ES3012461T3 - O-acetylserine for the use thereof in the prevention and treatment of glucose intolerance and the associated diseases - Google Patents

Abstract

La presente solicitud se refiere a la O-acetilserina, o una de sus sales o derivados, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la intolerancia a la glucosa y/o una o más enfermedades asociadas a la misma en un individuo. También se refiere a una composición para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la intolerancia a la glucosa y/o una o más enfermedades asociadas a la misma en un individuo, que comprende O-acetilserina, o una de sus sales o derivados, y un vehículo fisiológicamente aceptable. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

O-acetilserina para uso en la prevención y tratamiento de la intolerancia a la glucosa y enfermedades asociadas

Campo técnico

La presente invención se refiere al campo de la prevención y/o tratamiento de trastornos metabólicos tales como la intolerancia a la glucosa o la prediabetes, así como a enfermedades relacionadas con la intolerancia a la glucosa, tal como la Diabetes Tipo 2.

Técnica anterior

La Diabetes Tipo 2 (DT2) es una enfermedad caracterizada por una hiperglucemia crónica, resultante del uso inadecuado de la insulina por parte del organismo. Esta enfermedad es generalmente consecuencia del exceso de peso y de la inactividad física, como por ejemplo la obesidad que se desarrolla en respuesta a cambios nutricionales y de estilo de vida. Así, los factores de riesgo asociados a la DT2 son en particular: sobrepeso, edad avanzada, mala alimentación y exceso de calorías o mala nutrición, inactividad física, tabaquismo o incluso antecedentes familiares (Vázquez et al. Comparison of body mass index, waist circumference, and waist/hip ratio in predicting incident diabetes: a meta-analysis. Epidemiol Rev 2007; 29: 115-28; Diabetes Prévention Program Research Group. Long-term effects of lifestyle intervention or metformin on diabetes development and microvascular complications over 15-year follow-up: the Diabetes Prévention Program Outcomes Study. Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3: 866-75).

La DT2 es la diabetes más común en el mundo con el 90 % de todos los casos (World Health Organization, 1999, Définition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications: report of a WHO consultation. Part 1, Diagnosis and classification of diabetes mellitus). La diabetes es un verdadero problema de salud pública debido a su prevalencia global, que se duplicó entre 1980 y 2014, pasando del 4,7 al 8,5 % de la población adulta (Rapport mondial sur le diabete, Organisation mondiale de la Santé 2016, ISBN: 9789242565256), del alto coste del tratamiento y sus complicaciones. En efecto, la diabetes, a largo plazo, puede afectar el corazón, los vasos sanguíneos, los ojos, los riñones y los nervios, y aumentar el riesgo de cardiopatía e infarto de miocardio. En consecuencia, la prevención y el tratamiento de la DT2 es un campo de investigación terapéutica muy relevante con fuertes desafíos económicos y sociales (Atlas du diabete de la FID - Sa edición, 2017).

Hoy en día, las recomendaciones sobre medidas de estilo de vida saludable se dirigen a la prediabetes y, aunque rara vez se prescriben, se recomiendan tratamientos preventivos para personas con alto riesgo de desarrollar diabetes tipo 2. La prediabetes, una fase temprana y reversible de la diabetes, se caracteriza, en particular, por una intolerancia a la glucosa.

La intolerancia a la glucosa es un factor de riesgo de diabetes tipo 2, que se produce en la fase de prediabetes. La intolerancia a la glucosa o prediabetes o hiperglucemia intermedia es un trastorno de la glucemia. Una persona que sufre intolerancia a la glucosa tiene niveles de glucemia más altos de lo normal, pero no lo suficientemente altos como para hacer un diagnóstico de diabetes. Es posible caracterizar la intolerancia a la glucosa detectando una disminución de la sensibilidad a la insulina o un aumento de la resistencia a la insulina. La prediabetes es una fase durante la cual a menudo todavía es posible revertir la tendencia diabética para volver a niveles normales de glucemia. Este estado precursor de la diabetes tipo 2 puede ser, en determinados casos, reversible con ejercicio físico y una adaptación de la dieta.

De manera general, la actividad física asociada a una dieta equilibrada puede ayudar a reducir la glucosa en la sangre y prevenir la progresión hacia DT2. Sin embargo, el aumento previsto de casos de diabetes tipo 2 en los próximos años sugiere que estos ajustes en el estilo de vida no son suficientes. Por lo tanto, parece que un reequilibrio del estilo de vida es a menudo poco realista o insuficiente y puede estar asociado con medicación oral prescrita para controlar los niveles de glucosa en sangre. Sin embargo, estos medicamentos son pocos y algunos no se recomiendan en niños y adolescentes que son cada vez más en desarrollar intolerancia a la glucosa. Por ejemplo, se puede recetar metformina, que normalmente se usa para tratar la DT2. Además, existen contraindicaciones y efectos secundarios indeseables, tales como náuseas, vómitos, diarreas, dolores abdominales o pérdida de apetito. Estos efectos indeseables son la causa de frecuentes interrupciones del tratamiento (McGovern et al. Comparison of médication adhérence and persistence in type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Obesity and Metabolism, 2017, 20(4):1040-1043). Un tratamiento a largo plazo con metformina se asocia con un mayor riesgo de deficiencias de vitamina B6 y B12, que pueden ir acompañadas de complicaciones neurológicas (Porter et al. Hyperglycemia and Metformin Use Are Associated With B Vitamin Deficiency and Cognitive Dysfunction in Older Adults. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2019, 104(10): 4837-4847).

Por lo tanto, tener como diana el estado prediabético, reversible, y, en particular, la intolerancia a la glucosa, de manera precoz, parece esencial para prevenir su progresión hacia la diabetes tipo 2.

Existe la necesidad de disponer de nuevos compuestos o composiciones para controlar la homeostasis de la glucosa. También existe la necesidad de disponer de nuevos compuestos o composiciones que permiten tener como diana la intolerancia a la glucosa.

Existe la necesidad de disponer de nuevos compuestos o composiciones cuya inocuidad pueda ser adecuada para su administración a niños o adolescentes.

Existe la necesidad de disponer de nuevos tratamientos para prevenir y/o tratar la intolerancia a la glucosa. También existe la necesidad de disponer de nuevos tratamientos para prevenir y/o tratar enfermedades asociadas con o resultantes de la intolerancia a la glucosa, tales como, en particular, la diabetes tipo 2. Por lo tanto, existe la necesidad de disponer de nuevos compuestos o composiciones para prevenir y/o tratar la prediabetes.

También existe así la necesidad de prevenir y/o tratar la hiperglucemia posprandial. Existe la necesidad de tratar y/o prevenir enfermedades asociadas con la intolerancia a la glucosa, en particular la diabetes tipo 2.

La presente invención tiene como objetivo satisfacer total o parcialmente estas necesidades.

Presentación de la invención

La presente invención propone un metabolito de síntesis, O-acetilserina, para uso en el tratamiento y/o prevención de la intolerancia a la glucosa. También propone O-acteilserina, para uso en el tratamiento y/o prevención de una o más enfermedades relacionadas con la intolerancia a la glucosa y, en particular, la Diabetes Tipo 2.

Sumario de la invención

El objetivo de la presente invención es proponer nuevas sustancias para uso en un método terapéutico para prevenir y/o tratar la intolerancia a la glucosa y/o una enfermedad asociada con la intolerancia a la glucosa en un individuo. Sorprendentemente, los inventores han observado un efecto protector de la O-acetilserina (u OAS) sobre la homeostasis de la glucosa. La OAS limita la aparición de intolerancia a la glucosa inducida por dietas obesogénicas (ricas en grasas o azúcares) y que precede a la aparición de DT2. La prevención y el tratamiento de la intolerancia a la glucosa permiten así la prevención y el tratamiento de la DT2.

Así, según un primer aspecto, la invención se refiere a O-acetilserina, o una de sus sales, para uso en el tratamiento y/o prevención de la intolerancia a la glucosa y/o una o más enfermedades asociadas con la intolerancia a la glucosa en un individuo.

En una realización particular, la enfermedad asociada a la intolerancia a la glucosa es la diabetes tipo 2.

Además, el individuo puede tener sobrepeso u obesidad.

En una realización particular, la O-acetilserina es un metabolito de síntesis de bacterias, en particular es un metabolito de síntesis de bacterias de la microbiota intestinal, más particularmente es un metabolito de síntesis de la cepa bacterianaStreptococcus salivarius.

