[go: up one dir, main page]

ES3015068T3 - Sortilin inhibitors - Google Patents

Sortilin inhibitors Download PDF

Info

Publication number
ES3015068T3
ES3015068T3 ES22822701T ES22822701T ES3015068T3 ES 3015068 T3 ES3015068 T3 ES 3015068T3 ES 22822701 T ES22822701 T ES 22822701T ES 22822701 T ES22822701 T ES 22822701T ES 3015068 T3 ES3015068 T3 ES 3015068T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
dimethyl
hexenoic acid
benzoylamino
methyl
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES22822701T
Other languages
English (en)
Inventor
Sara Rhost
Göran Landberg
Christer Westerlund
Thomas Olsson
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sortina Pharma AB
Original Assignee
Sortina Pharma AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sortina Pharma AB filed Critical Sortina Pharma AB
Application granted granted Critical
Publication of ES3015068T3 publication Critical patent/ES3015068T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/557—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. orotic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/51—Acetal radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D233/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/12—Radicals substituted by halogen atoms or nitro or nitroso radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/72—Benzo[c]thiophenes; Hydrogenated benzo[c]thiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Abstract

La presente invención se dirige a compuestos de fórmula (I), capaces de unirse a la sortilina y, por lo tanto, útiles como inhibidores de la sortilina en el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones asociadas con la actividad de la sortilina y la unión de ligandos, tales como progranulina, a la sortilina. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de sortilina
Sector de la técnica
La presente invención se refiere en general a compuestos adecuados como inhibidores de sortilina y a usos de estos.
Estado de la técnica
La sortilina es una proteína transmembrana de tipo I que actúa tanto como receptora de varios ligandos como en la clasificación de la carga desde la red trans-Golgi (TGN) hasta los endosomas tardíos y los lisosomas para su degradación. La sortilina se une a la proteína secretada progranulina (PGRN) y la dirige hacia la degradación lisosomal, de este modo regula negativamente los niveles extracelulares de la PGRN. La PGRN es una proteína secretada, similar a un factor de crecimiento, trófica y antiinflamatoria, que también desempeña un papel como adipocina involucrada en la obesidad inducida por la dieta y la resistencia a la insulina.
La carencia de la PGRN representa aproximadamente el 25 % de todas las formas hereditarias de demencia frontotemporal (DFT), una enfermedad neurodegenerativa de aparición temprana. Los pacientes con mutaciones heterocigotas de pérdida de función en la PGRN tienen unos niveles extracelulares de la proteína reducidos en aproximadamente un 50 % e invariablemente desarrollarán FTD, lo que convierte a la PGRN en un gen causal de la enfermedad. Además, se han identificado alelos mutantes PGRN en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Es importante destacar que la PGRN actúa de manera protectora en varios modelos de enfermedad: el aumento de los niveles de PGRN acelera la recuperación conductual de la isquemia, suprime los déficits locomotores en un modelo de enfermedad de Parkinson, atenúa la patología en un modelo de esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y artritis y previene los déficits de memoria en un modelo de enfermedad de Alzheimer.
La sortilina también se une a las proneurotrofinas, tal como el factor de crecimiento nervioso (pro-NGF), el factor neurotrófico derivado del cerebro (pro-BDNF) y la proneurotrofina-3, que albergan un prodominio y típicamente son proapoptóticas. Dichos precursores de proneurotrofina se liberan durante el estrés, y la sortilina participa en la regulación de su liberación, así como en la estimulación de la apoptosis junto con p75NTR.
La sortilina también se une directamente a p75NTR. La sortilina se une además a la neurotensina en una región que se superpone parcialmente con la unión de la PGRN y, por lo tanto, a veces también se la denomina receptor NTR3. La sortilina también interactúa con los receptores de Trk NTRK1, NTRK2 y NTRK3 y puede regular su transporte y señalización axonal anterógrada. La sortilina también interactúa con el procesamiento y tráfico de la proteína precursora amiloide (APP) y la producción resultante de péptidos beta-amiloides patológicos, y regula su funcionamiento. Se ha demostrado que la sortilina se une a las apolipoproteínas y a la lipoproteína lipasa y, por tanto, la carencia da lugar a una reducción de la liberación de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) del hígado y a una reducción del colesterol. La sortilina también se ha visto implicada en la unión directa a la APP y también a la enzima procesadora de APP, la beta-secretasa 1 (BACE1). La sortilina también se une a la apolipoproteína E (APOE) y al péptido beta-amiloide. También se ha demostrado que la sortilina se une y regula los niveles extracelulares de la proproteína convertasa subtilisina/kexina de tipo 9 (PCSK9), que dirige el receptor de lipoproteína de baja densidad para su degradación en los lisosomas, lo que resulta en un aumento de los niveles de colesterol de la lipoproteína de baja densidad (LDL).
Cuando está presente en vesículas intracelulares, tal como los endosomas, el dominio extracelular aminoterminal de la sortilina se dirige hacia el lumen, donde está presente la carga de la vesícula. Sin embargo, el dominio intracelular/citoplasmático carboxiterminal de la sortilina se une a una serie de proteínas adaptadoras que regulan su tráfico desde la superficie y dentro de los compartimentos intracelulares. Estos incluyen la proteína adaptadora de clatrina 2 (AP2) y el complejo retrómero/AP1, que modulan el movimiento desde los endosomas tempranos hasta el Golgi para el reciclaje, y la interacción con las proteínas de la familia GGA (se localizan en el Golgi, contienen gamma-EAR, se unen al factor de ribosilación de la ADP) para el movimiento desde el Golgi directamente a los endosomas tempranos, normalmente para su posterior degradación a través de los lisosomas. Así, la sortilina puede unirse a ligandos en su dominio luminal, al mismo tiempo que activa los adaptadores citoplasmáticos que determinan su destino para determinar destinos intracelulares, tales como la degradación de la PGRN y otros factores.
A través de sus diversas interacciones con proteínas, tales como la PGRN, se ha demostrado que la sortilina y sus múltiples ligandos están implicados en varias enfermedades, trastornos y afecciones, como FTD, ELA, fenotipos ELA-FTD, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, depresión, trastornos neuropsiquiátricos, demencia vascular, convulsiones, distrofia retiniana, degeneración macular senil, glaucoma, lesión cerebral traumática, envejecimiento, convulsiones, cicatrización de heridas, accidente cerebrovascular, enfermedades relacionadas con la dermatología, enfermedades autoinmunes, artritis, enfermedades vasculares ateroscleróticas y cánceres (WO 2009/140972, WO 2014/114779, WO 2016/164637, Breast Cancer Research 2018 20: 137, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 202030: 127403).
En consecuencia, existe una necesidad de compuestos terapéuticos que se unan a la sortilina y bloqueen la unión de la sortilina a sus ligandos, tal como la PGRN, o modulen de otro modo la concentración eficaz de los ligandos, para tratar una o más enfermedades, trastornos y afecciones asociadas con la actividad de la sortilina.
Compendio
Es un objetivo general proporcionar compuestos terapéuticos que se unan a la sortilina y bloqueen la unión de la sortilina a sus ligandos, tal como la PGRN.
Un objetivo particular es proporcionar compuestos terapéuticos útiles en el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones asociadas con la actividad de la sortilina.
Estos y otros objetivos se cumplen mediante realizaciones como las que se divulgan en la presente memoria.
La invención se define en las reivindicaciones independientes. En las reivindicaciones dependientes se definen realizaciones adicionales de la invención.
Un aspecto de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I:
en el que
A es un anillo aromático, heteroaromático o heterocíclico de 5 o 6 eslabones con 0 a 2 heteroátomo(s) seleccionado(s) entre N, O y S, o un anillo heterocíclico o heteroaromático bicíclico de 8 a 10 eslabones con 1 o 2 heteroátomo(s) seleccionado(s) entre N, O y S, el anillo aromático, heteroaromático, heterocíclico o bicíclico A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo de C<1>-C<4>, -NR1R2, -C(O)CF3, -OR4, halógeno y =O;
Y está ausente, O-, -OCH<2>-, -CH<2>-, -NR3-, o -CH(NH<2>)-;
B está ausente o es un anillo aromático o heteroaromático de 5 o 6 eslabones con 0 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, el anillo aromático o heteroaromático B está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo de C<1>-C<4>, -NR1R2, -C(O)CF3, - OR4, halógeno y =O;
R1, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno o alquilo de C<1>-C<4>;
Z es halógeno; y
R5 es hidroxilo o alcoxi de C<1>-C<4>,
o un enantiómero de estos, un diastereómero de estos, un racemato de estos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto según los párrafos anteriores y por lo menos un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Otros aspectos de la invención se refieren a un compuesto según los párrafos anteriores para su uso como medicamento, para su uso en la prevención o el tratamiento del cáncer y para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad psiquiátrica, una enfermedad de la neurona motora, neuropatías periféricas, dolor, neuroinflamación, aterosclerosis, hiperlipidemia, enfermedades cardiovasculares, enfermedades relacionadas con la dermatología, enfermedades autoinmunes, preferiblemente la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson.
La presente invención también se refiere a un intermedio para la producción de un compuesto según los párrafos anteriores. El intermedio se selecciona del grupo que consiste en:
ácido (£)-2-{[(p-metoxifenil)metil]amino}-5,5-dimetil-3-hexenoico;
(£)-2-{[(p-metoxifenil)metil]amino}-5,5-dimetil-3-hexenoato de etilo; y
(£)-2-amino-5,5-dimetil-3-hexenoato de etilo.
Los compuestos de la invención son inhibidores eficaces de la sortilina y se unen a la sortilina con una alta afinidad.
La unión de los inhibidores de sortilina a la sortilina bloquea o por lo menos inhibe significativamente la unión de otros ligandos, tal como la progranulina (PGRN), a la sortilina. Los inhibidores de sortilina se pueden utilizar en el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones asociadas con dicha unión del ligando a la sortilina.
Breve descripción de los dibujos
Las realizaciones, junto con los objetos y ventajas adicionales de la misma, puede entenderse mejor haciendo referencia a la descripción siguiente tomada conjuntamente con los dibujos adjuntos, en los que:
Las Figs. 1A a 1S ilustran la unión de compuestos a la sortilina utilizando el ensayo de unión competitiva a la neurotensina con polarización por fluorescencia (FPA).
Las Figs. 2A a 2D ilustran que la formación de esferas secundarias inducida por progranulina se reduce utilizando pequeñas moléculas dirigidas a la sortilina.
Las Figs. 3A a 3I ilustran que el compuesto de referencia RC3, pero no los inhibidores de sortilina SI1, SI5, SI8, SI25, SI32, SI39, SI51 y SI62, tiene propiedades agonistas en la formación de esferas.
Las Figs. 4A a 4I ilustran la viabilidad de las células cuando se exponen al compuesto de referencia RC3 y a los inhibidores de sortilina SI1, SI5, SI8, SI25, SI32, SI39, SI51 y SI51.
La Fig. 5 ilustra que el inhibidor de sortilina SI5 redujo la formación de esferas en células cancerosas de colon (SC). La Fig. 6 ilustra que el inhibidor de sortilina SI62 redujo la formación de esferas en células cancerosas de melanoma (MelS).
La Fig. 7 ilustra que el compuesto de referencia RC3 induce la metástasis pulmonar en un modelo de xenoinjerto de MDA-MB 231in vivo.
La Fig. 8 ilustra que el inhibidor de sortilina SI5 no induce la metástasis pulmonar en un modelo de xenoinjerto de MDA-MB 231 in vivo.
Descripción detallada
La presente invención se refiere en general a inhibidores de sortilina y usos de estos.
Los inhibidores de sortilina de la presente invención son capaces de unirse a la sortilina y bloquear o por lo menos inhibir significativamente la unión de otros ligandos, tales como la progranulina (PGRN), a la sortilina. Los inhibidores de sortilina se pueden utilizar en el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones asociadas con la actividad de la sortilina.
Los inhibidores de sortilina son conocidos en la técnica. El documento WO 2014/114779 y Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2014, 24: 177-180 divulgan ácidos ftálicos con sustituyentes en el nitrógeno 5 estructuralmente no relacionados, que incluyen el ácido N-(6-metil-piridina-2-il)-5-trifluorometil-ftalámico también conocido como AF38469. El AF38469 tiene en la literatura un valor de IC<50>documentado de 330 nM para la unión a la sortilina. En Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2020, 30: 127403 se divulgan dos series de inhibidores que alteran la unión de la PGRN a la sortilina. Los mejores compuestos optimizados han informado valores de IC<50>de 20-90 nm.
Los inhibidores de sortilina de la presente invención difieren de los compuestos optimizados divulgados en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2020, 30: 127403, entre otras cosas, por tener una fracción alifática insaturada en lugar de dicha fracción alifática saturada. Los datos experimentales presentados en la presente memoria muestran que la afinidad de unión de los inhibidores de sortilina puede aumentar inesperadamente (valores de IC<50>más bajos) cuando se comparan dos inhibidores de sortilina que pasan de una fracción alifática saturada a una fracción alifática insaturada.
Además, el AF38469 (denominado RC3 en la presente memoria) poseía propiedades agonistas de sortilina cuando se usaba solo, es decir, no en combinación con la PGRN. Estas propiedades agonistas dieron como resultado una mayor formación de células madre cancerosas (esferas)in vitroe indujeron metástasis pulmonarin vivo.Los inhibidores de sortilina de la presente invención no tienen estas propiedades agonistas del AF38469 sino que tienen propiedades antagonistas de la sortilina cuando se usan solos, lo que no da como resultado un aumento en la formación de esferas sino más bien una reducción en la formación de esferas.
Definiciones
En la presente memoria se utilizan las abreviaturas siguientes:
ACN acetonitrilo
ADP Difosfato de adenosina
ELA Esclerosis lateral amiotrófica
ELA-DFT Esclerosis lateral amiotrófica con demencia frontotemporal
AP1 Proteína adaptadora 1
AP2 Proteína adaptadora 2
APOE Apolipoproteína E
APP Proteína precursora amiloide
AZQ Diaziquona
BACE1 Beta-secretasa 1
BCNU Carmustina
BINAP 2,2'-¿>/s(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
Br Bromo
bs Señal amplia
BSA Albúmina de suero bovino
CaCl2Cloruro de calcio
CCNU Lomustina
CDaOD Metanol tetradeuterado
CHO Ovario de hámster chino
Cl Cloro
CO2 Dióxido de carbono
d Doblete
dd Doblete de dobletes
DCM Diclorometano
DIPEA N,N-diisopropiletilamina
DMF Dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
DMSO-d6 Sulfóxido de hexadeuterodimetilo
EGF Factor de crecimiento epidérmico
EtOH Etanol
F Flúor
FITC Isotiocianato de fluoresceína
FTD Demencia frontotemporal
FPA Ensayo de unión con polarización por fluorescencia
g/mg Gramo/miligramo
GGA Factor de ribosilación de la ADP que contiene gamma-EAR y está localizado en el Golgi 1H-RMN Resonancia magnética nuclear de protones
h Hora
H2Gas hidrógeno
HATU Hexafluorofosfato de azabenzotriazol-tetrametiluranio
HEPES Ácido 4-(2-hidroxietil)-1 -piperazina-etanosulfónico
Etiqueta His6 Etiqueta de hexahistidina
H<2>O Agua
HCl Ácido clorhídrico
HOBt Hidroxibenzotriazol
HPLC Cromatografía de líquidos de alto rendimiento
Hz/MHz Hercio/Megahercio
I Yodo
IC50Concentración inhibitoria máxima media
IC1-3 Compuesto intermedio 1-3
IMAC Cromatografía de afinidad de iones metálicos inmovilizados K2CO3Carbonato de potasio
LC Cromatografía de líquidos
LCMS Espectrometría de masas de Cromatografía de líquidos LDL Lipoproteína de baja densidad
m Multiplete
M/mM/MM Molar/Milimolar/Micromolar
M+ Ion de masa molecular con carga positiva
MeCN Acetonitrilo
MeOH Metanol
MeCCNU Semustina
ml/ml/Ml/ML Mililitro/Microlitro
mm/Mm Milímetro/Micrómetro
MMA Amiotrofia monomélica
MNU N-nitroso-N-metilurea
mol/mmol Mol/Milimol
MSD Detección de masas
MTBE Éter metil-fert-butílico
N Nitrógeno
nm Nanómetro
NaBH4 Borohidruro de sodio
NaCl Cloruro de sodio
NaHCO3 Bicarbonato de sodio
NH4Cl Cloruro de amonio
NOD Diabético no obeso
NTR3 Receptor 3 de neurotensina
NTRK1 Receptor neurotrófico de tirosina quinasa 1
NTRK2 Receptor neurotrófico de tirosina quinasa 2
NTRK3 Receptor neurotrófico de tirosina quinasa 3
O Oxígeno
O2 Gas oxígeno
Pd/C Paladio sobre carbono
Pd(OAc)2Acetato de paladio(//)
p75NTR Receptor de neurotrofina p75
PBP Parálisis bulbar progresiva
PBS Solución salina tamponada con fosfato
PCSK9 Proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9
PLS Esclerosis lateral primaria
PMA Atrofia muscular progresiva
PRGN Progranulina
Pro-BDNF Profactor neurotrópico derivado del cerebro
Pro-NGF Profactor de crecimiento nervioso
P/S Penicilina/Estreptomicina
PTSA Ácido p-toluenosulfónico
RC1-3 Compuesto de referencia 1-3
RP-HPLC Cromatografía de líquidos de alto rendimiento en fase inversa
q Cuarteto
s Singlete
S Azufre
SCID Inmunodeficiencia combinada grave
SEM-Cl Cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo
SFC Cromatografía de fluidos supercríticos
SI1-48 Inhibidor de sortilina 1 -48
AME Atrofia muscular espinal
sSORT1 Sortilina secretada o soluble
t Triplete
TaP Anhídrido del ácido n-propanofosfónico
TGN Red trans-golgi
THF Tetrahidrofurano
Ti(OEt)4 Etóxido de titanio (IV)
TLC Cromatografía en capa fina
Receptores de
TrkReceptores de tirosina quinasa
UPLC Cromatografía de líquidos de ultrarrendimiento
VLDL Lipoproteína de muy baja densidad
Vps10p Proteína 10 de la clasificación de proteínas vacuolares
Tal como se usa en la presente memoria, el término "alquilo de C<1>-C<4>" incluye metilo (-CH<3>), etilo (-CH<2>CH<3>), propilo (-CH<2>CH<2>CH<3>), isopropilo (-CH(CHa)<2>), butilo (-CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>), sec-butilo (-CH(CHa)(CH<2>CHa)), isobutilo (-CH<2>CH(CHa)<2>) y tert-butilo (-C(CH3)3).
Tal como se usa en la presente memoria, el término "alcoxi de C<1>-C<4>" incluye metoxi (-OCH<3>), etoxi (-OCH<2>CH<3>), propoxi (-OCH<2>CH<2>CH<3>), isopropoxi (-OCH(CH3)2), butoxi (-OCH<2>CH<2>CH<2>CH<3>), sec-butoxi (-OCH(CH3)(CH2CH3)), isobutoxi (-OCH2CH(CH3)2) y tert-butoxi (-OC(CH3)3).
Tal como se usa en la presente memoria, el término "halógeno" incluye flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I). En una realización particular, el halógeno tal como se usa en la presente memoria incluye F, Cl y Br.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "heteroátomo" se refiere a un átomo que no es de carbono y que reemplaza a un átomo de carbono en una estructura de anillo.
Según la invención, el heteroátomo se selecciona entre nitrógeno (N), oxígeno (O) y azufre (S). En una realización particular, el heteroátomo se selecciona entre N y O. En una realización preferida, el heteroátomo es N.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "sortilina" puede referirse a una sortilina de longitud completa (también denominada sortilina inmadura), que comprende un péptido señal, un propéptido, un dominio Vps10p, un dominio 10CC, un dominio transmembrana y una cola citoplasmática grande, que tiene una secuencia de aminoácidos según la SEQ ID NO: 1, o puede referirse a una sortilina madura que comprende un dominio Vps10p, un dominio 10CC, un dominio transmembrana y una cola citoplasmática grande, que tiene una secuencia de aminoácidos según la SEQ ID NO: 2, o un fragmento, homólogo o variante de estos que existe de manera natural. La sortilina tal como se usa en la presente memoria también engloba la sortilina secretada o soluble (sSORT1), que carece del dominio transmembrana y de la cola citoplasmática grande. Se entiende que la sortilina es capaz de interactuar con la progranulina (PGRN) para formar un complejo sortilina/PGRN.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "progranulina" o "PGRN" es una proteína de 593 aminoácidos de longitud (SEQ ID NO: 3) y 68,5 kDa. La progranulina es una proteína precursora de la granulina. La escisión de la progranulina produce una variedad de productos de escisión activos más pequeños llamados granulina A, granulina B, granulina C, etc.
Tal como se usan en la presente memoria, los términos "antagonista de sortilina" o "inhibidor de sortilina" se refieren a un compuesto que interfiere, bloquea o en cualquier caso atenúa el efecto de la unión de la PGRN a una molécula de sortilina e impide o por lo menos inhibe la formación del complejo entre la sortilina y la PGRN. Los compuestos de la fórmula I como se describe en la presente memoria actúan como antagonistas o inhibidores de la sortilina al unirse a la sortilina.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "enantiómero" es uno de dos estereoisómeros que son imágenes especulares entre sí y que no son superponibles (no son idénticos). Un solo átomo quiral o una característica estructural similar en un compuesto hace que ese compuesto tenga dos estructuras posibles que no son superponibles, cada una de las cuales es una imagen especular de la otra. Una muestra de un compuesto se considera enantiopura o enantioméricamente pura cuando tiene, dentro de los límites de detección, moléculas de una sola quiralidad.
Tal como se usan en la presente memoria, los términos "racemato" o "mezcla racémica" son una mezcla que tiene cantidades iguales de ambos enantiómeros de una molécula quiral.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "diastereómeros" se refiere a estereoisómeros que no están relacionados como imágenes especulares y no son enantiómeros. A diferencia de los enantiómeros, que son imágenes especulares entre sí y no superponibles, los diastereómeros no son imágenes especulares. Los diastereómeros tienen dos o más estereocentros y pueden tener diferentes propiedades físicas y reactividad. Tal como se usa en la presente memoria, el término "sal farmacéuticamente aceptable" comprende formas de sal de adición de ácido y de base no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de la invención son capaces de formar. Los compuestos que tienen propiedades básicas se pueden convertir en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables al tratar la forma básica con un ácido adecuado. Los ácidos ejemplares incluyen ácidos inorgánicos, tales como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y ácidos orgánicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propanoico, ácido hidroxiacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido glicólico, ácido maleico, ácido malónico, ácido oxálico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico, ácido pamoico, ácido benzoico, ácido ascórbico y similares. Los compuestos que tienen propiedades ácidas se pueden convertir en sus sales de adición de base farmacéuticamente aceptables al tratar la forma ácida con una base adecuada. Las formas de sal de adición de base adecuadas son las sales de sodio, potasio, calcio y sales con aminas farmacéuticamente aceptables tales como, por ejemplo, amoníaco, alquilaminas, benzatina y aminoácidos, tales como, p. ej., arginina y lisina. El término "sal de adición", tal como se usa en la presente memoria, también comprende solvatos que los compuestos y sales de estos son capaces de formar, tales como, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
Un aspecto de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I a continuación.
en el que,
A es un anillo aromático, heteroaromático o heterocíclico de 5 o 6 eslabones con 0 a 2 heteroátomo(s) seleccionado(s) entre N, O y S, o un anillo heterocíclico o heteroaromático bicíclico de 8 a 10 eslabones con 1 o 2 heteroátomo(s) seleccionado(s) entre N, O y S, el anillo aromático, heteroaromático, heterocíclico o bicíclico A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo de Ci-C<4>, -NR1R2, -C(O)CF3, -OR4, halógeno y =O;
Y está ausente, O-, -OCH<2>-, -CH<2>-, -NR3-, o -CH(NH<2>)-;
B está ausente o es un anillo aromático o heteroaromático de 5 o 6 eslabones con 0 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, el anillo aromático o heteroaromático B está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo de C<1>-C<4>, -NR1R2, -C(O)CF3, - OR4, halógeno y =O;
R1, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno o alquilo de C<1>-C<4>;
Z es halógeno; y
R5 es hidroxilo o alcoxi de C<1>-C<4>,
o un enantiómero de estos, un diastereómero de estos, un racemato de estos, un profármaco de estos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Una realización particular se refiere a un compuesto de la fórmula I según los párrafos anteriores o un enantiómero de este, un diastereómero de este, un racemato de este o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la fórmula I son capaces de unirse a la sortilina con una alta afinidad (valor de IC<50>en el intervalo de nM). Los compuestos de la fórmula I son de este modo adecuados como inhibidores de sortilina. Estos inhibidores de sortilina de la invención son capaces de bloquear o por lo menos inhibir significativamente la unión de otros ligandos, tales como la PGRN, a la sortilina. Los inhibidores de sortilina se pueden utilizar en el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones asociadas con el eje PGRN-sortilina o la interacción entre sortilina y sus otros ligandos. De hecho, los inhibidores de sortilina de la invención que tienen una fracción alifática insaturada, véase el anillo rayado en la fórmula II a continuación, tienen una mayor afinidad de unión a la sortilina en comparación con los compuestos de referencia optimizados que tienen una fracción alifática saturada (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 202030: 127403).
Los inhibidores de sortilina de la invención tienen además un efecto biológico como el observado en la reducción de la formación de células madre cancerosas (esferas). Dichas células madre cancerosas son una población de células cancerosas en general resistentes y agresivas al tratamiento que pueden sobrevivir o eludir la quimioterapia tradicional. Dichas células madre cancerosas podrían entonces generar un nuevo tumor resistente a la quimioterapia. Así pues, la presencia de células madre cancerosas en general da lugar a recurrencias del cáncer y metástasis, y de este modo, a fracasos en el tratamiento. Esto significa que existe una necesidad general de atacar dichas células cancerosas agresivas. La PGRN ha sido identificada previamente como la más eficaz entre más de 500 citocinas para inducir células madre cancerosas y metástasis pulmonar en el cáncer de mama (Breast Cancer Research 2018 20: 137). Además, un subgrupo altamente maligno de células cancerosas coexpresa PRGN y sortilina (BMC Cancer 2021 21: 185). Los inhibidores de sortilina de la invención son capaces de inhibir estos efectos.
Y está, como se ha mencionado anteriormente, ausente, -O-, -OCH<2>-, -CH<2>-, -NR3-, o -CH(NH<2>)-. Tal como se usa en la presente memoria -OCH<2>- representa -OCH<2>- y -CH<2>O-. Así, según la invención, Y está ausente, O-, -OCH<2>-, -CH<2>O-, -CH<2>-, -NR3-, o -CH(NH<2>)-.
En una realización, A es un anillo aromático, heteroaromático o heterocíclico de 5 o 6 eslabones con 0 a 2 heteroátomo(s) seleccionado(s) entre N y O, o un anillo heterocíclico o heteroaromático bicíclico de 8 a 10 eslabones con 1 o 2 heteroátomo(s) seleccionado(s) entre N y O. Así pues, los heteroátomos actualmente preferidos para el anillo heteroaromático, heterocíclico o bicíclico A son átomos de nitrógeno y/o oxígeno. En una realización particular, A es un anillo aromático, heteroaromático o heterocíclico de 5 o 6 eslabones con 0 a 2 átomos de nitrógeno o un anillo heterocíclico o heteroaromático bicíclico de 8 a 10 eslabones con 1 o 2 átomos de nitrógeno. En esta realización particular, cualquier heteroátomo del anillo heteroaromático, heterocíclico o bicíclico A son átomos de nitrógeno.
En una realización, A es un anillo aromático, heteroaromático o heterocíclico de 5 o 6 eslabones con 0 a 2 heteroátomo(s) seleccionado(s) entre N, O y S, preferiblemente seleccionado entre N y O, y más preferiblemente N.
En una realización, A es un anillo heteroaromático o heterocíclico de 5 eslabones con 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, preferiblemente seleccionados entre N y O, y más preferiblemente N. En una realización particular, A es un anillo heteroaromático de 5 eslabones con 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, preferiblemente seleccionados entre N y O, y más preferiblemente N. En otra realización particular, A es un anillo heterocíclico de 5 eslabones con 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, preferiblemente seleccionados entre N y O, y más preferiblemente N.
En otra realización, A es un anillo aromático, heteroaromático o heterocíclico de 6 eslabones con 0 a 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, preferiblemente seleccionados entre N y O, y más preferiblemente N. En una realización particular, A es un anillo aromático de 6 eslabones. En otra realización particular, A es un anillo heteroaromático de 6 eslabones con 1 a 2 N como heteroátomo(s). En una realización particular adicional, A es un anillo heterocíclico de 6 eslabones con 1 a 2 heteroátomo(s) seleccionado(s) entre N, O y S, preferiblemente seleccionado entre N y O, y más preferiblemente N.
En una realización, A es un anillo heterocíclico o heteroaromático bicíclico de 8 a 10 eslabones con 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, preferiblemente seleccionados entre N y O, y más preferiblemente N. En una realización, A es un anillo heterocíclico o heteroaromático bicíclico de 9 eslabones con 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, preferiblemente seleccionados entre N y O, y más preferiblemente N. En una realización particular, A es un anillo heterocíclico bicíclico de 9 eslabones con 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, preferiblemente seleccionados entre N y O, y más preferiblemente N. En otra realización particular, A es un anillo heteroaromático de 9 eslabones con 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, preferiblemente seleccionados entre N y O, y más preferiblemente N.
En las realizaciones descritas anteriormente, el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo de C<1>-C<4>, -NR1R2, -C(O)CF3, -OR4, halógeno, y =O.
En una realización, A es un anillo aromático, heteroaromático o heterocíclico de 5 o 6 eslabones con 0 a 2 heteroátomos seleccionados entre N y O, preferiblemente N, o un anillo heterocíclico bicíclico de 9 eslabones con 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre N y O, preferiblemente N. El anillo aromático, heteroaromático, heterocíclico o bicíclico A está, en esta realización, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo de C<1>-C<4>, NR1R2, -C(O)CF3, -OR4, halógeno, y =O.
En una realización, cualquier sustituyente alquilo de C<1>-C<4>del anillo aromático, heteroaromático, heterocíclico o bicíclico A se selecciona preferiblemente independientemente del grupo que consiste en metilo, isobutilo y ferf-butilo.
En una realización, R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo. En una realización preferida, R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y metilo. En una realización preferida particular, ambos R1 y R2 son metilo.
En una realización preferida, el anillo aromático, heteroaromático, heterocíclico o bicíclico A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CH<3>, -CH<2>CH(CH<3>)<2>, -C(CH<3>)<3>, -N(CH<3>)<2>, -C(O)CF<3>, halógeno, y =O.
En una realización, Z se selecciona del grupo que consiste en F, Cl y Br. En una realización particular, Z es F o Cl. En una realización preferida particular, Z es F. En dicha realización particular, el anillo aromático, heteroaromático, heterocíclico o bicíclico A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CH<3>, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -N(CH3)2, -C(O)CF3 y halógeno.
En una realización, un sustituyente halógeno del anillo A se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en F, Cl y Br. En una realización particular, el sustituyente halógeno del anillo A es Cl o Br. En dicha realización particular, el anillo aromático, heteroaromático, heterocíclico o bicíclico A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CH<3>, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -N(CH3)2, -C(O)CF3, -Cl y -Br.
En una realización actualmente preferida, el anillo aromático, heteroaromático, heterocíclico o bicíclico A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CH<3>, -CH<2>CH(CH<3>)<2>, -C(CH<3>)<3>, -N(CH<3>)<2>, -C(O)CF<3>, -Cl y -Br
Como se ha mencionado anteriormente, Y está ausente, -O-, -OCH<2>-, -CH<2>-, -NR3-, o -CH(NH<2>)-. En caso de ausencia, Y representa una unión o enlace directo entre el anillo aromático, heteroaromático, heterocíclico o bicíclico A y el anillo aromático o heteroaromático B, si está presente.
En una realización, R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo. En una realización particular, R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo. En una realización particular preferida, R3 es hidrógeno.
En una realización particular, Y está ausente, -O-, -OCH<2>-, -CH<2>-, -NH-, o -CH(NH<2>)-, o preferiblemente Y está ausente, -O-, -OCH<2>-, -NH-, o -CH(NH<2>)-. En otra realización particular, Y está ausente o es O. En una realización preferida, Y está ausente.
