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ES3012114T3 - Substituted piperidino compounds and related methods of treatment - Google Patents

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ES3012114T3
ES3012114T3 ES21854780T ES21854780T ES3012114T3 ES 3012114 T3 ES3012114 T3 ES 3012114T3 ES 21854780 T ES21854780 T ES 21854780T ES 21854780 T ES21854780 T ES 21854780T ES 3012114 T3 ES3012114 T3 ES 3012114T3
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ES
Spain
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crcrd
alkyl
unsubstituted
halogens
substituted
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Active
Application number
ES21854780T
Other languages
English (en)
Inventor
Lewis Pennington
Younggi Choi
Hoan Huynh
Brian Aquila
Ingo Mugge
Yuan Hu
James Woods
Brian Raymer
Jörg Bentzien
Jonathan Lehmann
Srinivasa Karra
Roman A Valiulin
Daljit Matharu
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Alkermes Inc
Original Assignee
Alkermes Inc
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Publication date
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Active legal-status Critical Current
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    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
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Abstract

La presente invención proporciona compuestos útiles para el tratamiento de la narcolepsia o la cataplejía en sujetos que lo necesitan. También se proporcionan composiciones y métodos farmacéuticos relacionados. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de piperidino sustituidos y métodos de tratamiento relacionados
Solicitud relacionada
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de patente provisional de EE. UU. N.° de serie: 63/128511, presentada el 21 de diciembre de 2020.
Campo técnico
La presente invención se refiere a compuestos de piperidino sustituidos, particularmente, compuestos de piperidino sustituidos con actividad agonista.
Antecedentes de la invención
La orexina es un neuropéptido sintetizado y liberado por una subpoblación de neuronas del hipotálamo lateral y sus regiones circundantes. Consiste en dos subtipos: orexina A y orexina B. La orexina A y la orexina B se unen a los receptores de orexina. Los receptores de orexina son receptores acoplados a proteínas G que se expresan preferentemente en el cerebro. Existen dos subtipos (tipo 1 y tipo 2) de receptores de orexina (Ce//, Vol. 92, 573 585, 1998). Se sabe que la activación de los receptores de orexina es importante para diversas funciones del sistema nervioso central, tales como el mantenimiento de la vigilia, la homeostasis energética, el procesamiento de recompensas y la motivación (Saper et al.,Trends in neuroscience2001; Yamanaka et al.,Neuron2003; Sakurai,Nature Reviews Neuroscience,2014).
La narcolepsia es una enfermedad neurológica que da como resultado somnolencia diurna excesiva, ataques repentinos de parálisis muscular (cataplejía), y patrones de sueño alterados (Mahoney et al.,Nature Reviews Neuroscience,2019). Se sabe que la narcolepsia está causada por la degeneración de las neuronas de orexina. Los síntomas narcolépticos pueden modelarse en ratones transgénicos diseñados por ingeniería genética para degenerar las neuronas de orexina, y sus síntomas pueden revertirse mediante la administración intraventricular de péptidos de orexina(Proc. Nat/. Acad. Sci.USA, Vol. 101, 4649-4654, 2004). Los estudios con ratones con inactivación ("knockout") del receptor de orexina-2 han sugerido que el receptor de orexina-2 desempeña un papel preferente en el mantenimiento de la vigilia(Cell,Vol. 98, 437-451, 1999,Neuron,Vol. 38, 715-730, 2003). De esta manera, los agonistas de los receptores de orexina-2 pueden ser agentes terapéuticos para la narcolepsia u otros trastornos que presentan somnolencia diurna excesiva, tales como la enfermedad de Parkinson(CNS Drugs,Vol.
27, 83-90, 2013;Brain,Vol. 130, 2007, 1586-1595).
Un compuesto que tiene actividad agonista en el receptor de orexina-2 se considera útil como nuevo agente terapéutico para la narcolepsia, hipersomnia idiopática, hipersomnia, síndrome de la apnea del sueño, alteración de la conciencia, tal como coma y similares, síndrome de narcolepsia, síndrome de hipersomnolencia caracterizado por hipersomnia (por ejemplo, en la enfermedad de Parkinson, síndrome de Guillain-Barré o síndrome de Kleine Levin), enfermedad de Alzheimer, obesidad, síndrome de resistencia a la insulina, insuficiencia cardíaca, enfermedades relacionadas con la pérdida ósea, o sepsis y similares.(Cell Metabolism,Vol. 9, 64-76, 2009;Neuroscience,Vol. 121, 855-863, 2003;Respiration,Vol. 71, 575-579, 2004;Peptides,Vol. 23, 1683-1688, 2002; WO 2015/073707;Journal of the American College of Cardiology,Vol. 66, 2015, páginas 2522-2533; WO 2015/048091; WO 2015/147240).
Se ha informado de algunos compuestos con actividad agonista del receptor de orexina-2 (patente de EE. UU. N.° 8.258.163; WO 2015/088000; WO 2014/198880;Journal of Medicinal Chemistry,Vol. 58, páginas 7931-7937; US 20190040010; US 20190031611; US 20170226137). Sin embargo, se considera que estos compuestos no son satisfactorios, por ejemplo, en términos de actividad, farmacocinética, permeabilidad en el cerebro/sistema nervioso central o seguridad, y se desea el desarrollo de un compuesto mejorado que tenga actividad agonista del receptor de orexina-2.
Sumario de la invención
La presente invención tiene por objeto proporcionar compuestos de piperidino sustituidos que tengan actividad agonista del receptor de orexina-2.
En consecuencia, en un aspecto inicial, la presente invención proporciona un compuesto representado por la Fórmula I-A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
en donde:
T es CRa o N;
U es CR5 o N;
V es CR4 o N;
W es CR3 o N;
X es CR2 o N;
y siempre que no incluya más de 3 átomos de nitrógeno en el anillo;
E se selecciona del grupo que consiste en NRaRb, alquileno Ci -C<3>-NRaRb, alquilo C1-C3, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C8, alquileno Ci -C<3>-(cicloalquilo C3-C8), heterociclilo de 4 a 10 miembros, y alquileno Ci -C<3>-(heterociclilo de 4 a 10 miembros) en donde el alquileno Ci -C<3>-NRaRb, alquilo C1-C3, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C8, alquileno C<1>-C<3>-(cicloalquilo C3-C8), heterociclilo de 4 a 10 miembros, o alquileno C<1>-C<3>-(heterociclilo de 4 a 10 miembros) está no sustituido o sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo, alquilo C1-C3 o alcoxilo C1-C3;
Ra y Rb son cada uno, independientemente, H o alquilo C1-C3 no sustituido;
R1 es (CRcRd)n-(arilo C6-C10) o (CRcRd)n-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) en donde el arilo o heteroarilo está no sustituido o sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo, alquilo C1-C3 no sustituido o alquilo C1-C3 sustituido con uno o más halógenos o deuterio;
Rc y Rd son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-C3 no sustituido o alquilo C1-C3 sustituido con uno o más halógenos o deuterio;
n es 0 o 1;
cada uno de R2, R3, R4, R5 y R<6>, cuando están presentes, se selecciona, independientemente, del grupo que consiste en H, halógeno, deuterio, hidroxilo, ciano, alquilo C1-C3 no sustituido y alquilo C1-C3 sustituido con uno o más halógenos o deuterio;
cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es, independientemente, H, halógeno, alquilo C1-C3 no sustituido o alquilo C<1>-C<3>sustituido con uno o más halógenos o deuterio;
o, como alternativa, R<8>y R11 , forman juntos un alquileno C1-C3 no sustituido o un alquileno C1-C3 sustituido con uno o más halógenos;
o, como alternativa, R9 y R10, forman juntos un alquileno C1-C3 no sustituido o un alquileno C1-C3 sustituido con uno o más halógenos;
p es 0, 1,2, 3 o 4; y
cada R14 se selecciona, independientemente, del grupo que consiste en deuterio, halógeno, hidroxilo y ciano.
En una realización, en el presente documento, se proporcionan compuestos de Fórmula I-A que tienen la estructura de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
en donde:
T es CRa o
U es CR5 o
V es CR4 o
W es CR3
X es CR2 o
y siempre que incluya más de 3 átomos de nitrógeno en el anillo;
E se selecciona del grupo que consiste en NRaRb, alquileno Ci -C<3>-NRaRb, alquilo C1-C3, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C8, alquileno Ci -C<3>-(cicloalquilo C3-C8), heterociclilo de 4 a 10 miembros, y alquileno Ci -C<3>-(heterociclilo de 4 a 10 miembros) en donde el alquileno Ci -C<3>-NRaRb, alquilo C1-C3, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C8, alquileno C<1>-C<3>-(cicloalquilo C3-C8), heterociclilo de 4 a 10 miembros, o alquileno C<1>-C<3>-(heterociclilo de 4 a 10 miembros) está no sustituido o sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo, alquilo C1-C3 o alcoxilo C1-C3;
Ra y Rb son cada uno, independientemente, H o alquilo C1-C3 no sustituido;
R1 es (CRcRd)n-(arilo C6-C10) o (CRcRd)n-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) en donde el arilo o heteroarilo está no sustituido o sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo, alquilo C1-C3 no sustituido o alquilo C1-C3 sustituido con uno o más halógenos o deuterio;
Rc y Rd son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-C3 no sustituido o alquilo C1-C3 sustituido con uno o más halógenos o deuterio;
n es 0 o 1;
cada uno de R2, R3, R4, R5 y R<6>, cuando están presentes, se selecciona, independientemente, del grupo que consiste en H, halógeno, deuterio, hidroxilo, ciano, alquilo C1-C3 no sustituido, y alquilo C1-C3 sustituido con uno o más halógenos o deuterio;
cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es, independientemente, H, halógeno, alquilo C1-C3 no sustituido o alquilo C<1>-C<3>sustituido con uno o más halógenos o deuterio;
o, como alternativa, R<8>y R11 , forman juntos un alquileno C1-C3 no sustituido o un alquileno C1-C3 sustituido con uno o más halógenos;
o, como alternativa, R9 y R10, forman juntos un alquileno C1-C3 no sustituido o un alquileno C1-C3 sustituido con uno o más halógenos;
p es 0, 1,2, 3 o 4; y
cada R14 se selecciona, independientemente, del grupo que consiste en deuterio, halógeno, hidroxilo y ciano.
En el presente documento también se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I-A o I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, en el presente documento se proporciona un método para tratar la narcolepsia en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I-A o I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, en el presente documento se proporciona un método para tratar la cataplejía en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I-A o I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Descripción detallada de la invención
En el presente documento se proporcionan compuestos, por ejemplo, los compuestos de Fórmula I-A o I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles en el tratamiento de la narcolepsia o la cataplejía en un sujeto.
En un aspecto no limitativo, estos compuestos pueden modular el receptor de orexina-2. En una realización particular, los compuestos proporcionados en el presente documento se consideran agonistas de la orexina-2. De esta manera, en un aspecto, los compuestos proporcionados en el presente documento son útiles en el tratamiento de la narcolepsia en un sujeto actuando como agonista del receptor de orexina-2.
Definiciones
A continuación, se presentan definiciones de diversos términos y expresiones utilizados para describir la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos según se usan a lo largo de la presente memoria descriptiva y reivindicaciones, salvo que se limiten de otro modo en casos específicos, tanto individualmente o como parte de un grupo más grande.
Salvo que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento generalmente tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la materia a la que pertenece esta invención. Generalmente, la nomenclatura utilizada en el presente documento y los procedimientos de laboratorio en cultivo celular, genética molecular, química orgánica y química peptídica son los bien conocidos y comúnmente empleados en la técnica.
Como se utiliza en el presente documento, los artículos "un" y "una" se refieren a uno o más de uno (es decir, al menos a uno) del objeto gramatical del artículo. A modo de ejemplo, "un elemento" significa un elemento o más de un elemento. Asimismo, el uso de la expresión "que incluye", así como otras formas, tales como "incluyen", "incluye", e "incluido", no es limitante.
Como se utiliza en el presente documento, el término "aproximadamente" será entendido por los expertos en la materia y variará hasta cierto punto en función del contexto en el que se utilice. Como se utiliza en el presente documento cuando se refiere a un valor medible tal como una cantidad, una duración temporal y similares, el término "aproximadamente" pretende abarcar variaciones del ±20 % o ±10 %, incluido del ± 5 %, ± 1 % y ± 0,1 % del valor especificado, ya que tales variaciones son adecuadas para realizar los métodos divulgados.
Como se utiliza en el presente documento, el término "CE50" se refiere a la concentración de un compuesto necesaria para lograr un efecto que sea el 50 % del efecto máximo observado de un compuesto.
El término "agonista", como se utiliza en el presente documento, se refiere a un compuesto que, cuando entra en contacto con una diana de interés (por ejemplo, el receptor de orexina-2), provoca un aumento de la magnitud de una determinada actividad o función de la diana en comparación con la magnitud de la actividad o función observada en ausencia del agonista.
Los términos y expresiones "tratar", "tratado", "que trata", o "tratamiento" incluye la disminución o alivio de al menos un síntoma asociado o causado por la condición, el trastorno o la enfermedad que se está tratando. En determinadas realizaciones, el tratamiento comprende poner en contacto con el receptor de orexina-2 una cantidad eficaz de un compuesto de la invención para afecciones relacionadas con la narcolepsia o la cataplejía.
Como se utiliza en el presente documento, el término "prevenir" o "prevención" significa sin desarrollo del trastorno o de la enfermedad si no se había producido ninguno, o sin desarrollo adicional del trastorno o de la enfermedad si ya se había producido el trastorno o la enfermedad. También se considera la capacidad para prevenir algunos o todos los síntomas asociados con el trastorno o la enfermedad.
Como se utiliza en el presente documento, los términos "paciente", "individuo" o "sujeto" se refieren a un ser humano o mamífero no humano. Los mamíferos no humanos incluyen, por ejemplo, el ganado y las mascotas, tales como mamíferos ovinos, bovinos, porcinos, caninos, felinos y murinos. Preferentemente, el paciente, sujeto o individuo es un ser humano.
Como se utiliza en el presente documento, las expresiones "cantidad eficaz", "cantidad farmacéuticamente eficaz". y "cantidad terapéuticamente eficaz" se refieren a una cantidad no tóxica pero suficiente de un agente para proporcionar el resultado biológico deseado. Ese resultado puede ser la reducción o el alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Un experto en la materia puede determinar una cantidad terapéutica apropiada en cualquier caso individual utilizando experimentación de rutina.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a un material, tal como un portador o diluyente, que no anula la actividad biológica o las propiedades del compuesto, y es relativamente no tóxico, es decir, el material puede administrarse a un individuo sin causar efectos biológicos indeseables o interactuar de manera perjudicial con cualquiera de los componentes de la composición en la que está contenido.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a derivados de los compuestos divulgados en donde el compuesto precursor se modifica convirtiendo una fracción del ácido o base existente en su forma de sal. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de ácidos minerales u orgánicos de restos básicos, tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de restos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen las sales convencionales no tóxicas del compuesto precursor formadas, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse por métodos convencionales a partir del compuesto precursor que contiene una fracción básica o ácida. Generalmente, dichas sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido adecuado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" no se limita a una sal mono, o 1:1. Por ejemplo, "sal farmacéuticamente aceptable" incluye también las bisales, como una sal bis-clorhidrato. Se encuentran listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p.1418 yJournal of Pharmaceutical Science,66, 2 (1977).
Como se utiliza en el presente documento, el término "composición" o la expresión "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de al menos un compuesto útil dentro de la invención con un portador farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un paciente o sujeto. Existen en la técnica múltiples técnicas de administración de un compuesto, que incluyen, pero sin limitación, administración intravenosa, oral, en aerosol, parenteral, oftálmica, pulmonar y tópica.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "portador farmacéuticamente aceptable" significa un material, composición o portador farmacéuticamente aceptable, tal como un relleno líquido o sólido, estabilizante, agente dispersante, agente de suspensión, diluyente, excipiente, agente espesante, disolvente o material encapsulante, implicados en llevar o transportar un compuesto útil dentro de la invención dentro de o al paciente de modo que pueda realizar su función prevista. Normalmente, dichas construcciones se llevan o transportan desde un órgano, o parte del cuerpo, a otro órgano o parte del cuerpo. Cada portador también debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación, incluido el compuesto útil dentro de la invención, y no perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen: azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como carmelosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales como manteca de cacao y ceras de supositorio; aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles, tales como propilenglicol; polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tampón, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; agentes tensioactivos; ácido algínico; agua apirógena; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico; soluciones de tampón fosfato; y otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas.
Como se utiliza en el presente documento, "portador farmacéuticamente aceptable" incluye también todos y cada uno de los revestimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, y agentes retardadores de la absorción, y similares que son compatibles con la actividad del compuesto útil dentro de la invención y son fisiológicamente aceptables para el paciente. También, en las composiciones pueden incorporarse compuestos activos complementarios. El "portador farmacéuticamente aceptable" puede incluir además una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto útil dentro de la invención. Se conocen en la técnica otros ingredientes adicionales que pueden incluirse en las composiciones farmacéuticas usadas en la práctica de la invención y se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed. Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA).