Según un segundo aspecto, la invención se refiere a una composición para uso en el tratamiento y/o prevención de la intolerancia a la glucosa y/o una o más enfermedades asociadas con la intolerancia a la glucosa en un individuo que comprende una O-acetilserina, o una de sus sales y un vehículo fisiológicamente aceptable.

En una realización particular, la enfermedad asociada a la intolerancia a la glucosa es la diabetes tipo 2.

Además, el individuo puede ser obeso.

Según una realización, la O-acetilserina es un metabolito de síntesis de bacterias, en particular es un metabolito de síntesis de bacterias de la microbiota intestinal, más particularmente es un metabolito de síntesis de la cepa bacterianaStreptococcus salivarius.

Según la invención, la composición puede ser una composición por vía oral, en particular en forma de polvo, gránulos, producto alimentario, bebida, producto farmacéutico, nutracéutico, aditivo alimentario, complemento alimentario, cápsula o cápsula blanda.

En una realización particular, la composición comprende además un ingrediente activo adicional, en particular seleccionado entre metabolitos, antioxidantes, aceites de pescado, DHA, EPA, vitaminas, minerales, fitonutrientes, proteína, lípido, probióticos, ingredientes activos adicionales que permiten prevenir y/o tratar la intolerancia a la glucosa, y combinaciones de los mismos.

Breve descripción de los dibujos

La [Fig. 1] representa el peso corporal final (izquierda) y el peso del tejido adiposo epididimario de los grupos de ratones estudiados después de 12 semanas de dieta y tratamiento: el grupo de control recibió una dieta de control, el grupo HFD recibió una dieta rica en grasas (High Fat Diet) no tratada (HFD), y el grupo HFD tratado con O-acetilserina (HFD+OAS). El esquema de la izquierda representa el peso promedio de los ratones de cada uno de los grupos en gramos (ordenadas). Los grupos de ratones, de izquierda a derecha, se indican en el eje de las abscisas: Control; HFD y HFD+OAS. La diferencia de peso entre el grupo de control y el grupo HFD es estadísticamente significativa (*p<0,05).

El esquema de la derecha representa el peso promedio del tejido adiposo epididimario de ratones de cada uno de los grupos en gramos (ordenadas). Los grupos de ratones, de izquierda a derecha, se indican en el eje de las abscisas: Control; HFD y HFD+OAS. La diferencia en el peso del tejido adiposo epididimal entre el grupo de control y el grupo HFD o el grupo HFD+OAS es estadísticamente significativa (**** p<0,0001).

La [Fig. 2] representa los resultados de la prueba de tolerancia a la glucosa después de 5 semanas de estudio para cada uno de los grupos de ratones estudiados: el grupo de control recibió una dieta de control, el grupo HFD recibió una dieta alta en grasas (High Fat Diet) no tratada (HFD), y el grupo HFD tratado con O-acetilserina (HFD+OAS). A la izquierda, las curvas representan la variación de la concentración promedio de glucosa en plasma de los ratones en mg/dl (ordenadas) en función del tiempo en minutos (abscisas) para cada uno de los grupos de ratones tras una carga oral de glucosa. El grupo de control está representado por la curva que incluye el símbolo o, el grupo HFD está representado por la curva que tiene el símbolo • y el grupo HFD+OAS está representado por la curva que tiene el símbolo ■. La diferencia entre el grupo de control por un lado y los grupos HFD y HFD+OAS por el otro lado es significativa (con, respectivamente ****p<0,0001, ***p<0,001, **p<0,01 y *p <0,05 en t=15 min y en t=30 min, en t=60 min, en t=90 min y en t=120 min).

A la derecha, las columnas representan el área bajo la curva en mg/dl/min (ordenadas) a partir de las curvas del esquema de la izquierda para cada uno de los grupos de ratones indicados, de izquierda a derecha, en el eje de abscisas: Control; HFD y HFD+OAS. La diferencia en el área bajo la curva entre el grupo de control en un lado y los grupos HFD y HFD+OAS en el otro lado es significativa (****p<0,0001).

La [Fig. 3] representa los resultados de la prueba de tolerancia a la glucosa después de 9 semanas de estudio para cada uno de los grupos de ratones estudiados: el grupo de control recibió una dieta de control, el grupo HFD recibió una dieta alta en grasas (High Fat Diet) no tratada (HFD), y el grupo HFD tratado con O-acetilserina (HFD+OAS). A la izquierda, las curvas representan la variación de la concentración promedio de glucosa en plasma de los ratones en mg/dl (ordenadas) en función del tiempo en minutos (abscisas) para cada uno de los grupos de ratones tras una carga oral de glucosa. El grupo de control está representado por la curva que incluye el símbolo o, el grupo HFD está representado por la curva que tiene el símbolo • y el grupo HFD+OAS está representado por la curva que tiene el símbolo ■. La diferencia entre el grupo de control por un lado y los grupos HFD y HFD+OAS por el otro lado es significativa (con, respectivamente ****p<0,0001, ***p<0,001, **p<0,01 y *p <0,05 en t=15 min, en t=30 min, en t=60 min, y en t=90 min). A partir de t=60 min, la diferencia entre el grupo de control de un lado y el grupo HFD+OAS del otro lado ya no es significativa y en t=30 min, la diferencia entre el grupo HFD de un lado y el grupo HFD+OAS por el otro lado es significativa $$$$p<0,0001.

A la derecha, las columnas representan el área bajo la curva en mg/dl/min (ordenadas) a partir de las curvas del esquema de la izquierda para cada uno de los grupos de ratones indicados, de izquierda a derecha, en el eje de abscisas: Control; HFD y HFD+OAS. La diferencia en el área bajo la curva entre cada grupo de ratones es significativa (****p<0,0001 entre el grupo de control y el grupo HFD, *p<0,05 entre el grupo HFD y el grupo HFD+OAS, y *p< 0,05 entre el grupo de control y el grupo HFD+OAS).

La [Fig. 4] representa los resultados de la prueba de tolerancia a la glucosa después de 5 días de estudio para cada uno de los grupos de ratones estudiados: el grupo de control recibió una dieta convencional y no recibió O-acetilserina, mientras que el grupo OAS también recibió una dieta convencional así como una dosis diaria de O-acetilserina (OAS).

A la izquierda, las curvas representan la variación de la concentración promedio de glucosa en plasma de los ratones en mg/dl (ordenadas) en función del tiempo en minutos (abscisas) para cada uno de los grupos de ratones tras una carga oral de glucosa a t0. El grupo de control está representado por la curva que tiene el símbolo ■, el grupo OAS está representado por la curva que tiene el símbolo •. La diferencia entre el grupo de control y el grupo OAS es significativa (con ****p<0,0001 y *p<0,05, respectivamente, en t=15 min, en t=30 min y en t=60 min).

A la derecha, las columnas representan el área bajo la curva en mg/dl/min (ordenadas) a partir de las curvas del esquema de la izquierda para cada uno de los grupos de ratones indicados, de izquierda a derecha, en el eje de abscisas: Control; OAS. La diferencia en el área bajo la curva entre cada grupo de ratones es significativa (****p<0,0001).

La [Fig. 5] representa los resultados de la prueba de tolerancia a la glucosa después de recibir, para cada uno de los grupos de ratones estudiados, una carga oral de glucosa: el grupo de control recibió sólo la carga oral de glucosa en t0, mientras que el grupo OAS recibió una dosis de O-acetilserina (OAS) al mismo tiempo que la carga oral de glucosa en t0.

A la izquierda, las curvas representan la variación de la concentración promedio de glucosa en plasma de los ratones en mg/dl (ordenadas) en función del tiempo en minutos (abscisas) para cada uno de los grupos de ratones tras una carga oral de glucosa a t0. El grupo de control está representado por la curva que tiene el símbolo ■, el grupo OAS está representado por la curva que tiene el símbolo •. La diferencia entre el grupo de control y el grupo OAS es significativa (con ***p<0,001 en t=15 min).

A la derecha, las columnas representan el área bajo la curva en mg/dl/min (ordenadas) a partir de las curvas del esquema de la izquierda para cada uno de los grupos de ratones indicados, de izquierda a derecha, en el eje de abscisas: Control; OAS. La diferencia en el área bajo la curva entre cada uno de los grupos de ratones es significativa (*p<0,05).

