mg del compuesto 1. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 750 mg del compuesto 1. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 800 mg del compuesto 1. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 850 mg del compuesto 1. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 900 mg del compuesto 1. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 950 mg del compuesto 1. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 1000 mg del compuesto 1.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende de 100 a 2000 mg del Compuesto 1 y de 0,5 a 5 g de cefepima. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende de 125 a 1000 mg del Compuesto 1 y de 0,5 a 2,5 g de cefepima. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 125, 150, 187,5, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 o 1000 mg del Compuesto 1 o 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 o 1000 mg del Compuesto 1. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 250 mg del Compuesto 1 y 2 g de cefepima. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 500 mg del Compuesto 1 y 2 g de cefepima. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 750 mg del Compuesto 1 y 2 g de cefepima. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 125 mg del Compuesto 1 y 1 g de cefepima. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 250 mg del Compuesto 1 y 1 g de cefepima. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 375 mg del Compuesto 1 y 1 g de cefepima. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 62,5 mg del Compuesto 1 y 2 g de cefepima. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 125 mg del Compuesto 1 y 2 g de cefepima. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 187,5 mg del Compuesto 1 y 2 g de cefepima.
En algunas realizaciones, la dosis diaria del Compuesto 1 es de aproximadamente 200 mg a 5 g. En algunas realizaciones, la dosis diaria del Compuesto 1 es de aproximadamente 200, 250 mg, 500 mg, 750, mg, 1000, mg, 1250 mg, 1500 mg, 1750 mg, 2000 mg, 2250 mg, 2500 mg, 2750 mg, 3000 mg, 3,5 g, 4 g, 4,5 g o 5 g. En algunas realizaciones, la dosis diaria del compuesto 1 es de 250 mg. En algunas realizaciones, la dosis diaria del compuesto 1 es de 500 mg. En algunas realizaciones, la dosis diaria del compuesto 1 es de 750 mg. En algunas realizaciones, la dosis diaria del compuesto 1 es de 1000 mg. En algunas realizaciones, la dosis diaria del compuesto 1 es de 1250 mg. En algunas realizaciones, la dosis diaria del compuesto 1 es de 1500 mg. En algunas realizaciones, la dosis diaria del compuesto 1 es de 1750 mg. En algunas realizaciones, la dosis diaria del compuesto 1 es de 2000 mg. En algunas realizaciones, la dosis diaria del compuesto 1 es de 2250 mg. En algunas realizaciones, la dosis diaria del compuesto 1 es de 2500 mg. En algunas realizaciones, la dosis diaria del compuesto 1 es de 2750 mg. En algunas realizaciones, la dosis diaria del compuesto 1 es de 3000 mg. En algunas realizaciones, la dosis diaria del compuesto 1 es de 3,5 g. En algunas realizaciones, la dosis diaria del compuesto 1 es de 4 g. En algunas realizaciones, la dosis diaria del compuesto 1 es de 4,5 g. En algunas realizaciones, la dosis diaria del compuesto 1 es de 5 g.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se almacena en un recipiente estéril. El diclorhidrato del Compuesto 1 se coadministra con cefepima.
En algunas realizaciones, El diclorhidrato del Compuesto 1 y la cefepima se proporcionan en recipientes separados. En algunas realizaciones, El diclorhidrato del Compuesto 1 y la cefepima se proporcionan en un único recipiente. En algunas realizaciones, el recipiente es una bolsa IV. En algunas realizaciones, el recipiente es un frasco de vidrio. En algunas realizaciones, el recipiente es un frasco de vidrio ámbar.
En el presente documento también se describe un método de administración a un sujeto que lo necesita de una composición farmacéutica que comprende:
(i) diclorhidrato del ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-aminoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinina-8-carboxílico; y
(ii) cefepima.
En algunas realizaciones, el diclorhidrato del ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-aminoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinina-8-carboxílico y la cefepima se formulan en recipientes separados. El diclorhidrato del ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-aminoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinina-8-carboxílico está en forma de una forma cristalina como se divulga en el presente documento. En algunas realizaciones, el diclorhidrato del ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-aminoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinina-8-carboxílico se formula en un primer recipiente. En algunas realizaciones, el diclorhidrato del ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-aminoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinina-8-carboxílico está en forma de un primer polvo para su reconstitución. En algunas realizaciones, la cefepima se formula en un segundo recipiente. En algunas realizaciones, la cefepima está en forma de un segundo polvo para su reconstitución.
En el presente documento también se describe un método de administración de una composición farmacéutica, en donde el método comprende:
(a) mezclar el primer polvo para su reconstitución y el segundo polvo para su reconstitución para obtener un tercer polvo para su reconstitución;
(b) reconstituir el tercer polvo para la reconstitución de la etapa (a) con un vehículo acuoso para obtener un líquido homogéneo; y
(c) administrar el líquido homogéneo de la etapa (b) al sujeto que lo necesita.
En el presente documento también se describe un método de administración de una composición farmacéutica, en donde el método comprende:
(a) reconstituir el primer polvo para su reconstitución con un primer vehículo acuoso para obtener un primer líquido homogéneo;
(b) reconstituir el segundo polvo para su reconstitución con un segundo vehículo acuoso para obtener un segundo líquido homogéneo;
(c) mezclar el primer líquido homogéneo de la etapa (a) y el segundo líquido homogéneo de la etapa (b) para obtener un tercer líquido homogéneo; y
(d) administrar el tercer líquido homogéneo de la etapa (c) al sujeto que lo necesita.
En algunas realizaciones de un método de administración de una composición farmacéutica, cada uno de los vehículos acuosos es independientemente agua para inyección, inyección de cloruro de sodio al 0,9 %, inyección de dextrosa al 5 %, inyección de dextrosa al 10 %, inyección de lactato de sodio, inyección de dextrosa al 5 % y cloruro de sodio al 0,9 %, inyección de Ringer lactato y dextrosa al 5 %, inyección de cloruro de sodio/acetato de sodio/gluconato de sodio/cloruro de potasio/cloruro de magnesio, cloruro de sodio/acetato de potasio/acetato de magnesio en inyección de dextrosa al 5 % o cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones de una composición farmacéutica, la composición comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones de una composición farmacéutica, el excipiente farmacéuticamente aceptable es un aminoácido o un derivado de monosacárido. En algunas realizaciones de una composición farmacéutica, el excipiente farmacéuticamente aceptable es L-arginina. En algunas realizaciones de una composición farmacéutica, el excipiente farmacéuticamente aceptable es meglumina.
En el presente documento también se describe un método para administrar a un sujeto que lo necesita, una composición farmacéutica que comprende:
(i) diclorhidrato del ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-aminoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinina-8-carboxílico; y
(ii) cefepima.
En algunas realizaciones, el diclorhidrato del ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-aminoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinina-8-carboxílico y la cefepima se formulan en un único recipiente. En algunas realizaciones, El diclorhidrato del ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-aminoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinina-8-carboxílico está en forma de una forma cristalina como se divulga en el presente documento. En algunas realizaciones de un método de administración de una composición farmacéutica, el diclorhidrato del ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-aminoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinina-8-carboxílico y la cefepima están en forma de polvo para su reconstitución. En algunas realizaciones de un método de administración de una composición farmacéutica, el método comprende:
(a) reconstituir el polvo para su reconstitución con un vehículo acuoso para obtener un líquido homogéneo; y (b) administrar el líquido homogéneo de la etapa (a) al sujeto que lo necesita.
En algunas realizaciones de un método de administración de una composición farmacéutica, el vehículo acuoso es agua para inyección, inyección de cloruro de sodio al 0,9 %, inyección de dextrosa al 5 %, inyección de dextrosa al 10 %, inyección de lactato de sodio, inyección de dextrosa al 5 % y cloruro de sodio al 0,9 %, inyección de Ringer lactato y dextrosa al 5 %, inyección de cloruro de sodio/acetato de sodio/gluconato de sodio/cloruro de potasio/cloruro de magnesio, cloruro de sodio/acetato de potasio/acetato de magnesio en inyección de dextrosa al 5 % o cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones de una composición farmacéutica, la composición comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones de una composición farmacéutica, el excipiente farmacéuticamente aceptable es un aminoácido o un derivado de monosacárido. En algunas realizaciones de una composición farmacéutica, el excipiente farmacéuticamente aceptable es L-arginina. En algunas realizaciones de una composición farmacéutica, el excipiente farmacéuticamente aceptable es meglumina.
Métodos de tratamiento
De nuevo, cualquier referencia en el presente documento a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en dichos métodos.
En el presente documento también se describen métodos para inhibir el crecimiento bacteriano, mediante, por ejemplo, la reducción de la resistencia bacteriana a un antibiótico p-lactámico, comprendiendo dichos métodos poner en contacto un cultivo celular bacteriano o un cultivo celular, tejido u organismo infectado por bacterias, con diclorhidrato del Compuesto 1. Las bacterias que han de inhibirse mediante la administración del diclorhidrato del Compuesto 1 pueden ser bacterias que son resistentes a los antibióticos betalactámicos. El término "resistente" es bien entendido por los expertos en la materia (véase, por ejemplo, Payneet al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy38767-772 (1994), Hanakiet al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy30 1120-1126 (1995)).