Como se utiliza en el presente documento, el término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa, salvo que se especifique lo contrario, un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene el número designado de átomos de carbono (es decir, alquilo C1-6 significa un alquilo que tiene uno a seis átomos de carbono) e incluye cadenas lineales y ramificadas. Algunos ejemplos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, neopentilo y hexilo. Otros ejemplos de alquilo C1-C6 incluyen metilo, metilo, isopropilo, isobutilo, n-pentilo y n-hexilo.
Como se utiliza en el presente documento, el término "halo" o "halógeno" solo o como parte de otro sustituyente significa, salvo que se especifique lo contrario, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente, flúor, cloro o bromo, más preferentemente, flúor o cloro.
Como se utiliza en el presente documento, el término "alquileno" se refiere a grupos hidrocarbilos alifáticos divalentes, por ejemplo, que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, ya sean cadenas lineales o ramificadas.
Este término incluye, a modo de ejemplo, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), n-propileno (-CH2CH2CH2-), isopropileno (-CH<2>CH(CH<3>)-) y similares.
Como se utiliza en el presente documento, el término "alquenilo" representa un grupo monovalente derivado de una fracción de hidrocarburo que contiene al menos dos átomos de carbono y al menos un doble enlace carbonocarbono. El doble enlace puede, o no, ser el punto de unión con otro grupo. Los grupos alquenilo (por ejemplo, alquenilo C2-C8) incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, etenilo, propenilo, prop-1-en-2-ilo, butenilo, 1-metil-2-buten-1-ilo, heptenilo, octenilo y similares.
Como se utiliza en el presente documento, el término "alquinilo" designa un grupo monovalente derivado de una fracción de hidrocarburo que contiene al menos dos átomos de carbono y al menos un triple enlace carbonocarbono. El triple enlace puede, o no, ser el punto de unión con otro grupo. Los grupos alquinilo (por ejemplo, alquinilo C2-C8-) incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, etinilo, propinilo, prop-1 -in-2-ilo, butinilo, 1 -metil-2-butin-1- ilo, heptinilo, octinilo y similares.
Como se utiliza en el presente documento, el término "alcoxi", se refiere al grupo -O-alquilo, en donde alquilo es como se define en el presente documento. Alcoxi incluye, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, t- butoxi y similares.
Como se utiliza en el presente documento, el término "cicloalquilo" significa un sistema carbocíclico no aromático parcial o totalmente saturado con 1,2 o 3 anillos, en donde se pueden fusionar dichos anillos. El término "fusionado" significa que un segundo anillo está presente (es decir, unido o formado) por tener dos átomos adyacentes en común (es decir, compartidos) con el primer anillo. El cicloalquilo también incluyen estructuras bicíclicas que pueden ser con puente o espirocíclicas en la naturaleza, y cada anillo individual dentro del bicíclico varía entre 3 y 8 átomos. El término "cicloalquilo" incluye, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo[3.1.0]hexilo, espiro[3.3]heptanilo y biciclo[1.1.1]pentilo.
Como se utiliza en el presente documento, el término "heterociclilo" significa un sistema carbocíclico no aromático que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S y que tiene 1,2 o 3 anillos en donde dichos anillos pueden estar fusionados, en donde fusionado se ha definido anteriormente. El heterociclilo también incluye estructuras bicíclicas que pueden ser con puentes o espirocíclicas en la naturaleza, y cada anillo individual dentro del bicíclico varía entre 3 y 8 átomos, y contiene 0, 1 o 2 átomos de N, O u S. El término "heterociclilo" incluye los ésteres cíclicos (es decir, lactonas) y las amidas cíclicas (es decir, lactamas) y también incluye específicamente, pero sin limitación, epoxidilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo (es decir, oxanilo), piranilo, dioxanilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrolilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, 1,3-oxazinanilo, 1,3-tiazinanilo y similares.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "heterociclilo bicíclico con puente" se refiere a sistemas de anillos heterocíclicos no aromáticos en los que dos anillos comparten más de dos átomos. El sistema de anillo bicíclico con puente puede ser, por ejemplo, sistemas de anillos bicíclicos [3.2.1] tales como el azabiciclo[3.2.1]octano o sistemas de anillos bicíclicos [3.1.1] tales como el azabiciclo[3.1.1]heptano.
Debe entenderse que si una fracción de arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede estar enlazada o de otro modo unida a una fracción designada a través de diferentes átomos de anillo (es decir, mostrados o descritos sin denotación de un punto específico de unión), entonces se prevén todos los puntos posibles, ya sea a través de un átomo de carbono o, por ejemplo, un átomo de nitrógeno trivalente. Por ejemplo, el término "piridinilo" significa 2- , 3- o 4-piridinilo, el término "tiofenilo" significa 2- o 3-tiofenilo y así sucesivamente.
Como se utiliza en el presente documento, el término "sustituido" significa que un átomo o grupo de átomos ha reemplazado el hidrógeno como el sustituyente unido a otro grupo.
Compuestos de la invención
En consecuencia, en un aspecto inicial, la presente invención proporciona un compuesto representado por la Fórmula I-A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
en donde:
T es CRa o N;
U es CR5 o N;
V es CR4 o N;
W es CR3 o N;
X es CR2 o N;
y siempre que no incluya más de 3 átomos de nitrógeno en el anillo;
E se selecciona del grupo que consiste en NRaRb, alquileno Ci -C<3>-NRaRb, alquilo C1-C3, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C8, alquileno Ci -C<3>-(cicloalquilo C3-C8), heterociclilo de 4 a 10 miembros, y alquileno Ci -C<3>-(heterociclilo de 4 a 10 miembros) en donde el alquileno Ci -C<3>-NRaRb, alquilo C1-C3, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C8, alquileno C<1>-C<3>-(cicloalquilo C3-C8), heterociclilo de 4 a 10 miembros, o alquileno C<1>-C<3>-(heterociclilo de 4 a 10 miembros) está no sustituido o sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo, alquilo C1-C3 o alcoxilo C1-C3;
Ra y Rb son cada uno, independientemente, H o alquilo C1-C3 no sustituido;
R1 es (CRcRd)n-(arilo C6-C10) o (CRcRd)n-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) en donde el arilo o heteroarilo está no sustituido o sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo, alquilo C1-C3 no sustituido o alquilo C1-C3 sustituido con uno o más halógenos o deuterio;
Rc y Rd son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-C3 no sustituido o alquilo C1-C3 sustituido con uno o más halógenos o deuterio;
n es 0 o 1;
cada uno de R2, R3, R4, R5 y Ra, cuando están presentes, se selecciona, independientemente, del grupo que consiste en H, halógeno, deuterio, hidroxilo, ciano, alquilo C1-C3 no sustituido y alquilo C1-C3 sustituido con uno o más halógenos o deuterio;
cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es, independientemente, H, halógeno, alquilo C1-C3 no sustituido o alquilo C<1>-C<3>sustituido con uno o más halógenos o deuterio;
o, como alternativa, R<8>y R11 , forman juntos un alquileno C1-C3 no sustituido o un alquileno C1-C3 sustituido con uno o más halógenos;
o, como alternativa, R9 y R10, forman juntos un alquileno C1-C3 no sustituido o un alquileno C1-C3 sustituido con uno o más halógenos;
p es 0, 1,2, 3 o 4; y
cada R14se selecciona, independientemente, del grupo que consiste en deuterio, halógeno, hidroxilo y ciano.
En una realización, en el presente documento, se proporcionan compuestos de Fórmula I-A que tienen la estructura de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
en donde:
T es CRa o N;
U es CR5 o N;
V es CR4 o N;
W es CR3 o N;
X es CR2 o N;
y siempre que no incluya más de 3 átomos de nitrógeno en el anillo;
E se selecciona del grupo que consiste en NRaRb, alquileno Ci -C<3>-NRaRb, alquilo C1-C3, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C8, alquileno Ci -C<3>-(cicloalquilo C3-C8), heterociclilo de 4 a 10 miembros, y alquileno Ci -C<3>-(heterociclilo de 4 a 10 miembros) en donde el alquileno Ci -C<3>-NRaRb, alquilo C1-C3, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C8, alquileno C<1>-C<3>-(cicloalquilo C3-C8), heterociclilo de 4 a 10 miembros, o alquileno C<1>-C<3>-(heterociclilo de 4 a 10 miembros) está no sustituido o sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo, alquilo C1-C3 o alcoxilo C1-C3;
Ra y Rb son cada uno, independientemente, H o alquilo C1-C3 no sustituido;
R1 es (CRcRd)n-(arilo C6-C10) o (CRcRd)n-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) en donde el arilo o heteroarilo está no sustituido o sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo, alquilo C1-C3 no sustituido o alquilo C1-C3 sustituido con uno o más halógenos o deuterio;
Rc y Rd son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-C3 no sustituido o alquilo C1-C3 sustituido con uno o más halógenos o deuterio;
n es 0 o 1;
cada uno de R2, R3, R4, R5 y Ra, cuando están presentes, se selecciona, independientemente, del grupo que consiste en H, halógeno, deuterio, hidroxilo, ciano, alquilo C1-C3 no sustituido y alquilo C1-C3 sustituido con uno o más halógenos o deuterio;
cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es, independientemente, H, halógeno, alquilo C1-C3 no sustituido o alquilo C<1>-C<3>sustituido con uno o más halógenos o deuterio;
o, como alternativa, R<8>y R11 , forman juntos un alquileno C1-C3 no sustituido o un alquileno C1-C3 sustituido con uno o más halógenos;
o, como alternativa, R9 y R10, forman juntos un alquileno C1-C3 no sustituido o un alquileno C1-C3 sustituido con uno o más halógenos;
p es 0, 1,2, 3 o 4; y
cada R14se selecciona, independientemente, del grupo que consiste en deuterio, halógeno, hidroxilo y ciano.
En una realización de Fórmula (I), se selecciona del grupo que consiste en
En otra realización de Fórmula (I), se selecciona del grupo que consiste en:
n otra reazac n e rmua , se selecciona del grupo que consiste en:
n otra reazac n e rmua , se seeccona e grupo que consiste en:
n otra reazac n e rmua , se seeccona e grupo que consiste en:
En otra realización de Fórmula
En otra realización de Fórmula
En otra realización de Fórmula (I),
En otra realización de Fórmula
En otra realización de Fórmula
En otra realización de Fórmula (
En otra realización de Fórmula (
En otra realización de Fórmula (I), es
En otra realización de Fórmula
En otra realización de Fórmula (I),
En otra realización de Fórmula (I), es
En otra realización de Fórmula (
En otra realización de Fórmula (I), es
En otra realización de Fórmula (I),
En otra realización de Fórmula (
En otra realización de Fórmula (I),
En otra realización de Fórmula (I), p es 0. En otra realización de Fórmula (I), p es 1. En otra realización de Fórmula (I), p es 2. En otra realización de Fórmula (I), p es 3. En otra realización de Fórmula (I), p es 4. En otra realización de Fórmula (I), p es 0, 1 o 2. En otra realización de Fórmula (I), p es 0 o 1.
En otra realización de Fórmula (I), p es 1 y R14 es deuterio. En otra realización de Fórmula (I), p es 1 y R14 es halógeno. En otra realización de Fórmula (I), p es 1 y R14 es flúor. En otra realización de Fórmula (I), p es 1 y R14 es hidroxilo. En otra realización de Fórmula (I), p es 1 y R14 es ciano. En otra realización de Fórmula (I), p es 2 y cada R14 es hidroxilo. En otra realización de Fórmula (I), p es 2 y cada R14 es halógeno. En otra realización de Fórmula (I), p es 2 y cada R14 es flúor.
En otra realización de Fórmula (I), E es NRaRb. En otra realización de Fórmula (I), E es alquileno C<1>-C<3>-NRaRb. En otra realización de Fórmula (I), E es alquilo C1-C3 no sustituido, alquenilo C2-C4 no sustituido o alquinilo C2-C4. En otra realización de Fórmula (I), E es alquilo C1-C3, alquenilo C2-C4 o alquinilo C2-C4 sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo, alquilo C1-C3 o alcoxilo C1-C3. En otra realización de Fórmula (I), E es un alquilo C1-C3 no sustituido. En otra realización de Fórmula (I), E es alquilo C1-C3 sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo, alquilo C1-C3 o alcoxilo C1-C3. En otra realización de Fórmula (I), E es un cicloalquilo C3-C8 no sustituido. En otra realización de Fórmula (I), E es cicloalquilo C3-C8 sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo, alquilo C1-C3 o alcoxilo C1-C3. En otra realización de Fórmula (I), E es alquileno C<1>-C<3>-(cicloalquilo C3-C8). En otra realización de Fórmula (I), E es alquileno C<1>-C<3>-(cicloalquilo C3-C8) sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo, alquilo C1-C3 o alcoxilo C1-C3. En otra realización de Fórmula (I), E es heterociclilo de 4 a 10 miembros no sustituido. En otra realización de Fórmula (I), E es heterociclilo de 4 a 10 miembros sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo, alquilo C1-C3 o alcoxilo C1-C3. En otra realización de Fórmula (I), E es alquileno C<1>-C<3>-(heterociclilo de 4 a 10 miembros) no sustituido. En otra realización de Fórmula (I), E es alquileno C<1>-C<3>-(heterociclilo de 4 a 10 miembros) sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo, alquilo C1-C3 o alcoxilo C1-C3.
En otra realización de Fórmula (I), E es alquilo C1-C3, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C8, alquileno C<1>-C<3>-(cicloalquilo C3-C8), heterociclilo de 4 a 10 miembros o alquileno C<1>-C<3>-(heterociclilo de 4 a 10 miembros), en donde el alquilo C1-C3, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C8, alquileno C<1>-C<3>-(cicloalquilo C3-C8), heterociclilo de 4 a 10 miembros, o alquileno C<1>-C<3>-(heterociclilo de 4 a 10 miembros) está no sustituido o sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo, alquilo C1-C3 o alcoxilo C1-C3.
En otra realización de Fórmula (I), E es alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, alquileno C<1>-C<3>-(cicloalquilo C3-C8), heterociclilo de 4 a 10 miembros o alquileno C<1>-C<3>-(heterociclilo de 4 a 10 miembros), en donde el alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C8, alquileno C<1>-C<3>-(cicloalquilo C3-C8), heterociclilo de 4 a 10 miembros, o alquileno C1-C3-(heterociclilo de 4 a 10 miembros) está no sustituido o sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo, alquilo C1-C3 o alcoxilo C1-C3.
En otra realización de Fórmula (I), E es alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C8 o alquileno C<1>-C<3>-(cicloalquilo C3-C8), en donde el alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C8 o alquileno C<1>-C<3>-(cicloalquilo C3-C8) está no sustituido o sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo, alquilo C1-C3 o alcoxilo C1-C3.
En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(C6-C10 arilo) o (CRcRd)n-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) en donde el arilo o heteroarilo no está sustituido. En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(arilo C6-C10) o (CRcRd)n-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) en donde el arilo o heteroarilo está sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo, alquilo C1-C3 no sustituido o alquilo C1-C3 sustituido con uno o más halógenos o deuterio.
En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(arilo C6-C10) o (CRcRd)n-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) en donde el arilo o heteroarilo no está sustituido y en donde además n es 0. En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(arilo C6-C10) o (CRcRd)n-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) en donde el arilo o heteroarilo está sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo, alquilo C1-C3 no sustituido o alquilo C1-C3 sustituido con uno o más halógenos o deuterio y en donde además n es 0.
En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(arilo C6-C10) o (CRcRd)n-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) en donde el arilo o heteroarilo no está sustituido y en donde además n es 1. En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(arilo C6-C10) o (CRcRd)n-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) en donde el arilo o heteroarilo está sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo, alquilo C1-C3 no sustituido o alquilo C1-C3 sustituido con uno o más halógenos o deuterio y en donde además n es 1.
En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(arilo C6-C10) en donde el arilo no está sustituido. En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(arilo C6-C10) en donde el arilo está sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo, alquilo C1-C3 no sustituido o alquilo C1-C3 sustituido con uno o más halógenos o deuterio.
En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(arilo C6-C10) en donde el arilo no está sustituido y en donde además n es 0. En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(arilo C6-C10) en donde el arilo está sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo, alquilo C1-C3 no sustituido o alquilo C1-C3 sustituido con uno o más halógenos o deuterio y en donde además n es 0.
En otra realización de Fórmula (I), Ri es (CRcRd)n-(arilo C6-C10) en donde el arilo no está sustituido y en donde además n es 1. En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(arilo C6-C10) en donde el arilo está sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo, alquilo C1-C3 no sustituido o alquilo C1-C3 sustituido con uno o más halógenos o deuterio y en donde además n es 1.
En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) en donde el heteroarilo no está sustituido. En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) en donde el heteroarilo está sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo, alquilo C1-C3 no sustituido o alquilo C1-C3 sustituido con uno o más halógenos o deuterio.