Así pues, en dicha realización, el compuesto está representado por la fórmula III a continuación.
en el que
A es un anillo aromático, heteroaromático o heterocíclico de 5 o 6 eslabones con 0 a 2 heteroátomo(s) seleccionado(s) entre N, O y S, o un anillo heterocíclico o heteroaromático bicíclico de 8 a 10 eslabones con 1 o 2 heteroátomo(s) seleccionado(s) entre N, O y S, el anillo aromático, heteroaromático, heterocíclico o bicíclico A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo de C<1>-C<4>, -NR1R2, -C(O)CF3, -OR4, halógeno y =O;
B está ausente o es un anillo aromático o heteroaromático de 5 o 6 eslabones con 0 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, el anillo aromático o heteroaromático B está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo de C<1>-C<4>, -NR1R2, -C(O)CF3, - OR4, halógeno y =O;
R1, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno o alquilo de C<1>-C<4>;
Z es halógeno; y
R5 es hidroxilo o alcoxi de C<1>-C<4>,
o un enantiómero de estos, un diastereómero de estos, un racemato de estos, un profármaco de estos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como un enantiómero de estos, un diastereómero de estos, un racemato de estos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una realización, B está ausente o es un anillo aromático o heteroaromático de 5 o 6 eslabones con 0 a 4 heteroátomo(s) seleccionado(s) entre N y O. Así pues, los heteroátomos actualmente preferidos para el anillo heteroaromático B son átomos de nitrógeno y/o oxígeno. En una realización particular, B está ausente o es un anillo aromático o heteroaromático de 5 o 6 eslabones con 0 a 4 átomos de nitrógeno. En esta realización particular, cualquier heteroátomo del anillo heteroaromático B son átomos de nitrógeno. En esta realización, el anillo aromático o heteroaromático B está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo de C<1>-C<4>, -NR1R2, -C(O)CF3, -OR4, halógeno, y =O.
En una realización, B está ausente, un anillo heteroaromático de 5 eslabones con 1 a 4 heteroátomo(s) seleccionado(s) entre N, O y S, preferiblemente seleccionado entre N y O, y más preferiblemente N, un anillo aromático de 6 eslabones o un anillo heteroaromático de 6 eslabones con 1 a 4 N como heteroátomo(s). En esta realización, el anillo aromático o heteroaromático B está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo de C<1>-C<4>, -NR1R2, -C(O)CF3, -OR4, halógeno, y =O.
En una realización, B está ausente.
En otra realización, B es un anillo aromático de 6 eslabones. El anillo aromático B está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo de C<1>-C<4>, -NR1R2, -C(O)CF3, -OR4, halógeno, y =O.
En una realización adicional, B es un anillo heteroaromático de 5 o 6 eslabones con 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, preferiblemente seleccionados entre N y O, y más preferiblemente N. El anillo heteroaromático B está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo de C<1>-C<4>, -NR1R2, -C(O)CF3, -OR4, halógeno, y =O.
En una realización, B está ausente o es un anillo aromático o heteroaromático de 5 o 6 eslabones con 0 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S. El anillo aromático o heteroaromático B está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OR4 y =O. En una realización particular, B está ausente o es un anillo aromático o heteroaromático de 5 o 6 eslabones con 0 a 4 heteroátomos seleccionados entre N y O, preferiblemente N. El anillo aromático o heteroaromático B está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OR4 y =O.
En una realización, R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo. Así pues, en dicha realización el sustituyente -OR4 se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo (-OH), metoxi (-OCH<3>) y etoxi (-OCH<2>CH<3>). En una realización particular, R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo.
En una realización particular, el anillo aromático o heteroaromático B está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, metoxi o =O.
Como se ha mencionado anteriormente, R5 es hidroxilo o alcoxi de C<1>-C<4>. En una realización particular, R5 es hidroxilo o alcoxi de C<1>-C<2>, es decir, R5 se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, metoxi y etoxi. En una realización particular preferida, R5 es hidroxilo.
En una realización, A es un anillo aromático, heteroaromático o heterocíclico de 5 o 6 eslabones con 0 a 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, preferiblemente seleccionados entre N y O, y más preferiblemente N. El anillo aromático, heteroaromático o heterocíclico A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo de C<1>-C<4>, -NR1R2, -C(O)CF3, -OR4, halógeno y =O, preferiblemente seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, isopropilo, isobutilo, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -C(O)CF3, Cl y Br. En esta realización, Y está ausente, -O-, -OCH<2>-, -CH<2>O-, -CH<2>-, -NR3-, o -CH(NH<2>)-. En esta realización, B está ausente, es un anillo aromático de 6 eslabones o un anillo heteroaromático de 5 o 6 eslabones con 0 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, preferiblemente seleccionados entre N y O, y más preferiblemente N. El anillo aromático o heteroaromático B está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo de C<1>-C<4>, -NR1R2, -C(O)CF3, -OR4, halógeno y =O, preferiblemente seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, metoxi y =O. En esta realización, R5 es hidroxilo o alcoxi de C<1>-C<4>, preferiblemente hidroxilo o alcoxi de C<1>-C<2>y más preferiblemente hidroxilo.
Los compuestos actualmente preferidos de la fórmula I incluyen los compuestos siguientes:
ácido (£)-2-[2-(dimetilamino)-4-metil-5-pirimidinilcarbonilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico (inhibidor de sortilina 1 (S11))
ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(2,2,2-trifluoroacetil)benzoilamino]-3-hexenoico (SI2)
ácido (£)-5,5-dimetil-2-[4-(2-piridil)-[2-piperazinilcarbonilamino]-3-hexenoico (SI3)
ácido (£)-5,5-dimetil-2-[4-(4-piridil)-[2-piperazinilcarbonilamino]-3-hexenoico (SI4)
ácido (£)-5,5-dimetil-2-(6-fenoxinicotinoilamino)-3-hexenoico (SI5)
ácido (E)-5,5-dimetil-2-[m-(4H-1,2,4-triazol-4-il)benzoilamino]-3-hexenoico (SI6)
ácido (E)-5,5-dimetil-2-(6-metil-1H-1,5-diazainden-2-ilcarbonilamino)-3-hexenoico (SI7)
ácido (E)-2-(4-cloro-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI8)
ácido (E)-2-(3-isobutil-1 -metil-5-pirazolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI9)
ácido (E)-5,5-dimetil-2-[4-(2-piridil)-2-pirrolilcarbonilamino]-3-hexenoico (S110)
ácido (E)-5,5-dimetil-2-[4-(4-piridil)-2-pirrolilcarbonilamino]-3-hexenoico (S111)
ácido (E)-5,5-dimetil-2-[4-(3-piridil)-2-pirrolilcarbonilamino]-3-hexenoico (S112)
ácido (£)-2-{4-[amino(2-piridil)metil]-2-pirrolilcarbonilamino}-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI13)
ácido (£)-2-(3-isobutil-5-isoxazolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI14)
ácido (£)-5,5-dimetil-2-[1-(4-piridil)-4-pirazolilcarbonilamino]-3-hexenoico (SI15)
ácido (£)-5,5-dimetil-2-[1 -(2-oxo-4-piridil)-4-pirazolilcarbonilamino]-3-hexenoico (S116)
ácido (£)-2-[2-(dimetilamino)-5-pirimidinilcarbonilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI17)
ácido (£)-2-(2-isopropilo-5-pirimidinilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI18)
ácido (£)-2-[2-(dimetilamino)-4-pirimidinilcarbonilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI19)
ácido (£)-2-[2-(dimetilamino)-6-metil-4-pirimidinilcarbonilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI20)
ácido (£)-2-[2-(dietilamino)-6-metil-4-pirimidinilcarbonilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI21)
ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(1H-1,2,4-triazol-1 -il)benzoilamino]-3-hexenoico (SI22)
ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(4H-1,2,4-triazol-4-il)benzoilamino]-3-hexenoico (SI23)
ácido (£)-5,5-dimetil-2-[m-(1H-1,2,4-triazol-1 -il)benzoilamino]-3-hexenoico (SI24)
ácido (£)-5,5-dimetil-2[m-(1 -imidazolil)benzoilamino]--3-hexenoico (SI25)
ácido (£)-5,5-dimetil-2-[m-(1 H-tetraazol-1 -il)benzoilamino]-3-hexenoico (SI26)
ácido (£)-5,5-dimetil-2-[2-(4H-1,2,4-triazol-4-il)isonicotinoilamino]-3-hexenoico (SI27)
ácido (£)-2-(4-bromo-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI28)
ácido (£)-2-(5-cloro-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI29)
ácido (£)-2-(4,5-dicloro-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI30)
ácido (E)-2-(4-cloro-1 -metil-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI31)
ácido (E)-2-(4-cloro-2-tienilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI32)
ácido (E)-2-(5-isopropilo-3-pirazolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI33)
ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(3-piridiloxi)benzoilamino]-3-hexenoico (SI34)
ácido (£)-5,5-dimetil-2-(5-fenoxinicotinoilamino)-3-hexenoico (SI35)
ácido (£)-5,5-dimetil-2-(2-fenoxiisonicotinoilamino)-3-hexenoico (SI36)
ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(2-piridiloxi)benzoilamino]-3-hexenoico (SI37)
ácido (£)-5,5-dimetil-2-[m-(2-piridiloxi)benzoilamino]-3-hexenoico (SI38)
ácido (£)-2-[6-(benciloxi)nicotinoilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI39)
ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(6-metil-2-piraziniloxi)benzoilamino]-3-hexenoico (SI40)
ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(2-pirimidiniloxi)benzoilamino]-3-hexenoico (SI41)
ácido (£)-2-[m-(5-cloro-2-piridiloxi)benzoilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI42)
ácido (£)-2-[6-(p-bromofenoxi)nicotinoilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI43)
ácido (£)-5,5-dimetil-2-(2-fenoxi-5-pirimidinilcarbonilamino)-3-hexenoico (SI44)
ácido (£)-2-{6-[p-(fert-butil)fenoxi]nicotinoilamino}-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI45)
ácido (£)-2-[2-(p-cumeniloxi)isonicotinoilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI46)
ácido (£)-5,5-dimetil-2-(5-fenoxi-2-pirazinilcarbonilamino)-3-hexenoico (SI47)
ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(5-metil-2-piridiloxi)benzoilamino]-3-hexenoico (SI48)
ácido (£)-2-(2-isopropilo-5-pirimidinilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI49)
ácido (£)-5,5-dimetil-2-[6-(4H-1,2,4-triazol-4-il)-2-piridilcarbonilamino]-3-hexenoico (SI50)
ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(2-tienil)benzoilamino]-3-hexenoico (SI51)
ácido (£)-5,5-dimetil-2-[m-(2-tienil)benzoilamino]-3-hexenoico (SI52)
ácido (£)-2-[p-(p-clorofenoxi)benzoilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI53)
ácido (£)-2-[p-m-clorofenoxi)benzoilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI54)
ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(fenoximetil)benzoilamino]-3-hexenoico (SI55)
ácido (E)-2-(1 -etil-3-isobutil-5-pirazolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI56)
ácido (£)-2-(3-cloro-1 -metil-5-pirazolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI57)
ácido (£)-2-(3-isopropilo-1 -metil-5-pirazolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI58)
ácido (£)-5,5-dimetil-2-[1 -metil-3-(3-piridil)-5-pirazolilcarbonilamino]-3-hexenoico (SI59)
ácido (£)-2-[3-(3,4-diclorofenil)-1-metil-5-pirazolilcarbonilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI60)
ácido (£)-2-[5-(3,4-diclorofenil)-1 -metil-3-pirazolilcarbonilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI61)
ácido (£)-2-(4,5-dicloro-2-tienilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI62)
ácido (£)-2-(2-bencilo-4-metil-5-pirimidinilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI63)
ácido (£)-5,5-dimetil-2-[4-metil-2-(p-toluidino)-5-pirimidinilcarbonilamino]-3-hexenoico (SI64)
ácido (£)-2-[2-(p-clorofenilamino)-4-metil-5-pirimidinilcarbonilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI65)
ácido (£)-2-[6-(p-clorofenoxi)nicotinoilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI66)
ácido (£)-5,5-dimetil-2-[6-(p-toliloxi)nicotinoilamino]-3-hexenoico (SI67)
ácido (£)-2-(6-bencilnicotinoilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI68)
ácido (£)-2-(p-bencilbenzoilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI69)
ácido (£)-5,5-dimetil-2-(p-fenoxibenzoilamino)-3-hexenoico (SI70)
ácido (£)-5,5-dimetil-2-(6-fenilnicotinoilamino)-3-hexenoico (SI71)
ácido (£)-5,5-dimetil-2-(2-fenilisonicotinoilamino)-3-hexenoico (SI72)
ácido (£)-5,5-dimetil-2-[6-(2-tieniloxi)nicotinoilamino]-3-hexenoico (SI73)
ácido (£)-2-(5-cloro-1 -benzotiofeno-2-ilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI74)
ácido (£)-2-(5-cloro-2-indolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI75)
ácido (E)-5,5-dimetil-2-(1 -tia-5-aza-2-indenilcarbonilamino)-3-hexenoico (SI76)
ácido (£)-2-(2-cloro-1 -benzotiofeno-6-ilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI77)
ácido (£)-2-(2-cloro-6-indolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI78)
ácido (E)-2-(4-cloro-1,3-tiazol-2-ilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI79)
ácido (E)-2-(4,5-dicloro-1,3-tiazol-2-ilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI80)
ácido (E)-2-(3-cloro-5-isotiazolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI81)
ácido (E)-2-(3,4-dicloro-5-isotiazolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI82)
ácido (£)-5,5-dimetil-2-[m-(3-piridil)benzoilamino]-3-hexenoico (SI83)
ácido (£)-2-[m-(6-cloro-2-metil-3-piridil)benzoilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI84)
o un enantiómero de estos, un diastereómero de estos, un racemato de estos, un profármaco de estos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como un enantiómero de estos, un diastereómero de estos, un racemato de estos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una realización particular, los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen los compuestos siguientes: ácido (£)-2-[2-(dimetilamino)-4-metil-5-pirimidinilcarbonilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI1);
ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(2,2,2-trifluoroacetil)benzoilamino]-3-hexenoico (SI2);
ácido (£)-5,5-dimetil-2-[4-(2-piridil)-[2-piperazinilcarbonilamino]-3-hexenoico (SI3);
ácido (£)-5,5-dimetil-2-[4-(4-piridil)-[2-piperazinilcarbonilamino]-3-hexenoico (SI4);
ácido (£)-5,5-dimetil-2-(6-fenoxinicotinoilamino)-3-hexenoico (SI5);
ácido (E)-5,5-dimetil-2-[m-(4H-1,2,4-triazol-4-il)benzoilamino]-3-hexenoico (SI6);
ácido (E)-5,5-dimetil-2-(6-metil-1H-1,5-diazainden-2-ilcarbonilamino)-3-hexenoico (SI7);
ácido (E)-2-(4-cloro-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-ácido 3-hexenoico (SI8);
ácido (E)-2-(3-isobutil-1-metil-5-pirazolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI9);
ácido (E)-2-{4-[amino(2-piridil)metil]-2-pirrolilcarbonilamino}-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI13);
ácido (E)-5,5-dimetil-2-[1 -(2-oxo-4-piridil)-4-pirazolilcarbonilamino]-3-hexenoico (S116);
ácido (E)-2-[2-(dimetilamino)-5-pirimidinilcarbonilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico (S117);
ácido (E)-5,5-dimetil-2-[p-(4H-1,2,4-triazol-4-il)benzoilamino]-3-hexenoico (SI23);
ácido (E)-5,5-dimetil-2-[m-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)benzoilamino]-3-hexenoico (SI24);
ácido (E)-5,5-dimetil-2[m-(1-imidazolil)benzoilamino]--3-hexenoico (SI25);
ácido (E)-2-(4-bromo-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI28);
ácido (E)-2-(5-cloro-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI29);
ácido (E)-2-(4-cloro-1 -metil-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI31);
ácido (E)-2-(4-cloro-2-tienilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI32);
ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(3-piridiloxi)benzoilamino]-3-hexenoico (SI34);
ácido (E)-5,5-dimetil-2-(2-fenoxiisonicotinoilamino)-3-hexenoico (SI36);
ácido (E)-2-[6-(benciloxi)nicotinoilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI39);
ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(2-pirimidiniloxi)benzoilamino]-3-hexenoico (SI41);
ácido (E)-5,5-dimetil-2-(2-fenoxi-5-pirimidinilcarbonilamino)-3-hexenoico (SI44);
ácido (E)-2-(2-isopropilo-5-pirimidinilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI49);
ácido (E)-5,5-dimetil-2-[p-(2-tienil)benzoilamino]-3-hexenoico (SI51);
ácido (E)-5,5-dimetil-2-[m-(2-tienil)benzoilamino]-3-hexenoico (SI52);
ácido (E)-2-[p-(p-clorofenoxi)benzoilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI53);
ácido (E)-2-[p-(m-clorofenoxi)benzoilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI54);
ácido (E)-5,5-dimetil-2-[p-(fenoximetil)benzoilamino]-3-hexenoico (SI55);
ácido (E)-2-(1 -etil-3-isobutil-5-pirazolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI56);
ácido (E)-2-(3-cloro-1 -metil-5-pirazolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI57);
ácido (E)-2-(3-isopropilo-1-metil-5-pirazolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI58);
ácido (E)-5,5-dimetil-2-[1-metil-3-(3-piridil)-5-pirazolilcarbonilamino]-3-hexenoico (SI59);
ácido (E)-2-[5-(3,4-diclorofenil)-1 -metil-3-pirazolilcarbonilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI61);
ácido (£)-2-(4,5-dicloro-2-tienilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI62);
o un enantiómero de estos, un diastereómero de estos, un racemato de estos, un profármaco de estos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como un enantiómero de estos, un diastereómero de estos, un racemato de estos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra realización particular, los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen los compuestos siguientes: ácido (£)-2-[2-(dimetilamino)-4-metil-5-pirimidinilcarbonilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI1);
ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(2,2,2-trifluoroacetil)benzoilamino]-3-hexenoico (SI2);
ácido (£)-5,5-dimetil-2-[4-(2-piridil)-[2-piperazinilcarbonilamino]-3-hexenoico (SI3);
ácido (£)-5,5-dimetil-2-[4-(4-piridil)-[2-piperazinilcarbonilamino]-3-hexenoico (SI4);
ácido (£)-5,5-dimetil-2-(6-fenoxinicotinoilamino)-3-hexenoico (SI5);
ácido (E)-5,5-dimetil-2-[m-(4H-1,2,4-triazol-4-il)benzoilamino]-3-hexenoico (SI6);
ácido (E)-5,5-dimetil-2-(6-metil-1H-1,5-diazainden-2-ilcarbonilamino)-3-hexenoico (SI7);
ácido (E)-2-(4-cloro-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-ácido 3-hexenoico (SI8);
ácido (E)-2-(3-isobutil-1-metil-5-pirazolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI9);
o un enantiómero de estos, un diastereómero de estos, un racemato de estos, un profármaco de estos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como un enantiómero de estos, un diastereómero de estos, un racemato de estos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una realización particular preferida, los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen los compuestos siguientes: ácido (E)-2-[2-(dimetilamino)-4-metil-5-pirimidinilcarbonilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI1);
ácido (E)-5,5-dimetil-2-(6-fenoxinicotinoilamino)-3-hexenoico (SI5);
ácido (E)-5,5-dimetil-2-[m-(4H-1,2,4-triazol-4-il)benzoilamino]-3-hexenoico (SI6);
ácido (E)-5,5-dimetil-2-(6-metil-1 H-1,5-diazainden-2-ilcarbonilamino)-3-hexenoico (SI7);
ácido (E)-2-(4-cloro-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI8);
ácido (E)-5,5-dimetil-2-[p-(4H-1,2,4-triazol-4-il)benzoilamino]-3-hexenoico (SI23);
ácido (E)-5,5-dimetil-2-[m-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)benzoilamino]-3-hexenoico (SI24);
ácido (E)-5,5-dimetil-2[m-(1-imidazolil)benzoilamino]--3-hexenoico (SI25);
ácido (E)-2-(4-bromo-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI28);
ácido (E)-2-(5-cloro-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI29);
ácido (E)-2-(4-cloro-1 -metil-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI31);
ácido (E)-2-(4-cloro-2-tienilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI32);
ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(3-piridiloxi)benzoilamino]-3-hexenoico (SI34);
ácido (E)-2-[6-(benciloxi)nicotinoilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI39);
ácido (E)-5,5-dimetil-2-(2-fenoxi-5-pirimidinilcarbonilamino)-3-hexenoico (SI44);
ácido (E)-2-(2-isopropilo-5-pirimidinilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI49);
ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(2-tienil)benzoilamino]-3-hexenoico (SI51);
ácido (E)-5,5-dimetil-2-[m-(2-tienil)benzoilamino]-3-hexenoico (SI52);
ácido (E)-2-[p-(p-clorofenoxi)benzoilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI53);
ácido (£)-2-[p-(m-clorofenoxi)benzoilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI54);
ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(fenoximetil)benzoilamino]-3-hexenoico (SI55);
ácido (E)-2-(1 -etil-3-isobutil-5-pirazolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI56);
ácido (E)-2-(3-cloro-1 -metil-5-pirazolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI57);
ácido (E)-2-(3-isopropilo-1-metil-5-pirazolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI58);
ácido (E)-2-[5-(3,4-diclorofenil)-1 -metil-3-pirazolilcarbonilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI61);
ácido (E)-2-(4,5-dicloro-2-tienilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI62);
o un enantiómero de estos, un diastereómero de estos, un racemato de estos, un profármaco de estos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como un enantiómero de estos, un diastereómero de estos, un racemato de estos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra realización particular preferida, los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen los compuestos siguientes: ácido (E)-2-[2-(dimetilamino)-4-metil-5-pirimidinilcarbonilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI1);
ácido (E)-5,5-dimetil-2-(6-fenoxinicotinoilamino)-3-hexenoico (SI5);
ácido (E)-5,5-dimetil-2-[m-(4H-1,2,4-triazol-4-il)benzoilamino]-3-hexenoico (SI6);
ácido (E)-5,5-dimetil-2-(6-metil-1H-1,5-diazainden-2-ilcarbonilamino)-3-hexenoico (SI7);
ácido (E)-2-(4-cloro-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI8);
o un enantiómero de estos, un diastereómero de estos, un racemato de estos, un profármaco de estos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como un enantiómero de estos, un diastereómero de estos, un racemato de estos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una realización particular más preferida, los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen los compuestos siguientes:
ácido (E)-2-[2-(dimetilamino)-4-metil-5-pirimidinilcarbonilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI1);
ácido (E)-5,5-dimetil-2-(6-fenoxinicotinoilamino)-3-hexenoico (SI5);
ácido (E)-5,5-dimetil-2-[m-(4H-1,2,4-triazol-4-il)benzoilamino]-3-hexenoico (SI6);
ácido (E)-2-(4-cloro-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI8);
ácido (E)-5,5-dimetil-2-[m-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)benzoilamino]-3-hexenoico (SI24);
ácido (E)-5,5-dimetil-2[m-(1-imidazolil)benzoilamino]--3-hexenoico (SI25);
ácido (E)-2-(4-bromo-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI28);
ácido (E)-2-(4-cloro-1 -metil-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI31);
ácido (E)-2-(4-cloro-2-tienilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI32);
ácido (E)-5,5-dimetil-2-[p-(3-piridiloxi)benzoilamino]-3-hexenoico (SI34);
ácido (E)-2-[6-(benciloxi)nicotinoilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI39);
ácido (E)-2-(2-isopropilo-5-pirimidinilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI49);
ácido (E)-5,5-dimetil-2-[p-(2-tienil)benzoilamino]-3-hexenoico (SI51);
ácido (E)-5,5-dimetil-2-[m-(2-tienil)benzoilamino]-3-hexenoico (SI52);
ácido (E)-2-(3-cloro-1 -metil-5-pirazolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI57);
ácido (E)-2-(4,5-dicloro-2-tienilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI62);
o un enantiómero de estos, un diastereómero de estos, un racemato de estos, un profármaco de estos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como un enantiómero de estos, un diastereómero de estos, un racemato de estos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Un compuesto actualmente preferido de la invención es el ácido (£)-2-[2-(dimetilamino)-4-metil-5-pirimidinilcarbonilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI1) o un enantiómero de este, un diastereómero de este, un racemato de este, un profármaco de este o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como un enantiómero de esta, un diastereómero de esta, un racemato de esta o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otro compuesto actualmente preferido de la invención es el ácido (£)-5,5-dimetil-2-(6-fenoxinicotinoilamino)-3-hexenoico (SI5) o un enantiómero de este, un diastereómero de este, un racemato de este, un profármaco de este o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como un enantiómero de esta, un diastereómero de esta, un racemato de esta o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otro compuesto actualmente preferido de la invención es el ácido (£)-5,5-dimetil-2[m-(1-imidazolil)benzoilamino]--3-hexenoico (SI25), o un enantiómero de este, un diastereómero de este, un racemato de este, un profármaco de este o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como un enantiómero de esta, un diastereómero de esta, un racemato de esta o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otro compuesto preferido de la invención es el ácido (£)-2-(4-cloro-1-metil-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI31), o un enantiómero de este, un diastereómero de este, un racemato de este, un profármaco de este o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como un enantiómero de esta, un diastereómero de esta, un racemato de esta o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Un compuesto preferido adicional de la invención es el ácido (£)-2-(4-cloro-2-tienilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI32), o un enantiómero de este, un diastereómero de este, un racemato de este, un profármaco de este o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como un enantiómero de esta, un diastereómero de esta, un racemato de esta o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otro compuesto preferido de la invención es el ácido (£)-2-[6-(benciloxi)nicotinoilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI39), o un enantiómero de este, un diastereómero de este, un racemato de este, un profármaco de este o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como un enantiómero de esta, un diastereómero de esta, un racemato de esta o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otro compuesto preferido de la invención es el ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(2-tienil)benzoilamino]-3-hexenoico (SI51), o un enantiómero de este, un diastereómero de este, un racemato de este, un profármaco de este o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como un enantiómero de esta, un diastereómero de esta, un racemato de esta o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Un compuesto preferido adicional de la invención es el ácido (£)-5,5-dimetil-2-[m-(2-tienil)benzoilamino]-3-hexenoico (SI52), o un enantiómero de este, un diastereómero de este, un racemato de este, un profármaco de este o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como un enantiómero de esta, un diastereómero de esta, un racemato de esta o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otro compuesto preferido de la invención es el ácido (£)-2-(4,5-dicloro-2-tienilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI62), o un enantiómero de este, un diastereómero de este, un racemato de este, un profármaco de este o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como un enantiómero de esta, un diastereómero de esta, un racemato de esta o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la presente invención se pueden fabricar, como se describe con más detalle en los Ejemplos 1 a 37 a continuación, a partir de un intermedio sintetizado como se divulga en las etapas 1 -3 del Ejemplo 1. La presente invención también engloba dichos intermedios, es decir, los compuestos D, E y F del Ejemplo 1, y la síntesis de estos. Por tanto, la invención también se refiere a un intermedio para la producción de un compuesto de la fórmula I. El intermedio se selecciona del grupo que consiste en:
ácido (£)-2-{[(p-metoxifenil)metil]amino}-5,5-dimetil-3-hexenoico; (compuesto intermedio 1, IC1);
(£)-2-{[(p-metoxifenil)metil]amino}-5,5-dimetil-3-hexenoato de etilo (IC2);
(£)-2-amino-5,5-dimetil-3-hexenoato de etilo (IC3)
En una realización, el intermedio es ácido (E)-2-{[(p-metoxifenil)metil]amino}-5,5-dimetil-3-hexenoico (IC1). El IC1 se puede producir añadiendo ácido 2-fert-butil-£-vinilborónico a 4-metoxibencilamina en diclorometano seco seguido de monohidrato de ácido glioxílico para obtener IC1 (etapa 1 del Ejemplo 1).
En otra realización, el intermedio es (£)-2-{[(p-metoxifenil)metil]amino}-5,5-dimetil-3-hexenoato de etilo (IC2). El IC2 se puede producir añadiendo ácido sulfúrico a una suspensión de IC1 en etanol para obtener IC2 (etapa 2 del Ejemplo 1).
En una realización preferida, el intermedio es (£)-2-amino-5,5-dimetil-3-hexenoato de etilo (IC3). El IC3 se puede producir añadiendo una solución predisuelta de nitrato de amonio cérico en agua a una solución de IC2 en acetonitrilo para obtener IC3 (etapa 3 del Ejemplo 1).
Los inhibidores de sortilina de la presente invención son capaces de unirse a la sortilina con una alta afinidad (Figs.
1A-1K, 1O-1S, Tabla 1). De hecho, los inhibidores de sortilina de la invención tenían una afinidad de unión mayor que los compuestos de referencia optimizados (RC1 y RC2 en las Figs. 1L y 1M y la Tabla 1) con una fracción alifática saturada en lugar de una fracción alifática insaturada, véase el anillo sombreado en la fórmula II. Los inhibidores de sortilina de la invención son capaces además de bloquear o por lo menos inhibir significativamente la unión de otros ligandos, tales como la PGRN, a la sortilina. Esto significa que los inhibidores de sortilina de la invención se pueden usar en el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones asociadas o caracterizadas por dicha unión de ligando a la sortilina y donde la ruptura o por lo menos la supresión de dicha unión de ligando a la sortilina es favorable para el paciente en términos del tratamiento de la enfermedad, trastorno o afección.
Los inhibidores de sortilina de la invención pueden utilizarse por tanto como medicamento.
A través de sus diversas interacciones con proteínas, como PGRN, se ha demostrado que la sortilina y sus múltiples ligandos están implicados en diversas enfermedades, trastornos y afecciones, tales como la demencia frontotemporal (DFT), la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), los fenotipos de ELA-DFT, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la depresión, los trastornos neuropsiquiátricos, la demencia vascular, las convulsiones, la distrofia retiniana, la degeneración macular senil, el glaucoma, la lesión cerebral traumática, el envejecimiento, las convulsiones, la cicatrización de heridas, el accidente cerebrovascular, la artritis, las enfermedades vasculares ateroscleróticas, las enfermedades relacionadas con la dermatología y las enfermedades autoinmunes (WO 2009/140972, WO 2014/114779, WO 2016/164637, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 202030: 127403).
Los inhibidores de sortilina de la invención se pueden utilizar en la prevención o el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad psiquiátrica, una enfermedad de la neurona motora, neuropatías periféricas, dolor, neuroinflamación, aterosclerosis, hiperlipidemia, enfermedades cardiovasculares, enfermedades relacionadas con la dermatología o enfermedades autoinmunes.
Ejemplos ilustrativos, pero no limitativos, de enfermedades neurodegenerativas incluyen FTD, ELA, fenotipos ELA-FTD, accidente cerebrovascular, lesión cerebral traumática, degeneración de la retina, degeneración de fotorreceptores inducida por luz, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson.
Ejemplos ilustrativos, pero no limitativos, de enfermedades psiquiátricas incluyen depresión, trastornos neuropsiquiátricos, epilepsia y trastorno bipolar.
Ejemplos ilustrativos, pero no limitativos, de enfermedades de la neurona motora incluyen ELA, parálisis bulbar progresiva (PBP), parálisis pseudobulbar, atrofia muscular progresiva (PMA), esclerosis lateral primaria (PLS), atrofia muscular espinal (AME) y amiotrofia monomélica (MMA).
Ejemplos ilustrativos, pero no limitativos, de neuropatías periféricas incluyen la neuropatía diabética.
Ejemplos ilustrativos, pero no limitativos, de dolor incluyen dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor lumbar, dolor posoperatorio y dolor inflamatorio.
Ejemplos ilustrativos, pero no limitativos, de enfermedades neuroinflamatorias incluyen la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa y la esclerosis múltiple.
Ejemplos ilustrativos, pero no limitativos, de hiperlipidemias incluyen hiperlipoproteinemia de tipo I, tal como síndrome de Buerger-Gruetz, hiperlipoproteinemia primaria o hiperquilomicronemia familiar; hiperlipoproteinemia de tipo Na, tal como hipercolesterolemia poligénica o hipercolesterolemia familiar; hiperlipoproteinemia de tipo Nb, tal como hiperlipidemia combinada; hiperlipoproteinemia de tipo III, tal como disbetalipoproteinemia familiar; hiperlipoproteinemia de tipo IV, tal como hiperlipemia endógena; hiperlipoproteinemia de tipo V, tal como hipertrigliceridemia familiar. Otros ejemplos de enfermedades o trastornos causados por hiperlipidemia o que tienen un componente de hiperlipidemia incluyen aneurisma, angina de pecho, aterosclerosis, accidente o enfermedad cerebrovascular, enfermedad cardíaca congénita, insuficiencia cardíaca congestiva, arteriopatía coronaria, miocardiopatía dilatada, disfunción diastólica, endocarditis, hipercolesterolemia, hipertensión, miocardiopatía hipertrófica, prolapso de la válvula mitral, infarto de miocardio y tromboembolismo venoso.
Ejemplos ilustrativos, pero no limitativos, de enfermedades relacionadas con la dermatología incluyen psoriasis, fibrosis dérmica y queratosis dérmica.
Ejemplos ilustrativos, pero no limitativos, de enfermedades autoinmunes incluyen la psoriasis, la artritis reumatoide, la diabetes mellitus y las enfermedades inflamatorias intestinales, tales como la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn.
El eje PGRN-sortilina también es importante para los cánceres. Con más detalle, las células cancerosas altamente malignas coexpresan PGRN y sortilina, lo que resulta en la formación de esferas (células madre cancerosas) y metástasis. El bloqueo o por lo menos la inhibición de la interacción entre PGRN y sortilina previene o por lo menos inhibe significativamente la formación de esferas (Ejemplo 42) y también puede reducir la metástasis (Breast Cancer Research 201820: 137). Se han encontrado niveles elevados de PGRN en diversos tipos de cáncer, incluidos, entre otros, cáncer de mama, cáncer de vejiga, linfomas, cáncer biliar y cáncer de páncreas.