Estos métodos son útiles para inhibir el crecimiento bacteriano en una diversidad de contextos. El diclorhidrato del Compuesto 1 puede administrarse a un cultivo celular experimentalin vitropara prevenir el crecimiento de bacterias resistentes a betalactámicos. El diclorhidrato del Compuesto 1 puede administrarse a un mamífero, incluyendo un ser humano para prevenir el crecimiento de bacterias resistentes a betalactámicosin vivo.El método puede comprender administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de diclorhidrato del Compuesto 1 durante un período de tiempo terapéuticamente eficaz a un mamífero, incluyendo un ser humano. Preferentemente, el diclorhidrato de Compuesto 1 se administra en forma de composición farmacéutica como se ha descrito anteriormente. En algunas realizaciones, la cefepima se coadministra con el diclorhidrato del Compuesto 1.
En el presente documento también se describen métodos de tratamiento de una infección bacteriana, comprendiendo dicho método administrar a un sujeto una composición farmacéutica que comprende diclorhidrato del Compuesto 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable como se ha descrito anteriormente. En algunas realizaciones, la infección bacteriana es una infección del tracto respiratorio superior o inferior, una infección del tracto urinario, una infección intraabdominal o una infección de la piel.
En algunas realizaciones, la infección que se trata o se previene comprende una bacteria que incluyeElizabethkingia meningoseptica, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas putida, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Aeromonas hydrophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Francisella tularensis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia alcahfaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Haemophilus ducreyi, Pasteurella multocida, Pasteurella haemolytica, Branhamella catarrhalis, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Borrelia burgdorferi, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Kingella, Moraxella, Gardnerella vaginalis, Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis,grupo de homología 3452A deBacteroides, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Bacteroides splanchnicus, Clostridium difficile, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium leprae, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium ulcerans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus hyicussubsp.hyicus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominisoStaphylococcus saccharolyticus.
En algunas realizaciones, la infección que se trata o se previene comprende una bacteria que incluyeElizabethkingia meningoseptica, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Stenotrophomonas maltophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Moraxella, Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthiioBacteroides splanchnicus.
En el presente documento también se describe un método de tratamiento de infecciones bacterianas mediante la administración del diclorhidrato del Compuesto 1 con cefepima. En determinadas realizaciones, la infección bacteriana es una infección intraabdominal complicada, infección del tracto urinario complicada (incluyendo pielonefritis), neumonía, infecciones del tracto urinario no complicadas o infecciones de la piel y la estructura de la piel no complicadas. En determinadas realizaciones, la infección bacteriana es una infección intraabdominal complicada o una infección del tracto urinario complicada (incluyendo pielonefritis). En determinadas realizaciones, la infección bacteriana es una infección intraabdominal complicada. En determinadas realizaciones, la infección bacteriana es una infección del tracto urinario complicada (incluyendo pielonefritis).
En el presente documento también se describe un método de tratamiento de pacientes neutropénicos febriles mediante la administración de diclorhidrato del Compuesto 1 en combinación con cefepima.
Algunas definiciones
A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen los mismos significados que entiende normalmente un experto habitual en la materia. Aunque puede usarse en la puesta en práctica o el ensayo de las realizaciones descritas en el presente documento cualquier método y material similar o equivalente a los que se describen en el presente documento, se describen ahora determinados métodos, dispositivos y materiales preferidos.
Como se usan en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "una", "el" y "la" incluyen la referencia en plural a menos que el contexto dicte claramente otra cosa. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "un excipiente" es una referencia a uno o más excipientes y equivalentes de los mismos conocidos por los expertos en la materia, etc.
El término "aproximadamente" se usa para indicar que un valor incluye la desviación típica de error para el dispositivo o método que se emplea para determinar el valor.
El uso del término "o" en las reivindicaciones se usa para dar a entender "y/o" a menos que se indique explícitamente para referirse solo a alternativas o las alternativas sean mutuamente excluyentes, aunque la divulgación admite una definición que se refiere únicamente a alternativas y a "y/o".
Los términos "comprender", "tener" e "incluir" son verbos de unión de tiempo indefinido. Las formas o los tiempos verbales de uno o más de estos verbos, tales como "comprende", "que comprende/n", "tiene", "que tiene/n", "incluye" y "que incluye/n", también son abiertos. Por ejemplo, cualquier método que "comprende", "tiene" o "incluye" una o más etapas no se limita a poseer solo una o más de esas etapas y también cubre otras etapas no enumeradas.
"Opcional" u "opcionalmente" puede entenderse en el sentido de que la estructura, evento o circunstancia descrita posteriormente puede o no ocurrir, y que la descripción incluye casos en los que el evento ocurre y casos en los que no ocurre.
Como se usa en el presente documento, el término "terapéutico" significa un agente utilizado para tratar, combatir, mejorar, prevenir o mejorar una afección o enfermedad no deseada de un paciente.
"Administrar" cuando se usa junto con un medio terapéutico para administrar un agente terapéutico por vía sistémica o local, como directamente en o sobre un tejido diana, o administrar un agente terapéutico a un paciente, donde el agente terapéutico afecta positivamente al tejido al que se dirige. La "administración" de una composición farmacéutica puede realizarse mediante inyección, administración tópica y administración oral o mediante otros métodos solos o en combinación con otras técnicas conocidas.
El término "animal", como se usa en el presente documento, incluye, pero sin limitación, vertebrados humanos y no humanos tales como animales silvestres, domésticos y de granja. Como se usa en el presente documento, los términos "paciente" "sujeto" e "individuo" pretenden incluir organismos vivos en los que pueden producirse determinadas condiciones, como se describe en el presente documento. Los ejemplos incluyen seres humanos, monos, vacas, ovejas, cabras, perros, gatos, ratones, ratas y especies transgénicas de los mismos. En una realización preferida, el paciente es un primate. En determinadas realizaciones, el primate o sujeto es un ser humano. En determinados casos, el ser humano es un adulto. En determinados casos, el ser humano es un niño. En casos adicionales, el ser humano tiene 12 años o menos. En determinados casos, el ser humano es un anciano. En otros casos, el ser humano tiene 60 años o más. Otros ejemplos de sujetos incluyen animales de experimentación tales como ratones, ratas, perros, gatos, cabras, ovejas, cerdos y vacas.
Por "farmacéuticamente aceptable", se entiende que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros principios de la composición y no perjudicial para el receptor de la misma.
La expresión "composición farmacéutica" designa una composición que contiene al menos un principio activo, tal como el Compuesto 1, por lo que la composición es susceptible de investigación para obtener un resultado especificado y eficaz en un mamífero (por ejemplo, pero sin limitación, un ser humano). Los expertos en la materia entenderán y apreciarán las técnicas apropiadas para determinar si un principio activo tiene un resultado de eficacia deseado basándose en las necesidades del experto.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que suscita una respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano que persigue un investigador, veterinario, médico u otro terapeuta, lo que incluye uno o más de los siguientes: (1) prevenir la enfermedad; por ejemplo, prevenir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno, pero que aún no experimenta ni muestra la patología o sintomatología de la enfermedad, (2) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, la detención del desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología) y (3) mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, invertir la patología y/o la sintomatología).
Los términos "tratar", "tratado", "tratamiento", o "tratar", como se usa en el presente documento, se refiere tanto al tratamiento terapéutico en algunas realizaciones como a las medidas profilácticas o preventivas en otras realizaciones, en donde el objetivo es prevenir o retrasar (disminuir) una condición fisiológica, trastorno o enfermedad no deseados, u obtener resultados clínicos beneficiosos o deseados. Para los fines descritos en el presente documento, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero sin limitación, el alivio de los síntomas; la disminución del alcance de la afección, trastorno o enfermedad; la estabilización (es decir, no empeoramiento) del estado de la afección, trastorno o enfermedad; el retraso en la aparición o la ralentización de la progresión de la afección, trastorno o enfermedad; la mejoría de la afección, trastorno o patología; y la remisión (ya sea parcial o total), ya sea detectable o indetectable, o la potenciación o mejoría de la afección, trastorno o enfermedad. El tratamiento incluye desencadenar una respuesta clínicamente significativa sin niveles excesivos de efectos secundarios. El tratamiento también incluye prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si no se recibe tratamiento. Un beneficio profiláctico del tratamiento incluye la prevención de una afección, el retraso del progreso de una afección, la estabilización de una afección o la disminución de la probabilidad de que se produzca una afección. Como se usa en el presente documento, "tratar", "tratado", "tratamiento" o "tratando" incluye la profilaxis en algunas realizaciones.
La expresión "sustancialmente igual a", como se usa en el presente documento, se refiere a un patrón de difracción de rayos x de polvo o patrón de calorimetría diferencial de barrido que no es idéntico a los representados en el presente documento, pero que cae dentro de los límites del error experimental, cuando lo considere un experto habitual en la materia.
Ejemplos
En los siguientes ejemplos, las formas cristalinas 1, 3, 4, 5 y 6 se incluyen como formas de referencia.
Métodos analíticos
Difracción de rayos X de polvo
Los patrones de XRPD se obtuvieron usando la configuración de XRPD de alto rendimiento (HT-XRPD). Las placas se montaron en un difractómetro Bruker GADDS equipado con un detector de área Hi-Star. La plataforma de XRPD se calibró usando behenato de plata para los espaciados d largos y corindón para los espaciados d cortos.
