ES3014714T3

ES3014714T3 - Use of ambrisentan for the treatment of portal hypertension

Info

Publication number: ES3014714T3
Application number: ES19872275T
Authority: ES
Inventors: Iker Navarro
Original assignee: Noorik Biopharmaceuticals AG
Current assignee: Noorik Biopharmaceuticals AG
Priority date: 2018-10-19
Filing date: 2019-10-21
Publication date: 2025-04-24
Anticipated expiration: 2039-10-21
Also published as: WO2020094251A3; EP3870176B8; US20210338667A1; EP3639827A1; US11883400B2; WO2020094251A2; EP3870176B1; EP3870176A2

Abstract

Se proporcionan métodos y formulaciones para el tratamiento y la prevención de la hipertensión portal. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Uso de ambrisentán para el tratamiento de hipertensión portal

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

No aplicable.

Campo

Esta invención se refiere al tratamiento y a la prevención de hipertensión portal y sus complicaciones, en particular a hipertensión portal asociada con cirrosis y a formulaciones terapéuticas y profilácticas relacionadas.

Antecedentes

La hipertensión portal (también denominada “presión portal aumentada”) es un aumento anómalo de la presión del sistema venoso portal, que drena sangre desde el intestino, el páncreas y el bazo al hígado. La hipertensión portal es importante ya que es la anomalía subyacente que conduce a las complicaciones principales de cirrosis, lo cual representa la mayor parte de la morbimortalidad en pacientes con cirrosis. Estas complicaciones principales incluyen ascitis y sus complicaciones (por ejemplo, peritonitis bacteriana espontánea, ascitis resistente, síndrome hepatorrenal, hiponatriemia por dilución), hemorragia gastrointestinal alta a partir de varices gastroesofágicas, hipertensión arterial pulmonar (denominada hipertensión portopulmonar), esplenomegalia y trombocitopenia, ictericia y encefalopatía hepática, entre otros.

La cirrosis resultante de hepatopatía crónica es con diferencia la causa más común de hipertensión portal. Las causas de la cirrosis incluyen infecciones crónicas o infestaciones del hígado (hepatitis B, hepatitis C, esquistosomosis, otras), enfermedad hepática alcohólica, enfermedad de hígado graso no alcohólica (incluyendo esteatosis hepática no alcohólica [NAFLD] y esteatohepatitis no alcohólica [NASH]), hepatitis autoinmunitaria, colangitis biliar primaria (también denominada cirrosis biliar primaria), enfermedad poliquística, enfermedades genéticas, errores innatos del metabolismo, enfermedades metabólicas y otras. Sin embargo, también puede observarse hipertensión portal en ausencia de cirrosis o fibrosis. Por ejemplo, sujetos con NAFLD y NASH pueden desarrollar un aumento de la presión portal en los estadios iniciales de la enfermedad y en ausencia de fibrosis significativa, un hallazgo que también se ha observado en estudios con animales [1].

La fibrosis del hígado es un proceso prolongado observado en pacientes con enfermedad hepática crónica y que puede avanzar hasta cirrosis. Durante el proceso de fibrosis, la deposición de componentes de matriz extracelular tales como colágeno da como resultado cicatrización tisular del hígado. Una vez observadas anomalías estructurales intrahepáticas adicionales (es decir, formación de tabique y otras anomalías estructurales vasculares), el estado se denomina cirrosis. Las anomalías funcionales del hígado y una organización vascular anómala conducen a lo largo del tiempo a hipertensión portal. En algunos pacientes, puede observarse hipertensión portal y sus complicaciones en estadios iniciales de enfermedad hepática crónica y en ausencia de fibrosis significativa o cirrosis excesiva, por ejemplo en pacientes con NAFLD y NASH.

Como con cualquier otro vaso, la presión a través del sistema venoso portal es proporcional al flujo de sangre y la resistencia frente al flujo de sangre (ley de Ohm, donde AP=F x R). En la fibrosis hepática y cirrosis, la hipertensión portal resulta de una resistencia intrahepática aumentada frente al flujo portal y, con frecuencia, un aumento simultáneo de retorno de sangre al sistema venoso portal. La resistencia intrahepática frente al flujo portal es el resultado de la pérdida de arquitectura de tejido hepático normal mediante extensa fibrosis y vasoconstricción sinusoidal hepática, estando esta última mediada en parte por péptidos vasoactivos tales como endotelina. El flujo portal aumentado resulta de un retorno superior de flujo de sangre desde las venas mesentérica y esplénica y está mediado por vasodilatación esplácnica. En condiciones normales, se estima que aproximadamente el 75 % del flujo de sangre a través del hígado se suministra a través del sistema venoso portal, el resto se suministra a través de la arteria hepática. En sujetos con fibrosis hepática y cirrosis, se observa una reducción progresiva y significativa del flujo de sangre hepático [2]. En algunos pacientes con enfermedad avanzada, no hay ningún flujo portal en absoluto, o el flujo portal puede ser retrógrado desde el hígado hacia el sistema venoso portal. En sujetos con hipertensión portal significativa, el suministro de sangre al hígado se mantiene predominantemente mediante la circulación arterial hepática. En ausencia de cirrosis y fibrosis significativa, la presión portal también puede aumentar en pacientes con NAFLD y NASH, como resultado de la activación de sistemas vasoconstrictores en el sistema vascular del hígado, tal como la activación del sistema de endotelina, dando como resultado una vasoconstricción sinusoidal y aumentando la resistencia intrahepática frente al flujo de sangre portal.

Las modalidades terapéuticas actuales para la hipertensión portal reducen la presión portal mediante la reducción del flujo de sangre portal, y no mediante la reducción de la resistencia intrahepática. Se logra una reducción del flujo de sangre portal reduciendo el retorno de sangre al hígado a través del sistema venoso portal (por ejemplo, betabloqueantes, midodrina, somatostatina, terlipresina), reduciendo el gasto cardíaco (por ejemplo, betabloqueantes) o derivando el flujo de sangre portal a la circulación sistémica y evitando parcialmente la circulación intrahepática (por ejemplo, derivación portosistémica intrahepática transyugular [TIPS], en la que se crea una derivación física entre la vena portal y una vena hepática). El beneficio de las intervenciones actuales para la hipertensión portal es limitado ya que no abordan la causa de base de la hipertensión portal, es decir el aumento de resistencia vascular intrahepática. Como tal, las terapias actuales reducen eficazmente el flujo de sangre hepático y el suministro de oxígeno al hígado se ve comprometido. Dado que la isquemia es un factor contribuyente significativo de fibrosis de órganos, puede considerarse que la hipertensión portal es tanto un resultado como un promotor de fibrosis hepática y cirrosis, y las modalidades de tratamiento actuales para la hipertensión portal pueden agravar la isquemia hepática y fomentar la fibrosis. Además, no todos los sujetos se benefician de las modalidades de tratamiento actuales y no todos los sujetos las toleran. Hasta ahora, no se dispone de ninguna intervención terapéutica que aborde directamente a la resistencia intrahepática frente al flujo portal.

Dado que su medición directa resulta técnicamente difícil, el método de referencia actual para estimar la presión portal es la medición del gradiente de presión venosa hepática (HVPG) [3], que proporciona una estimación precisa de la presión en el sistema venoso portal. Se ha mostrado que el HVPG se correlaciona bien con la presión venosa portal, es reproducible, seguro y ha pasado a ser la investigación preferida para proporcionar información sobre el estadio de enfermedad y evaluar la respuesta frente a la terapia de cirrosis o sus complicaciones. Se ha mostrado que valores de HVPG superiores en pacientes con cirrosis predicen fuertemente la supervivencia, así como la aparición y gravedad de las complicaciones principales de cirrosis. A la inversa, se ha mostrado que una reducción de HVPG tras las intervenciones terapéuticas (por ejemplo betabloqueantes, midodrina, análogos de terlipresina y somatostatina, y TIPS) predice una incidencia y gravedad reducidas de las complicaciones de cirrosis y mortalidad global. Como tal, se considera que HVPG es un buen marcador sustituto de gravedad de la enfermedad y factor de predicción de la morbimortalidad. Boschet al.[3] proporcionan un resumen de hipertensión portal y la importancia de HVPG como marcador de pronóstico y respuesta terapéutica.

Endotelina, una familia de péptidos endógenos, tiene complejos efectos vasculares en seres humanos. La endotelina tiene dos receptores en seres humanos: el receptor ETA que media en la vasoconstricción cuando se estimula por endotelina, y el receptor ETB que media en la vasodilatación cuando se estimula por endotelina. En el riñón, el receptor ETB tiene el efecto adicional de fomentar el aclaramiento de agua. El receptor ETB también es un receptor de aclaramiento de endotelina.

Se sabe que la endotelina participa en los mecanismos vascular e inflamatorio de algunas formas de cirrosis [4], [5]. En particular, la endotelina media en el aumento intrahepático de tono vascular, lo cual da como resultado un aumento de la presión portal [4]. Se ha mostrado que los antagonistas de receptor de endotelina revierten los efectos de endotelina en modelos de animal de cirrosis y reducen la presión portal bloqueando los efectos de endotelina sobre el receptor ETA. En animales, también se ha mostrado que el antagonismo crónico de endotelina previene la progresión de fibrosis hepática [6]. Pitts [7] proporciona un resumen de estudios con animales que describe la función del antagonismo de receptor de endotelina en prevenir y revertir cambios de presión portal, fibrosis hepática y cirrosis. En seres humanos, varios estudios han explorado recientemente el beneficio de antagonistas de receptor de endotelina en la reducción de la presión portal en pacientes con cirrosis. Tripathiet al.[8] evaluaron los efectos hemodinámicos sistémicos y portales de antagonismo de receptor ETA selectivo (BQ-123) y ETB selectivo (BQ-788) en sujetos con cirrosis. Se mostró que la endotelina contribuye al mantenimiento de hemodinamia sistémica y pulmonar a través del receptor ETA. Sin embargo, en este estudio el antagonismo de receptor de endotelina (selectivo de ETA o selectivo de ETB) no mostró ninguna reducción aguda sobre la presión portal tal como se evaluó mediante HVPG en pacientes con cirrosis temprana. A la inversa, Zipprichet al.[9] han notificado los efectos agudos de BQ-123 y ambrisentán en pacientes con cirrosis. En el estudio inicial, se administró BQ-123 a través de la arteria hepática. En el segundo estudio, se administró ambrisentán por vía oral a dosis de 5 mg y 10 mg. Tanto BQ-123 como y ambrisentán, cuando se administró a 5 mg y 10 mg, redujeron la presión portal en el 18 %, el 4,8 % y el 7 %, respectivamente, y tal como se determina mediante HVPG. Sin embargo, en este estudio, el efecto de bQ-123 (un antagonista de receptor ETA selectivo menos potente que ambrisentán y con una semivida más corta) mostró una reducción más marcada de la presión portal que ambrisentán. La administración de ambrisentán a la dosis superior (10 mg) mostró una mayor reducción de la presión portal que la dosis inferior (5 mg), respaldando un efecto de respuesta a la dosis, aunque ambas reducciones de HVPG fueron menores que la alcanzada mediante BQ-123. Además, BQ-123 indujo un aumento significativo del flujo de sangre de la arteria hepática. Dado que BQ-123 es un antagonista de ETA menos potente que ambrisentán, es difícil explicar los resultados inferiores obtenidos con dosis superiores de ambrisentán en comparación con los resultados de HVPG y flujo de sangre arterial observados con BQ-123.