Los inhibidores de sortilina de la invención se pueden utilizar en la prevención o el tratamiento del cáncer.
En una realización, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de vejiga, linfomas, cáncer biliar, cáncer de colon, melanoma y cáncer de páncreas. En una realización preferida, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de colon y melanoma, más preferiblemente cáncer de mama.
En una realización particular, los inhibidores de sortilina de la invención se utilizan en la prevención o el tratamiento de la metástasis. Otros usos de los inhibidores de sortilina de la invención incluyen la prevención o el tratamiento de la formación de esferas y la inhibición de la formación y/o migración de células madre cancerosas.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de sortilina según la invención y por lo menos un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Tal como se usa en la presente memoria, excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable engloba diversos aditivos farmacéuticamente aceptables que incluyen, pero no se limitan a, excipientes, vehículos, diluyentes, adyuvantes, colorantes, aromas, conservantes, etc. que el experto en la materia consideraría utilizar al formular un inhibidor de sortilina de la invención para elaborar una composición farmacéutica.
Los excipientes, portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y glicina; lubricantes, tales como sílice, talco, ácido esteárico, incluidas sus sales, y polietilenglicol; aglutinantes, tales como silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y polivinilpirrolidona; desintegrantes, tales como almidón, agar, ácido algínico y alginato de sodio; absorbentes; colorantes; agentes aromatizantes; edulcorantes; polipropilenglicol; vehículos líquidos, tales como agua, solución salina fisiológica, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y aceite.
El por lo menos un excipiente, vehículo y/o diluyente es farmacéuticamente aceptable en términos de ser compatible con el inhibidor de sortilina de la invención (compuesto de la fórmula I) y cualquier otro ingrediente de la composición farmacéutica, y no perjudicial para un sujeto cuando se le administra la composición farmacéutica. Por ejemplo, se prefiere que la composición farmacéutica no contenga ningún material que pueda provocar una reacción adversa, tal como una reacción alérgica, cuando se administra a un sujeto.
En una realización, la composición farmacéutica comprende del 1 al 99 % en peso del por lo menos un excipiente, vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable y del 1 a l99 % en peso de por lo menos un inhibidor de sortilina de la invención.
La composición farmacéutica podría comprender un solo inhibidor de sortilina según la invención o múltiples inhibidores de sortilina según la invención, es decir, una mezcla de dos o más inhibidores de sortilina diferentes.
En una realización, la composición farmacéutica puede comprender por lo menos un segundo agente activo además del uno o más inhibidores de sortilina de la invención.
El por lo menos un segundo agente activo puede ser un agente activo utilizado tradicionalmente en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección asociada con la actividad de sortilina y la unión de ligando a la sortilina, tal como la unión de la PGRN a la sortilina. Así pues, el por lo menos un agente activo podría ser un agente activo utilizado en la prevención o el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad psiquiátrica, una enfermedad de la neurona motora, neuropatías periféricas, dolor, neuroinflamación, aterosclerosis, hiperlipidemia, enfermedades cardiovasculares, enfermedades relacionadas con la dermatología o enfermedades autoinmunes.
En otra realización, el por lo menos un segundo agente activo es un agente citostático u otro agente anticancerígeno. Ejemplos no limitantes de dichos agentes citostáticos que podrían usarse en la composición farmacéutica incluyen agentes alquilantes, tales como mecloretamina, ciclofosfamida, melfalán, clorambucilo, ifosfamida, busulfán, N-nitroso-N-metilurea (MNU), carmustina (BCNU), lomustina (CCNU), semustina (MeCCNU), fotemustina, estreptozotocina, dacarbazina, mitozolomida, temozolomida, tiotepa, mitomicina, diaziquona (AZQ), cisplatino, carboplatino y oxaliplatino; antimetabolitos, tales como metotrexato, pemetrexed, fluorouracilo, capecitabina, citarabina, gemcitabina, decitabina, azacitidina, fludarabina, nelarabina, cladribina, clofarabina, pentostatina, tioguanina y mercaptopurina; agentes antimicrotúbulos, tales como alcaloides de Vinca obtenidos a partir de Catharanthus roseus, vincristina, vinblastina, vinorelbina, vindesina, vinflunina, paclitaxel, docetaxel, podofilotoxina, etopósido y tenipósido; inhibidores de la topoisomerasa, tales como irinotecán, topotecán, camptotecina, etopósido, doxorrubicina, mitoxantrona, tenipósido, novobiocina, merbarona y aclarrubicina; y antibióticos citotóxicos, tales como doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, pirarrubicina, aclarrubicina, mitoxantrona, actinomicina, bleomicina, mitomicina C y actinomicina.
En una realización particular, el por lo menos un segundo agente activo es progranulina.
La composición farmacéutica que comprende múltiples agentes activos puede formularse en una forma de dosificación unitaria que comprende los múltiples agentes activos o puede formularse como formas de dosificación separadas con un agente activo respectivo. En el último caso, las múltiples formas de dosificación separadas pueden administrarse sustancialmente de manera simultánea o por separado, tal como de forma secuencial.
La composición farmacéutica podría ser una composición farmacéutica sólida, tal como una tableta, pastilla, polvo o gránulos, una composición farmacéutica semisólida, tal como supositorios; o una composición farmacéutica líquida, tal como una cápsula blanda o una solución inyectable.
El inhibidor de sortilina de la invención y en particular la composición farmacéutica que comprende por lo menos un inhibidor de sortilina de la invención pueden administrarse a un sujeto utilizando diversas vías de administración. Ejemplos ilustrativos, pero no limitativos, de dichas vías de administración incluyen la administración oral, intravenosa, tópica, intraperitoneal, nasal, bucal, sublingual o subcutánea, o la administración a través del tracto respiratorio. La composición farmacéutica de la invención puede formularse en función de la vía de administración particular. Ejemplos ilustrativos, pero no limitativos, de formulaciones de la composición farmacéutica incluyen tabletas, cápsulas, polvos, nanopartículas, cristales, sustancias amorfas, soluciones, parches transdérmicos, cremas (transdérmicas) o supositorios.
Las referencias a métodos de tratamiento en esta descripción deben interpretarse como referencias a compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o como diagnóstico).
La presente invención también es un método para tratar una enfermedad, trastorno o afección seleccionada del grupo que consiste en una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad psiquiátrica, una enfermedad de la neurona motora, neuropatías periféricas, dolor, neuroinflamación, aterosclerosis, hiperlipidemia, enfermedades cardiovasculares, enfermedades relacionadas con la dermatología, enfermedades autoinmunes y cáncer. El método que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de sortilina de la invención o una composición farmacéutica de la invención a un sujeto que lo necesita.
"Tratamiento" o "tratar" tal como se usa en la presente memoria significa la atención y cuidado de un sujeto con el propósito de combatir una enfermedad, un trastorno o una afección médica. El término pretende incluir el espectro completo de tratamientos para una enfermedad, trastorno o afección dada, que padece el sujeto, tal como la administración del inhibidor de sortilina o la composición farmacéutica de la invención para aliviar los síntomas o complicaciones, para retrasar la progresión de la enfermedad, trastorno o afección, para atenuar o aliviar los síntomas y complicaciones, y/o para curar o eliminar la enfermedad, trastorno o afección, así como también para prevenir la enfermedad, trastorno o afección. En dicho caso, se entenderá por prevención la atención y cuidado de un sujeto con el fin de combatir la enfermedad, trastorno o afección e incluye la administración del inhibidor de sortilina o la composición farmacéutica de la invención para prevenir la aparición de los síntomas o complicaciones. El tratamiento puede realizarse de forma aguda o crónica.
"Una cantidad terapéuticamente eficaz" del inhibidor de sortilina o la composición farmacéutica de la invención tal como se usa en la presente memoria significa una cantidad suficiente para curar, inhibir, atenuar o detener parcialmente las manifestaciones clínicas de una enfermedad, trastorno o afección determinada y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para conseguir esto se define como cantidad terapéuticamente eficaz. Las cantidades eficaces para cada propósito dependerán de la gravedad de la enfermedad, trastorno o afección, así como también de parámetros del sujeto, tal como peso, sexo, edad, estado general de salud del sujeto. Se entenderá que la determinación de una dosis adecuada puede lograrse mediante experimentación rutinaria, construyendo una matriz de valores y probando diferentes puntos en la matriz, todo lo cual está dentro de las habilidades ordinarias de un médico o veterinario cualificado.
Un aspecto relacionado de la invención define el uso de un inhibidor de sortilina de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección seleccionada del grupo que consiste en una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad psiquiátrica, una enfermedad de la neurona motora, neuropatías periféricas, dolor, neuroinflamación, aterosclerosis, hiperlipidemia, enfermedad cardiovascular, enfermedades relacionadas con la dermatología, enfermedades autoinmunes y cáncer.
El sujeto tratado con un inhibidor de sortilina o una composición farmacéutica de la invención es preferiblemente un sujeto humano. Sin embargo, la presente invención puede utilizarse con fines veterinarios administrando un inhibidor de sortilina o una composición farmacéutica de la invención a un mamífero no humano. Ejemplos ilustrativos, pero no limitativos, de dichos mamíferos no humanos incluyen perros, gatos, vacas, caballos, ovejas, cabras, cerdos, ratas, ratones, conejos y cobayas.
Ejemplos
En la síntesis de los compuestos de la presente invención, como se describe a continuación, se utilizaron los siguientes equipos analíticos y cromatográficos.
Cromatografía de líquidos y espectrometría de masas (LCMS)-1: Agilent LC/MSD Trap XCT Plus;
LCMS-2: Agilent 6130 Single Quadrupole LCMSC08UPD665M;
Cromatografía de líquidos de ultrarrendimiento (UPLC) MS: Waters ACQUITY UPLCMS SQD
Resonancia magnética nuclear de protones (1H-RMN): Bruker Avance III HD (400 MHz)
Cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC): Shimadzu/ Prominence and Prominence -I series (L2145610638 AE)
Columnas HPLC: Agilent Zorbax SB-CN 250x4,6 mm 5 gm
Columna de purificación quiral SFC: Chiralpak IG 250x30 mm (preparativo), 250x10 mm (semipreparativo) y Chiralpak IG 250x4,6 mm (analítico)
CombiFlash Rf, Modelo: RF+UV, Serie: 216C08126 de Teledyne Isco
Ejemplo 1 - Síntesis del ácido (£)-2-[2-(dimetilamino)-4-metil-5-pirimidinilcarbonilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI1) Etapa 1: Síntesis del ácido (E)-2-{[(p-metoxifenil)metil]amino|-5,5-dimetil-3-hexenoico (D)
Se añadió ácido 2-ferf-butil-£-vinilborónico (A) (1,86 g, 0,014 mol) a una solución agitada de 4-metoxibencilamina (C) (2 g, 0,014 mol) en diclorometano seco (DCM, 22 mol, 0,33 M con respecto a la amina) seguido de monohidrato ácido glioxílico (B) (1,34 g, 0,014 mol) a 25-30 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 24 h a 25-30 °C bajo atmósfera de argón. El progreso de la reacción se monitorizó mediante cromatografía en capa fina (TLC).
Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se filtró, el sólido obtenido se lavó con DCM y se secó a 40 °C obteniéndose el producto esperado (D) como un sólido blanco.
Rendimiento: 1,78 g, (44,5 %)
1H-RMN-CD3OD (400 MHz): ó: 1,04 (9H, s), 3,78 (3H, s), 3,86-3,89 (1H, m), 4,0-4,1 (2H, m), 5,38-5,45 (1H, m), 5,98 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,95 (2H, dd, J1 = 2,4 Hz, J2 = 6,8 Hz), 7,35 (2H, dd, J1 = 2,0 Hz, J2 = 6,4 Hz);
LCMS: 278,2 [M+H]+
Etapa 2: Síntesis de (£)-2-{[(p-metoxifenil)metil]amino|-5,5-dimetil-3-hexenoato de etilo (E)
Se añadió ácido sulfúrico (3,4 ml) gota a gota a una suspensión agitada del compuesto D (1,7 g, 0,006 mol) en etanol (34 ml) a 0-5 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 24 h a 90 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se evaporó a 40 °C para eliminar el etanol. La mezcla restante se basificó a un pH ~7-8 mediante una solución saturada de NaHCO3 y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a 40 °C a presión reducida obteniéndose el producto bruto (E) como un aceite marrón pálido. El producto bruto se utilizó tal cual para la reacción siguiente sin ninguna purificación.
Rendimiento: 1,3 g (producto bruto)
1H-RMN-CD3OD (400 MHz): ó: 1,04 (9H, s), 1,22 (3H, t, J=7,2 Hz), 3,60-3,63 (2H, m), 3,69-3,71 (1H, m), 3,75 (3H, s), 4,15 (2H, q, J=7,2 Hz), 5,27-5,33 (1H, m), 5,71-5,77 (1H, m), 6,83-6,87 (2H, m), 7,17-7,21 (2H, m);
LCMS: 306,3 [M+H]+
Etapa 3: Síntesis de (£)-2-amino-5,5-dimetil-3-hexenoato de etilo.
Se añadió gota a gota una solución predisuelta de nitrato de amonio cérico (14,0 g, 0,0255 mol) en agua (15,6 ml) durante un período de 15 min a una solución agitada del compuesto E (1,3 g, 0,0042 mol) en acetonitrilo (15,6 ml) a 0-5 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 25-30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se evaporó a 25 °C para eliminar el acetonitrilo y se basificó a un pH ~7-8 mediante una solución saturada de NaHCO3. La suspensión espesa se filtró a través de un lecho de celite, y el lecho de celite se lavó con acetato de etilo y las capas resultantes se separaron. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a 35 °C a presión reducida obteniéndose el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante CombiFlash® usando metanol/DCM como eluyente obteniéndose el producto esperado (F) como un aceite de color marrón pálido.
Rendimiento: 255 mg, (32,3 %)
1H-RMN-CD3OD (400 MHz): 6: 1,04 (9H, s), 1,25(3H,t, J = 7,2 Hz), 3,93-3,95 (1H, m), 4,18 (2H, q, J=7,2 Hz), 5,40 5,46 (1H,m), 5,77-5,82 (1H, m); LCMS: 186,1 [M+H]+
Etapa 4: Síntesis de (£)-2-[2-(dimetilamino)-4-metil-5-pirimidinilcarbonilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoato de etilo (H)
Se añadió ácido 2-(dimetilamino)-4-metilpirimidina-5-carboxílico (G) (244,4 mg, 1,3493 mmol) a una solución agitada del compuesto F (250 mg, 1,3493 mmol) en dimetilformamida (DMF, 6,25 ml) seguido de N,N-diisopropiletilamina (DIPEA, 0,94 ml, 5,3972 mmol) y anhídrido fosfónico de propilo (T<3>P, solución al ~50 % en acetato de etilo) (2,57 ml, 4,0479 mmol) a 25-30 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 40 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se paró con la adición de una solución saturada de NaHCO<3>hasta un pH de ~7-8 y luego el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). La capa orgánica combinada se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío a 35 °C obteniéndose el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante CombiFlash® usando acetato de etilo/hexano como eluyente obteniéndose el producto puro (H) como un aceite espeso de color marrón pálido.
Rendimiento: 62 mg, (13,2 %)
1H-RMN-CDaOD (400 MHz): 6: 1,02 (9H, s), 1,25 (3H, t,J= 7,2 Hz), 2,44 (3H, s), 3,18 (6H, s), 4,19 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,94-4,92 (1H, m), 5,47-5,54 (1H, m), 5,87-5,91 (1H, m), 8,33 (1H, s);
LCMS: 349,3 [M+H]+
Etapa 5: Síntesis del ácido (E)-2-[2-(dimetilamino)-4-metil-5-pirimidinilcarbonilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico (I)
Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (33,11 mg, 0,7892 mmol) a una solución agitada del compuesto H (55 mg, 0,1578 mmol) en tetrahidrofurano (THF)/metanol/agua (1,65 ml, 1:1:1, 0,55 ml cada uno). La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 25-30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Después de 18 h, la mezcla de reacción se concentró, el residuo restante se disolvió en agua y se lavó con acetato de etilo, y la capa acuosa se acidificó a un pH ~2-3 mediante HCl 1,5 N y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL). La capa orgánica combinada se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a 35 °C obteniéndose el producto bruto. El sólido crudo se trituró con hexanos y se secó a 40 °C obteniéndose el producto final puro (I) como un sólido blanquecino.
Rendimiento: 37 mg, (73,2 %)
1H-RMN-DMSO-d6 (400 MHz):<6>: 0,98 (9H, s), 2,40 (3H, s), 3,13 (<6>H, s), 4,78-4,82 (1H, m), 5,45-5,50 (1H, m), 5,80 5,84 (1H, m), 8,37 (1H, s), 8,57 (1H, d, J=7,2 Hz), 12,59 (1H, bs);
LCMS: 321,3 [M+H]+
Pureza por HPLC: 98,6 %
Separación de los enantiómeros del ácido (E)-2-[2-(dimetilamino)-4-metil-5-pirimidinilcarbonilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI1)
Se disolvió ácido (E)-2-[2-(dimetilamino)-4-metil-5-pirimidinilcarbonilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico, sintetizado como en el Ejemplo 1 (12 mg, 34 mmol), en metanol (7 mL) y se purificó mediante cromatografía de fluidos supercríticos preparativa (SFC) utilizando una columna CHIRALPAK-ID (250 mm x 10 mm, 5 pM) eluyendo con metanol, 15 % en CO<2>, flujo 15 mL/min. Se obtuvo una separación basal. El enantiómero 1 eluyó a 29,7-30,1 min y el enantiómero 2 eluyó a 30,2-30,9 min. Las fracciones de cada enantiómero se combinaron y se evaporaron obteniéndose el enantiómero 1 (3,2 mg) y el enantiómero 2 (3,2 mg).
Ejemplo 2 - Síntesis del ácido (E)-5,5-dimetil-2-[p-(2,2,2-trifluoroacetil)benzoilaminol-3-hexenoico (SI2)
Etapa 1: Síntesis del ácido (E)-5,5-dimetil-2-[p-(2,2,2-trifluoroacetil)benzoilamino]-3-hexenoico (C) [0139]
Se añadió ácido 4-(trifluoroacetil)benzoico (B) (82,41 mg, 0,38 mmol) a una solución agitada de (E)-2-amino-5,5-dimetil-3-hexenoato de etilo (A) (70 mg,<0 , 38>mmol) en<d>M<f>(1,75 mL) seguido de DIPEA (0,263 mL, 1,52 mmol) y anhídrido fosfónico de propilo (T<3>P, solución al ~50 % en acetato de etilo) (0,72 mL, 1,14 mmol) a 25-30 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 48 h a 40 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se paró con la adición de una solución saturada de NaHCO3 a un pH ~7-8 y luego el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío a 35 °C obteniéndose el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante CombiFlash® usando acetato de etilo/hexano como eluyente obteniéndose el producto puro (C) como un aceite espeso de color marrón pálido.
Rendimiento: 68 mg, (46,7 %)
1H-RMN-CD3OD (400 MHz): 6: 1,03 (9H, s), 1,27 (3H, t,J= 7,2 Hz), 4,21 (2H, t,J= 7,2 Hz), 4,85-4,89 (1H, m), 5,57 5,59 (1H, m), 5,90-5,94 (1H, m), 7,71-7,80 (2H, m), 7,78-7,93 (2H, m); LCMS: 404,3 [M+H+H<2>O]+
Etapa 2: Síntesis del ácido (3E)-5,5-dimetil-2-{[4-(2,2,2-trifluoroacetil)fenil(]formamido-hex-3-enoico (D)
Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (35,38 mg, 0,85 mmol) a una solución agitada del compuesto C (65 mg, 0,17 mmol) en THF/metanol/agua (1,95 mL, 1:1:1, 0,65 mL cada uno). La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 25-30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Después de 18 h, la mezcla de reacción se concentró, el residuo se disolvió en agua y se lavó con acetato de etilo (10 mL), la capa acuosa se acidificó a un pH ~3,4 mediante HCl 1,5 N y luego el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a 40 °C obteniéndose un sólido crudo. El sólido crudo se lavó con hexano (5 mL) y DCM (5 mL) obteniéndose el producto final D como un sólido blanquecino.
Rendimiento: 18 mg, (29,9 %)
1H-RMN-DMSO-d6 (400 MHz): 6: 1,0 (9H, s), 4,91 (1H, d, J=9,6 Hz), 5,52-5,56 (1H, m), 5,81-5,88 (1H, m), 7,68-7,81 (1H, m), 8,09-8,21 (3H, m), 9,13 (1H, m), 12,67 (1H, bs);
LCMS: 376,2 [M+H+H2O]+
Pureza por HPLC: 86,6 %
Ejemplo 3 - Síntesis del ácido (E)-5,5-dimetil-2-[4-(2-piridil)-2-piperanzinilcarbonilaminol-3-hexenoico (SI3) Etapa 1: Síntesis de 2-metoxicarbonilo-4-(2-piridil)-1-piperazinacarboxilato de íerf-butilo(C)
Se añadieron 2,2'-¿>/s(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP, 0,084 g, 0,00013 mol), Pd(OAc<)2>(0,03 g, 0,00013 mol) y tbutóxido de potasio (0,30 g, 0,0027 mol) a una solución desgasificada de 2-bromopiridina (A) (0,21 g, 0,0013 mol) y éster metílico de ácido N-Boc-piperazina-2-carboxílico (B) (1,0 g, 0,0040 mol) en tolueno (10 mL) a 25-30 °C. La desgasificación continuó durante otros 5 minutos. La mezcla de reacción resultante se calentó a 85 °C durante un período de 18 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL), acetato de etilo (10 mL) y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío a 35 °C obteniéndose el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante CombiFlash® usando acetato de etilo/hexano como eluyente obteniéndose el producto C como un aceite espeso de color amarillo pálido.
Rendimiento: 0,18 g, (impuro)
LCMS: 322,2 [M+H]+
Etapa 2: Síntesis del ácido 1-tert-butoxicarbonilo-4-(2-piridil)-2-piperazinacarboxílico (D)
Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (0,11 g, 0,0028 mol) a una solución agitada del compuesto C (0,18 g, 0,00056 mol) en THF/metanol/agua (5,4 mL, 1:1:1, 1,8 mL cada uno). La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 25-30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Después de 18 h, la mezcla de reacción se concentró, el residuo se disolvió en agua y se lavó con éter metil-terfbutílico (MTBE, 20 mL), la capa acuosa se neutralizó a un pH ~6-7 mediante HCl 1,5 N y concentrado obteniéndose el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa (RP-HPLC) obteniéndose D puro como un sólido blanco.
Rendimiento: 60 mg, (35,3 %)
1H-RMN-DMSO-ds (400 MHz): 6: 1,39 (9H, d,J= 19,2 Hz), 2,78-2,80 (1H, m), 2,99-3,07 (2H, m), 3,77-3,79 (1H, m), 4,11-4,15 (1H, m), 4,59-4,69 (2H, m), 6,64-6,68 (1H, m), 6,78-6,81 (1H, m), 7,51 -7,55 (1H, m), 8,08-8,10 (1H, m), 12,9 (1H, bs);
Etapa 3: Síntesis de 2-{[(3£)-1-etoxi-5,5-dimetil-1-oxohexano-3-en-2-il]carbamoil}-4-(piridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de tert-butilo (F)
Se añadió (£)-2-amino-5,5-dimetil-3-hexenoato de etilo (E) (39,18 mg, 0,22 mmol) a una solución agitada del compuesto D (65 mg, 0,2114 mmol) en DMF (1,62 mL) seguido de DIPEA (0,14 mL, 0,85 mmol) y anhídrido fosfónico de propilo (T<3>P, solución al ~50 % en acetato de etilo) (0,40 mL, 0,64 mmol) a 25-30 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 48 h a 40 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se paró con la adición de una solución saturada de NaHCO<3>hasta un pH de ~7-8 y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío a 35 °C obteniéndose el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante CombiFlash® usando acetato de etilo/hexano como eluyente obteniéndose el producto F como un aceite espeso de color amarillo pálido.
Rendimiento: 50 mg, (impuro)
1H-RMN-CDaOD (400 MHz): 6: 0,87- 0,89 (9H, m), 1,24 (3H, t,J= 3,6 Hz), 1,46 (9H, s), 3,46-3,51 (2H, m), 3,93 - 4,2 (5H, m), 4,67 - 4,79 (2H, m), 5,42 - 5,49 (2H, m), 5,69 - 5,82 (1H, m), 6,65 - 6,67 (1H, m), 6,80 - 6,86 (1H, m), 7,51 -7,55 (1H, m), 8,08 - 8,10 (1H, m);
LCMS: 475,4 [M+H]+
Etapa 4: Síntesis del ácido (£)-2-[1-ferf-butoxicarbonilo-4-(2-piridil)-[2-piperazinilcarbonilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico (G)
Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (22,1 mg, 0,53 mmol) a una solución agitada del compuesto F (50 mg, 0,11 mmol) en THF/metanol/agua (1,5 mL, 1:1:1,0,5 mL cada uno). La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 25-30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Después de 18 h, la mezcla de reacción se concentró, el residuo se disolvió en agua y se lavó con acetato de etilo (10 mL), la capa acuosa se acidificó a un pH ~3,4 mediante HCl 1,5 N y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a 40 °C obteniéndose un producto sólido crudo. El producto sólido crudo se lavó con hexano (5 mL) y DCM (5 mL) obteniéndose G como un sólido marrón pálido.
1H-RMN-CD3OD (400 MHz): 6: 0,98 (9H, s), 1,46 (9H, s), 3,59 - 3,65 (2H, m), 3,91 - 3,99 (1H, m), 4,01 - 4,06 (1H, m), 4,69 - 4,72 (2H, m), 5,44 - 5,51 (1H, m), 5,67 - 5,79 (1H, m), 6,66 - 6,69 (1H, m), 6,81 - 6,85 (1H, m), 7,55 - 7,59 (1H, m), 8,02 - 8,06 (1H, m);
LCMS: 447,4 [M+H]+
Etapa 5: Síntesis del ácido (£)-5,5-dimetil-2-[4-(2-piridil)-[2-piperazinilcarbonilamino]-3-hexenoico (H)
Una solución de 1,4-dioxano en HCl 4 M se añadió a una solución agitada del compuesto G (35 mg, 0,0783 mmol) en 1,4-dioxano (0,2 mL) a 25-30 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 5 h a 25-30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Después de 5 h, la mezcla de reacción se concentró; el sólido obtenido se lavó con hexano (5 mL) y éter dietílico (5 mL) obteniéndose una mezcla cruda de dos diastereómeros del producto H. La mezcla cruda se purificó mediante RP-HPLC obteniéndose dos diastereómeros puros de H como sólidos blancos.
Rendimiento: 4,2 mg (diastereómero)-1) y 5,3 mg (diastereómero-2)
LCMS: 347,3 [M+H]+;
Ejemplo 4 - Síntesis del ácido (£)-5,5-dimetil-2-[4-(4-piridil)-2-piperazinilcarbonilaminol-3-hexenoico (SI4) Etapa 1 Síntesis de 2-metoxicarbonilo-4-fenil-1-piperazinacarboxilato de íerf-butilo(C)
Se añadieron BINAP (0,015 g, 0,00002 mol), Pd2(dba)3 (0,011 g, 0,00001 mol) y carbonato de cesio (0,32 g, 0,0010 mol) a una solución de 4-bromopiridina (A) (0,1 g, 0,0006 mol) y 2-metoxicarbonilo-1-piperazinacarboxilato de ferf-butilo (B) (0,15 g, 0,0006 mol) en tolueno (4 mL) a 25-30 °C. La mezcla de reacción resultante se calentó a 80 °C durante un período de 40 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se filtró a través de un tapón de celite. El filtrado se concentró a presión reducida a 35 °C obteniéndose el producto bruto. Este se purificó mediante CombiFlash® usando DCM/metanol como eluyente obteniéndose el compuesto C como un aceite espeso de color amarillo.
Rendimiento: 0,19 g, (96,4 %)
1H-RMN-DMSO-ds (400 MHz): 6: 1,22 - 1,42 (9H, m), 2,87 - 3,08 (1H, m), 3,13 - 3,18 (2H, m), 3,55 - 3,59 (3H, m), 3,75 - 3,80 (2H, m), 4,23 - 4,33 (1H, m), 4,66 - 4,74 (1H, m), 6,81 (2H, d,J= 6,4 Hz), 8,17 (2H, d,J= 6,4 Hz);
LCMS: 322,2 [M+H]+
Etapa 2 Síntesis del ácido 1-ferf-butoxicarbonilo-4-(4-piridil)-2-piperazinacarboxílico (D)
Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (0,12 g, 0,0029 mol) a una solución agitada del compuesto C (0,19 g, 0,0005 mol) en THF/metanol/agua (5,7 mL, 1:1:1, 1,9 mL cada uno). La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 25-30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Después de 18 h, la mezcla de reacción se concentró, el residuo se disolvió en agua y se lavó con MTBE (20 mL). La capa acuosa se neutralizó a un pH ~6-7 mediante HCl 1,5 N y concentrado obteniéndose el producto bruto. Este se purificó mediante RP-HPLC obteniéndose el compuesto D puro como un sólido blanco.
Rendimiento: 0,15 g, (87,0 %)
1H-RMN-DMSO-ds (400 MHz): 6: 1,37 - 1,42 (9H, m), 3,25 - 3,27 (4H, m), 3,13 - 3,18 (11H, m), 3,55 - 3,61 (2H, m), 4,62 - 4,72 (2H, m), 7,16 - 7,32 (2H, m), 8,26 - 8,37 (2H, m) 13,45 (2H, bs);
LCMS: 308,0 [M+H]+
Etapa 3 Síntesis de 2-{[(3£)-1-etoxi-5,5-dimetil-1-oxohexano-3-en-2-il]carbamoil}-4-(piridin-4-il)piperazina-1-carboxilato de ferf-butilo (F)
Se añadió (£)-2-amino-5,5-dimetil-3-hexenoato de etilo (E) (90,42 mg, 0,4880 mmol) seguido de DIPEA (0,33 mL, 1,9521 mmol) y anhídrido fosfónico de propilo (T<3>P, solución al ~50 % en acetato de etilo) (0,93 mL, 1,4640 mmol) a una solución agitada del compuesto D (150 mg, 0,4880 mmol) en DMF (3,75 mL) a 25-30 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 48 h a 40 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se paró con la adición de una solución saturada de NaHCO3 a un pH ~7-8 y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida a 35 °C obteniéndose el material crudo. Este se purificó mediante CombiFlash® usando DCM/metanol como eluyente obteniéndose el compuesto F como un aceite espeso de color amarillo pálido.
Rendimiento: 105 mg, (45,3 %)
1H-RMN-DMSO-d6 (400 MHz): ó: 0,87 - 0,92 (9H, m), 1,18-1,21 (m, 3H), 1,34 - 1,41 (9H, m), 3,50 - 3,12 (1H, m), 3,47 - 3,52 (2H, m), 3,74 - 3,79 (2H, m), 4,04 - 4,23 (3H, m), 4,19 - 4,23 (0,5H, m), 4,49 - 4,51 (0,5H, m), 4,68 - 4,70 (1H, m), 5,36 - 5,41 (1H, m), 5,74 - 5,76 (1H, m), 6,76 (2H, bs), 8,13 (2H, bs), 8,67 - 8,68 (1H, m);
LCMS: 475,4 [M+H]+
Etapa 4 Síntesis del ácido (£)-2-[1-ferf-butoxicarbonilo-4-(4-piridil)-[2-piperazinilcarbonilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico (G)
Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (44,20 mg, 1,05 mmol) a una solución agitada del compuesto F (100 mg, 0,21 mmol) en THF/metanol/agua (3 mL, 1:1:1, 1,0 mL cada uno). La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 25-30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Después de 18 h, la mezcla de reacción se concentró, el residuo se disolvió en agua y se lavó con acetato de etilo (10 mL). La capa acuosa se acidificó a un pH ~3-4 mediante HCl 1,5 N y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida a 40 °C obteniéndose el material sólido crudo. Este se trituró con hexano (5 mL) y DCM (5 mL) respectivamente obteniéndose el compuesto G como un sólido blanquecino.
Rendimiento: 27 mg
1H-RMN-DMSO-ds (400 MHz):ó:0,88 - 0,98 (9H, m), 1,37 - 1,42 (9H, m), 3,59 - 3,65 (2H, m), 3,91 - 3,99 (1H, m), 4,01 - 4,06 (1H, m), 4,63 - 4,71 (1H, m), 5,36 - 5,44 (1H, m), 6,88 - 6,91 (2H, m), 8,14 - 8,17 (2H, m);
LCMS: 447,4 [M+H]+
Etapa 5 Síntesis del ácido (£)-5,5-dimetil-2-[4-(4-piridil)-[2-piperazinilcarbonilamino]-3-hexenoico (H)
Una solución de 1,4-dioxano (0,5 mL) en HCl 4 M se añadió a una solución agitada del compuesto G (25 mg, 0,0559 mmol) en 1,4-dioxano (0,3 mL) a 25-30 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 5 h a 25-30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Después de 5 h, la mezcla de reacción se concentró, el material sólido obtenido se trituró con hexano (5 mL) y éter dietílico (5 mL) obteniéndose una mezcla cruda. Este se purificó mediante RP-HPLC obteniéndose dos diastereómeros como sólidos blancos.