La recopilación de datos se realizó a temperatura ambiente usando radiación de CuKa monocromática en la región 20 entre 1,5° y 41,5°, que es la parte más distintiva del patrón de XRPD. El patrón de difracción de cada pocillo se recogió en dos intervalos de 20 (1,5°< 2021,5° para el primer fotograma y 19,5°< 2041,5° para el segundo) con un tiempo de exposición de 90 s para cada fotograma. No se aplicó ninguna resta de fondo o suavizado de curvas a los patrones de XRPD.
El material de vehículo utilizado durante el análisis por XRPD era transparente a los rayos X y contribuyó sólo ligeramente al fondo.
Difracción de rayos X de polvo de alta resolución (HR-XRPD)
Los datos de polvo se recopilaron en un difractómetro D8 Advance usando radiación Cu Ka1 (1,54016 A) con monocromador de germanio a temperatura ambiente. Los datos se recogieron en modo de 2 0 solo (barrido de detector) de 4 a 45° 2 0 con etapas de 0,016° 2 0, 3426,5 s por etapa en el detector de estado sólido LynxEye. La muestra se midió en un capilar de vidrio de 8 mm de largo con un diámetro exterior de 0,5 mm.
Difracción de rayos X de polvo a temperatura variable (VT-XRPD)
Para experimentos de temperatura variable se usó la cámara ANSYCO HT, instalada dentro del difractómetro del sistema D8 Advance (Bruker) diseñado con geometría Brag-Brentano y equipado con detector de estado sólido LynxEye. La radiación utilizada para recopilar los datos fue CuKa1 (A = 1,54056 A) monocromatizada por cristal de germanio. El material se colocó en un portamuestras fijo que se montó dentro de la cámara.
VT-XRPD: La tasa de variación de temperatura fue de 10 °C/min. Los patrones se recogieron en el intervalo de 9 -24,520, con una etapa de 0,0156920 y un tiempo de medición por etapa de 8 s. El tiempo de recogida de datos, por temperatura, fue de 2*60 min.
Análisis por calorimetría diferencial de barrido (DSC)
Las propiedades de fusión se obtuvieron a partir de termogramas de DSC, registrados con un instrumento de flujo de calor DSC822e (Mettler-Toledo GmbH, Suiza). El DSC822e se calibró para temperatura y entalpía con una pequeña pieza de indio (punto de fusión a 156,6 C; AHf = 28,45 J.g-1). Las muestras se sellaron en bandejas de aluminio estándar de 40 pl, se perforaron y se calentaron en el DSC de 25 °C a 300 °C, a una velocidad de calentamiento de 10 °C min-1. Se usó gas N2 seco, a un caudal de 50 ml min-1, para purgar el equipo de DSC durante la medición.
Análisis termogravimétrico acoplado a espectroscopia de masas (TGMS)
La pérdida de masa debida a la pérdida de disolvente o agua de los cristales se determinó mediante TGA/SDTA (TGA: análisis termogravimétrico; SDTA: análisis térmico diferencial simple). Controlar el peso de la muestra, durante el calentamiento en un instrumento TGA/SDTA851e (Mettler-Toledo GmbH, Suiza), dio como resultado una curva de peso frente a temperatura. El TGA/SDTA851e se calibró para temperatura con indio y aluminio. Las muestras se pesaron en crisoles de aluminio de 100 pl y se sellaron. Los sellos se perforaron y los crisoles se calentaron en el TGA de 25 a 300 o 400 °C (dependiendo del experimento) a una velocidad de calentamiento de 10 °C min-1. Se usó gas N2 seco para la purga.
Los gases desprendidos de las muestras de TGA se analizaron mediante un espectrómetro de masas Omnistar GSD 301 T2 (Pfeiffer Vacuum GmbH, Alemania). Este último es un espectrómetro de masas cuadrupolo, que analiza masas en el intervalo de 0-200 uma.
Análisis por sorción dinámica de vapor (DVS)
Las diferencias en la higroscopia (absorción de humedad) de las diversas formas de un material sólido proporcionaron una medida de su estabilidad relativa a una humedad relativa creciente. Se obtuvieron perfiles isotérmicos de sorción de humedad de muestras pequeñas usando un sistema DVS-1 de Surface Measurement Systems (Londres, Reino Unido); este instrumento es adecuado para su uso con tan solo unos pocos miligramos de muestra, con una precisión de 0,1 pg.
Se aplicó el siguiente perfil de humedad: La humedad relativa se cicló del 45 % al 95 % (absorción), de vuelta al 0 % (desorción) y al 45 %, a una temperatura constante de 25 °C. Las etapas consistieron en el 10 % de HR (entre el 45 % y el 75 % de HR), el 5 % de HR (entre el 0 y el 45 % de HR) y el 20 % (entre el 75 % y el 95 % de HR). El equilibrado de peso por etapa se estableció con un tiempo de mantenimiento mínimo de 1 hora. Al final de los experimentos de DVS, el material sólido recuperado se midió mediante HT-XRPD.
Ejemplo 1: Preparación de la sal diclorhidrato del Compuesto 1
A una solución de 3-((R)-2-(2-((1r,4R)-4-((terc-butoxicarbonil)(2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)amino) ciclohexil)acetamido)-2-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)-2-metoxibenzoato deterc-butilo(Estructura 2, 110,9 g, 136,7 mmol) en 1,4 dioxano (137 ml) se le añadió ácido clorhídrico (540 ml, 3 M en agua). La mezcla resultante se calentó a reflujo y se agitó a esta temperatura durante 100 minutos. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se extrajo con metil terc-butil éter (3x200 ml). La fase acuosa se concentró al vacío (7.600,354-3.866,338 Pa (57-29 mm de Hg) y 20-72 °C de temperatura del baño externo, en donde 133,322 Pa = 1 mm de Hg). El residuo se diluyó hasta un peso total de 130 g con agua. A esta solución se le añadió isopropanol (90 ml) durante aproximadamente 10 minutos. Esta solución se sembró con cristales del Compuesto 1-(HCl)<2>(100 mg). A esta mezcla se le añadió isopropanol (100 ml) durante aproximadamente 5 minutos. La suspensión resultante se agitó durante aproximadamente 15 horas y después se filtró al vacío, el sólido se lavó con isopropanol (2x200 ml) y después con metil terc-butil éter (400 ml). El sólido se secó adicionalmente a alto vacío para proporcionar el compuesto del título (estructura 1) (43,9 g) en forma de un sólido cristalino de color blanco en forma de una mezcla de la Forma 1 y la Forma 2.
Ejemplo 2: Formas cristalinas del diclorhidrato del Compuesto 1
Ejemplo 2A: Solubilidad del diclorhidrato del Compuesto 1 en mezclas de IPA/agua
Con el fin de diseñar un proceso de recristalización para la sal diclorhidrato del Compuesto 1 a partir de agua como disolvente e IPA como antidisolvente, se determinó la solubilidad del PAF en estas combinaciones. Se prepararon suspensiones en diversas mezclas de agua/IPA y se incubaron durante 24 horas a 5°, 25°, 40° y 50 °C. Una vez finalizado el tiempo de incubación, los sólidos se separaron de las aguas madres mediante centrifugación y filtración y la concentración del Compuesto 1 en solución se determinó mediante análisis de HPLC. Los sólidos restantes se analizaron mediante HT-XRPD. Los resultados de la determinación de solubilidad en función del contenido de antidisolvente y la temperatura se presentan en la Tabla 6 y en la FIG. 1A y la FIG. 1B.
Tabla 6: Valores de solubilidad del diclorhidrato del Compuesto 1 en mg/ml en mezclas de IPA/agua a cuatro temperaturas, 5 °C, 25 °C, 40 °C y 50 °C.
Tabla 6
Ejemplo 2B: Preparación del clorhidrato del Compuesto 1 cristalino
Al diclorhidrato del Compuesto 1 del ejemplo 1, (675 g, Muestra A) se le añadieron 1,85 l de isopropanol/agua (40/60 v/v). La mezcla se agitó a una temperatura de 19 a 26 °C hasta obtener una solución transparente. La solución se filtró a través de un filtro de membrana (5 micrómetros). Al filtrado se le añadió isopropanol (550 ml) seguido de cristales de siembra (6,75 g). A esta mezcla se le añadió isopropanol (8,7 l) durante 1 hora. La mezcla resultante se agitó durante 63 horas y después se filtró al vacío. Las aguas madre se retiraron de la torta húmeda al vacío durante 1 hora y 20 minutos. El sólido se lavó con isopropanol (700 ml) y después con metil terc-butil éter (700 ml). El sólido se secó bajo un flujo de aire ambiente durante 2 horas y 45 minutos. Se recuperaron 612 g del monohidrato del diclorhidrato del Compuesto 1 (Muestra B). Cloruro por cromatografía iónica 14,8 % p/p. Contenido de agua por análisis de Karl Fischer = 3,8 % p/p.
Ejemplo 2C: Perfil de impurezas del monohidrato del diclorhidrato del Compuesto 1 cristalino
La Tabla 7 muestra el perfil de impurezas del diclorhidrato del Compuesto 1 (Muestra A) y el diclorhidrato del Compuesto 1 cristalino (Muestra B) según se evalúa mediante el método de HPLC descrito en la Tabla 8.