En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) en donde el heteroarilo no está sustituido y en donde además n es 0. En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) en donde el heteroarilo está sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo, alquilo C1-C3 no sustituido o alquilo C1-C3 sustituido con uno o más halógenos o deuterio y en donde además n es 0.
En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) en donde el heteroarilo no está sustituido y en donde además n es 1. En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) en donde el heteroarilo está sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo, alquilo C1-C3 no sustituido o alquilo C1-C3 sustituido con uno o más halógenos o deuterio y en donde además n es 1.
En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(fenilo) o (CRcRd)n-(heteroarilo de 5 a 7 miembros) en donde el fenilo o heteroarilo no está sustituido. En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(fenilo) o (CRcRd)n-(heteroarilo de 5 a 7 miembros) en donde el fenilo o heteroarilo está sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo, alquilo C1-C3 no sustituido o alquilo C1-C3 sustituido con uno o más halógenos o deuterio.
En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(fenilo) o (CRcRd)n-(heteroarilo de 5 a 7 miembros) en donde el fenilo o heteroarilo no está sustituido y en donde además n es 0. En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(fenilo) o (CRcRd)n-(heteroarilo de 5 a 7 miembros) en donde el fenilo o heteroarilo está sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo, alquilo C1-C3 no sustituido o alquilo C1-C3 sustituido con uno o más halógenos o deuterio y en donde además n es 0.
En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(fenilo) o (CRcRd)n-(heteroarilo de 5 a 7 miembros) en donde el fenilo o heteroarilo no está sustituido y donde además n es 1. En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(fenilo) o (CRcRd)n-(heteroarilo de 5 a 7 miembros) en donde el fenilo o heteroarilo está sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo, alquilo C1-C3 no sustituido o alquilo C1-C3 sustituido con uno o más halógenos o deuterio y en donde además n es 1.
En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(fenilo) o (CRcRd)n-(heteroarilo de 6 miembros) en donde el fenilo o heteroarilo no está sustituido. En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(fenilo) o (CRcRd)n-(heteroarilo de 6 miembros) en donde el fenilo o heteroarilo está sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo, alquilo C1-C3 no sustituido o alquilo C1-C3 sustituido con uno o más halógenos o deuterio.
En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(fenilo) o (CRcRd)n-(heteroarilo de 6 miembros) en donde el fenilo o heteroarilo no está sustituido y en donde además n es 0. En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(fenilo) o (CRcRd)n-(heteroarilo de 6 miembros) en donde el fenilo o heteroarilo está sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo, alquilo C1-C3 no sustituido o alquilo C1-C3 sustituido con uno o más halógenos o deuterio y en donde además n es 0.
En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(fenilo) o (CRcRd)n-(heteroarilo de 6 miembros) en donde el fenilo o heteroarilo no está sustituido y en donde además n es 1. En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(fenilo) o (CRcRd)n-(heteroarilo de 6 miembros) en donde el fenilo o heteroarilo está sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo, alquilo C1-C3 no sustituido o alquilo C1-C3 sustituido con uno o más halógenos o deuterio y en donde además n es 1.
En otra realización de Fórmula (I), cada uno de R2, R3, R4, R5 y R<6>, cuando están presentes, se selecciona, independientemente, del grupo que consiste en H, halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C1-C3 no sustituido y alquilo C1-C3 sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización de Fórmula (I), cada uno de R2, R3, R4, R5 y R<6>, cuando están presentes, se selecciona, independientemente, del grupo que consiste en H, halógeno, hidroxilo y alquilo C1-C3 no sustituido.
En otra realización de Fórmula (I), cada uno de R2, R3, R4, R5 y R<6>, cuando están presentes, se selecciona, independientemente, del grupo que consiste en H, halógeno y alquilo C1-C3 no sustituido.
En otra realización de Fórmula (I), cada uno de R2, R3, R4, R5 y R<6>, cuando están presentes, se selecciona, independientemente, entre H o halógeno. En otra realización de Fórmula (I), cada uno de R2, R3, R4, R5 y R<6>,
cuando están presentes, se selecciona, independientemente, entre H o flúor. En otra realización de Fórmula (I),
cada uno de R2, R3, R4, R5 y R<6>, cuando están presentes, se selecciona, independientemente, entre H o cloro. En
otra realización de Fórmula (I), cada uno de R2, R3, R4, R5 y R<6>, cuando están presentes, se selecciona, independientemente, entre H o alquilo C1 no sustituido. En otra realización de Fórmula (I), cada uno de R2, R3, R4,
R5 y R<6>, cuando están presentes, se selecciona, independientemente, entre H o hidroxilo. En otra realización de
Fórmula (I), cada uno de R2, R3, R4, R5 y R<6>, cuando están presentes, es H.
En otra realización de Fórmula (I), cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es, independientemente, H, halógeno,
alquilo C1-C3 no sustituido o alquilo C1-C3 sustituido con uno o más halógenos o deuterio.
En otra realización de Fórmula (I), R<8>y R11 , conjuntamente, forman un alquileno C1-C3 no sustituido o un alquileno
C1-C3 sustituido con uno o más halógenos. En otra realización de Fórmula (I), R<8>y R11 , conjuntamente, forman un
alquileno C2 no sustituido o un alquileno C2 sustituido con uno o más halógenos. En otra realización de Fórmula
(I), R<8>y R11 , conjuntamente, forman un heterociclilo bicíclico con puente de azabiciclo[3.2.1]octanilo.
En otra realización de Fórmula (I), R9 y R10, conjuntamente, forman un alquileno C1-C3 no sustituido o un alquileno
C1-C3 sustituido con uno o más halógenos. En otra realización de Fórmula (I), R9 y R10, conjuntamente, forman un
alquileno C2 no sustituido o un alquileno C2 sustituido con uno o más halógenos. En otra realización de Fórmula
(I), R9 y R10, conjuntamente, forman un heterociclilo bicíclico con puente de azabiciclo[3.2.1]octanilo.
En otra realización de Fórmula (I), cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es, independientemente, H, halógeno
o alquilo C1-C3 no sustituido. En otra realización de Fórmula (I), cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es, independientemente, H, flúor o alquilo C1-C3 no sustituido. En otra realización de Fórmula (I), cada uno de R7, R<8>,
R9, R10, R11 , R12 y R13 es, independientemente, H, halógeno o alquilo C1 no sustituido. En otra realización de
Fórmula (I), cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es, independientemente, H o alquilo C1 no sustituido. En
otra realización de Fórmula (I), cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es, independientemente, H o halógeno.
En otra realización de Fórmula (I), cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es H.
En otra realización de Fórmula (I), cada uno de R2, R3, R4, R5 y R<6>, cuando están presentes, es H y cada uno de
R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es H. En otra realización de Fórmula (I), cada uno de R2, R3, R4, R5 y R<6>, cuando
están presentes, es H y cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es H o alquilo C1-C3 no sustituido. En otra realización de Fórmula (I), cada uno de R2, R3, R4, R5 y R<6>, cuando están presentes, es H y cada uno de R7, R<8>,
R9, R10, R11 , R12 y R13 es H o halógeno. En otra realización de Fórmula (I), cada uno de R2, R3, R4, R5 y R<6>, cuando
están presentes, es H y cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es H o flúor.
En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(heteroarilo de 5 a 10 miembros), cada uno de R2, R3, R4, R5 y
R<6>, cuando están presentes, es H y cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es H. En otra realización de Fórmula
(I), R1 es (CRcRd)n-(heteroarilo de 5 a 10 miembros), cada uno de R2, R3, R4, R5 y R<6>, cuando están presentes, es
H y cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es H o alquilo C1-C3 no sustituido. En otra realizació (I), R1 es (CRcRd)n-(heteroarilo de 5 a 10 miembros), cada uno de R2, R3, R4, R5 y R<6>, cuando están presentes, es
H y cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es H o halógeno. En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(heteroarilo de 5 a 10 miembros), cada uno de R2, R3, R4, R5 y R<6>, cuando están presentes, es H y cada uno de
R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es H o flúor.
En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(heteroarilo de 5 a 7 miembros), cada uno de R2, R3, R4, R5 y
R<6>, cuando están presentes, es H y cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es H. En otra realización de Fórmula
(I), R1 es (CRcRd)n-(heteroarilo de 5 a 7 miembros), cada uno de R2, R3, R4, R5 y R<6>, cuando están presentes, es
H y cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es H o alquilo C1-C3 no sustituido. En otra realización de Fórmula
(I), R1 es (CRcRd)n-(heteroarilo de 5 a 7 miembros), cada uno de R2, R3, R4, R5 y R<6>, cuando están presentes, es
H y cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es H o halógeno. En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(heteroarilo de 5 a 7 miembros), cada uno de R2, R3, R4, R5 y R<6>, cuando están presentes, es H y cada uno de R7,
R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es H o flúor.
En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(heteroarilo de 6 miembros), cada uno de R2, R3, R4, R5 y R<6>,
cuando están presentes, es H y cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es H. En otra realización de Fórmula
(I), R1 es (CRcRd)n-(heteroarilo de 6 miembros), cada uno de R2, R3, R4, R5 y R<6>, cuando están presentes, es H y
cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es H o alquilo C1-C3 no sustituido. En otra realización de Fórmula (I), R1
es (CRcRd)n-(heteroarilo de 6 miembros), cada uno de R2, R3, R4, R5 y R<6>, cuando están presentes, es H y cada
uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es H o halógeno. En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(heteroarilo
de 6 miembros), cada uno de R2, R3, R4, R5 y R<6>, cuando están presentes, es H y cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 ,
R12 y R13 es H o flúor.
En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(heteroarilo de 6 miembros), n es 0, cada uno de R2, R3, R4, R5
y R<6>, cuando están presentes, es H y cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es H. En otra realización de
Fórmula (I), Ri es (CRcRd)n-(heteroarilo de 6 miembros), n es 0, cada uno de R2, R3, R4, R5 y R<6>, cuando están presentes, es H y cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es H o alquilo C1-C3 no sustituido. En otra realización
de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(heteroarilo de 6 miembros), n es 0, cada uno de R2, R3, R4, R5 y R<6>, cuando están presentes, es H y cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es H o halógeno. En otra realización de Fórmula (I),
R1 es (CRcRd)n-(heteroarilo de 6 miembros), n es 0, cada uno de R2, R3, R4, R5 y R<6>, cuando están presentes, es
H y cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es H o flúor.
En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(heteroarilo de 6 miembros), n es 1, cada uno de R2, R3, R4, R5
y R<6>, cuando están presentes, es H y cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es H. En otra realización de
Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(heteroarilo de 6 miembros), n es 1, cada uno de R2, R3, R4, R5 y R<6>, cuando están presentes, es H y cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es H o alquilo C1-C3 no sustituido. En otra realización
de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(heteroarilo de 6 miembros), n es 1, cada uno de R2, R3, R4, R5 y R<6>, cuando están presentes, es H y cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es H o halógeno. En otra realización de Fórmula (I),
R1 es (CRcRd)n-(heteroarilo de 6 miembros), n es 1, cada uno de R2, R3, R4, R5 y R<6>, cuando están presentes, es
H y cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es H o flúor.
En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(arilo C6-C10), cada uno de R2, R3, R4, R5 y R<6>, cuando están presentes, es H y cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es H. En otra realización de Fórmula (I), R1 es
(CRcRd)n-(arilo C6-C10), cada uno de R2, R3, R4, R5 y R<6>, cuando están presentes, es H y cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es H o alquilo C1-C3 no sustituido. En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(arilo C<6>-C10), cada uno de R2, R3, R4, R5 y R<6>, cuando están presentes, es H y cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13
es H o halógeno. En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(arilo C6-C10), cada uno de R2, R3, R4, R5 y R<6>,
cuando están presentes, es H y cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es H o flúor.
En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(arilo C<6>), cada uno de R2, R3, R4, R5 y R<6>, cuando están presentes, es H y cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es H. En otra realización de Fórmula (I), R1 es
(CRcRd)n-(arilo C<6>), cada uno de R2, R3, R4, R5 y R<6>, cuando están presentes, es H y cada uno de R7, R<8>, R9, R10,
R11 , R12 y R13 es H o alquilo C1-C3 no sustituido. En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(arilo C<6>), cada
uno de R2, R3, R4, R5 y R<6>, cuando están presentes, es H y cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es H o halógeno. En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(arilo C<6>), cada uno de R2, R3, R4, R5 y R<6>, cuando
están presentes, es H y cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es H o flúor.
En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(arilo C<6>), n es 0, cada uno de R2, R3, R4, R5 y R<6>, presentes, es H y cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es H. En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(arilo C<6>), n es 0, cada uno de R2, R3, R4, R5 y R<6>, cuando están presentes, es H y cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es H o alquilo C1-C3 no sustituido. En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(arilo
C<6>), n es 0, cada uno de R2, R3, R4, R5 y R<6>, cuando están presentes, es H y cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12
y R13 es H o halógeno. En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(arilo C<6>), n es 0, cada uno de R2, R3,
R4, R5 y R<6>, cuando están presentes, es H y cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es H o flúor.
En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(arilo C<6>), n es 1, cada uno de R2, R3, R4, R5 y R<6>, cuando están presentes, es H y cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es H. En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(arilo C<6>), n es 1, cada uno de R2, R3, R4, R5 y R<6>, cuando están presentes, es H y cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es H o alquilo C1-C3 no sustituido. En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(arilo
C<6>), n es 1, cada uno de R2, R3, R4, R5 y R<6>, cuando están presentes, es H y cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12
y R13 es H o halógeno. En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(arilo C<6>), n es 1, cada uno de R2, R3, R4,
R5 y R<6>, cuando están presentes, es H y cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es H o flúor.
En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(heteroarilo de 6 miembros), n es 0 y cada uno de R7, R<8>, R9,
R10, R11 , R12 y R13 es H. En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(heteroarilo de 6 miembros), n es 0 y
cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es H o alquilo C1-C3 no sustituido. En otra realización de Fórmula (I), R1
es (CRcRd)n-(heteroarilo de 6 miembros), n es 0 y cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es H o halógeno. En
otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(heteroarilo de 6 miembros), n es 0 y cada uno de R7, R<8>, R9, R10,
R11 , R12 y R13 es H o flúor.
En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(heteroarilo de 6 miembros), n es 1 y cada uno de R7, R<8>, R9,
R10, R11 , R12 y R13 es H. En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(heteroarilo de 6 miembros), n es 1 y
cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es H o alquilo C1-C3 no sustituido. En otra realización de Fórmula (I), R1
es (CRcRd)n-(heteroarilo de 6 miembros), n es 1 y cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es H o halógeno. En
otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(heteroarilo de 6 miembros), n es 1 y cada uno de R7, R<8>, R9, R10,
R11 , R12 y R13 es H o flúor.
En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(arilo C<6>), n es 0 y cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13
es H. En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(arilo C<6>), n es 0 y cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y
R13 es H o alquilo C1-C3 no sustituido. En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(arilo C<6>), n es 0 y cada
uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es H o halógeno. En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(arilo
Ce), n es 0 y cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es H o flúor.
En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(arilo C<6>), n es 1 y cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es H. En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(arilo C<6>), n es 1 y cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es H o alquilo C1-C3 no sustituido. En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(arilo C<6>), n es 1 y cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es H o halógeno. En otra realización de Fórmula (I), R1 es (CRcRd)n-(arilo C<6>), n es 1 y cada uno de R7, R<8>, R9, R10, R11 , R12 y R13 es H o flúor.
Cada una de las realizaciones descritas en el presente documento con respecto a los compuestos de Fórmula I también se aplica a los compuestos de Fórmula I-A.
Determinadas realizaciones de compuestos de Fórmula I-A o I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se muestran a continuación en la Tabla 1. A veces, en el presente documento se hace referencia colectiva o individualmente a los compuestos de Fórmula I-A o I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los compuestos de la Tabla 1, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, como "compuestos de la invención" o "compuestos proporcionados en el presente documento".
Tabla 1
��
Los compuestos divulgados poseen uno o más estereocentros y cada estereocentro puede existir independientemente en la configuración R o S. En una realización, los compuestos descritos en el presente documento están presentes en formas ópticamente activas o racémicas. Se debe entender que los compuestos descritos en el presente documento abarcan formas racémicas, ópticamente activas, regioisoméricas y estereoisómeras, o combinaciones de las mismas, que poseen las propiedades terapéuticamente útiles descritas en el presente documento.
La preparación de formas ópticamente activas se logra de cualquier manera adecuada, incluida a modo de ejemplo no limitativo, por resolución de la forma racémica con técnicas de recristalización, síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, síntesis quiral o separación cromatográfica utilizando una fase estacionaria quiral. En una realización, se utiliza una mezcla de dos o más isómeros como el compuesto divulgado descrito en el presente documento. En otra realización, se utiliza un isómero puro como el compuesto divulgado descrito en el presente documento. En otra realización, los compuestos descritos en el presente documento contienen uno o más centros quirales. Estos compuestos se preparan por cualquier medio, incluida la síntesis estereoselectiva, la síntesis enantioselectiva o la separación de una mezcla de enantiómeros o diastereómeros. La resolución de compuestos e isómeros de los mismos se logra por cualquier medio, incluidos, a modo de ejemplo no limitativo, procesos químicos, procesos enzimáticos, cristalización fraccionada, destilación y cromatografía.