Rendimiento: 2 mg (isómero-1) y 1,9 mg (isómero-2)
LCMS: 347,3 [M+H]+
Ejemplo 5 - Síntesis del ácido (£)-5,5-d¡metil-2-(6-fenox¡n¡cot¡no¡lam¡no)-3-hexeno¡co (SI5)
Etapa 1 Síntes¡s de (£)-5,5-d¡met¡l-2-(6-fenox¡n¡cot¡no¡lam¡no)-3-hexenoato de et¡lo(C)
Se añad¡ó ác¡do 6-fenox¡n¡cotín¡co (A) (100 mg, 0,23 mmol) segu¡do de DIPEA (0,32 mL, 0,92 mmol) y anhídr¡do fosfón¡co de prop¡lo (T<3>P, soluc¡ón al ~50 % en acetato de et¡lo) (0,88 mL, 0,69 mmol) a una soluc¡ón ag¡tada de (E)-2-am¡no-5,5-d¡met¡l-3-hexenoato de et¡lo (B) (86,08 mg, 0,23 mmol) en DMF (2,5 mL) a 25-30 °C. La mezcla de reacc¡ón resultante se ag¡tó durante un período de 48 h a 40 °C. El progreso de la reacc¡ón se mon¡tor¡zó med¡ante TLC.
Una vez completada la reacc¡ón, la mezcla de reacc¡ón se paró con la ad¡c¡ón de una soluc¡ón saturada de NaHCÜ3 a un pH de ~7-8 y el producto se extrajo con acetato de et¡lo (2 x 20 mL). La capa orgán¡ca comb¡nada se lavó con una soluc¡ón saturada de cloruro de sod¡o, se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se concentró al vacío a 35 °C obten¡éndose el producto bruto. El producto bruto se pur¡f¡có med¡ante Comb¡Flash® usando acetato de et¡lo/hexanos como eluyente obten¡éndose el compuesto C como un ace¡te espeso de color amar¡llo.
Rend¡m¡ento: 71,3 mg, (40,2 %)
1H-RMN-DMSO-d6 (400 MHz): 6: 0,99 (9H, s), 1,16 (3H, t,J= 7,2 Hz), 4,10 (2H, m), 4,89-4,91 (1H, m), 5,52 - 5,54 (1H, m), 5,85 (1H, d, J=14,4 Hz), 7,08- 7,10 (1H, m), 7,17 - 7,23 (2H, m), 7,24 - 7,27 (1H, m), 7,41 - 7,45 (2H, m), 8,28 (1H, d,Ji=2,8Hz, J2=8,8 Hz), 8,62 - 8,63 (1H, m), 8,96 (1H, s)
LCMS: 383,3 [M+H]+
Etapa 2 Síntes¡s del ác¡do (E)-5,5-d¡met¡l-2-(6-fenox¡n¡cot¡no¡lam¡no)-3-hexeno¡co (D)
Se añad¡ó monoh¡drato de h¡dróx¡do de l¡t¡o (21,94 mg, 0,52 mmol) a una soluc¡ón ag¡tada del compuesto C (100 mg, 0,26 mmol) en THF/metanol/agua (3 mL, 1:1:1, 1,0 mL cada uno). La mezcla de reacc¡ón resultante se ag ¡tó durante un período de 5 h a 25-30 °C. El progreso de la reacc¡ón se mon¡tor¡zó med¡ante TLC.
Después de 18 h, la mezcla de reacc¡ón se concentró, el res¡duo se d¡solv¡ó en agua y se lavó con éter d¡etíl¡co (10 mL), la capa acuosa se ac¡d¡f¡có a un pH ~5-6 med¡ante HCl 1,5 N y el producto se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 5 mL). La capa orgán¡ca comb¡nada se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró a 40 °C obten¡éndose un mater¡al sól¡do crudo. Este se lavó con hexano (5 ml) obten¡éndose el producto bruto (mezcla de dos ¡sómeros) como un sól¡do blanquec¡no. El mater¡al crudo se pur¡f¡có med¡ante RP-HPLC obten¡éndose el compuesto D como un sól¡do blanco.
Rend¡m¡ento: 19 mg
1H-RMN-DMSO-ds (400 MHz): 6: 0,96 (9H, s), 4,68 (1H, t, J=6,0 Hz), 5,51-5,64 (2H, m), 7,06 (1H, d,J= 8,8 Hz), 7,15 - 7,17 (2H, m), 7,22 - 7,25 (1H, m), 7,41 - 7,45 (2H, m), 8,26 - 8,28 (2H, m), 8,41 (1H, d,J= 6,4 Hz), 8,61 (1H, d,J= 2,4 Hz); LCMS: 355,3 [M+H]+; Pureza por HPLC - 99,5 %.
Separac¡ón de los enant¡ómeros del ác¡do (E)-5,5-d¡met¡l-2-(6-fenox¡n¡cot¡no¡lam¡no)-3-hexeno¡co (SI5)
Esta separac¡ón se llevó a cabo de manera s¡m¡lar a como se descr¡be anter¡ormente en el Ejemplo 1 comenzando con 250 mg de ác¡do (E)-2-[2-(d¡met¡lam¡no)-4-met¡l-5-p¡r¡m¡d¡n¡lcarbon¡lam¡no]-5,5-d¡met¡l-3-hexeno¡co racém¡co crudo. La columna preparat¡va fue CHIRALPAK-IG (250x30 mm) y la eluc¡ón se llevó a cabo con hexanos/EtOAc/MeOH//TFA en una proporc¡ón de 70/15/15/0,1. El caudal fue de 40 mL/m¡n, detecc¡ón UV 245 mm. La concentrac¡ón de sustrato fue de 10 mg/mL y el volumen de ¡nyecc¡ón fue de 5 mL (en columna 50 mg). El t¡empo de retenc¡ón para el enant¡ómero 1 fue de 4,2 m¡n y para el enant¡ómero 2 de 4,6 m¡n. Se ut¡l¡zó CHIRALPAK-IG (250x4,6 mm) como columna analít¡ca.
La separac¡ón d¡o como resultado 60 mg del enant¡ómero 1 con una pureza por HPLC del 99,9 % y 58 mg del enant¡ómero 2 con una pureza por HPLC del 99,4 %.
Ejemplo 6 - Síntesis del ácido (£)-5,5-d¡met¡l-2-[m-(4H-1,2,4-triazol-4-¡l)benzo¡lam¡nol-3-hexeno¡co (SI6)
Etapa 1 Síntes¡s de (£)-5,5-d¡met¡l-2-[m-(4H-1,2,4-tr¡azol-4-¡l)benzo¡lam¡no]-3-hexenoato de et¡lo(C)
Se añad¡ó ác¡do m-(4H-1,2,4-tr¡azol-4-¡l)benzo¡co (A) (120 mg, 0,64 mmol) segu¡do de DIPEA (0,45 mL, 2,59 mmol) y anhídr¡do fosfón¡co de prop¡lo (T<3>P, soluc¡ón al ~50 % en acetato de et¡lo) (1,23 mL, 1,94 mmol) a una soluc¡ón ag¡tada (£)-2-amino-5,5-dimetil-3-hexenoato de et¡lo (B) (122,5 mg, 0,64 mmol) en DMF (3 mL) a 25-30 °C. La mezcla de reacc¡ón resultante se ag¡tó durante un período de 48 h a 40 °C. El progreso de la reacc¡ón se mon¡tor¡zó med¡ante TLC.
Una vez completada la reacc¡ón, la mezcla de reacc¡ón se paró con la ad¡c¡ón de una soluc¡ón saturada de NaHCÜ3 a un pH de ~7-8 y el producto se extrajo con acetato de et¡lo (2 x 20 mL). La capa orgán¡ca comb¡nada se lavó con una soluc¡ón saturada de cloruro de sod¡o, se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se concentró al vacío a 35 °C obten¡éndose el producto bruto. Este se pur¡f¡có med¡ante RP-HPLC obten¡éndose el compuesto C como un ace¡te espeso transparente.
Rend¡m¡ento: 70 mg, (31,0 %)
1H-RMN-DMSO-d6 (400 MHz): 6: 1,06 (9H, s), 1,17 (3H, t,J= 7,2 Hz), 4,14 (2H, t,J= 7,2 Hz), 4,92-4,94 (1H, m), 5,54 - 5,57 (1H, m), 5,90 (1H, d, J=14,4 Hz), 7,66- 7,70 (1H, m), 7,87 - 7,93 (2H, m), 8,17 (1H, t,J= 1,6 Hz), 9,02 (1H, m), 9,17 (2H, s);
LCMS: 357,3 [M+H]+
Etapa 2 Síntes¡s del ác¡do (£)-5,5-d¡met¡l-2-[m-(4H-1,2,4-tr¡azol-4-¡l)benzo¡lam¡no]-3-hexeno¡co (D)
Se añad¡ó monoh¡drato de h¡dróx¡do de l¡t¡o (16,57 mg, 0,39 mmol) a una soluc¡ón ag¡tada del compuesto C (70 mg, 0,19 mmol) en THF/metanol/agua (2,1 mL, 1:1:1,0,7 mL cada uno). La mezcla de reacc¡ón resultante se ag ¡tó durante un período de 5 h a 25-30 °C. El progreso de la reacc¡ón se mon¡tor¡zó med¡ante TLC.
Después de 18 h, la mezcla de reacc¡ón se concentró, el res¡duo se d¡solv¡ó en agua y se lavó con éter d¡etíl¡co (10 mL), y la capa acuosa se ac¡d¡f¡có a un pH ~5-6 med¡ante HCl 1,5 N. El prec¡p¡tado formado se recog¡ó por f¡ltrac¡ón al vacío, se lavó con agua (5 mL) y hexano (5 mL) obten¡éndose el compuesto D como un sól¡do blanco.
Rend¡m¡ento: 28 mg (43,2 %)
1H-RMN-DMSO-ds (400 MHz): 6: 1,00 (9H, s), 4,91 - 4,95 (1H, m), 5,52 - 5,58 (1H, m), 5,83 - 5,87 (1H, m), 7,65 - 7,69 (1H, m), 7,87 - 7,96 (2H, m), 8,16 (1H, t,J= 1,6 Hz), 9,02 (1H, m), 9,17 (2H, s); 12,72 (1H, bs);
LCMS: 329,3 [M+H]+; pureza HPLC - 90,7 %
Ejemplo 7 - Síntes¡s del ác¡do (£)-5,5-d¡met¡l-2-(6-met¡l-1 H-1,5-d¡aza¡nden-2-¡lcarbon¡lam¡no)-3-hexeno¡co (SI7) Etapa 1 Síntes¡s de 2-az¡do-3-(2-cloro-6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)acr¡lato de met¡lo (C)
Se añadió gota a gota una solución de metóxido de sodio (25 % en peso en metanol) (62,49 ml, 0,2898 mol) a una solución agitada de 2-cloro-6-metilnicotinaldehído (A) (5,0 g, 0,032 mol) y acetato de azidoetilo (B) (9,26 mL, 0,080 mol) en metanol (50 mL) a -20 °C a -30 °C durante un período de 20 min. La mezcla de reacción resultante se agitó a 0-5 °C durante un periodo de 5 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se paró con una solución de NH4Cl helada y se agitó a 5-10 °C durante un período de 1 h obteniéndose una precipitación sólida. El sólido se recogió por filtración al vacío, se lavó con agua y se secó obteniéndose el compuesto C como un sólido de color amarillo pálido.
Rendimiento: 1,88 g, (23,2 %)
1H-RMN-DMSO-d6 (400 MHz): ó: 2,46 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,99 (1H, s), 7,36 (1H, d,J= 10,8 Hz), 8,46 (1H, d,J= 10,8 Hz);
LCMS: 352,8 [M+H]+
Etapa 2 Síntesis de 4-cloro-6-metil-1 H-1,5-diazaindeno-2-carboxilato de metilo (D)
Una solución del compuesto C (1,8 g, 0,0071 mol) en o-xileno (45 mL) se calentó a 120 °C durante un período de 4 h. Después de 4 h, se apagó la calefacción y la mezcla de reacción se dejó reposar a 25-30 °C durante 16 h (se formó una precipitación sólida).
El sólido se recogió por filtración al vacío, se lavó con hexano (50 ml) y se secó a presión reducida obteniéndose el compuesto D como un sólido de color amarillo pálido.
Rendimiento: 0,85 g, (53,5 %)
1H-RMN-DMSO-ds (400 MHz): ó: 3,88 (3H, s), 7,12 (1H, s), 7,22 (1H, s), 12,59 (1H, s);
LCMS: 224,6 [M+H]+
Etapa 3 Síntesis de 6-metil-1 H-1,5-diazaindeno-2-carboxilato de metilo (E)
Se añadió Pd/C al 10 % (0,17 g, 0,2 % p/p) a una solución desgasificada del compuesto D (0,85 g, 0,0037 mol) en MeOH (30,6 mL) y THF (10,2 mL) a 25-30 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó bajo una atmósfera de H<2>durante un período de 4 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celite y luego el tapón de celite se lavó con MeOH (50 ml). El filtrado combinado se evaporó a sequedad obteniéndose el producto bruto (sal HCl) (0,8 g). El producto sólido crudo se agitó con una solución saturada de NaHCO3 y DCM durante un período de 1 h a 25-30 °C. Después de 1 h, las capas se separaron, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a 40 °C obteniéndose el compuesto E como un sólido amarillo pálido.
Rendimiento: 0,69 mg, (95,9 %)
1H-RMN-DMSO-ds (400 MHz): ó: 3,88 (3H, s), 7,12 (1H, s), 7,22 (1H, s), 12,59 (1H, s);
LCMS: 191,1 [M+H]+
Etapa 4 Síntesis de 6-metil-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-1,5-diazaindeno-2-carboxilato de metilo (F)
Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral) (0,16 g, 0,0039 mol) en porciones (4 porciones) durante un período de 15 min a una solución agitada del compuesto E (0,69 g, 0,0036 mol) en THF (13,8 mL) y DMF (6,9 mL) a 0-5 °C. Después de 10 minutos de agitación, se añadió gota a gota SEM-CI (0,70 mL, 0,039 mol) a 0-5 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 25-30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Después de 18 h, la mezcla de reacción se paró con la adición de agua helada y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a 40 °C obteniéndose un sólido crudo. El sólido crudo se purificó mediante CombiFlash® usando acetato de etilo/hexano como eluyente obteniéndose el producto puro F como un aceite espeso de color marrón.
Rendimiento: 0,55 g (47,4 %)
1H-RMN-DMSO-d6 (300 MHz): ó: -0,13 (9H, s), 0,75 (2H, t,J= 10,4 Hz), 2,55 (3H, s), 3,41 (2H, t,J= 2,0 Hz), 3,85 (3H, s), 5,90 (2H, s), 7,43 (1H, s), 7,54 (1H, s), 8,86 (1H, s);
LCMS: 321,3 [M+H]+
Etapa 5 Síntesis del ácido 6-metil-1-{[2-trimetilsilil]etoxi]metil}-1H-1,5-diazaindeno-2-carboxílico (G)
Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (0,19 g, 0,0046 mol) a una solución agitada del compuesto F (0,3 g, 0,0009 mol) en THF/metanol/agua (9 mL, 1:1:1, 3 mL cada uno). La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 25-30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Después de 18 h, la mezcla de reacción se concentró y el residuo restante se disolvió en agua y se lavó con MTBE (20 mL), la capa acuosa se neutralizó a un pH ~5-6 mediante HCl 1,5 N obteniéndose un precipitado sólido. El sólido se recogió por filtración al vacío, se lavó con agua y se secó a 40 °C obteniéndose el compuesto G como un sólido de color marrón pálido.
Rendimiento: 0,24 g (83,9 %)
1H-RMN-DMSO-ds (400 MHz):ó:-0,13 (9H, s), 0,80 (2H, t,J= 8,0 Hz), 2,70 (3H, s), 3,47 (2H, t,J= 7,6 Hz), 6,01 (2H, s), 7,59 (1H, s), 8,02 (1H, s), 9,20 (1H, s), 14,56 (1H, bs)
LCMS: 307,2 [M+H]+
Etapa 6 Síntesis de (£)-5,5-dimetil-2-(6-metil-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-1,5-diazainden-2-ilcarbonilamino)-3-hexenoato de etilo (I)
Se añadió (£)-2-amino-5,5-dimetil-3-hexenoato de etilo(H) (96,73 mg, 0,5221 mmol), seguido de HATU (297,8 mg, 0,7832 mmol), HOBt (105,8 mg, 0,7832 mmol) y DIPEA (0,18 ml, 1,0442 mmol) a una solución agitada del compuesto G (160 mg, 0,5221 mmol) en DMF (3,2 ml) a 25-30 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 25-30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se paró con la adición de una solución saturada de NaHCÜ3 hasta un pH de ~7-8 y luego el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío a 35 °C obteniéndose el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante CombiFlash® usando acetato de etilo/hexano como eluyente obteniéndose el compuesto I como un aceite espeso de color amarillo.
Rendimiento: 83 mg (29,4 %)
1H-RMN-DMSO-d6 (400 MHz): ó: -0,14 (9H, S), 0,73 (2H, t,J= 10,4 Hz), 0,99 (9H, S), 1,18 (3H, t,J= 7,22 Hz), 2,54 (3H, s), 3,37 (2H, m), 4,04 - 4,14 (2H, m), 4,87 (1H, t,J= 7,2 Hz), 5,55 - 5,72 (1H, m), 5,87 - 5,90 (3H, m), 7,33 (1H, s), 7,45 (1H, s), 8,83 (1H, s), 9,10 (1H, d,J= 7,2 Hz);
LCMS: 474,4 [M+H]+
Etapa 7 Síntesis del ácido (£)-5,5-dimetil-2-(6-metil-1-([2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-1,5-diazainden-2-ilcarbonilamino)-3-hexenoico (J)
Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (35,4 mg, 0,8444 mmol) a una solución agitada del compuesto I (80 mg, 0,1688 mmol) en THF/metanol/agua (2,4 mL, 1:1:1, 0,8 mL cada uno). La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 25-30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Después de 18 h, la mezcla de reacción se concentró, el residuo se disolvió en agua y se lavó con acetato de etilo (10 mL) y la capa acuosa se acidificó a un pH ~5-6 mediante 1,5 N HCl a 0-5 °C (precipitado sólido). El sólido se recogió por filtración al vacío, se lavó con agua y se secó a 40 °C obteniéndose el compuesto J puro como un sólido blanquecino.
Rendimiento: 44 mg (58,5 %)
1H-RMN-DMSO-d6 (400 MHz): ó: -0,13 (9H, S), 0,75 (2H, t,J= 1,6 Hz), 1,0 (9H, S), 2,69 (3H, s), 3,44 (2H, t,J= 6,8 Hz), 4,91 (1H, t,J= 6,4 Hz), 5,51 - 5,55 (1H, m), 5,82 - 5,85 (1H, m), 6,0 - 6,02 (2H, m), 7,58 (1H, s), 7,97 (1H, s), 9,24 - 9,32 (1H, m), 12,87 (1H, bs), 15,34 (1H, bs);
LCMS: 446,2 [M+H]+
Etapa 8 Síntesis del ácido (E)-5,5-dimetil-2-(6-metil-1 H-1,5-diazainden-2-ilcarbonilamino)-3-hexenoico (K)
Una solución de 1,4-dioxano (0,8 mL) en HCl 4 M se añadió a una solución agitada del compuesto J (40 mg, 0,0897 mmol) en 1,4-dioxano (0,4 mL) a 25-30 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 25-30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Después de 18 h, la mezcla de reacción se concentró; el sólido obtenido se lavó con hexano (5 mL) y éter dietílico (5 mL) obteniéndose el producto bruto. Este se purificó mediante RP-HPLC obteniéndose el compuesto puro K como un sólido blanco.
Rendimiento: 8 mg (28,3 %)
1H-RMN-DMSO-ds (400 MHz): ó: 1,0 (9H, S), 2,49 (3H, s), 4,90 (1H, t,J= 6,0 Hz), 5,53 - 5,55 (1H, m), 5,79 (1H, t,J= 15,6 Hz), 7,17 (1H, s), 7,35 (1H, s), 8,79 - 8,84 (3H, m), 11,83 (1H, bs);
LCMS: 316,3 [M+H]+; pureza HPLC 93,5 %.
Ejemplo<8>- Síntesis del ácido (£)-2-(4-cloro-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI<8>)
Etapa 1 Síntesis del ácido 4-cloro-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2-pirrolcarboxílico (B)
Se añadió K<2>CO<3>(0,99 g, 0,0072 mol) y cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM-CI) (0,43 mL, 0,0024 mol) a una solución agitada de ácido 4-cloro-1 H-pirrol-2-carboxílico (A) (0,3 g, 0,0020 mol) en Dm F (3 mL) a 25-30 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 25-30 °C durante un periodo de 18 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celite. El filtrado se concentró a presión reducida a 40 °C. T ras la concentración, se obtuvo una masa aceitosa espesa, que se disolvió en agua y se ajustó el pH de la solución a 3-4 mediante una solución de HCl 1,5 N. El producto se extrajo mediante acetato de etilo (3 x 10 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida a 40 °C obteniéndose el producto bruto. Este se purificó aún más mediante CombiFlash® usando acetato de etilo/hexano como eluyente obteniéndose el producto B como un aceite espeso transparente.
Rendimiento: 0,22 g (38,7 %)
1H-RMN-DMSO-d6 (400 MHz):<6>: 0,11 (9H, s), 0,89 (2H, t,J= 9,4 Hz), 3,72 (2H, t,J=<8 , 8>Hz), 5,38 (2H, s), 6,79 - 6,80 (1H, m), 7,17 - 7,18 (1H, m), 12,3 (1H, bs);
LCMS: No se observó ionización
Etapa 2 Síntesis de (£)-2-(4-cloro-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoato de etilo (D)
Se añadió cloruro de oxalilo (0,1 ml, 0,0011 mol) gota a gota junto con una cantidad catalítica de DMF (0,12 ml) a una solución agitada del compuesto B (0,3 g, 0,0009 mol) en DCM<( 6>ml) a 0-5 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 25-30 °C durante un periodo de 2 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Después de 2 h, la mezcla de reacción se concentró a sequedad a 35 °C y el agua restante se eliminó con tolueno (3 x 5 mL). Esto dio como resultado un aceite espeso de color amarillo. Este se disolvió aún más en DCM (3 ml) y se añadió a una solución agitada de (£)-2-amino-5,5-dimetil-3-hexenoato de etilo (C) (0,16 g, 0,0009 mol) y DIPEA (0,62 mL, 0,0036 mol) en DCM (3 mL) a 25-30 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 25-30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Después de 18 h, la mezcla de reacción se paró con la adición de una solución saturada de NaHCO3 (15 mL) y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida a 35 °C obteniéndose el producto bruto como un aceite espeso de color marrón pálido. El producto bruto se purificó mediante CombiFlash® usando acetato de etilo/hexano como eluyente obteniéndose el producto puro D como un aceite espeso de color amarillo.
Rendimiento: 40 mg (14,3 % en dos etapas)
1H-RMN-DMSO-d6 (400 MHz):<6>: 0,99 (9H, s), 1,15 (3H, t,J= 7,2 Hz), 4,05 - 4,14 (2H, m), 4,84 - 4,88 (1H, m), 5,45 -5,50 (1H, m), 5,74 - 5,83 (1H, m), 6,94 - 6,98 (2H, m), 8,47 (1H, t,J=<6 , 8>Hz); 11,89 (1H, bs).
Etapa 3 Síntesis del ácido (£)-2-(4-cloro-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (E)
Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (10,73 mg, 0,255 mmol) a una solución agitada del compuesto D (40 mg, 0,1278 mmol) en THF/metanol/agua (1,2 mL, 1:1:1, 0,4 mL cada uno). La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 25-30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Después de 18 h, la mezcla de reacción se concentró, el residuo restante se disolvió en agua y se lavó con acetato de etilo (10 mL), y la capa acuosa se acidificó a un pH ~5-6 mediante 1,5 N HCl a 0-5 °C. El producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a 40 °C obteniéndose un sólido crudo. La mezcla cruda se purificó mediante RP-HPLC obteniéndose el producto E como un sólido blanco.
Rendimiento: 3.8 mg
LCMS: 285,2 [M+H]+
Ejemplo 9 - Síntesis del ácido (£)-2-(3-isobutil-1-metil-5-pirazolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI9) Etapa 1 Síntesis de (£)-2-(3-isobutil-1-metil-5-pirazolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoato de etilo (C)
Se añadió ácido 3-isobutilo-1-metil-5-pirazolcarboxílico (A) (100 mg, 0,27 mmol) seguido de DIPEA (0,38 mL, 1,09 mmol) y anhídrido fosfónico de propilo (T<3>P, solución al ~50 % en acetato de etilo) (1,04 mL, 0,82 mmol) a una solución agitada de (£)-2-amino-5,5-dimetil-3-hexenoato de etilo (B) (101,6 mg, 0,27 mmol) en DMF (2,5 mL) a 25 30 °C. La mezcla de reacción se agitó durante un período de 48 h a 40 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se paró con la adición de una solución saturada de NaHCÜ3 a un pH ~7-8 y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida a 35 °C obteniéndose el producto bruto. Este se purificó mediante CombiFlash® usando acetato de etilo/hexano como eluyente obteniéndose una mezcla del compuesto C y un isómero como un aceite espeso de color amarillo.
Rendimiento: 66,6 mg (34,8 %)
1H-RMN-DMSO-d6 (400 MHz): ó: (mezcla de isómeros) 0,88 - 0,90 (9H, s), 0,97 (9H, s), 1,20 - 1,23 (6H, m), 1,82 -1,86 (1H, m), 2,37 - 2,40 (3H, m), 3,93 (3H, s), 4,07 - 4,14 (2H, m), 4,81 - 4,83 (1H, m), 5,49 - 5,51 (1H, m), 5,81 - 5,86 (1H, m), 6,58 (0,29H, m), 6,77 (1,31H, m), 8,79 (1H, m), 9,59 (0,29H, m);
LCMS: 350,3 [M+H]+
Etapa 2 Síntesis del ácido (£)-2-(3-isobutil-1-metil-5-pirazolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (D)
Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (24,01 mg, 0,57 mmol) a una solución agitada del compuesto C (100 mg, 0,28 mmol) en THF/metanol/agua (3 mL, 1:1:1, 1,0 mL cada uno). La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 5 h a 25-30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Después de 18 h, la mezcla de reacción se concentró, el residuo se disolvió en agua y se lavó con éter dietílico (10 mL). La capa acuosa se acidificó a un pH ~5-6 mediante HCl 1,5 N y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a 40 °C obteniéndose un sólido crudo. Este se lavó con hexano (5 ml) obteniéndose una mezcla cruda de dos isómeros como un sólido blanquecino. La mezcla se purificó mediante RP-HPLC obteniéndose el compuesto puro D como un sólido blanco.
Rendimiento: 23,4 mg
1H-RMN-DMSO-d6 (400 MHz): ó: 0,83 (6H, d,J= 6,4 Hz), 0,91 (9H, s), 1,78 - 1,82 (1H, m), 2,34 (2H, d,J= 7,2 Hz), 3,93 (3H, s), 4,50 - 4,53 (1H, m), 5,46 - 5,58 (2H, m), 6,64 (1H, s), 8,04 (1H, d,J= 5,2 Hz); LCMS: 322,3 [M+H]+; pureza por Hp Lc - 99,76 %
Ejemplo 10 - Síntesis del ácido (E)-2-(4-[amino(2-piridil)metil]-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI13) Etapa 1: Síntesis de 1-(2-piridil)-2-propin-1-ol (B)
Se añadió gota a gota una solución predisuelta de 2-piridinacarboxaldehído (A) (2,0 g, 0,018 mol) en THF (6,0 mL) durante un período de 15-20 minutos a -10 °C a -15 °C a una solución agitada de bromuro de etinilmagnesio (0,5 M en THF) (44,7 mL, 0,0224 mol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 1 h a -5 °C a -10 °C y a 25-30 °C durante 1 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se paró con una solución saturada de NH4Cl (100 mL) y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío a 40 °C obteniéndose el producto bruto. El sólido crudo se purificó mediante CombiFlash® usando acetato de etilo/hexano como eluyente obteniéndose el producto B como un aceite marrón. Rendimiento: 1,56 g (63,2 %)
1H-RMN-CDCla (300 MHz): ó: 2,59 (1H, d,J= 2,8 Hz), 5,53 (1H, d,J= 2,8 Hz), 7,31 - 7,37 (1H, m), 7,56 (1H, d,J= 10,4 Hz), 7,77 - 7,82 (1H, m), 8,58 (1H, t,J= 5,2 Hz);
LCMS: 134,23 [M+H]+
Etapa 2: Síntesis de 4-[(2-piridil)carbonil]-2-pirrolcarboxilato de etilo (C)
Se añadió carbonato de plata (0,414 g, 0,0015 mol) a una solución agitada del compuesto B (1,5 g, 0,011 mol) e isocianoacetato de etilo (0,849 ml, 0,011 mol) en 1,4-dioxano a 80 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 16 h a 80 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Una vez finalizada la reacción, la mezcla se evaporó a sequedad a 40 °C. El residuo obtenido se disolvió en DCM (50 mL) y la solución se filtró a través de un tapón de celite. La capa de DCM se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio (2 x 50 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío a 40 °C obteniéndose un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante CombiFlash® usando acetato de etilo/hexano como eluyente obteniéndose el producto (C) como un aceite espeso de color marrón.
Rendimiento: 0,16 g (6 %)
1H-RMN-CDCla (400 MHz): ó: 1,33 (3H, t, J=6,8 Hz), 4,35 (2H, q, J=5,6 Hz), 7,27 - 7,49 (1H, m), 7,71 (1H, d, J=1,2 Hz), 7,86 - 7,90 (1H, m), 8,13 - 8,15 (1H, m), 8,32 (1H, d, J=3,2 Hz), 8,71 - 8,74 (1H, m), 9,55 (1H, bs);
LCMS: 245,28 [M+H]+
Etapa 3: Síntesis de 4-[(2-piridil)carbonil]-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2-pirrolcarboxilato de etilo
Se añadió K<2>CO<3>(226,3 mg, 1,6377 mmol) seguido de cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM-CI) (0,13 ml, 0,786 mmol) a una solución agitada del compuesto C (160 mg, 0,655 mmol) en DMF (3,2 ml) a 25-30 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 25-30 °C durante un periodo de 18 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Una vez completada la reacción, la mezcla se diluyó con agua (10 mL) y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío a 40 °C obteniéndose un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante CombiFlash® usando acetato de etilo/hexano como eluyente obteniéndose el producto D como un aceite espeso transparente.
Rendimiento: 50 mg, (20,4 %)
1H-RMN-CDCla (400 MHz): 6: - 0,08 (9H, s), 0,94 (2H, t, J=8,4 Hz), 1,38 (3H, t, J=6,8 Hz), 3,60 (2H, t, J=8,0 Hz), 4,34 (2H, q, J=7,2 Hz), 5,77 (2H, s), 7,46 - 7,49 (1H, m), 7,86 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,88 - 7,90 (1H, m), 8,13 - 8,15 (1H, m), 8,72 (1H, d,J=1,6 Hz), 8,73 (1H, d, J=2,0 Hz);
LCMS: 375,3 [M+H]+
Etapa 4: Síntesis de 4-[(fert-butilsulfinilimino)(2-piridil)metil]-1 -{[2-(trimetilsilil)-etoxi]metil}-2-pirrolcarboxilato de etilo (E)
Se añadió íert-butanosulfinamida (126,2 mg, 1,041 mmol) y Ti(OEt)4 (0,36 mL, 1,735 mmol) a una solución agitada del compuesto D (130 mg, 0,347 mmol) en THF seco (1,95 mL) a 25-30 °C. La mezcla de reacción resultante se calentó a 80 °C durante un período de 18 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se paró con agua helada (5 ml) y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío a 40 °C obteniéndose un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante CombiFlash® usando acetato de etilo/hexano como eluyente obteniéndose el compuesto E como un aceite amarillo.
Rendimiento: 110 mg, (66,3 %)
1H-RMN-DMSO-ds (400 MHz): 6: -0,09 (9H, s), 0,92 (2H, t, J=8,2 Hz), 1,15 (9H, s), 1,25 (3H, t, J=6,8 Hz), 3,44 (2H, t, J=7,6 Hz), 4,23 (2H, q, J=7,2 Hz), 5,62 (2H, s), 7,06 (1H, bs), 7,51 - 7,56 (3H, m), 7,93 (1H, t, J=7,6 Hz), 8,66 (1H, d, J= 4,4 Hz);
LCMS: 478,2 [M+H]+
Etapa 5: Síntesis de 4-[(fert-butilsulfinilamino)(2-piridil)metil]-1-{[2-(trimetilsililo)-etoxi]metil}-2-pirrolcarboxilato de etilo
Se añadió NaBH (435 mg, 1,151 mmol) a una solución agitada del compuesto E (110 mg, 0,230 mmol) en THF seco (2,2 mL) a -78 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a -40 °C-60 °C durante un periodo de 5 h y a 25-30 °C durante 6 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se paró con agua helada (5 ml) y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío a 40 °C obteniéndose el compuesto crudo F como un aceite amarillo pálido. El material crudo se utilizó tal cual para la reacción siguiente.
