ES3014023T3 - Prevention of drug-induced atrio-ventricular block - Google Patents

Abstract

La presente invención incluye un método para tratar un bloqueo auriculoventricular (AV) inducido por fármacos que comprende: proporcionar a un sujeto que necesita terapia un fármaco que está contraindicado para tratar una enfermedad o afección en el sujeto, en donde el fármaco provoca un bloqueo AV, con una cantidad de un lípido suficiente para reducir o eliminar el bloqueo AV causado por el fármaco. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Prevención del bloqueo auriculoventricular inducido por fármaco

Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere en general al campo del bloqueo auriculoventricular inducido por fármaco, y más particularmente, a una composición y un método para reducir o prevenir el bloqueo auriculoventricular inducido por fármaco.

Antecedentes de la invención

Aunque sin limitar el alcance de la invención, se describen sus antecedentes en relación con las composiciones y los métodos para el control de la duración de la repolarización del QT del ventrículo cardíaco en un sujeto, que comprende administrar al sujeto que lo necesita de una modificación o interferencia funcional con un agente terapéutico, o que presenta un defecto congénito que, si no se modifica, podría inducir la prolongación de la repolarización en el potencial de acción de los miocitos cardíacos, torsión de puntas (“torsade de points”) y el síndrome del QT largo.

El latido del corazón se debe a ondas espaciadas periódicamente y controladas con presión de excitación y contracción del miocardio. Las corrientes eléctricas durante la despolarización y la repolarización basada en iones pueden medirse mediante cables eléctricos aplicados sobre el cuerpo en ubicaciones específicas (el electrocardiograma), que miden ondas eléctricas. La onda P representa una onda de despolarización en la aurícula. Al despolarizarse la totalidad de la aurícula, la onda vuelve a cero. Tras 0,1 segundos, el ventrículo se ha despolarizado por completo, resultando en el complejo QRS. Los tres picos se deben a la manera en que la corriente se extiende por los ventrículos. A lo anterior sigue la onda T o repolarización del ventrículo. El intervalo QT medido desde el inicio del complejo QRS hasta el final de la onda T en el ECG estándar representa la duración hasta completarse la etapa de repolarización del miocito cardíaco (o la despolarización y repolarización del ventrículo). La duración de este intervalo puede variar según variación genética, enfermedad cardíaca, equilibrio de electrolitos, envenenamiento y fármacos. La prolongación del intervalo QT puede dar como resultado arritmias ventriculares y la muerte súbita.

El síndrome del QTc largo inducido por fármaco (LQTS), es decir, una prolongación de la duración del potencial de acción, es una causa habitual de retirada de un medicamento ordenada gubernamentalmente. La prolongación de QTc es un factor de riesgo impredecible de torsión de puntas (TdP), una taquicardia ventricular polimórfica que conduce a fibrilación ventricular. El LQTS inducido por fármaco comprende aproximadamente 3 % de todas las prescripciones, y en el caso de que le siga una TdP, podría constituir una reacción adversa mortal. Los pacientes que toman uno o más fármacos de prolongación del QTc simultáneamente corren un mayor riesgo de TdP. Aunque la incidencia global de TdP es estadísticamente infrecuente, si bien clínicamente significativa para el individuo afectado, el ensayo para este efecto farmacológico es un requisito legal previo a permitir la entrada de un fármaco en ensayo clínico.

Existen fármacos habituales, de estructura diversa, que bloquean el gen relacionado con éter-a-go-go humano (KCNH2 o hERG), el canal de K+ codificado y la corriente cardíaca rectificadora tardía de potasio IK (KV11.1), dando como resultado un LQTS adquirido. El riesgo incrementado de provocar LQTS que se asocia a algunos fármacos es un obstáculo importante al desarrollo farmacológico, y muchos fármacos han sido retirados durante el desarrollo preclínico, o se les han asignado advertencias de caja negra tras la aprobación o han sido retirados del mercado. El LQTS autosómico recesivo o dominante basado en 500 mutaciones posibles en 10 genes diferentes codificantes del canal del potasio presenta una incidencia de 1:3000, es decir aproximadamente 100.000 personas en EE. UU. Los intervalos de<q>T prolongados, o riesgo de LQTS, ocurren en 2,5 % de la población asintomática de EE. UU. Este síndrome, al expresarse, puede llevar a arritmias cardíacas graves y muerte súbita en ausencia de tratamiento. La probabilidad de muerte cardíaca se incrementa en pacientes con LQTS congénita asintomática que son tratados con fármacos inductores de LQTS.

La mayoría de las retiradas de fármaco de LQTS adquirida se debe a la obstrucción de los canales de ion potasio codificados por el gen relacionado con éter a-go-go humano (hERG). Las concentraciones elevadas de fármacos bloqueantes de hERG generalmente inducen un intervalo de QTc prolongado e incrementan la probabilidad de TdP. Hasta 10 % de los casos de TdP inducida por fármaco pueden deberse a 13 mutaciones génicas principales, 471 mutaciones diferentes y 124 polimorfismos (Chig, C., 2006).

Se han descrito anteriormente sistemas y métodos para la detección de LQTS. Por ejemplo, la publicación de patente US n° 2010/0004549 (Kohls et al., 2010) da a conocer un sistema y método de detección de LQTS en un paciente mediante la comparación de un conjunto de datos de ECG obtenido del paciente con una pluralidad de bases de datos de datos de ECG. La pluralidad de bases de datos incluirá una base de datos que contiene ECG previos del paciente, una base de datos de características conocidas de LQTS adquirido y una base de datos de características conocidas de LQTS genético. La comparación del ECG del paciente con estas bases de datos facilitará la detección de dichas ocurrencias como cambios en el intervalo QT en la sucesión de ECG, cambios en la morfología de la onda T, cambios en la morfología de la onda U y puede establecer coincidencias con patrones genéticos conocidos de LQTS. El sistema y el método son sensibles al género y la etnicidad del paciente, ya que se ha mostrado que estos factores afectan al LQTS y, además, son capaces de comparar la duración del Q<t>con una base de datos de efectos farmacológicos. El sistema y el método asimismo están fácilmente integrados en los sistemas de gestión de ECG y dispositivos de almacenamiento actuales.

En la publicación de patente US n° 2008/0255464 se describen un sistema y un método para el diagnóstico y tratamiento del LQTS (Michael, 2008). La invención de Michael incluye un sistema para el diagnóstico del síndrome de QT largo (LQTS) que obtiene un cociente QT/QS2 a partir de una sístole eléctrica (QT) y una sístole mecánica (QS2) para detectar un intervalo QT prolongado en el ciclo cardíaco del paciente. Un procesador adquiere las sístoles de un micrófono y electrodos torácicos, calcula el cociente QT/QS2 y proporciona de salida el resultado a una pantalla. El procesador puede comparar el cociente QT/QS2 con un valor umbral almacenado en la memoria para diagnosticar LQTS al paciente. Una interfaz de usuario permite la programación, configuración y personalización de la pantalla. Un selector de modo permite que el sistema funcione alternativamente como fonocardiógrafo, electrocardiógrafo de 12 derivaciones o un aparato para el diagnóstico de LQTS. Un método relacionado para el diagnóstico de trastornos cardíacos, tales como el LQTS, incluye medir QT y QS2 durante un mismo ciclo cardíaco, calcular un cociente QT/QS2, y comparar el resultado con un valor umbral obtenido de datos empíricos. El método puede incluir la medición de las sístoles tanto en reposo como durante el ejercicio, y puede utilizarse para ensayos de eficacia de un fármaco, optimización de la dosis y ensayos de causalidad de LQTS adquirida.