Tabla 7
Tabla 8
continuación
Ejemplo 2D: Caracterización por XRPD
El diclorhidrato del Compuesto 1 cristalino (del ejemplo 2B) se analizó mediante HR-XRPD (Figura 2). Basándose en los datos de monocristal disponibles para el monohidrato (Figura 3), se concluyó que la forma cristalina representa el monohidrato de la sal diclorhidrato del Compuesto 1. Se denominó Forma 1. La Tabla 1 enumera las posiciones de los picos y sus intensidades para la Forma 1.
Ejemplo 2E: Análisis por TG/MS y DSC
El análisis del monohidrato del diclorhidrato del Compuesto 1 por TG/MS (FIG. 4) mostró que se registró una pérdida de masa del 3,4 % entre 25 °C y 80 °C. Esta masa se atribuye a la pérdida de 1 molécula de agua por molécula de diclorhidrato del Compuesto 1. Este resultado confirma el análisis por XRPD de que el material consistía en la forma monohidratada. El compuesto se descompuso a temperaturas superiores a 280 °C.
La FIG. 5 muestra el gráfico de DSC de la Forma 1 para un aumento programado de temperatura de 0 °C a 400 °C. El gráfico de DSC muestra un evento endotérmico con una temperatura de inicio de aproximadamente 50 °C. Este evento corresponde al inicio de la deshidratación del monohidrato. Este proceso de deshidratación va seguido de la descomposición del compuesto a aproximadamente 290 °C señalado por un gran evento endotérmico. Se concluye a partir de este experimento que la Forma 1 es estable a temperatura elevada, hasta aproximadamente 50 °C.
Ejemplo 2F: Análisis por sorción dinámica de vapor
El monohidrato del diclorhidrato del Compuesto 1 se analizó mediante sorción dinámica de vapor (FIG. 6). El material se sometió a un perfil de desorción/adsorción isotérmica comenzando a niveles de humedad relativa del 45 % - 95 % - 0 % - 45 % (etapa a 5 % a humedad relativa baja (HR)) a 25 °C.
La temperatura se mantuvo constante a aproximadamente 25 °C durante la duración del experimento. La curva con los marcadores de diamante muestra el cambio en la masa de una muestra de la Forma 1 cuando se expone a un nivel de humedad relativa creciente (del 45 % de HR al 95 %). Puede observarse que la absorción de masa es bastante pequeña y que, a un nivel de humedad alto, el diclorhidrato del Compuesto 1 permaneció como la Forma 1. Esto se confirma por la estabilidad de la masa y el experimento de VH-XRPD realizado (véase la FIG. 7).
La curva con los marcadores cuadrados muestra el cambio en la masa de una muestra de la Forma 1 cuando se somete a una serie de humedades relativas decrecientes del 95 % de HR al 0 % de HR. Puede observarse que la masa de la muestra no cambia significativamente entre aproximadamente el 55 % de HR y el 15 % de HR. Tras la exposición posterior a valores de humedad del 10, el 5 y el 0 % de HR, la muestra pierde aproximadamente el 4 % de su masa, lo que corresponde a la pérdida de una sola molécula de agua por sal diclorhidrato del Compuesto 1. Un experimento de VH-XRPD confirmó que la pérdida de agua iba acompañada de una transformación a la forma anhidra (Forma 2) (véase la FIG. 7).
La curva con los marcadores triangulares muestra el cambio en la masa de la Forma 2 producida mediante la deshidratación de la Forma 1 cristalina, cuando se exponen a una humedad relativa creciente (del 0 % de HR al 50 % de HR). Existe un ligero aumento en la masa hasta el 25 % de HR, seguido de un fuerte aumento en la masa cuando la Forma 2 se expuso al 30 % de HR. Un experimento de VH-XRPD mostró que la Forma 2 se convierte a la Forma 1 a valores de % de HR en el intervalo del 25-35 % de HR (véase la Figura 7). Estas observaciones demuestran que la Forma 2 experimenta cambios significativos en el contenido de humedad y la forma física a valores de humedad relativa que son representativos de los valores especificados en las instalaciones de fabricación farmacéutica.
Ejemplo 2G: Análisis por XRPD de humedad variable
Para confirmar la hipótesis de un cambio de forma sólida entre niveles de humedad relativa del 40 % y del 0 %, se realizó un análisis por XRPD de humedad variable (VH-XRPD). La muestra se sometió a un perfil de humedad de niveles del 45 - 75 - 20 - 15 - 10 - 30 - 35 - 45 % de humedad relativa a 30 °C. En cada etapa, se registraron dos difractogramas. El primer difractograma se registró cuando se alcanzó la humedad objetivo y el segundo después de que la muestra se hubo equilibrado durante 1 hora en cada nivel de humedad. Cuando se produjo un cambio de fase y si la tasa de conversión fue más rápida que el tiempo de barrido, el difractograma mostró picos de la forma de partida al inicio (ángulos 20 bajos) y picos de la forma convertida al final del difractograma (ángulos 20 más altos). Los picos más intensos de la Forma 1 (monohidrato de diclorhidrato) están en el intervalo entre 9,5 y 24,5° 20.
Los difractogramas apilados registrados a diferentes niveles de humedad relativa se muestran en la FIG. 7. El nivel de HR medido y el tipo de etapa de variación de HR en curso (sorción o desorción) se encuentran en el lado derecho. El material muestra un cambio claro en el difractograma que indica una transición de fase inducida por sorción de humedad. Tras la desorción, el material se convirtió entre el 20 % y el 15 % de humedad relativa en la Forma 2, la forma anhidra. Tras la sorción, la Forma 2 se convirtió de nuevo en la Forma 1 entre el 30 % y el 35 % de humedad relativa. El análisis por DVS mostró una sorción de humedad significativa en el intervalo entre el 40 % y el 95 % de HR. Los resultados de VH-XRPD no generaron evidencia de cambios de forma adicionales a estos valores.
Ejemplo 2H: Caracterización de la Forma 2
A partir de los experimentos de difracción de rayos X de polvo de humedad variable realizados en la Forma 1, se descubrió una segunda forma cristalina del diclorhidrato del Compuesto 1. Esta forma se designó Forma 2. Para una caracterización adicional de la Forma 2, se preparó algo de material secando al vacío la Forma 1 a 40 °C durante 18 horas. La FIG. 8 muestra el difractograma de XRPD de la Forma 2. El análisis de una muestra sólida de la Forma 2 mediante TGA demostró la naturaleza anhidra de este sólido. La termogravimetría y el termograma obtenidos mediante análisis por DSC mostraron la ausencia de eventos térmicos antes de la descomposición a 280 °C y la ausencia de cualquier pérdida de peso en el secado (FIG. 9). La Tabla 2 enumera las posiciones de los picos y sus intensidades para la Forma 2.
El análisis por VH-XRPD y DVS realizado en los materiales de partida sugirió que existe una relación dinámica y reversible entre la Forma 2 anhidra y la Forma 1 monohidratada. La tasa de conversión de la Forma 2 en la Forma 1 en función del valor de humedad relativa se investigó mediante un experimento de sorción de humedad isotérmica a valores de humedad relativa fijos. En resumen, se preparó una muestra sólida de la Forma 2 secando la Forma 1. Esta muestra se colocó en la máquina de DVS y se incubó durante 1 hora al nivel de humedad indicado mientras se registraba el cambio de peso. Los resultados se presentan en la FIG. 10A y la FIG. 10B. La tasa de conversión dependía del nivel de humedad relativa. La tasa más alta se consiguió al 45 % de HR, mientras que la tasa más baja se consiguió al 30 % de HR. El panel derecho muestra la relación lineal entre el nivel de humedad aplicado y la tasa de conversión.
Sumario
El diclorhidrato del Compuesto 1 se caracterizó físicamente mediante difracción de rayos X de polvo, análisis térmico y técnicas de sorción dinámica de vapor. Los estudios de pérdida por secado realizados mediante análisis por TG/MS demostraron que el material consistía en la forma sólida cristalina monohidratada del diclorhidrato del Compuesto 1. Esta forma particular se designó Forma 1. El material mostró descomposición a temperaturas superiores a 280 °C. La caracterización mediante análisis por DVS mostró un patrón de deshidratación/hidratación entre valores de humedad relativa del 0 % y el 40 % a 25 °C con una histéresis clara. La presencia de la histéresis sugirió un cambio de fase de un monohidrato a una forma cristalina anhidra. Esta transición de fase podría confirmarse mediante un estudio de difracción de rayos X de polvo variable que mostró la conversión de la Forma 1 (monohidrato) en la Forma 2 (anhidra).
La caracterización física del diclorhidrato del Compuesto 1 ha confirmado la existencia de dos formas cristalinas. La forma principal es el monohidrato designado Forma 1 y la otra forma es una forma anhidra, Forma 2. Los estudios de sorción dinámica de vapor han demostrado que, en condiciones ambientales, la forma monohidratada del diclorhidrato del Compuesto 1 es la forma más estable. Sólo a niveles bajos de humedad relativa o secado a temperatura elevada y/o al vacío se observa la forma anhidra en este estudio. La interconversión entre las dos formas sólidas es rápida y reversible.