Descripción detallada

Los inventores han realizado trabajos extensos para identificar la capacidad de la O-acetilserina para tratar y/o prevenir la intolerancia a la glucosa y/o una enfermedad asociada con la intolerancia a la glucosa en un individuo que la necesita. En particular, los inventores han demostrado la capacidad de OAS para tratar y/o prevenir la intolerancia a la glucosa en ratones.

En efecto, como se desarrolla en la parte experimental a continuación, los inventores han demostrado que el tratamiento con OAS permite regular el metabolismo de la glucosa con, en particular, una mejora de la intolerancia a la glucosa, en particular de la intolerancia a la glucosa asociada a la obesidad, en un modelo de ratón sometido a una dieta obesogénica. De esta manera, han demostrado la utilidad de la OAS para mejorarin vivolas alteraciones metabólicas, particularmente provocadas por la obesidad.

Definiciones

Los términos utilizados en la presente descripción se utilizan con su significado habitual en el campo técnico considerado y con respecto al contexto de la descripción en el que se utilizan los términos. Ciertos términos se analizan con más detalle a continuación, o en otra parte de la descripción, para proporcionar indicaciones adicionales con respecto a la invención y su implementación. Las siguientes definiciones se proporcionan para la descripción y las reivindicaciones.

La descripción de diferentes realizaciones de la invención comprende realizaciones que incluyen "que comprende", "que tiene", "que consiste en" y "que consiste esencialmente en". Las palabras "tener" y "comprender", o variaciones tales como "tiene", "tienen", "comprende" o "que comprende" deben entenderse como que implican la inclusión del o de los elementos indicados (como un elemento de una composición o una etapa de método) pero no la exclusión de otros elementos. La expresión “que consiste en” implica la inclusión del o de los elementos indicados, con exclusión de cualquier elemento adicional. La expresión "que consiste esencialmente en" implica la inclusión de los elementos indicados, y eventualmente de otros elementos cuando los demás elementos no afecten materialmente las características fundamentales y novedosas de la invención. Según el contexto, el término "comprender" también puede indicar estrictamente las características indicadas, números enteros, etapas o componentes indicados y, por lo tanto, en este caso puede sustituirse por "consiste en".

Por "diabetes tipo 2" o "DT2" se entiende designar una enfermedad crónica que se produce cuando el páncreas no produce suficiente insulina (hormona reguladora de la glucemia) o cuando el organismo no es capaz de utilizar eficazmente la insulina que produce. Una DT2 generalmente va precedida de una intolerancia a la glucosa.

Las expresiones "alrededor de" o "aproximadamente" como se usan aquí con respecto a un valor numérico se refieren al intervalo de error habitual para el valor considerado, tal como lo identifican habitualmente los expertos en la técnica en el campo técnico considerado. La mención de la expresión “alrededor de” con respecto a un valor o parámetro específico incluye y describe como tal ese valor o ese parámetro. La expresión "alrededor de" se refiere a ±10 % de un valor dado. Sin embargo, siempre que el valor en cuestión se refiera a un objeto indivisible que perdería su identidad al subdividirse, entonces "alrededor de" se refiere a ±1 del objeto indivisible.

El término "individuo" o "paciente", tal como se utiliza en este texto, designa en particular un mamífero. Los mamíferos considerados incluyen, pero sin limitarse a, animales domésticos (por ejemplo, bovinos, ovinos, gatos, perros y caballos), primates (por ejemplo, humanos y no humanos), conejos y roedores (por ejemplo, ratones y ratas). Según una realización particular, un individuo, o paciente, es un ser humano. Por “intolerancia a la glucosa” se entiende designar un estado fisiopatológico en el que el nivel de glucemia de un individuo está por encima de lo normal pero por debajo del umbral de diagnóstico de diabetes tipo 2. La intolerancia a la glucosa se puede detectar midiendo el nivel de glucemia en ayunas y monitoreando la glucemia durante una prueba oral de tolerancia a la glucosa (o prueba OGTT).

Por "obesidad", se entiende designar un estado fisiopatológico en el que un individuo presenta, en particular, un exceso de tejido adiposo, generalmente inducido por una dieta obesogénica, que incluye, en particular, un consumo excesivo de alimentos calóricos, predisposiciones genéticas o una práctica de deporte insuficiente o inexistente. Un individuo declarado obeso tiene un índice de masa corporal (IMC) superior a 30. El índice de masa corporal, según una definición oficial de la Organización Mundial de la Salud (OMS), es el indicador de los riesgos para la salud asociados al exceso de peso y a un peso insuficiente. El IMC se calcula dividiendo el peso de una persona (en kilogramos) por su altura (en metros) al cuadrado. Un valor de IMC está asociado a una corpulencia específica según la clasificación dada por la OMS.

A diferencia de un individuo “obeso”, se entiende por un “individuo con sobrepeso” un individuo cuya condición no es fisiopatológica. Un individuo con sobrepeso suele tener también un exceso de tejido adiposos. Generalmente, se considera que un individuo tiene sobrepeso cuando tiene un índice de masa corporal (IMC) comprendido entre 25 y 30.

Por "prediabetes" se entiende designar un estado fisiopatológico caracterizado, en particular, por niveles elevados de glucemia en comparación con lo normal, pero por debajo del umbral para definir la diabetes tipo 2. Se considera que el nivel de glucemia en ayunas es (i) normal entre 0,70 y 1,10 g/l, (ii) signo de prediabetes entre 1,10 y 1,25 g/l, y (iii) signo de diabetes cuando > 1,25 g/l. La prediabetes generalmente no causa síntomas, pero a menudo se asocia con obesidad, dislipidemia e hipertensión. Es un factor de riesgo de enfermedades cardiovasculares. La prediabetes se caracteriza, en particular, por la intolerancia a la glucosa. En el contexto de la presente invención, las expresiones "prevenir", "prevención" y "retrasar la progresión de" (y variantes de estas expresiones) con respecto a un trastorno fisiológico o de una enfermedad se refieren al tratamiento profiláctico de la enfermedad o del trastorno, por ejemplo en un individuo sospechoso de tener esta enfermedad o este trastorno, o estar en riesgo de desarrollar esta enfermedad o este trastorno. Prevenir incluye, pero no se limita a, prevenir o retrasar el desarrollo de la enfermedad y/o mantener uno o más síntomas de la enfermedad en un nivel deseado o en un menor nivel. El término "prevenir" no requiere la eliminación al 100 % de la posibilidad o probabilidad de que aparezca la enfermedad o el trastorno. Este término designa más bien la reducción en menor grado del riesgo o de la probabilidad de aparición de un fenómeno determinado, es decir, en la presente invención, de una intolerancia a la glucosa o de una enfermedad asociada a la intolerancia a la glucosa, tal como un estado prediabético o una diabetes tipo 2. Como se ha señalado, la prevención puede ser completa, es decir, la ausencia de síntomas o de enfermedad detectable, o parcial, de modo que haya menos síntomas o que los síntomas sean de menor intensidad.

Por "homeostasis de la glucosa" se entiende el equilibrio glucémico de un individuo característico de una glucemia normal. El equilibrio glucémico normal en ayunas en seres humanos está comprendido entre alrededor de 0,70 g/l y alrededor de 1,10 g/l (es decir, entre 70 mg/dl y 110 mg/dl). Una glucemia por debajo de 0,70 g/l caracteriza una hipoglucemia, mientras que una glucemia por encima de 1,10 g/l pero por debajo de 1,26 g/l caracteriza una hiperglucemia moderada que puede indicar intolerancia a la glucosa.

Por “sal de O-acetilserina” se entiende una sal de O-acetilserina preparada con ácidos o bases fisiológicamente aceptables. Sin embargo, también se pueden usar ácidos o bases útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de OAS. Como sal de O-acetilserina, se puede mencionar el clorhidrato de O-acetil-L-serina.