En una realización, los compuestos divulgados pueden existir como tautómeros. Todos los tautómeros se incluyen dentro del alcance de los compuestos presentados en el presente documento.
Los compuestos descritos en el presente documento también incluyen compuestos marcados isotópicamente en donde uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra habitualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos descritos en el presente documento incluyen, pero sin limitación, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 36Cl, 18F, 123I, 125I, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P y 35S. En una realización, los compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios de distribución tisular de fármacos o sustratos. En otra realización, la sustitución con isótopos más pesados tales como el deuterio proporciona una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, un aumento de semivida o requisitos de dosis reducidasin vivo).En otra realización, los compuestos descritos en el presente documento incluyen un isotopo 2H (es decir, deuterio).
En otra realización más, la sustitución con isótopos que emiten positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, es útil en estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor del sustrato. Los compuestos marcados isotópicamente se preparan mediante cualquier método adecuado o mediante procesos que utilizan un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado que se emplearía de otro modo.
Los compuestos específicos descritos en el presente documento, y otros compuestos abarcados por una o más de las Fórmulas descritas en el presente documento que tienen diferentes sustituyentes se sintetizan utilizando técnicas y materiales descritos en el presente documento y como se describe, por ejemplo, en Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, volúmenes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, volúmenes 1-5 y suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, volúmenes 1 40 (John Wiley and Sons, 1991), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), March, Advanced Organic Chemistry, 4a Ed., (Wiley 1992); Carey y Sundberg, Advanced Organic Chemistry, 4a ed., volúmenes A y B (Plenum, 2000, 2001) y Green y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed., (Wiley 1999).
Los métodos generales para la preparación de compuestos como se describe en el presente documento se modifican mediante el uso de reactivos y condiciones apropiados, para la introducción de las diversas fracciones que se encuentran en las Fórmulas que se proporcionan en el presente documento.
Los compuestos descritos en el presente documento se sintetizan utilizando cualquier procedimiento adecuado a partir de compuestos que están disponibles en fuentes comerciales o se preparan utilizando los procedimientos descritos en el presente documento.
Métodos de tratamiento
Los compuestos de la invención se pueden utilizar en un método para tratar una enfermedad o afección en un sujeto, comprendiendo dicho método administrar al sujeto un compuesto de la invención, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención. En una realización de los métodos descritos en el presente documento, el sujeto es un ser humano. En un aspecto, los compuestos proporcionados en el presente documento son útiles en el tratamiento de una enfermedad o afección actuando como agonista de la orexina-2.
En lo sucesivo, cuando se hace referencia a un método de tratamiento, debe entenderse que esto se refiere a un compuesto para su uso en dicho método de tratamiento.
Los compuestos de la invención se pueden utilizar para tratar una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en narcolepsia, cataplejía o hipersomnia en un sujeto que lo necesita.
En una realización, los compuestos de la invención se pueden utilizar para tratar la narcolepsia en un sujeto. En una realización, los compuestos de la invención se pueden utilizar para tratar la cataplejía en un sujeto. En una realización, los compuestos de la invención se pueden utilizar para tratar la hipersomnia en un sujeto.
Los receptores de orexina-2 son importantes en un amplio rango de funciones biológicas. Esto sugiere que los receptores de orexina-2 juegan un papel en diversos procesos de enfermedad en seres humanos u otras especies. El compuesto de la presente invención es útil para tratar, prevenir o mejorar el riesgo de uno o más de los siguientes síntomas o enfermedades de diversas enfermedades neurológicas y psiquiátricas asociadas con alteraciones en la función sueño/vigilia. Es decir, narcolepsia, narcolepsia con cataplejía, hipersomnia idiopática, hipersomnia, síndrome de la apnea del sueño, síndrome de narcolepsia, síndrome de hipersomnolencia caracterizado por hipersomnia (por ejemplo, en sujetos con síndrome de Kleine Levin, depresión grave con hipersomnia, demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Mobius, síndrome de hipoventilación, enfermedad de Niemann-Pick de tipo C, contusión cerebral, infarto cerebral, tumor cerebral, distrofia muscular, esclerosis múltiple, atrofia multisistémica, encefalomielitis diseminada aguda, síndrome de Guillain-Barre, encefalitis de Rasmussen, encefalitis de Wernicke, encefalitis límbica o encefalopatía de Hashimoto), coma, pérdida del conocimiento, obesidad (por ejemplo, mastocitosis maligna, obesidad exógena, obesidad hiperinsulinar, obesidad hiperplásmica, adiposidad hipofisaria, obesidad hipoplásmica, obesidad hipotiroidea, obesidad hipotalámica, obesidad sintomática, obesidad infantil, obesidad de la parte superior del cuerpo, obesidad alimentaria, obesidad hipogonadal, mastocitosis sistémica, obesidad simple u obesidad central), síndrome de resistencia a la insulina, enfermedad de Alzheimer, alteración de la conciencia, tal como coma y similares, efectos secundarios y complicaciones debidas a la anestesia, alteración del sueño, somnolencia diurna excesiva, problemas para dormir, insomnio, sueño intermitente, mioclono nocturno, interrupciones del sueño REM, jet lag, síndrome del jet lag, trastorno del sueño del trabajador alterno, trastorno del sueño, terror nocturno, depresión, depresión grave, enfermedad del sonambulismo, enuresis, trastorno del sueño, el empeoramiento vespertino ("sundowing"), al anochecer del Alzheimer, enfermedades asociadas con el ritmo circadiano, fibromialgia, afección que surge de la disminución de la calidad del sueño, comer demasiado, trastorno alimentario obsesivo compulsivo, enfermedad relacionada con la obesidad, hipertensión, diabetes, concentración elevada de insulina en plasma y resistencia a la insulina, hiperlipidemia, hiperlipemia, cáncer de endometrio, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer colorrectal, cáncer, artrosis, apnea obstructiva del sueño, colelitiasis, cálculos biliares, cardiopatía, latidos cardíacos anormales, arritmia, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca, cardiopatía coronaria, trastorno cardiovascular, enfermedad del ovario poliquístico, craneofaringioma, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Froelich, deficiencia de la hormona del crecimiento, baja estatura mutante normal, síndrome de Turner, niños que padecen leucemia linfoblástica aguda, síndrome X, anomalía de las hormonas reproductivas, disminución de la fertilidad, infertilidad, disminución de la función gonadal masculina, disfunción sexual y reproductiva tal como el hirsutismo femenino y masculino, defectos fetales asociados con la obesidad en mujeres embarazadas, trastornos de la motilidad gastrointestinal, tales como el reflujo gastroesofágico relacionado con la obesidad, síndrome de hipoventilación por obesidad (síndrome de Pickwick), enfermedades respiratorias tales como disnea, inflamación tal como la inflamación sistémica del sistema vascular, arteriesclerosis, hipercolesterolemia, hiperuricemia, dolor lumbar, enfermedad de la vesícula, gota, cáncer de riñón, riesgo de resultados secundarios de la obesidad, tales como reducción del riesgo de hipertrofia ventricular izquierda, dolor por migraña, cefalea, dolor neuropático, enfermedad de Parkinson, psicosis, encefalitis autoinmune, fatiga relacionada con el cáncer (tal como somnolencia diurna excesiva o fatiga asociada con el cáncer y/o la quimioterapia), náuseas y vómitos relacionados con el cáncer, degeneración corticobasal, enfermedad de Huntington, neuromielitis óptica, nocicepción, parálisis supranuclear progresiva, esquizofrenia, lupus eritematoso sistémico, traumatismo craneoencefálico, enrojecimiento facial, sudores nocturnos, enfermedades del sistema genital/urinario, enfermedades relacionadas con la función sexual o la fertilidad, trastorno distímico, trastorno bipolar, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno por estrés agudo, agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo, ataque de pánico, trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático (PTSD), trastorno de ansiedad por separación, fobia social, trastorno de ansiedad, trastornos neurológicos y psiquiátricos agudos, tales como cirugía de bypass cardíaco y déficit cerebral postrasplante, ictus, ictus isquémico, isquemia cerebral, lesión de la médula espinal, traumatismo craneal, hipoxia perinatal, parada cardíaca, lesión nerviosa hipoglucémica, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, daño ocular, retinopatía, deterioro cognitivo, espasmo muscular, temblor, epilepsia, trastornos asociados con la espasticidad muscular, delirios, trastorno amnésico, deterioro cognitivo relacionado con la edad, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, drogadicción, discinesia, síndrome de fatiga crónica, fatiga, síndrome de parkinsonismo inducido por medicamentos, síndrome de Jill-do La Tourette, corea, mioclonía, tic, síndrome de las piernas inquietas, distonía, discinesia, trastorno por déficit de atención e hiperactividad (ADHD), trastorno de conducta, incontinencia urinaria, síntomas de abstinencia, neuralgia del trigémino, pérdida de audición, acúfenos(tinnitus),lesión nerviosa, retinopatía, degeneración macular, vómitos, edema cerebral, dolor, dolor de huesos, artralgia, dolor de muelas, cataplejía y lesión cerebral traumática (TBI).
Particularmente, el compuesto de la presente invención es útil como fármaco terapéutico o profiláctico para la narcolepsia, hipersomnia idiopática, hipersomnia, síndrome de la apnea del sueño, síndrome de narcolepsia, síndrome de hipersomnolencia caracterizado por hipersomnia (por ejemplo, en la enfermedad de Parkinson, síndrome de Guillain-Barré o síndrome de Kleine Levin), enfermedad de Alzheimer, obesidad, síndrome de resistencia a la insulina, insuficiencia cardíaca, enfermedades relacionadas con pérdida ósea, septicemia, alteración de la conciencia, tal como coma y similares, efectos secundarios y complicaciones debidas a la anestesia y similares, o antagonista de la anestesia.
En una realización, el compuesto de la presente invención tiene actividad agonista del receptor de orexina-2 y es útil como agente profiláctico o terapéutico para la narcolepsia.
En otra realización, el compuesto de la presente invención es útil como agente profiláctico o terapéutico para la narcolepsia tipo 1. En otra realización, el compuesto de la presente invención es útil como agente profiláctico o terapéutico para la narcolepsia tipo 2. En otra realización, el compuesto de la presente invención es útil como agente profiláctico o terapéutico para la narcolepsia y la somnolencia diurna excesiva. En otra realización, el compuesto de la presente invención es útil como fármaco profiláctico o terapéutico para la narcolepsia, cataplejía y somnolencia diurna excesiva. En otra realización, el compuesto de la presente invención es útil como agente profiláctico o terapéutico para la narcolepsia y la cataplejía. En otra realización, el compuesto de la presente invención es útil como agente profiláctico o terapéutico para la somnolencia diurna excesiva. En otra realización, el compuesto de la presente invención es útil como agente profiláctico o terapéutico para la hipersomnia idiopática. En otra realización, el compuesto de la presente invención es útil como agente profiláctico o terapéutico para la apnea obstructiva del sueño.
En otra realización, el compuesto de la presente invención tiene actividad agonista del receptor de orexina-2 y es útil como agente profiláctico o terapéutico para la hipersomnia en la enfermedad de Parkinson.
En otra realización, el compuesto de la presente invención tiene actividad agonista del receptor de orexina-2 y es útil como agente profiláctico o terapéutico para la hipersomnia. En otra realización, el compuesto de la presente invención tiene actividad agonista del receptor de orexina-2 y es útil como agente profiláctico o terapéutico para la somnolencia diurna excesiva asociada con la enfermedad de Parkinson.
En otra realización, el compuesto de la presente invención tiene actividad agonista del receptor de orexina-2 y es útil como agente profiláctico o terapéutico para la somnolencia diurna excesiva o la fatiga asociada al cáncer y/o a la quimioterapia.
En otra realización, la presente invención proporciona un método para tratar la narcolepsia en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I-A o I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, la presente invención proporciona un método para tratar la narcolepsia tipo 1 en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I-A o I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, la presente invención proporciona un método para tratar la narcolepsia tipo 2 en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I-A o I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, la presente invención proporciona un método para tratar la narcolepsia y la somnolencia diurna excesiva en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I-A o I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, la presente invención proporciona un método para tratar la narcolepsia, cataplejía y somnolencia diurna excesiva en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I-A o I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, la presente invención proporciona un método para tratar la narcolepsia y la cataplejía en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I-A o I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, la presente invención proporciona un método para tratar la somnolencia diurna excesiva en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I-A o I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, la presente invención proporciona un método para tratar la hipersomnia idiopática en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I-A o I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, la presente invención proporciona un método para tratar la somnolencia diurna excesiva y la hipersomnia idiopática en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I-A o I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, la presente invención proporciona un método para tratar la apnea obstructiva del sueño en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I-A o I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, la presente invención proporciona un método para tratar la somnolencia diurna excesiva y la apnea obstructiva del sueño en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto un compuesto de Fórmula I-A o I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, al sujeto se le administra un compuesto de Fórmula I-A. En cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, al sujeto se le administra un compuesto de Fórmula I.
Cada una de las realizaciones descritas en el presente documento con respecto al uso de compuestos de Fórmula I también se aplica a compuestos de Fórmula I-A.
En cualquiera de las composiciones o métodos descritos en el presente documento, el compuesto de Fórmula I-A o I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente y/o se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz.
Administración / Dosis / Formulaciones
En otro aspecto, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la invención, junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
Los niveles reales de dosificación de los principios activos en las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden variarse para obtener una cantidad del principio activo que sea eficaz para conseguir la respuesta terapéutica deseada para un paciente, una composición y un modo de administración, sin que sea tóxica para el paciente.
En particular, el nivel de dosificación seleccionado dependerá de una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto particular empleado, el momento de la administración, la velocidad de excreción del compuesto, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos o materiales utilizados junto con el compuesto, la edad, sexo, peso, afección, salud general y antecedentes médicos previos del paciente que están siendo tratado, así como factores similares, conocidos en las artes médicas.
Un doctor en medicina, por ejemplo, médico o veterinario, experto en la materia puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz de la composición farmacéutica requerida. Por ejemplo, el médico o el veterinario podría comenzar con la administración de la composición farmacéutica a dosis del compuesto divulgado a niveles más bajos que los requeridos con el fin de lograr el efecto terapéutico deseado y aumentar de forma gradual la dosificación hasta que se logre el efecto deseado.
En realizaciones particulares, es especialmente ventajoso formular el compuesto en forma farmacéutica unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. Como se utiliza en el presente documento, la forma farmacéutica unitaria se refiere a unidades físicamente individuales adecuadas como dosis unitarias para los sujetos que se van a tratar; conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada del compuesto divulgado calculada para producir el efecto terapéutico deseado junto con el vehículo farmacéutico necesario. Las formas farmacéuticas unitaria de la invención está dictada por y depende directamente de (a) las características únicas del compuesto divulgado y del efecto terapéutico concreto que se vaya a lograr y de (b) las limitaciones inherentes en la técnica de preparación de compuestos/formulación de dicho compuesto divulgado para el tratamiento de narcolepsia y cataplejía en un paciente.
En una realización, los compuestos de la invención se formulan utilizando uno o más excipientes o portador farmacéuticamente aceptables. En una realización, las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto divulgado y un portador farmacéuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, la dosis de un compuesto divulgado es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1.000 mg. En algunas realizaciones, una dosis de un compuesto divulgado utilizado en las composiciones descritas en el presente documento es menor que aproximadamente 1.000 mg, o menor que aproximadamente 800 mg, o menor que aproximadamente 600 mg, o menor que aproximadamente 500 mg, o menor que aproximadamente 300 mg, o menor que aproximadamente 200 mg, o menor que aproximadamente 100 mg, o menor que aproximadamente 50 mg, o menor que aproximadamente 20 mg, o menor que aproximadamente 10 mg. Por ejemplo, una dosis es de aproximadamente 10 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg, 140 mg, 160 mg, 180 mg, 200 mg, 220 mg, 240, 260 mg, 280 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg o aproximadamente 600 mg.
Las vías de administración de cualquiera de las composiciones de la invención incluyen oral, nasal, rectal, intravaginal, parenteral, bucal, sublingual o tópica. Los compuestos para su uso en la invención pueden formularse para la administración por cualquier vía adecuada, tal como, por ejemplo, administración oral o parenteral, por ejemplo, transdérmica, transmucosa (por ejemplo, sublingual, lingual, (trans)bucal, (trans)uretral, vaginal (por ejemplo, trans y perivaginal), (intra)nasal, y (trans)rectal), intravesical, intrapulmonar, intraduodenal, intragástrica, intratecal, subcutánea, intramuscular, intradérmica, intraarterial, intravenosa, intrabronquial, por inhalación, y tópica. En una realización, la vía de administración preferida es la parenteral.