Una complicación menos común de cirrosis es la coexistencia de hipertensión portal e hipertensión arterial pulmonar, un estado denominado hipertensión portopulmonar. Se han publicado varios casos clínicos y series de casos en los que se han usado antagonistas de receptor de endotelina selectivos y no selectivos para tratar a pacientes con hipertensión portopulmonar ([10]-[15], entre otros). Sin embargo, estas series y casos clínicos no han notificado el efecto de antagonismo de receptor de endotelina sobre la presión portal, con la excepción de Hinterhuberet al.[16], que notificaron un caso de hipertensión portopulmonar en el que también se midió HVPG. En este paciente, el tratamiento con bosentán (un antagonista de receptor de endotelina no selectivo) dio como resultado una reducción de la presión pulmonar y presión portal tal como se miden mediante HVPG. Hay varios estudios clínicos en curso que evalúan el beneficio de antagonistas de receptor de endotelina en pacientes con hipertensión portopulmonar, específicamente ambrisentán y macitentán (estudios NCT01224210 y NCT02382016 en Clinicaltrials.gov). El estudio actual de ambrisentán (NCT01224210) en hipertensión portopulmonar está explorando el beneficio de las dosis de 5 y 10 mg una vez al día y el aumento a escala de la dosis hasta la dosis más alta posible (10 mg). Los resultados del estudio clínico de macitentán han indicado que macitentán no tuvo ningún efecto sobre el criterio de valoración clínico de distancia de marcha de 6 minutos en pacientes con hipertensión portopulmonar, así como no mostraron una diferencia significativa en la presión portal tal como se determina mediante HVPG [17]. Cartin-Cebaet al.,han notificado un efecto beneficioso de ambrisentán en el tratamiento de pacientes con hipertensión portopulmonar, pero no se ha descrito ninguna mención sobre una mejora en la presión portal [18]-[20].

El documento WO 2017/158199 A1 da a conocer ambrisentán y formulaciones del mismo para su uso en el tratamiento y la prevención de insuficiencia renal aguda asociada con vasoconstricción renal.

El documento US 2015/125546 A1 describe el uso de cantidades terapéuticamente eficaces de ambrisentán en combinación con riociguat para tratar hipertensión pulmonar. El documento US 2014/275094 A1 se refiere al tratamiento de hipertensión pulmonar con ambrisentán en un paciente que no tenía fibrosis pulmonar idiopática.

Ambrisentán está aprobado en Europa con el nombre comercial Volibris para su administración oral diaria a una dosis de 5 mg y 10 mg [21]. Zipprich Aet al.,se refiere a la administración oral de bloqueante de ET-A ambrisentán (Volibris) para reducir la presión portal e influir en el flujo de sangre de la arteria hepática en 12 pacientes con cirrosis [22].

Un interés significativo en la función de antagonistas de receptor de endotelina en la cirrosis ha dado lugar a varias líneas de investigación, tanto en animales como en seres humanos, con el objetivo de evaluar la utilidad terapéutica de estos agentes. Sin embargo, hasta ahora no se dispone de ningún antagonista de receptor de endotelina para el tratamiento de hipertensión portal, las complicaciones principales de cirrosis o la progresión de fibrosis hepática para dar cirrosis. Aunque el estado de la técnica actual respalda una función para el antagonismo de receptor de endotelina, la información disponible es limitada y los resultados en seres humanos han sido incongruentes y contradictorios.

Sumario

Los inventores han encontrado que la hipertensión portal, en particular la hipertensión portal asociada con cirrosis, puede prevenirse y tratarse administrando antagonistas de ETA selectivos, es decir, ambrisentán, en cantidades que bloquean receptor de endotelina de subtipo A (ETA) al tiempo que no bloquean significativamente receptor de endotelina de subtipo B (ETB).

Los inventores han encontrado además que los antagonistas de ETA selectivos interaccionan con, y antagonizan, el receptor ETB cuando se administran a dosis aprobadas para el tratamiento de otros estados, tales como hipertensión arterial pulmonar. Con respecto a esto, varios antagonistas de receptor de endotelina están aprobados para administración oral para tratar hipertensión arterial pulmonar, tales como ambrisentán y otros compuestos comentados a continuación. Algunos de los mismos, incluyendo ambrisentán, se consideran antagonistas selectivos de ETA. Sin embargo, su administración sistémica en formas de dosificación aprobadas, a pesar de su selectividad para el receptor ETA, da como resultado niveles en plasma que no son selectivos de receptor ETA y, por tanto, son ineficaces en la prevención y el tratamiento de hipertensión portal.

En particular, las formulaciones y los métodos de la presente invención están destinados a tratar o prevenir estados en los que la presión portal está aumentada, tales como hipertensión portal, en particular hipertensión portal asociada con cirrosis.

Lograr los beneficios de la presente invención requiere formulaciones nuevas y mejoradas para antagonistas de ETA selectivos y nuevos métodos para su uso terapéutico. Por consiguiente, un objetivo de la presente invención es proporcionar un nuevo uso médico de ambrisentán.

Descripción de invención y realizaciones

La presente invención se refiere a un hallazgo de que mantener concentraciones en plasma sanguíneo relativamente bajas de antagonistas de ETA selectivos, tales como ambrisentán, es eficaz para tratar o prevenir hipertensión portal, en particular hipertensión portal asociada con cirrosis. Preferiblemente se monitorizan las concentraciones en plasma de tal antagonista de ETA porque incluso los antagonistas de ETA selectivos pueden antagonizar parcialmente ETB cuando el ETA se satura con el antagonista. Dado que bloquear el receptor ETB previene la vasodilatación y la reducción de hipertensión portal, el beneficio clínico proporcionado por el antagonista de ETA disminuye o incluso desaparece completamente si también se antagonizan significativamente los efectos de endotelina sobre los receptores ETB.

La presente invención y sus realizaciones se comentan en más detalle a continuación.

Definiciones:

“Cantidad eficaz para reducir la presión portal” significa que la cantidad del compuesto administrado antagonizará o bloqueará receptores ETA intrahepáticos, sinusoidales, arteriales y/o de vena portal, y otros componentes celulares del hígado de manera suficiente como para reducir la presión portal o prevenir y tratar las complicaciones principales de presión portal aumentada o hipertensión portal, no cubiertas por la invención, tales como ascitis, formación de varices gastroesofágicas, hemorragia digestiva por rotura de varices, encefalopatía hepática, ictericia, hipertensión portopulmonar así como la progresión de fibrosis hepática . La “cantidad efectiva” o “cantidad eficaz” se refieren a una cantidad eficaz, a dosificaciones y durante periodos de tiempo necesarios, para lograr el resultado terapéutico o profiláctico deseado. Tales cantidades eficaces pueden expresarse como dosis diarias del antagonista de receptor de endotelina y/o concentraciones en sangre del antagonista de receptor de endotelina, tal como se comenta en el presente documento. Para presión portal aumentada, una cantidad eficaz se determina basándose en la cantidad necesaria para lograr una reducción de la presión portal tal como se determina mediante HVPG o cualquier otro método adecuado a lo largo de un periodo de tiempo. Para hipertensión portal, una cantidad eficaz se determina basándose en la cantidad necesaria para lograr una reducción de la presión portal tal como se determina mediante HVPG o cualquier otro método adecuado para determinar la presión portal y a lo largo de un periodo de tiempo. Para la hipertensión portopulmonar, una cantidad eficaz se determina basándose en la cantidad necesaria para lograr una reducción de la presión pulmonar, una reducción de la presión de enclavamiento capilar pulmonar, una reducción de la resistencia vascular pulmonar y/o un aumento de la distancia de marcha de 6 minutos a lo largo de un periodo de tiempo. Para la ascitis, una cantidad eficaz se determina basándose en la cantidad necesaria para lograr una reducción de la gravedad o frecuencia de ascitis, una reducción de la gravedad o frecuencia de aumento de peso, una reducción de la frecuencia de paracentesis, una reducción del volumen de líquido ascítico obtenido en el momento de paracentesis y/o una reducción de la dosis y frecuencia de uso de fármacos diuréticos a lo largo de un periodo de tiempo. Para la hemorragia digestiva por rotura de varices, una cantidad eficaz se determina basándose en la cantidad necesaria para lograr una reducción de la incidencia y el tamaño de varices gastroesofágicas tal como se determina mediante endoscopia o una reducción de la incidencia y frecuencia de acontecimientos de hemorragia gastroesofágica a lo largo de un periodo de tiempo. Para la ictericia, una cantidad eficaz se determina basándose en la cantidad necesaria para lograr una reducción de la incidencia y gravedad de episodios ictéricos y/o una reducción de niveles de bilirrubina en sangre a lo largo de un periodo de tiempo. Para la encefalopatía hepática, una cantidad eficaz se determina basándose en la cantidad necesaria para lograr una reducción de frecuencia y gravedad de acontecimientos de encefalopatía hepática y/o una reducción del grado de alteración neuropsiquiátrica tal como se determina mediante una escala clínica aceptada (por ejemplo, criterios de West Haven) a lo largo de un periodo de tiempo. Para la progresión de fibrosis hepática y cirrosis, una cantidad eficaz se determina basándose en la cantidad necesaria para prevenir un aumento de la presión portal, la progresión del estadio histológico de lesión hepática según escalas bien aceptadas (por ejemplo, escala de la Asociación Internacional para el Estudio del Hígado [IASL], escala Metavir, puntuación de Batts-Ludwig, grado de Ishak, puntuación de Knodell, entre otros) y/o cualquier otro método adecuado usado para evaluar la progresión de cirrosis a lo largo de un periodo de tiempo tal como por investigaciones de laboratorio o de obtención de imágenes (por ejemplo, métodos ecográficos tales como elastografía de ondas transitorias o de corte) o mediante evaluación clínica (por ejemplo, puntuación de Child-Pugh). Para la progresión de NASH, una cantidad eficaz se determina basándose en la cantidad necesaria para prevenir un aumento de la presión portal, la progresión del estadio histológico de lesión hepática según escalas bien aceptadas (por ejemplo, escala de la Asociación Internacional para el Estudio del Hígado [IASL], escala Metavir, puntuación de Batts-Ludwig, grado de Ishak, puntuación de Knodell, entre otros) y/o cualquier otro método adecuado usado para evaluar la progresión de NASH a lo largo de un periodo de tiempo tal como por investigaciones de laboratorio o de obtención de imágenes (por ejemplo, métodos ecográficos tales como elastografía de ondas transitorias o de corte) o mediante evaluación clínica (por ejemplo, puntuación de Child-Pugh).