Por "derivado de O-acetilserina" se entiende una O-acetilserina fisiológicamente aceptable que ha sufrido una o más modificaciones, tales como sustituciones o migraciones intramoleculares. Como ejemplo de modificación, y en particular de sustitución, de un derivado de O-acetilserina, se puede mencionar la sustitución de al menos uno de los hidrógenos del grupo amino de OAS para formar una función amida. A modo de ilustración, una modificación, y en particular una sustitución, adicional o alternativa, de un derivado de O-acetilserina puede ser la sustitución del grupo metilo de OAS por un grupo alquilo, en particular por un alquilo (C<1>-C<6>), estando el grupo alquilo opcionalmente sustituido, en particular con un halógeno, en particular seleccionado entre F y Cl. A modo de ilustración, una modificación, y en particular una sustitución, adicional o alternativa, de un derivado de O-acetilserina puede ser la sustitución del protón del grupo carboxilo -COOH de OAS para formar una función éster. Los derivados de OAS son OAS que tienen la misma actividad, en particular la misma actividad para prevenir y/o tratar la intolerancia a la glucosa y/o una enfermedad asociada con la intolerancia a la glucosa en un individuo, que OAS. Como derivado de la O-acetilserina, se puede mencionar la N-acetilserina.

Como se usan aquí, las expresiones "cantidad terapéuticamente eficaz" y "cantidad profilácticamente eficaz" se refieren a una cantidad que proporciona una ventaja terapéutica en el tratamiento, la prevención o la gestión de los procesos patológicos considerados. Un médico puede determinar fácilmente la cantidad específica que es terapéuticamente eficaz y puede variar en función de factores como el tipo y la fase de los procesos patológicos considerados, los antecedentes médicos, el sexo, el peso y la edad del paciente, su dieta, y la administración de otros agentes terapéuticos.

Para los fines de la invención, "significativamente" utilizado en el contexto de un cambio significa que el cambio observado es notable o que tiene una significación estadística.

En el sentido de la invención, las expresiones “sustancialmente similar”, “sustancialmente no diferente”, “sustancialmente similar” o “sustancialmente no diferente” (o cualquier otra variante) utilizadas en relación con una característica de la invención tienen como objetivo definir un conjunto de realizaciones de la invención relacionadas con esta característica que son en gran medida, pero no completamente, idénticas a las realizaciones que incluyen esta característica.

Por “prueba oral de tolerancia a la glucosa” o “prueba OGTT” se entiende designar una prueba que permite medir la capacidad del organismo para utilizar la glucosa. Una prueba OGTT es bien conocida por los expertos en la técnica. Por ejemplo, se puede utilizar el protocolo descrito en Nagy et al., Study of In Vivo Glucose Metabolism in High-fat Diet-fed Mice Using Oral Glucose Tolérance Test (OGTT) and Insulin Tolérance Test (ITT). J. Vis. Exp. (131), e56672, doi: 10.3791/56672 (2018).

En el sentido de la invención, los términos “tratar”, “tratamiento”, “terapia” o “terapéutico” se refieren a la administración o al consumo de un ingrediente activo, O-acetilserina o una de sus sales o sus derivados, o de una composición que comprende tal ingrediente activo para fines curativos, de alivio, de reducción, de atenuación o de mejora de una enfermedad o trastorno patológico, o de uno o más síntomas asociados, o para prevenir o retrasar la progresión de este o estos síntomas o esta enfermedad, o para detener el desarrollo de este o estos síntomas, o de esta enfermedad o de este trastorno patológico de una manera estadísticamente significativa. Más particularmente, "tratar" o "tratamiento" incluye cualquier enfoque para lograr un efecto beneficioso o un resultado deseado con respecto a una condición de intolerancia a la glucosa en un individuo. Los resultados clínicos beneficiosos o deseados pueden incluir, pero sin limitarse a, el alivio o la mejora de la intolerancia a la glucosa, de una enfermedad asociada con la intolerancia a la glucosa, tal como prediabetes o diabetes tipo 2, o uno o más síntomas de tal enfermedad; disminuir o reducir el grado de intolerancia a la glucosa, de una enfermedad asociada con la intolerancia a la glucosa, o de uno o más síntomas de tal enfermedad; estabilizar, es decir, la ausencia de empeoramiento, de la intolerancia a la glucosa, de una enfermedad asociada a la intolerancia a la glucosa, o de uno o más síntomas de tal enfermedad; prevenir la intolerancia a la glucosa, de una enfermedad asociada con la intolerancia a la glucosa o uno o más síntomas de tal enfermedad; prevenir la propagación de una enfermedad asociada con la intolerancia a la glucosa, o uno o más síntomas de tal enfermedad; ralentizar una enfermedad asociada con la intolerancia a la glucosa, o uno o más síntomas de tal enfermedad o de la progresión de uno o más síntomas de tal enfermedad; reducir la recurrencia de la intolerancia a la glucosa, de una enfermedad asociada con la intolerancia a la glucosa, o uno o más síntomas de tal enfermedad; e interrumpir la intolerancia a la glucosa, de una enfermedad asociada con la intolerancia a la glucosa, o uno o más síntomas de tal enfermedad. En otras palabras, "tratamiento" como se usa aquí incluye cualquier cura, mejora, reducción o interrupción de la intolerancia a la glucosa, de una enfermedad asociada con la intolerancia a la glucosa o de uno o más síntomas de tal enfermedad. Una “reducción” de un síntoma o de una enfermedad significa una reducción en la gravedad o frecuencia de la enfermedad o síntoma, o la eliminación de la enfermedad o síntoma. Tal como se utilizan en esta descripción y las reivindicaciones, las formas singulares "un", "una", "el" y "la" incluyen la pluralidad, salvo que se indique explícitamente lo contrario en el contexto. La expresión "vehículo fisiológicamente aceptable" pretende designar cualquier sustancia o composición compatible con el organismo del individuo al que se debe administrar un ingrediente activo de la invención. En particular, un vehículo fisiológicamente aceptable es una sustancia o composición cuya administración a un individuo no va acompañada de efectos deletéreos significativos. Puede tratarse, por ejemplo, de un disolvente no tóxico tal como agua o una disolución acuosa salina. En particular, tal vehículo es compatible con la administración oral o rectal, y preferiblemente es adecuado para la administración por vía oral.

Se entiende que la lista de fuentes, ingredientes y componentes que se indican a continuación se describe de manera que cualquier combinación y mezcla de los mismos también se contempla dentro del alcance de la presente invención.

Se entiende que cada limitación numérica máxima dada en la descripción incluye cada limitación numérica inferior, como si estas limitaciones numéricas inferiores estuvieran expresamente escritas. Cada limitación numérica mínima dada en esta descripción incluye cualquier limitación numérica superior, como si dichas limitaciones numéricas superiores estuvieran expresamente escritas aquí. Cada intervalo numérico dado a lo largo de la descripción incluye cada intervalo numérico más estrecho incluido dentro de tal intervalo numérico más amplio, como si dichos intervalos numéricos más estrechos estuvieran todos expresamente escritos.

Todas las listas indicadas en la descripción, como por ejemplo las listas de ingredientes, están destinadas y deben interpretarse como grupos Markush. Así, todas las listas pueden leerse e interpretarse como elementos "seleccionados del grupo que consiste en"... lista de elementos ... “y sus combinaciones y mezclas”.

A continuación, se puede hacer referencia a los nombres comerciales de componentes que comprenden diversos ingredientes utilizados en la presente descripción. Los inventores no pretenden limitarse a materiales bajo ningún nombre comercial particular. Materiales equivalentes (por ejemplo, aquellos obtenidos de una fuente diferente con un nombre o número de referencia diferente) a los indicados aquí por un nombre comercial pueden sustituirse y usarse en la descripción siguiente.

O-acetilserina

La presente invención se refiere a O-acetilserina (OAS), o una de sus sales, para uso en el tratamiento y/o prevención de la intolerancia a la glucosa en un individuo. También se refiere a OAS, o una de sus sales para uso en el tratamiento y/o prevención de una o más enfermedades asociadas con la intolerancia a la glucosa en un individuo.

En particular, la presente invención se refiere a O-acetilserina (OAS), o una de sus sales, para uso en el tratamiento y/o prevención de la intolerancia a la glucosa en un individuo. También se refiere a OAS, o una de sus sales, para uso en el tratamiento y/o prevención de una o más enfermedades asociadas con la intolerancia a la glucosa en un individuo. La O-acetilserina (C<5>H<9>NO<4>) es un metabolito intracelular secundario del metabolismo de los aminoácidos azufrados de determinadas bacterias y plantas con la siguiente fórmula:

Se trata de un a-aminoácido no proteinógeno derivado de la serina por acetilación a partir de acetil-CoA bajo el efecto de la serina O-acetiltransferasa. Es un intermediario en la biosíntesis de cisteína en bacterias y plantas, que la convierten en cisteína mediante la cisteína sintasa.