Las composiciones adecuadas y las formas farmacéuticas incluyen, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos, píldoras, cápsulas de gel, trociscos, dispersiones, suspensiones, soluciones, jarabes, gránulos, perlas, parches transdérmicos, geles, polvos, microgránulos, magmas, pastillas para chupar, cremas, pastas, tiritas, lociones, discos, supositorios, aerosoles líquidos para administración nasal u oral, formulaciones en polvo seco o en aerosol para inhalación, composiciones y formulaciones para administración intravesical y similares. Se debería entender que las formulaciones y composiciones que serían útiles en la presente invención no están limitadas a las formulaciones y composiciones particulares que se describen en el presente documento.
Para aplicación oral, son particularmente adecuados los comprimidos, grageas, líquidos, gotas, supositorios o cápsulas, comprimidos oblongos y cápsulas de gel. Las composiciones destinadas para uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en excipientes farmacéuticos no tóxicos, inertes que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Dichos excipientes incluyen, por ejemplo, un diluyente inerte, tal como la lactosa; agentes granulantes y disgregantes, tales como el almidón de maíz; agentes aglutinantes, tales como almidón; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden estar recubiertos mediante técnicas conocidas para mayor elegancia o para retrasar la liberación de los principios activos. Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar en forma de cápsulas de gelatina dura en donde el principio activo se mezcla con un diluyente inerte.
Para la administración parenteral, los compuestos divulgados pueden formularse para inyección o infusión, por ejemplo, inyección o infusión intravenosa, intramuscular o subcutánea, o para administración en una dosis en bolo o infusión continua. Se pueden utilizar suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, que opcionalmente contienen otros agentes formulatorios tales como agentes de suspensión, agentes estabilizadores o dispersantes.
Los expertos en la materia reconocerán, o serán capaces de determinar, utilizando nada más que la experimentación habitual, numerosos equivalentes a los procedimientos, realizaciones, reivindicaciones y ejemplos específicos descritos en el presente documento. Dichos equivalentes se consideran dentro del alcance de la presente invención y están cubiertos por las reivindicaciones adjuntas a la misma. Por ejemplo, debería entenderse que, las modificaciones en las condiciones de reacción, incluyendo, aunque no de forma limitativa, los tiempos de reacción, tamaño/volumen de la reacción y reactivos experimentales, tales como disolventes, catalizadores, presiones, condiciones atmosféricas, por ejemplo, atmósfera de nitrógeno y agentes reductores/oxidantes, con alternativas reconocidas en la técnica y que no utilizan más que la experimentación de rutina, están dentro del alcance de la presente solicitud.
Se debe entender que cualesquiera que sean los valores e intervalos proporcionados en el presente documento, todos los valores e intervalos abarcados por estos valores e intervalos, se prevé que estén todos incluidos dentro del alcance de la presente invención. Por otra parte, todos los valores que se encuentren dentro de estos intervalos, así como los límites superior o inferior de un intervalo de valores, también están contemplados por la presente solicitud.
Los siguientes ejemplos ilustran más aspectos de la presente invención. Sin embargo, de ninguna manera son una limitación de las enseñanzas o la divulgación de la presente invención como se establece en el presente documento.
Ejemplos
La invención se ilustra además mediante los siguientes ejemplos, que no deben considerarse como limitantes adicionales. La práctica de la presente invención empleará, salvo que se indique lo contrario, técnicas convencionales de síntesis orgánica, biología celular, cultivo celular, biología molecular, biología transgénica, microbiología e inmunología, que están dentro de la capacidad de la técnica.
Procedimientos generales
Ejemplo 1: Procedimientos de síntesis
Los procedimientos de síntesis para la preparación de los compuestos de la invención están fácilmente disponibles para el experto común. Salvo que se indique lo contrario, los materiales de partida generalmente se obtuvieron de fuentes comerciales.
Las siguientes abreviaturas se usan en los siguientes ejemplos:
DCM = diclorometano
MsCl = cloruro de metanosulfonilo
MeOH = metanol
THF = tetrahidrofurano
EtOH = etanol
DIPEA = N,N-diisopropiletilamina
ACN o MeCN = acetonitrilo
NEt3 o TEA = trietilamina
PE = éter de petróleo
EtOAc = acetato de etilo
TFA = ácido trifluoroacético
min = minutos
h = horas
NaH = hidruro sódico
DMSO = dimetilsulfóxido
TMSCl = cloruro de trimetilsililo
Pd/C = paladio sobre carbono
Ms = metanosulfonilo
Bn = bencilo
Ph = fenilo
LiHMDS = bis(trimetilsilil)amida de litio
Pd(OH)2/C = Hidróxido de paladio sobre carbono
DMAP = 4-(dimetilamino)piridina
KOAc = acetato potásico
Pd(dppf)Cl2= [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)
Pd(PPh3)4 = tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)
Esquema 1
L-selectruroJ J j c tt h f t a
Esquema 2
Esquema 3.
pii
Esquema 4.
Ejemplo 1.1
A una solución agitada de 4-hidroxiciclohexan-1-ona (2,00 g, 17,5 mmol, 1,00 equiv.) y cloruro de benzoilo (2,46 g, 17,522 mmol, 1,00 equiv.) en DCM (50,00 ml) se añadió trietilamina (2,66 g, 26,3 mmol, 1,50 equiv.) y DMAP (214,06 mg, 1,752 mmol, 0,10 equiv.) gota a gota a 0 grados C. La mezcla resultante se agitó durante dos horas a temperatura ambiente. A la mezcla anterior se añadió cloruro de benzoilo (1,23 g, 8,761 mmol, 0,50 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante unas tres horas más a temperatura ambiente. Cuando la reacción se completó por TLC, la mezcla en bruto se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con DCM (3x50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con PE/EtOAc (4:1) para proporcionar benzoato de 4-oxociclohexilo (3,37 g, rendimiento del 88,12 %) como un sólido.
LCMS: m/z (ES+), [M+H]+ = 219,65.
A una solución agitada de P(OPh)3 (7,82 g, 25,2 mmol, 1,10 equiv.) en DCM (70,00 ml) se añadió Br2(1,41 ml, 8,81 mmol, 1,20 equiv.) gota a gota a -60 grados C en atmósfera de nitrógeno 30 minutos después, a la mezcla anterior se añadió NEt3 (4,14 ml, 40,9 mmol, 1,30 equiv.) y benzoato de 4-oxociclohexilo (5,00 g, 22,9 mmol, 1,00 equiv.) a -60 grados C. La mezcla resultante se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La reacción se detuvo mediante la adición de NaSO3 acuoso saturado (acuoso, 20 ml) a 0 grados C. La mezcla resultante se extrajo con DCM (3x50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2x50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluido con PE/EtOAc (20:1) para proporcionar benzoato de 4-bromociclohex-3-en-1-ilo (5,8 g, 90,05 %) como un sólido en forma racémica.
LCMS: m/z (ES+), [M+H]+ = 282,15.
Una solución de benzoato de 4-bromociclohex-3-en-1-ilo racémico (3,00 g, 10,7 mmol, 1,00 equiv.) y metóxido de sodio (634,11 mg, 11,738 mmol, 1,10 equiv.) en MeOH (30 ml) se agitó durante una noche a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Se pudo detectar el producto deseado mediante TLC. La reacción se detuvo con agua (20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se extrajo con DCM (4x50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3x30 ml) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluido con PE/EtOAc (4:1) para proporcionar 4-bromociclohex-3-en-1-ol (1,7 gramos, rendimiento del 90 %) como un aceite.
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 85,94 (d, 1H), 4,08 - 3,95 (m, 1H), 2,68 - 2,32 (m, 3H), 2,23 - 1,74 (m, 3H).
Una solución de 4-bromociclohex-3-en-1-ol (6,50 gramos, 36,7 mmol, 1,00 equiv.) y paraformaldehído (1,65 gramos, 55,1 mmol, 1,50 equiv.) en TMSCl (19,5 ml, 180 mmol, 4,16 equiv.) se agitó durante una noche a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Se pudo detectar el producto deseado mediante TLC. La mezcla resultante se filtró y la torta de filtración se lavó con THF (3x10 ml). El filtrado se concentró a presión reducida y el producto en bruto resultante se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 86,00 - 5,85 (m, 1H), 5,57 (s, 2H), 4,11 (d, 1H), 2,73 - 2,35 (m, 3H), 2,31 - 2,13 (m, 1H), 2,03 - 1,81 (m, 2H).
A una mezcla agitada de 1-(piridina-2-il)piperidin-4-ona (5,00 gramos, 28,4 mmol, 1,00 equiv.) y MgSO4 (10,25 gramos, 85,12 mmol, 3,00 equiv.) en tolueno (75 ml) se añadió metilbencilamina racémica (3,44 gramos, 28,4 mmol, 1,00 equiv.) gota a gota a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. A continuación, la reacción en bruto se filtró y la torta de filtración se lavó con tolueno (2x20 ml). El filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto resultante se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación. Se pudo detectar el producto deseado mediante TLC.
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,26 - 8,14 (m, 1H), 7,57 - 7,41 (m, 1H), 7,42 - 7,15 (m, 6H), 6,74 - 6,53 (m, 2H), 4,76 (c, 1H), 3,98 - 3,88 (m, 1H), 3,87 - 3,63 (m, 3H), 2,75 - 2,57 (m, 2H), 2,58 - 2,27 (m, 2H), 1,73 (s, 1H), 1,47 (dd, 3H).
A una solución agitada de dietilamina (2,45 gramos, 33,5 mmol, 1,20 equiv.) en tetrahidrofurano (30 ml) se añadió gota a gota n-butillitio (13,4 ml, 33,5 mmol, 1,20 equiv.) a -78 grados C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a -78 grados C en atmósfera de nitrógeno. A la mezcla anterior se añadió la imina (1S)-1-fenil-N-[1-(piridina-2-il)piperidina-4-ilideno]etanamina (7,80 gramos, 27,9 mmol, 1,00 equiv.) en THF (20 ml) gota a gota durante 15 minutos a -78 grados C. La mezcla resultante se agitó durante una hora más. A la mezcla anterior se añadió 1-bromo-4-(clorometoxi)ciclohex-1-eno (7,56 gramos, 33,5 mmol, 1,20 equiv.) en THF (20 ml) gota a gota durante 15 minutos a -78 grados C. La mezcla resultante se agitó durante una hora más. A continuación, la reacción se detuvo mediante la adición de tampón de fosfato de sodio (200 ml, acuoso al 10 %) y se agitó durante una hora.
La mezcla resultante se extrajo con DCM. Las capas combinadas orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4 anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con PE/EtOAc (4:1) para proporcionar 3-[[(4-bromociclohex-3-en-1-il)oxi]metil]-1-(piridina-2-il)piperidina-4-ona (3 gramos, rendimiento del 29 %) como un aceite.
LCMS: m/z (ES+), [M+H]+ = 366,27.
A una solución agitada de 3-[[(4-bromociclohex-3-en-1-il)oxi]metil]-1-(piridina-2-il)piperidin-4-ona (5,20 gramos, 14,2 mmol, 1,00 equiv.) en metanol (40 ml) se añadió ZnCl2(2,85 ml, 1,99 mmol, 0,14 equiv.) gota a gota a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se irradió con radiación de microondas durante 30 minutos a temperatura ambiente. A la mezcla anterior se añadió HCOONH4(13,46 gramos, 213,5 mmol, 15,00 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante una hora más a temperatura ambiente. A la mezcla anterior se añadió ZnCb (2,85 ml, 1,99 mmol, 0,14 equiv.) a 0 grados C. La mezcla resultante se agitó durante dos días más a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se detuvo mediante la adición de agua (20 ml) a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se extrajo con DCM (3x100 ml), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2x50 ml) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con DCM/MeOH (6:1) para proporcionar 3-[[(4-bromociclohex-3-en-1-il)oxi]metil]-1-(piridina-2-il)piperidina-4-amina (3,7 gramos, rendimiento del 71 %) como un aceite.
LCMS: m/z (ES+), [M+H]+ = 367,30.
A una solución agitada de 3-[[(4-bromociclohex-3-en-1-il)oxi]metil]-1-(piridin-2-il)piperidin-4-amina (1,90 gramos, 5,187 mmol, 1,00 equiv.) y diisopropiletilamina (2,01 gramos, 15,6 mmol, 3,00 equiv.) en DCM (30 ml) se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,89 gramos, 7,78 mmol, 1,50 equiv.) gota a gota a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con PE/EtOAc (1:1) para proporcionar N-[3-([[(1R)-4-bromociclohex-3-en-1-il]oxi]metil)-1-(piridin-2-il)piperidin-4-il]metanosulfonamida (1,3 gramos, rendimiento del 65 %) como un aceite. A continuación, este producto se purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (Columna: DAICEL DCpak® (Daicel Corporation, Osaka, Japón) P4VP, 20 mmx250 mm, 5 um; Fase móvil A: CO2, Fase móvil B: ACN/MeOH=4:1 (0,1 % de NH32 M-MeOH); Caudal: 50 ml/min; Gradiente: B al 25 %; 254 nm) para proporcionar N-[3-([[(1R)-4-bromociclohex-3-en-1-il]oxi]metil)-1-(piridin-2-il)piperidin-4-il]metanosulfonamida (375 mg, rendimiento del 18,8 %) como un aceite.
LCMS: m/z (ES+), [M+H]+ = 445,39.
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,23 - 8,08 (m, 1H), 7,50 (dd, 1H), 6,80 - 6,54 (m, 2H), 5,92 (dt, 1H), 5,11 (dd, 1H), 4,46 - 4,17 (m, 2H), 3,79 - 3,61 (m, 3H), 3,61 - 3,43 (m, 2H), 3,02 (d, 3H), 2,93 (t, 1H), 2,74 (dt, 1H), 2,61 -2,47 (m, 2H), 2,47 - 2,32 (m, 1H), 2,27 (d, 1H), 2,16 (dt, 1H), 2,04 - 1,91 (m, 1H), 1,84 (d, 2H), 1,68 - 1,54 (m, 1H).
A una solución agitada de N-(3-[[(4-bromociclohex-3-en-1-il)oxi]metil]-1-(piridin-2-il)piperidin-4-il)metanosulfonamida (1,00 gramos, 2,25 mmol, 1,00 equiv.) y bis(pinacolato)diboro (857,15 mg, 3,375 mmol, 1,50 equiv.) en dioxano se añadió KOAc (0,66 gramos, 6,751 mmol, 3,00 equiv.) a temperatura ambiente en atmósfera de aire. A la mezcla anterior se añadió Pd(dppf)Cl2(0,16 gramos, 0,225 mmol, 0,10 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 4 h a 100 grados C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla en bruto se extrajo con EtOAc (3x50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con PE/EtOAc (1:1) para proporcionar N-[1-(piridin-2-il)-3-([[(1R)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-en-1-il]oxi]metil)piperidin-4-il]metanosulfonamida (1,0 gramos, rendimiento del 90 %) como un sólido.
LCMS(E07880-030): m/z (ES+), [M+H]+ = 492,45.
A una solución agitada de N-(3-[[(4-bromociclohex-3-en-1-il)oxi]metil]-1-(piridin-2-il)piperidin-4-il)metanosulfonamida (200,0 mg, 0,450 mmol, 1,00 equiv.) y 2-bromopiridina (71,1 mg, 0,450 mmol, 1,0o equiv.) en 1,4-dioxano (5 ml) y agua (1 ml) se añadió Cs2CO3 (366,6 mg, 1,125 mmol, 2,50 equiv.) y Pd(PPh3)4 (52,0 mg, 0,045 mmol, 0,10 equiv.) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante una noche a 80 grados C en atmósfera de nitrógeno. El residuo resultante se purificó por TLC preparativa (EtOAc) para proporcionar N-[1-(piridin-2-il)-3-([[4-(piridin-2-il)ciclohex-3-en-1-il]oxi]metil)piperidin-4-il]metanosulfonamida (170 mg, rendimiento del 85,4 %) como un aceite. LCMS: m/z (ES+), [M+H]+ = 443,58.
(Compuesto 2)
A temperatura ambiente, a una solución agitada de N-[1-(piridin-2-il)-3-([[4-(piridin-2-il)ciclohex-3-en-1-il]oxi]metil)piperidin-4-il]metanosulfonamida (150,0 mg, 0,339 mmol, 1,00 equiv.) en MeOH (10 ml) se añadió Pd/C (72,1 mg, 0,0678 mmol, 2,00 equiv.). Se intercambió la atmósfera por hidrógeno y la mezcla resultante se agitó durante dos horas a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno. La mezcla resultante se filtró y la torta de filtración se lavó con metanol (3x20 ml). El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash inversa con las siguientes condiciones: columna, C18gel de sílice; fase móvil, MeCN en TFA/agua, gradiente del 0 % al 20 % durante 30 minutos; detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado el producto N-[1-(piridin-2-il)-3-([[4-(piridin-2-il)ciclohexil]oxi]metil)piperidin-4-il]metanosulfonamida (60 mg, rendimiento del 40 %) como un aceite en forma de una mezcla de isómeros.
LCMS: m/z (ES+), [M+H]+ = 445,59.