“Ascitis” se refiere a la acumulación anómala de líquido en la cavidad peritoneal y que provoca inflamación abdominal cuando la acumulación de líquido es significativa.

“Cirrosis” se refiere a la fibrosis extensa del hígado y pérdida de arquitectura de tejido hepático normal. Desde el punto de vista histológico, está caracterizada por el desarrollo de nódulos regenerativos rodeados por bandas fibrosas en respuesta a lesión hepática crónica, que conduce a hipertensión portal y enfermedad hepática de estadio terminal.

“No antagoniza significativamente receptor de endotelina de tipo B” significa que el compuesto administrado no antagoniza ETB en absoluto o hasta tal punto que el efecto vasodilatador del antagonismo de ETA no se ve comprometido o no se observan efectos renales adversos, tales como retención de líquidos y que son secundarios con respecto a un antagonismo del receptor ETB, en un paciente. Cuando ETB se antagoniza significativamente, la reducción de la presión portal provocada por antagonizar ETA se reduce, no se observa o incluso se contrarresta completamente. Tal antagonismo de ETB puede establecerse determinando la concentración de endotelina en la sangre. Cuando no se bloquea ETB por el antagonista, la concentración de endotelina será similar a antes del tratamiento. Cuando se antagoniza ETB completamente, la concentración de endotelina tras el tratamiento con el antagonista será superior al nivel medido antes del tratamiento. Con un bloqueo de ETA preferible, la concentración de endotelina en la sangre es como máximo del 150 % de la concentración de endotelina antes del tratamiento, más preferiblemente como máximo el 130%, incluso más preferiblemente como máximo el 120% e incluso más preferiblemente como máximo el 110% de la concentración de endotelina antes del tratamiento. Lo más preferiblemente, la concentración de endotelina es la misma en la sangre tras el tratamiento con el antagonista de ETA selectivo. Cuando se antagoniza significativamente en un paciente, se aumentan la incidencia y gravedad de efectos renales adversos tales como aumento de peso, retención de líquidos, formación de ascitis y/o edema pulmonar.

“Varices gastroesofágicas” o “varices” se refieren a venas submucosas dilatadas en el tercio inferior del esófago o el estómago y el resultado de presión aumentada en el sistema venoso portal.

“Hemorragia gastroesofágica” o “hemorragia digestiva por rotura de varices” se refieren a la hemorragia de varices formadas en el esófago y/o el estómago como resultado de hipertensión portal.

“Encefalopatía hepática” se refiere a un espectro de anomalías neuropsiquiátricas, tales como cambios de personalidad, alteración intelectual y/o un nivel deprimido de conciencia observadas en pacientes con disfunción hepática, tras la exclusión de enfermedad cerebral.

“Gradiente de presión venosa hepática”, también denominado HVPG, es una evaluación invasiva de la diferencia entre las presiones arteriales de enclavamiento y libre obtenidas mediante cateterización de una vena hepática principal, y la diferencia, notificada en mmHg, es una estimación apropiada de la presión en el sistema venoso portal.

“Presión portal mejorada” (y variaciones de la misma tales como “mejora de la presión portal”) significa que un sujeto que recibe los compuestos y formulaciones según la presente invención muestra una reducción de la presión portal y una reducción de la incidencia o gravedad de las complicaciones principales de presión portal aumentada. Tal mejora puede estar asociada con cambios beneficiosos, incluyendo, por ejemplo, reducción de la incidencia y gravedad de ascitis, una incidencia y gravedad reducidas de edema periférico, reducción del tamaño de varices gastroesofágicas, una incidencia reducida de hemorragia gastrointestinal alta, una reducción del tamaño del bazo, un aumento de plaquetas en sangre circulantes, una mejora de la encefalopatía hepática, un aumento de la concentración de proteínas en sangre, una reducción de las enzimas hepáticas en sangre, una reducción de las concentraciones de bilirrubina en suero o una normalización de los tiempos de coagulación. Por ejemplo, los pacientes tratados según la presente invención pueden mostrar una reducción de la presión portal tal como se determina mediante HVPG del 10%, preferiblemente el 20% o una reducción de la presión portal tal como se determina mediante HVPG hasta menos de 12 mmHg, preferiblemente hasta menos de 10 mmHg y lo más preferiblemente hasta 5 mmHg o menos.

“ Individuo” o “sujeto” o “paciente” es un mamífero. Los mamíferos incluyen, pero no se limitan a, animales domesticados (por ejemplo, vacas, ovejas, gatos, perros y caballos), primates (por ejemplo, seres humanos y primates no humanos tales como monos), conejos y roedores (por ejemplo, ratones y ratas). En realizaciones preferidas, el individuo o sujeto es un ser humano.

“ Ictericia” se refiere a amarilleamiento de la piel o esclerótica de los ojos, que surge del exceso del pigmento bilirrubina y normalmente esta provocado por una obstrucción del conducto biliar, por enfermedad hepática o por rotura excesiva de glóbulos rojos.

“Composición líquida para administración parenteral” o “formulación líquida para administración parenteral” se refieren a una preparación que es adecuada para administración intravenosa, intraperitoneal, subcutánea y/o intramuscular y en una forma tal como para permitir que la actividad biológica del principio activo, tal como un antagonista de receptor de endotelina, contenido en la misma sea eficaz, y que no contiene ningún componente adicional que sea tóxico de manera inaceptable para un sujeto al que se le administrará la formulación. Estos términos incluyen tanto composiciones que pueden administrarse directamente a un sujeto así como composiciones que necesitan dilución o reconstitución en una disolución de portador parenteral convencional. Las composiciones líquidas para administración intravenosa, intraperitoneal, subcutánea o intramuscular pueden tener los mismos componentes en las mismas cantidades, pero también se contemplan composiciones con componentes diferentes y/o cantidades diferentes.

“Composición líquida para administración oral” o “formulación líquida para administración oral” se refieren a una preparación que es adecuada para administración oral y en una forma tal como para permitir que la actividad biológica del principio activo, tal como un antagonista de receptor de endotelina, contenido en la misma sea eficaz, y que no contiene ningún componente adicional que sea tóxico de manera inaceptable para un sujeto al que se le administrará la formulación. Estos términos incluyen tanto composiciones que pueden administrarse directamente a un sujeto así como composiciones que necesitan dilución o reconstitución en una disolución de portador oral convencional.

La “fibrosis hepática”, también denominada fibrosis, está caracterizada por la deposición en exceso de componentes de matriz extracelular tales como colágeno en un proceso regenerativo o reactivo, dando como resultado cicatrización tisular en el hígado. La fibrosis hepática extensa puede dar como resultado cirrosis.

“Esteatohepatitis no alcohólica” o “NASH” se refiere a una forma de enfermedad hepática crónica inflamatoria en la que se produce una acumulación significativa de grasa en el hígado, y esta acumulación no está asociada con el uso de alcohol.

“Hipertensión portal”, también denominada “presión portal aumentada” y variaciones la misma, se refiere a un aumento de la presión arterial dentro del sistema venoso portal por encima de 5 mmHg. Este aumento se considera clínicamente significativo cuando la presión en el sistema venoso portal está por encima de 10 mmHg tal como se determina mediante HVPG.

“Hipertensión portopulmonar” se refiere a la coexistencia de hipertensión portal e hipertensión arterial pulmonar y en la que no se ha establecido ninguna causa alternativa de la hipertensión arterial pulmonar (por ejemplo, enfermedad vascular por colágeno, cardiopatía congénita o determinados fármacos).

“Hipertensión arterial pulmonar”, también denominada “PAH”, se refiere a un aumento de presión arterial en el sistema arterial pulmonar, específicamente una presión arterial pulmonar media por encima de 25 mmHg en reposo y una presión de enclavamiento capilar pulmonar por debajo de 15 mmHg en reposo.

“Progresión de cirrosis” y “progresión de fibrosis hepática” se refieren al proceso activo de fibrosis en el hígado tal como se observa en enfermedad hepática crónica no tratada y está caracterizada principalmente por la deposición de colágeno en el hígado, la pérdida de arquitectura de tejido hepático normal y la pérdida de hepatocitos, y se diagnostica habitualmente mediante biopsia. Desde el punto de vista clínico, se refiere al aumento progresivo de la presión portal y a la disminución de la función hepática a lo largo de un periodo de tiempo.

“Sustancialmente continuo” significa que la administración de los compuestos y las formulaciones según la presente invención puede ser constante o intermitente siempre que se mantengan los niveles en sangre indicados del inhibidor de ETA o se obtenga el beneficio previsto.

“Tratamiento” (y variaciones del mismo tales como “tratar” o “que trata”) así como “prevención” (y variantes de la misma tales como “prevenir” o “que previene”) se refieren a una intervención clínica en un intento por alterar el transcurso natural del estado patológico del individuo que está tratándose y pueden realizarse o bien para profilaxis o bien durante el transcurso de la patología clínica. Los efectos deseables del tratamiento incluyen, pero no se limitan a, prevención de la aparición o recidiva de enfermedad, alivio de síntomas, reducción de cualquier consecuencia patológica directa o indirecta de la enfermedad, reducción de la tasa de progresión de la enfermedad, mejora o alivio del estado patológico, y remisión o mejora del pronóstico.