Los inventores identificaron OAS en una fracción del sobrenadante de cultivo de una cepa deStreptococcus salivariusmediante análisis de espectrometría de masas.

Esta especie comensal está presente predominantemente en la cavidad bucal y de manera subdominante en el tracto digestivo humano. Las cepas de S.salivariusson capaces de sintetizar OAS.

La OAS también está presente en diversas plantas.

En el ser humano, esta molécula se encuentra en la próstata, la orina y la sangre, y es de origen bacteriano (en particular bacterias de la microbiota intestinal) y alimentario. La OAS tiene la referencia HMDB0003011 en la base de datos de metabolitos humanos HMDB 4.0 (http://www.hmdb.ca/metabolites/HMDB0003011) y corresponde al número CAS 5147-00-2.

La O-acetilserina según la invención también se puede encontrar en forma de sal de OAS. En particular, la OAS puede estar en forma de clorhidrato de O-acetil-L-serina (OAS.HCl). La sal OAS.HCl (C<5>H<9>NO<4>.HCO está referenciada con el número CAS 66638-22-0.

La O-acetilserina también se puede encontrar en forma de derivado de OAS o en forma de una sal de derivado de OAS.

En particular, la OAS puede estar en forma de N-acetilserina (NAS). La OAS también puede estar en forma de sal de NAS.

Una OAS adecuada según la invención se vende en particular como producto químico con la referencia comercial A6262_SIGMA® por la compañía Sigma-Aldrich.

Un derivado de OAS, y en particular la N-acetilserina, se vende en particular como producto químico con la referencia comercial A2638® por la compañía Sigma-Aldrich.

Según una realización particular, la O-acetilserina según la invención es un metabolito de síntesis de bacterias, en particular es un metabolito de síntesis de bacterias de la microbiota intestinal, más particularmente es un metabolito de síntesis de la cepa bacterianaStreptococcus salivarius.

En algunas realizaciones, se puede incluir OAS o una de sus sales en una composición.

Composición

La presente invención se refiere además a una composición para uso en el tratamiento y/o prevención de la intolerancia a la glucosa y/o una o más enfermedades asociadas con la intolerancia a la glucosa en un individuo que comprende la O-acetilserina según la invención, o una de sus sales y al menos un vehículo fisiológicamente aceptable.

Una composición como la descrita se administra a un individuo que la necesita en una cantidad terapéuticamente eficaz. Esta cantidad es determinada en función de las características de cada individuo por los profesionales de la salud.

En algunas realizaciones, la composición es adecuada para una administración durante o fuera de las comidas, preferiblemente fuera de una comida. En determinadas realizaciones, la composición puede ser adecuada para la administración en al menos una toma diaria, en particular en una única toma diaria.

Según determinadas realizaciones, una composición se puede administrar cada día de forma consecutiva durante el período de administración considerado. Alternativamente, se puede administrar una composición durante un período de uno, dos o más días consecutivos seguido de un período de descanso de al menos uno, dos o más días consecutivos. Los períodos de administración e interrupción pueden constituir un ciclo. La administración de una composición se puede realizar durante al menos uno, o incluso dos, tres o más ciclos consecutivos.

Una composición puede administrarse durante un período de al menos cinco semanas, o al menos seis semanas, o al menos siete semanas, o al menos ocho semanas, o al menos nueve semanas.

Una composición puede administrarse durante al menos dos días consecutivos, en particular durante al menos cinco días consecutivos, durante un intervalo de una semana, y durante un período de al menos una a al menos doce semanas, en particular al menos una a al menos diez semanas, en particular al menos dos a al menos cinco semanas, y en particular durante al menos tres semanas.

Según algunas realizaciones, una composición se puede administrar durante al menos dos días consecutivos en un intervalo de una semana, en particular durante al menos cinco días consecutivos en un intervalo de una semana.

Como vehículo fisiológicamente aceptable susceptible de ser utilizado para formular una composición de la invención, se pueden citar, sin limitarse a, agua, amortiguadores salinos, en particular un amortiguador fosfato, bicarbonato de sodio, zumos, productos lácteos, en particular la leche o los yogures, composiciones alimentarias infantiles, agentes espesantes, tales como monoestearato de glicerol, agentes edulcorantes, agentes de recubrimiento, tales como que aceite de colza; aceite de soja; aceite de cacahuete; lecitina de soja o gelatina de pescado, agentes diluyentes, tal como lactosa; lactosa monohidratada o almidón, aglutinantes, tales como povidona; almidón gelatinizado; gomas; sacarosa; polietilenglicol (PEG) 4000 o PEG 6000, agentes dispersantes, tales como celulosa microcristalina o carboximetilalmidón de sodio, tales como carboximetilalmidón de sodio tipo A, agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, agentes fluidificantes, tales como sílice coloidal anhidra, etc.

Un vehículo fisiológicamente aceptable puede ser cualquier sustancia utilizada para la preparación de formas galénicas farmacéuticas, incluidos materiales de recubrimiento, materiales formadores de película, cargas, agentes desintegrantes, materiales modificadores de la liberación, materiales portadores, diluyentes, agentes aglutinantes, y otros adyuvantes. Los vehículos fisiológicamente aceptables habituales incluyen sustancias tales como sacarosa, manitol, sorbitol, almidón y derivados del almidón, lactosa, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, agentes desintegrantes, y agentes amortiguadores. Asimismo, los vehículos fisiológicamente aceptables adecuados incluyen, por ejemplo, agua, disoluciones salinas, alcoholes, aceites, preferiblemente aceites vegetales, polietilenglicoles, gelatina, lactosa, amilosa, estearato de magnesio, tensioactivos, aceite de perfume, ácidos grasos, monoglicéridos y diglicéridos, hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, y similares. Las composiciones farmacéuticas pueden incluir agentes auxiliares, tales como lubricantes, conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, sales para influir en la presión osmótica, amortiguadores, colorantes, saborizantes y/o sustancias aromáticas.

Para la presente invención, se contemplan formas líquidas. Estas pueden incluir emulsiones, disoluciones, suspensiones y jarabes. También se contemplan formas sólidas, tales como supositorios, tabletas, pastillas, píldoras, cápsulas blandas, polvos, formulaciones efervescentes, grageas, gránulos, o cápsulas.

Una composición según la invención puede comprender además cualquier aditivo o excipiente habitualmente utilizado en el campo con respecto al uso considerado para la composición. Así, una composición de la invención puede comprender además al menos uno elegido entre un edulcorante, un estabilizante, un antioxidante, un aditivo, un agente aromatizante, y/o un colorante. La formulación de una composición de la invención se realiza mediante procedimientos habituales implementados en el campo, en particular para producir comprimidos recubiertos, cápsulas blandas, geles, hidrogeles de liberación controlada, emulsiones, espumas, jarabes, líquidos, comprimidos, cápsulas, o supositorios.

La presente composición puede adaptarse para una administración oral, sublingual, nasal o rectal, en particular por vía oral.

En una realización, la composición puede estar en forma de un complemento alimentario, un complemento para bebidas, un producto nutricional, un alimento médico o una composición nutracéutica.

Una composición también puede estar en forma de una composición nutricional o nutracéutica.

En particular, una composición puede ser un complemento alimentario.

Un complemento alimentario puede presentarse en particular en forma de cápsulas, cápsulas blandas, grageas, comprimidos, comprimidos recubiertos de azúcar, píldoras, pastas, pastillas, gomas, disoluciones o emulsiones bebibles, jarabe o gel.

Una composición adecuada para la invención puede formularse en particular en forma de complemento alimentario elegido entre los productos lácteos, las bebidas lácteas, los yogures, los zumos de frutas o de verduras o sus concentrados, los polvos, las bebidas a base de soja o de cereales, los cereales para el desayuno tales como copos de muesli, polvos de zumos de frutas y verduras, barras de cereales y/o de chocolate, productos de confitería, productos para untar, harinas de leche, batidos, helados, productos a base de frutas reconstituidas, barritas alimenticias, salsas, suplementos deportivos, incluyendo suplementos deportivos lácteos y no lácteos, postre, alimento congelado, sopa, suspensión líquida, comprimido, goma o caramelo.