Esta mezcla de isómeros (60 mg) se purificó aún más mediante HPLC preparativa quiral con las siguientes condiciones (columna: CHIRALPAK® (Daicel Corporation, Osaka, Japón) IE, 2 cmx25 cm, 5 um; Fase móvil A: Hexanos (con dietilamina al 0,2 %); Fase móvil B: IPA; Caudal: 20 ml/min; Isocrático B al 40 % durante 25 min; Detector: 220/254 nm) para proporcionar N-[(3R,4S)-1-(piridin-2-il)-3-([[(1s,4s)-4-(piridin-2-il)ciclohexil]oxi]metil)piperidin-4-il]metanosulfonamida (15,8 mg, 26,33 %) como un sólido.
LCMS (E07273-129): m/z (ES+), [M+H]+ = 445,59.
RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 88,43 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,35 (dt, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,92 - 6,84 (m, 1H), 6,63 (d, 1H), 3,87 (dc, 2H), 3,75 (dd, 1H), 3,71 - 3,60 (m, 2H), 3,59 - 3,52 (m, 2H), 3,47 (dd, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,76 (t, 1H), 2,29 (dt, 1H), 2,09 (d, 2H), 2,00 - 1,80 (m, 4H), 1,75 - 1,52 (m, 4H).
Ejemplo 1.2
En un tubo sellado de 20 ml se añadieron N-(3-[[(4-bromociclohex-3-en-1-il)oxi]metil]-1-(piridin-2-il)piperidin-4-il)metanosulfonamida (200,00 mg, 0,450 mmol, 1,o0 equiv.), Na2CO3 (143,10 mg, 1,350 mmol, 3,00 equiv.), ácido 3-fluorofenilborónico (94,46 mg, 0,675 mmol, 1,50 equiv.), dioxano (4,00 ml), agua (1,00 ml) y Pd(dppf)Cl2(19,76 mg, 0,027 mmol, 0,06 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante dos horas a 80 grados C en atmósfera de nitrógeno. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (1x10 ml). La mezcla resultante se concentró a presión reducida y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash inversa con las siguientes condiciones: columna, C18gel de sílice; fase móvil: ACN en agua, gradiente del 10 % al 60 % durante 20 minutos; detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado N-[3-([[4-(3-fluorofenil)ciclohex-3-en-1-il]oxi]metil)-1-(piridin-2-il)piperidin-4-il]metanosulfonamida (200 mg, rendimiento del 96,7 %) como un sólido.
LCMS: m/z (ES+), [M+H]+ = 460.
(Compuesto 6)
Una solución/mezcla de N-[3-([[4-(3-fluorofenil)ciclohex-3-en-1-il]oxi]metil)-1-(piridin-2-il)piperidin-4-il]metanosulfonamida (187 mg, 0,407 mmol, 1,00 equiv.) y Pd/C (49,8 mg, 0,468 mmol, 1,15 equiv.) en acetato de etilo (15,0 ml) se agitó durante dos horas a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno. Se pudo detectar el producto deseado mediante LCMS. La mezcla resultante se filtró y la torta de filtración se lavó con EtOAc (3x10 ml). El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en fase inversa con las siguientes condiciones: columna, C18gel de sílice; fase móvil, ACN en agua; gradiente del 10 % al 60 % durante 20 minutos; detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado N-[3-([[4-(3-fluorofenil)ciclohexil]oxi]metil)-1-(piridin-2-il)piperidin-4-il]metanosulfonamida (97 mg, rendimiento del 52 %) como un sólido en forma de una mezcla de isómeros.
LCMS: m/z (ES+), [M+H]+ = 462.
Esta mezcla de isómeros (97 mg) se purificó mediante HPLC preparativa quiral con las siguientes condiciones: columna, CHIRALPAK® IE, 2x25 cm, 5 um; fase móvil A: hexanos con dietilamina al 0,2 %; fase móvil B, etanol; caudal, 20 ml/min; isocrático B al 35 % durante 15,5 min; detector, 220/254 nm. Esto proporcionó N-[(3R,4S)-1-(piridin-2-il)-3-([[(1s,4s)-4-(3-fluorofenil)ciclohexil]oxi]metil)piperidin-4-il]metanosulfonamida (20,7 mg, 21,34 %) como un sólido.
LCMS: m/z (ES+), [M+H]+ = 462.
RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 1,56 (m, 1H), 1,61 (m, 3H), 1,77 (m, 1H), 1,88 (m, 3H), 2,06 (m, 2H), 2,30 (dt, 1H), 2,58 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,46 (dt, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,76 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 6,64 (ddd, 1H), 6,88 (m, 2H), 6,97 (dt, 1H), 7,05 (dt, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,52 (ddd, 1H), 8,07 (ddd, 1H).
Ejemplo 1.3
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml se añadieron 4-fenilciclohexan-1-ona (15,00 g, 86,087 mmol, 1,00 equiv.), THF (130,00 ml) y L-selectruro (129,08 ml, 679,021 mmol, 7,02 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. A continuación, se añadieron agua (0,16 ml, 8,609 mmol, 0,10 equiv.) y EtOH (0,10 ml, 2,171 mmol, 0,02 equiv.). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron NaOH (5,99 g, 149,791 mmol, 1,74 equiv.) y H2O2(0,02 ml, 0,590 mmol, 0,01 equiv.) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora a 0 grados C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se lavó con agua (2x50 ml). El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluido con PE/EtOAc (9:1) para proporcionar 4-fenilciclohexan-1-ol (11,4 g, 75,1 %) como un sólido.
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 87,41 - 7,15 (m, 5H), 4,16 (p, J = 3,0 Hz, 1H), 2,57 (tt, J = 12,0; 3,2 Hz, 1H), 2,04 - 1,84 (m, 4H), 1,71 (tdd, J = 14,5, 5,3, 2,4 Hz, 4H), 1,46 (d, J = 3,0 Hz, 1H).
Una solución de 4-fenilciclohexan-1-ol (10,00 g, 56,735 mmol, 1,00 equiv.) en HCl 4N en dioxano (160,00 ml, 640,00 mmol, 11,3 equiv.) se trató con paraformaldehído (2,56 g, 28,367 mmol, 0,50 equiv.) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 5 h a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. La mezcla resultante se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución agitada de [4-(clorometoxi)ciclohexil]benceno (12,6 g, 56,067 mmol, 1,00 equiv.) en THF (200,00 ml) se añadió LiHMDS (56,07 ml, 56,070 mmol, 1,00 equiv.) gota a gota a -78 grados C en atmósfera de nitrógeno durante 15 minutos. La mezcla resultante se agitó durante 1,5 h a -78 grados C en atmósfera de nitrógeno. A la mezcla anterior se añadió [4-(clorometoxi)ciclohexil]benceno (12,6 g, 56,067 mmol, 1,00 equiv.) como una solución en THF (50 ml) gota a gota durante 20 minutos a -78 grados C. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas más a -78 grados C. La reacción se detuvo con NH4Cl acuoso saturado a 0 grados C. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3x100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2x130 ml) y se desecaron sobre sulfato sódico anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash inversa con las siguientes condiciones: columna, C18gel de sílice; fase móvil, MeCN en agua, gradiente del 10 % al 100 % en 15 minutos; detector, UV 220 nm para proporcionar 1-bencil-3-[[(4-fenilciclohexil)oxi]metil]piperidin-4-ona (6,1 g, 28,80 %) como un aceite.
LCMS: m/z (ES+), [M+H]+ = 378,30.
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 87,42 - 7,29 (m, 7H), 7,21 (dtd, J = 7,0, 3,5, 1,7 Hz, 3H), 3,80 (dd, J = 9,6, 4,7 Hz, 1H), 3,77 - 3,61 (m, 2H), 3,59 (p, J = 3,1 Hz, 1H), 3,49 (dd, J = 9,6, 8,3 Hz, 1H), 3,33 (ddd, J = 11,4, 5,7, 2,4 Hz, 1H), 3,04 (ddd, J = 11,7, 5,7, 2,8 Hz, 1H), 2,91 (tt, J = 9,7; 5,3 Hz, 1H), 2,68 - 2,35 (m, 5H), 2,00 (dt, J = 13,9, 3,2 Hz, 2H), 1,73 (tdd, J = 15,1, 12,4, 3,4 Hz, 2H), 1,61 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 1,57 - 1,43 (m, 2H).
A una solución agitada de 1-bencil-3-[[(4-fenilciclohexil)oxi]metil]piperidin-4-ona (2,00 g, 5,298 mmol, 1,00 equiv.) en metanol (12,00 ml) se añadió ZnCfc (1,06 ml, 1,060 mmol, 0,2 equiv.) gota a gota a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. A la mezcla anterior se añadió HCOONH4(4,00 g, 63,413 mmol, 11,97 equiv.) en porciones a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 1 h más a temperatura ambiente. Se añadió NaBHaCN (665,83 mg, 10,595 mmol, 2,0 equiv.). A continuación, la reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y se finalizó con la adición de agua. La reacción parada se repartió entre NaOH 5 M y DCM. La capa acuosa se extrajo con DCM y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LCMS: m/z (ES+), [M+H]+ = 379,35.
A una solución agitada de 1-bencil-3-[[(4-fenilciclohexil)oxi]metil]piperidin-4-amina (2,00 g, 5,283 mmol, 1,00 equiv.) en DCM (40,00 ml) se añadieron DIPEA (1,02 g, 7,925 mmol, 1,50 equiv.) y cloruro de metanosulfonilo (726,16 mg, 6,340 mmol, 1,20 equiv.) a 0 grados C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 1 h más a temperatura ambiente. La reacción se detuvo con metanol mientras a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El producto en bruto (2,0 g) se purificó mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones (Columna: XBridge® (Waters Technologies Corp., Milford, Massachusetts) Prep OBD Columna C18, 30x150 mm, 5 um; Fase móvil A: Agua (10 mmol/l de NH4HCO3), Fase móvil B: ACN; Caudal: 60 ml/min; Gradiente: B al 52 % a B al 86 % en 8 min; 254/220 nm) para proporcionar (c/s)-N-(1-bencil-3-[[(4-fenilciclohexil)oxi]metil]piperidin-4-il)metanosulfonamida (420 mg, 17,5 %) como un sólido.
LCMS: m/z (ES+), [M+H]+ = 457,35.
RMN 1H: (400 MHz, Cloroformo-d) 87,37-7,17 (m, 13H), 3,70 - 3,61 (m, 2H), 3,52 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 3,42 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,75 (s, 1H), 2,56 (tt, J = 10,8; 4,3 Hz, 2H), 2,31 (d, J = 26,5 Hz, 3H), 2,13 - 1,90 (m, 4H), 1,73 (d, J = 9,9 Hz, 4H).
A una solución agitada de N-[(c/s)-1-bencil-3-[[(4-fenilciclohexil)oxi]metil]piperidin-4-il]metanosulfonamida (420,00 mg, 0,920 mmol, 1,00 equiv.) y Pd(oH)2/C (258,39 mg, 0,368 mmol, 0,4 equiv.) en isopropanol (30,00 ml) se añadió HCl 4 N (230,00 microl, 0,920 mmol, 1,0 equiv.) gota a gota a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno. La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno. La mezcla resultante se filtró, la torta de filtración se lavó con DCM (3x10 ml). El filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LCMS: m/z (ES+), [M+H]+ = 367,20.
(Compuesto 10)
A una solución agitada de N-[(c/s)-3-([[(1s,4s)-4-fenilcidohexil]oxi]metil)piperidin-4-il]metanosulfonamida (350,00 mg, 0,955 mmol, 1,00 equiv.) y K2CO3(395,93 mg, 2,865 mmol, 3,00 equiv.) en DMSO (20,00 ml) se añadió 2-fluoropiridina (185,43 mg, 1,910 mmol, 2,00 equiv.) en porciones a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante unas 8 horas más a 120 grados C. El residuo se purificó mediante cromatografía flash inversa con las siguientes condiciones: columna, C18gel de sílice; fase móvil, ACN en agua, gradiente del 60 % al 100 % en 15 min; detector, UV 254 nm para proporcionar N-[(c/s)-1-(piridin-2-il)-3-([[(1s,4s)-4-fenilciclohexil]oxi]metil)piperidin-4-il]metanosulfonamida (280 mg, 66,10 %) como un sólido. La mezcla racémica se separó mediante HPLC preparativa quiral para obtener el producto enantiopuro (95,1 mg) como un sólido.
LCMS: m/z (ES+), [M+H]+ = 444,20.
RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 88,07 (ddd, J = 5,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,52 (ddd, J = 8,8, 7,1, 2,0 Hz, 1H), 7,29 -7,20 (m, 5H), 7,18 - 7,12 (m, 1H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,64 (ddd, J = 7,2, 5,0, 0,8 Hz, 1H), 3,92 - 3,82 (m, 2H), 3,76 (dd, J = 13,3, 6,8 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 9,4, 5,8 Hz, 1H), 3,63 - 3,60 (m, 1H), 3,59 - 3,52 (m, 2H), 3,46 (dt, J = 13,2, 5,8 Hz, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,55 (tt, J = 12,3; 3,4 Hz, 1H), 2,30 (ddt, J = 9,7, 6,9, 3,6 Hz, 1H), 2,11 - 2,02 (m, 2H), 1,93 - 1,78 (m, 4H), 1,65 - 1,54 (m, 4H).
Ejemplo 1.4
(Compuesto 19)
A una mezcla agitada de N-((3R,4S)-3-[[(4-fenilciclohexil)oxi]metil]piperidin-4-il)metanosulfonamida (50,00 mg, 0,136 mmol, 1,00 equiv.) y 2-fluoropirimidina (20,07 mg, 0,205 mmol, 1,50 equiv.) en DMSO (10 ml) se añadió K2CO3(47,13 mg, 0,341 mmol, 2,5 equiv.) a temperatura ambiente en atmósfera de aire. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se filtró y la torta de filtración se lavó con MeCN (3x5 ml). El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash inversa con las siguientes condiciones: columna, C18gel de sílice; fase móvil, MeCN en agua, gradiente de 0 a 0 en 10 min, gradiente del 0 al 100 % en 15 min, del 100 % al 100 % en 15 min; detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado N-[(3R,4S)-1-(pirimidin-2-il)-3-([[(1s,4s)-4-fenilciclohexil]oxi]metil)piperidin-4-il]metanosulfonamida (53 mg, 85,64 %) como un sólido.
LCMS: m/z (ES+), [M+H]+ = 445.
RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 88,30 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,31 - 7,22 (m, 4H), 7,20 - 7,12 (m, 1H), 6,56 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,06 (td, J = 14,7, 13,8, 6,4 Hz, 2H), 3,92 - 3,84 (m, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,83 - 3,73 (m, 1H), 3,64 (dd, J = 9,6, 6,1 Hz, 2H), 3,54 (dd, J = 9,4, 7,3 Hz, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,60 - 2,50 (m, 1H), 2,25 (s, 2H), 1,71 - 1,49 (m, 6H), 1,31 (s, 1H).
Ejemplo 1.5
(Compuesto 37)
A una solución de N-((3R,4S)-3-((((1s,4S)-4-fenilciclohexil)oxi)metil)piperidin-4-il)metanosulfonamida (200 mg, 1,00 equiv., 546 micromol) en acetofenona (393 mg, 6,00 equiv., 3,27 mmol) se añadió isopropóxido de titanio (IV) (620 mg, 662 microl, 2,18 mmol, 4,00 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 25 grados C durante 30 minutos.
A la mezcla de reacción anterior se añadió EtOH (2 ml) y cianoborohidruro de sodio (343 mg, 5,46 mmol, 10,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante una hora a 25 grados C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3x50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3x50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía flash inversa con las siguientes condiciones (columna C18; fase móvil A: NH4HCO3(ac.) al 0,08 %, fase móvil B: ACN, gradiente del 1 % al 100 % en 30 min; detector, UV 254 nm) para proporcionar N-((3R,4S)-3-((((1s,4S)-4-fenilciclohexil)oxi)metil)-1-((S)-1-feniletil)piperidin-4-il)metanosulfonamida (180 mg, 382 micromol, 70,1 %) como un aceite. La mezcla racémica se separó mediante HPLC preparativa quiral para proporcionar el producto enantiopuro (88,3 mg, 0,188 mmol, rendimiento general del 34,4 %) como un sólido. LCMS: m/z (ES+), [M+H]+ = 471,25.
RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 87,37 - 7,27 (m, 4H), 7,26 (d, 2H), 7,25 - 7,18 (m, 2H), 7,22 - 7,11 (m, 2H), 3,64 (d, 2H), 3,56 - 3,41 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,53 (ddd, 1H), 2,16 (d, 1H), 1,99 (d, 2H), 1,85 (c, 2H), 1,81 - 1,64 (m, 2H), 1,57 (s, 5H), 1,40 (d, 3H).