Ejemplo 3: Solubilidad acuosa del monohidrato del diclorhidrato del Compuesto 1 en función del pH Se pesó una cantidad conocida del Compuesto 1 directamente en viales de 5 ml y se añadió 1 ml de cada tampón de fosfato; las soluciones obtenidas se mantuvieron a temperatura controlada (25 °C) y se agitaron magnéticamente hasta 24 horas. Las alícuotas de las suspensiones o soluciones obtenidas se centrifugaron (14000 rpm 10 minutos) y se retiraron en dos puntos temporales predefinidos (4 horas y 24 horas) se diluyeron apropiadamente y se analizaron mediante HPLC-U<v>usando los parámetros del método analítico resumidos en la Tabla 9.
Tabla 9
Los datos de solubilidad del monohidrato del diclorhidrato del Compuesto 1 y los valores de pH se publican en la Tabla 10.
Tabla 10
Ejemplo 4: Estabilidad física del diclorhidrato del Compuesto 1
Se realizó un estudio de estabilidad física del diclorhidrato del Compuesto 1 (mezcla de la Forma 1 y la Forma 2). Se incubó una muestra sólida del diclorhidrato del Compuesto 1 en cuatro condiciones de humedad relativa y temperatura: 5 °C/HR ambiental, 25 °C/60 % de HR, 30 °C/65 % de HR y 40 °C/75 % de HR. A intervalos regulares, el compuesto se analizó mediante HR-XRPD y TGMS. Después de tres días de exposición, la forma cristalina inicial del diclorhidrato del Compuesto 1 mostró una conversión completa en la Forma 1 (monohidrato) en las cuatro condiciones sometidas a ensayo. No se observaron cambios significativos en la forma sólida tras la incubación durante un período de tiempo prolongado (al menos hasta 1 mes).
El contenido de agua de cada muestra se determinó mediante análisis por TGMS y se presenta en la FIG. 11. Después de 3 días de exposición, el contenido de agua aumentó del 3,1 % a valores entre el 3,8 y el 4,1 % (correspondientes a 1 o 1,1 moléculas de agua por molécula de diclorhidrato del Compuesto 1. El contenido de agua está en línea con la naturaleza monohidratada del diclorhidrato del Compuesto 1 Forma 1. Los análisis por TGMS registrados para las 2 semanas y 1 mes de incubación también son a lo largo del 3,8 % de agua (1 molécula de agua por molécula de PAF).
Estos datos muestran que la Forma 1 es físicamente estable y no higroscópica en las condiciones sometidas a ensayo. No se observaron cambios en la fase cristalina para las muestras incubadas durante 4 semanas. Además, no se registraron cambios significativos en el contenido de agua tras la exposición a diversas condiciones y tiempos. Ejemplo 5: Cribado de polimorfos del diclorhidrato del Compuesto 1
Generación de polvo amorfo del diclorhidrato del Compuesto 1.
Se pesaron aproximadamente 20 mg de diclorhidrato del Compuesto 1 en nueve viales de vidrio de 1,8 ml separados y se añadieron nueve sistemas de disolventes seleccionados a estos viales en etapas hasta que se obtuvo una solución transparente. En varios sistemas de disolventes (2-propanol-agua, 1,4-dioxano/agua, tetrahidrofurano/agua, etanol/agua, acetona/agua y acetonitrilo/agua; todo en una relación 90/10 v/v) el PAF no se disolvió; por lo tanto, estos experimentos se descartaron. Las soluciones (derivadas de metanol/agua, relación 90/10 v/v; dimetilsulfóxido/agua, relación 1/1 v/v; y agua) se congelaron en nitrógeno líquido seguido de secado usando Crys Alpha 2-4 LO durante 24 horas. Se aplicó un secado adicional a 50 °C y 5 hPa (5 mbar) durante 4 horas. Los sólidos resultantes se analizaron mediante HT-XRPD. En un disolvente, agua, se obtuvo un sólido amorfo. Estas condiciones se aumentaron a escala para producir 1600 mg de sólido amorfo para el cribado de polimorfos.
Experimentos de cribado de polimorfos
El diseño de un cribado de polimorfos integral se caracteriza por utilizar diferentes técnicas de cristalización combinadas con una diversidad de disolventes y mezclas de disolventes. La diversidad de un cribado dependerá del perfil de solubilidad del PAF. Determinados modos de cristalización, tales como el equilibrado de las suspensiones, requieren una solubilidad intermedia, mientras que, la cristalización antidisolvente se basa en disolventes con buena solubilidad y disolventes con una solubilidad cercana a cero.
El cribado de polimorfos comprendía los siguientes modos de cristalización:
Equilibrado de disolventes a TA y 50 °C en 25 sistemas de disolventes;
Cristalización evaporativa;
Cristalización por enfriamiento con filtración en caliente;
Cristalización por choque usando adición de antidisolvente;
Cristalización por termociclado;
Ultrasonidos;
Difusión de vapor sobre sólidos;
Difusión de vapor en líquidos.
Los sólidos obtenidos de los diversos experimentos de cristalización se analizaron mediante XRPD de alto rendimiento (HT-XRPD). En caso pertinente, se permitió que las aguas madres se evaporaran totalmente y los sólidos restantes se analizaron mediante HT-XRPD. Posteriormente, todos los sólidos se expusieron a condiciones de envejecimiento acelerado durante 48 horas a 40 °C y 75 % de HR (AAC).
A partir del cribado de polimorfos, se identificaron cuatro difractogramas novedosos además de las dos formas conocidas del diclorhidrato del Compuesto 1, la Forma 1 y la Forma 2. La Forma 1 fue la forma sólida más abundante encontrada en este cribado de polimorfos. Los difractogramas novedosos se designaron Formas 3, 4, 5 y 6. Todas estas formas se encontraron con baja frecuencia y eran poco cristalinas. Todas eran físicamente inestables ya que se observó conversión en la Forma 1 tras la exposición a condiciones de estrés a corto plazo (2 días a 40 °C y 75 % de HR). Los patrones de HT-XRPD de las nuevas Formas 3, 4, 5 y 6 se muestran en la FIG. 12, la FIG 13, la FIG. 14 y la FIG. 15, respectivamente. La Tabla 11 proporciona el sumario de las condiciones experimentales en las que se obtuvieron estas formas.
Tabla 11. Sumario de las formas sólidas del diclorhidrato del Compuesto 1 encontradas durante el cribado de polimorfos. La estabilidad física de las formas se determinó tras la exposición a 40 °C y 75 % de HR durante 2 días (AAC). (S) indica disolvente, (AS) indica antidisolvente. Todas las relaciones son relaciones volumen/volumen.
continuación
Todas las formas mencionadas anteriormente, excepto la Forma 3, se analizaron adicionalmente mediante DSC, TGMS y HPLC. A continuación se presenta una breve descripción de la caracterización analítica.
La Forma 3 se obtuvo como una fase cristalina pura en un único experimento. No pudo realizarse ningún análisis adicional en esta forma debido a la estabilidad física limitada. Esta forma se encontró en el sólido obtenido a partir de alcohol isoamílico después de secarse en condiciones ambientales. Tras el secado al vacío, se produjo la conversión en la Forma 1. Además, tras la exposición a condiciones de estrés a corto plazo, la Forma 3 se transformó en la Forma 1.
La Forma 4 se encontró en algunos experimentos de cristalización realizados en TFE, 1,4-dioxano e IPA/agua. El análisis térmico confirmó que la Forma 4 es una forma mixta solvatada/hidratada. Basándose en los diferentes contenidos de disolvente/agua determinados para varias muestras de la Forma 4, se asumió que la Forma 4 es una clase de hidratos/solvatos mixtos isoestructurales.
Se identificó una forma mixta hidratada/alcohol isoamílico solvatada a partir de los experimentos de equilibrado de disolventes realizados en alcohol isoamílico. Esta nueva forma sólida se designó Forma 5, que parecía ser físicamente estable tras el secado al vacío; sin embargo, tras la exposición a AAC se observó conversión en la Forma 1.
La Forma 6 se encontró predominantemente durante los experimentos de cribado de hidratos realizados en mezclas de IPA/agua, pero también se identificó en unos pocos experimentos de equilibrado de disolventes realizados en diferentes disolventes, tales como 1,2-dimetoxietano, DMSO/DCM y DMF/anisol. La Forma 6 se encontró principalmente a partir de los sólidos secados al vacío; sin embargo, se observó conversión en la Forma 1 después de AAC. La caracterización analítica sugirió que la Forma 6 es una forma mixta hidratada/solvatada. Basándose en los diferentes disolventes que pueden incorporarse en la estructura de la Forma 6, se asumió que esta forma está agrupando una clase de hidratos/solvatos mixtos isoestructurales que contienen diferentes moléculas de disolvente orgánico.
Cribado de hidratos
Se realizaron experimentos de equilibrado de disolventes en varias mezclas de agua/disolventes orgánicos para investigar la formación de otras formas hidratadas. Se prepararon suspensiones del diclorhidrato del Compuesto 1 amorfo en 15 mezclas de agua/disolvente con diferentes actividades de agua. Las suspensiones se agitaron durante 7 días a 5 °C, 20 °C, 35 °C y 50 °C.