Tratamiento de hipertensión portal:

Se conocen diversos antagonistas de receptor de endotelina, incluyendo antagonistas de ETA selectivos, tales como, por ejemplo, sitaxentán, ambrisentán, atrasentán, BQ-123, zibotentán, bosentán, macitentán, tezosentán y darusentán. Antagonistas de receptor de endotelina preferidos son sitaxentán, ambrisentán, atrasentán, bosentán y macitentán. Antagonistas de receptor de endotelina más preferidos son atrasentán, zibotentán y ambrisentán. Antagonistas de receptor de endotelina incluso más preferidos son atrasentán y ambrisentán. El antagonista de la invención es ambrisentán. Ninguno de los mismos está aprobado para el tratamiento de hipertensión portal, las complicaciones principales de cirrosis o la progresión de cirrosis. En vez de eso, algunos de los mismos están aprobados para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar (PAH).

A diferencia de los métodos y las formulaciones de la presente invención, las formulaciones y dosificación aprobadas de antagonistas de receptor de endotelina para el tratamiento de PAH crean niveles en plasma del antagonista de receptor de endotelina que antagonizan significativamente los efectos de endotelina sobre los receptores ETB así como los efectos de endotelina sobre los receptores ETA en sujetos con hipertensión portal, provocando de ese modo una ausencia de efecto o un aumento en lugar de disminución de la presión portal. Por ejemplo, ambrisentán, comercializado con el nombre de producto Letairis®en EE. UU. y Volibris®en Europa, se aprobó para la administración oral diaria a una dosis de 5 mg y 10 mg. Los niveles en plasma tras la administración de una vez de Letairis® en pacientes sin insuficiencia hepática alcanzan con frecuencia 700 ng/ml, y generalmente se encuentran en el intervalo de aproximadamente 350 ng/ml o 670 ng/ml para las dosis de 5 mg y 10 mg, respectivamente. En pacientes con insuficiencia hepática, las concentraciones de ambrisentán son superiores. Tales concentraciones son demasiado altas como para ser eficaces en el tratamiento de hipertensión portal y, de hecho, son contraproducentes porque contribuyen a la pérdida de vasodilatación intrahepática y, por tanto, pueden aumentar la presión en el sistema venoso portal e inducen retención de líquidos por el riñón.

Además, los sujetos que desarrollan hipertensión portal, en particular hipertensión portal asociada con cirrosis, generalmente padecen disfunción hepática significativa y ocasionalmente insuficiencia renal. Debido a estas comorbididades, esta población de pacientes no pueden metabolizar eficazmente los medicamentos administrados, dando como resultado una acumulación superior del fármaco en comparación con sujetos sin insuficiencia hepática y/o renal. Por tanto, el nivel en sangre de ambrisentán, cuando se administra diariamente para administración oral tal como está aprobado para PAH, alcanzará concentraciones que son demasiado altas y aumentan sistemáticamente a lo largo de varios días hasta una concentración en sangre valle (es decir, previa a la dosis) que es muy superior a la concentración deseada y eficaz usada en la presente invención. Estas altas concentraciones pueden conducir a un bloqueo de sitios de receptor ETB, lo que a su vez conduce a una pérdida de vasodilatación intrahepática y, por tanto, puede agravar la presión en el sistema venoso portal e inducir retención de líquidos por el riñón.

Además, las formulaciones aprobadas actuales de ambrisentán para PAH se administran como fármaco una vez al día a dosis superiores para alcanzar concentraciones valle (es decir, previas a la dosis) adecuadas. Sin embargo, las concentraciones pico obtenidas tras la administración de tales fármacos son demasiado altas y generalmente conducen al bloqueo de sitios de receptor ETB, lo que a su vez conduce a una pérdida de vasodilatación intrahepática y, por tanto, puede agravar la presión en el sistema venoso portal e inducir retención de líquidos por el riñón.

Además, con frecuencia los pacientes con enfermedad hepática tienen niveles reducidos de proteína total en su sangre, particularmente albúmina, lo que generalmente da como resultado niveles en sangre aumentados de la fracción no unida del antagonista de receptor de endotelina, siendo la fracción no unida la fracción activa del fármaco en sangre dado que no está unido de otro modo a proteína circulante presente en la sangre y está libre para unirse al receptor de endotelina. Por tanto, concentraciones totales superiores del receptor de endotelina no unido dan como resultado un bloqueo superior del receptor ETB, lo que a su vez conduce a pérdida de vasodilatación intrahepática y, por tanto, puede agravar la presión en el sistema venoso portal e inducir retención de líquidos por el riñón.

Además, con frecuencia los pacientes con hipertensión portal tienen dificultades para tragar sólidos, en particular cuando está presente encefalopatía hepática y en personas ancianas que padecen cirrosis. Como tal, las formulaciones sólidas de los fármacos pueden ser difíciles de tragar y pueden conducir a un bajo cumplimiento con el régimen de tratamiento, a diferencia de formulaciones líquidas que son más fáciles de tragar y proporcionan una absorción bucal del fármaco.

Por todos estos motivos, cuando se administran en la concentración y forma de dosificación aprobadas, Letairis® (ambrisentán) y otros compuestos aprobados para tratar PAH no son eficaces para tratar la hipertensión portal, las complicaciones principales de cirrosis y la progresión de cirrosis. Además, el uso de terapias aprobadas para PAH para tratar la hipertensión portal puede ser perjudicial para la presión portal y puede aumentar la incidencia de efectos adversos renales, empeorar la incidencia y gravedad de las complicaciones de presión portal y/o estados provocados por la misma.

Por consiguiente, los métodos y las formulaciones de la presente invención contemplan el uso de ambrisentán para lograr concentraciones en sangre mucho menores que las usadas habitualmente para terapias aprobadas para PAH. En una realización de la presente invención, vías de administración oral, particularmente disoluciones, gotas, comprimidos dispersables orales, películas orales dispersables, polvos y películas orales, son adecuados para las diversas indicaciones descritas en esta solicitud. Además, realizaciones preferidas de la presente invención también implican vías de administración parenteral, particularmente intravenosa, subcutánea y transdérmica.

Por tanto, la invención se refiere a ambrisentán para su uso en el tratamiento de hipertensión portal, en el que se administra ambrisentán a un sujeto tratado de tal manera que los niveles en plasma de ambrisentán se mantienen por debajo de aproximadamente 10 ng/ml. Se requieren concentraciones inferiores de ambrisentán en pacientes con cirrosis e hipertensión portal en comparación con concentraciones de ambrisentán necesarias en pacientes con insuficiencia renal aguda, dado que la fracción no unida de ambrisentán es superior debido a la baja concentración de proteína en sangre y el metabolismo más lento de ambrisentán por el hígado. En pacientes con insuficiencia renal aguda (tales como los dados a conocer en el documento WO 2017/158199), se necesitan dosis superiores de ambrisentán para obtener una cantidad eficaz debido a un metabolismo más rápido y la presencia de una cantidad superior de proteínas en la sangre que pueden unirse a ambrisentán.

Por tanto, la invención se refiere a ambrisentán para su uso en el tratamiento de hipertensión portal, en el que se administra ambrisentán a un sujeto tratado de tal manera que los niveles en plasma de ambrisentán se mantienen por debajo de aproximadamente 10 ng/ml, y se obtiene una reducción de la presión portal tal como se determina mediante HVPG de al menos el 10 %, preferiblemente al menos el 20 %. Una reducción de HVPG de al menos el 10 % reduce considerablemente el riesgo de complicaciones de hipertensión portal, tales como hemorragia digestiva por rotura de varices. Se prefiere incluso más una reducción de HVPG de al menos el 20 % dado que una reducción de este tipo conduce generalmente a una reducción del riesgo de mortalidad, riesgo de hemorragia digestiva por rotura de varices, riesgo de recidiva hemorrágica y ascitis.

Por tanto, la invención se refiere a ambrisentán para su uso en el tratamiento de hipertensión portal, en el que se administra ambrisentán a un sujeto tratado de tal manera que los niveles en plasma de ambrisentán se mantienen por debajo de aproximadamente 10 ng/ml, y la presión portal tal como se determina mediante HVPG se reduce hasta como máximo 12 mmHg, preferiblemente como máximo 10 mmHg y lo más preferiblemente como máximo 5 mmHg.

Por tanto, la invención se refiere a ambrisentán para su uso en el tratamiento de hipertensión portal asociada con cirrosis, en el que se administra ambrisentán a un sujeto tratado de tal manera que los niveles en plasma de ambrisentán se mantienen por debajo de aproximadamente 10 ng/ml.

Niveles terapéuticos de antagonista de ETA:

En la presente invención, el antagonista de ETA es ambrisentán. Para los fines de la presente invención, se administra ambrisentán a un sujeto tratado de tal manera que los niveles en plasma de ese compuesto se mantienen preferiblemente por debajo de aproximadamente 10 ng/ml, preferiblemente por debajo de aproximadamente 8 ng/ml, más preferiblemente por debajo de aproximadamente 6 ng/ml y lo más preferiblemente por debajo de aproximadamente 5 ng/ml, y, generalmente, el nivel en plasma de ambrisentán es de al menos 0,001 ng/ml, preferiblemente al menos 0,01 ng/ y lo más preferiblemente al menos 0,1 ng/ml. Dichos niveles en plasma de ambrisentán se refieren a la concentración de ambrisentán global en el plasma sanguíneo, lo cual incluye tanto ambrisentán unido a proteínas presentes en la sangre como ambrisentán libre, no unido, presente en la sangre. Los niveles en plasma o concentración de ambrisentán tanto unido como no unido pueden determinarse usando técnicas convencionales.

En una realización adicional, se administra ambrisentán a un sujeto tratado de tal manera que los niveles en plasma de ambrisentán no unido (es decir, no unido a proteína) son de como máximo 0,1 ng/ml, preferiblemente como máximo 0,08 ng/ml, más preferiblemente como máximo 0,06 ng/ml y lo más preferiblemente como máximo 0,05 ng/ml, y generalmente de al menos 0,00001 ng/ml, preferiblemente al menos 0,0001 ng/ml y lo más preferiblemente al menos 0,001 ng/ml. Los niveles en plasma o concentración del ambrisentán libre en el plasma sanguíneo pueden determinarse separando el ambrisentán unido a proteína y determinando la concentración de ambrisentán usando técnicas analíticas convencionales.