Rendimiento: 100 mg, (crudo)
1H-RMN-DMSO-d6 (300 MHz): ó: -0,10 (9H, s), 0,75 (2H, t,J= 10,4 Hz), 1,06 - 1,26 (12H, m), 3,37 (2H, t,J= 2,8 Hz), 4,16 (2H, q,J= 3,6 Hz). 5,38 - 5,42 (1H, s), 5,54 (2H, s), 5,89 - 5,92 (1H, s), 6,76 - 6,78 (1H, m), 7,15 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,26 - 7,31 (1H, m), 7,49 - 7,55 (1H, m), 7,77 - 7,71 (1H, m), 8,48 - 8,51 (1H, m);
LCMS: 480,3 [M+H+
Etapa 6: Síntesis de ácido 4-[(fert-butilsulfinilamino)(2-piridil)metil]-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]-metil}-2-pirrolcarboxílico
Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (41,54 mg, 0,990 mmol) a una solución agitada del compuesto F (95 mg, 0,198 mmol) en una mezcla de THF/metanol/agua (2,85 mL, 0,95 ml cada uno) a temperatura ambiente (20-(25 °C). La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 25-30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se disolvió en agua purificada (5 mL) y se lavó con MTBE (2 x 10 mL). La capa acuosa se acidificó a un pH ~5-6 mediante una solución de HCl 0,5 N y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a 40 °C obteniéndose un sólido crudo. El sólido crudo se lavó con hexano (5 mL) y éter dietílico (10 mL) obteniéndose el compuesto crudo G como un sólido blanquecino. El compuesto crudo se utilizó tal cual para la reacción siguiente.
Rendimiento: 54 mg, (crudo)
1H-RMN-DMSO-ds (400 MHz):ó:-0,10 (9H, s), 0,75 (2H, t,J= 7,6 Hz), 1,06 - 1,13 (9H, m), 3,39 (2H, t,J= 5,6 Hz), 5,42 - 5,44 (1H, s), 5,54 (2H, s), 5,89 - 5,91 (1H, s), 6,72 - 6,79 (1H, m), 7,04 - 7,08 (1H, m), 7,25 - 7,28 (1H, m), 7,45 - 7,49 (1H, m), 7,52 - 7,61 (1H, m), 7,76 - 7,79 (1H, m), 8,46 - 8,49 (1H, m);
LCMS: 452,3 [M+H]+
Etapa 7: Síntesis del ácido (£)-2-{4-[amino(2-piridil)metil]-2-pirrolilcarbonilamino}-5,5-dimetil-3-hexenoico (I) (SI13)
La etapa final en la síntesis del compuesto I se llevó a cabo de la misma manera que se describe anteriormente para el Ejemplo 7, etapas 7 y 8, comenzando con el acoplamiento del (£)-2-amino-5,5-dimetil-3-hexenoato de etilo (H) con el compuesto preparado G, seguido de la hidrólisis posterior del éster etílico resultante y la eliminación de los dos grupos protectores restantes. El producto final se aisló como una mezcla de diastereómeros.
Ejemplo 11 - Síntesis del ácido (£)-5,5-dimetil-2-[1-(2-oxo-4-piridil)-4-pirazolilcarbonilamino]-3-hexenoico (SI16)
Etapa 1: Síntesis del ácido 1-(2-oxo-4-piridil)-4-pirazolcarboxílico (C)
Se mezclaron 4-cloro-1 H-piridina-2-ona (A) (200 mg, 1,54 mmol), 1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo (B) (325 mg, 2,32 mmol) y carbonato de cesio (760 mg, 2,33 mmol) en N-metil-2-pirrolidona seca (0,5 ml). La mezcla se calentó a 120 °C durante 16 horas.
Una vez completada la reacción, se añadió acetato de etilo (3 ml). La mezcla se agitó y luego se centrifugó. Se eliminó el sobrenadante, se añadió más acetato de etilo (3 mL) y la mezcla se agitó nuevamente, se centrifugó y se eliminó el sobrenadante. Se añadieron agua y NaOH (0,5 mL) y la mezcla se calentó a 50 °C durante la noche. Luego se centrifugó la mezcla y se eliminó el sobrenadante. Se añadió agua y se agitó nuevamente la mezcla y se centrifugó. Se eliminó el sobrenadante. El material sólido obtenido se secó al vacío a 45 °C obteniéndose un sólido beige, 439 mg. Se detectaron dos compuestos en una proporción 1:1 según LC-MS y RMN y se asignaron a una mezcla del compuesto C y su éster etílico correspondiente.
La mezcla cruda (50 mg) se disolvió en metanol (0,5 mL) y se añadió NaOH acuoso (aq) (5 M, 0,5 mL) y la mezcla se calentó a 60 °C durante 2 h. La mezcla resultante se acidificó a un pH 4-5 mediante la adición de HCl acuoso (5 M). La mezcla se centrifugó y se eliminó el sobrenadante. Se añadieron agua y acetonitrilo y se evaporaron los disolventes. El compuesto sólido crudo C formado se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: Síntesis del ácido (£)-5,5-dimetil-2-[1-(2-oxo-4-piridil)-4-pirazolilcarbonilamino]-3-hexenoico (E) (SI16)
La etapa final en la síntesis del compuesto E se llevó a cabo de la misma manera que se describe anteriormente para el Ejemplo 5, comenzando con el acoplamiento del (£)-2-amino-5,5-dimetil-3-hexenoato de etilo(D) con el compuesto preparado C, seguido de la hidrólisis posterior del éster etílico resultante obteniendo el producto esperado.
Ejemplo 12 - Síntesis del ácido (£)-2-[2-(dimetilamino)-5-pirimidinilcarbonilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI17)
Etapa 1: Síntesis del (£)-2-[2-(dimetilamino)-5-pirimidinilcarbonilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoato de etilo (C)
Se añadió ácido 2-(dimetilamino)-5-pirimidincarboxílico (B) (90,10 mg, 0,53 mmol) a una solución agitada de (E)-2-amino-5,5-dimetil-3-hecenoato (A) (100 mg, 0,53 mmol) en Dm F (2,5 mL) seguido de DIPEA (0,376 mL, 2,15 mmol) y anhídrido propilfosfónico (T<3>P, solución al ~50 % en acetato de etilo) (1,028 mL, 1,61 mmol) a 25-30 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 40 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se paró con la adición de una solución saturada de NaHCÜ3 a un pH de ~7-8 y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio (15 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío a 35 °C obteniéndose el producto bruto. El material crudo se purificó mediante RP-HPLC obteniéndose el producto C puro como un sólido blanquecino.
Rendimiento: 25 mg, 13,8 %
LCMS: 335,26 [M+H]+
Etapa 2: Síntesis del ácido (E)-2-[2-(dimetilamino)-5-pirimidinilcarbonilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico (D)
Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (15,69 mg, 0,37 mmol) a una solución agitada del compuesto C (25 mg, 0,07 mmol) en THF/metanol/agua (0,75 mL, 1:1:1, 0,25 mL cada uno). La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 25-30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Después de 18 h, la mezcla de reacción se concentró, el residuo se disolvió en agua y se lavó con éter dietílico (10 mL). La capa acuosa se acidificó a un pH ~5-6 mediante HCl 1,5 N y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a 40 °C obteniéndose un sólido crudo. El material crudo se lavó con hexano (5 mL) obteniéndose el compuesto D puro como un sólido blanco.
Rendimiento: 16,4 mg
1H-RMN-DMSO-d6 (400 MHz): ó: 0,98 (9H, s), 3,17 (<6>H, s), 4,78-4,81 (1H, m), 5,49-5,54 (1H, m), 5,76 (1H, d,J=16,4 Hz), 8,50 (1H, bs) 8,78 (2H, s);
LCMS: 307,3 [M+H]+; pureza por HPLC- 94,39 %
Ejemplo 13 - Síntesis del ácido (E)-2-[2-(dimetilamino)-5-pirimidinilcarbonilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI49) Etapa 1: Síntesis del (E)-2-(2-isopropilo-4-metil-5-pirimidinilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoato de etilo (C)
Se añadió ácido 2-isopropilo-4-metil-5-pirimidincarboxílico (B) (144,16 mg, 0,80 mmol) a una solución agitada de(E)-2-amino-5,5-dimetil-3-hecenoato (A) (150 mg, 0,80 mmol) en D<m>F (3,75 mL) seguido de DIPEA (0,55 mL, 3,2 mmol) y anhídrido propilfosfónico (T<3>P, solución al ~50 % en acetato de etilo) (1,52 mL, 2,4 mmol) a 25-30 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 40 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se paró con la adición de una solución saturada de NaHCO<3>a un pH de ~7-8 y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío a 35 °C obteniéndose el producto bruto. El material crudo se purificó mediante CombiFlash® usando acetato de etilo: hexanos como eluyente obteniéndose el producto C puro como un aceite espeso de color amarillo.
Rendimiento: 66 mg (35,9 %)
1H-RMN-CD3OD (400 MHz): ó: 1,12 (9H, s), 1,39-1,46 (9H, m), 2,73 (3H, s), 3,28-3,32 (1H, m), 4,35-4,38 (2H, m), 5,14 (1H, d, J=7,5 Hz), 5,62-5,70 (1H, m), 6,07 (1H, d, J=15,3 Hz), 6,94-7,26 (1H, m), 8,76 (1H, s);
LCMS: 348,3 [M+H]+
Etapa 2: Síntesis del ácido (E)-2-(2-isopropilo-4-metil-5-pirimidinilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (D)
Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (39,9 mg, 1,04 mmol) a una solución agitada del compuesto C (66 mg, 0,19 mmol) en THF/metanol/agua (2,4 mL, 1:1:1,0,8 mL cada uno). La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 25-30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Después de 18 h, la mezcla de reacción se concentró, el residuo se disolvió en agua y se lavó con éter dietílico (10 mL), la capa acuosa se acidificó a un pH ~5-6 mediante HCl 1,5 N y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a 40 °C obteniéndose un sólido crudo.
El material crudo se lavó con hexano (5 mL) obteniéndose una mezcla cruda de dos isómeros como un sólido blanquecino. La mezcla cruda se purificó mediante RP-HPLC obteniéndose el producto puro D como un sólido blanco.
Rendimiento: 12 mg
1H-RMN-DMSO-ds (400 MHz):ó:0,98 (9H, s), 1,24 (6H, d), 2,48 (3H, s), 3,05-3,12 (1H, m), 4,81-4,84 (1H, m), 5,42 5,48 (1H, m), 5,81 -5,85 (1H, m), 8,59 (1H, s), 8,94 (1H, d, J=7,2 Hz), 12,74 (1H, bs); LCMS: 320,3 [M+H]+; pureza por HPLC: 94,9 %.
Ejemplo 14 - Síntesis del ácido (E)-5,5-dimetil-2-[p-(4H-1,2,4-triazol-4-il)benzoilaminol-3-hexenoico (SI23)
Etapa 1: Síntesis del (E)-5,5-dimetil-2-[p-(4H-1,2,4-triazol-4-il)benzoilamino]-3-hexenoato de etilo (C)
Se añadió ácido p-(4H-1,2,4-triazol-4-il)benzoico (B) (50,88 mg, 0,26 mmol) a una solución agitada de (£)-2-amino-5,5-dimetil-3-hecenoato (A) (50 mg, 0,26 mmol) en<d>M<f>(1,25 mL) seguido de DIPEA (0,18 mL, 1,07 mmol) y anhídrido propilfosfónico (T<3>P, solución al ~50 % en acetato de etilo) (0,51 mL, 0,807 mmol) a 25-30 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 40 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se paró con la adición de una solución saturada de NaHCO<3>a un pH ~7-8 y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio (10 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío a 35 °C obteniéndose el producto bruto. El crudo se purificó mediante CombiFlash® usando acetato de etilo: hexanos como eluyente obteniéndose el compuesto C puro como un líquido amarillo y espeso.
Rendimiento: 50 mg (52,0 %)
1H-RMN-CD3OD (300 MHz): ó: 0,98 (9H, s), 1,30-1,34 (3H, m), 4,19-4,25 (2H, m), 5,07 -4,89 (1H, m), 5,58-5,65 (1H, m), 5,92-5,97 (1H, m), 7,80 (2H, d,J= 8,7 Hz), 8,09 (2H, d,J= 9 Hz), 9,13 (2H, s); LCMS: 357,4 [M+H]+
Etapa 2: Síntesis del ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(4H-1,2,4-triazol-4-il)benzoilamino]-3-hexenoico (D)
Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (29,46 mg, 0,70 mmol) a una solución agitada del compuesto C (50 mg, 0,14 mmol) en THF/metanol/agua (1,5 mL, 1:1:1,0,5 mL cada uno). La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 25-30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Después de 18 h, la mezcla de reacción se concentró, el residuo se disolvió en agua y se lavó con éter dietílico (10 mL). La capa acuosa se acidificó a un pH ~5-6 mediante HCl 1,5 N y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a 40 °C obteniéndose un sólido crudo.
El material crudo se lavó con hexano (5 ml) obteniéndose una mezcla de dos isómeros como un sólido blanquecino. El material crudo se purificó mediante RP-HPLC obteniéndose el compuesto puro D como un sólido blanco.
Rendimiento: 4,4 mg;
1H-RMN-DMSO-d6 (400 MHz):ó:0,9 (9H, s), 4,89-4,90 (1H, t,J= 6,4 Hz), 5,57-5,59 (1H, m), 5,80-5,84 (1H, m), 7,85 - 7,86 (2H, dd, J1=2 Hz, J2=7,2 Hz), 8,07-8,08 (1H, dd, J1=1,6 Hz, J<2>=<6 , 8>Hz), 8,89-8,91 (1H, d), 9,23(2H, s), 12,63(1 H, bs),
LCMS: 329,4 [M+H]+; pureza por HPLC 99,4 %
Ejemplo 15 - Síntesis del ácido (£)-5,5-dimetil-2-[m-(1H-1,24-triazol-1 -il)benzoilamino]-3-hexenoico (S124)
Etapa 1: Síntesis del (E)-5,5-dimetil-2-[m-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)benzoilamino]-3-hexenoato de etilo(C)
Se añadió ácido m-(1H-1,2,4-triazol-1 -il)benzoico (B) (101,96 mg, 0,53 mmol) a una solución agitada de (£)-2-amino-5,5-dimetil-3-hecenoato (A) (100 mg, 0,53 mmol) en d Mf (2,5 mL) seguido de DIPEA (0,37 mL, 2,15 mmol) y anhídrido propilfosfónico (T<3>P, solución al ~50 % en acetato de etilo) (<1>,02 mL, 1,61 mmol) a 25-30 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 40 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se paró con la adición de una solución saturada de NaHCO<3>a un pH de ~7-8 y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio (15 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío a 35 °C obteniéndose el producto bruto. El material crudo se purificó mediante CombiFlash® usando acetato de etilo: hexanos como eluyente obteniéndose el compuesto C como un líquido amarillo y espeso.
Rendimiento: 64 mg, (33,3 %)
1H-RMN-CD3OD (400 MHz): ó: 1,07 (9H, s), 1,24-1,30 (3H, m), 4,21- 4,24 (2H, m), 5,05 - 5,07 (1H, d,J= 7,6 Hz), 5,60 - 5,64 (1H, m), 5,93-5,97 (1H, m), 7,66-7,70 (1H, m), 7,94 (1H, d, J=7,6 Hz), 8,03-8,05 (1H, m), 8,21 (1H, s), 8,34 (1H, s), 9,17 (1H, s);
LCMS: 357,6 [M+H]+
Etapa 2: Síntesis del ácido (£)-5,5-dimetil-2-[m-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzoilamino]-3-hexenoico (D)
Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (37,69 mg, 0,8975 mmol) a una solución agitada del compuesto C) (64 mg, 0,1795 mmol) en THF/metanol/agua (1,92 mL, 1:1:1, 0,64 mL cada uno). La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 25-30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Después de 18 h, la mezcla de reacción se concentró, el residuo se disolvió en agua y se lavó con éter dietílico (10 mL). La capa acuosa se acidificó a un pH ~5-6 mediante HCl 1,5 N y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a 40 °C obteniéndose un sólido crudo. El material crudo se lavó con hexano (5 ml) obteniéndose una mezcla de dos isómeros como un sólido blanquecino. La mezcla se purificó mediante RP-HPLC obteniéndose el compuesto D como un sólido blanco.
Rendimiento: 29 mg
1H-RMN-DMSO-ds (400 MHz):ó:1,0 (9H, s), 4,90 - 4,94 (1H, m), 5,54-5,60 (1H, m), 5,83-5,87 (1H, m), 7,67 (1H, t,J= 8 Hz), 7,94 (1H, d,J= 8 Hz), 8,02 - 8,05 (1H, m), 8,28 (1H, s), 8,34 (1H, t,J= 1,6 Hz), 9,00 (1H, d,J= 7,2 Hz), 9,36 (1 H, s), 12,60 (1H, bs);
LCMS: 329,3 [M+H]+; pureza por HPLC - 99,6 %
Ejemplo 16 - Síntesis del ácido (£)-2-[m-(1-imidazolil)benzoilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI25)
Etapa 1: Síntesis del (£)-2-[m-(1-imidazolil)benzoilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoato de etilo (C)
Se añadió ácido m-(1 -imidazolil)benzoico (B) (101,5 mg, 0,53 mmol) a una solución agitada de (£)-2-amino-5,5-dimetil-3-hecenoato (A) (100 mg, 0,53 mmol) en DMF (2,5 mL) seguido de DIPEA (0,37 mL, 2,15 mmol) y anhídrido propilfosfónico (T<3>P, solución al ~50 % en acetato de etilo) (1,03 mL, 1,61 mmol) a 25-30 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 40 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se paró con la adición de una solución saturada de NaHCO<3>a un pH ~7-8 y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío a 35 °C obteniéndose un producto bruto. El material crudo se purificó mediante CombiFlash® usando acetato de etilo: hexanos como eluyente obteniéndose el compuesto C puro como un aceite espeso de color marrón.
Rendimiento: 65 mg, (33,9 %)
1H-RMN-CD3OD (400 MHz): ó: 1,04 (9H, s), 1,24 (3H, t,J= 7,2 Hz), 4,18 - 4,21 (2H, m), 5,02 - 5,04 (1H, m), 5,69 -5,61 (1H, m), 5,90 - 5,94 (1H, m), 7,16 (1H, s), 7,62 - 7,64 (2H, m), 7,77-7,79 (1H, m), 7,87 - 7,89 (1H, m), 8,05 (1H, s), 8,21 (1H, s);
LCMS: 356,3 [M+H]+
Etapa 2: Síntesis del ácido (£)-2-[m-(1-imidazolil)benzoilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico (D)
Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (32,5 mg, 0,77 mmol) a una solución agitada del compuesto C (61 mg, 0,17 mmol) en THF/metanol/agua (1,83 mL, 1:1:1, 0,61 mL cada uno). La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 25-30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Después de 18 h, la mezcla de reacción se concentró, el residuo se disolvió en agua y se lavó con éter dietílico (10 mL). La capa acuosa se acidificó a un pH ~5-6 mediante HCl 1,5 N y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a 40 °C obteniéndose un sólido crudo. El sólido crudo obtenido se lavó con hexano (5 mL) obteniéndose una mezcla cruda de dos isómeros como un sólido blanco. La mezcla cruda se purificó mediante RP-HPLC obteniéndose el producto puro D como un sólido blanco. Rendimiento: 20 mg
1H-RMN-DMSO-ds (400 MHz):ó:1,22 (9H, s), 4,93-4,97 (1H, m), 5,52 - 5,60 (1H, m), 5,82 - 5,89 (1H, m), 7,23 (1H, s), 7,61 - 7,67 (1H, m), 7,83-7,91 (3H, m), 8,13 (1H, s), 8,47 (1H, s), 8,94 (1H, d, J=9,2 Hz), 12,63 (1H, bs); LCMS: 328,3 [M+H]+; pureza por HPLC- 99,6 %
Ejemplo 17 - Síntesis del ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(2-tienil)benzoilamino]-3-hexenoico (SI51)
Etapa 1: Síntesis del (£)-5,5-dimetil-2-[p-(2-tienil)benzoilamino]-3-hexenoato de etilo (C)
Se añadió ácido p-(2-tienil)benzoico (B) (108,1 mg, 0,53 mmol) a una solución agitada de (£)-2-amino-5,5-dimetil-3-hecenoato (A) (100 mg, 0,53 mmol) en DMF (2,5 mL) seguido de DIPEA (0,37 mL, 2,15 mmol) y anhídrido propilfosfónico (T<3>P, solución al ~50 % en acetato de etilo) (1,03 mL, 1,61 mmol) a 25-30 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 40 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se paró con la adición de una solución saturada de NaHCO<3>a un pH ~7-8 y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío a 35 °C obteniéndose el producto bruto. El material crudo se purificó mediante CombiFlash® usando acetato de etilo: hexanos como eluyente obteniéndose el compuesto C como un aceite espeso de color amarillo pálido.
Rendimiento: 117 mg (59,4 %)
1H-RMN-CD3OD (400 MHz): ó: 1,04 (9H, s), 1,24 (3H, t,J= 7,2 Hz), 4,19 (2H, d,J= 5,6 Hz), 5,01 - 5,03 (1H, m), 5,48 - 5,53 (1H, m), 5,88 - 5,92 (1H, m), 7,10 - 7,14 (1H, m), 7,42 - 7,50 (2H, m), 7,71 - 7,73 (2H, m), 7,85 - 7,88 (2H, m);
LCMS: 372,10 [M+H]+
Etapa 2: Síntesis del ácido (E)-5,5-dimetil-2-[p-2(2-tienil)benzoilamino]-3-hexenoico (D)
Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (31,6 mg, 0,75 mmol) a una solución agitada del compuesto C (112 mg, 0,30 mmol) en MeOH: THF: agua (3,3 mL, 1:1:1, 1,1 mL cada uno). La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 7 h a 25-30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Después de 18 h, la mezcla de reacción se concentró, el residuo se disolvió en agua y se lavó con éter dietílico (10 mL). La capa acuosa se acidificó a un pH ~4-5 mediante una solución saturada de hidrogenosulfato de potasio y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a 40 °C obteniéndose un sólido crudo. El sólido obtenido se lavó con hexano (5 mL) obteniéndose una mezcla de dos isómeros como un sólido blanco. El producto bruto se purificó mediante RP-HPLC obteniéndose el compuesto D puro como un sólido blanco.
Rendimiento: 48 mg;
1H-RMN-DMSO-ds (400 MHz):ó:1,00 (9H, s), 4,87 - 4,91 (1H, m), 5,53 - 5,61 (1H, m), 5,84 (1H, d,J= 20,8 Hz), 7,16 - 7,19 (1H, m), 7,62 - 7,65 (2H, m), 7,74 - 7,77 (2H, m), 7,93 - 7,96 (2H, m), 8,81 (1H, d,J= 9,6 Hz), 12,62 (1H, bs); LCMS: 344,4 [M+H]+; pureza por HPLC- 99,1 %,
Ejemplo 18 - Síntesis del ácido (£)-5,5-dimetil-2-[m-(2-tienil)benzoilamino]-3-hexenoico (SIS2)
Etapa 1: Síntesis del (£)-5,5-dimetil-2-[m-(2-tienil)benzoilamino]-3-hexenoato de etilo (C)
Se añadió ácido m-(2-tienil)benzoico (B) (109,96 mg, 0,53 mmol) a una solución agitada de (£)-2-amino-5,5-dimetil-3-hecenoato (A) (100 mg, 0,53 mmol) en DMF (2,5 mL) seguido de DIPEA (0,37 mL, 2,15 mmol) y anhídrido propilfosfónico (T<3>P, solución al ~50 % en acetato de etilo) (1,02 mL, 1,61 mmol) a 25-30 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 40 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se paró con la adición de una solución saturada de NaHCO<3>a un pH de ~7-8 y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio (15 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío a 35 °C obteniéndose el producto bruto. El material crudo se purificó mediante CombiFlash® usando acetato de etilo: hexanos como eluyente obteniéndose el compuesto C como un líquido amarillo y espeso.
Rendimiento: 100 mg, (49,8 %)
1H-RMN-CD3OD (400 MHz): ó: 1,04 (9H, s), 1,25 (3H, t,J= 6,8 Hz), 4,18 - 4,21 (2H, m), 5,03 (1H, m), 5,57- 5,62 (1H, m);
LCMS: 372,08 [M+H]+
Etapa 2: Síntesis del ácido (£)-5,5-dimetil-2-[m-(2-tienil)benzoilamino]-3-hexenoico (D)
Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (56,51 mg, 1,34 mmol) a una solución agitada del compuesto C (100 mg, 0,26 mmol) en THF/metanol/agua (3,0 mL, 1:1:1, 1,0 mL cada uno). La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 25-30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Después de 18 h, la mezcla de reacción se concentró, el residuo se disolvió en agua y se lavó con éter dietílico (10 mL). La capa acuosa se acidificó a un pH ~5-6 mediante HCl 1,5 N y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a 40 °C obteniéndose un sólido crudo. El sólido obtenido se lavó con hexano (5 mL) obteniéndose una mezcla cruda de dos isómeros como un sólido blanquecino. La mezcla cruda se purificó mediante RP-HPLC obteniéndose el compuesto puro D.
Rendimiento: 52,8 mg;
1H-RMN-DMSO-ds (400 MHz):ó:1,01 (9H, s), 4,89 - 4,94 (1H, m), 5,54- 5,62 (1H, m), 5,81-5,87 (1H, d,J= 15,6 Hz), 7,16-7,19 (1H, m), 7,49- 7,54 (1H, m), 7,60 (2H, d,J= 5,7 Hz), 7,83 (2H, d,J= 7,5 Hz), 8,14 (1H, s), 8,93 (1H, d,J= 6,9 Hz), 12,72 (1H, bs);
LCMS: 344,2 [M+H]+; pureza por HPLC - 99,8 %.
Ejemplo 19 - Síntesis del ácido (£)-2-(4-bromo-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI28)
Etapa 1: Síntesis del ácido 4-bromo-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2-pirrolcarboxílico (B)
Se añadió SEM-CI (0,279 ml, 1,57 mmol) a una solución agitada de ácido 4-bromo-2-pirrolcarboxílico (A) (250 mg, 1,31 mmol) en DMF (2,5 mL) seguido de K<2>CO<3>(653,6 mg, 4,71 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 2 h a 25-30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se paró con la adición de agua y se ajustó a un pH de ~5-6 con HCl 1,5 N y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 mL). La capa orgánica combinada se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío a 35 °C obteniéndose el producto bruto. El material crudo se purificó mediante CombiFlash® usando acetato de etilo: hexanos como eluyente obteniéndose el compuesto B como un líquido espeso e incoloro.
Rendimiento: 239 mg (56,7 %)
1H-RMN-DMSO-ds (300 MHz): ó: - 0,01 (9H, s), 0,89 (2H, t,J= 7,8 Hz), 3,73 (2H, t,J= 7,8 Hz), 5,37 (2H, s), 6,86 (1H, s), 7,21 (1H, s), 12,37 (1H, bs)
Etapa 2: Síntesis del (£)-2-(4-bromo-1-([2-(trimetilsilil)etoxi]metil|-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-di-metil-3-hexenoato de etilo (D)
Se añadió cloruro de oxalilo (0,092 mL, 1,12 mmol) gota a gota junto con una cantidad catalítica de DMF (0,12 mL) a una solución agitada del compuesto B (300 mg, 0,94 mmol) en DCM (6,0 mL) a 0-5 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 25-30 °C durante un periodo de 2 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC (la parte alícuota se diluyó con MeOH y se confirmó la formación de éster metílico).
Después de 2 h, la mezcla de reacción se concentró a sequedad a 35 °C y se eliminó con tolueno (5 ml x 3). Después de una concentración completa, se obtuvo un aceite espeso de color amarillo. Este se disolvió aún más en DCM (3 ml) y luego se añadió a una solución agitada de (£)-2-amino-5,5-dimetil-3-hecenoato (C) (0,16 g, 0,0009 mol) y DIPEA (0,62 mL, 0,0036 mol) en DCM (3 mL) a 25-30 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 25-30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se paró con la adición de una solución saturada de NaHCO3 a un pH de ~7-8 y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío a 35 °C obteniéndose el material crudo. El material crudo se purificó mediante CombiFlash® usando acetato de etilo: hexanos como eluyente obteniéndose el compuesto D como un líquido amarillo y espeso.
Rendimiento: 109 mg (21,9 %);
1H-RMN-DMSO-ds (400 MHz):ó:1,02 (9H, s), 1,14- 1,18 (3H, m), 4,10 - 4,13 (2H, m), 4,83 - 4,88 (1H, m), 5,44 -5,52(1 H, m), 5,75 - 5,85 (1H, m), 7,02 (2H, s), 8,49 (1H, d,J= 6,9 Hz), 11,88 (1H, bs); LCMS: 381,1 [M+Na]+;
Etapa 3: Síntesis del ácido (£)-2-(4-bromo-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (E)
Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (58,8 mg, 1,39 mmol) a una solución agitada del compuesto D (100 mg, 0,27 mmol) en THF/metanol/agua (3,0 mL, 1:1:1, 1,0 mL cada uno). La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 25-30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Después de 18 h, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en agua y se lavó con éter dietílico (10 mL). La capa acuosa se acidificó a un pH ~5-6 mediante HCl 1,5 N y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a 40 °C obteniéndose un sólido crudo. El sólido obtenido se lavó con hexano (5 mL) obteniéndose una mezcla cruda de dos isómeros como un sólido blanquecino. El material crudo se purificó mediante RP-HPLC obteniéndose el compuesto E puro como un sólido amarillo pálido.
Rendimiento: 5,2 mg;
1H-RMN-DMSO-d6 (300 MHz): ó: 0,99 (9H, s), 4,79 (1H, m), 5,48-5,55 (1H, m), 5,71-5,76 (1H, m), 6,99 (2H, s), 8,26 (1H, bs), 11,87 (1H, bs);
LCMS: 353,20 [M+Na]+; pureza por HPLC- 98,5 %
Ejemplo 20 - Síntesis del ácido (£)-2-(5-cloro-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI29)
Etapa 1: Síntesis del metil 5-cloro-2-pirrolcarboxilato (B)
Se añadió gota a gota una solución previamente disuelta de hipoclorito de t-butilo en CCl4 (40,1 mL) a una solución agitada de 2-pirrolcarboxilato de metilo (A) (1,18 g, 9,4 mmol) en CCl4 (200,6 mL) a 25-30 °C. La mezcla resultante se agitó durante un período de 24 h a 25-30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Después de 18 h, la mezcla de reacción se concentró a 40 °C obteniéndose un residuo crudo. El residuo se purificó mediante CombiFlash® usando acetato de etilo: hexanos como eluyente obteniéndose el compuesto B como un sólido blanco.
Rendimiento: 0,62 g (41,3 %);
1H-RMN-DMSO-ds (400 MHz):ó:3,74 (3H, s), 6,13 - 6,15 (1H, m), 6,76 - 6,78 (1H, m), 12,70 (1H, bs); LCMS: 159,85 [M+H]+
Etapa 2: Síntesis del 5-cloro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2-pirrolcarboxilato de metilo (C)
Se añadió K<2>CO<3>(0,46 g, 3,3 mmol) a una solución agitada del compuesto B (0,3 g, 1,8 mmol) en DMF (3 mL) a 25 30 °C. Después de 5 min, se añadió SEM-cloruro (0,39 mL, 2,2 mmol) gota a gota a 25-30 °C. La mezcla resultante se agitó durante un período de 18 h a 25-30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se paró con la adición de una solución saturada de NaHCO3 a un pH ~7-8 y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío a 35 °C obteniéndose un residuo crudo. El residuo se purificó mediante CombiFlash® usando acetato de etilo: hexanos como eluyente obteniéndose el compuesto C como un aceite incoloro.
Rendimiento: 0,47 g (86,4 %)
1H-RMN-DMSO-d6 (400 MHz): ó: - 0,09 (9H, s), 0,79 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,49 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,74 (3H, s), 5,69 (2H, s), 6,33 (1H, d, J=4,0 Hz), 6,98 (1H, d, J=4,0 Hz);
LCMS: 312,2 [M+Na]+
Etapa 3: Síntesis del ácido 5-cloro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2-pirrolcarboxílico (D) [0312]
Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (0,16 g, 4,01 mmol) a una solución agitada del compuesto C (0,46 g, 1,6 mmol) en MeOH/THF/agua (13,8 mL, 1:1:1,4,6 mL cada uno). La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 25-30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Después de 18 h, la mezcla de reacción se concentró, el residuo resultante se disolvió en agua y se lavó con éter dietílico (10 mL). La capa acuosa se acidificó a un pH ~4-5 mediante una solución saturada de hidrogenosulfato de potasio y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a 40 °C obteniéndose un sólido crudo. El sólido se lavó con hexano (5 mL) obteniéndose el compuesto D como un sólido blanco.