Después de completar el tiempo de equilibrado, los sólidos restantes se analizaron mediante HT-XRPD seca en condiciones ambientales y se secaron al vacío. Las aguas madres se analizaron mediante valoración de Karl Fisher para la determinación del contenido de agua. Tres experimentos no mostraron sólidos después de las condiciones de equilibrado. Las soluciones de estos experimentos se evaporaron al vacío (200 hPa (200 mbar)) y los sólidos secos obtenidos se analizaron mediante HT-XRPD. Después, todos los sólidos se expusieron a 40 °C y 75 % de HR durante dos días.
En la mayoría de las condiciones de cristalización, la Forma 1 monohidratada había cristalizado.
En mezclas de IPA/agua, la Forma 4, la Forma 6 y las mezclas de estas con la Forma 1 se identificaron con bajos contenidos de agua (< 5 %). A valores de actividad de agua superiores a 0,5, la Forma 1 monohidratada se identificó en todos los casos. Basándose en la caracterización analítica, las Formas 4 y 6 parecían ser formas mixtas hidratadas/solvatadas que tras la exposición a condiciones de estrés a corto plazo se convirtieron en la Forma 1.
Los experimentos de equilibrado de disolventes realizados en acetato de etilo/agua mostraron diferencias en la forma sólida evaluada para los sólidos secados a temperatura ambiente y al vacío. La Forma 1 se identificó en la mayoría de los sólidos secados en condiciones ambientales. Tras el secado al vacío, se identificaron mezclas de las Formas 1 y 2. La Forma 6 se identificó en mezcla con la Forma 1 a valores de actividad de agua por debajo de 0,3 a temperaturas por encima de 35 °C. Se observó la presencia de la Forma 2 cuando se usaron temperaturas elevadas y altos contenidos de agua, pero también a temperaturas por debajo de 20 °C y bajos contenidos de agua.
Se observó una tendencia similar para los experimentos realizados en acetonitrilo/agua. Todos los sólidos secados en condiciones ambientales se atribuyeron a la Forma 1. Tras secar los sólidos al vacío, en algunos casos se observó una conversión parcial en la Forma 2. Esta observación se notó para los experimentos de equilibrado de disolventes realizados a temperaturas superiores a 35 °C. Los experimentos realizados por debajo de 25 °C no mostraron ninguna conversión de forma sólida tras el secado.
El estudio de estabilidad física realizado durante 2 días a 40 °C/75 % de HR condujo a la identificación de la Forma 1. Todos los nuevos patrones de polvo detectados en este estudio mostraron conversión en la Forma 1 inicial.
Ejemplo 6: Estabilidad de la Formulación de combinación
Se estudió la estabilidad de las soluciones acuosas del diclorhidrato del Compuesto 1 en combinación con meropenem a pH 5,0 frente al diclorhidrato del Compuesto 1 en combinación con cefepima a pH 5,0 después de 24 horas. Los resultados se muestran en la Tabla 12
Tabla 12
Ejemplo 7: Eficacia de la formulación de combinación
Los resultados mostrados en los ejemplos 7A-7D muestran que la combinación de cefepima/Compuesto 1 es más eficaz que la combinación de meropenem/Compuesto 1 contra una diversidad de organismos.
Ejemplo 7A: Elizabethkingia meningoseptica
Elizabethkingia meningosepticaes un bacilo gramnegativo que expresa 2 metalobetalactamasas cromosómicas (ambas carbapenemasas) y una serina cefalosporinasa de clase A c Me (AAC, 2012, 1686-1692). Los resultados de ensayos de CIM (N = 10 cepas) se muestran en la Tabla 13.
Tabla 13
Ejemplo 7B: Stenotrophomonas maltophilia
Stenotrophomonas maltophiliaes un bacilo gramnegativo. Es un patógeno MDR oportunista. Se ha relacionado con infecciones con alta morbilidad y mortalidad en individuos gravemente inmunocomprometidos y debilitados. Los resultados de ensayos de CIM se muestran en la Tabla 14.
Tabla 14
Ejemplo 7C: Pseudomonas aeruginosa
507aislados no sensibles a meropenem (valores de CIM a meropenem > 8 |jg/ml). Los resultados de ensayos de CIM se muestran en la Tabla 15.
Tabla 15
Ejemplo 7D: Pseudomonas aeruginosa
554 aislados no sensibles a cefepima (valores de CIM a cefepima > 8 jg/ml). Los resultados de ensayos de CIM se muestran en la Tabla 16.
Tabla 16
Ejemplo 8: Un estudio aleatorizado de interacción fármaco-fármaco para evaluar la seguridad y la farmacocinética del Compuesto 1 en voluntarios adultos sanos
Ejemplo 8A: Vista general del estudio clínico de fase 1
El Ejemplo 8 describe cuatro estudios clínicos de Fase 1 diseñados para evaluar la seguridad, tolerabilidad y PK de diversos niveles de dosis del Compuesto 1 cuando se administran como dosis únicas o múltiples, ya sea solas o en combinación con cefepima, que comprenden los siguientes componentes (y se esbozan en la Tabla 17):
1) Dosis únicas ascendentes (SAD) y múltiples ascendentes (MAD) del Compuesto 1 en voluntarios sanos; y 2) Interacción fármaco-fármaco de dosis única del Compuesto 1, cefepima y metronidazol solos y del Compuesto 1 combinado con cefepima con y sin metronidazol (Parte 1), y dosis repetidas de 10 días del Compuesto 1 combinado con cefepima (Parte 2) en voluntarios sanos.
Tabla 17
continuación
Los resultados de estudios PK/PD no clínicosin vitroein vivo,los datos PK humanos recopilados en el Estudio de Fase 1 y los datos de unión de plasma humano se usaron para determinar las dosis terapéuticas humanas requeridas obtener el objetivo de PK/PD. Los estudiosin vitrohan demostrado que la unión a proteínas séricas humanas del Compuesto 1 es del 37 %, dejando una fracción libre del 63 %. La Tabla 18 resume los valores calculados para el ABC<0-24>total, la fracción libre correspondiente (/ABC<0-24>) y las estimaciones de la relación fABC<ü>WCIM basadas en el punto de corte CLSI establecido para cefepima de 8 mg/l, cuando se administra en una dosis de 2 g tres veces al día.
Tabla 18
Las relaciones fABC<o-24>/CIM (basadas en un valor de CIM de 8 mg/l) para todas las dosis > 250 mg cada 8 h superan el objetivo PK/PD requerido para conseguir la estasis bacteriana para los aislados estudiados hasta la fecha. De forma similar, los valores de fABC<o-24>/CIM para dosis de aproximadamente 375 mg cada 8 h (interpolados a partir de los datos que se muestran) superan las relaciones fABC<o-24>/CIM requeridas para conseguir 1 log de destrucción bacteriana. Basándose en estos datos, una dosis de 500 mg cada 8 h proporciona aproximadamente tres veces la exposición al fármaco requerida para la obtención del objetivo de PK/PD para la estasis bacteriana.
Sumario del protocolo
Población:
42 sujetos globales divididos entre dos partes de estudio de la siguiente manera:
Parte 1: Cruce de dosis única de 5 períodos: 18 sujetos sanos, hombres y mujeres
Parte 2: Dosis repetida aleatorizada de 10 días: 24 sujetos sanos, hombres y mujeres
Criterios de inclusión
No se otorgarán exenciones para los criterios de inclusión/exclusión. Para que un sujeto sea elegible para su inclusión en el estudio, debe cumplir los siguientes criterios de inclusión:
1. Dispuesto a participar en el estudio, dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito y cumplir con las restricciones del estudio
2. Género: hombre o mujer con una prueba de embarazo en suero negativa (gonadotropina coriónica humana p [p-hCG]) en el cribado y el Día -1; las mujeres pueden ser fértiles o infértiles
3. Edad: 18 - 55 años, ambos inclusive, en el cribado
4. Peso: > 50 kg
5. Índice de masa corporal (IMC): > 18,5 kg/m2 y < 30,0 kg/m2
6. Presión arterial normal, definido como un valor sistólico > 11.999 Pa (90 mm de Hg) y < 18.664,08 Pa (140 mm de Hg) y un valor diastólico inferior a 11.999 Pa (90 mm de Hg) (Cribado y Día -1). Los valores fuera del intervalo para su inclusión pueden volver a analizarse una vez si existe un fundamento clínico para el valor fuera del intervalo.
7. Los resultados de la tira reactiva de orina para proteína son negativos o traza en el cribado y el Día -1.
8. Todos los valores para los ensayos de hematología y química clínica de sangre y orina están dentro del intervalo normal o se definen como excepciones permitidas en la Tabla 3 en el cribado y el Día -1. Los valores que no están dentro de estos intervalos pueden volver a analizarse una vez si existe un fundamento clínico para el valor fuera de intervalo. Los datos de laboratorios de cribado se definen en la Tabla 9 y la Tabla 10.
9. Capacidad y voluntad de abstenerse de beber alcohol, desde 48 horas (2 días) antes del ingreso en el centro de investigación clínica hasta la visita de seguimiento.