Ventajosamente, una composición según la presente invención, destinada a la administración por vía oral, puede estar provista de un recubrimiento resistente al jugo gástrico, con el fin de garantizar que la O-acetilserina de la invención incluida en dicha composición pueda atravesar el estómago sin dañarse. De este modo, la liberación del OAS según la invención puede tener lugar por primera vez en el tracto intestinal superior.

Según una realización particular, una composición por vía oral adecuada a la invención puede elegirse entre un polvo, gránulos, un producto alimentario, una bebida, un producto farmacéutico, un nutracéutico, un aditivo alimentario, un complemento alimentario, una cápsula y una cápsula blanda.

En otra realización de la invención, una composición se puede administrar por vía rectal. En particular, se puede preparar una composición para vía rectal en forma de supositorio, enema o espuma.

En una realización, una composición puede comprender además al menos un ingrediente activo adicional elegido entre: metabolitos, antioxidantes, aceites de pescado, DHA, EPA, vitaminas, minerales, fitonutrientes, una proteína, un lípido, probióticos, y combinaciones de los mismos.

A título de principios activos probióticos susceptibles de ser utilizados de manera adicional, se pueden citar las cepas de bacterias probióticas que resultan deStreptococcus, Lactobacillus, Lactococcus, Bifidobacterium, Veillonella, Desemzia, Coprococcus, Collinsella, Citrobacter, Turicibacter, Sutterella, Subdoligranulum, Sporobacter, Sporacetigenium, Ruminococcus, Roseburia, Proteus, Propionobacterium, Leuconostoc, Weissella, Pediococcus, Prevotella, Parabacteroides, Papillibacter, Oscillospira, Melissococcus, Dorea, Dialister, Clostridium, Cedecea, Catenibacterium, Butyrivibrio, Buttiauxella, Bulleidia, Bilophila, Bacteroides, Anaerovorax, Anaerostopes, Anaerofilum, Enterobacteriaceae, Fermicutes, Atopobium, Alistipes, Acinetobacter, Slackie, Shigella, Shewanella, Serratia, Mahella, Lachnospira, Klebsiella, Idiomarina, Fusobacterium, Faecalibacterium, Eubacterium, Enterococcus, Enterobacter, o Eggerthella.

A título de fitonutrientes adecuados para la invención se pueden mencionar los carotenoides, los polifenoles o el resveratrol. A título de antioxidantes adecuados para la invención, se pueden citar la vitamina C, el glutatión, la cafeína o el tocoferol. A título de vitaminas adecuadas para la invención, se pueden citar las vitaminas A, B, C o D. A título de minerales, se pueden citar el hierro, el magnesio, el calcio, el zinc, el cobre o el sodio.

En particular, la composición puede comprender al menos un principio activo adicional que permite prevenir y/o tratar la intolerancia a la glucosa. Dicho al menos un principio activo adicional que permite prevenir y/o tratar la intolerancia a la glucosa es diferente de la OAS o de una de sus sales.

Según una realización, una composición según la invención comprende O-acetilserina, o una de sus sales, según la invención, al menos un vehículo fisiológicamente aceptable, y al menos un principio activo adicional que permite prevenir y/o tratar la intolerancia a la glucosa.

En particular, el ingrediente activo adicional puede ser cualquier molécula antidiabética y en particular la metformina. La intolerancia a la glucosa se puede tratar con un inhibidor de la alfa-glucosidasa (Acarbosa, Voglibosa), un inhibidor de la lipasa pancreática (Orlistat), una glinida (Nateglinida), o incretín-miméticos (Liraglutida).

La metformina (C<4>H<11>N<5>) es un antidiabético oral de la familia de las biguanidas normoglucemiantes utilizada en el tratamiento de la diabetes tipo 2 y recomendada para personas prediabéticas con mayor riesgo de desarrollar diabetes tipo 2.

Según un aspecto, la administración en la misma composición de OAS, o una de sus sales, y de metformina permite reducir la cantidad de metformina en la composición, con respecto a una composición que comprende sólo metformina, teniendo al mismo tiempo una acción equivalente sobre la prevención y/o el tratamiento de la intolerancia a la glucosa y/o de una enfermedad asociada con la intolerancia a la glucosa.

Según una realización particular, la composición no es una composición nutricional que comprende una mezcla de oligosacáridos constituida por un oligosacárido N-acetilado, un galactooligosacárido y un oligosacárido sialilado. Según otra realización, una composición de la invención no está destinada a usarse para reducir y/o evitar la acumulación excesiva de masa adiposa en un lactante o niño pequeño, y/o para la prevención de trastornos de salud en una edad ulterior relacionados con la acumulación excesiva de masa adiposa en un lactante o niño pequeño, como la obesidad en una edad ulterior, y las comorbilidades asociadas.

Intolerancia a la glucosa y enfermedades asociadas

Como se indicó anteriormente, la OAS según la invención, o una de sus sales o una composición según la invención, se utilizan en un método terapéutico para prevenir y/o tratar la intolerancia a la glucosa y/o una o más enfermedades asociadas con la intolerancia a la glucosa en un individuo.

Un individuo o paciente considerado según la invención puede ser un mamífero. Un mamífero al que se dirige la invención puede ser elegido, por ejemplo, entre animales domésticos (tales como bovinos, ovinos, gatos, perros y caballos, en particular gatos y perros, primates, tales como primates humanos y no humanos, conejos, y roedores, tales como ratones y ratas. Según una realización, un individuo o paciente al que se dirige la invención puede ser un ser humano.

La OAS o una de sus sales o una composición según la invención, puede ser particularmente adecuada para uso en un tratamiento terapéutico para prevenir y/o tratar la prediabetes, y/o una enfermedad o trastorno asociado con la prediabetes, o un síntoma de la prediabetes.

La intolerancia a la glucosa o una prediabetes pueden ser asintomáticas. Sin embargo, pueden estar asociados con obesidad, dislipidemia con un índice elevado de triglicéridos y/o un índice bajo de colesterol HDL, e hipertensión. La intolerancia a la glucosa y la prediabetes se asocian con un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares. La prediabetes y la intolerancia a la glucosa se consideran una fase temprana de la diabetes tipo 2. La intolerancia a la glucosa o la prediabetes se pueden diagnosticar mediante diferentes métodos conocidos por los expertos en la técnica. En particular, la intolerancia a la glucosa en seres humanos se diagnostica en base a dos criterios:

- glucemia en ayunas, y

- glucemia dos horas después de la ingestión oral de glucosa.

Así, la intolerancia a la glucosa se puede diagnosticar si: (i) en ayunas, el nivel de glucemia está: comprendido entre 6,1 y 6,9 mmol/l (110-125 mg/dl), y si (ii) dos horas después de la ingestión de 75 g de glucosa oral, la glucemia está comprendida entre 7,8 mmol/l y 11,0 mmol/l (140 mg/dl a 199 mg/dl).

La medida de la glucemia dos horas después de la ingestión de glucosa se realiza mediante una prueba oral de tolerancia a la glucosa, o prueba OGTT. Tal prueba se describe en Hjellestad et al., HbA1c versus oral glucose tolérance test as a method to diagnose diabetes mellitus in vascular surgery patients, Cardiovascular Diabetology, 12:79 (2013).

La intolerancia a la glucosa o la prediabetes pueden estar seguidas generalmente de diabetes tipo 2. La diabetes tipo 2 (o DT2) es una enfermedad asociada a la intolerancia a la glucosa o prediabetes.

Según una realización, la OAS o una de sus sales o sus derivados o una composición según la invención pueden ser particularmente adecuados para uso en un tratamiento terapéutico para prevenir y/o tratar la diabetes tipo 2.

La DT2 se puede diagnosticar mediante diferentes métodos conocidos por los expertos en la técnica. En particular, la DT2 se puede diagnosticar si se cumplen uno o más criterios entre:

- glucemia en ayunas,

- glucemia dos horas después de la ingestión de glucosa oral, o

- glucemia posprandial o aleatoria

- hemoglobina glucosilada A1C (HbA1 C).

Por lo tanto, la DT2 se diagnostica si la glucemia es: (i) en ayunas, mayor o igual a 7,0 mmol/l (126 mg/dl), o si (ii) dos horas después de una ingestión oral de glucosa de 75 g, mayor o igual a 11,1 mmol/l (200 mg/dl), o si (iii) la glucemia plasmática aleatoria es mayor que 11,1 mmol/l (200 mg/dl), o si (iv) el índice de hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) es mayor o igual a 48 mmol/mol (equivalente a 6,5 %).