Rendimiento: 0,42 g (35,5 %);
1H-RMN-DMSO-ds (400 MHz):ó:-0,08 (9H, s), 0,79 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,49 (2H, t, J=7,6 Hz), 5,72 (2H, s), 6,27 (1H, d, J=4,0 Hz), 6,90 (1H, d, J=4,0 Hz), 12,64 (1H, bs);
LCMS: 298,2 [M+Na]+
Etapa 4: Síntesis del (£)-2-(5-cloro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-di-metil-3-hexenoato de etilo (F)
Se añadió cloruro de oxalilo a 0-5 °C a una solución agitada del compuesto D (0,2 g, 0,72 mmol) en DMF (4,0 mL) seguido de DMF (0,08 mL). La mezcla resultante se agitó durante un período de 2 h a 25-30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se concentró y se secó a 40 °C. La solución predisuelta del residuo resultante en DCM (4,0 ml) se añadió a (£)-2-amino-5,5-dimetil-3-hecenoato (E) (0,13 g, 0,72 mmol) seguido de DIPEA (0,5 mL, 2,8 mmol) a 25-30 °C. La mezcla resultante se agitó durante un período de 18 h a 25-30 °C.
Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se paró con la adición de una solución saturada de NaHCO<3>(20 ml) a un pH ~7-8 y el producto se extrajo con DCM (2 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío a 35 °C obteniéndose un material crudo. El material crudo se purificó mediante CombiFlash® usando acetato de etilo: hexanos como eluyente obteniéndose el compuesto F como un aceite marrón pálido.
Rendimiento: 0,228 g (70,9 %);
1H-RMN-DMSO-d6 (400 MHz): ó: -0,09 (9H, s), 0,76 (2H, t,J= 9,6 Hz), 0,98 (9H, s), 1,15 (3H, t,J= 9,6 Hz), 3,44 (2H, t,J= 10,4 Hz), 4,10 (2H, q,J= 9,6 Hz), 4,82 (2H, t,J= 9,6 Hz), 5,45 - 5,53 (1H, m), 5,74-5,83 (3H, m), 6,26 (1H, d,J= 5,2 Hz), (1H, d,J= 5,6 Hz), 8,61 (1H, d,J= 9,2 Hz); LCMS: 462,17 [M+Na]+
Etapa 5: Síntesis del ácido (£)-2-(5-cloro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (G)
Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (0,052 g, 1,2 mmol) a una solución agitada del compuesto F (0,22 g, 0,49 mmol) en MeOH/THF/agua (6,6 mL, 1:1:1,2,2 mL cada uno). La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 25-30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se concentró, el residuo resultante se disolvió en agua y se lavó con éter dietílico (10 mL). La capa acuosa se acidificó a un pH ~4-5 mediante una solución saturada de hidrogenosulfato de potasio y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a 40 °C obteniéndose un sólido crudo. El sólido resultante se lavó con hexano (5 mL) obteniéndose el compuesto G como un sólido blanco y gomoso.
Rendimiento: 0,19 g (95,9 %);
1H-RMN-DMSO-ds (400 MHz):ó:-0,09 (9H, s), 0,78 (2H, t, J=9,6 Hz), 0,98 (9H, s), 3,44 (2H, t, J=7,6 Hz), 4,78 (1H, t, J=6,4 Hz), 5,48 - 5,53 (1H, m), 5,69-5,79 (3H, m), 6,23 (1H, d, J=4,0 Hz), 6,99 (1H, d, J=4,0 Hz), 8,40 (1H, d, J=6,8 Hz), 12,71 (1H, s);
LCMS: 437,10 [M+Na]+
Etapa 6: Síntesis del ácido (£)-2-(5-cloro-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (H)
Una solución de 1,4-dioxano (3,8 mL) en HCl 4 M se añadió a una solución agitada del compuesto G (0,19 mg, 0,45 mmol) en 1,4-dioxano (0,95 mL) a 25-30 °C. La mezcla resultante se agitó durante un período de 18 h a 25-30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Después de 18 h, la mezcla de reacción se concentró a 40 °C obteniéndose un sólido crudo. El sólido crudo se lavó con hexano (5 mL) hasta formar un sólido blanco (0,13 g).
Se añadió una solución de hidróxido de amonio (0,9 mL) a una solución cruda del material sólido (90 mg, 0,28 mmol) en ACN (<1 , 8>mL) a 25-30 °C. La mezcla resultante se agitó durante un período de 18 h a 25-30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Después de 18 h, la mezcla de reacción se concentró a 40 °C obteniéndose un residuo crudo. El residuo se lavó con hexano (5 mL) obteniéndose el producto puro H, como un sólido blanco.
Rendimiento: 19,7 mg;
1H-RMN-DMSO-d6 (400 MHz): ó: 0,97 (9H, s), 4,81 - 4,85(1H, m), 5,45 - 5,51 (1H, m), 5,74 - 5,78 (1H, m), 6,04 (1H, d, J=4,0 Hz),<6 , 8 8>(1H, d, J=4,0 Hz), 8,26 (1H, d, J=7,8 Hz); 12,2 4(1H, bs), 12,60 (1H, bs); LCMS: 285,3 [M+H]+; pureza por HPLC- 98,4 %
Ejemplo 21 - Síntesis del ácido (E)-2-(4,5-dicloro-2-tienilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI62)
Etapa 1: Síntesis del (£)-2-(4,5-dicloro-2-tienilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoato de etilo (C)
Se añadió ácido 4,5-dicloro-2-tenoico (B) (103,8 mg, 0,53 mmol) a una solución agitada de (£)-2-amino-5,5-dimetil-3-hecenoato (A) (100 mg, 0,53 mmol) en d Mf (2,5 mL) seguido de DIPEA (0,37 mL, 2,15 mmol) y anhídrido propilfosfónico (T<3>P, solución al ~50 % en acetato de etilo) (1,03 mL, 1,61 mmol) a 25-30 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 40 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se paró con la adición de una solución saturada de NaHCO3 a un pH ~7-8 y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío a 35 °C obteniéndose un producto bruto. El material crudo se purificó mediante CombiFlash® usando acetato de etilo: hexanos como eluyente obteniéndose el compuesto C como un aceite espeso de color amarillo pálido.
Rendimiento: 148 mg (76,6 %);
1H-RMN-CDaOD (400 MHz):ó:1,02 (9H, s), 1,22 - 1,26 (3H, m), 4,16 -4,17 (2H, m), 4,93 - 4,96 (1H, m), 5,50 - 5,53 (1H, m), 5,86 - 5,90 (1H, m), 7,68 - 7,69 (1H, m);
LCMS: 363,97 [M+H+
Etapa 2: Síntesis del ácido (E)-2-(4,5-dicloro-2-tienilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (D)
Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (40,9 mg, 0,97 mmol) a una solución agitada del compuesto C (142 mg, 0,38 mmol) en MeOH/THF/agua (4,26 mL, 1:1:1, 1,42 mL cada uno). La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 2.5 h a 25-30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Después de 18 h, la mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se disolvió en agua y se lavó con éter dietílico (10 mL). La capa acuosa se acidificó a un pH ~4-5 mediante una solución saturada de hidrogenosulfato de potasio y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a 40 °C obteniéndose un sólido crudo. El sólido obtenido se lavó con hexano (5 mL) obteniéndose una mezcla de dos como un sólido blanco. La mezcla cruda se purificó mediante RP-HPLC obteniéndose el producto puro D como un sólido blanco.
Rendimiento: 65 mg;
1H-RMN-DMSO-ds (400 MHz): ó: 0,99 (9H, s), 4,81 - 4,86 (1H, m), 5,44 - 5,52 (1H, m), 5,84 (1H, d,J= 21,2 Hz), 8,01 (1H, s), 9,02 (1H, d, J = 9,6 Hz), 12,81 (1H, bs);
LCMS: 336,3 [M+H]+; pureza por HPLC- 98,4 %,
Ejemplo 22 - Síntesis del ácido (E)-2-(4-cloro-1 -metil-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI31) Etapa 1: Síntesis del (£)-2-(4-cloro-1-metil-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoato de etilo(C)
Se añadió ácido 4-cloro-1-metil-2-pirrolcarboxílico (B) (86 mg, 0,53 mmol) a una solución agitada de (£)-2-amino-5,5-dimetil-3-hecenoato (A) (100 mg, 0,53 mmol) en DMF (2,5 mL) seguido de DIPEA (0,35 mL, 2,12 mmol) y anhídrido propilfosfónico (T<3>P, solución al ~50 % en acetato de etilo) (1,03 mL, 1,61 mmol) a 25-30 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 40 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se paró con la adición de una solución saturada de NaHCO3 a un pH de ~7-8 y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío a 35 °C obteniéndose el producto bruto. El material crudo se purificó mediante RP-HPLC obteniéndose el compuesto C puro como un aceite espeso e incoloro.
Rendimiento: 11 mg (6,5 %)
LCMS: 327,5 [M+H]+
Etapa 2: Síntesis del ácido (£)-2-(4-cloro-1-metil-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (D)
Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (7 mg, 0,15 mmol) a una solución agitada del compuesto C (11 mg, 0,03 mmol) en MeOH/THF/agua (0,33 mL, 1:1:1). La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 25-30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Después de 18 h, la mezcla de reacción se concentró, el residuo se disolvió en agua y se lavó con éter dietílico (10 mL). La capa acuosa se acidificó a un pH ~5-6 mediante HCl 1,5 N y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a 40 °C obteniéndose un sólido crudo. El material sólido se lavó con hexano (5 mL) obteniéndose una mezcla cruda de dos isómeros como un sólido blanco. El material crudo se purificó mediante RP-HPLC obteniéndose el producto D como un sólido blanco.
Rendimiento: 0,4 mg
LCMS: 299,2 [M+H]+
Ejemplo 23 - Síntesis del ácido (£)-2-(4-cloro-2-tienilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI32)
Etapa 1: Síntesis del (£)-2-(4-cloro-2-tienilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoato de etilo (C)
Se añadió ácido 4-cloro-2-tenoico (B) (97,26 mg, 0,53 mmol) a una solución agitada de (E)-2-amino-5,5-dimetil-3-hecenoato (A) (100 mg, 0,53 mmol) en DMF (2,5 mL) seguido de DIPEA (0,35 mL, 2,12 mmol) y anhídrido propilfosfónico (T<3>P, solución al ~50 % en acetato de etilo) (1,03 mL, 1,61 mmol) a 25-30 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 40 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se paró con la adición de una solución saturada de NaHCO3 a un pH de ~7-8 y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio (15 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío a 35 °C obteniéndose un material crudo. El material crudo se purificó mediante CombiFlash® usando acetato de etilo: hexanos como eluyente obteniéndose el compuesto C como un aceite espeso de color marrón.
Rendimiento: 47 mg (27,0 %)
1H-RMN-CD3OD (400 MHz): ó: 0,96 (9H, s), 1,26 (3H, t,J= 7,2 Hz), 4,16-4,24 (2H, m), 4,96-4,98 (1H, m), 5,53-5,59 (1H, m), 5,93 (1H, d,J= 1,2 Hz), 7,56 (1H, s), 7,73 (1H, s);
LCMS: 330,3 [M+H]+
Etapa 2: Síntesis del ácido (£)-2-(4-cloro-2-tienilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (D)
Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (39,9 mg, 1,04 mmol) a una solución agitada del compuesto C (47 mg, 0,14 mmol) en THF/metanol/agua (1,41 mL, 1:1:1, 0,47 mL cada uno). La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 25-30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Después de 18 h, la mezcla de reacción se concentró, el residuo resultante se disolvió en agua y se lavó con éter dietílico (10 mL). La capa acuosa se acidificó a un pH ~5-6 mediante HCl 1,5 N y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a 40 °C obteniéndose un sólido crudo. El sólido obtenido se lavó con hexano (5 mL) obteniéndose una mezcla cruda de dos isómeros como un sólido blanquecino. La mezcla cruda se purificó mediante RP-HPLC obteniéndose el compuesto D puro como un sólido blanco.
Rendimiento: 22 mg;
1H-RMN-DMSO-d6 (400 MHz): ó: 0,97 (9H, s), 4,76 (1H, t, J=6,8 Hz), 5,46-5,51 (1H, m), 5,74 (1H, d, J=16,0 Hz), 7,80 (1H, s), 7,92 (1H, s), 8,76 (1H, bs);
LCMS: 302,6 [M+H]+; pureza por HPLC- 99,2 %,
Ejemplo 24 - Síntesis del ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(3-piridiloxi)benzoilaminol-3-hexenoico (SI34)
Etapa 1: Síntesis del (E)-5,5-dimetil-2-[p-(3-piridiloxi)benzoilamino]-3-hexenoato de etilo (C)
Se añadió ácido p-(3-piridiloxi)benzoico (A) (116 mg, 0,53 mmol) a una solución agitada de (£)-2-amino-5,5-dimetil-3-hecenoato (B) (100 mg, 0,53 mmol) en DMF (2,5 mL) seguido de DIPEA (0,35 mL, 2,12 mmol) y anhídrido propilfosfónico (T<3>P, solución al ~50 % en acetato de etilo) (1,03 mL, 1,61 mmol) a 25-30 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 40 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se paró con la adición de una solución saturada de NaHCO3 a un pH de ~7-8 y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio (15 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío a 35 °C obteniéndose el material crudo. El material crudo se purificó mediante CombiFlash® usando acetato de etilo: hexanos como eluyente obteniéndose el compuesto C como un aceite espeso de color amarillo.
Rendimiento: 50,0 mg, (24,2 %);
1H-RMN-CD3OD (400 MHz):ó:1,02 (9H, s), 1,24-1,31 (3H, m), 4,19-4,22 (2H, m), 5,04 (1H, d, J=1,2 Hz), 5,61-5,62 (1H, m), 5,94 (1H, d,J= 1,2 Hz), 7,11 (2H, d,J= 8,8 Hz), 7,46-7,66 (2H,m), 7,91 -7,94 (2H, m), 8,37-8,38 (2H, m); LCMS: 383,4 [M+H]+
Etapa 2: Síntesis del ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(3-piridiloxi)benzoilamino]-3-hexenoico (D)
Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (43,9 mg, 1,04 mmol) a una solución agitada del compuesto C (80 mg, 0,20 mmol) en THF/metanol/agua (2,4 mL, 1:1:1,0,8 mL cada uno). La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 25-30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Después de 18 h, la mezcla de reacción se concentró, el residuo resultante se disolvió en agua y se lavó con éter dietílico (10 mL): La capa acuosa se acidificó a un pH ~5-6 mediante HCl 1,5 N y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a 40 °C obteniéndose un sólido crudo. El sólido se lavó con hexano (5 mL) obteniéndose una mezcla cruda de dos isómeros como un sólido blanquecino. El producto bruto se purificó mediante RP-HPLC obteniéndose el compuesto D puro como un sólido blanco.
Rendimiento: 3,0 mg;
1H-RMN-DMSO-d6 (300 MHz): 6: 1,1 (9H, s), 4,99 (1H, t, J=7,2 Hz), 5,62-5,70 (1H, m), 5,93 (1H, d, J=15,6 Hz), 7,21 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,55-7,66 (2H, m), 8,06 (2H, d, J=8,7 Hz), 8,53 (2H, d, J=4,2 Hz), 8,88 (1H, d, J=7,2 Hz), 12,67 (1H, bs);
LCMS: 355,3 [M+H]+; pureza por HPLC- 98,9 %,
Ejemplo 25 - Síntesis del ácido (£)-5,5-dimetil-2-(2-fenoxiisonicotinoilamino)-3-hexenoico (SI36)
Etapa 1: Síntesis del (£)-5,5-dimetil-2-(2-fenoxiisonicotinoilamino)-3-hexenoato de etilo (C)
Se añadió ácido 2-fenoxiisonicotínico (A) (116,15 mg, 0,53 mmol) a una solución agitada de (E)-2-amino-5,5-dimetil-3-hecenoato (B) (100 mg, 0,53 mmol) en DMF (2,5 mL) seguido de DIPEA (0,35 mL, 2,12 mmol) y anhídrido propilfosfónico (T<3>P, solución al ~50 % en acetato de etilo) (1,03 mL, 1,61 mmol) a 25-30 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 40 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se paró con la adición de una solución saturada de NaHCO3 a un pH de ~7-8 y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio (15 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío a 35 °C obteniéndose el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante CombiFlash® usando acetato de etilo: hexanos como eluyente obteniéndose el compuesto C como un aceite espeso de color marrón.
Rendimiento: 103 mg, (49,9 %);
1H-RMN-CD3OD (400 MHz): 6: 1,02 (9H, s), 1,23 (3H, t,J= 6,8 Hz), 4,16-4,19 (2H, m), 5,00 (1H, d,J= 1,2 Hz), 5,53 (1H, m), 5,89 (1H, d,J= 1,2 Hz), 7,10 (2H, t,J= 0,8 Hz), 7,12 (1H, d,J= 0,8 Hz), 7,21 (1H, s), 7,29-7,46 (3H, m), 8,22 (1H, d,J= 0,8 Hz);
LCMS: 383,3 [M+H]+
Etapa 2: Síntesis del ácido (£)-5,5-dimetil-2-(2-fenoxiisonicotinoilamino)-3-hexenoico (D)
Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (54 mg, 1,3 mmol) a una solución agitada del compuesto C (100 mg, 0,26 mmol) en THF/metanol/agua (3,0 mL, 1:1:1, 1,0 mL cada uno). La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 25-30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Después de 18 h, la mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se disolvió en agua y se lavó con éter dietílico (10 mL). La capa acuosa se acidificó a un pH ~5-6 mediante HCl 1,5 N y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a 40 °C obteniéndose un sólido crudo. El sólido crudo se lavó con hexano (5 mL) obteniéndose una mezcla cruda de dos isómeros como un sólido blanquecino. La mezcla cruda se purificó mediante RP-HPLC obteniéndose el compuesto D puro como un sólido blanco.
Rendimiento: 45 mg;
1H-RMN-DMSO-ds (400 MHz): 6: 0,97 (9H, s), 4,84 (1H, d,J= 1,2 Hz), 5,54 (1H, d,J= 1,2 Hz), 7,14 (2H, d,J= 0,8 Hz), 7,20-7,24 (1H, m), 7,40-7,45 (3H, m), 7,52-7,54 (1H, d,J= 1,2 Hz), 8,27 (1H, d,J= 5,2 Hz), 9,11 (1H, bs), 12,68 (1H, bs);<l>C<m>S: 355,3 [M+H]+; pureza por HPLC- 98,4 %,
Ejemplo 26 - Síntesis del ácido (£)-2-[6-(benciloxi)nicotinoilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI39)
Etapa 1: Síntesis del (E)-2-[6-(benciloxi)nicotinoilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoato de etilo (C)
Se añadió ácido 6-(benciloxi)nicotínico (A) (123,7 mg, 0,53 mmol) a una solución agitada de (E)-2-amino-5,5-dimetil-3-hecenoato (B) (100 mg, 0,53 mmol) en DMF (2,5 mL) seguido de DIPEA (0,35 mL, 2,12 mmol) y anhídrido propilfosfónico (T<3>P, solución al ~50 % en acetato de etilo) (1,03 mL, 1,61 mmol) a 25-30 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 48 h a 40 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se paró con la adición de una solución saturada de NaHCO3 a un pH de ~7-8 y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio (15 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío a 35 °C obteniéndose el material crudo. El producto bruto se purificó mediante CombiFlash® usando acetato de etilo: hexanos como eluyente obteniéndose el compuesto C como un aceite espeso de color marrón.
Rendimiento: 65 mg (30,4 %);
1H-RMN-CD3OD (400 MHz): ó: 1,03 (9H, s), 1,22-1,26 (3H, m), 4,16-4,20 (2H, m), 5,01 (1H, m), 5,40 (2H, s), 5,58 (2H, d, J=7,2 Hz), 5,89 (2H, d, J=1,2 Hz), 6,88 (1H, m), 7,31-7,35 (3H, m), 7,41-7,43 (2H, m), 8,12 (1H, d, J=2,8 Hz), 8,66 (1H, s);
LCMS: 397,3 [M+H]+
Etapa 2: Síntesis del ácido (£)-2-[6-(beniloxi)nicotinoilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico (D)
Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (32,8 mg, 0,78 mmol) a una solución agitada del compuesto C (62 mg, 0,15 mmol) en THF/metanol/agua (1,24 ml, 1:1:1,0,62 ml cada uno). La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 25-30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Después de 18 h, la mezcla de reacción se concentró, el residuo se disolvió en agua y se lavó con éter dietílico (10 mL). La capa acuosa se acidificó a un pH ~5-6 mediante HCl 1,5 N y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a 40 °C obteniéndose un sólido crudo. El sólido resultante se lavó con hexano (5 mL) obteniéndose una mezcla cruda de dos isómeros como un sólido blanquecino. El material crudo se purificó mediante RP-HPLC obteniéndose el compuesto D puro como un sólido blanco.
Rendimiento: 16 mg;
1H-RMN-DMSO-ds (400 MHz):ó:0,99 (9H, s), 4,87 (1H, d,J= 7,2 Hz), 5,40 (2H, s), 5,53 (1H, d,J= 7,2 Hz), 5,82 (1H, d,J= 1,2 Hz), 6,95 (1H, d,J= 8,8 Hz), 7,3 (3H, t,J= 4,8 Hz), 7,35-7,46 (2H, m), 8,18 (1H, d,J= 2,4 Hz), 8,70 (1H, s), 8,81 (1H, bs), 12,66 (1H, bs);
LCMS: 369,3 [M+H]+; pureza por HPLC 98,6 %
Ejemplo 27 - Síntesis del ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(2-pirimidiniloxi)benzoilaminol-3-hexenoico (SI41)
Etapa 1: Síntesis del (£)-5,5-dimetil-2-[p-(2-pirimidiniloxi)benzoilamino]-3-hexenoato de etilo (C)
Se añadió ácido p-(2-pirimidiniloxi)benzoico (B) (116,6 mg, 0,53 mmol) a una solución agitada de (£)-2-amino-5,5-dimetil-3-hecenoato (A) (100 mg, 0,53 mmol) en DMF (2,5 mL) seguido de DIPEA (0,37 mL, 2,15 mmol) y anhídrido propilfosfónico (T<3>P, solución al ~50 % en acetato de etilo) (1,03 mL, 1,61 mmol) a 25-30 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 40 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se paró con la adición de una solución saturada de NaHCO<3>a un pH ~7-8 y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío a 35 °C obteniéndose el material crudo. El material crudo se purificó mediante CombiFlash® usando acetato de etilo: hexanos como eluyente obteniéndose el compuesto C como un aceite espeso de color marrón.
Rendimiento: 65 mg, (31,6 %);
1H-RMN-DMSO-d6 (400 MHz): ó: 1,02 (9H, s), 1,16 (3H, t,J= 7,2 Hz), 4,10 (2H, q,J= 3,6 Hz), 4,88 - 4,92 (1H, m), 5,52 - 5,57 (1H, m), 5,83 - 5,87 (1H, m), 7,28 - 7,31 (3H, m), 7,95 (2H, d,J= 8,4 Hz), 8,65-8,68 (2H, m), 8,91 (1H, d, J=6,8 Hz);
LCMS: 384,3 [M+H]+
Etapa 2: Síntesis del ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(2-pirimidiniloxi)benzoilamino]-3-hexenoico (D)
Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (16,7 mg, 0,39 mmol) a una solución agitada del compuesto C (61 mg, 0,15 mmol) en THF: agua (1,83 mL, 2:1). La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 25 30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Después de 18 h, la mezcla de reacción se concentró, el residuo resultante se disolvió en agua y se lavó con éter dietílico (10 mL). La capa acuosa se acidificó a un pH ~5-6 mediante HCl 1,5 N y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a 40 °C obteniéndose un sólido crudo. El sólido obtenido se lavó con hexano (5 mL) obteniéndose una mezcla cruda de dos isómeros, como un sólido blanco. El sólido crudo se purificó mediante RP-HPLC obteniéndose el producto puro D como un sólido blanco.
Rendimiento: 20,0 mg;
1H-RMN-DMSO-ds (400 MHz):ó:1,02 (9H, s), 4,87 - 4,91 (1H, m), 5,53 - 5,59 (1H, m), 5,80 - 5,85 (1H, m), 7,28 - 7,30 (3H, m), 7,95 (2H, d, J=8,4 Hz), 8,65-8,68 (2H, m), 8,81 (1H, d, J=7,2 Hz), 12,64 (1H, bs); LCMS: 356,03 [M+H]+; pureza por HPLC- 99,8 %,
Ejemplo 28 - Síntesis del ácido (£)-5,5-dimetil-2-(2-fenoxi-5-pirimidinilcarbonilamino)-3-hexenoico (SI44)
Etapa 1: Síntesis del 2-fenoxi-5-pirimidincarboxilato de etilo (B)
Se añadió K<2>CO<3>(1,1 g, 8,02 mmol) a 25-30 °C a una solución agitada de 2-cloro-5-pirimidincarboxilato de etilo (A) (1 g, 5,35 mmol) y fenol (0,55 g, 5,89 mmol) en DMF (20 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 2 h a<60>°C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se paró con la adición de agua helada y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío a 40 °C obteniéndose un residuo crudo. El residuo crudo se purificó mediante CombiFlash® usando acetato de etilo: hexanos como eluyente obteniéndose el compuesto B como un aceite espeso e incoloro.
Rendimiento: 1,1 g (84,6 %);
1H-RMN-DMSO-ds (400 MHz): ó: 1,30 (3H, t, J=7,2 Hz), 4,30 (2H, q, J=7,2 Hz), 7,23-7,30 (3H, m), 7,44-7,48 (2H, m), 9,06 (2H, m);
LCMS: 245,1 [M+H]+
Etapa 2: Síntesis del ácido 2-fenoxi-5-pirimidincarboxílico (C)
Se añadió NaOH acuoso 1 M (0,98 mL, 0,9 mmol) a una solución agitada del compuesto B (0,2 g, 0,81 mmol) en THF (2 mL) a 0-5 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 4 h a 25-30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Después de 4 h, la mezcla de reacción se concentró, el residuo resultante se disolvió en agua y se lavó con éter dietílico (10 mL). La capa acuosa se acidificó a un pH ~4-5 mediante una solución saturada de hidrogenosulfato de potasio y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a 40 °C obteniéndose un sólido crudo. El sólido crudo se lavó con hexano (5 mL) obteniéndose el compuesto C como un sólido blanco.
Rendimiento: 0,14 g (83,4 %);
<1>H-RMN-DMSO-ds (400 MHz): ó: 7.23-7,31 (3H, m), 7,43-7,48 (2H, m), 9,03 (2H, m), 13,76 (1H, bs); LCMS: 216,88 [M+H]+
Etapa 3: Síntesis del (£)-5,5-dimetil-2-(2-fenoxi-5-pirimidinilcarbonilamino)-3-hexenoato de etilo (E)
Se añadió el compuesto C (116,6 mg, 0,53 mmol) a una solución agitada de (£)-2-amino-5,5-dimetil-3-hecenoato (D) (100 mg, 0,53 mmol) en DMF (2,5 mL) seguido de DIPEA (0,37 mL, 2,15 mmol) y anhídrido propilfosfónico (T<3>P, solución al ~50 % en acetato de etilo) (1,03 mL, 1,61 mmol) a 25-30 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 40 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se paró con la adición de una solución saturada de NaHCO3 a un pH ~7-8 y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío a 35 °C obteniéndose un residuo crudo. El residuo crudo se purificó mediante CombiFlash® usando acetato de etilo: hexanos como eluyente obteniéndose el compuesto E como un aceite espeso de color verde pálido.
Rendimiento: 75 mg (43,6 %);
1H-RMN-DMSO-ds (400 MHz): ó: 1,02 (9H, s), 1,32 (3H, t,J= 7,6 Hz), 4,13 (2H, q,J= 7,2 Hz), 4,93-4,96 (1H, m), 5,47-5,55 (1H, m), 5,86-5,91 (1H, m), 7,23-7,41 (3H, m), 7,44-7,49 (2H, m), 9,04 (2H, s), 9,15 (1H, d, J=8,8 Hz); LCMS: 384,3 [M+H]+
Etapa 4: Síntesis del ácido (E)-5,5-dimetil-2-(2-fenoxi-5-pirimidinilcarbonilamino)-3-hexenoico (F)
Se añadió NaOH acuoso M (0,21 mL, 0,21 mmol) a una solución agitada del compuesto E (70 mg, 0,18 mmol) en THF (0,7 mL) a 0-5 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 2 h a 25-30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Después de 2 h, la mezcla de reacción se concentró, el residuo resultante se disolvió en agua y se lavó con éter dietílico (10 mL). La capa acuosa se acidificó a un pH ~4-5 mediante una solución saturada de hidrogenosulfato de potasio y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a 40 °C obteniéndose un sólido crudo. El sólido se lavó con hexano (5 mL) obteniéndose un sólido blanco. El sólido crudo se purificó mediante RP-HPLC obteniéndose el producto puro F como un sólido blanco. Rendimiento: 19 mg;
1H-RMN-DMSO-d6 (400 MHz): 6: 1,02 (9H, s), 4,82 - 4,93 (1H, m), 5,49 - 5,55 (1H, m), 5,81 - 5,85 (1H, m), 7,22 - 7,29 (3H, m), 7,43 - 7,47 (2H, m), 9,03-9,05 (3H, m), 12,39 (1H, bs);
LCMS: 356,07 [M+H]+; pureza por HPLC- 98,9 %,
Ejemplo 29 - Síntesis del ácido (E)-2-[p-(p-clorofenoxi)benzoilaminol-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI53)
Etapa 1: Síntesis del (£)-2-[p-(p-clorofenoxi)benzoilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoato de etilo (C)
Se añadió ácido p-(p-clorofenoxi)benzoico (B) (131,7 mg, 0,53 mmol) a una solución agitada de (£)-2-amino-5,5-dimetil-3-hecenoato (A) (100 mg, 0,53 mmol) en DMF (2,5 mL) seguido de DIPEA (0,37 mL, 2,15 mmol) y anhídrido propilfosfónico (T<3>P, solución al ~50 % en acetato de etilo) (1,03 mL, 1,61 mmol) a 25-30 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 40 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se paró con la adición de una solución saturada de NaHCO3 a un pH ~7-8 y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío a 35 °C obteniéndose un producto bruto. El material crudo se purificó mediante CombiFlash® usando acetato de etilo: hexanos como eluyente obteniéndose el compuesto C como un aceite espeso de color amarillo pálido.
Rendimiento: 35 mg (15,8 %);
1H-RMN-CDaOD (400 MHz): 6: 1,02 (9H, s), 1,24 (3H, t,J= 7,2 Hz), 4,17 (2H, d,J= 5,2 Hz), 5,02 - 5,04 (1H, m), 5,58 - 5,60 (1H, m), 5,87 - 5,91 (1H, m), 7,00 - 7,04 (4H, m), 7,36 - 7,39 (2H, m), 7,85 - 7,87 (2H, m);
LCMS: 416,13 [M+H]+
Etapa 2: Síntesis del ácido (£)-2-[p-(p-clorofenoxi)benzoilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico (D)
Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (7,56 mg, 0,18 mmol) a una solución agitada del compuesto C (30 mg, 0,07 mmol) en MeOH/THF/agua (0,9 mL, 1:1:1,0,3 mL cada uno). La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 7 h a 25-30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Después de 18 h, la mezcla de reacción se concentró, el residuo resultante se disolvió en agua y se lavó con éter dietílico (10 mL). La capa acuosa se acidificó a un pH ~4-5 mediante HCl 1,5 N y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a 40 °C obteniéndose un sólido crudo. El sólido obtenido se lavó con hexano (5 mL) obteniéndose el producto bruto como un sólido blanco. El material crudo se purificó mediante RP-HPLC obteniéndose el producto D como un sólido blanco.
Rendimiento: 10 mg;
1H-RMN-DMSO-d6 (400 MHz): ó: 1,00 (9H, s), 4,84 - 4,88 (1H, m), 5,52 - 5,59 (1H, m), 5,81 (1H, d,J= 20,8 Hz), 7,06 - 7,13 (4H, m), 7,48 (2H, d,J= 12,0 Hz), 7,94 (2H, d,J= 11,6 Hz), 8,70 (1H, d,J= 9,2 Hz), 12,67 (1H, bs);
LCMS: 388,10 [M+H]+; pureza HPLC 96,5 %.
Ejemplo 30 - Síntesis del ácido (£)-2-[p-(m-clorofenoxi)benzoilaminol-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI54)
Etapa 1: Síntesis del (£)-2-[p-(m-clorofenoxi)benzoilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoato de etilo (C)
Se añadió ácido p-(m-clorofenoxi)benzoico (B) (100 mg, 0,40 mmol) a una solución agitada de (£)-2-amino-5,5-dimetil-3-hecenoato (A) (74,50 mg, 0,40 mmol) en Dm F (2,5 mL) seguido de DIPEA (0,28 mL, 1,60 mmol) y anhídrido propilfosfónico (T<3>P, solución al ~50 % en acetato de etilo) (0,76 mL, 1,2 mmol) a 25-30 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 40 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se paró con la adición de una solución saturada de NaHCO3 a un pH ~7-8 y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío a 35 °C obteniéndose el material crudo. El material crudo se purificó mediante CombiFlash® usando acetato de etilo: hexanos como eluyente obteniéndose el compuesto C como un aceite espeso de color amarillo pálido.