10. Los hombres que no están esterilizados quirúrgicamente y las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el estudio y durante 90 días después de la última dosis del Medicamento de estudio. Una mujer se considera en edad fértil a menos que sea postmenopáusica (> 1 año sin menstruación) o esterilizada quirúrgicamente mediante ovariectomía bilateral, histerectomía, ligadura de trompas bilateral o colocación exitosa de Essure®con una prueba de confirmación documentada al menos 3 meses después del procedimiento.
La anticoncepción altamente eficaz se define como un método de anticoncepción que tiene una tasa de fallos <1 % cuando se usa de manera uniforme y correcta. Estos métodos son:
• Anticonceptivos hormonales (por ejemplo, anticonceptivos orales combinados, parche, anillo vaginal, inyectables e implantes);
• Dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU);
• Métodos anticonceptivos de doble barrera (por ejemplo, condón masculino con diafragma, condón masculino con capuchón cervical)
• Relación monógama con una pareja vasectomizada,
• Abstinencia total, de acuerdo con el estilo de vida del sujeto.
11. Todos los medicamentos de venta libre [OTC, por sus siglas en inglés], suplementos para la salud y remedios a base de hierbas (por ejemplo, extracto de hierba de San Juan) deben haberse detenido al menos 14 días antes del ingreso al centro de investigación clínica. Se hace una excepción para el paracetamol, que se permite a dosis < 3 g al día hasta el ingreso al centro de investigación clínica.
12. Venas adecuadas para canulación/múltiples punciones venosas según lo evaluado por el investigador en el cribado.
Criterios de exclusión
Un sujeto que cumpla con cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no será elegible para su inclusión en el estudio:
1. Empleado del patrocinador o investigador principal
2. Mujer embarazada, amamantando o planeando intentar quedar embarazada durante este estudio o dentro de los 90 días posteriores a la dosificación del medicamento de estudio.
3. Hombre con una pareja femenina que está embarazada o amamantando durante este estudio, o planeando intentar quedar embarazada durante este estudio o dentro de los 90 días posteriores a la dosificación del medicamento de estudio.
4. Uso de cualquier fármaco o dispositivo en investigación dentro de los 30 días anteriores al cribado (90 días para un agente biológico inyectable).
5. Presencia de un síndrome de inmunodeficiencia congénita o adquirida.
6. Presencia de trastornos cardiovasculares, respiratorios, hepáticos, renales, gastrointestinales, endocrinos, autoinmunitarios, hemáticos, neoplásicos o neurológicos actuales.
7. Cualquier enfermedad que, en opinión del investigador, suponga un riesgo inaceptable para los sujetos.
8. Anomalía de ECG clínicamente significativa, definida como QTcF medio de >450 ms, un QTcF corto (< 300 mseg) o evidencia de ECG de fibrilación auricular, aleteo auricular, bloqueo completo de rama derecha o izquierda, síndrome de Wolff-Parkinson-White o marcapasos cardíaco (Cribado o Día -1).
9. Antecedentes actuales o previos de bloqueo cardíaco de segundo y tercer grado y/o prolongación clínicamente relevante del intervalo PR según lo determinado por el investigador (Cribado o Día -1).
10. Antecedentes de alergia a fármacos de una gravedad que requirió tratamiento médico urgente, tal como tratamiento con epinefrina en un Departamento de urgencias.
11. Antecedentes de cualquier reacción de hipersensibilidad después de la administración de una cefalosporina, penicilina u otro fármaco antibacteriano betalactámico.
12. Antecedentes de hipersensibilidad al metronidazol u otros derivados de nitroimidazol.
13. Requiere el uso regular de un medicamento para una afección crónica o ha tomado un medicamento recetado o ha recibido una vacuna dentro de los 14 días anteriores al Día -1. Los anticonceptivos hormonales están permitidos.
14. Uso de >3 gramos de paracetamol en 3 o más días en los 14 días anteriores al cribado.
15. Actividad extenuante, tomar el sol y deportes de contacto dentro de las 48 horas (2 días) anteriores al ingreso al centro de investigación clínica y durante la duración del estudio.
16. Antecedentes de donación de más de 450 ml de sangre dentro de los 60 días anteriores a la dosificación en el centro de investigación clínica o donación planificada antes de que hayan transcurrido 30 días desde la dosis final del medicamento de estudio.
17. Donación de plasma o plaquetas dentro de los 7 días posteriores a la dosificación y durante todo el estudio.
18. Presunta adicción actual a las drogas o al alcohol, según se especifica en los criterios del Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales, Quinta edición, Revisión de texto.
19. Antecedentes recientes de consumo de alcohol superior a 2 bebidas convencionales al día en promedio (1 bebida convencional = 10 gramos de alcohol).
20. Resultado positivo de la prueba de alcohol o drogas en el cribado o el Día -1.
21. Ensayo de cribado positivo para anticuerpos contra el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y el virus de la hepatitis C (VHC) o anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) 1 y 2.
22. Temperatura > 38,5 °C o enfermedad aguda al ingreso (Día -1).
23. Participación previa en un estudio del Compuesto 1.
Productos en fase de investigación
Identidad del producto o productos en fase de investigación y el placebo
El Compuesto 1 se proporcionó en viales de vidrio que contenían 500 mg de un sólido liofilizado. El Compuesto 1 se reconstituyó en el sitio con agua estéril para inyección.
El sitio obtuvo los siguientes productos de una farmacia comercial o mayorista:
• Cefepima para infusión IV
• Metronidazol 500 mg comprimidos de liberación inmediata
• Inyección de cloruro de sodio Farmacopea de los Estados Unidos (USP) al 0,9 %
• Agua para inyección.
Objetivos:
Parte 1:
Principales:
•Evaluar la farmacocinética (PK) del Compuesto 1 y cefepima después de dosis únicas solas y en combinación (Parte 1A).
Secundarios:
• Evaluar la PK de metronidazol PK después de dosis únicas de metronidazol solo y en combinación con el Compuesto 1 y cefepima (Parte 1B).
• Evaluar la PK del Compuesto 1 y la PK de cefepima después de dosis únicas del Compuesto 1 coadministrado y cefepima cuando se coadministran con metronidazol (Parte 1B).
• Evaluar la seguridad y tolerabilidad de una dosis única del Compuesto 1 combinado con cefepima, con y sin metronidazol en comparación con el Compuesto 1 independiente, cefepima y metronidazol en voluntarios adultos sanos.
Parte 2:
Principales
•Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis repetidas (10 días) de dos niveles de dosis del Compuesto 1 combinado con cefepima en voluntarios adultos sanos
Secundarios:
• Evaluar las concentraciones mínimas en plasma de Compuesto 1 y cefepima con dosis repetidas (10 días) de dos niveles de dosis del Compuesto 1 coadministrado con cefepima en voluntarios adultos sanos.
Exploratorios:
• Evaluar la actividad bactericida en suero y orina en concentraciones máximas y mínimas.
Diseño del estudio:
Este es un estudio de fase 1, aleatorizado, unicéntrico, de interacción fármaco-fármaco en voluntarios adultos sanos, hombres y mujeres. El estudio consistió en dos partes independientes. Cada parte inscribió grupos separados de sujetos. A los sujetos elegibles se les permitió participar en la Parte 1 o en la Parte 2, pero no en ambas.
Parte 1
La Parte 1 inscribió a 18 sujetos en una evaluación aleatorizada de dosis única de cinco tratamientos con un diseño de cruce secuencial de 3 períodos (Parte 1A) y cruce de 2 períodos (Parte 1B). Los sujetos que no habían cumplido ninguna regla de detención en la Parte 1A fueron elegibles para la nueva aleatorización en la Parte 1B.
Parte 2
La Parte 2 inscribió a 24 sujetos en una evaluación aleatoria, con doble ocultación, de tres tratamientos en un diseño de grupos paralelos.
Fundamento
En vista de los datos no clínicos disponibles y los datos de administración de dosis única y múltiple en seres humanos, se justificaba un desarrollo adicional del Compuesto 1 en combinación con un antibiótico p-lactámico. Este estudio proporcionó una evaluación de la seguridad y la farmacocinética del Compuesto 1 combinado con cefepima con y sin metronidazol en un diseño cruzado de dosis única de múltiples períodos en la Parte 1, y de la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética (PK) de múltiples dosis del Compuesto 1 administrado en combinación con cefepima en la Parte 2.
El Compuesto 1 se administró en forma de infusión intravenosa (IV) durante 2 horas.
Fundamento de la selección de sujetos
Debido al diseño del estudio, el bajo riesgo de toxicidad clínicamente significativa a los niveles de exposición anticipados y la ausencia de cualquier beneficio terapéutico potencial, se eligieron sujetos sanos para esta población de estudio. Por otra parte, el uso de sujetos sanos en lugar de pacientes permitió una interpretación más clara de los resultados del estudio, ya que no hubo factores de confusión resultantes de cambios en la patología y/o medicamentos simultáneos.
Ejemplo 8B: Parte 1 del estudio de dosis múltiples
Parte 1A
Todos los tratamientos en la Parte 1A se administraron en forma de una única infusión IV de 2 horas e incluyeron los tratamientos de la Tabla 19. Todos los sujetos recibieron los tres tratamientos. La dosificación se produjo el Día 1, el Día 4 y el Día 7. La secuencia de administración fue aleatoria.