Según una realización, la presente invención también se refiere a un método de tratamiento terapéutico para prevenir y/o tratar la intolerancia a la glucosa y/o una enfermedad asociada con la intolerancia a la glucosa en un individuo que lo necesita, que comprende al menos una etapa de administración a dicho individuo de OAS o una de sus sales o la administración a dicho individuo de una composición según la invención.

Según una realización, la presente invención también se refiere a un método de tratamiento terapéutico para prevenir y/o tratar la prediabetes y/o una enfermedad asociada con la prediabetes en un individuo que lo necesita, que comprende al menos una etapa de administración a dicho individuo de OAS o una de sus sales o la administración a dicho individuo de una composición según la invención.

Según una realización, la presente invención también se refiere a un método de tratamiento terapéutico para prevenir y/o tratar la diabetes tipo 2 en un individuo que lo necesita, que comprende al menos una etapa de administración a dicho individuo de OAS o una de sus sales o la administración a dicho individuo de una composición según la invención.

Un método según la invención puede comprender, antes de la etapa de administrar un ingrediente activo de la invención, una etapa de diagnosticar la intolerancia a la glucosa, la prediabetes o la diabetes tipo 2. Tal diagnóstico se puede realizar mediante cualquier método de diagnóstico conocido por los expertos en la técnica para este fin, y en particular mediante uno de los métodos descritos anteriormente.

Un método según la invención puede comprender además una etapa de observar la reducción, supresión o mejora de un síntoma o marcador glucémico de intolerancia a la glucosa, prediabetes o diabetes tipo 2.

Según una realización particular, un individuo o un paciente considerado para la invención puede tener sobrepeso u obesidad.

Un uso o método según la invención puede comprender la administración a un individuo o paciente que lo necesita OAS o una de sus sales o una composición según la invención por cualquier vía de administración que pueda ser adecuada. Por ejemplo, la administración puede realizarse por vía oral, sublingual, nasal o rectal. Preferiblemente, la administración de OAS o una de sus sales, o de una composición según la invención, puede realizarse por vía oral.

Según una realización, la OAS o una de sus sales o la composición según la invención se puede administrar en al menos una toma diaria, en particular dos o tres tomas diarias. Más particularmente, en al menos una toma diaria.

La toma de OAS o una de sus sales o la composición según la invención se puede realizar durante las comidas o fuera de las comidas. Durante un período de 24 h, la toma de OAS o de una de sus sales o de una composición según la invención se puede realizar en cualquier momento. En particular, la toma de OAS o una de sus sales o una composición según la invención se puede realizar por la mañana, y en particular a la hora del desayuno.

En particular, la administración de OAS o una de sus sales o una composición según la invención puede realizarse fuera de las comidas, en particular en una toma diaria.

El período de tiempo durante el cual se administra OAS o una de sus sales o una composición según la invención depende de varios factores, tales como la edad, el peso, el sexo del paciente, la presencia de otros trastornos patológicos, la dieta, y es adaptado por el experto en la técnica según la práctica habitual en la materia.

Un período de tiempo adecuado para la administración de OAS o una de sus sales o una composición según la invención puede ser de al menos cinco semanas, o al menos seis semanas, o al menos siete semanas o al menos ocho semanas, o al menos nueve semanas.

Durante un período de administración, la OAS o una de sus sales o la composición según la invención se puede administrar todos los días consecutivamente, o la administración se puede realizar durante períodos de uno o más días, seguido de un período de interrupción de uno o más días, llegado el caso seguido de uno o más ciclos de administración e interrupción.

Según determinadas realizaciones, la OAS o una de sus sales o la composición según la invención se puede administrar durante un período de uno, dos o más días consecutivos seguido de un período de interrupción de al menos uno, dos o más días consecutivos. Los períodos de administración e interrupción pueden constituir un ciclo. La administración de OAS o de una de sus sales o de una composición según la invención se puede realizar durante al menos uno, o incluso dos, tres o más ciclos consecutivos.

Así, la OAS o una de sus sales o la composición según la invención se pueden administrar durante al menos dos días consecutivos en un intervalo de una semana. Según una realización, la administración puede realizarse durante al menos cinco días consecutivos en un intervalo de una semana. La administración puede continuarse durante dos, tres o más semanas como se indicó anteriormente.

Según una realización, la OAS o una de sus sales o la composición según la invención se pueden administrar en una cantidad o dosis terapéuticamente eficaz. En particular, la OAS o una de sus sales o la composición según la invención se pueden administrar en una dosis diaria equivalente a una dosis que varía de al menos alrededor de 70 mg/kg/d a alrededor de al menos 2000 mg/kg/d. En particular, una dosis adecuada para la invención puede ser de al menos alrededor de 100 mg/kg/d a al menos alrededor de 1000 mg/kg/d, y en particular de al menos alrededor de 200 mg/kg/d a al menos alrededor de 500 mg/kg/d.

Según otro aspecto, la invención también se refiere al uso de OAS o una de sus sales o la composición según la invención para la fabricación de un medicamento. En particular, se refiere al uso de OAS o una de sus sales o la composición según la invención para la fabricación de un medicamento que permite prevenir y/o tratar la intolerancia a la glucosa y/o una o más enfermedades asociadas a la intolerancia a la glucosa.

Se entiende que la invención abarca todas las variaciones, combinaciones y permutaciones en las que una o más limitaciones, elementos, cláusulas, términos descriptivos, etc., de una o más de las reivindicaciones enumeradas a continuación pueden introducirse en otra reivindicación dependiente de la misma reivindicación de base (o, según sea el caso, cualquier otra reivindicación), a menos que se indique lo contrario o a menos que sea obvio para los expertos en la técnica que se produciría una contradicción o incoherencia. Cuando los elementos se presentan en forma de listas (por ejemplo, en el grupo Markush o formato similar), debe entenderse que cada subgrupo de elementos está también divulgado, y cualquier elemento puede ser eliminado del grupo. Debe entenderse que, en general, cuando la invención o aspectos de la invención se designan como que comprenden elementos, características, etc. particulares, ciertas realizaciones de la invención o ciertos aspectos de la invención consisten, o consisten esencialmente, en tales elementos, características, etc. Por razones de simplicidad, estas realizaciones no siempre se han expresado específicamente con tantas palabras. También debe entenderse que cualquier realización o aspecto de la invención puede estar excluida explícitamente de las reivindicaciones, independientemente de si la exclusión específica se menciona en la especificación. Las publicaciones y otros documentos citados para describir los antecedentes de la invención y proporcionar detalles adicionales sobre su implementación se incorporan aquí como referencia.

La invención se describe a continuación con más detalle por medio de los siguientes ejemplos que se presentan sólo con fines ilustrativos y no limitativos de la invención.

La invención se describe a continuación con más detalle por medio de los siguientes ejemplos que se presentan sólo con fines ilustrativos.

Ejemplos

Ejemplo 1: acción preventiva de un tratamiento a base de un principio activo según la invención en individuos sanos

Ratones machos C57BL/6JRj de 7 semanas de edad de Janvier Labs se alimentaron con una dieta estándar utilizada en tiendas de mascotas.

Un primer grupo de 10 ratones, que no recibieron tratamiento con OAS, sirvió como grupo de control.

Un segundo grupo de 10 ratones fue tratado con una dosis diaria de OAS de 1000 mg/kg durante 5 días. La OAS que se utilizó es el producto vendido con el nombre A6262-SIGMA por la compañía Sigma-Aldrich (CAS 66638-22-0). Este grupo es el grupo de tratamiento OAS.

Se realizó una prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) en cada uno de los dos grupos de ratones. Esta prueba consiste en monitorear las concentraciones plasmáticas de glucosa durante 120 minutos, después de que los ratones hayan recibido una carga oral de glucosa. Así, en T0 (glucemia en ayunas), se administra glucosa (2,5 g/kg) por vía oral al animal. Se extrae una gota de sangre a nivel de la cola cada 15 a 30 minutos durante 90 minutos con el fin de medir la glucemia con un glucómetro de tira (Accu-Check Perfoma, disponible en farmacias).

La OGTT se realizó el 5° día de tratamiento, 2 h después de que el grupo de tratamiento OAS recibiera una dosis de 500 mg/kg. En el momento de la prueba OGTT, los ratones del grupo de tratamiento también recibieron 500 mg/kg de OAS al mismo tiempo que la carga oral de glucosa.