En la publicación de patente US n° 2007/0048284 se proporciona un método para el tratamiento de arritmias cardíacas (Donahue y Marban, 2007). El método incluye administrar una cantidad de por lo menos un polinucleótido que modula una propiedad eléctrica del corazón. Los polinucleótidos de la invención asimismo pueden utilizarse con un vehículo de microadministración, tal como liposomas catiónicos y vectores adenovíricos.

El documento n° US2015/343063 da a conocer la mejora del síndrome del QT largo inducido por fármacos, por ejemplo, el nilotinib, mediante la utilización del tratamiento con lípidos, incluyendo LisoPG y similares.

Sumario de la invención

La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas.

La presente invención se refiere a una composición para la utilización en un método de tratamiento de un bloqueo auriculoventricular (AV) inducido por fármaco, en la que la composición comprende un lípido y el método comprende: proporcionar un sujeto que requiere de una terapia farmacológica que está contraindicada para tratar una enfermedad o afección en el sujeto, en el que el fármaco provoca un bloqueo AV, con una cantidad de un lípido suficiente para reducir o eliminar el bloqueo AV provocado por el fármaco, en el que el lípido comprende por lo menos uno de 1,2-dimiristoíl-sn-glicero-3-fosforilcolina (DMPC), 1,2-dimiristoíl-sn-glicero-3-fosforilglicerol (DMPG), 1-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfocolina, DMPC/DMPG, 1-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfo-(1’-rac-glicerol) (LisoPG), 1-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfo-(1’-rac-glicerol) (LisoPG), 1-miristoíl-2-hidroxi-snglicero-3-fosfocolina (LisoPC), en el que el fármaco es fingolimod, o es una combinación de fingolimod y verapamilo y la reducción en el bloqueo AV es de por lo menos 50 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % o 100 %.

Las referencias a métodos de tratamiento en el sumario y la descripción detallada de la invención en la presente descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para la utilización en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para el diagnóstico).

En un aspecto, el lípido se proporciona por vía oral, entérica, parenteral, intravenosa o intraperitoneal. En otro aspecto, el fármaco se proporciona por vía oral, entérica, parenteral, intravenosa o intraperitoneal. En otro aspecto, el fármaco se define adicionalmente como una combinación de dos o más fármacos, en el que cada uno de los fármacos provoca individualmente un bloqueo AV limitado o no provoca ningún bloqueo, aunque en el caso de que se proporcione en combinación causa un bloqueo AV de primer grado, de segundo grado o de tercer grado. En otro aspecto, el lípido comprende un fosfatidilglicerol o un lisofosfatidilglicerol definido adicionalmente como comprendiendo un ácido graso de cadena corta que comprende hasta 5 carbonos, una cadena media de 6 a 12 carbonos, una cadena larga de 13 a 21 carbonos y un ácido graso de cadena muy larga de más de 22 carbonos, incluyendo ácidos grasos tanto de cadena par como impar. En otro aspecto, el lípido comprende un fosfatidilglicerol o un lisofosfatidilglicerol que presenta 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55 o más carbonos, que son saturados o insaturados. El fármaco es el fingolimod, o es una combinación de fingolimod y verapamilo. El fingolimod y el verapamilo y el lípido comprenden por lo menos uno de 1,2-dimiristoíl-sn-glicero-3-fosforilcolina (DMPC), 1,2-dimiristoíl-sn-glicero-3-fosforilglicerol (DMPG), DMPC/DMPG, 1-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfocolina, 12-mir¡stoíl-2-h¡drox¡-sn-gl¡cero-3-[fosfo-rac-(glicerol)], 1-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfo-(1’-rac-glicerol) (LisoPG), 12-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-[fosfo-rac-(glicerol)], 1-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfo-(1’-rac-glicerol) (LisoPG), 1-miristoíl-2-hidroxi-2nglicero-3-fosfocolina (LisoPC) y la reducción del bloqueo AV es de por lo menos 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % o 100 %. En otro aspecto, el lípido se proporciona por vía oral y el bloqueo AV se reduce o se evita durante por lo menos una, dos, cuatro, seis u ocho horas. En otro aspecto, el bloqueo AV es un bloqueo AV de tercer grado que se reduce o se elimina. En otro aspecto, el lípido forma un liposoma, y opcionalmente el liposoma está vacío. En otro aspecto, el lípido se formula para por lo menos una de: una liberación inmediata, una liberación intermedia o una liberación prolongada.

Todavía otro aspecto de la presente divulgación incluye un método de tratamiento de un bloqueo auriculoventricular (AV) inducido por fármaco, que comprende: identificar un sujeto que requiere un tratamiento terapéutico con un fármaco, en el que el fármaco provoca un bloqueo AV como efecto secundario y el fármaco está contraindicado para ese sujeto, y proporcionar una cantidad eficaz de un lípido suficiente para eliminar el bloqueo AV inducido por fármaco, En un aspecto, el lípido se proporciona por vía oral, entérica, parenteral, intravenosa o intraperitoneal. En otro aspecto, el fármaco se proporciona por vía oral, entérica, parenteral, intravenosa o intraperitoneal. En otro aspecto, el fármaco se define adicionalmente como una combinación de dos fármacos, en el que cada uno de los fármacos individualmente causa un bloqueo AV limitado o no causa ningún bloqueo AV, pero en el caso de que se proporcione en combinación provoca un bloqueo AV. En otro aspecto, el lípido comprende por lo menos uno de 1,2-dimiristoíl-sn-glicero-3-fosforilcolina (DMPC), 1,2-dimiristoíl-sn-glicero-3-fosforilglicerol (DMPG), DMPC/DMPG, 1-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfocolina, 1-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfo-(1’-rac-glicerol) (LisoPG), 12-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-[fosfo-rac-(glicerol)], 1-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfocolina (LisoPC), lisofosfatidilcolina, lauroíl-lisofosfatidilcolina, miristoíl-lisofosfatidilcolina, palmitoíl-lisofosfatidilcolina, estearoíl-lisofosfatidilcolina, araquidoíl-lisofosfatidilcolina, oleoíl-lisofosfatidilcolina, linoleoíl-lisofosfatidilcolina, linolenoíl-lisofosfatidilcolina o erucoíl-lisofosfatidilcolina. En otro aspecto, el lípido comprende un fosfatidilglicerol o un lisofosfatidilglicerol que se define, además, que comprende un ácido graso de cadena corta de hasta 5 carbonos, una cadena media de entre 6 y 12 carbonos, una cadena larga de entre 13 y 21 carbonos y un ácido graso de cadena muy larga de más de 22 carbonos, incluyendo ácidos grasos tanto de cadena par como de cadena impar. En otro aspecto, el lípido comprende un fosfatidilglicerol o un lisofosfatidilglicerol que presenta 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55 o más carbonos, que son saturados o insaturados. En otro aspecto, el fármaco es fingolimod, o es una combinación de fingolimod y verapamilo. En otro aspecto, el fingolimod y el verapamilo y el liposoma comprenden por lo menos uno de 1,2-dimiristoíl-sn-glicero-3-fosforilcolina (DMPC), 1,2-dimiristoíl-sn-glicero-3-fosforilglicerol (D<m>PG), DMPC/DMPG, 1-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfoclina, 1-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfo-(1’-rac-glicerol) (LisoPG), 1-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfo-(1’-rac-glicerol) (LisoPG), o 1-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfocolina (LisoPC), y la reducción del bloqueo AV es de por lo menos 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % o 100 %. En otro aspecto, el bloqueo AV es un bloqueo AV de tercer grado que se reduce o se elimina. En otro aspecto, el lípido se formula para por lo menos una de liberación inmediata, liberación intermedia o liberación prolongada. En otro aspecto, el lípido es un liposoma y opcionalmente el liposoma está vacío.