Las descripciones de tratamiento de la Parte 1A están en la Tabla 19.
Tabla 19
Parte 1B
La Parte 1B incluía dos tratamientos, que se administraron de acuerdo con la secuencia de tratamiento especificada en el código de aleatorización. La dosificación se produjo el Día 10 y el Día 13. Los tratamientos se describen en la Tabla 20.
Tabla 20
Notas de estudio:
• Cada período de tratamiento repitió las evaluaciones especificadas.
• Los sujetos fueron dados de alta después de completar todas las evaluaciones del Día 15.
• Si un sujeto se retira del estudio antes del Día 15, todas las evaluaciones de ET se completaron en el momento de la interrupción. Puede haberse usado una evaluación programada recogida dentro de 1 día de ET en lugar de una evaluación de ET.
• Es posible que se hayan realizado exámenes generales o dirigidos por síntomas adicionales en otros puntos temporales, a discreción del Investigador principal.
• El cribado incluyó la altura, el peso y el cálculo del IMC. El Día -1 incluye el peso y el cálculo del IMC.
• El laboratorio clínico incluyó serología (anticuerpos contra HBsAg, anti-VHC y anti-VIH 1 y 2) en el cribado. • Las muestras de PK se recogieron antes de cada administración de tratamiento y a las 0,5, 1, 2 (final de la infusión), 2,25, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36 y 48 horas después del inicio de la infusión.
• Los eventos adversos (EA) se recopilaron desde el ingreso (Día -1) hasta la finalización de la visita de seguimiento. Se siguió cualquier EA que continuara en el seguimiento hasta la resolución o estabilización.
• Los sujetos recibieron una dosis del tratamiento aleatorizado asignado los Días 1, 4, 7, 10 y 13. Todos los sujetos recibieron todos los tratamientos en un orden preespecificado de acuerdo con el programa de aleatorización. El Compuesto 1 y la cefepima se administraron por vía IV. El metronidazol se administró por vía oral.
• Nivel de FSH se incluyó en el Cribado en mujeres postmenopáusicas.
Ejemplo 8C: Parte 2 del estudio de dosis múltiples
En la Parte 2, los sujetos se aleatorizaron en una relación 5:5:2 a uno de los tres tratamientos de la Tabla 21.
Tabla 21
El tratamiento se administró cada 8 horas (cada 8 h) como infusión IV de 2 horas durante 10 días. Los sujetos recibieron un total de 28 dosis con una dosis única administrada el Día 10.
• Los sujetos fueron dados de alta después de la revisión de los laboratorios del Día 10 y del ECG y de la finalización de todas las evaluaciones del Día 11.
• Si un sujeto se retira del estudio antes del Día 11, Las evaluaciones de ET se completaron en el momento de la interrupción para los sujetos a los que no se les realizaron evaluaciones después de su dosis final de medicamento de estudio.
• Los sujetos que interrumpieron debían completar la visita de seguimiento 7 días (± 1 día) después de la última dosis del medicamento de estudio.
• Es posible que se hayan realizado exámenes generales o dirigidos por síntomas adicionales en otros puntos temporales, a discreción del Investigador principal.
• Cálculo de altura e IMC solamente en el cribado. Peso corporal en el cribado y el Día -1 (ingreso).
• ECG los Días 1 y 10 completados después de la administración de la primera infusión del día.
• Los signos vitales incluyen presión arterial sistólica y diastólica en decúbito supino, pulso, temperatura corporal y frecuencia respiratoria. Los Días 1-9, los signos vitales se recogieron antes y 2 horas después del inicio de la primera infusión del día. El Día 10, los signos vitales se recogieron antes y después de la dosificación (en cualquier momento).
• El medicamento de estudio se administró en forma de una infusión intravenosa de 2 horas cada 8 horas (un total de 28 dosis con la última dosis en la mañana del Día 10).
• Las muestras se recogieron antes de cada dosis los Días 1 y 2, y antes de la dosis de la mañana los Días 3, 5 y 10.
• Se recogieron muestras de sangre el Día 1 antes de la dosis y el Día 10 al final de la infusión y 8 horas después del inicio de la infusión. Se recogieron muestras de orina el Día 1 antes de la dosis (muestra única dentro de las 12 horas posteriores a la dosificación) y el Día 10 como colecciones agrupadas de toda la orina para los intervalos de 0-4 y 4-8 horas después del inicio de la infusión.
• Los EA se recopilaron desde el ingreso (Día -1) hasta la finalización de la visita de seguimiento. Se siguió cualquier EA que continuara en el seguimiento hasta la resolución o estabilización.
• Nivel de FSH se incluyó en el Cribado en mujeres postmenopáusicas.
Resultados:
N o h u b o d i f e r e n c i a s ig n i f i c a t i v a e n lo s p a r á m e t r o s f a r m a c o c i n é t i c o s d e A B C (o - in f) y Cm áx. p a r a e l C o m p u e s t o 1 o la c e f e p i m a t r a s la c o a d m i n i s t r a c ió n d e lo s d o s f á r m a c o s c o n r e s p e c t o a la a d m in i s t r a c i ó n d e c u a l q u i e r f á r m a c o s o lo .
N o h u b o u n a i n t e r a c c i ó n f a r m a c o c i n é t i c a s ig n i f i c a t i v a e n t r e e l m e t r o n i d a z o l y la c e f e p i m a / C o m p u e s t o 1 c o n r e s p e c t o 5 a la a d m in i s t r a c i ó n d e m e t r o n i d a z o l s o lo o la c o m b in a c ió n d e c e f e p i m a / C o m p u e s t o 1 s in m e t r o n i d a z o l .
T a n t o la s d o s i s ú n i c a s c o m o la s r e p e t id a s d e l m e d ic a m e n t o d e e s t u d i o f u e r o n b ie n t o le r a d a s . N o s e o b s e r v a r o n a n o m a l í a s c l í n i c a m e n t e s ig n i f i c a t i v a s e n lo s s ig n o s v i t a l e s , e l E C G o la s p r u e b a s d e la b o r a t o r i o . T o d o s lo s e v e n t o s a d v e r s o s f u e r o n d e in t e n s id a d le v e .
10
E j e m p lo 9 : T r a t a m i e n t o d e la in f e c c i ó n b a c t e r i a n a c o n c e f e p i m a y t e r a p ia d e c o m b in a c ió n d e C o m p u e s t o 1
T a b la 22
20 L o s t r a t a m ie n t o s d e la T a b la 22 s e a d m in i s t r a n c a d a 8 h o r a s ( c a d a 8 h ) e n f o r m a d e in f u s ió n IV d e 2 h o r a s d u r a n t e 10 d í a s . L o s s u j e t o s r e c ib i r á n u n t o t a l d e 28 d o s i s c o n u n a d o s i s ú n i c a a d m in i s t r a d a e l D í a 10.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una forma cristalina de diclorhidrato del ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-aminoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinina-8-carboxílico:
    en donde la forma cristalina es anhidra; y en donde la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que incluye al menos tres picos característicos seleccionados de picos a: 7,3° ± 0,1° 20, 10,8° ± 0,1° 20, 14,5° ± 0,1° 20, 16,6° ± 0,1° 20, 18,0° ± 0,1° 20, 19,6° ± 0,1° 20, 19,7° ± 0,1° 20, 23,3° ± 0,1° 20, 24,0° ± 0,1° 20, 24,3° ± 0,1° 20, 27,3° ± 0,1° 20 y 29,3° ± 0,1° 20.
  2. 2. La forma cristalina de la reivindicación 1, en donde la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende picos característicos a: 7,3° ± 0,1° 20, 14,5° ± 0,1° 20, 18,0° ± 0,1° 20, 19,7° ± 0,1° 20, 24,0° ± 0,1° 20 y 27,3° ± 0,1° 20.
  3. 3. La forma cristalina de la reivindicación 2, en donde el patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) comprende además picos característicos a: 10,8° ± 0,1° 20, 16,6° ± 0,1° 20, 19,6° ± 0,1° 20, 23,3° ± 0,1° 20, 24,3° ± 0,1° 20 y 29,3° ± 0,1° 20.
  4. 4. Una composición farmacéutica que comprende: (i) una forma cristalina de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3; y (ii) cefepima.
  5. 5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, en donde la composición farmacéutica se formula en forma de un polvo para su reconstitución.
  6. 6. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 4 o 5, que comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  7. 7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable es L-arginina.
  8. 8. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 4-7, en donde la composición farmacéutica comprende de 100 a 2000 mg de ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-aminoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinina-8-carboxílico.
  9. 9. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 4-8, en donde la composición farmacéutica comprende de 250 a 2000 mg de cefepima.
  10. 10. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 4-8, en donde la composición farmacéutica contiene 2000 mg de cefepima.
  11. 11. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 4-7, en donde la composición farmacéutica comprende 500 mg de ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-aminoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinina-8-carboxílico y 2 g de cefepima.
  12. 12. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 4-7, en donde la composición farmacéutica comprende 750 mg de ácido (R)-3-(2-(trans-4-(2-aminoetilamino)ciclohexil)acetamido)-2-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]oxaborinina-8-carboxílico y 2 g de cefepima.
  13. 13. Una composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 4-12 para su uso en un método de tratamiento de una infección bacteriana en un sujeto.
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