El grupo de control sólo recibió la carga oral de glucosa.

La glucemia en ayunas de los animales tiende a ser más baja en el grupo de tratamiento OAS y la glucemia a los 15 min, 30 min y 60 min después de la carga oral de glucosa fue significativamente menor en el grupo de tratamiento OAS en comparación con el grupo de control.

Los resultados de esta prueba muestran que el tratamiento con OAS durante 5 días reduce la glucemia en ayunas del grupo tratado y reduce significativamente la hiperglucemia causada por una carga oral de glucosa (Figura 4).

Este tratamiento reduce significativamente la hiperglucemia con un área bajo la curva más baja que la del grupo de control (Figura 4), demostrando el efecto de la O-acetilserina sobre la regulación de la hiperglucemia posprandial y por lo tanto la acción preventiva de un principio activo según la invención en el establecimiento de resistencia a la insulina y/o prediabetes.

Ejemplo 2: acción preventiva de una dosis única de un ingrediente activo según la invención en individuos sanos con glucemia posprandial

Ratones machos C57BL/6JRj de 7 semanas de edad de Janvier Labs se alimentaron con una dieta estándar utilizada en tiendas de mascotas.

Un primer grupo de 5 ratones, que no recibieron tratamiento con OAS, sirvió como grupo de control.

Un segundo grupo de 5 ratones fue tratado con una dosis única de OAS de 1000 mg/kg. La OAS que se utilizó es el producto vendido con el nombre A6262_SIGMA por la compañía Sigma-Aldrich (CAS 66638-22-0). Este grupo es el grupo de tratamiento OAS.

Se realizó una prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) en cada uno de los dos grupos de ratones. Esta prueba consiste en monitorear las concentraciones plasmáticas de glucosa durante 120 minutos, después de que los ratones hayan recibido una carga oral de glucosa. Así, en T0 (glucemia en ayunas), se administra glucosa (2,5 g/kg) por vía oral al animal. Se extrae una gota de sangre a nivel de la cola cada 30 minutos durante 120 minutos con el fin de medir la glucemia con un glucómetro de tira (Accu-Check Perfoma, disponible en farmacias).

Durante la prueba OGTT, el grupo de tratamiento OAS recibió una dosis de 1000 mg/kg de OAS al mismo tiempo que la carga oral de glucosa. El grupo de control sólo recibió la carga oral de glucosa. La glucemia a los 15 min después de la carga oral de glucosa fue significativamente menor en el grupo de tratamiento OAS en comparación con el grupo de control.

Los resultados de esta prueba muestran que después de 15 minutos, una dosis única de OAS reduce significativamente la hiperglucemia causada por una carga oral de glucosa (Figura 5). Este tratamiento reduce significativamente la hiperglucemia con un área bajo la curva menor que la del grupo de control (Figura 5). Una dosis única de O-acetilserina es capaz de reducir la hiperglucemia posprandial. Esto demuestra así la acción preventiva de una dosis única de un ingrediente activo según la invención en el establecimiento de la resistencia a la insulina y/o la prediabetes.

Ejemplo 3: acción del ingrediente activo según la invención en individuos HFD

También se ensayó el efecto de un principio activo según la invención en individuos con una dieta obesogénica.

Ratones machos C57BL/6JRj de siete semanas de edad de Janvier Labs fueron alimentados con una dieta rica en grasas (High Fat Diet - HFD, 45 % de lípidos y 20 % de sacarosa) durante 12 semanas. Esta dieta es comparable a una dieta obesogénica que promueve la intolerancia a la glucosa.

Un primer grupo de 10 ratones que recibieron esta alimentación fue tratado con una dosis diaria de OAS de 200 mg/kg/d, con una frecuencia de 5 días por semana durante las 12 semanas de la dieta. La OAS que se utilizó es el producto vendido con el nombre A6262-SIGMA por la compañía Sigma-Aldrich (N° CAS 66638-22-0). Este grupo es el grupo HFD+OAS.

El segundo grupo de 9 ratones alimentados con una dieta HFD no recibió tratamiento con OAS. Este es el grupo HFD.

Un último grupo de 9 ratones, que no recibieron una dieta particular ni tratamiento con OAS, sirvió como grupo de control.

En ratones con la dieta HFD, se observaron un aumento de peso significativamente mayor (*p<0,05) y un aumento significativo de la adiposidad a nivel del epidídimo de los ratones (****p<0,0001) después de 12 semanas de dieta, con respecto a los ratones que no fueron alimentados con una dieta HFD (grupo de control). Estas características son un signo de la aparición de obesidad en ratones (Figura 1).

Se realizó una prueba oral de tolerancia a la glucosa (OGTT) en cada uno de los tres grupos de ratones. Esta prueba consiste en monitorear las concentraciones plasmáticas de glucosa durante 120 minutos, después de que los ratones hayan recibido una carga oral de glucosa. Así, en T<0>(glucemia en ayunas), se administra glucosa (2 g/kg) por vía oral al animal. Se extrae una gota de sangre a nivel de la cola cada 30 minutos durante 120 minutos con el fin de medir la glucemia con un glucómetro de tira (Accu-Check Perfoma, disponible en farmacias).

La tolerancia a la glucosa es la capacidad del organismo para regular el retorno a una glucemia normal después de una carga de glucosa.

La OGTT se realizó a las 5 semanas y 9 semanas después del inicio de la dieta obesogénica. Los resultados de esta prueba muestran el establecimiento de intolerancia a la glucosa a partir de 5 semanas en los grupos de ratones que siguen una dieta HFD. El tratamiento con OAS no tuvo ningún efecto visible en el grupo HFD OAS después de 5 semanas (Figura 2). Sin embargo, después de 9 semanas, este tratamiento redujo significativamente la intolerancia a la glucosa con un área bajo la curva similar a la del grupo de control (Figura 3).

En conclusión, un tratamiento con O-acetilserina permite regularin vivoel metabolismo de la glucosa, en particular con una mejora de la intolerancia a la glucosa asociada a una dieta obesogénica.

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. O-acetilserina, o una de sus sales, para uso en el tratamiento y/o prevención de la intolerancia a la glucosa y/o una o más enfermedades asociadas con la intolerancia a la glucosa en un individuo.

2. O-acetilserina para uso según la reivindicación 1, en la que la enfermedad asociada con la intolerancia a la glucosa es diabetes tipo 2.

3. O-acetilserina para uso según la reivindicación 1 o 2, en la que el individuo tiene sobrepeso u obesidad.

4. O-acetilserina para uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la O-acetilserina es un metabolito de síntesis de bacterias, en particular es un metabolito de síntesis de bacterias de la microbiota intestinal.

5. O-acetilserina para uso según la reivindicación 4, en la que la O-acetilserina es un metabolito de síntesis de la cepa bacterianaStreptococcus salivarius.

6. Composición para uso en el tratamiento y/o prevención de la intolerancia a la glucosa y/o una o más enfermedades asociadas con la intolerancia a la glucosa en un individuo que comprende una O-acetilserina, o una de sus sales y un vehículo fisiológicamente aceptable.

7. Composición para uso según la reivindicación 6, en la que la enfermedad asociada con la intolerancia a la glucosa es diabetes tipo 2.

8. Composición para uso según la reivindicación 6 o 7, en la que el individuo tiene obesidad.

9. Composición para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en la que la O-acetilserina es un metabolito de síntesis de bacterias, en particular es un metabolito de síntesis de bacterias de la microbiota intestinal.

10. Composición para uso según la reivindicación 9, en la que la O-acetilserina es un metabolito de síntesis de la cepa bacterianaStreptococcus salivarius.

11. Composición para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, en la que la composición es una composición por vía oral, en particular en forma de polvo, gránulos, producto alimentario, bebida, producto farmacéutico, nutracéutico, aditivo alimentario, complemento alimentario, cápsula o cápsula blanda.

12. Composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, en la que la composición comprende además un ingrediente activo adicional, en particular seleccionado entre metabolitos, antioxidantes, aceites de pescado, DHA, EPA, vitaminas, minerales, fitonutrientes, proteína, lípido, probióticos, ingredientes activos adicionales que permiten prevenir y/o tratar la intolerancia a la glucosa, y combinaciones de los mismos.