La presente invención se refiere, además, a un método de evaluación de un fármaco candidato que se cree que resulta útil para eliminar un bloqueo auriculoventricular (AV) inducido por fármaco, en el que el método comprende: a) medir el grado del bloqueo Av provocado por un fármaco que se sospecha que provoca el bloqueo AV solo o en combinación, a partir de un primer conjunto de pacientes, b) administra un fármaco candidato a un primer subconjunto de los pacientes, en el que el fármaco candidato es un lípido, y un placebo a un segundo subconjunto de los pacientes, c) repetir la etapa a) después de la administración del fármaco candidato o el placebo, y d) determinar si el fármaco candidato reduce el bloqueo AV provocado por el fármaco en una medida estadísticamente significativa en comparación con cualquier reducción que ocurra en el segundo subconjunto de pacientes, en el que una reducción estadísticamente significativa indica que el fármaco candidato resulta útil para reducir o prevenir un bloqueo AV provocado por el fármaco, en el que la reducción del bloqueo AV es de por lo menos 50 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % o 100 %. En un aspecto, el agente candidato es un lípido, y opcionalmente, el lípido forma un liposoma, y opcionalmente el liposoma está vacío.

Breve descripción de los dibujos

Para una comprensión completa de las características y ventajas de la presente invención, a continuación se hace referencia a la descripción detallada de la invención junto con las figuras adjuntas, y en las que:

La figura 1 es un gráfico que representa el efecto de una única dosis oral de moxifloxacino sobre el intervalo QTc de cobayas (moxiflaxina: rombos; moxiflaxina LisoPG 14:0: cuadrados).

La figura 2 es un gráfico que representa el efecto del fingolimod, del verapamilo y de LisoPG 14:0 sobre el intervalo QTc en cobayas instrumentados (verapamilo+fingolimod: rombos; LisoPG 14:0 verapamilo+fingolimod: cuadrados, fingolimod solo: triángulos).

La figura 3 es un gráfico que representa el efecto del fingolimod, del verapamilo y de LisoPG 14:0 sobre los intervalos PR en cobayas instrumentados (verapamilo+fingolimod: cuadrados; LisoPG 14:0 verapamilo+fingolimod: triángulos; fingolimod solo: rombos).

Descripción detallada de la invención

Aunque la preparación y la utilización de diversas formas de realización de la presente invención se exponen en detalle a continuación, debe apreciarse que la presente invención proporciona muchos conceptos inventivos aplicables que pueden realizarse en una amplia variedad de contextos específicos. Las formas de realización específicas que se exponen en la presente memoria son únicamente ilustrativas de maneras específicas de preparar y utilizar la invención, y no delimitan el alcance de la invención.

Con el fin de facilitar la comprensión de la presente invención, se definen posteriormente varios términos. Los términos definidos en la presente memoria presentan los significados entendidos habitualmente por el experto ordinario en la materia pertinente a la presente invención. Los términos tales como “un” o “una” y “el” o “la” no pretenden referirse a únicamente una entidad singular, sino que incluyen la clase general de la que puede utilizarse un ejemplo específico a título ilustrativo. La terminología en la presente memoria se utiliza para describir formas de realización específicas de la invención, aunque su uso no delimita la invención, excepto tal como se describen en las reivindicaciones.

La presente invención comprende proporcionar un lípido que inhibe el bloqueo auriculoventricular (bloqueo AV), en el que el lípido puede proporcionarse antes del fármaco de bloqueo AV mediante, por ejemplo, administración oral, parenteral (intravenosa o subcutánea), o el lípido puede proporcionarse en forma de un liposoma vacío antes o concomitantemente con agentes terapéuticos que es conocido que presentan un riesgo elevado de bloqueo AV.

El término “ lípido” se refiere a lípidos, por ejemplo, fosfolípidos, con la adición opcional correspondiente de un esterol, tal como colesterol. Los lípidos pueden proporcionarse solos o en combinación con otros lípidos, pueden ser saturados e insaturados, ramificados o no ramificados, pueden encontrarse en la forma de una molécula de lípido triglicerol. Entre los ejemplos no limitativos de lípidos para la utilización con la presente invención se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, por ejemplo, 1,2-dimiristoíl-sn-glicero-3-fosforilcolina (DMPC), 1,2-dimiristoíl-snglicero-3-fosforilglicerol (DMPG), DMPC/DMPG, 1-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfo-(1'-rac-glicerol) (LisoPG), 1-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfo-(1'-rac-glicerol) (LisoPG), 12-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfocolina (LisoPC), lisofosfatidilcolina, lauroíl-lisofosfatidilcolina, miristoíl-lisofosfatidilcolina, palmitoíl-lisofosfatidilcolina, estearoíl-lisofosfatidilcolina, araquidoíl-lisofosfatidilcolina, oleoíl-lisofosfatidilcolina, linoleoíl-lisofosfatidilcolina, linolenoíl-lisofosfatidilcolina, oleoíl-lisofosfatidilcolina, linoleoíl-lisofosfatidilcolina, linolenoíl-lisofosfatidilcolina o erucoíl-lisofosfatidilcolina. Siguiendo las directrices de la presente invención, pueden identificarse otros lípidos que presentan la función reivindicada tal como se enseña en la presente memoria sin necesidad de experimentación indebida.

El término “ liposoma” se refiere a una cápsula en la que la pared o membrana de la misma está formada por lípidos, especialmente fosfolípidos, con la adición opcional correspondiente de un esterol, especialmente colesterol. En un ejemplo no limitativo específico, los liposomas son liposomas vacíos y pueden formularse a partir de un solo tipo de fosfolípido o combinaciones de fosfolípidos. Los liposomas vacíos pueden incluir, además, una o más modificaciones de superficie, tales como proteínas, carbohidratos, glucolípidos o glucoproteínas, e incluso ácidos nucleicos, tales como aptámeros, ácidos nucleicos modificados con tio, miméticos de ácido nucleico-proteína, miméticos de proteína, agentes de camuflaje, etc. En una forma de realización, el liposoma es un liposoma o un precursor de liposoma que comprende, por ejemplo, un LisoPG, un monoglicérido de miristoílo y un ácido mirístico. En un ejemplo no limitativo específico, la composición comprende, además, un agente activo en o alrededor del liposoma y la composición presenta una proporción de fosfolípidos a agente activo de 3:1, 1:1, 0,3:1 y 0,1:1.

Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión“in vivo"se refiere a que se encuentra dentro del cuerpo. La expresión“in vitro"tal como se utiliza en la presente solicitud debe entenderse que indica una operación realizada en un sistema no vivo.

Tal como se utiliza en la presente memoria, el término “receptor” incluye, por ejemplo, moléculas que residen sobre la superficie de las células y actúan con mediadores en la activación de las células por ligandos activadores, aunque asimismo se utiliza genéricamente para referirse a cualquier molécula que se une específicamente a una contrapartida. Un elemento de una pareja de unión específica arbitrariamente se denominaría “receptor”, mientras que la otra se denominaría “ligando”. No es necesario que ninguna función fisiológica particular esté asociada a dicha unión específica. De esta manera, por ejemplo, un “receptor” podría incluir anticuerpos, partes inmunológicamente reactivas de anticuerpos, moléculas que están diseñadas para complementar otras moléculas, etc. En efecto, en el contexto de la presente invención, la distinción entre “receptor” y “ligando” es totalmente irrelevante; la invención se refiere a parejas de moléculas, las cuales se unen específicamente entre sí con mayor afinidad que la unión de cualquiera de ellas a otras moléculas. Sin embargo, para facilitar la explicación, el método de la invención se expone en términos de receptor diana (nuevamente, simplemente una molécula para la que se busca una contrapartida con la que reaccionará o a la que se unirá) y “ligando” simplemente representa esa contrapartida.

Tal como se utiliza en la presente memoria, el término “tratamiento” se refiere al tratamiento de las afecciones mencionadas en la presente memoria, particularmente en un paciente que muestra síntomas de la enfermedad o trastorno.

Tal como se utiliza en la presente memoria, el término “tratamiento” o “tratar” se refiere a cualquier administración de un compuesto de la presente invención e incluye (i) inhibir la enfermedad en un animal que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología del enfermo (es decir, detener el desarrollo posterior de la patología y/o sintomatología), o (ii) mejorar la enfermedad en un animal que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología del enfermo (es decir, revertir la patología y/o sintomatología). El término “controlar” incluye prevenir, tratar, erradicar, mejorar o de otro modo reducir la gravedad de la afección que se controla.

La expresión “cantidad eficaz” o “cantidad terapéuticamente eficaz” indicada en la presente memoria se refiere a la cantidad del compuesto de la invención que inducirá la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que busca el investigador, veterinario, médico u otro profesional clínico.

Las expresiones “administración de” y “administrar un” referidas a un compuesto tal como se utilizan en la presente memoria debe entenderse que se refieren a proporcionar un compuesto de la invención al individuo que necesita tratamiento en una forma que pueda introducirse en el cuerpo de ese individuo en una forma terapéuticamente útil y en una cantidad terapéuticamente útil, incluyendo, aunque sin limitación, formas de administración oral, tales como comprimidos, cápsulas, jarabes, suspensiones y similares, formas de administración inyectables, tales como IV, IM o IP, y similares; formas de administración transdérmica, incluyendo cremas, gelatinas, polvos o parches; formas de administración bucal; polvos para inhalación, aerosoles, suspensiones y similares, y supositorios rectales.

Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión “administración intravenosa” incluye la inyección u otros modos de administración intravenosa.

La expresión “farmacéuticamente aceptable” tal como se utiliza en la presente memoria para describir un portador, diluyente o excipiente debe ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no perjudicial para el receptor del mismo.

Prevención de la prolongación de QT inducida por fármaco mediante lípidos.

Tal como es bien conocido, la prolongación del intervalo QTc puede degenerar en arritmias ventriculares polimórficas o torsiones de puntas. La prolongación del intervalo QTc consistentemente ha sido una de las causas más frecuentes de fracaso en el desarrollo de fármacos, siendo responsable de limitar la prescripción de fármacos o incluso la retirada de fármacos en el caso de más de 180 fármacos previamente exitosos.

Se ha mostrado que los lípidos y liposomas evitan la prolongación del intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) al administrarlos simultáneamente a un fármaco de prolongación de QT. Aunque el mecanismo de acción de los lípidos y/o liposomas todavía está bajo investigación (y no es una limitación de la presente invención), los presentes inventores han descubierto que los lípidos y/o liposomas rescatan la repolarización ventricular mediante prevención del incremento de la rigidez del sarcolema asociado a la prolongación de QTc. En efecto, la flexibilidad de la abertura de poro del canal desempeña un papel importante en su cinética de activación y depende del medio lipídico circundante. Cuando los fármacos, la enfermedad u otros retos incrementan los niveles de ceramidas en el sarcolema, se incrementa la rigidez de esta membrana y los canales hERG muestran una cinética de activación más lenta. Ello resulta en una menor reserva de repolarización y en la prolongación de los intervalos QTc.

El trabajo anterior de los presentes inventores ha mostrado que la formulación con un liposoma que contiene 1,2-dimiristoíl-sn-glicero-3-fosforilcolina (DMPC), 1,2-dimiristoíl-sn-glicero-3-fosforilglicerol (DMPG), D<m>PC/DMPG, 1-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfocoina, 12-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-[fosfo-rac-(glicerol)], 1 -miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfo-(1’-rac-glicerol) (LisoPG), 12-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-[fosfo-rac-(glicerol)], 1-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfo-(1’-rac-glicerol) (LisoPG) o 1-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfocolina (LisoPC), lisofosfatidilcolina, lauroíl-lisofosfatidilcolina, miristoíl-lisofosfatidilcolina, palmitoíl-lisofosfatidilcolina, estearoíl-lisofosfatidilcolina, araquidoíl-lisofosfatidilcolina, oleoíl-lisofosfatidilcolina, linoleoíl-lisofosfatidilcolina, linolenoíl-lisofosfatidilcolina o erucoíl-lisofosfatidilcolina, evitan la inhibición del canal hERG por la curcumina. La curcumina es un fuerte inhibidor de hERG y un agente de prolongación del QTc. La eliminación o reducción liposómica de la prolongación del QTc causada por la curcumina se ha buscado con éxito mediante ensayos preclínicos y en las fases de desarrollo clínico. Hasta hoy, se han sometido a ensayo 45 sujetos normales y 28 pacientes de cáncer en estudios de fase la y Ib (en curso), respectivamente. Los voluntarios y pacientes han mostrado una excelente tolerancia tanto a la fracción de curcumina como a los liposomas incorporados en la formulación del estudio clínico, sin signos de prolongación del QTc.