Ejemplo 1.6
(Compuesto 39)
A una solución de N-((3R,4S)-3-((((1s,4S)-4-fenilciclohexil)oxi)metil)piperidin-4-il)metanosulfonamida (100 mg, 273 micromol, 1,00 equiv.) y picolinaldehído (117 mg, 1,09 mmol, 4,00 equiv.) en metanol (5 ml) se añadió diisopropiletilamina (106 mg, 143 microl, 819 micromol, 3,00 equiv.) y triacetoxiborohidruro de sodio (578 mg, 2,73 mmol, 10,0 equiv.). La mezcla resultante se agitó durante 2 h a 25 grados C en atmósfera de nitrógeno. El crudo se purificó mediante cromatografía flash inversa con las siguientes condiciones (columna C18; fase móvil A: agua, fase móvil B: ACN, gradiente del 1 % al 100 % en 30 min; detector, UV 254 nm) para proporcionar N-((3R,4S)-3-((((1s,4S)-4-fenilciclohexil)oxi)metil)-1-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-il)metanosulfonamida (48,1 mg, 105 pmol, 38,5 %) como un sólido.
LCMS: m/z (ES+), [M+H]+ = 458,40.
RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 88,46 (dt, 2H), 7,79 (td, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,32 - 7,21 (m, 6H), 7,21 - 7,10 (m, 6H), 3,74 - 3,61 (m, 8H), 3,64 - 3,53 (m, 4H), 3,00 (s, 6H), 2,70 (s, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,55 (d, 1H), 2,51 (dt, 4H), 2,23 (c, 2H), 2,06 - 2,01 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,99 - 1,94 (m, 1H), 1,92 - 1,63 (m, 9H), 1,57 (ddt, 9H).
Ejemplo 1.7
(Compuesto 44)
A una solución de N-((3R,4S)-3-((((1s,4S)-4-fenilciclohexil)oxi)metil)piperidin-4-il)metanosulfonamida (33 mg, 90 micromol, 1,00 equiv.) y 5-cloro[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina (17 mg, 0,11 mmol, 1,2 equiv.) en DMSO (1,5 ml) se añadió K2CO3(25 mg, 0,18 mmol, 2,0 equiv.). La mezcla resultante se agitó durante 18 horas a 120 grados C y, a continuación, se filtró. Se lavó la torta de filtración con DCM (3x2 ml) y el filtrado se concentró a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía flash inversa con las siguientes condiciones (columna C18; fase móvil A: agua (NH4HCO3al 0,1 %), fase móvil B: ACN, gradiente del 65 % al 75 % en 30 min; detector, UV 254 nm) para proporcionar N-((3R,4S)-1-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-il)-3-((((1s,4S)-4-fenilciclohexil)oxi)metil)piperidin-4-il)metanosulfonamida (22,3 mg, 46,0 pmol, 51 %) como un sólido.
LCMS: m/z (ES+), [M+H]+ = 485.
RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 88,31 (s, 1H), 7,97 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,3, 7,0 Hz, 2H), 7,20 - 7,12 (m, 3H), 7,09 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,45 - 4,28 (m, 2H), 4,17 (dd, J = 13,5, 3,4 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 13,5 Hz, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,68 (dd, J = 9,6, 5,6 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 9,6, 8,0 Hz, 1H), 3,52 - 3,46 (m, 1H), 3,06 (s, 4H), 2,54 -2,43 (m, 1H), 2,43 - 2,37 (m, 1H), 2,16 - 1,91 (m, 2H), 1,85 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 1,75 (td, J = 12,8, 3,9 Hz, 1H), 1,71 (td, J = 12,7 Hz, 1H), 1,65 (td, J = 13,8, 3,1 Hz, 1H), 1,59 - 1,51 (m, 2H), 1,49 - 1,41 (m, 2H).
Ejemplo 1.8
A una suspensión de NaH (53,0 mg, 60 % en peso, 1,32 mmol, 1,00 equiv.) en THF (10 ml) se añadió 1 -bencM-3-((((1S,4S)-4-fenilciclohexil)oxi)metil)piperidina-4-ona (500 mg, 1,32 mmol, 1,00 equiv.) en THF (10 ml) a 0 grados C. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a 0 grados C. A la reacción se añadió una solución de yoduro de metilo (0,166 ml, 0,376 gramos, 2,65 mmol, 2,00 equiv.) en THF (10 ml) gota a gota a 0 grados C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas más a 25 grados C. A continuación, la reacción se detuvo mediante la adición de cloruro de amonio acuoso saturado a 0 grados C. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3x50 ml de EtOAc). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por TLC preparativa (PE/EtOAc = 8/1) para proporcionar (S)-1-bencil-3-metil-3-((((1S,4R)-4-fenilciclohexil)oxi)metil)piperidin-4-ona (124 mg, 0,317 mmol, rendimiento del 20 %) como un aceite. LCMS: m/z (ES+), [M+H]+ = 312.
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 87,45 - 7,31 (m, 7H), 7,25 - 7,19 (m, 3H), 3,75 - 3,54 (m, 5H), 2,89 - 2,78 (m, 2H), 2,72 - 2,42 (m, 5H), 2,01 (dd, 2H), 1,84 - 1,71 (m, 2H), 1,67 - 1,59 (m, 2H), 1,51 (dd, 2H), 1,23 (s, 3H).
A una solución agitada de (S)-1-bencil-3-metil-3-((((1S,4R)-4-fenilciclohexil)oxi)metil)piperidin-4-ona (230 mg, 0,587 mmol, 1,00 equiv.) en metanol (10 ml) se añadió cloruro de zinc (117 microl, 0,7 molar, 82,2 micromol, 0,14 equiv.) a 25 grados C. La mezcla resultante se agitó durante 10 minutos a 25 grados C. A la mezcla anterior se añadió formato de amonio (741 mg, 11,7 mmol, 20,0 equiv.) a 25 grados C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos adicionales a 25 grados C. A la mezcla anterior se añadió NaCNBH3 (221 mg, 3,52 mmol, 6,00 equiv.) a 25 grados C en atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante tres horas más a 25 grados C y, a continuación, se enfrió hasta 0 grados C y se detuvo mediante la adición de cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3x50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar (3R)-1-bencil-3-metil-3-((((1S,4S)-4-fenilciclohexil)oxi)metil)piperidin-4-amina (220 mg, 560 |jmol, rendimiento del 95,4 %) como un aceite. El producto en bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LCMS: m/z (ES+), [M+H]+ = 393.
A una solución de (3R)-1-bencil-3-metil-3-((((1S,4S)-4-fenilciclohexil)oxi)metil)piperidina-4-amina (230 mg, 0,586 mmol, 1,00 equiv.) y diisopropiletilamina (0,306 ml, 227 mg, 1,76 mmol, 3,00 equiv.) en DCM (20 ml) se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,0685 ml, 101 mg, 0,879 mmol, 1,50 equiv.). La mezcla resultante se agitó durante una hora a 25 grados C. El residuo se purificó por TLC preparativa (PE/EtOAC = 2/1) para proporcionar N-((3R)1-bencil-3-metil-3-((((1s,4S)-4-fenilcidohexil)oxi)metil)piperidin-4-il)metanosulfonamida (90 mg, 0,19 mmol, 33 %) como un aceite.
LCMS: m/z (ES+), [M+H]+ = 471.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,31 - 7,16 (m, 10H), 6,84 (d, 1H), 3,87 (s, 1H), 3,66 - 3,51 (m, 2H), 3,49 - 3,38 (m, 3H), 3,23 (s, 1H), 3,18 (s, 1H), 3,07 - 2,99 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,80 (d, 2H), 2,55 (d, 1H), 2,00 (d, 2H), 1,87 -1,38 (m, 12H), 1,25 (dd, 6H), 0,98 (s, 3H).
A una solución de N-((3R)-1-bencil-3-metil-3-((((1s,4S)-4-fenilcidohexil)oxi)metil)piperidin-4-il)metanosulfonamida (140 mg, 297 micromol, 1,00 equiv.) en isopropanol (15 ml) se añadió hidróxido de paladio sobre carbono (1,25 g, 10 % en peso, 892 micromol, 3,00 equiv.) en atmósfera de nitrógeno. A la mezcla anterior se añadió HCl (744 microl, 4 molar, 2,97 mmol, 10,0 equiv.). La mezcla resultante se hidrogenó a temperatura ambiente durante 12 h en atmósfera de hidrógeno utilizando un globo de hidrógeno, se filtró a través de un lecho de Celite® y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto en bruto. Este producto en bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa sin más purificación.
LCMS: m/z (ES+), [M+H]+ = 381.
(Compuesto 29)
A una solución de N-((3R)-3-metil-3-((((1s,4S)-4-fenilciclohexil)oxi)metil)piperidin-4-il)metanosulfonamida (113 mg, 297 micromol, 1,00 equiv.) y K2CO3(82,1 mg, 594 micromol, 2,00 equiv.) en DMSO (4 ml) se añadió 2-fluoropiridina (86,5 mg, 891 micromol, 3,00 equiv.). La mezcla resultante se agitó durante 24 h a 120 grados C.
El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa quiral con las siguientes condiciones: columna, DZ-CHIRALPAK® IG-3, 4,6x50 mm, 3 um; fase móvil A, hexanos con isopropanol al 0,2 %; fase móvil B, EtOH:DCM = 1:1; isocrático 85:15; caudal, 1 ml/min. Esto proporcionó N-((3R,4S)-3-metil-3-((((1s,4S)-4-fenilciclohexil)oxi)metil)-1-(piridin-2-il)piperidin-4-il)metanosulfonamida (10 mg, 22 pmol, 33 %) como un sólido. LCMS: m/z (ES+), [M+H]+ = 458.
RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 88,04 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,33 - 7,23 (m, 2H), 7,23 - 7,11 (m, 3H), 6,89 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 4,43 - 4,29 (m, 1H), 4,20 (dd, 1H), 3,57 (d, 1H), 3,51 - 3,36 (m, 3H), 3,09 - 2,89 (m, 4H), 2,74 (d, 1H), 2,54 (dd, 1H), 2,08 - 1,98 (m, 3H), 1,98 - 1,83 (m, 1H), 1,77 (d, 2H), 1,66 - 1,47 (m, 2H), 1,42 - 1,29 (m, 1H), 1,24 (s, 3H).
Ejemplo 2: Ensayo de OX2R IP1 de humano
Se indujeron células CHO T-Rex que sobreexpresan de forma estable el receptor de orexina-2 humano (OX2R) durante una noche con 1 pg/ml de doxiciclina en un matraz T22524 horas después de la inducción, las células se levantaron con accutase y se sembraron en una placa proxy de 384 pocillos a 30.000 células/pocillo. A continuación, las células se trataron con diferentes compuestos de prueba en 1X tampón de estimulación que contenía Hepes 10 mM, CaCl21 mM, MgCb 0,5 mM, KCl 4,2 mM, NaCl 146 mM, glucosa 5,5 mM y LiCl 50 mM, pH 7,4, durante 1 hora a 37 grados C. Después de la incubación, la reacción se terminó mediante la adición de la mezcla de detección, que se compone de IP1-d2 y anti-IP1-cri ptato diluidos en tampón de lisis, así como 1X tampón de estimulación. Las placas se dejaron incubar durante 1 hora a temperatura ambiente y, a continuación, se leyeron en el lector de placas multimodo EnVision®, medición de los niveles de fosfato de inositol.
Cisbio IP1 es un ensayo funcional basado en células que cuantifica la acumulación de monofosfato de inositol (IP), un metabolito liberado como resultado de la activación del receptor de orexina 2 a través de la vía de señalización de la fosfolipasa C-Gq. Se trata de un inmunoensayo competitivo en el que el IP1 producido por las células tras la activación del receptor compite con el análogo de IP1 acoplado al fluoróforo d2 (aceptor) para unirse a un anticuerpo monoclonal anti-IP1 marcado con criptato de Eu (donante). La señal basada en HTRF-FRET medida es inversamente proporcional a la concentración de IP1 producida.
Los valores de CE50informados en la Tabla 2 se obtuvieron de acuerdo con el ensayo OX2R IP1 humano descrito anteriormente. Los datos son los valores de CE50media ± S.E.M. El compuesto (2R,3S)-3-((metilsulfonil)amino)-2-(((c/s-4-fenilciclohexil)oxi)metil)-piperidina-1-carboxilato de metilo (a veces denominado en el presente documento Compuesto de referencia A) es un compuesto de referencia que se describe en el Ejemplo 5 de la publicación PCT N.° WO2017/135306.
Tabla 2
***CE50< 100 nM
**CE50100-1.000 nm
CE50> 1.000 nM
Ejemplo 3: Ensayo de permeabilidad MDCK-MDR1
La permeabilidad bidireccional (direcciones apical a basal y basal a apical) de los compuestos de prueba en células MDCK-MDR1 se evaluaron utilizando células MDCK-MDR1sembradas en una placa Solvo PreadyPort™ MDCK de 96 pocillos. Una vez recibida la placa de ReadyCell (Barcelona, España), se trató según el manual del usuario de PreadyPort™.
Para la permeabilidad apical a basolateral (A^ B), se añadieron 80 j l de compuesto de prueba (3<j>M) codosificado con LY (amarillo Lucifer) (100<j>M) en tampón de ensayo HBSS (solución salina equilibrada de Hank) al lado donante (A), mientras que se añadieron 250 j l de tampón HBSS al lado receptor (B). Para la permeabilidad basolateral a apical (B ^ A), se agregaron 255 j l de compuesto de prueba (3<j>M) en tampón de ensayo HBSS al lado donante (B), mientras que se agregaron 75 j l de tampón HBSS que contenía LY (100<j>M) al lado receptor (A).
La placa se colocó en un conjunto de incubadora a 37 grados C. Después de 10 minutos de precalentamiento, se tomó una alícuota de 5 j l del compartimento del donante y se reservó como solución de dosificación. La placa de incubación de MDCK-MDR1 se volvió a colocar en la incubadora durante 2 horas de incubación a 37 grados C. Después de 2 horas de incubación, se extrajeron alícuotas de 25 j l y 5 j l de los lados receptor y donante, respectivamente. A las alícuotas de 5 j l tomadas del lado donante (antes y después de una incubación de 2 horas) se diluyeron con 20 j l del tampón HBS<s>. Todas las muestras se mezclaron con 150 j l de acetonitrilo que contenía patrón interno (IS) y 200 |jl de agua, y se analizaron por LC-MS/MS.
La permeabilidad aparente (Pap) se calculó utilizando la siguiente fórmula:
Pap = dQ/dt x 1/A x C0
donde:
dQ/dt: cantidad de material translocado durante el tiempo de incubación (nmol/s)
A: superficie del inserto (0,14 cm2 para PreadyPort™ MDR1-96)
Co: concentración inicial del producto aplicado en el compartimento apical (A ^B ) o basal (B ^A ) (nmol/ml). La relación de reflujo (RR) se midió dividiendo la Pap (dirección basolateral a apical) por Pap. (dirección apical a basolateral). Es una medida general de la participación de los procesos activos. Una RR > 2 se considera positiva para transporte activo.
El porcentaje de recuperación se midió utilizando la siguiente ecuación:
c R finalxv R+ c D finalxv D
P o r c e n t a j e d e r e c u p e r a c i ó n = 100 x
v Dxc N
donde:
V<r>: Volumen del compartimento receptor (ml)
V<d>: Volumen del compartimento donante (ml)
C<n>: Concentración de la solución dosificadora (jM ) recogida después de 10 minutos de incubación CRfinal: Concentración del receptor al final de la incubación (jM )
CDfinal: Concentración del donante al final de la incubación (jM )
Los datos informados en la Tabla 3 se obtuvieron de acuerdo con el ensayo de permeabilidad de MDCK-MDR1 descrito anteriormente.
Tabla 3.
Ejemplo 4: Ensayo de estabilidad de hepatocitos
La estabilidad metabólicain vitro seevaluó utilizando hepatocitos crioconservados de ratas Sprague Dawley macho y un grupo de 50 humanos de género mixto (BioIVT, Baltimore, MD). Las mezclas de incubación se prepararon mezclando 250 j l de KHB precalentado (tampón de Krebs-Henseleit) que contenía 2 * 106 células/ml de hepatocitos con 250 j l de tampón KHB precalentado que contenía 2 jM de compuestos de prueba en una placa de 48 pocillos, dando una concentración final de 1 jM de compuesto de prueba (DMSO al 0,1 %) y 1 * 106 células/ml de hepatocitos. La mezcla de reacción se incubó a 37 grados C. Se tomó una alícuota de 50 j l de la mezcla de incubación en los puntos temporales (0, 15, 30, 60, 120 y 240 minutos) y se transfirió a una placa de 96 pocillos que contenía 300 j l de acetonitrilo helado (que contenía 30 ng/ml de labetalol y 10 ng/ml de Naltrexonad3 como patrones internos) y se colocó inmediatamente en hielo para terminar la reacción. Las muestras se centrifugaron y los sobrenadantes se transfirieron a placas de 96 pocillos para análisis de cromatografía líquida con espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS) para monitorear el agotamiento del compuesto de prueba.