Protocolos de administración:

Se contempla que los antagonistas de ETA según la presente invención, es decir, ambrisentán, se administrarán durante un periodo de tiempo en el que tal administración mejora la presión portal y proporciona beneficio clínico. En el caso en el que el antagonista de ETA, en particular ambrisentán, se usa para tratar la hipertensión portal y sus complicaciones que son de naturaleza temporal, el antagonista de ETA se administrará durante un periodo de tiempo de hasta aproximadamente veintiocho días, preferiblemente hasta aproximadamente catorce días y lo más preferiblemente durante aproximadamente siete días. La administración del antagonista de ETA, cuando se administra por vía intravenosa, será sustancialmente continua.

Sin embargo, un médico puede elegir administrar el antagonista de ETA en un ciclo repetido de, por ejemplo, cuatro días, con uno o más días intermedios en los que no se administra el antagonista de ETA.

En el caso en el que el antagonista de ETA, en particular ambrisentán, se usa para tratar hipertensión portal y sus complicaciones que pueden ser persistentes, por ejemplo hipertensión portal asociada con cirrosis, el antagonista de ETA se administrará durante un periodo de tiempo prolongado de manera diaria o con menor frecuencia. El periodo prolongado puede ser el periodo de hasta, durante y/o tras un trasplante de órgano sólido, por ejemplo de un riñón o de un hígado, o el tratamiento puede prolongarse hasta que fallece el paciente.

En una realización de la invención, la frecuencia de administración de ambrisentán es de más de una vez al día, más preferiblemente dos veces al día y lo más preferiblemente tres veces al día. De esta manera, la concentración del antagonista en el plasma sanguíneo no supera 10 ng/ml en ningún momento dado, y la concentración en plasma real de ambrisentán permanece suficientemente alta como para mantener la presión portal inferior.

Formulaciones:

Las formulaciones adecuadas para su uso en los tratamientos e indicaciones anteriormente mencionados son formulaciones que, tras la administración, permiten el mantenimiento del nivel en plasma sanguíneo de ambrisentán por debajo de 10 ng/ml. Los inventores han encontrado que las formulaciones que se administran por vía oral son adecuadas, en particular las formulaciones que permiten liberar ambrisentán en la boca del paciente. Los ejemplos de tales formulaciones incluyen disoluciones orales (OS), películas que se disgregan por vía oral (ODF), comprimidos que se disgregan por vía oral (ODT) y polvos. Las dosis que no se administran en forma sólida tienen la ventaja adicional de ser apropiadas para sujetos que tienen dificultad para tragar sólidos, tales como sujetos que padecen un déficit neurológico, alteración neuropsiquiátrica o encefalopatía hepática. La administración oral en forma de disolución tiene la ventaja de que el antagonista también se absorbe en un periodo de tiempo más corto que métodos de administración alternativos debido a la absorción en la mucosa de la boca, y la concentración en sangre deseada puede alcanzarse de manera más fácil y más eficaz que con formulaciones orales sólidas. Adicionalmente, las dosis administradas en forma de disoluciones orales, tales como gotas, pueden ajustarse de una manera sencilla, lo cual puede ser necesario a la vista de las características metabólicas y funcionales del sujeto.

En una realización, la formulación es una formulación parenteral. La invención se refiere además a un parche que comprende ambrisentán.

La invención se refiere además a una disolución oral. La disolución oral de la invención comprende un disolvente y ambrisentán.

El disolvente puede ser cualquier disolvente conocido en la técnica que puede usarse de manera adecuada en disoluciones orales de la invención. Los ejemplos de disolventes incluyen agua, alcoholes tales como etanol, glicerina, polietilenglicol tal como PEG300, PEG400 y PEG600; propilenglicol, N-metil-2-pirrolidona, y combinaciones de dos o más de estos disolventes. De estos disolventes, se prefieren agua, etanol, propilenglicol y polietilenglicol o combinaciones que comprenden predominantemente uno cualquiera de estos disolventes. En otra realización preferida, la composición de la invención no contiene agua como disolvente, y más preferiblemente la composición está libre de agua.

En una realización de la invención, la disolución oral comprende el disolvente en una cantidad de como máximo el 99,999 % en peso (% en peso), basándose en el peso total de la disolución oral. Preferiblemente, el disolvente está presente en una cantidad de como máximo el 99,995 % en peso, más preferiblemente como máximo el 99,99 % en peso y lo más preferiblemente como máximo el 99,985 % en peso, y preferiblemente al menos el 99 % en peso, más preferiblemente al menos el 99,5 % en peso, incluso más preferiblemente al menos el 99,8 % en peso, incluso más preferiblemente al menos el 99,9 % en peso y lo más preferiblemente al menos el 99,95 % en peso, basándose en el peso total de la disolución oral.

En una realización de la invención, la disolución oral comprende ambrisentán en una cantidad de como máximo el 1 % en peso (% en peso), basándose en el peso total de la disolución oral. Preferiblemente, ambrisentán está presente en una cantidad de como máximo el 0,5 % en peso, más preferiblemente como máximo el 0,2 % en peso, incluso más preferiblemente como máximo el 0,1 % en peso y lo más preferiblemente como máximo el 0,05% en peso, y preferiblemente al menos el 0,0001 % en peso, más preferiblemente al menos el 0,0005 % en peso, incluso más preferiblemente al menos el 0,001 % en peso y lo más preferiblemente al menos el 0,0015 % en peso, basándose en el peso total de la disolución oral.

La disolución oral de la invención puede comprender además excipientes de OS. Los excipientes de OS pueden ser cualquier excipiente conocido en la técnica que puede usarse de manera adecuada en disoluciones orales de la invención. Los ejemplos de tales excipientes de OS incluyen tensioactivos tales como dodecilsulfato de sodio, laurilsulfato de sodio, ácidos grasos de polioxietilensorbitano (comercializados con la marca comercial Tween®), ésteres de ácidos grasos de sorbitano (comercializados con la marca comercial Span®) y estearatos de polioxietileno; modificadores de la reología tales como derivados de celulosa, ácido algínico y polivinilpirrolidona; conservantes tales como ácido bórico, sales de borato, ácido sórbico, sales de sorbato y compuestos fenólicos; antioxidantes tales como sulfoxilato sódico de formaldehído, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado (BHT); aromas tales como menta, regaliz y sucralosa; agentes edulcorantes tales como fructosa, manitol, sorbitol, aspartamo y sacarosa; agentes estimulantes de la saliva tales como ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido ascórbico y ácido láctico; y agentes colorantes tales como dióxido de titanio, amaranto, amarillo ocaso y óxido de hierro rojo.

En una realización de la invención, la disolución oral comprende el excipiente de OS en una cantidad de como máximo el 15 % en peso (% en peso), basándose en el peso total de la disolución oral. Preferiblemente, el excipiente de OS está presente en una cantidad de como máximo el 10 % en peso, más preferiblemente como máximo el 8 % en peso, incluso más preferiblemente como máximo el 7 % en peso y lo más preferiblemente como máximo el 5 % en peso, y preferiblemente al menos el 0,01 % en peso, más preferiblemente al menos el 0,1 % en peso, incluso más preferiblemente al menos el 0,5 % en peso y lo más preferiblemente al menos el 1 % en peso, basándose en el peso total de la disolución oral.

Normalmente, la cantidad total del antagonista de receptor de endotelina, el disolvente y los excipientes de OS (cuando están presentes) asciende hasta el 100 % en peso en la disolución oral de la invención.

La invención se refiere además a películas que se disgregan por vía oral, también denominadas “ODF” o “películas bucodispersables”. La película que se disgrega por vía oral de la invención comprende un polímero soluble en agua y ambrisentán.

El polímero soluble en agua puede ser cualquier polímero conocido en la técnica que puede usarse de manera adecuada en ODF de la invención. Los ejemplos de tales polímeros incluyen polímeros naturales tales como almidón, colofonia polimerizada, pululano, alginato de sodio, pectina, carragenanos, quitosano, gelatina y maltodextrinas; y polímeros sintéticos tales como poli(alcohol vinílico) (PVA), poli(óxido de etileno) (PEO), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa de sodio (CMC), polivinilpirrolidona (PVP) e hidroxipropilcelulosa (HPC).

En una realización de la invención, la ODF comprende el polímero soluble en agua en una cantidad de como máximo el 99,999 % en peso (% en peso), basándose en el peso total de la ODF. Preferiblemente, el polímero está presente en una cantidad de como máximo el 99,995 % en peso, más preferiblemente como máximo el 99,99 % en peso y lo más preferiblemente como máximo el 99,985 % en peso, y preferiblemente al menos el 99 % en peso, más preferiblemente al menos el 99,5 % en peso, incluso más preferiblemente al menos el 99,8 % en peso, incluso más preferiblemente al menos el 99,9 % en peso y lo más preferiblemente al menos el 99,95 % en peso, basándose en el peso total de la ODF.

En una realización de la invención, la ODF comprende ambrisentán en una cantidad de como máximo el 1 % en peso (% en peso), basándose en el peso total de la ODF. Preferiblemente, ambrisentán está presente en una cantidad de como máximo el 0,5 % en peso, más preferiblemente como máximo el 0,2 % en peso, incluso más preferiblemente como máximo el 0,1 % en peso y lo más preferiblemente como máximo el 0,05 % en peso, y preferiblemente al menos el 0,0001 % en peso, más preferiblemente al menos el 0,0005 % en peso, incluso más preferiblemente al menos el 0,001 % en peso y lo más preferiblemente al menos el 0,0015 % en peso, basándose en el peso total de la ODF.

La ODF de la invención puede comprender además un plastificante. El plastificante puede ser cualquier plastificante conocido en la técnica que puede usarse de manera adecuada en ODF de la invención. Los ejemplos de tales plastificantes incluyen polietilenglicol, glicerol, ftalato de dietilo, citrato de trietilo y citrato de tributilo.

En una realización de la invención, la ODF comprende el plastificante en una cantidad de como máximo el 15 % en peso (% en peso), basándose en el peso total de la ODF. Preferiblemente, el plastificante está presente en una cantidad de como máximo el 10% en peso, más preferiblemente como máximo el 8% en peso, incluso más preferiblemente como máximo el 7 % en peso y lo más preferiblemente como máximo el 5 % en peso, y preferiblemente al menos el 0,01 % en peso, más preferiblemente al menos el 0,1 % en peso, incluso más preferiblemente al menos el 0,5 % en peso y lo más preferiblemente al menos el 1 % en peso, basándose en el peso total de la ODF.