Se ha eliminado la prolongación del QTc en más de 15 fármacos de prolongación del QTc, en diversos modelos preclínicos validados por reguladores, y el desarrollo está en una vía rápida hacia la demostración de que el moxifloxacino, el estándar clínico actual para la prolongación del QTc, no induce prolongación del QT en seres humanos que reciben dosis concomitantes de los lípidos. Brevemente, se instrumentaron cobayas con cables de ECG y se les administraron dosis orales crecientes de moxifloxacino. Los cobayas son la especie preferida en Europa y Canadá para los ensayos de prolongación del QT, debido a que poseen un complemento de los canales iónicos cardíacos más similar al del ser humano, y son exquisitamente sensibles a fármacos proarrítmicos. En el lado de los fármacos, el moxifloxacino es el fármaco de control positivo de la prolongación del QTc preferido en estudios clínicos de QT exhaustivo (TQT) debido a que provoca una prolongación del QTc dependiente de la dosis en todas las especies y muestra una farmacocinética muy lineal, lo que facilita la administración de las dosis y hace que sea relativamente seguro a niveles de exposición subtóxicos.

Los cobayas a los que únicamente se les había administrado moxifloxacino mostraron una prolongación del QTc grave (+10 ms) o potencialmente mortal (+30 ms). En contraste, los animales que habían recibido una dosis concomitante de, a título de ejemplo, LisoPG 14:0, mostraron pocos o ningún cambio en el QTc. Ello resultó en un desplazamiento a la derecha estadísticamente significativo de la respuesta a dosis del QTc del moxifloxacino, que de hecho evitó que la prolongación del QTc deviniese limitadora de dosis.

La figura 1 es un gráfico que representa el efecto de una sola dosis oral de moxifloxacino sobre el intervalo QTc en cobayas. Se administraron por vía oral dosis crecientes de moxifloxacino en cobayas instrumentados (n=6) sin (rombos) o con (cuadrados) la administración oral concomitante de LisoPG 14:0 (etiquetado como SPP4040) en una proporción de LisoPG 14:0 a moxifloxacino de 0,45:1. Se registraron los ECG transcurridas 1, 2, 4 y 6 horas de la administración de las dosis (se presentan los datos de 2 horas después de las dosis).

A través del mismo efecto sobre la fluidez de la membrana, LisoPG 14:0 evita los cambios en la cinética de activación/inactivación de los canales iónicos que conducen a la prolongación del QTc por los fármacos siguientes: moxifloxacino, nilotinib, crizotinib, sotalol, curcumina, nifedipina, lovastatina, tioridazina, amiodarona, terfenadina, E4031, felbamato, Gilenya, quizartinib (AC220), forscolina y turmerona, entre otros.

GILENYA® (fingolimod) representa un caso interesante en lo referido a la prolongación del QTc: administrado por sí solo en animales no expuestos sanos y en voluntarios clínicos, causa una prolongación limitada de QT/QTc: los retrasos de repolarización se informa que alcanzaron 60 ms a dosis terapéuticos en un par de individuos, aunque en su mayor parte se mantuvieron muy inferiores al umbral regulatorio de preocupación proarrítmica (<500 ms en hombres y <520 ms en mujeres) (“EMA Assessment Report”, Agencia Europea del Medicamento, publicado el 17 de febrero de 2011, London). De esta manera, se considera de manera correcta que el fingolimod está esencialmente libre de riesgos en lo que respecta a la prolongación del QTc.

Sin embargo, los pacientes clínicos que toman el antihipertensivo verapamilo junto con fingolimod muestran intervalos QTc gravemente prolongados, hasta el punto de que fingolimod debe interrumpirse inmediatamente en esos pacientes. No son inusitadas las denominadas interacciones fármaco-fármaco y generalmente representan acontecimientos de baja frecuencia; desafortunadamente, el uso del verapamilo es extremadamente común: se encuentra en la lista de la OMS de medicamentos esenciales, que enumera los medicamentos más importantes que se necesitan en el sistema básico de salud (“WHO Model List of Essential Medicines” (PDF). Organización Mundial de la Salud, octubre de 2013).

Respecto al fingolimod, el verapamilo a una dosis terapéutica normal (240 mg/día, aprox. 16 pg/ml de plasma) no causa prolongación del QT/QTc en voluntarios sanos o en animales no expuestos. Es bien conocido que el verapamilo reduce las corrientes iónicas del calcio y el potasio, y ello resulta en una reducción de la denominada “reserva de repolarización” de los pacientes, una expresión acuñada por Dan Roden en 1998, que se refiere a los procesos redundantes que apoyan la temporización electrofisiológica cardíaca (Roden DM. Taking the idio out of idiosyncratic: predicting torsade de pointes. Pacing Clin. Electrophysiol. 1998:21-1029-1034). Respecto a este modelo de reserva de repolarización, la redundancia incorporada en el sistema cardíaco es tal, que la inhibición de una corriente iónica (como hace el verapamilo) no conduce necesariamente a cambios en los intervalos QTc. La adición de un reto, aunque sea benigno, revela el grado del deterioro que de otro modo permanecería oculto. En los pacientes tratados con verapamilo, el fingolimod (causante de una inhibición de aproximadamente 64 % de IKr) presenta un efecto mayor que el que puede corregir la reserva reducida del sistema de repolarización, y aparece la prolongación del QTc.

Por lo tanto, se llevó a cabo una serie de estudios para reproducir los informes clínicos de prolongación de QTc del verapamilo+fingolimod; se instrumentaron cobayas con cables de ECG subcutáneos previamente a la administración de fingolimod, verapamilo, LisoPG 14:0 o una combinación de ellos. Se registraron los ECG en continuo, aunque posteriormente (en la figura 2) se ilustran a las dos (2) horas de la administración de dosis. Se midieron los intervalos QT y se corrigieron individualmente para proporcionar los intervalos QTc (ms).

La figura 2 es un gráfico que muestra el efecto del fingolimod, el verapamilo y LisoPG 14:0 (etiquetado como SPP4040) sobre el intervalo QTc en cobayas instrumentados. Se administró fingolimod por vía intravenosa en cobayas instrumentados a dosis comprendidas entre 3 pg/kg y 300 pg/kg (n=6, serie verde, anteriormente). Se seleccionó la vía intravenosa de administración debido a que simplificó la farmacocinética de este estudio multifármaco.

Otra serie de animales recibió 0,5 mg/kg de verapamilo por vía intravenosa en T=0, y después recibió las mismas dosis de fingolimod 60 minutos después (n=6, rombos, anteriormente). Nuevamente, se seleccionó la vía intravenosa de administración para ambos fármacos a fin de simplificar la cinética del estudio.

Un tercer grupo de animales recibió una dosis oral de 1 mg/kg de LisoPG 14: en el tiempo 0 h, seguido de una dosis intravenosa de 0,5 mg/kg de verapamilo en T=60 min y una dosis intravenosa de fingolimod en T=120 minutos (n=6, cuadrados, anteriormente). El fingolimod solo son los triángulos. LisoPG 14:0 requiere el tránsito GI para activarse, por lo que se administró por vía oral, y alcanzó su eficacia máxima 120 minutos después de la administración oral.

Los animales que recibieron únicamente fingolimod mostraron un incremento limitado y dependiente de la dosis de la prolongación del QTc, que se mantuvo por debajo de 15 ms en todo el intervalo de dosis administrado. Ello concuerda con los resultados publicados de administración de fingolimod en modelos preclínicos (Yagi et al., 2014).