Rendimiento: 29 mg (17,3 %);
1H-RMN-CD3OD (400 MHz):ó:: 0,96 (9H, s), 1,22-1,28 (3H, m), 4,17-4,20 (2H, m), 4,99-5,01 (1H, m), 5,57 (1H, t,J= 7,6 Hz), 5,90 (1H, d,J= 1,2 Hz), 7,03-7,06 (5H, m), 7,35 (1H, d,J= 8,0 Hz), 7,87 (2H, t,J= 1,2 Hz);
LCMS: 416,4 [M+H]+
Etapa 2: Síntesis del ácido (£)-2-[p-(m-clorofenoxi)benzoilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico (D)
Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (6,30 mg, 0,15 mmol) a una solución agitada del compuesto C en MeOH/THF/agua (0,75 mL, 1:1:1, 0,25 mL cada uno). La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 25-30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Después de 18 h, la mezcla de reacción se concentró, el residuo resultante se disolvió en agua y se acidificó a un pH ~4-5 mediante HCl 1,5 N a 0-5 °C y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a 40 °C obteniéndose un sólido crudo. El sólido obtenido se lavó con hexano (5 mL) obteniéndose una mezcla cruda de dos isómeros como un sólido blanco. El producto bruto se purificó mediante RP-HPLC obteniéndose el producto puro D como un sólido blanco.
Rendimiento: 8,4 mg;
1H-RMN-DMSO-d6 (400 MHz): ó: 0,97 (9H, s), 5,50-5,56 (1H, m), 5,77-5,81 (1H, m), 7,01-7.09 (1H, m), 7.10-7,14 (3H, m), 7,22-7,25 (1H, m), 7,42 (1H, t,J= 8,0 Hz), 7,92-7,94 (2H, m), 8,8 (1H, bs); LCMS: 388,5 [M+H]+; pureza por HPLC: 97,9 %
Ejemplo 31 - Síntesis del ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(fenoximetil)benzoilaminol-3-hexenoico (SI55)
Etapa 1: Síntesis del (£)-5,5-dimetil-2-[p-(fenoximetil)benzoilamino]-3-hexenoato de etilo (C)
Se añadió ácido p-(fenoximetil)benzoico (B) (120 mg, 0,64 mmol) a una solución agitada de (£)-2-amino-5,5-dimetil-3-hecenoato (A) (147,83 mg, 0,64 mmol) en DMF (3,0 mL) seguido de DIPEA (0,45 mL, 2,59 mmol) y anhídrido propilfosfónico (T<3>P, solución al ~50 % en acetato de etilo) (1,23 mL, 1,94 mmol) a 25-30 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 40 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se paró con la adición de una solución saturada de NaHCO3 a un pH ~7-8 y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio (20 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío a 35 °C obteniéndose un material crudo. El material crudo se purificó mediante CombiFlash® usando acetato de etilo: hexanos como eluyente obteniéndose el compuesto C puro como un aceite espeso de color marrón.
Rendimiento: 34 mg (13,3 %)
Etapa 2: Síntesis del ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(fenoximetil)benzoilamino]-3-hexenoico (D)
Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (8,73 mg, 0,20 mmol) a una solución agitada del compuesto C (32 mg, 0,08 mmol) en MeOH/THF/agua (0,96 mL, 1:1:1,0,32 mL cada uno). La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 25-30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Después de 18 h, la mezcla de reacción se concentró, el residuo resultante se disolvió en agua y se acidificó a un pH ~4-5 mediante HCl 1,5 N a 0-5 °C y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a 40 °C obteniéndose un material sólido. El material sólido se lavó con hexano (5 mL) obteniéndose una mezcla cruda de dos isómeros como un sólido blanco. La mezcla cruda se purificó mediante RP-HPLC obteniéndose el producto puro D como un sólido blanco puro.
Rendimiento: 12,5 mg;
1H-RMN-CDCl3 (400 MHz): ó: 1,00 (9H, s), 4,86-4,90 (1H, m), 5,18 (2H, s), 5,53-5,59 (1H, m), 5,81 (1H, d, J=1,2 Hz), 6,92-7,02 (3H, m), 7,27-7,31 (2H, m), 7,53 (2H, d,J= 8,4 Hz), 7,91 (2H, d,J= 8,4 Hz), 8,79 (1H, s); LCMS: 368,3 [M+H]+; pureza por HPLC 99,0 %.
Ejemplo 32 - Síntesis del ácido (£)-2-(1-etil-3-isobutil-5-pirazolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI56) Etapa 1: Síntesis del (£)-2-(1-etil-3-isobutil-5-pirazolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoato de etilo (C)
Se añadió ácido 1-etil-3-isobutil-5-pirazolcarboxílico (B) (105,7 mg, 0,53 mmol) a una solución agitada (£)-2-amino-5,5-dimetil-3-hecenoato (A) (100 mg, 0,53 mmol) en DMF (2,5 mL) seguido de DIPEA (0,376 mL, 2,15 mmol) y anhídrido propilfosfónico (T<3>P, solución al ~50 % en acetato de etilo) (1,028 mL, 1,61 mmol) a 25-30 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 40 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se paró con la adición de una solución saturada de NaHCO3 a un pH de ~7-8 y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio (15 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío a 35 °C obteniéndose el material crudo. El material crudo se purificó mediante CombiFlash® usando acetato de etilo: hexanos como eluyente obteniéndose el compuesto C como un líquido amarillo y espeso.
Rendimiento: 47 mg, (24,0 %);
1H-RMN-DMSO-d6 (400 MHz): ó: 0,94-0,97 (6H, m), 1,05 (9H, s), 1,23-1,36 (6H, m), 1,90-1,95 (1H, m), 2,48 (2H, d, J=7,2 Hz), 4,16-4,24 (2H, m), 4,43-4,48 (2H, m), 4,96 (1H, d, J=7,2 Hz), 5,54-5,59 (1H, m), 5,88-5,92 (1H, m), 6,66 (1H, s);
LCMS- 363,49 [M+H]+
Etapa 2: Síntesis del ácido (£)-2-(1-etil-3-isobutil-5-pirazolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (D)
Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (27,15 mg, 0,64 mmol) a una solución agitada del compuesto C (47 mg, 0,12 mmol) en THF/metanol/agua (1,41 mL, 1:1:1, 0,47 mL cada uno). La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 25-30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Después de 18 h, la mezcla de reacción se concentró, el residuo resultante se disolvió en agua y se lavó con éter dietílico (10 mL). La capa acuosa se acidificó a un pH ~5-6 mediante HCl 1,5 N y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a 40 °C obteniéndose un sólido crudo. El sólido obtenido se lavó con hexano (5 mL) obteniéndose una mezcla cruda de dos isómeros como un sólido blanquecino. La mezcla se purificó mediante RP-HPLC obteniéndose el producto puro D como un sólido blanco.
Rendimiento: 28,9 mg;
1H-RMN-DMSO-ds (400 MHz):ó:0,90 - 0,88 (6H, m), 0,99 (9H, s), 1,23 (3H, t,J= 6,8 Hz), 1,83 - 1,86 (1H, m), 2,49 (2H, d,J= 2,0 Hz), 4,34 - 4,41 (2H, m), 4,80-4,82 (1H, m), 5,33-5,45 (1H, m), 5,79 - 5,83 (1H, m), 6,74 (1H, s), 8,67 (1H, d,J= 7,2 Hz), 12,6 (1H, bs);
LCMS: 336,4 [M+H]+; pureza por HPLC - 99,2 %.
Ejemplo 33 - Síntesis del ácido (£)-2-(3-cloro-1-metil-5-pirazolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI57) Etapa 1: Síntesis del (£)-2-(3-cloro-1-metil-5-pirazolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoato de etilo (C)
Se añadió ácido 3-cloro-1 -metil-5-pirazolcarboxílico (B) (86,53 mg, 0,53 mmol) a una solución agitada de (£)-2-amino-5,5-dimetil-3-hecenoato (A) (100 mg, 0,53 mmol) en DMF (2,5 mL) seguido de DIPEA (0,376 mL, 2,15 mmol) y anhídrido propilfosfónico (T<3>P, solución al ~50 % en acetato de etilo) (1,02 mL, 1,61 mmol) a 25-30 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 40 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se paró con la adición de una solución saturada de NaHCO3 a un pH de ~7-8 y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio (15 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío a 35 °C obteniéndose un residuo crudo. El residuo crudo se purificó mediante CombiFlash® usando acetato de etilo: hexanos como eluyente obteniéndose el compuesto C como un líquido espeso y amarillo.
Rendimiento: 52 mg, (29,4 %);
1H-RMN-CD3OD (300 MHz): ó: 1,06 (9H, s), 1,25-1,35 (3H, m), 4,04 (3H, s), 4,15 - 4,25 (2H, m), 4,97 (1H, d, J=7,5 Hz), 5,50 - 5,58 (1H, m), 5,88 -5,94 (1H, m), 6,83 (1H, s);
LCMS: 328,3 [M+H]+
Etapa 2: Síntesis del ácido (£)-2-(3-cloro-1-metil-5-pirazolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (D)
Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (33,3 mg, 0,79 mmol) a una solución agitada del compuesto C (52 mg, 0,15 mmol) en THF/metanol/agua (1,56 mL, 1:1:1, 0,52 mL cada uno). La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 25-30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Después de 18 h, la mezcla de reacción se concentró, el residuo resultante se disolvió en agua y se lavó con éter dietílico (10 mL). La capa acuosa se acidificó a un pH ~5-6 mediante HCl 1,5 N y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a 40 °C obteniéndose un sólido crudo. El sólido crudo se lavó con hexano (5 mL) obteniéndose una mezcla cruda de dos isómeros como un sólido blanquecino. La mezcla se purificó mediante RP-HPLC obteniéndose el producto puro D como un sólido blanco. Rendimiento: 28,5 mg;
1H-RMN-DMSO-ds (400 MHz):ó:0,97 (9H, s), 3,96 (3H, s), 4,80 - 4,84 (1H, m), 5,45- 5,50 (1H, m), 5,77-5,81 (1H, m), (1H, s), 8,84 (1H, d, J=7,6 Hz);
LCMS: 300,3 [M+H]+; pureza por HPLC - 98,4 %
Ejemplo 34 - Síntesis del ácido (£)-2-(3-isopropilo-1-metil-5-pirazolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI58) Etapa 1: Síntesis del (£)-2-(3-isopropilo-1 -metil-5-pirazolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoato de etilo (C)
2,15 mmol) y anhídrido propilfosfónico (T<3>P, solución al ~50 % en acetato de etilo) (1,03 mL, 1,61 mmol) a una solución agitada de (£)-2-amino-5,5-dimetil-3-hecenoato (A) (100 mg, 0,53 mmol) en DMF (2,5 mL) a 25-30 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 40 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se paró con la adición de una solución saturada de NaHCO3 a un pH de ~7-8 y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío a 35 °C obteniéndose un residuo crudo. El residuo crudo se purificó mediante CombiFlash® usando acetato de etilo: hexanos como eluyente obteniéndose el compuesto C como un aceite espeso de color marrón.
Rendimiento: 56 mg, (31,0 %);
1H-RMN-CD3OD (400 MHz): ó: 1,05 (9H, s), 1,25 - 1,28 (9H, m), 2,90 - 2,97 (1H, m), 4,02 (3H, s), 4,23 (2H, q, J=3,6 Hz), 4,95 - 4,98 (1H, m), 5,53-5,58 (1H, m), 5,92 (1H, d,J= 14,4 Hz), 6,73 (1H, s); LCMS: 366,5 [M+H]+ Etapa 2: Síntesis del ácido (£)-2-(3-isopropilo-1-metil-5-pirazolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico (D)
Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (32,5 mg, 0,77 mmol) a una solución agitada del compuesto C (52 mg, 0,15 mmol) en THF/metanol/agua (1,56 mL, 1:1:1, 0,52 mL cada uno). La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 25-30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Después de 18 h, la mezcla de reacción se concentró, el residuo se disolvió en agua y se lavó con éter dietílico (10 mL). La capa acuosa se acidificó a un pH ~5-6 mediante HCl 1,5 N y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a 40 °C obteniéndose un sólido crudo. El sólido crudo se lavó con hexano (5 mL) obteniéndose una mezcla cruda de dos isómeros como un sólido blanco. La mezcla se purificó mediante RP-HPLC obteniéndose el producto puro D como un sólido blanco.
Rendimiento: 23 mg;
1H-RMN-DMSO-ds (400 MHz):ó:1,0 (9H, s), 1,19 (6H, d, J=9,2 Hz), 2,84-2,89 (1H, m), 3,95 (3H, s), 4,81 (1H, t,J= 9,6 Hz), 5,47 - 5,54 (1H, m), 5,82 (1H, d,J= 16,4 Hz), 6,84 (1H, s), 8,68 (1H, d,J= 9,6 Hz), 12,66 (1H, bs); LCMS: 308,4 [M+H]+; pureza por HPLC- 99,4 %,
Ejemplo 35 - Síntesis del ácido (£)-5,5-dimetil-2-[1-metil-3-(3-piridil)-5-pirazolilcarbonilaminol-3-hexenoico (SI59) Etapa 1: Síntesis del nicotinoilacetato de etilo (C)
Se lavó oxalato de dietilo (B) (6,7 g, 0,049 mmol) con THF seco (4,5 mL) y se añadió a una solución agitada de NaH (60 % p/p, 2,95 g, 0,074 mmol) en THF seco (51 mL). La mezcla resultante se calentó a 75 °C, luego se añadió lentamente una solución de 1 -(3-piridil)-1 -etanona (A) (3 g, 0,024 mmol) en THF seco (4,5 mL) con agitación a reflujo. La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 15 min a 25-30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
La mezcla de reacción resultante se añadió lentamente a una solución de HCl 1,5 N helada y luego se añadió NaHCO3 sólido hasta que estuvo ligeramente básica. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 mL). La capa orgánica combinada se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio (100 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío a 35 °C obteniéndose el material crudo. El sólido obtenido se disolvió en etanol tibio (100 mL) y se añadió 1 g de carbón. Después de 5 minutos, la solución se filtró en caliente a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró al vacío obteniéndose el compuesto C como un sólido de color marrón rojizo.
Rendimiento: 890 mg, rendimiento 16,3 %
Etapa 2: Síntesis del 1-metil--3-(3-piridil)-5-pirazolcarboxilato de etilo (D)
Se añadió metilhidrazina (0,118 mL) a una solución agitada del compuesto C (450 mg, 2,034 mmol) en etanol (5,4 mL) seguido de ácido p-toluenosulfónico (PTSA) (699,69 mg, 4,06 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 80 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se paró con la adición de una solución saturada de NaHCÜ3 y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío a 35 °C obteniéndose el material crudo. El material crudo se purificó mediante CombiFlash® obteniéndose el compuesto D como un sólido blanquecino.
Rendimiento: 43 mg (9,2 %);
1H-RMN-CDCla (400 MHz): 6: 1,42 (3H, t,J= 7,2 Hz), 4,25 (3H, s), 4,39 (2H, q,J= 7,2 Hz), 7,17 (1H, s), 7,34-7,37 (1H, m), 8,11- 8,14 (1H, m), 8,57 (1H, d,J= 4 Hz), 9,03 (1H, s);
LCMS: 232,1 [M+H]+
Etapa 3: Síntesis del ácido 1-metil-3-(3-piridil)-5-pirazolcarboxílico (E)
Una solución agitada del compuesto D (34 mg, 0,14 mmol) en 1,4-dioxano (0,24 mL) se enfrió a 0 °C. Se disolvió NaOH (14,7 mg, 0,36 mmol) en agua (0,04 mL) y se añadió gota a gota a la solución anterior. La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 2 h a 25-30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se paró con la adición de una solución de HCl 1,5 N a un pH ~2-3. La mezcla de reacción se concentró al vacío a 45 °C y se eliminó con tolueno obteniéndose el compuesto crudo E como un sólido blanco.
Rendimiento: 50 mg (crudo):
1H-RMN-DMSO-d6 (300 MHz): 6: 4,16 (3H, s), 7,55 (1H, s), 7,73-7,77 (1H, m), 8,56 (1H, d,J= 8,4 Hz), 8,67 (1H, d,J= 5,1 Hz), 9,18 (1H, d,J= 2,0 Hz), 13,65 (1H, bs);
LCMS: 204,0 [M+H]+
Etapa 4: Síntesis del (£)-5,5-dimetil-2-[1-metil-3-(3-piridil)-5-pirazolilcarbonilamino]-3-hexenoato de etilo (G)
Se añadió el compuesto E (54,65 mg, 0,26 mmol) a una solución agitada de (£)-2-amino-5,5-dimetil-3-hecenoato (F) (50 mg, 0,26 mmol) en DMF (2,5 mL) seguido de DIPEA (0,18 mL, 1,07 mmol) y anhídrido propilfosfónico (T<3>P, solución al ~50 % en acetato de etilo) (0,51 mL, 0,80 mmol) a 25-30 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 40 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se paró con la adición de una solución saturada de NaHCO<3>a un pH ~7-8 y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio (10 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío a 35 °C obteniéndose el material crudo. El material crudo se purificó mediante CombiFlash® usando acetato de etilo: hexanos como eluyente obteniéndose el compuesto G como un sólido blanco.
Rendimiento: 15 mg, (7,5 %);
1H-RMN-DMSO-d6 (400 MHz): ó: 1,01 (9H, s), 1,15 - 1,17 (3H, m), 4,08 (3H, s), 4,11- 4,16 (2H, m), 4,86- 4,90 (1H, m), 5,47 - 5,51 (1H, m), 5,86 - 5,90 (1H, m), 7,40 - 7,45 (2H, m), 8,12 (1H, d,J= 8,0 Hz), 8,53 (1H, d,J=2 Hz), 8,96 (1H, s), 9,00 - 9,02 (1H, m);
LCMS: 383,3 [M+H]+
Etapa 5: Síntesis del ácido (£)-5,5-dimetil-2-[1-metil-3-(3-piridil)-5-pirazolilcarbonilamino]-3-hexenoico (H)
Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (8,58 mg, 0,20 mmol) a una solución agitada del compuesto G (15 mg, 0,040 mmol) en THF/metanol/agua (0,45 mL, 1:1:1, 0,15 mL cada uno). La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 25-30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Después de 18 h, la mezcla de reacción se concentró, el residuo resultante se disolvió en agua y se lavó con éter dietílico (10 mL). La capa acuosa se acidificó a un pH ~5-6 mediante HCl 1,5 N y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a 40 °C obteniéndose un sólido crudo. El sólido obtenido se lavó con hexano (5 mL) obteniéndose una mezcla cruda de dos isómeros como un sólido blanquecino. La mezcla cruda se purificó mediante RP-HPLC obteniéndose el producto puro H, como un sólido blanco.
Rendimiento: 7,1 mg;
1H-RMN-DMSO-d6 (400 MHz):ó:0,99 (9H, s), 4,08 (3H, s), 4,77 -4,81 (1H, m), 5,50-5,55 (1H, m), 5,79 (1H, d, J=16 Hz), 8,11 - 8,13 (1H, m), 8,14 (1H, s), 8,51 - 8,53 (1H, m), 8,71 (1H, bs), 8,97- 8,99 (1H, m), 12,87 (1H, bs);
LCMS: 343,2 [M+H]+; pureza por HPLC - 99,4 %.
Ejemplo 36 - Síntesis del ácido (£)-2-[5-(3,4-diclorofenil)-1-metil-3-pirazolilcarbonilaminol-5,5-dimetil-3-hexenoico (SI61)
Etapa 1: Síntesis del 5-(3,4-diclorofenil)-1-metil-3-pirazolcarboxilato de metilo (B)
Se añadió metilhidrazina (50,0 mg, 1,01 mmol) a una solución agitada de 4-(3,4-diclorofenil)-2,4-dioxobutirato de metilo (A) (300 mg, 1,01 mmol) en MeOH (3,0 mL) a 25-30 °C. La mezcla de reacción resultante se calentó a 70 °C durante 2 h y se dejó agitar a 25-30 °C durante un periodo de 18 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se evaporó obteniéndose el material crudo que contenía dos productos isoméricos. El material crudo se purificó mediante CombiFlash® usando acetato de etilo: hexanos como eluyente obteniéndose el compuesto B como un sólido blanquecino.
Rendimiento: 0,11 g;
Int-2,2: 1H-RMN-DMSO-d6 (400 MHz): 6: 3,78 (3H, s), 3,92 (3H, s), 7,00 (1H, s), 7,58 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,76 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,89 (1H, s);
LCMS: 284,93 [M+H]+
Etapa 2: Síntesis del ácido 5-(3,4-didorofenil)-1-metil-3-pirazolcarboxílico (C)
Se añadió hidróxido de sodio (61,72 mg, 1,54 mmol) a una solución agitada del compuesto B (2.2) (110 mg, 0,38 mmol) en MeOH: agua (8,8 mL, 1:1, 4,4 mL cada uno). La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 4 h a 75 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Una vez completada la reacción, la mayor parte del metanol se evaporó. La mezcla acuosa se acidificó a un pH ~3-4 mediante HCl 1,5 N y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a 40 °C obteniéndose un sólido crudo. El sólido se lavó con hexano (15 mL) obteniéndose el compuesto crudo C como un sólido blanco. El material crudo se utilizó tal cual para la reacción siguiente.
Rendimiento: 99 mg (crudo);
1H-RMN-DMSO-d6 (400 MHz): 6: 3,90 (3H, s), 6,92 (1H, s), 7,56 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,75 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,88 (1H, s), 12,74 (1H, bs);
LCMS: 270,91 [M+H]+
Etapa 3: Síntesis del (E)-2-[5-(3,4-diclorofenil)-1-metil-3-pirazolilcarbonilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoato de etilo(E)
Se añadió el compuesto C (95 mg, 0,35 mmol) a una solución agitada de (£)-2-amino-5,5-dimetil-3-hecenoato (D) (64,9 mg, 0,40 mmol) en DMF (2,37 mL) seguido de DIPEA (0,24 mL, 1,40 mmol) y anhídrido propilfosfónico (T<3>P, solución al ~50 % en acetato de etilo) (0,66 mL, 1,05 mmol) a 25-30 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 40 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se paró con la adición de una solución saturada de NaHCO3 a un pH ~7-8 y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío a 35 °C obteniéndose el material crudo. El material crudo se purificó mediante CombiFlash® usando acetato de etilo: hexanos como eluyente obteniéndose el compuesto E como un aceite espeso de color marrón.
Rendimiento: 60 mg 39,0 %;
1H-RMN-CDaOD (300 MHz): 6: 0,99 (9H, s), 1,28 (3H, t,J= 6,9 Hz), 3,96 (3H, s), 4,20-4,27 (2H, m), 5,07 (1H, d, J = 6,0 Hz), 5,56-5,63 (1H, m), 5,91 (1H, d,J= 15,6 Hz), 6,87 (1H, s), 7,48 (1H, d,J= 1,2 Hz), 7,68 (1H, d,J= 8,4 Hz), 7,75 (1H, s);
LCMS: 438,5 [M+H]+
Etapa 4: Síntesis del ácido (E)-2-[5-(3,4-diclorofenil)-1-metil-3-pirazolilcarbonilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico (F)
Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (13,16 mg, 0,31 mmol) a una solución agitada del compuesto E (4.2) (55 mg, 0,12 mmol) en MeOH/THF/agua (1,65 mL, 1:1:1, 0,55 mL cada uno). La mezcla de reacción resultante se agitó durante un período de 18 h a 25-30 °C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC.
Después de 18 h, la mezcla de reacción se concentró, el residuo resultante se disolvió en agua y se lavó con éter dietílico (10 mL). La capa acuosa se acidificó a un pH ~4-5 mediante HCl 1,5 N a 0-5 °C y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a 40 °C obteniéndose un sólido crudo. El sólido crudo se purificó mediante RP-HPLC obteniéndose el producto puro F como un sólido blanco.
Rendimiento: 42 mg (81,6 %);
1H-RMN-DMSO-d6 (400 MHz): ó: 0,99 (9H, s), 3,94 (3H, s), 4,87 (1H, t,J= 6,9 Hz), 5,58 (1H, d,J= 6,9 Hz, 5,77 (1H, d,J= 15,6 Hz), 6,92 (1H, s), 7,60 (1H, d,J= 8,1 Hz), 7,79 (1H, d,J= 8,4 Hz), 7,91 (1H, s), 8,17 (1H, d,J= 7,5 Hz), 12,78 (1H, bs);
LCMS: 410,3 [M+H]+; pureza por HPLC- 98,6 %,
Ejemplo 37 - Síntesis de S10-S12, S14-S15, SI18-SI22, SI26-SI27, S130, S133, S135, SI37-SI38, SI40, S142-S143, S145-S148, S163-S84
Estos compuestos se prepararon de la misma manera que se describe anteriormente para el Ejemplo 5 comenzando con el acoplamiento del (£)-2-amino-5,5-dimetil-3-hexenoato de etilo con un ácido carboxílico aromático, heteroaromático o heterocíclico adecuado, disponible comercialmente, seguido de la hidrólisis posterior de los ésteres etílicos resultantes y obteniéndose los productos esperados.
Ejemplo 38 - Síntesis del ácido 2-[2-(dimetilamino)-4-metil-5-piriminidinilcarbonilaminol-5,5-dimetilhexanoico ((compuesto de referencia 1 (RC1))
Se añadió 2-hidroxipiridina-1 -óxido (26 mg, 0,276 mmol) y N,N'-diisopropilcarbodiimida (35 mg, 0,276 mmol) a una solución de ácido 2-(dimetilamino)-4-metil-5-pirimidincarboxílico (B) (50 mg, 0,276 mmol) en DMSO (1 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 0 °C. Se añadió una solución preformada de ácido (S)-2-amino-5,5-dimetilhexanoico (A) (44 mg, 0,276 mmol) en acetonitrilo:agua (1:1, 0,5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El material crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa (columna C18, gradiente de 5 100 % MeCN/H<2>O que contiene HCOOH al 0,05 %). Los disolventes se evaporaron mediante liofilización obteniéndose el compuesto C puro.
Rendimiento: 6,0 mg (6,7 %)
1H-RMN (400 MHz, DMSO)-ds)ó:8,35 (s, 1H), 8,30 (d, J3=7,7 Hz, 1H), 4,25 - 4,13 (m, 1H), 3,14 (s, 6H), 2,41 (s, 3H), 1,82 - 1,57 (m, 2H), 1,34 - 1,16 (m, 2H), 0,86 (s, 9H).
Ejemplo 39 - Síntesis del ácido (S)-5,5-dimetil-2-(6-fenoxinicotinoilamino)hexanoico (RC2)
Este compuesto se preparó como se describe en los datos complementarios del artículo de Shawn J. Stachel et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2020), 30(17): 127403.
Ejemplo 40 - Síntesis del ácido 2-(N-6-metil-2-piridilcarbamoilo)-5-(trifluorometil)benzoico (RC3)
Este compuesto se preparó como se describe en el documento WO 2014/114779.
Ejemplo 41 - Unión de compuestos a la sortilina mediante ensayo de unión competitiva a la neurotensina con polarización por fluorescencia (FPA)
Materiales y métodos
Síntesis de sortilina secretada (sSORT) y neurotensina
La parte extracelular de la sortilina humana (secuencia de referencia NCBI: NM_002959.7), aminoácidos 1-756 en SEQ ID NO: 1 más una etiqueta His6 C-terminal, se produjo en células CHO-S mediante transfección transitoria como una proteína secretada. Se combinaron los sobrenadantes de dos reactivos de transfección diferentes: 150 ml de FectoPro y 150 ml de NovaCHOice. La purificación se realizó mediante cromatografía de afinidad de iones metálicos inmovilizados (IMAC) en tampón (50 mM HEPES pH 7,4, 100 mM de NaCl y 2 mM de CaCh). Las proteínas se eluyeron utilizando un gradiente de imidazol (125-500 mM), las fracciones que contenían sSORT se agruparon y el tamaño de la proteína se confirmó mediante inmunoelectrotransferencia. El tampón se intercambió a 50 mM HEPES, pH 7,4; 100 mM de NaCl; 2,0 mM de CaCl<2>antes del almacenamiento a -80 °C. Neurotensina, secuencia de aminoácidos LYENKPRRPYIL, SEQ ID NO: 4, (Genescript) y Neurotensin-Ahx-FITC que contienen la misma secuencia con una modificación N-terminal adicional FITC-Ahx (Genescript) se utilizaron como ligando competitivo para sSORT.
Condiciones del ensayo de polarización por fluorescencia
Se añadió albúmina de suero bovino (BSA) fresca al 0,1 % al tampón de ensayo para obtener la concentración final: 50 mM HEPES, pH 7,4; 100 mM de NaCl; 2,0 mM de CaCh; 0,1 % BSA; 0,1 % TWEEN® 20. Los inhibidores de sortilina de la invención y los compuestos de referencia (véase la Tabla 1) analizados en el cribado y la neurotensina (utilizada como control de ensayo) se diluyeron en serie en diez concentraciones diferentes de tampón de ensayo. En cada pocillo de una placa Nunc® MaxiSorp™ de 384 pocillos (Sigma Aldrich), se mezcló 100 nM de sSORT con inhibidores de sortilina prediluidos y 10 nM de Neurotensina-Ahx-FITC en un tampón de ensayo ajustado para contener el 1 % de DMSO en un volumen final de 20 gl. A continuación, la placa se centrifugó brevemente antes de una incubación de 1 h a temperatura ambiente en la oscuridad. Los valores de mpolarización se obtuvieron de un lector de placas CLARIOstar (excitación a 482 nm y emisión a 530-540 nm) y cada pocillo se sometió a un flash 200 veces. El valor Z' se calculó a partir de un total de 16 controles positivos y 16 controles negativos.
Resultados
Para demostrar la unión de los inhibidores de sortilina a la sortilina, se realizó un ensayo de unión competitiva para la sortilina utilizando un método basado en polarización por fluorescencia (FPA) con neurotensina como ligando competidor (Figs. 1A-1S). Los valores medios de IC<50>se muestran en la Tabla 1. Todos los compuestos de la Tabla 1, excepto SI1, SI5 y RC2, solo se analizan como racematos.
Tabla 1 - valores medios de IC<50>para los inhibidores de sortilina
Como se puede observar al comparar el inhibidor de sortilina SI5 de la invención con el compuesto de referencia RC2 y el inhibidor de sortilina SI1 de la invención con el compuesto de referencia RC1, los inhibidores de sortilina de la invención que tienen una fracción alifática insaturada en lugar de una fracción alifática saturada de los compuestos de referencia tuvieron unos valores medios de IC<50>más bajos y, por lo tanto, una mayor afinidad de unión a la sortilina. Esto se acentúa aún más al comparar el enantiómero puro SI5 con el enantiómero puro RC2.
Ejemplo 42 - Reducción de la formación de esferas secundarias inducida por progranulina, así como también de la formación de esferas basales en la línea celular de cáncer de mama MDA-MB-231, la línea celular de cáncer de colon HT-29 y la línea celular de melanoma SK-MEL-30
Materiales y métodos
Tratamientos con péptidos
La progranulina C-terminal (progranulina) (Caslo, secuencia peptídica: EAPRWDAPLRDPALRQL, SEQ ID NO: 5) se reconstituyó en PBS estéril en el momento de la entrega, se dividió en partes alícuotas y se almacenó a -20 °C. Las concentraciones de trabajo se lograron mediante dilución en medios de cultivo. Se trataron las líneas celulares MDA-MB-231, HT-29 o SK-MEL-30, con o sin 500 nM de progranulina, con y sin las concentraciones indicadas de inhibidores de sortilina SI1, SI5, SI8, SI25, SI32, SI39, SI51 y SI62 de la invención o RC3 (AF38469, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2014, 24(1): 177-180) durante 48 horas a 37 °C, 5 % de CO<2>y 21 % de O<2>antes de realizar el ensayo de formación de esferas primarias seguido de las secundarias.
Formación de esferas secundarias
El ensayo de formación de esferas se realizó como se describe previamente (Mammary Gland Biol Neoplasia, 2012, 17(2): 111-117). En síntesis, se obtuvieron suspensiones de células individuales después del tratamiento con los respectivos inhibidores de sortilina SI1, S15, S18, SI25, SI32, SI39, SI51 y SI62 de la invención y se sembraron en DMEM/F-12 (Gibco®, Life Technologies) sin rojo fenólico, complementas con el 1 % de suplemento B27 (Fisher Scientific, Invitrogen), 1 % P/S y 20 ng/ml de EGF (BD Biosciences) sobre placas recubiertas de poliHEMA no adherentes. Después de cinco días de cultivo, se obtuvieron suspensiones de células individuales de las esferas primarias y se sembraron nuevamente en DMEM/F-12 sin rojo fenólico complementas con el 1 % de suplemento B27, 1 % P/S y 20 ng/ml de EGF en placas recubiertas de poliHEMA no adherentes durante 5-7 días. Posteriormente se contaron manualmente en el microscopio las esferas mayores a 50 pm de diámetro.