La ODF de la invención puede comprender además un tensioactivo. El tensioactivo puede ser cualquier tensioactivo conocido en la técnica que puede usarse de manera adecuada en ODF de la invención. Los ejemplos de tales tensioactivos incluyen cloruro de benzalconio, tensioactivos basados en sorbitano tales como Tween® 20 y Tween 80, copolímero en bloque de polietilenglicol y polipropilenglicol tales como Poloxamer® 407 y laurilsulfato de sodio.

En una realización de la invención, la ODF comprende el tensioactivo en una cantidad de como máximo el 15 % en peso (% en peso), basándose en el peso total de la ODF. Preferiblemente, el tensioactivo está presente en una cantidad de como máximo el 10% en peso, más preferiblemente como máximo el 8% en peso, incluso más preferiblemente como máximo el 7 % en peso y lo más preferiblemente como máximo el 5 % en peso, y preferiblemente al menos el 0,01 % en peso, más preferiblemente al menos el 0,1 % en peso, incluso más preferiblemente al menos el 0,5 % en peso y lo más preferiblemente al menos el 1 % en peso, basándose en el peso total de la ODF.

La ODF de la invención puede comprender además excipientes de ODF. Los excipientes de ODF pueden ser cualquier excipiente conocido en la técnica que puede usarse de manera adecuada en las ODF de la invención. Los ejemplos de tales excipientes de ODF incluyen aromas tales como menta, regaliz y sucralosa; agentes edulcorantes tales como fructosa, manitol, sorbitol, aspartamo y sacarosa; agentes estimulantes de la saliva tales como ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido ascórbico y ácido láctico; y agentes colorantes tales como dióxido de titanio.

En una realización de la invención, la ODF comprende el excipiente de ODF en una cantidad de como máximo el 15 % en peso (% en peso), basándose en el peso total de la ODF. Preferiblemente, el excipiente de ODF está presente en una cantidad de como máximo el 10 % en peso, más preferiblemente como máximo el 8 % en peso, incluso más preferiblemente como máximo el 7 % en peso y lo más preferiblemente como máximo el 5 % en peso, y preferiblemente al menos el 0,01 % en peso, más preferiblemente al menos el 0,1 % en peso, incluso más preferiblemente al menos el 0,5 % en peso y lo más preferiblemente al menos el 1 % en peso, basándose en el peso total de la ODF.

Normalmente, la cantidad total del antagonista de receptor de endotelina, el polímero soluble en agua y excipientes adicionales incluyendo el plastificante, el tensioactivo y los excipientes de ODF (cuando están presentes) asciende hasta el 100 % en peso en la ODF de la invención.

La invención se refiere además a comprimidos que se disgregan por vía oral, también denominados “ODT” o “comprimidos bucodispersables”. El comprimido que se disgrega por vía oral de la invención comprende un disgregante, ambrisentán y opcionalmente un aglutinante.

El disgregante, también denominado “superdisgregante”, puede ser cualquier disgregante conocido en la técnica que puede usarse de manera adecuada en los ODT de la invención. Los ejemplos de tales disgregantes incluyen polivinilpirrolidona reticulada tal como crospovidona; celulosa microcristalina; celulosa reticulada tal como Crosscarmellose®, Ac-Di-Sol®, Primellose® y Vivasol®; almidón reticulado tal como glicolato sódico de almidón; carboximetilcelulosa de sodio e hidroxipropiletilcelulosa; almidón pregelatinizado; polisacáridos de soja; silicato de calcio y ácido algínico reticulado tal como ácido algínico NF.

En una realización de la invención, el ODT comprende el disgregante en una cantidad de como máximo el 99,9 % en peso (% en peso), basándose en el peso total del ODT. Preferiblemente, el disgregante está presente en una cantidad de como máximo el 99,5 % en peso, más preferiblemente como máximo el 99 % en peso y lo más preferiblemente como máximo el 98 % en peso, y preferiblemente al menos el 85 % en peso, más preferiblemente al menos el 90 % en peso, incluso más preferiblemente al menos el 92 % en peso, incluso más preferiblemente al menos el 93 % en peso y lo más preferiblemente al menos el 95 % en peso, basándose en el peso total del ODT.

El aglutinante puede ser cualquier aglutinante conocido en la técnica que puede usarse de manera adecuada en los ODT de la invención. Los ejemplos de tales aglutinantes incluyen polivinilpirrolidona (PVP), poli(alcohol vinílico) (PVA) e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).

En una realización de la invención, el ODT comprende el aglutinante en una cantidad de como máximo el 15% en peso (% en peso), basándose en el peso total del ODT. Preferiblemente, el aglutinante está presente en una cantidad de como máximo el 10 % en peso, más preferiblemente como máximo el 8 % en peso, incluso más preferiblemente como máximo el 7 % en peso y lo más preferiblemente como máximo el 5 % en peso, y preferiblemente al menos el 0,01 % en peso, más preferiblemente al menos el 0,1 % en peso, incluso más preferiblemente al menos el 0,5 % en peso y lo más preferiblemente al menos el 1 % en peso, basándose en el peso total del ODT.

En una realización de la invención, el ODT comprende ambrisentán en una cantidad de como máximo el 1 % en peso (% en peso), basándose en el peso total del ODT. Preferiblemente, ambrisentán está presente en una cantidad de como máximo el 0,5 % en peso, más preferiblemente como máximo el 0,2 % en peso, incluso más preferiblemente como máximo el 0,1 % en peso y lo más preferiblemente como máximo el 0,05 % en peso, y preferiblemente al menos el 0,0001 % en peso, más preferiblemente al menos el 0,0005 % en peso, incluso más preferiblemente al menos el 0,001 % en peso y lo más preferiblemente al menos el 0,0015 % en peso, basándose en el peso total del ODT.

El ODT de la invención puede comprender además excipientes de ODT. Los excipientes de ODT pueden ser cualquier excipiente conocido en la técnica que puede usarse de manera adecuada en los ODT de la invención. Los ejemplos de tales excipientes de ODT incluyen lubricantes tales como ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de cinc, estearato de calcio, talco, polietilenglicol, parafina líquida, laurilsulfato de magnesio y dióxido de silicio coloidal; cargas tales como manitol, sorbitol, xilitol, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, almidón pregelatinizado, trisilicato de magnesio e hidróxido de aluminio; tensioactivos tales como dodecilsulfato de sodio, laurilsulfato de sodio, ácidos grasos de polioxietilensorbitano (comercializados con la marca comercial Tween®), ésteres de ácidos grasos de sorbitano (comercializados con la marca comercial Span®) y estearatos de polioxietileno; aromas tales como menta, regaliz y sucralosa; agentes edulcorantes tales como fructosa, manitol, sorbitol, aspartamo y sacarosa; agentes estimulantes de la saliva tales como ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido ascórbico y ácido láctico; y agentes colorantes tales como dióxido de titanio, amaranto, amarillo ocaso y óxido de hierro rojo.

En una realización de la invención, el ODT comprende el excipiente de ODT en una cantidad de como máximo el 15 % en peso (% en peso), basándose en el peso total de la ODF. Preferiblemente, el excipiente de ODT está presente en una cantidad de como máximo el 10 % en peso, más preferiblemente como máximo el 8 % en peso, incluso más preferiblemente como máximo el 7 % en peso y lo más preferiblemente como máximo el 5 % en peso, y preferiblemente al menos el 0,01 % en peso, más preferiblemente al menos el 0,1 % en peso, incluso más preferiblemente al menos el 0,5 % en peso y lo más preferiblemente al menos el 1 % en peso, basándose en el peso total del ODT.

Normalmente, la cantidad total del antagonista de receptor de endotelina, el disgregante, el aglutinante y los excipientes de ODT (cuando están presentes) asciende hasta el 100 % en peso en el ODT de la invención.

En una realización, la formulación de ambrisentán, según la invención es una formulación parenteral. También se contemplan otras formas de administración parenteral, tales como subcutánea, transdérmica, intraperitoneal e intramuscular. De estas formas, se prefiere la subcutánea. Las dosis que no se administran por vía oral tienen la ventaja adicional de ser apropiadas para sujetos que no pueden tragar, tales como sujetos que padecen un déficit neurológico o encefalopatía hepática o los sujetos con anestesia o en estados similares. La administración parenteral tiene la ventaja de que el antagonista es más eficaz en un periodo de tiempo más corto que métodos de administración alternativos, y puede alcanzarse fácilmente la concentración en sangre deseada. Adicionalmente, la dosis puede ajustarse de una manera sencilla, lo cual puede ser necesario a la vista de las características metabólicas y funcionales del sujeto.

La presente invención se refiere además a una composición líquida para administración parenteral que comprende ambrisentán, un tampón y un disolvente.

Preferiblemente, la composición líquida de la invención está sustancialmente libre de partículas. Más preferiblemente, la composición líquida de la invención está libre de partículas. Con “partículas” quiere decirse cualquier clase de sólido incluyendo partículas del antagonista de receptor de endotelina, partículas de polvo o partículas poliméricas. El término “sustancialmente libre de partículas” se refiere a que están presentes partículas sólidas en cantidades y tamaños tal como se recomienda en la farmacopea y aceptables según normas reguladoras.

En una realización de la invención, las composiciones líquidas comprenden ambrisentán, en una cantidad de como máximo el 15% en peso (% en peso), basándose en el peso total de la composición líquida. Preferiblemente, ambrisentán está presente en una cantidad de como máximo el 10 % en peso, más preferiblemente como máximo el 5 % en peso, incluso más preferiblemente como máximo el 2 % en peso y lo más preferiblemente como máximo el 1 % en peso, y preferiblemente al menos el 0,00001 % en peso, más preferiblemente al menos el 0,0001 % en peso, incluso más preferiblemente al menos el 0,0005 % en peso y lo más preferiblemente al menos el 0,001 % en peso, basándose en el peso total de la composición líquida.

En una realización de la invención, la composición líquida comprende el tampón en una cantidad de como máximo el 15%en peso (% en peso), basándose en el peso total de la composición líquida. Preferiblemente, el tampón está presente en una cantidad de como máximo el 10 % en peso, más preferiblemente como máximo el 8 % en peso, incluso más preferiblemente como máximo el 7 % en peso y lo más preferiblemente como máximo el 5 % en peso, y preferiblemente al menos el 0,01 % en peso, más preferiblemente al menos el 0,1 % en peso, incluso más preferiblemente al menos el 0,5 % en peso y lo más preferiblemente al menos el 1 % en peso, basándose en el peso total de la composición líquida.