Por otra parte, al administrar a cobayas 0,5 mg/kg de verapamilo 60 minutos antes de recibir las mismas dosis de fingolimod, los cobayas mostraron consistentemente intervalos QT/QTc extremadamente prolongados tras la administración de fingolimod. Dos (2) de los seis animales que recibieron 0,3 mg/kg de fingolimod mostraron taquicardia ventricular polimórfica, que degeneró a fibrilación ventricular y resultó mortal. Se esperaba este resultado a partir de los informes clínicos de prolongación grave del QTc en pacientes clínicos que habían recibido verapamilo y fingolimod previamente a interrumpir este último por prolongación del QTc.

El desenlace de los experimentos realizados en la tercera cohorte/grupo resultó especialmente interesante. Los animales recibieron una dosis oral de 1,0 mg/kg de LisoPG 14:0. No mostraron ningún cambio en la electrofisiología cardíaca (la dosis tolerada máxima (MTD) para LisoPG 14:0 es superior a la dosis alcanzable más alta en la formulación oral utilizada para la sonda en estos experimentos). Sesenta (60) minutos después, la administración intravenosa de 0,5 mg/kg de verapamilo no consiguió alterar la cinética de repolarización ventricular: no se registró ningún cambio de QTc. Sesenta minutos adicionales después, se administró fingolimod a los animales que habían recibido LisoPG 14:0+verapamilo: se midió la prolongación de QTc para cualquier dosis administrada de fingolimod y era menos de un tercio (1/3) de la que se había medido en animales que habían recibido verapamilo+fingolimod, lo que sugiere que LisoPG 14:0 había desplazado a la derecha la curva de prolongación de QTc en los animales afectados por verapamilo antes de recibir fingolimod.

Prevención del bloqueo auriculoventricular inducido por fingolimod con LisoPG 14:0.

El bloqueo auriculoventricular (AV) es una limitación de la conducción eléctrica entre las aurículas y los ventrículos del corazón. En un bloqueo AV, la onda despolarizante, que normalmente viaja desde el nodo sinoauricular (SA) al nodo AV y a continuación a los ventrículos, no puede llegar a los ventrículos o se deteriora a lo largo del camino. Aunque la mayorá de los bloqueos AV leves (de primer y segundo grado) son resultado de una enfermedad cardíaca, los bloqueos AV de segundo y tercer grado graves generalmente son provocados por fármacos (por ejemplo, beta-bloqueantes, bloqueantes de los canales del calcio, verapamilo, digoxina, amiodarona, etc.) (Mitchell, L.B. Atrioventricular Block. The Merck Manual - Professional Version 2015. Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, EE. UU.). Los bloqueos AV de primer y segundo grado se consideran asintomáticos: similares a la reducción de la reserva de repolarización mencionada en la sección anterior; los bloqueos AV no son por sí solos potencialmente mortales. Sin embargo, conducen a bradicardia, pérdida de salida cardíaca, síncope, exacerbación del deterioro cardíaco subyacente y enfermedad cardíaca isquémica.

El bloqueo AV representa un dilema interesante de la cardiología: los pacientes de bloqueo AV inducido por fármaco no se tratan mediante la implantación de marcapasos, al contrario que los pacientes que sufren de bloqueo<A inducido por enfermedad. Sin embargo, hay pruebas de que el bloqueo>Av<inducido por fármaco es irreversible>tras la interrupción del fármaco en el 56 % de los casos (Zeltser D., Justo D., Halkin A. et al., Drug-induced atrioventricular block: prognosis after discontinuation of the culprit drug. J. Am. Coll. Cardiol. 2004;44(1):105-108). La práctica actual es interrumpir inmediatamente los fármacos de bloqueo AV en el momento de identificación del efecto. Ello retira fármacos eficientes y útiles de la farmacopea disponible para el oncólogo, a la vez que impacta directamente en la adopción de fármacos a nivel clínico.

Los canales iónicos implicados en el bloqueo AV y en la prolongación del QTc son completamente diferentes: la inhibición de los canales de sodio (Na+) y calcio (Ca2+) es responsable de la aparición del bloqueo AV, mientras que los retrasos en la repolarización debido a la inhibición del potasio (K+) conducen a una prolongación del QTc. Sin embargo, el mecanismo propuesto como hipótesis por el que los lípidos rescatan las corrientes de K+ asimismo podría beneficiar a las corrientes de Na+ y Ca2+.

Con el fin de someter a ensayo dicha hipótesis, se instrumentaron cobayas (cables de ECG subcutáneos) y se expusieron a dosis intravenosas crecientes de fingolimod y/o verapamilo, sin y con una dosis oral de LisoPG 14:0. Se registraron las señales de ECG en continuo durante 2 horas después de la administración para los bloqueantes AV fingolimod y verapamilo. Se midieron los intervalos PR tras la infusión de fingolimod. Se detuvieron las<mediciones de>Pr<en el momento de desconexión de la onda P de los complejos QRS, indicando un bloqueo AV>de tercer grado.

Los cobayas expuestos a una infusión intravenosa de únicamente fingolimod pasaron a bloqueo AV de primer grado con una dosis de 15 pg/kg, que progresó rápidamente a un bloqueo AV de segundo grado de tipo Mobitz 1 con 20 pg/kg y finalmente progresaron a bloqueo Av de tercer grado con una dosis de 23 pg/kg. La progresión del bloqueo AV fue rápida e irreversible: detener la infusión no evitó la aparición de la disociación P-QRS.

La cohorte de cobayas expuesta a verapamilo recibió una inyección i.v. de 0,5 mg/kg, seguida 60 minutos después de una infusión intravenosa de fingolimod. Apareció un bloqueo AV de primer grado con una dosis de 7 pg/kg, que pasó a un bloqueo AV de segundo grado de tipo Mobitz 1 con 10 pg/kg y a una disociación de tercer grado de las ondas P y los complejos QRS con 45 pg/kg.

La tercera cohorte de animales recibió una sonda oral inicial de 1,0 mg/kg de LisoPG 14:0, seguido 60 minutos después por una dosis intravenosa de 0,5 mg/kg de verapamilo. Sesenta (60) minutos después del verapamilo se infusionó fingolimod en los animales tal como se ha indicado anteriormente. Los animales mostraron cambios modestos en los intervalos de PR hasta una dosis de 200 pg/kg, momento en que apareció un bloqueo AV de primer grado. Apareció un bloqueo AV de tipo Mobitz 2 en 2 de 6 animales con disociación de P-QRS observada a una dosis de 51 pg/kg en esos dos animales y a 300 pg/kg en el resto de los animales en la cohorte.

La figura 3 es un gráfico que representa el efecto del fingolimod, el verapamilo y LisoPG 14:0 (etiquetado SPP4040) sobre los intervalos PR en cobayas instrumentados. Se administró fingolimod mediante infusión intravenosa a cobayas instrumentados a dosis comprendidas entre 3 pg/kg y 300 pg/kg (n=6, serie verde, anteriormente). Se seleccionó la vía de administración intravenosa debido a que simplifica la farmacocinética de este experimento multifármaco.