Los datos se calcularon como porcentaje restante asumiendo que la relación del área del pico del punto temporal minuto cero (analito/IS) era del 100 % y dividiendo las relaciones del área del pico del punto temporal restante por la relación del área del pico del punto temporal minuto cero. Se ajustaron los datos a un modelo de descomposición de primer orden para determinar la semivida. A partir de un gráfico del log (In) del área del pico en función del tiempo, se determinó la pendiente de la línea. Posteriormente, la semivida (T1/2) y el aclaramiento intrínseco (CLint) se calcularon utilizando las siguientes ecuaciones:
Constante de eliminación (k) = (- pendiente)
Semivida (T1/2) min = 0,693/k
Aclaramiento intrínseco (CLint) (ml/min/millón de células) = (V * 0,693)/T1/2
V= volumen de incubación ml/número de células
La T1/2in vitrose convirtió en aclaramiento intrínseco (CLint,hep)in vitroen unidades de ml/min/kg utilizando la fórmula que se muestra a continuación:
0 , 693 m l d e i n c u b a c i ó n
, h e p _______ x ________________________ x _1_2__0__ m___ i_ l_ l o__ n__ e_ s__ d__ e__ c_ é_ l_ u__ l_ a_ s_x _ g__ d__ e__ h__ íg__ a_ d__ o
C L in t _
T 1 / 2 m i l l o n e s d e c é l u l a s g d e H íg a d o k g c o r p o r a l
El aclaramiento intrínseco invitro(CLint,hep) se puso a escala de aclaramiento hepático (CL,hep)in vivoutilizando la siguiente ecuación que fue adaptada de un modelo bien agitado.
Q x fu x C L in t, h e p
CL, h e p
Q fu x C L in t, h e p
donde Q es el flujo sanguíneo del hígado y fu es la fracción no ligada (que se supone que es la unidad en este caso). Todos los parámetros utilizados en el cálculo se muestran a continuación (Tabla 4).
Tabla 4: Parámetros fisioló icos utilizados en la escalada dein vitroain vivo
Davies B. y Morris T. (1993) Physiological Parameters in Laboratory Animals and Humans.Pharma Res.10 (7):1093-1095.
La tasa de extracción (TE) se calculó dividiendo el aclaramiento hepático de un compuesto por el flujo sanguíneo hepático. Los datos informados en la Tabla 5 se obtuvieron de acuerdo con el ensayo de estabilidad de hepatocitos humanos descrito anteriormente.
Tabla 5.
Ejemplo 5: Evaluación de la estimulación del estado de vigilia en ratas Sprague-Dawlev
La estimulación de la vigilia se evaluó utilizando electroencefalografía (EEG) y electromiografía (EMG) en ratas Sprague-Dawley macho adultas. A todas las ratas (Charles River Laboratories, Raleigh, NC, EE. UU.) se les implantaron intraperitonealmente dispositivos de telemetría (F50-EEE, Data Sciences International Inc., MN, EE.<u>U.) bajo anestesia con isoflurano. Para la EEG, se implantaron tornillos de acero inoxidable sobre la corteza frontal y la corteza parietal, y se colocaron tornillos de referencia sobre el cerebelo. Adicionalmente, se colocó un electrodo en el músculo del cuello para realizar EMG. A las ratas se les administró carprofeno después de la cirugía y se sometieron a un período de recuperación de 7 a 10 días. Las ratas se habituaron a la sala experimental durante 7 días y se mantuvieron en un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas.
Los datos de EEG y EMG se registraron utilizando el sistema de telemetría DSI y el programa informático Ponemah (Data Sciences International Inc., MN, EE. UU.). Las etapas de sueño-vigilia se puntuaron tanto manualmente como con Somnivore, una plataforma de programa informático de aprendizaje automático supervisado, en periodos de 10 segundos. Los registros se inspeccionaron visualmente según fuera necesario después del procesamiento.
Todos los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO al 5 % y se suspendieron en solución salina al 95 % con metilcelulosa al 0,5 % y tween al 0,5 %. En un diseño cruzado, las ratas recibieron una dosis durante la fase de luz inactiva en 5 momento zeitgeber (ZT5) de un volumen de dosis de 3,33 ml/kg de peso corporal.
Salvo que se indique lo contrario, todos los compuestos se dosificaron por vía oral. Los registros de cada rata se iniciaron inmediatamente después de la dosificación y duraron 6 horas después de la dosis.
Dos criterios de evaluación clave incluyen el tiempo de vigilia y el tiempo de activación cortical. El tiempo de vigilia se deriva del análisis de la fase sueño-vigilia. El tiempo de activación cortical se basa en la duración en la que se elevó la actividad oscilatoria gamma frontal (30-100 Hz), una característica clave de la vigilia, en relación con el valor inicial previo al tratamiento. El tiempo medio de activación cortical se calculó en relación con el tratamiento con vehículo para el período de 6 horas posterior a la dosis. Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 6.
Tabla 6.
PO (oral); SC (subcutánea); mpk (miligramos por kilogramo)
Si bien esta invención se ha mostrado y descrito particularmente con referencias a realizaciones preferidas de la misma, los expertos en la materia entenderán que se pueden realizar en la misma diversos cambios en la forma y los detalles dentro del alcance de la invención abarcada por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula I-A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    en donde: T es CRa o N; U es CR5o N; V es CR4o N; W es CR3o N; X es CR2o N;
    y siempre que no incluya más de 3 átomos de nitrógeno en el anillo; E se selecciona del grupo que consiste en NRaRb, alquileno Ci-C3-NRaRb, alquilo C1-C3, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C8, alquileno Ci-C3-(cicloalquilo C3-C8), heterociclilo de 4 a l0 miembros y alquileno Ci-C3-(heterociclilo de 4 a 10 miembros) en donde el alquileno Ci-C3-NRaRb, alquilo C1-C3, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C8, alquileno C1-C3-(cicloalquilo C3-C8), heterociclilo de 4 a 10 miembros, o alquileno C1-C3-(heterociclilo de 4 a 10 miembros) está no sustituido o sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo, alquilo C1-C3o alcoxilo C1-C3; Ra y Rb son cada uno, independientemente, H o alquilo C1-C3no sustituido; R1es (CRcRd)n-(arilo C6-C10) o (CRcRd)n-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) en donde el arilo o heteroarilo está no sustituido o sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo, alquilo C1-C3no sustituido o alquilo C1-C3sustituido con uno o más halógenos o deuterio; Rc y Rd son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-C3no sustituido o alquilo C1-C3sustituido con uno o más halógenos o deuterio; n es 0 o 1; cada uno de R2, R3, R4, R5y R6, cuando están presentes, se selecciona, independientemente, del grupo que consiste en H, halógeno, deuterio, hidroxilo, ciano, alquilo C1-C3no sustituido y alquilo C1-C3sustituido con uno o más halógenos o deuterio; cada uno de R7, R8, R9, R10, R11, R12y R13es, independientemente, H, halógeno, alquilo C1-C3no sustituido o alquilo C1-C3 sustituido con uno o más halógenos o deuterio; o, como alternativa, R8 y R11, forman juntos un alquileno C1-C3no sustituido o un alquileno C1-C3sustituido con uno o más halógenos; o, como alternativa, R9y R10, forman juntos un alquileno C1-C3no sustituido o un alquileno C1-C3sustituido con uno o más halógenos; p es 0, 1,2, 3 o 4; y cada R14se selecciona, independientemente, del grupo que consiste en deuterio, halógeno, hidroxilo y ciano.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto de Fórmula I-A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en donde se selecciona del grupo que consiste en:
  4. 4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde p es 0.
  5. 5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde p es 1 o 2.
  6. 6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde E es: (i) NRaRb; (ii) alquileno C1-C3-NRaRb; (iii) alquilo C1-C3no sustituido, alquenilo C2-C4no sustituido o alquinilo C2-C4no sustituido; (iv) alquilo C1-C3, alquenilo C2-C4o alquinilo C2-C4sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo, alquilo C1-C3o alcoxilo C1-C3; (v) alquilo C1-C3no sustituido; (vi) alquilo C1-C3sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo, alquilo C1-C3o alcoxilo C1-C3; (vii) cicloalquilo C3-C8no sustituido; (viii) cicloalquilo C3-C8sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo, alquilo C1-C3o alcoxilo C1-C3; (ix) alquileno C1-C3-(cicloalquilo C3-C8) no sustituido; (x) alquileno C1-C3-(cicloalquilo C3-C8) sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo, alquilo C1-C3o alcoxilo C1-C3; (xi) heterociclilo de 4 a 10 miembros no sustituido; (xii) heterociclilo de 4 a 10 miembros sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo, alquilo C1-C3o alcoxilo C1-C3; (xiii) alquileno C1-C3-(heterociclilo de 4 a 10 miembros) no sustituido; o (xiv) alquileno C1-C3-(heterociclilo de 4 a 10 miembros) sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo, alquilo C1-C3o alcoxilo C1-C3.
  7. 7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde R1es: (i) (CRcRd)n-(arilo C6-C10) o (CRcRd)n-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) en donde el arilo o heteroarilo no está sustituido; (ii) (CRcRd)n-(arilo C6-C10) o (CRcRd)n-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) en donde el arilo o heteroarilo está sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo, alquilo C1-C3no sustituido o alquilo C1-C3sustituido con uno o más halógenos o deuterio; (iii) (CRcRd)n-(arilo C6-C10) o (CRcRd)n-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) en donde el arilo o heteroarilo no está sustituido y en donde además n es 0; (iv) (CRcRd)n(arilo C6-C10) o (CRcRd)n-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) en donde el arilo o heteroarilo está sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo, alquilo C1-C3no sustituido, o alquilo C1-C3sustituido con uno o más halógenos o deuterio y en donde además n es 0; (v) (CRcRd)n-(arilo C6-C10) o (CRcRd)n-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) en donde el arilo o heteroarilo no está sustituido y en donde además n es 1; (vi) (CRcRd)n-(arilo C6-C10) o (CRcRd)n-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) en donde el arilo o heteroarilo está sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo, alquilo C1-C3no sustituido o alquilo C1-C3sustituido con uno o más halógenos o deuterio y en donde además n es 1; (vii) (CRcRd)n-(arilo C6-C10) en donde el arilo no está sustituido; (viii) (CRcRd)n-(arilo C6-C10) en donde el arilo está sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo, alquilo C1-C3no sustituido o alquilo C1-C3sustituido con uno o más halógenos o deuterio; (ix) (CRcRd)n(arilo C6-C10) en donde el arilo no está sustituido y en donde además n es 0; (x) (CRcRd)n-(arilo C6-C10) en donde el arilo está sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo, alquilo C1-C3no sustituido, o alquilo C1-C3sustituido con uno o más halógenos o deuterio y en donde además n es 0; (xi) (CRcRd)n-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) en donde el heteroarilo no está sustituido; (xii) (CRcRd)n-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) en donde el heteroarilo está sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo, alquilo C1-C3no sustituido o alquilo C1-C3sustituido con uno o más halógenos o deuterio; (xiii) (CRcRd)n-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) en donde el heteroarilo no está sustituido y en donde además n es 0; o (xiv) (CRcRd)n-(heteroarilo de 5 a 10 miembros) en donde el heteroarilo está sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo, alquilo C1-C3no sustituido o alquilo C1-C3sustituido con uno o más halógenos o deuterio y en donde además n es 0.
  8. 8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde R1es: (i) (CRcRd)n-(fenilo) o (CRcRd)n-(heteroarilo de 5 a 7 miembros) en donde el fenilo o heteroarilo no está sustituido; (ii) (CRcRd)n-(fenilo) o (CRcRd)n-(heteroarilo de 5 a 7 miembros) en donde el fenilo o heteroarilo está sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo, alquilo C1-C3no sustituido o alquilo C1-C3sustituido con uno o más halógenos o deuterio; (iii) (CRcRd)n-(fenilo) o (CRcRd)n-(heteroarilo de 5 a 7 miembros) en donde el fenilo o heteroarilo no está sustituido y en donde además n es 0; (iv) (CRcRd)n-(fenilo) o (CRcRd)n-(heteroarilo de 5 a 7 miembros) en donde el fenilo o heteroarilo está sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo, alquilo C1-C3no sustituido, o alquilo C1-C3sustituido con uno o más halógenos o deuterio y en donde además n es 0; (v) (CRcRd)n-(fenilo) o (CRcRd)n-(heteroarilo de 6 miembros) en donde el fenilo o heteroarilo no está sustituido; (vi) (CRcRd)n-(fenilo) o (CRcRd)n-(heteroarilo de 6 miembros) en donde el fenilo o heteroarilo está sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo, alquilo C1-C3no sustituido o alquilo C1-C3sustituido con uno o más halógenos o deuterio; (vii) (CRcRd)n-(fenilo) o (CRcRd)n-(heteroarilo de 6 miembros) en donde el fenilo o heteroarilo no está sustituido y en donde además n es 0; o (viii) (CRcRd)n-(fenilo) o (CRcRd)n-(heteroarilo de 6 miembros) en donde el fenilo o heteroarilo está sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo, alquilo C1-C3no sustituido o alquilo C1-C3sustituido con uno o más halógenos o deuterio y en donde además n es 0.
  9. 9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde cada uno de R2, R3, R4, R5y R6, cuando están presentes, se selecciona, independientemente, del grupo que consiste en H, halógeno, hidroxilo y alquilo C1-C3 no sustituido.
  10. 10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde: (i) cada uno de R7, Rs, R9, R10, R11, R12y R13es, independientemente, H, halógeno, alquilo C1-C3no sustituido o alquilo C1-C3sustituido con uno o más halógenos o deuterio; (ii) Rs y R11, conjuntamente, forman un alquileno C1-C3no sustituido o un alquileno C1-C3sustituido con uno o más halógenos; o (iii) R9y R10, conjuntamente, forman un alquileno C1-C3no sustituido o un alquileno C1-C3sustituido con uno o más halógenos.
  11. 11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde: (i) cada uno de R2, R3, 4, R5y R6, cuando están presentes, es H y cada uno de R7, Rs, R9, R10, R11R13 es H; (ii) cada uno de R2, R3, R4, R5y R6, cuando están presentes, es H y cada uno de R7, Rs, R9, R10, R11R13es H o alquilo C1-C3no sustituido; o (iii) cada uno de R2, R3, R4, R5y R6, cuando están presentes, es H y cada uno de R7, Rs, R9, R10, R11R13es H o flúor.
  12. 12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde: (i) R1es (CRcRd)n-(heteroarilo de 5 a 10 miembros), cada uno de R2, R3, R4, R5y R6, cuando están presentes, es H y cada uno de R7, Rs, R9, R10, R11, R12y R13es H; (ii) R1es (CRcRd)n-(heteroarilo de 5 a 10 miembros), cada uno de R2, R3, R4, R5y R6, cuando están presentes, es H y cada uno de R7, Rs, R9, R10, R11, R12y R13es H o alquilo C1-C3no sustituido; (iii) R1es (CRcRd)n-(heteroarilo de 5 a 10 miembros), cada uno de R2, R3, R4, R5y R6, cuando están presentes, es H y cada uno de R7, Rs, R9, R10, R11, R12y R13es H o flúor; (iv) R1es (CRcRd)n-(heteroarilo de 5 a 7 miembros), cada uno de R2, R3, R4, R5y R6, cuando están presentes, es H y cada uno de R7, Rs, R9, R10, R11, R12y R13es H; (v) R1es (CRcRd)n-(heteroarilo de 5 a 7 miembros), cada uno de R2, R3, R4, R5y R6, cuando están presentes, es H y cada uno de R7, Rs, R9, R10, R11, R12y R13es H o alquilo C1-C3no sustituido; o (vi) R1es (CRcRd)n-(heteroarilo de 5 a 7 miembros), cada uno de R2, R3, R4, R5y R6, cuando están presentes, es H y cada uno de R7, Rs, R9, R10, R11, R12y R13es H o flúor.
  13. 13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde: (i) R1es (CRcRd)n-(arilo C6-C10), cada uno de R2, R3, R4, R5y R6, cuando están presentes, es H y cada uno de R7, Rs, R9, R10, R11, R12y R13es H; (ii) R1es (CRcRd)n-(arilo C6-C10), cada uno de R2, R3, R4, R5y R6, cuando están presentes, es H y cada uno de R7, Rs, R9, R10, R11, R12y R13es H o alquilo C1-C3no sustituido; (iii) R1es (CRcRd)n-(arilo C6-C10), cada uno de R2, R3, R4, R5y R6, cuando están presentes, es H y cada uno de R7, Rs, R9, R10, R11, R12y R13es H o flúor; (iv) R1es (CRcRd)n-(arilo C6), cada uno de R2, R3, R4, R5y R6, cuando están presentes, es H y cada uno de R7, Rs, R9, R10, R11, R12y R13es H; (v) R1es (CRcRd)n-(arilo C6), cada uno de R2, R3, R4, R5y R6, cuando están presentes, es H y cada uno de R7, Rs, R9, R10, R11, R12y R13es H o alquilo C1-C3no sustituido; o (vi) R1es (CRcRd)n-(arilo C6), cada uno de R2, R3, R4, R5y R6, cuando están presentes, es H y cada uno de R7, Rs, R9, R10, R11, R12y R13es H o flúor.
  14. 14. El compuesto de la reivindicación 2, en donde el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona del grupo que consiste en:
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