Los disolventes adecuados para su uso en las composiciones de la invención incluyen agua, alcoholes tales como etanol, glicerina, polietilenglicol tal como PEG300, PEG400 y PEG600; propilenglicol, N-metil-2-pirrolidona, y combinaciones de dos o más de estos disolventes. De estos disolventes, se prefieren agua, etanol, propilenglicol y polietilenglicol o combinaciones que comprenden predominantemente uno cualquiera de estos disolventes. En otra realización preferida, la composición de la invención no contiene agua como disolvente, y más preferiblemente la composición está libre de agua.

En una realización de la invención, la composición líquida comprende el disolvente en una cantidad de al menos el 85 % en peso (% en peso), basándose en el peso total de la composición líquida. Preferiblemente, el disolvente está presente en una cantidad de al menos el 90 % en peso y lo más preferiblemente al menos el 92 % en peso, y preferiblemente como máximo el 99,9 % en peso, más preferiblemente como máximo el 98 % en peso y lo más preferiblemente como máximo el 95 % en peso, basándose en el peso total de la composición líquida. Normalmente, la cantidad total del antagonista de receptor de endotelina, el tampón, el disolvente y excipientes adicionales (cuando están presentes) asciende hasta el 100 % en peso en las composiciones líquidas de la invención.

Cuando está presente un tampón en la composición líquida, el tampón usado en la composición de la invención puede ser cualquier tampón conocido en la técnica que puede usarse de manera adecuada para administración parenteral. El tampón sirve generalmente para mantener la composición a un pH constante, en particular en almacenamiento y cuando se diluye moderadamente la composición. En una realización de la invención, el tampón se elige de tal manera que el pH de la composición es generalmente de entre 6 y 12, preferiblemente el pH es de al menos 6,5, más preferiblemente al menos 7, y preferiblemente el pH es de como máximo 10 y más preferiblemente como máximo 9. Se prefieren particularmente composiciones que comprenden ambrisentán que tienen un pH de al menos 9, dado que normalmente esas composiciones tienen una mejor estabilidad y pueden tener una concentración superior de ambrisentán.

En una realización de la invención, el pH de la composición parenteral resultante tras añadir la composición líquida concentrada de la invención es generalmente de entre 6 y 12, preferiblemente el pH es de al menos 6,5, más preferiblemente al menos 7, y preferiblemente el pH es de como máximo 9 y más preferiblemente como máximo 8.

Los ejemplos de tampones adecuados incluyen acetato de amonio, arginina, benzoato de sodio, citrato de disodio, citrato de trisodio, dietanol-amina, ácido bromhídrico, monoetanol-amina, ácido fosfórico, fosfato de sodio monobásico, fosfato de sodio dibásico, fosfato de sodio tribásico, fosfato de potasio monobásico, fosfato de potasio dibásico, tris(hidroximetil)metilamina (trometamina o Tris), ácido 4-2-hidroxietil-1-piperazinetanosulfónico (HEPES) y ácido 2(R)-2-(metilamino)succínico, y combinaciones de dos o más de dichos tampones. También se contempla combinar uno o más de los tampones mencionados con uno o más agentes de tampón que tienen un pKa por debajo de 6 y por encima de 10 siempre que el pH global de la composición de la invención sea de entre 6 y 10.

La composición líquida puede comprender otros componentes habitualmente usados en composiciones líquidas para administración parenteral. Cuando la formulación líquida de la invención comprende componentes distintos de ambrisentán, el tampón y el disolvente, la cantidad total de ambrisentán, el tampón, el disolvente y los otros componentes, tales como excipientes, asciende hasta el 100 % en peso del peso total de la composición líquida.

Las composiciones de la invención pueden comprender además excipientes. En la técnica se conocen excipientes adecuados. Tales excipientes incluyen estabilizantes y/o agentes de carga tales como manitol, sacarosa, trehalosa, polietilenglicol; agentes de tonicidad tales como dextrosa, cloruro de sodio, glicerol, glicerina y manitol; potenciadores o reductores de la viscosidad tales como carboximetilcelulosa de sodio, goma arábiga, gelatina, metilcelulosa y polivinilpirrolidona; tensioactivos tales como monooleato de polioxietilensorbitano (Tween 80), monooleato de sorbitano, monolaurato de polioxietilensorbitano (Tween 20), copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno (Pluronics) y lecitina; quelatos tales como ácido etilendiaminatetraacético (EDTA) de calcio y disodio, EDTA de disodio, EDTA de sodio, versetamida de calcio Na, calteridol y ácido dietilentriaminapentaacético (DTPA); antioxidantes tales como acetilcisteína, sales de ácido sulfuroso (bisulfitos y metasulfitos), agentes antimicrobianos tales como fenol, metacresol, alcohol bencílico, metilparabeno, propilparabeno y butilparabeno; y otros adyuvantes. Se aprecia que algunos excipientes pueden tener múltiples propiedades.

En una realización de la invención, la composición líquida comprende el excipiente en una cantidad de como máximo el 15 % en peso (% en peso), basándose en el peso total de la composición líquida. Preferiblemente, el tampón está presente en una cantidad de como máximo el 10 % en peso, más preferiblemente como máximo el 8 % en peso, incluso más preferiblemente como máximo el 7 % en peso y lo más preferiblemente como máximo el 5 % en peso, y preferiblemente al menos el 0,01 % en peso, más preferiblemente al menos el 0,1 % en peso, incluso más preferiblemente al menos el 0,5%en peso y lo más preferiblemente al menos el 1%en peso, basándose en el peso total de la composición líquida.

En una realización preferida, la composición líquida de la invención es isotónica. En una realización preferida, la composición líquida de la invención es estéril.

Las composiciones líquidas de la invención pueden prepararse usando técnicas convencionales.

Pueden proporcionarse composiciones líquidas para administración parenteral en cualquier recipiente adecuado incluyendo, pero sin limitarse a, una ampolla, un vial, una jeringa precargada, un cartucho para una bomba subcutánea, un cartucho para una pluma subcutánea, depósito de medicamento para una bomba subcutánea o un recipiente I.V. tal como un frasco o bolsa I.V. La concentración del antagonista de receptor ETA puede diferir dependiendo del recipiente usado con el fin de alcanzar una mejora de presión portal y beneficio clínico.

Las composiciones líquidas pueden administrarse directamente al sujeto. También pueden almacenarse o formularse inicialmente en formas concentradas que se diluirán en una disolución parenteral apropiada, tal como disoluciones fisiológicas convencionales para administración intravenosa, disolventes orgánicos farmacéuticamente aceptables tales como propilenglicol y etanol, o combinaciones de los mismos, antes de administrarse. Los tampones, excipientes y conservantes apropiados son convencionales. Los ejemplos de tales disoluciones parenterales incluyen soluciones salinas (disoluciones acuosas estériles de cloruro de sodio), disolución de lactato de Ringer, disolución de Hartmann (que comprende lactato de sodio), disoluciones que contienen dextrosa (tales como D5W o D10W) y disoluciones que combinan cualquiera de los componentes anteriores (tales como D5NS o D5LR), y disolventes orgánicos farmacéuticamente aceptables tales como propilenglicol y etanol, o combinaciones de los mismos.

Las composiciones líquidas pueden añadirse a las disoluciones parenterales convencionales usando técnicas convencionales. El factor de dilución del antagonista de receptor de endotelina puede ser de al menos 5, lo cual significa que, por ejemplo, se añaden 50 ml de la composición líquida de la invención a 200 ml de las disoluciones parenterales convencionales. Preferiblemente, el factor de dilución es de al menos 10 y lo más preferiblemente al menos 15, y generalmente como máximo 100, preferiblemente como máximo 75 y lo más preferiblemente como máximo 50.

La invención se refiere además a parches transdérmicos. El parche transdérmico puede ser cualquier parche transdérmico conocido en la técnica que comprende ambrisentán. El parche transdérmico de la invención comprende generalmente ambrisentán, una matriz polimérica y/o depósito de fármaco, opcionalmente un potenciador de la penetración, opcionalmente un adhesivo sensible a la presión, una estructura laminada de soporte, un revestimiento desprendible y opcionalmente otros excipientes de parche transdérmico. Tales parches transdérmicos pueden ser un sistema de una única capa de fármaco en adhesivo, un sistema de depósito, un sistema de matriz tal como un sistema de fármaco en adhesivo o un sistema de dispersión en matriz, y un sistema de microdepósito tal como se describe en Sharma (en Organic & Medicinal Chem IJ 7(2), OMCIJ.MS.ID.555707 (2018), págs.1-5).

La matriz polimérica o depósito de fármaco puede ser cualquier polímero conocido en la técnica que puede usarse de manera adecuada en parches transdérmicos de la invención. Los ejemplos de tales matrices poliméricas incluyen polímeros naturales tales como derivados de celulosa, zeína, gelatina, laca, ceras, gomas, caucho natural; elastómeros sintéticos tales como polibutadieno, caucho de hidrina, caucho de silicio, poliisobutileno, acrilonitrilo, neopreno y caucho de butilo; y polímeros sintéticos tales como poli(alcohol vinílico), poli(cloruro de vinilo), polietileno, polipropileno, poliacrilato, poliamida, poliuria, polivinilpirrolidona y poli(metacrilato de metilo).

El potenciador de la penetración puede ser cualquier potenciador de la penetración conocido en la técnica que puede usarse de manera adecuada en parches transdérmicos de la invención. Los ejemplos de tales potenciadores de la penetración incluyen dimetilsulfóxido (DMSO), azona, pirrolidonas tales como metilpirrolidona; ácidos grasos tales como ácido láurico, ácido mirístico, ácido oleico, ácido linoleico y ácido cáprico; aceites esenciales tales como terpenos y terpenoides; oxazolidinonas tales como 4-deciloxazolidin-2-ona; y urea.

El adhesivo sensible a la presión puede ser cualquier adhesivo sensible a la presión conocido en la técnica que puede usarse de manera adecuada en parches transdérmicos de la invención. Los ejemplos de tal adhesivo sensible a la presión incluyen poliacrilatos, poliisobutileno y adhesivos basados en silicio.

La estructura laminada de soporte puede ser cualquier estructura laminada de soporte conocida en la técnica que puede usarse de manera adecuada en parches transdérmicos de la invención. Los ejemplos de tales estructuras laminadas de soporte incluyen películas de vinilo, polietileno y poliéster.

El revestimiento desprendible puede ser cualquier revestimiento desprendible conocido en la técnica que puede usarse de manera adecuada en parches transdérmicos de la invención. Los ejemplos de tales revestimientos desprendibles incluyen revestimientos desprendibles no oclusivos realizados de tela de papel, por ejemplo; y revestimientos desprendibles oclusivos realizados, por ejemplo, de polietileno y poli(cloruro de vinilo).