Otra cohorte de animales recibió 0,5 mg/kg de verapamilo por vía intravenosa en T=0, y después recibió las mismas dosis de fingolimod 60 minutos después (n=6, serie azul, anteriormente). Nuevamente, se seleccionó la vía de administración intravenosa para ambos fármacos a fin de simplificar la cinética del experimento.

Una tercera cohorte de animales recibió una dosis oral de 1 mg/kg de LisoPG 14:0 en el tiempo 0 h, seguido de una dosis intravenosa de 0,5 mg/kg de verapamilo en T=60 min, y una infusión intravenosa de fingolimod a partir de T=120 minutos (n=6, serie roja, anteriormente).

Se descubrió que LisoPG 14:0, administrado por vía oral antes del fingolimod y/o verapamilo, desplazaba hacia la derecha la aparición del bloqueo AV de tercer grado en 13 veces, en comparación con únicamente fingolimod y en 6,6 veces en comparación con los animales que recibieron ambos, fingolimod y verapamilo. (Es esperable que los animales que reciben tanto fingolimod como verapamilo presenten una menor tendencia a bloqueos AV de tercer grado: el verapamilo ralentiza la conducción intranodal y “protege” frente al efecto del fingolimod).

En pacientes humanos, el fingolimod está contraindicado en pacientes con antecedentes de bloqueo AV de segundo o tercer grado de tipo Mobitz II o síndrome del seno enfermo. Se ha mostrado que el fármaco produce un bloqueo AV desde la primera dosis, y evitar el tratamiento con fingolimod y bloqueantes de AV está recomendado (Fingolimod (Fingolimod) Full Prescribing Information. Novartis: T2016-22, febrero de 2016). Dada la historia de transferibilidad de los datos cardiovasculares de cobayas a otras especies, incluyendo el ser humano, dichos resultados sugieren que LisoPG 14:0 podría aliviar el riesgo de bloqueo AV asociado al uso de fingolimod, potenciando de esta manera el perfil de seguridad del fármaco, y permitiendo el tratamiento de pacientes que de otro modo no podrían recibir el fingolimod debido a problemas de bloqueo AV.

Se ha mostrado en ensayo clínico que LisoPG 14:0 administrado por vía oral resulta bien tolerado; no presenta efectos adversos a los niveles de exposición utilizados en ensayos clínicos de fase la y fase Ib de la curcumina. Más importante, ha mostrado eficacia clínica contra la curcumina en el estudio de fase Ib en curso, evitando la prolongación del intervalo QT y QTc en pacientes humanos.

En una serie de experimentos que reproducen la reducción de la reserva de repolarización en pacientes que toman verapamilo y fingolimod, el modelo de “cobaya instrumentado estándar regulatorio” produjo resultados preclínicos que sugerían que LisoPG 14:0 podría desplazar a la derecha la curva de prolongación del QTc y limitar la prolongación del QTc por fingolimod en pacientes enfermos que están tomando otros fármacos, tales como el verapamilo. En la actualidad, el uso de fingolimod por estos pacientes se interrumpe inmediatamente o se somete a un costoso seguimiento.

En una serie diferente de experimentos, se reprodujo el bloqueo AV inducido por el fingolimod en el mismo modelo de cobaya instrumentado. La administración de lípidos antes de la infusión intravenosa de fingolimod desplazó a la derecha el intervalo PR frente a la curva de respuesta a dosis de fingolimod, desplazando el umbral de exposición de bloqueo AV de tercer grado 13 veces más que con únicamente fingolimod. Debido a que es el procedimiento actual para los fármacos de prolongación de QTc, los pacientes que presentan antecedentes de bloqueo AV adquirido requieren un seguimiento exhaustivo si reciben fingolimod a fin de prevenir las complicaciones asociadas al bloqueo cardíaco completo.

Finalmente, la coadministración o coformulación de fingolimod con LisoPG 14:0 representa una oportunidad única de prolongar la protección del paciente, a la vez que mejora el perfil de seguridad de este fármaco útil.

Se encuentra contemplado que cualquier forma de realización expuesta en la presente memoria descriptiva pueda implementarse con respecto a cualesquier método, kit, reactivo o composición de la invención, y viceversa. Además, las composiciones de la invención pueden utilizarse para conseguir métodos de la invención.

Se apreciará que se muestran unas formas de realización particulares descritas en la presente memoria a título ilustrativo y no limitativo de la invención. Las características principales de la presente invención pueden utilizarse en diversas formas de realización sin apartarse del alcance de la invención. El experto en la materia reconocerá o podrá determinar utilizando nada más que experimentación rutinaria, numerosos equivalentes a los procedimientos específicos descritos en la presente memoria. Dichos equivalentes deben considerarse que se encuentran comprendidos dentro del alcance de la presente invención y que están cubiertos por las reivindicaciones.

La utilización del término “un” o “una” utilizado junto con la expresión “que comprende” en las reivindicaciones y/o en la memoria descriptiva puede significar “uno” o “una”, aunque asimismo es consistente con el significado de “uno o más”, “por lo menos uno” y “uno o más de uno”. La utilización del término “o” en las reivindicaciones se utiliza para referirse a “y/o”, a menos que se indique explícitamente que se refiere a únicamente alternativas o a que las alternativas son mutuamente excluyentes, aunque la descripción apoya una definición que se refiere a únicamente alternativas y a “y/o”. A lo largo de toda la presente solicitud, el término “aproximadamente” se utiliza para indicar que un valor incluye la variación inherente de error para el dispositivo, en el que el método se utiliza para determinar el valor o la variación que existen entre los sujetos del estudio.

Tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva y en la reivindicación o las reivindicaciones, las expresiones “que comprende” (y cualquier forma de “que comprende”, tal como “comprende”), “que presenta” (y cualquier forma de “que presenta”, tal como “presenta”), “que incluye” (y cualquier forma de “que incluye”, tal como “incluye”) o “que contiene” (y cualquier forma de “que contiene”, tal como “contiene”) son inclusivas o abiertas y no excluyen elementos o etapas de método adicionales no citadas. En formas de realización de cualquiera de las composiciones y métodos proporcionados en la presente memoria, “que comprende” puede sustituirse por “que consiste esencialmente en” o “que consiste en”. Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión “que consiste esencialmente en” requiere el número o números enteros o etapas especificados, así como aquellas que no afectan materialmente al carácter o función de la invención reivindicada. Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión “que consiste” se utiliza para indicar la presencia del número entero citado (por ejemplo, un rasgo, un elemento, una característica, una propiedad, una etapa de método/procedimiento o una limitación) o grupo de números enteros (por ejemplo, uno o más rasgos, uno o más elementos, una o más características, una o más propiedades, una o más etapas de método/procedimiento o una o más limitaciones) únicamente.

La expresión “o combinaciones de los mismos” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a todas las permutaciones y combinaciones de los ítems enumerados que preceden a la expresión. Por ejemplo “A, B, C o combinaciones de los mismos” pretende incluir por lo menos uno de: A, B, C, AB, AC, BC o ABC, y si el orden es importante en un contexto particular, asimismo BA, CA, CB, CBA, BCA, ACB, BAC o CAB. Continuando con este ejemplo, se encuentran expresamente incluidas las combinaciones que contiene repeticiones de uno o más ítems o términos, tales como BB, AAA, AB, BBC, AAABCCCC, CBBAAA, CABABB, etc. El experto en la materia entenderá que normalmente no existe ningún límite sobre el número de ítems o términos en cualquier combinación, a menos que resulte evidente de otro modo a partir del contexto.