Resultados
Para determinar si el aumento de la formación de esferas provocado por la progranulina podría bloquearse utilizando los inhibidores de sortilina SI1, SI5 y SI8 de la invención, la línea celular de cáncer de mama triple negativa MDA-MB-231 se trató con progranulina, sola o en combinación con los inhibidores de sortilina SI1, SI5 y SI8 de la invención, o la molécula pequeña de unión a la sortilina publicada RC3 (Breast Cancer Research 2018 20: 137). Los resultados muestran que, como se esperaba, la progranulina aumentó la formación de esferas secundarias (Figs. 2A a 2D). Además, la progranulina en combinación con RC3 redujo la formación de esferas (Fig. 2A). Sin embargo, la RC3 poseía propiedades agonistas cuando no se usaba en combinación con la progranulina, lo que se ilustraba como una mayor formación de esferas con el uso solo de RC3 (Fig. 3A). Los inhibidores de sortilina SI1, SI5 y SI8 de la invención demostraron una formación de esferas reducida en combinación con la progranulina (Figs. 2B-2D) sin propiedades agonistas (Figs. 3B-3D) cuando se utilizan solos. Las propiedades antagónicas preferidas también se demostraron con SI25, SI32, SI39, SI51 y SI62 (Figs. 3E-3I). A diferencia de RC3, SI1, S15, S18, SI25, SI32, SI39, SI51 y SI62 redujeron la formación de esferas basales, lo que sugiere potentes propiedades antagonistas de la sortilina. Es importante destacar que la viabilidad de las células no se vio afectada por los compuestos (Figs. 4A-4I).
Además del cáncer de mama, se investigó la capacidad de formación de esferas utilizando la línea celular de cáncer de colon HT-29 y la línea celular de melanoma SK-MEL-30. Como se muestra en las Figs. 5 y 6, la formación de esferas se reduce con SI5 y SI62, respectivamente.
Ejemplo 43 - Mayor formación de metástasis por el compuesto de referencia RC3 y menor formación de metástasis por el SI5 en un modelo de xenoinjerto de MDA-MB-231in vivo
Materiales y métodos
Estudiosin vivo
Se inyectaron células MDA-MB-231 marcadas con luciferasa a una concentración de 0,2x106 células por vía subcutánea en dos sitios del flanco de ratones gamma NOD/SCID (Taconic, Dinamarca). Las células se prepararon en una mezcla del 60 % de matrigel (factor de crecimiento reducido, BD Bioscience) y el 40 % de medio completo. El tamaño de los tumores se determinó midiendo con un calibrador la masa tumoral subcutánea dos veces por semana y el volumen del tumor se calculó según la fórmula volumen = (longitud x (anchura)2/2). Las evaluaciones de metástasis se realizaron utilizando el generador de imágenes de cuerpo entero IVIS® (PerkinElmer) basado en la expresión de la luciferasa a partir de las líneas celulares transfectadas de forma estable. Para los estudios de inhibición de sortilina, a los ratones se les administró el vehículo (DMSO) o 5-50 pg de RC3 (MedChem Express)/día/ratón en agua potable con recarga semanal durante 21 días antes de realizar las evaluaciones de metástasis.
Resultados
La propiedad agonista de RC3, observada en el ensayo de esferas (Fig. 3A) del Ejemplo 42, también se observóin vivodonde indujo metástasis pulmonar en el modelo de xenoinjerto MDA-MB-231 (Fig. 7). Esto debe compararse con el inhibidor de sortilina SI5 de la invención, que resultó en una formación de metástasis reducida en comparación con el control del vehículo (Fig. 8). Además, el S15 y SI1 y SI8 no indujeron dicho efecto agonista en la formación de esferas (Figs. 3B-3D) del Ejemplo 42.
Ejemplo 44 - Información de secuencias
SEQ ID NO: 1
MERPWGAADGLSRWPHGLGLLLLLQLLPPSTLSQDRLDAPPPPAAPLPRWSGPIGVSWGLRAAAAGGAFPRGGRW
RRSAPGEDEECGRVRDFVAKLANNTHQHVFDDLRGSVSLSWVGDSTGVILVLTTFHVPLVIMTFGQSKLYRSEDY
GKNFKDITDLINNTFIRTEFGMAIGPENSGKWLTAEVSGGSRGGRIFRSSDFAKNFVQTDLPFHPLTQMMYSPQ
NSDYLLALSTENGLWVSKNFGGKWEEIHKAVCLAKWGSDNTIFFTTYANGSCKADLGALELWRTSDLGKSFKTIG
VKIYSFGLGGRFLFASVMADKDTTRRIHVSTDQGDTWSMAQLPSVGQEQFYSILAANDDMVFMHVDEPGDTGFGT
IFTSDDRGIVYSKSLDRHLYTTTGGETDFTNVTSLRGVYITSVLSEDNSIQTMITFDQGGRWTHLRKPENSECDA
TAKNKNECSLHIHASYSISQKLNVPMAPLSEPNAVGIVIAHG5VGDAISVMVPDVYISDDGGYSWTKMLEGPHYY
TILDSGGIIVAIEHSSRPINVIKFSTDEGQCWQTYTFTRDPIYFTGLASEPGARSMNISIWGFTESFLTSQWVSY
TIDFKDILERNCEEKDYTIWLAHSTDPEDYEDGCILGYKEQFLRLRKSSVCQNGRDYWTKQPSICLCSLEDFLC
DFGYYRPENDSKCVEQPELKGHDLEFCLYGREEHLTTNGYRKIPGDKCQGGVNPVREVKDLKKKCTSNFLSPEKQ
N5KSNSVPIILAIVGLMLVTWAGVLIVKKYVCGGRFLVHRYSVLQQHAEAIJGVDGVDALDTASHTNKSGYHDDS
DEDLLE SEQ ID NO: 2 TFGQSKLYRSEDYGKNFKDITDLINNTFIRTEFGMAIGPENSGKWLTAEVSGGSRGGRIFRSSDFAKNFVQTDL PFHPLTQMMYSPQNSDYLLALSTENGLWVSKNFGGKWEEIHKAVCLAKWGSDNTIFFTTYANGSCKADLGALELW
R T S D L G K S F K T I G V K I Y S F G L G G R F L F A S V M A D K D T T R R I H V S T D Q G D T W S M A Q L P S V G Q E Q F Y S I L A A N D D M V F
M H V D E P G D T G F G T I F T S D D R G I V Y S K S L D R H L Y T T T G G E T D F T N V T S L R G V Y I T S V L S E D N S I Q T M I T F D Q G G R W T H L R K P E N 3 E C D A T A K N K N E C 3 L H I H A 3 Y 3 I 3 Q K L N V P M A P L 3 E P N A V G I V I A H G 3 V G D A I 3 Y rM V P D V Y I 3 D D G G Y S W T K M L E G P H Y Y T I L D S G G I I V A I E H S S R P I N V I K F S T D E G Q C W Q T Y T F T R D P I Y F T G L A S E P G A R S M N I S I W G
F T E S F L T S Q W V S Y T I D F K D I L E R N C E E K D Y T I W L A H S T D P E D Y E D G C I L G Y K E Q F L R L R K S S V C Q N G R D Y W T K Q
P S I C L C S L E D F L C D F G Y Y R P E N D S K C V E Q P E L K G I I D L E F C L Y G R E E I I L T T N G Y R K I P G D K C Q G G V N P V R E V K D L K
K K C T S N F L S P E K Q N S K S N S V P I I L A I V G L M L V T V V A G V L I V K K Y V C G G R F L V H R Y S V L Q Q H A E A N G V D G V D A L D T
A S H T W K S G Y H D D S D E D L L E SEQ ID NO: 3
M W T L V 5 W V A L T A G L V A G T R C P D G Q F C P V A C C L D P G G A S Y 5 C C R P L L D K W P T T L S R H L G G P C Q V D A H C S A G H S C I F T V S G T S S C C P F P E A V A C G D G H H C C P R G F H C S A D G R S C F Q R S G N N S V G A I Q C P D S Q F E C P D F S T C C V M V D G S W G C C
P M P Q A 5 C C E D R V H C C P H G A F C D L V H T R C I T P T G T H P L A K K L P A Q R T N R A V A L S S S V M C P D A R S R C P D G S T C C E L P
S G K Y G C C P M E N A T C C S D H L H C C P Q D T V C D L I Q S K C L S K E N A T T D L L T K L P A H T V G D V K C D M E V S C P D G Y T C C R L Q
S G A W G C C P F T Q A V C C E D H I H C C P A G F T C D T Q K G T C E Q G P H Q V P W M E K A P A H L S L P D P Q A L K R D V P C D N V S S C P S S
D T C C Q L T 3 G E W G C C P I P E A V C C S D H Q H C C P Q G Y T C V A E G Q C Q R G S E I V A G L E K M P A R R A S L S H P R D I G C D Q H T S C
P V G Q T C C P S L G G S W A C C Q L P H A V C C E D R Q H C C P A G Y T C N V K A R S G E K E W S A Q P A T F L A R S P H V G V K D V E C G E G H
F C H D N Q T C C R D N R Q G W A C C P Y R Q G V C C A D R R H C C P A G F R C A A R G T K C L R R E A P R W D A P L R D P A L R Q L L
SEQ ID NO: 4
LYENKPRRPYIL SEQ ID NO: 5
EAPRWDAPLRDPALRQL
Las realizaciones descritas anteriormente se han de entender como unos pocos ejemplos ilustrativos de la presente invención. Los expertos en la materia entenderán que pueden hacerse diversas modificaciones, combinaciones y cambios en las realizaciones sin apartarse del alcance de la presente invención. En particular, pueden combinarse diferentes soluciones parciales de las diferentes realizaciones en otras configuraciones, en los casos en que sea técnicamente posible. El alcance de la presente invención se define, sin embargo, en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula (I):
    en el que A es un anillo aromático, heteroaromático o heterocíclico de 5 o 6 eslabones con 0 a 2 heteroátomo(s) seleccionado(s) entre N, O y S, o un anillo heterocíclico o heteroaromático bicíclico de 8 a 10 eslabones con 1 o 2 heteroátomo(s) seleccionado(s) entre N, O y S, el anillo aromático, heteroaromático, heterocíclico o bicíclico A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo de C<1>-C<4>, -NR1R2, -C(O)CF3, -OR4, halógeno y =O; Y está ausente, -O-, -OCH<2>-, -CH<2>-, -NR3-, o -CH(NH<2>)-; B está ausente o es un anillo aromático o heteroaromático de 5 o 6 eslabones con 0 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, el anillo aromático o heteroaromático B está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo de C<1>-C<4>, -NR1R2, -C(O)CF3, - OR4, halógeno y =O; R1, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno o alquilo de C<1>-C<4>; Z es halógeno; y R5 es hidroxilo o alcoxi de C<1>-C<4>, o un enantiómero de estos, un diastereómero de estos, un racemato de estos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  2. 2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que A es un anillo aromático, heteroaromático o heterocíclico de 5 o 6 eslabones con 0 a 2 heteroátomo(s) seleccionado(s) entre N y O, preferiblemente N, o un anillo heterocíclico bicíclico de 9 eslabones con 1 o 2 heteroátomo(s) seleccionado(s) entre N y O, preferiblemente N, el anillo aromático, heteroaromático, heterocíclico o bicíclico A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo de C<1>-C<4>, -NR1R2, -C(O)CF3, -OR4, halógeno y =O.
  3. 3. El compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que el anillo aromático, heteroaromático, heterocíclico o bicíclico A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -N(CH3)2, -C(O)CF3, y halógeno, preferiblemente seleccionado independientemente del grupo que consiste en -CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -N(CH3)2, -C(O)CF3, -Cl y -Br.
  4. 4. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Y está ausente, -O-, -OCH<2>-, -CH<2>-, -NH- o -CH(NH<2>)-, preferiblemente Y está ausente o es O, y más preferiblemente Y está ausente.
  5. 5. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que B está ausente o es un anillo aromático o heteroaromático de 5 o 6 eslabones con 0 a 4 heteroátomos seleccionados entre N y O, preferiblemente N, el anillo aromático o heteroaromático B está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OR4 y =O, preferiblemente seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, metoxi y =O.
  6. 6. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R5 se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, metoxi y etoxi, preferiblemente R5 es hidroxilo.
  7. 7. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: ácido (£)-2-[2-(dimetilamino)-4-metil-5-pirimidinilcarbonilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(2,2,2-trifluoroacetil)benzoilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[4-(2-piridil)-[2-piperazinilcarbonilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[4-(4-piridil)-[2-piperazinilcarbonilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-(6-fenoxinicotinoilamino)-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[m-(4H-1,2,4-triazol-4-il)benzoilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-(6-metil-1H-1,5-diazainden-2-ilcarbonilamino)-3-hexenoico; ácido (£)-2-(4-cloro-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-2-(3-isobutil-1-metil-5-pirazolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (E)-5,5-dimetil-2-[4-(2-piridil)-2-pirrolilcarbonilamino]-3-hexenoico; ácido (E)-5,5-dimetil-2-[4-(4-piridil)-2-pirrolilcarbonilamino]-3-hexenoico; ácido (E)-5,5-dimetil-2-[4-(3-piridil)-2-pirrolilcarbonilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-2-{4-[amino(2-piridil)metil]-2-pirrolilcarbonilamino}-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-2-(3-isobutil-5-isoxazolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (E)-5,5-dimetil-2-[1-(4-piridil)-4-pirazolilcarbonilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[1-(2-oxo-4-piridil)-4-pirazolilcarbonilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-2-[2-(dimetilamino)-5-pirimidinilcarbonilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-2-(2-isopropilo-5-pirimidinilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-2-[2-(dimetilamino)-4-pirimidinilcarbonilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-2-[2-(dimetilamino)-6-metil-4-pirimidinilcarbonilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (E)-2-[2-(dietilamino)-6-metil-4-pirimidinilcarbonilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (E)-5,5-dimetil-2-[p-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)benzoilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(4H-1,2,4-triazol-4-il)benzoilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[m-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)benzoilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2[m-(1-imidazolil)benzoilamino]--3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[m-(1 H-tetraazol-1 -il)benzoilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[2-(4H-1,2,4-triazol-4-il)isonicotinoilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-2-(4-bromo-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-2-(5-cloro-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-2-(4,5-dicloro-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-2-(4-cloro-1-metil-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-2-(4-cloro-2-tienilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-2-(5-isopropilo-3-pirazolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(3-piridiloxi)benzoilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-(5-fenoxinicotinoilamino)-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-(2-fenoxiisonicotinoilamino)-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(2-piridiloxi)benzoilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[m-(2-piridiloxi)benzoilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-2-[6-(benciloxi)nicotinoilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(6-metil-2-piraziniloxi)benzoilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(2-pirimidiniloxi)benzoilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-2-[m-(5-cloro-2-piridiloxi)benzoilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-2-[6-(p-bromofenoxi)nicotinoilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-(2-fenoxi-5-pirimidinilcarbonilamino)-3-hexenoico; ácido (£)-2-{6-[p-(fert-butil)fenoxi]nicotinoilamino}-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-2-[2-(p-cumeniloxi)isonicotinoilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (E)-5,5-dimetil-2-(5-fenoxi-2-pirazinilcarbonilamino)-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(5-metil-2-piridiloxi)benzoilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-2-(2-isopropilo-5-pirimidinilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[6-(4H-1,2,4-triazol-4-il)-2-piridilcarbonilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(2-tienil)benzoilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[m-(2-tienil)benzoilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-2-[p-(p-clorofenoxi)benzoilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-2-[p-(m-clorofenoxi)benzoilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(fenoximetil)benzoilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-2-(1-etil-3-isobutil-5-pirazolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-2-(3-cloro-1-metil-5-pirazolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-2-(3-isopropilo-1-metil-5-pirazolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[1-metil-3-(3-piridil)-5-pirazolilcarbonilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-2-[5-(3,4-diclorofenil)-1-metil-3-pirazolilcarbonilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-2-[5-(3,4-diclorofenil)-1-metil-3-pirazolilcarbonilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-2-(4,5-dicloro-2-tienilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (E)-2-(2-bencilo-4-metil-5-pirimidinilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (E)-5,5-dimetil-2-[4-metil-2-(p-toluidino)-5-pirimidinilcarbonilamino]-3-hexenoico; ácido (E)-2-[2-(p-clorofenilamino)-4-metil-5-pirimidinilcarbonilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (E)-2-[6-(p-clorofenoxi)nicotinoilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (E)-5,5-dimetil-2-[6-(p-toliloxi)nicotinoilamino]-3-hexenoico; ácido (E)-2-(6-bencilnicotinoilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (E)-2-(p-bencilbenzoilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (E)-5,5-dimetil-2-(p-fenoxibenzoilamino)-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-(6-fenoxinicotinoilamino)-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-(2-fenoxiisonicotinoilamino)-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[6-(2-tieniloxi)nicotinoilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-2-(5-cloro-1-benzotiofeno-2-ilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-2-(5-cloro-2-indolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-(1-tia-5-aza-2-indenilcarbonilamino)-3-hexenoico; ácido (£)-2-(2-cloro-1-benzotiofeno-6-ilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-2-(2-cloro-6-indolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (E)-2-(4-cloro-1,3-tiazol-2-ilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (E)-2-(4,5-dicloro-1,3-tiazol-2-ilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (E)-2-(3-cloro-5-isotiazolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (E)-2-(3,4-dicloro-5-isotiazolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[m-(3-piridiloxi)benzoilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-2-[m-(6-cloro-2-metil-3-piridil)benzoilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico; o un enantiómero de estos, un diastereómero de estos, un racemato de estos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionado preferiblemente del grupo que consiste en: ácido (E)-2-[2-(dimetilamino)-4-metil-5-pirimidinilcarbonilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(2,2,2-trifluoroacetil)benzoilamino]-3-hexenoico; ácido (E)-5,5-dimetil-2-[4-(2-piridil)-[2-piperazinilcarbonilamino]-3-hexenoico; ácido (E)-5,5-dimetil-2-[4-(4-piridil)-[2-piperazinilcarbonilamino]-3-hexenoico; ácido (E)-5,5-dimetil-2-(6-fenoxinicotinoilamino)-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[m-(4H-1,2,4-triazol-4-il)benzoilamino]-3-hexenoico; ácido (E)-5,5-dimetil-2-(6-metil-1H-1,5-diazainden-2-ilcarbonilamino)-3-hexenoico; ácido (E)-2-(4-cloro-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (E)-2-(3-isobutil-1-metil-5-pirazolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (E)-5,5-dimetil-2-[4-(2-piridil)-2-pirrolilcarbonilamino]-3-hexenoico; ácido (E)-5,5-dimetil-2-[4-(4-piridil)-2-pirrolilcarbonilamino]-3-hexenoico; ácido (E)-5,5-dimetil-2-[4-(3-piridil)-2-pirrolilcarbonilamino]-3-hexenoico; ácido (E)-2-{4-[amino(2-piridil)metil]-2-pirrolilcarbonilamino}-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (E)-2-(3-isobutil-5-isoxazolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (E)-5,5-dimetil-2-[1-(4-piridil)-4-pirrolilcarbonilamino]-3-hexenoico; ácido (E)-5,5-dimetil-2-[1-(2-oxo-4-piridil)-4-pirazolilcarbonilamino]-3-hexenoico; ácido (E)-2-[2-(dimetilamino)-5-pirimidinilcarbonilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (E)-2-(2-isopropilo-5-pirimidinilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (E)-2-[2-(dimetilamino)-4-pirimidinilcarbonilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (E)-2-[2-(dimetilamino)-6-metil-4-pirimidinilcarbonilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (E)-2-[2-(dietilamino)-6-metil-4-pirimidinilcarbonilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)benzoilamino]-3-hexenoico; ácido (E)-5,5-dimetil-2-[p-(4H-1,2,4-triazol-4-il)benzoilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[m-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)benzoilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2[m-(1-imidazolil)benzoilamino]--3-hexenoico; ácido (E)-5,5-dimetil-2-[m-(1 H-tetraazol-1 -il)benzoilamino]-3-hexenoico; ácido (E)-5,5-dimetil-2-[2-(4H-1,2,4-triazol-4-il)isonicotinoilamino]-3-hexenoico; ácido (E)-2-(4-bromo-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-2-(5-cloro-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-2-(4,5-dicloro-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-2-(4-cloro-1-metil-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-2-(4-cloro-2-tienilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-2-(5-isopropilo-3-pirazolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(3-piridiloxi)benzoilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-(5-fenoxinicotinoilamino)-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-(2-fenoxiisonicotinoilamino)-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(2-piridiloxi)benzoilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[m-(2-piridiloxi)benzoilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-2-[6-(benciloxi)nicotinoilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(6-metil-2-piraziniloxi)benzoilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(2-pirimidiniloxi)benzoilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-2-[m-(5-cloro-2-piridiloxi)benzoilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-2-[6-(p-bromofenoxi)nicotinoilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-(2-fenoxi-5-pirimidinilcarbonilamino)-3-hexenoico; ácido (£)-2-{6-[p-(fert-butil)fenoxi]nicotinoilamino}-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-2-[2-(p-cumeniloxi)isonicotinoilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (E)-5,5-dimetil-2-(5-fenoxi-2-pirazinilcarbonilamino)-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(5-metil-2-piridiloxi)benzoilamino]-3-hexenoico; o un enantiómero de estos, un diastereómero de estos, un racemato de estos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  8. 8. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: ácido (£)-2-[2-(dimetilamino)-4-metil-5-pirimidinilcarbonilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(2,2,2-trifluoroacetil)benzoilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[4-(2-piridil)-[2-piperazinilcarbonilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[4-(4-piridil)-[2-piperazinilcarbonilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-(6-fenoxinicotinoilamino)-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[m-(4H-1,2,4-triazol-4-il)benzoilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-(6-metil-1H-1,5-diazainden-2-ilcarbonilamino)-3-hexenoico; ácido (£)-2-(4-cloro-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-2-(3-isobutil-1-metil-5-pirazolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-2-{4-[amino(2-piridil)metil]-2-pirrolilcarbonilamino}-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[1-(2-oxo-4-piridil)-4-pirazolilcarbonilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-2-[2-(dimetilamino)-5-pirimidinilcarbonilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(4H-1,2,4-triazol-4-il)benzoilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[m-(1<H -1>,2,4-triazol-1 -il)benzoilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2[m-(1-imidazolil)benzoilamino]--3-hexenoico; ácido (£)-2-(4-bromo-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-2-(5-cloro-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-2-(4-cloro-1-metil-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-2-(4-cloro-2-tienilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(3-piridiloxi)benzoilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-(2-fenoxiisonicotinoilamino)-3-hexenoico; ácido (£)-2-[6-(benciloxi)nicotinoilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(2-pirimidiniloxi)benzoilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-(2-fenoxi-5-pirimidinilcarbonilamino)-3-hexenoico; ácido (£)-2-(2-isopropilo-5-pirimidinilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(2-tienil)benzoilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[m-(2-tienil)benzoilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-2-[p-(p-clorofenoxi)benzoilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-2-[p-(m-clorofenoxi)benzoilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(fenoximetil)benzoilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-2-(1-etil-3-isobutil-5-pirazolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-2-(3-cloro-1-metil-5-pirazolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-2-(3-isopropilo-1-metil-5-pirazolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[1-metil-3-(3-piridil)-5-pirazolilcarbonilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-2-[3-(3,4-diclorofenil)-1-metil-5-pirazolilcarbonilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-2-(4,5-dicloro-2-tienilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; o un enantiómero de estos, un diastereómero de estos, un racemato de estos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionado preferiblemente del grupo que consiste en: ácido (£)-2-[2-(dimetilamino)-4-metil-5-pirimidinilcarbonilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(2,2,2-trifluoroacetil)benzoilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[4-(2-piridil)-[2-piperazinilcarbonilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[4-(4-piridil)-[2-piperazinilcarbonilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-(6-fenoxinicotinoilamino)-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[m-(4H-1,2,4-triazol-4-il)benzoilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-(6-metil-1 H-1,5-diazainden-2-ilcarbonilamino)-3-hexenoico; ácido (£)-2-(4-cloro-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-2-(3-isobutil-1-metil-5-pirazolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; o un enantiómero de estos, un diastereómero de estos, un racemato de estos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  9. 9. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: ácido (£)-2-[2-(dimetilamino)-4-metil-5-pirimidinilcarbonilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-(6-fenoxinicotinoilamino)-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[m-(4H-1,2,4-triazol-4-il)benzoilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-(6-metil-1H-1,5-diazainden-2-ilcarbonilamino)-3-hexenoico; ácido (£)-2-(4-cloro-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(4H-1,2,4-triazol-4-il)benzoilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[m-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)benzoilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2[m-(1-imidazolil)benzoilamino]--3-hexenoico; ácido (£)-2-(4-bromo-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-2-(5-cloro-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-2-(4-cloro-1-metil-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-2-(4-cloro-2-tienilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(3-piridiloxi)benzoilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-2-[6-(benciloxi)nicotinoilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-(2-fenoxi-5-pirimidinilcarbonilamino)-3-hexenoico; ácido (£)-2-(2-isopropilo-5-pirimidinilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(2-tienil)benzoilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[m-(2-tienil)benzoilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-2-[p-(p-clorofenoxi)benzoilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-2-[p-(m-clorofenoxi)benzoilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(fenoximetil)benzoilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-2-(1-etil-3-isobutil-5-pirazolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-2-(3-cloro-1-metil-5-pirazolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-2-(3-isopropilo-1-metil-5-pirazolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-2-[3-(3,4-diclorofenil)-1-metil-5-pirazolilcarbonilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-2-(4,5-dicloro-2-tienilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; o un enantiómero de estos, un diastereómero de estos, un racemato de estos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionado preferiblemente del grupo que consiste en: ácido (£)-2-[2-(dimetilamino)-4-metil-5-pirimidinilcarbonilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-(6-fenoxinicotinoilamino)-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[m-(4H-1,2,4-triazol-4-il)benzoilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-2-(4-cloro-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[m-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)benzoilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2[m-(1-imidazolil)benzoilamino]--3-hexenoico; ácido (£)-2-(4-bromo-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-2-(4-cloro-1-metil-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-2-(4-cloro-2-tienilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(3-piridiloxi)benzoilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-2-[6-(benciloxi)nicotinoilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-2-(2-isopropilo-5-pirimidinilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(2-tienil)benzoilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[m-(2-tienil)benzoilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-2-(3-cloro-1-metil-5-pirazolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-2-(4,5-dicloro-2-tienilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; o un enantiómero de estos, un diastereómero de estos, un racemato de estos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y más preferiblemente ácido (£)-5,5-dimetil-2[m-(1-imidazolil)benzoilamino]--3-hexenoico, o un enantiómero de este, un diastereómero de este, un racemato de este o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; o ácido (£)-2-(4-cloro-1-metil-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico, o un enantiómero de este, un diastereómero de este, un racemato de este o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; o ácido (£)-2-(4-cloro-2-tienilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico, o un enantiómero de este, un diastereómero de este, un racemato de este o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; o ácido (£)-2-[6-(benciloxi)nicotinoilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico, o un enantiómero de este, un diastereómero de este, un racemato de este o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; o ácido (£)-5,5-dimetil-2-[p-(2-tienil)benzoilamino]-3-hexenoico, o un enantiómero de este, un diastereómero de este, un racemato de este o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; o ácido (£)-5,5-dimetil-2-[m-(2-tienil)benzoilamino]-3-hexenoico, o un enantiómero de este, un diastereómero de este, un racemato de este o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; o ácido (£)-2-(4,5-dicloro-2-tienilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico, o un enantiómero de este, un diastereómero de este, un racemato de este o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  10. 10. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: ácido (£)-2-[2-(dimetilamino)-4-metil-5-pirimidinilcarbonilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-(6-fenoxinicotinoilamino)-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-[m-(4H-1,2,4-triazol-4-il)benzoilamino]-3-hexenoico; ácido (£)-5,5-dimetil-2-(6-metil-1H-1,5-diazainden-2-ilcarbonilamino)-3-hexenoico; ácido (£)-2-(4-cloro-2-pirrolilcarbonilamino)-5,5-dimetil-3-hexenoico; o un enantiómero de estos, un diastereómero de estos, un racemato de estos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, preferiblemente ácido (£)-2-[2-(dimetilamino)-4-metil-5-pirimidinilcarbonilamino]-5,5-dimetil-3-hexenoico o un enantiómero de este, un diastereómero de este, un racemato de este o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; o ácido (£)-5,5-dimetil-2-(6-fenoxinicotinoilamino)-3-hexenoico o un enantiómero de este, un diastereómero de este, un racemato de este o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  11. 11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y por lo menos un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
  12. 12. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso como medicamento.
  13. 13. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en la prevención o el tratamiento del cáncer.
  14. 14. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad psiquiátrica, una enfermedad de la neurona motora, neuropatías periféricas, dolor, neuroinflamación, aterosclerosis, hiperlipidemia, enfermedades cardiovasculares, enfermedades relacionadas con la dermatología, enfermedades autoinmunes, preferiblemente la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson.
  15. 15. Un intermedio para la producción de un compuesto según la reivindicación 1, en el que el intermedio se selecciona del grupo que consiste en: ácido (£)-2-{[(p-metoxifenil)metil]amino}-5,5-dimetil-3-hexenoico; (£)-2-{[(p-metoxifenil)metil]amino}-5,5-dimetil-3-hexenoato de etilo; y (£)-2-amino-5,5-dimetil-3-hexenoato de etilo, preferiblemente en el que el intermedio es (£)-2-amino-5,5-dimetil-3-hexenoato de etilo.
ES22822701T 2021-12-02 2022-12-01 Sortilin inhibitors Active ES3015068T3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE2151469A SE545408C2 (en) 2021-12-02 2021-12-02 Sortilin inhibitors
PCT/SE2022/051131 WO2023101595A1 (en) 2021-12-02 2022-12-01 Sortilin inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES3015068T3 true ES3015068T3 (en) 2025-04-29

Family

ID=84488546

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES22822701T Active ES3015068T3 (en) 2021-12-02 2022-12-01 Sortilin inhibitors

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20250002460A1 (es)
EP (1) EP4405334B1 (es)
JP (1) JP2024542806A (es)
CN (1) CN118317947A (es)
AU (1) AU2022401262A1 (es)
ES (1) ES3015068T3 (es)
SE (1) SE545408C2 (es)
WO (1) WO2023101595A1 (es)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023247754A1 (en) 2022-06-23 2023-12-28 Draupnir Bio Aps Bifunctional molecules that selectively induce degradation of extracellular targets in lysosomes
WO2024245719A1 (en) 2023-05-26 2024-12-05 Charité - Universitätsmedizin Berlin Sortilin inhibitors for treatment of patients with functional neuroendocrine tumors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009140972A2 (en) 2008-05-22 2009-11-26 H. Lundbeck A/S Modulation of the vps10p-domain receptors for the treatment of cardiovascular disease
US9682967B2 (en) 2013-01-28 2017-06-20 H. Lundbeck A/S N-substituted-5-substituted phthalamic acids as sortilin inhibitors
SMT202200065T1 (it) 2015-04-07 2022-03-21 Alector Llc Anticorpi anti-sortilina e loro metodi d'impiego

Also Published As

Publication number Publication date
WO2023101595A1 (en) 2023-06-08
JP2024542806A (ja) 2024-11-15
SE545408C2 (en) 2023-09-05
EP4405334A1 (en) 2024-07-31
EP4405334B1 (en) 2025-02-12
SE2151469A1 (en) 2023-06-03
EP4405334C0 (en) 2025-02-12
AU2022401262A1 (en) 2024-05-30
CN118317947A (zh) 2024-07-09
US20250002460A1 (en) 2025-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2968669T3 (es) Inhibidores selectivos del inflamasoma NLRP3
JP6704398B2 (ja) ４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン誘導体
EP2848610B1 (en) Inhibitors of kinase activity
JP6493218B2 (ja) ピロロピリミジン誘導体
US20200010458A1 (en) Pyridone derivatives having tetrahydropyranylmethyl groups
ES2910071T3 (es) Compuestos de aminopirazina diol como inhibidores de PI3K-Y
KR20190012167A (ko) 이소퀴놀린-3-일 카르복스아마이드 및 이의 제제와 용도
US20230124485A1 (en) Triazolopyrimidines as a2a / a2b inhibitors
ES3015068T3 (en) Sortilin inhibitors
WO2008016006A1 (fr) Composé auquel un groupe cyclique est lié par une liaison spiro et son utilisation
US11795172B2 (en) Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines and [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazines as CaMKII inhibitors
ES2906057T3 (es) Compuesto heterocíclico quiral con actividad antagonista de la vía Hedgehog, método y uso del mismo
AU2017213993A1 (en) Heterocyclic sulfonamide derivative and medicine containing same
CN116457346A (zh) 作为新型二酰基甘油酯o-酰基转移酶2抑制剂的吲哚酮衍生物的制备
ES2641469T3 (es) Compuesto de 2-piridona
RU2800652C2 (ru) Бициклическое соединение в качестве ингибитора rip-1 киназы и его применение
CN111655260A (zh) 作为TGF-β抑制剂的噁二唑和噻二唑
AU2016202240A1 (en) Inhibitors of kinase activity
WO2024053650A1 (ja) ジアシルグリセロールキナーゼαおよび／またはζ阻害活性を有する化合物およびその医薬用途
CN120418248A (zh) 作为新型二酰基甘油酯o-酰基转移酶2抑制剂的三唑并吡啶衍生物的制备
HK1207637B (en) Inhibitors of kinase activity