El parche transdérmico de la invención puede comprender además excipientes de TP. Los excipientes de TP pueden ser cualquier excipiente conocido en la técnica que puede usarse de manera adecuada en parches transdérmicos de la invención. Los ejemplos de tales excipientes de Tp incluyen disolventes tales como metanol, cloroformo, metanol, acetona, isopropanol y diclorometano; y plastificantes tales como ftalato de dibutilo, citrato de trietilo, polietilenglicol y polipropilenglicol.

El tamaño, grosor y cantidades de los diversos rasgos usados en el parche transdérmico de la invención son valores convencionalmente usados.

En general, se contempla que los expertos en la técnica ajustarán la cantidad de ambrisentán y la formulación mediante medios convencionales según sea apropiado para la administración a un sujeto particular.

Las realizaciones anteriores de la composición líquida de la invención también se aplican a zibotentán y atrasentán, sus realizaciones individuales no se incluyen en la invención.

Las realizaciones anteriores de la composición de comprimido bucodispersable de la invención también se aplican a zibotentán y atrasentán, sus realizaciones individuales no se incluyen en la invención.

Las realizaciones anteriores de la composición de película bucodispersable de la invención también se aplican a zibotentán y atrasentán, sus realizaciones individuales no se incluyen en la invención.

Las realizaciones anteriores de la composición de parche transdérmico de la invención también se aplican a zibotentán y atrasentán, sus realizaciones individuales no se incluyen en la invención.

Ejemplos

Ejemplos 1 y 2: preparación de disoluciones orales de ambrisentán

Se prepararon dos disoluciones orales que comprendían respectivamente 500 |ig (ejemplo 1) y 1 mg (ejemplo 2) de ambrisentán por ml de disolvente. En primer lugar, se mezclaron entre sí 5 ml de etanol y 90 ml de 1,2-propilenglicol. Se calentó la disolución resultante hasta 40°C. Posteriormente, se añadió la cantidad necesaria de ambrisentán y se agitó la disolución hasta que se disolvió completamente el ambrisentán. Se enfrió la disolución resultante y se esterilizó haciendo pasar la disolución a través de un filtro adecuado. La composición líquida resultante es según la invención y contiene 500 |ig/ml de ambrisentán (ejemplo 1) y 1 mg/ml de ambrisentán (ejemplo 2). Analizar la composición líquida resultante mostró que ambrisentán permanecía estable y no se observó ninguna descomposición.

Ejemplo 3: preparación de formulación parenteral de ambrisentán

Se preparó una composición líquida que comprendía 5 mg de ambrisentán por ml de disolvente. En primer lugar, se mezclaron entre sí 2750 g de etanol y 2750 g de 1,2-propilenglicol. Se calentó la disolución resultante hasta 40°C. Posteriormente, se añadieron 30,27 g de ambrisentán a 5469,7 g de la disolución. Se agitó la disolución hasta que se disolvió completamente el ambrisentán. Se enfrió la disolución resultante y se esterilizó haciendo pasar la disolución a través de un filtro adecuado. La composición líquida resultante es según la invención y contiene 5 mg/ml de ambrisentán. Analizar la composición líquida resultante mostró que ambrisentán permanecía estable y no se observó ninguna descomposición.

Esta disolución obtenida puede diluirse en diversas razones con una solución salina acuosa y otros tampones que tienen pH 6 y superior. Se prevé que, antes de la administración a seres humanos, el médico mezclará con disolución acuosa estéril para obtener la concentración de ambrisentán deseada.

Pruebas de estabilidad

Se sometió a prueba la composición líquida del ejemplo 3 para determinar su estabilidad. Las pruebas se llevaron a cabo aplicando 5 ml de la disolución en viales que se almacenaron a diferentes temperaturas, es decir 5°C y 25°C, durante hasta 180 días en cámaras acondicionadas. Las disoluciones no revelaron ninguna descomposición química ni física de ambrisentán a 5°C y se observó algo de degradación a 25°C.

Ejemplos 4-9: formulaciones parenterales de ambrisentán libres de agua

Se prepararon diversas composiciones según la invención y el ejemplo 3 anterior usando una variedad de disolventes. Se añadieron los disolventes o mezclas de disolventes a ambrisentán y se agitaron. En la tabla 1 a continuación se presenta un resumen de los componentes de estas composiciones.

Tabla 1 - Formulaciones de ambrisentán libres de agua

Ejemplo | Disolvente__________________ | Concentración de ambrisentán (mg/ml)

Además de los ejemplos anteriores, pueden prepararse disoluciones binarias y terciarias adicionales con este fin.

La invención descrita en esta memoria descriptiva se refiere de manera general a métodos y a formulaciones para el tratamiento y la prevención de hipertensión portal que comprenden la administración de antagonistas de ETA. Aunque anteriormente se han descrito en detalle algunas realizaciones a modo de ejemplo, debe entenderse que tales realizaciones y ejemplos son simplemente ilustrativos y no restrictivos de la invención amplia. En particular, debe reconocerse que las enseñanzas de la invención se aplican a variaciones de las realizaciones preferidas que se comentan específicamente. Ahora se les ocurrirán modificaciones, sustituciones, cambios y equivalentes a los expertos en la técnica.

Ejemplo 10:

Se realizó una serie de experimentos para determinar si bajas concentraciones de ambrisentán en sangre son eficaces para reducir la presión portal hepática en pacientes con hipertensión portal preexistente y si estas concentraciones son más eficaces en comparación con concentraciones superiores de ambrisentán. En el contexto de un estudio clínico (identificador de ClinicalTrials.gov: NCT03827200), se administró ambrisentán a 8 sujetos adultos con antecedentes de cirrosis e hipertensión portal. Se incluyeron sujetos en el estudio si tenían antecedentes de ascitis de moderada a grave, una complicación común de hipertensión portal. Se usó una formulación líquida de ambrisentán, que consistía en una disolución de propilenglicol:etanol (50:50 p/p) y ambrisentán a una concentración de 5 mg/ml. Se reconstituyó la disolución antes de la administración en agua o propilenglicol. Se trató a todos los sujetos durante 14 días. Se estimó la presión portal en este estudio por medio del gradiente de presión venosa hepática (HVPG), el método de referencia actual para evaluar el grado de hipertensión portal en adultos con cirrosis (tal como se describe en Bosch, J., Abraldes, J. G., Berzigotti, A., y García-Pagan, J. C. (2009). The clinical use of HVPG measurements in chronic liver disease. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 6(10), 573-582). Se midió el HVPG en el nivel inicial y antes de la primera administración de ambrisentán. Se obtuvieron valores tras el nivel inicial para HVPG a los 90 minutos tras la administración de la primera dosis de ambrisentán. Después de 14 días de tratamiento, se determinó el HVPG en el valle (antes de la última dosis) y 90 minutos tras la última dosis de ambrisentán. Se evaluaron dos grupos de dosis en este estudio. En el grupo de dosis alta, a 4 sujetos se les administraron 50 |ig de ambrisentán en el día 1 por vía subcutánea, seguido por 100 |ig de ambrisentán dos veces al día por vía oral durante 13 días, para una dosis diaria total de 200 |ig. En el día 14, los sujetos en el grupo de dosis alta recibieron una dosis final de 50 |ig de ambrisentán por vía subcutánea. En el grupo de dosis baja, a 4 sujetos se les administraron 10 |ig de ambrisentán en el día 1 por vía subcutánea, seguido por 14 |ig de ambrisentán una vez al día por vía oral durante 13 días. En el día 14, los sujetos en el grupo de dosis baja recibieron una dosis final de 10 |ig de ambrisentán por vía subcutánea.

Un análisis farmacocinético del grupo de dosis alta indicó que la administración de dos veces al día de 100 |ig de ambrisentán durante 13 días dio como resultado concentraciones en plasma de ambrisentán valle en estado estacionario de aproximadamente 10 ng/ml. La administración de 50 |ig de ambrisentán en el día 14 dio como resultado concentraciones de 18 ng/ml a las 2 horas tras la administración. Con la suposición de que ambrisentán presenta una farmacocinética lineal en este intervalo de concentración, se estimó que las concentraciones en el grupo de dosis baja eran entre 5 y 14 veces inferiores a las del grupo de dosis alta y estaban en el intervalo de 1 a 5 ng/ml.

Todos los sujetos tenían hipertensión portal tal como se determina mediante HVPG en el nivel inicial (media de 19,7 mmHg, intervalo de 9-29 mmHg). A lo largo de todo el estudio, el grupo de dosis alta experimentó un aumento de HVPG. El aumento de HVPG resultó evidente en los primeros 90 minutos tras la administración de ambrisentán, con un aumento adicional después de 14 días de tratamiento. A diferencia del grupo de dosis alta, el grupo de dosis baja experimentó una reducción de la presión portal tal como se determina mediante HVPG. Una reducción inicial de HVPG resultó evidente a los 90 minutos tras la administración en el grupo de dosis baja, y la reducción de HVPG fue incluso mayor en el día 14 en comparación con el día 1 (tabla 1).

Tabla 2 - Cambio en el gradiente de presión venosa hepática (HVPG) desde el nivel inicial tras la administración de ambrisentán durante 14 días a dos dosis diferentes. Resultados expresados como cambio en porcentaje desde el nivel inicial y error estándar de la media entre paréntesis: media (EE).

Los resultados también se presentan en la figura 1. Estos resultados indican que el efecto de ambrisentán en la reducción de la presión portal depende de la concentración de ambrisentán en plasma sanguíneo. Las concentraciones de ambrisentán en plasma por debajo de 10 ng/ml son eficaces en la reducción de la presión portal en pacientes con hipertensión portal. Las concentraciones de ambrisentán en plasma por encima de 10 ng/ml dan como resultado el efecto opuesto, es decir un aumento de presión portal.

A continuación se muestran las referencias mencionadas en la descripción y forman parte de la descripción.

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Claims

REIVINDICACIONES

i.Ambrisentán para su uso en el tratamiento de hipertensión portal, en donde se administra ambrisentán a un sujeto tratado de tal manera que los niveles en plasma de ambrisentán se mantienen por debajo de aproximadamente 10 ng/ml.
2. Ambrisentán para su uso en el tratamiento de hipertensión portal según la reivindicación 1, en donde la hipertensión portal está asociada con cirrosis.