Tal como se utiliza en la presente memoria, los términos de aproximación tales como, aunque sin limitación, “aproximadamente”, “sustancial” o “sustancialmente” se refieren a una condición que modificada de esta manera se entiende que no es necesariamente absoluta o perfecta pero que sería consideradamente suficientemente próxima por el experto ordinario en la materia para justificar designar la condición como presente. El grado en que la descripción puede variar dependerá de lo grande que puede ser el cambio realizado sin que el experto ordinario en la materia deje de reconocer que presenta las características y capacidades requeridas del rasgo no modificado. En general, aunque sujeto a los razonamientos anteriores, un valor numérico en la presente memoria que esté modificado por un término de aproximación tal como “aproximadamente” puede variar respecto al valor indicado en por lo menos ±1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 12 o 15 %.

La totalidad de las composiciones y/o métodos divulgados y reivindicados en la presente memoria pueden prepararse y ejecutarse sin necesidad de experimentación indebida a partir de la presente divulgación. Aunque las composiciones y métodos de la presente invención se han descrito en términos de formas de realización preferidas, resultará evidente para el experto en la materia que pueden introducirse variaciones en las composiciones y/o métodos, y en las etapas o en la secuencia de etapas del método descrito en la presente memoria, sin apartarse del concepto de la invención. La totalidad de dichos sustitutos similares y modificaciones evidentes para el experto en la materia se considera que se encuentra comprendida dentro del concepto de la invención según se define en las reivindicaciones adjuntas.

Referencias

Chartrand, E. Arnold, A.A., Gravel, A., Jenna, G., Marcotte, I. Potential role of the membrane in hERG channel functioning and drug-induced QT prolongation. Biochim. et Biophys. Acta. 2010; 1798: 1651-1662.

Chayanupatkul M., Liangpunsakul S. Cirrhotic cardiomyopathy: review of pathophysiology and treatment. Hepatol. Int. 2014 July; 8(3):308-315.

Gilenya (Fingolimod) Full Prescribing Information. Novartis: T2016-22, febrero de 2016.

Mitchell, L.B. Atrioventricular Block. The Merck Manual - Professional Version 2015. Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, EE. UU.

WHO Model List of Essential Medicines (PDF). Organización Mundial de la Salud. Octubre de 2013.

Roden DM. Taking the idio out of idosyncratic: predicting torsade de pointes. Pacing Clin. Electrophysiol.

1998;21:1029-1034.

Yagi Y. et al. Analysis of Onset Mechanisms of a Sphingosine 1-Phosphate Receptor Modulator Fingolimod-Induced Atrioventricular Conduction Block and QT-Interval Prolongation. Toxicology and Applied Pharmacology.

2014:281; 39-47.

Zeltser D., Justo D., Halkin A., et al. Drug-induced atrioventricular block: prognosis after discontinuation of the culprit drug. J. Am. Coll. Cardiol. 2004;44(1):105-108.

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Composición para la utilización en un método de tratamiento de un bloqueo auriculoventricular (AV) inducido por fármaco, comprendiendo la composición un lípido y comprendiendo el método:

proporcionar a un sujeto que necesita una terapia farmacológica que está contraindicada para tratar una enfermedad o afección en el sujeto, en la que el fármaco provoca un bloqueo AV, una cantidad del lípido suficiente para reducir o eliminar el bloqueo AV provocado por el fármaco, en la que el lípido comprende por lo menos uno de 1,2-dimiristoíl-sn-glicero-3-fosforilcolina (DMPC), 1,2-dimiristoíl-sn-glicero-3-fosforilglicerol (DMPG), 1-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfocolina, DMPC/DMPG, 1-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfo-(1'-rac-glicerol) (LisoPG), 1-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfo-(1'-rac-glicerol) (LisoPG), 1 -miristoíl-2-hidroxisn-glicero-3-fosfocolina (LisoPC), en la que el fármaco es el fingolimod, o es una combinación de fingolimod y verapamilo, y la reducción en el bloqueo AV es de por lo menos 50, 60, 70, 75, 80, 85, 90, 95 o 100 %.

2. Composición para la utilización según la reivindicación 1, en la que el lípido se proporciona por vía oral, entérica, parenteral, intravenosa o intraperitoneal.

3. Composición para la utilización según la reivindicación 1, en la que el fármaco se proporciona por vía oral, entérica, parenteral, intravenosa o intraperitoneal.

4. Composición para la utilización según la reivindicación 1, en la que el lípido comprende un fosfatidilglicerol o un lisofosfatidilglicerol definido además como que comprende un ácido graso de cadena corta que comprende hasta 5 carbonos, una cadena media que es de 6 a 12 carbonos, una cadena larga que es de 13-21 carbonos y un ácido graso de cadena muy larga que es superior a 22 carbonos, incluyendo ácidos grasos de cadena tanto par como impar.

5. Composición para la utilización según la reivindicación 1, en la que el lípido comprende un fosfatidilglicerol o un lisofosfatidilglicerol que presenta 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55 o más carbonos, que son saturados o insaturados.

6. Composición para la utilización según la reivindicación 1, en la que el lípido se proporciona por vía oral y el bloqueo AV se reduce o previene durante por lo menos una, dos, cuatro, seis u ocho horas.

7. Composición para la utilización según la reivindicación 1, en la que el bloqueo AV es un bloqueo AV de tercer grado que se reduce o elimina.

8. Composición para la utilización según la reivindicación 1, en la que el lípido forma un liposoma, y opcionalmente, el liposoma está vacío.

9. Composición para la utilización según la reivindicación 1, en la que el lípido se formula para por lo menos una de: liberación inmediata, intermedia o prolongada.

10. Método de evaluación de un fármaco candidato que se cree que resulta útil en la eliminación de un bloqueo auriculoventricular (AV) inducido por fármaco, comprendiendo el método:

a) medir el alcance del bloqueo AV provocado por un fármaco que se sospecha que provoca el bloqueo AV solo o en combinación en un primer conjunto de pacientes;

b) administrar un fármaco candidato a un primer subconjunto de los pacientes, en el que el fármaco candidato es un lípido, y un placebo a un segundo subconjunto de los pacientes;

c) repetir la etapa a) después de la administración del fármaco candidato o el placebo; y

d) determinar si el fármaco candidato reduce el bloqueo AV provocado por el fármaco que es significativo estadísticamente en comparación con cualquier reducción que ocurra en el segundo subconjunto de pacientes, en el que una reducción significativa estadísticamente indica que el fármaco candidato resulta útil para reducir o prevenir un bloqueo AV provocado por el fármaco, en el que la reducción en el bloqueo AV es de por lo menos 50, 60, 70, 75, 80, 85, 90, 95 o 100 %.

11. Método según la reivindicación 10, en el que el agente candidato es un lípido, y opcionalmente, el lípido forma un liposoma, y opcionalmente el liposoma está vacío.